CN103641847B - 头孢哌酮酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢哌酮酸的制备方法。包括以下步骤：在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；以步骤（1）制得的基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸。反应不需要将HO-EPCP制备酰氯，直接加入苯并三唑基磷酸二乙酯将HO-EPCP直接与基团保护好的7-TMCA盐酸盐进行酰化反应，反应步骤简单、成本低、纯度高。

Description

头孢哌酮酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢哌酮酸的制备方法。
背景技术
头孢哌酮酸为第三代头孢类抗生素，抗菌谱广，为抗绿脓杆菌的一线药物。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性对革兰阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活性，对β-内酰胺酶耐受性强，诱导产生β-内酰胺酶的能力极低，不易诱导细菌产生耐药性,它对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的治疗效果和安全性。其稳定性较高，水溶液降解遵循一级动力学。国内从1985年开始生产原料，临床需求逐年上升。但由于产品质量等问题，其针剂所用的原料，主要依赖进口。因此研究其合成工艺，提高产品质量具有一定的现实意义。
头孢哌酮酸最初由日本富山化学工业公司研制发现，于1981年上市。国内从1985年开始生产原料，临床需求逐年上升。但由于产品质量等问题，其针剂所用的原料，主要依赖进口。因此研究其合成工艺，提高产品质量具有一定的现实意义。
目前关于头孢哌酮酸的合成，根据已报道的文献按起始原料（母核）分，主要有混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和7-氨基取代基分步缩合法。专利CN102532168A报道了一种头孢哌酮酸的合成方法，需要将HO-EPCP与三氯氧磷反应制得氯化物，然后再进行反应，操作复杂，条件不易控制，且成本较高。对于目前已报道的合成方法，存在原料成本高，产品收率低、质量差且反应条件苛刻，反应时间长，反应步骤多等缺点。因此研究和开发工艺简单、成本低、质量高的合成技术，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢哌酮酸的制备方法，反应不需要将HO-EPCP制备酰氯，直接加入自制的苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）将HO-EPCP直接与保护好的7-TMCA盐酸盐进行酰化反应，反应步骤简单、成本低、纯度高。
本发明所述的头孢哌酮酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；
（2）以步骤（1）制得的基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸。
本发明步骤（2）中HO-EPCP（D-(-)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基乙酸或HO-EPCP）并未制备HO-EPCP氯化物，而是将HO-EPCP直接与保护好的7-TMCA盐酸盐进行酰化反应。加入苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）在反应中作有机脱水剂，反应过程中迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反应生成酰胺。苯并三唑基磷酸二乙酯的制备方法为：以1-羟基苯并三氮唑、氯磷酸二乙酯为原料，在吡啶溶剂中，在常温条件下搅拌3～5h。苯并三唑基磷酸二乙酯属于活性磷酸酯类N-酰化试剂，具有活化能力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化等特点。反应步骤简单、成本低、纯度高。
步骤（1）中7-ACA、1-甲基-5-巯基四氮唑、三甲基氯硅烷与三氟化硼乙腈的用量比为1.0：1.1～1.2：5～10：140～180，7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑以摩尔计，三甲基氯硅烷和三氟化硼乙腈以mL计。
步骤（1）中反应制得7-TMCA盐酸盐中的反应温度为5～30℃，反应时间为2.5～3.0h。
步骤（2）中基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP、苯并三唑基磷酸二乙酯、DMF与三乙胺的用量比为1.0：1.0～1.5：0.25～0.63：490～560：20～35，其中7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP、苯并三唑基磷酸二乙酯以摩尔计，DMF与三乙胺以mL计。
步骤（2）中的反应温度为25～30℃，反应时间为1.5～2.5h。
本发明的化学反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
反应不需要将HO-EPCP制备酰氯，直接加入苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）将HO-EPCP直接与保护好的7-TMCA盐酸盐进行酰化反应，反应步骤简单、降低了成本，且制备得到的头孢哌酮酸纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
（1）通氮气下，将1-甲基-5-巯基四氮唑1.1mol，溶解到三氟化硼乙腈180mL中，保温反应1h，分三次加入7-ACA1mol，于28℃搅拌2h，再在0.5h内滴加浓盐酸80mL，加水80mL，保温15℃搅拌2h，5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用体积比为1:1混合的乙腈-丙酮溶液40mL洗涤三次，真空干燥得到7-TMCA盐酸盐46.21g。7-TMCA盐酸盐和N,N-二甲基乙酰胺34mL，搅拌溶解，在冰浴下滴加三甲基氯硅烷10mL，18℃下搅拌1h，得到进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐。
（2）将步骤（1）制得了进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐1.0mol、HO-EPCP1.1mol和苯并三唑基磷酸二乙酯0.27mol加入DMF溶液490mL，搅拌加入三乙胺20mL，搅拌反应，反应温度为25℃，反应时间为2.5h。得到头孢哌酮酸，收率为：75.3%纯度为：99.7%。
实施例2
（1）通氮气下，将1-甲基-5-巯基四氮唑1.15mol，溶解到三氟化硼乙腈170mL中，保温反应1h，分三次加入7-ACA1mol，于29℃搅拌2.6h，再在0.5h内滴加浓盐酸80mL，加水90mL，保温15℃搅拌1.5h，5℃搅拌1.5h，抽滤，滤饼用体积比为1:1混合的乙腈-丙酮溶液40mL洗涤三次，真空干燥得到7-TMCA盐酸盐46.70g。7-TMCA盐酸盐和N,N-二甲基乙酰胺36mL，搅拌溶解，在冰浴下滴加三甲基氯硅烷5mL，18℃下搅拌1.5h，得到进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐。
（2）将步骤（1）制得了进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐1.0mol、HO-EPCP1.0mol和苯并三唑基磷酸二乙酯0.38mol加入DMF溶液520mL，搅拌加入三乙胺30mL，搅拌反应，反应温度为30℃，反应时间为1.