CN105646538B - 一种头孢唑南的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：(1)称取7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA，化合物Ⅰ)、AE‑活性酯(MAEM，化合物Ⅱ)，混合后研磨均匀，之后加入化合物Ⅲ和三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入聚乙二醇400，搅拌2～5分钟；(2)450W微波反应2～3分钟，800W微波反应2～3分钟，1000W微波反应3～5分钟；(3)反应结束后，反应残余物用0～5℃冷水洗涤，将剩余固体溶于乙酸乙酯，加入0～5℃石油醚，析出白色固体，干燥即得化合物Ⅳ。本发明采用微波一锅法反应，在三乙胺的碱性作用下，表面活性剂聚乙二醇400使得各反应物充分接触，操作简便，反应时间短，可以高收率获得高纯度的头孢唑南。

Description

一种头孢唑南的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种制备工艺，具体涉及一种头孢唑南钠的制备工艺。属于医药技术领域。
背景技术
头孢唑南为第四代半合成头孢菌素，具广谱抗菌活性，作用机制与其它头孢菌素类药相似。头孢唑南对β-内酰胺酶稳定，对青霉素结合蛋白(PBP)1a、1b、3有高度亲和力，通过抑制肽多糖形成交联，抑制细菌细胞壁的合成而达杀菌作用。对于耐甲氧西林、头孢烯的金黄色葡萄球菌，因对其出现的特异性青霉素结合蛋白(PBP)2也具有亲和性，故也显示出抗菌活性。
本品对葡萄球菌属、链球菌属及对甲氧西林、头孢烯耐药的金色葡萄球菌等革兰阳性菌，肠杆菌属、沙雷菌属、拟杆菌属等革兰阴性菌均有较强的抗菌作用。静脉给药后，吸收良好，药物吸收后可向胆汁及胆囊组织移行，也可向痰液、子宫、卵巢、骨盆死腔渗出液、骨髓、脑脊髓液等移行，少向乳汁移行。该品主要经肾随尿液排泄。
头孢唑南的结构式如下：
目前尚没有可供工业化生产的成熟制备工艺。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种头孢唑南的制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)、AE-活性酯(MAEM，化合物Ⅱ)，混合后研磨均匀，之后加入化合物Ⅲ和三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入聚乙二醇400，搅拌2～5分钟；
(2)450W微波反应2～3分钟，800W微波反应2～3分钟，1000W微波反应3～5分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用0～5℃冷水洗涤，将剩余固体溶于乙酸乙酯，加入0～5℃石油醚，析出白色固体，干燥即得化合物Ⅳ；
其中，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.2，7-氨基头孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的质量比为1：8～10：10～12：18～24：5～8；其反应式如下：
优选的，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1.1：1.1。
优选的，7-氨基头孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的质量比为1：9：11：20：7。
优选的，步骤(2)为450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟。
优选的，步骤(3)中，白色固体在40～50℃条件下真空干燥。
进一步优选的，干燥时间为4～6小时。
本发明的有益效果：
本发明采用微波一锅法反应，在三乙胺的碱性作用下，表面活性剂聚乙二醇400使得各反应物充分接触，操作简便，反应时间短，可以高收率获得高纯度的头孢唑南。本发明后处理方法简单，乙酸乙酯溶解后用冷石油醚即可析出高纯度的头孢唑南，所使用的各种原料价格便宜，大大缩减了工艺成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的反应路线如下：
实施例1：
本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取2.72g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.5gAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，0.01mol)，混合后研磨均匀，之后加入1.18g化合物Ⅲ(MW118，0.01mol)和21.76g三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入27.2g聚乙二醇400，搅拌2分钟；
(2)450W微波反应2分钟，800W微波反应2分钟，1000W微波反应3分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用0℃冷水洗涤，将剩余固体溶于48.96g乙酸乙酯，加入0℃13.6g石油醚，析出白色固体，40℃条件下真空干燥4小时即得5.02g化合物Ⅳ(MW513)，产率97.9％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％；
1HNMR(DMSO,500MHz)δ:3.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.60(t,J＝7.5Hz,2H),4.00(2H,-NH2),4.01(s,3H),5.10(t,J＝7.5Hz,1H),5.45(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),8.00(1H,-NH),8.19(s,1H),11.0(s,1H,-COOH)。
实施例2：
本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取2.72g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、4.2gAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，0.012mol)，混合后研磨均匀，之后加入1.416g化合物Ⅲ(MW118，0.012mol)和27.2g三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入32.64g聚乙二醇400，搅拌5分钟；
(2)450W微波反应3分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应5分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用5℃冷水洗涤，将剩余固体溶于65.28g乙酸乙酯，加入5℃21.76g石油醚，析出白色固体，50℃条件下真空干燥6小时即得5.04g化合物Ⅳ(MW513)，产率98.2％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％；
1HNMR(DMSO,500MHz)δ:3.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.60(t,J＝7.5Hz,2H),4.00(2H,-NH2),4.01(s,3H),5.10(t,J＝7.5Hz,1H),5.45(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),8.00(1H,-NH),8.19(s,1H),11.0(s,1H,-COOH)。
实施例3：
本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取2.72g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.85gAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，0.011mol)，混合后研磨均匀，之后加入1.298g化合物Ⅲ(MW118，0.011mol)和24.48g三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入29.92g聚乙二醇400，搅拌3分钟；
(2)450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用0℃冷水洗涤，将剩余固体溶于54.4g乙酸乙酯，加入0℃19.04g石油醚，析出白色固体，40℃条件下真空干燥6小时即得5.09g化合物Ⅳ(MW513)，产率99.2％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％；
1HNMR(DMSO,500MHz)δ:3.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.60(t,J＝7.5Hz,2H),4.00(2H,-NH2),4.01(s,3H),5.10(t,J＝7.5Hz,1H),5.45(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),8.00(1H,-NH),8.19(s,1H),11.0(s,1H,-COOH)。
实施例4：
本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取272g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，1mol)、385gAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，1.1mol)，混合后研磨均匀，之后加入129.8g化合物Ⅲ(MW118，1.1mol)和2448g三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入2992g聚乙二醇400，搅拌3分钟；
(2)450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用0℃冷水洗涤，将剩余固体溶于5440g乙酸乙酯，加入0℃1904g石油醚，析出白色固体，40℃条件下真空干燥6小时即得509g化合物Ⅳ(MW513)，产率99.2％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％。
实施例5：
本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取2.72kg 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，10mol)、3.85kgAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，11mol)，混合后研磨均匀，之后加入1.298kg化合物Ⅲ(MW118，11mol)和24.48kg三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入29.92kg聚乙二醇400，搅拌3分钟；
(2)450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用0℃冷水洗涤，将剩余固体溶于54.4kg乙酸乙酯，加入0℃19.04kg石油醚，析出白色固体，40℃条件下真空干燥6小时即得5.08kg化合物Ⅳ(MW513)，产率99.2％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％。
实施例6：
本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：
(1)称取27.2kg 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，100mol)、38.5kgAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，110mol)，混合后研磨均匀，之后加入12.98kg化合物Ⅲ(MW118，110mol)和244.8kg三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入299.2kg聚乙二醇400，搅拌3分钟；
(2)450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟；
(3)反应结束后，反应残余物用0℃冷水洗涤，将剩余固体溶于544kg乙酸乙酯，加入0℃190.4kg石油醚，析出白色固体，40℃条件下真空干燥6小时即得51kg化合物Ⅳ(MW513)，产率99.4％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％。
从实施例4～6可以看出，放大反应后，产品的收率和纯度仍旧比较稳定，适于工业化生产。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一种头孢唑南的制备工艺，其特征在于，包括步骤：
1)称取7-氨基头孢烷酸，7-ACA，化合物Ⅰ、AE-活性酯，MAEM，化合物Ⅱ，混合后研磨均匀，之后加入化合物Ⅲ和三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入聚乙二醇400，搅拌2～5分钟；
2)450W微波反应2～3分钟，800W微波反应2～3分钟，1000W微波反应3～5分钟；
3)反应结束后，反应残余物用0～5℃冷水洗涤，将剩余固体溶于乙酸乙酯，加入0～5℃石油醚，析出白色固体，干燥即得化合物Ⅳ；
其中，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.2，7-氨基头孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的质量比为1：8～10：10～12：18～24：5～8；其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1.1：1.1。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，7-氨基头孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的质量比为1：9：11：20：7。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)为450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，白色固体在40～50℃条件下真空干燥。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，干燥时间为4～6小时。
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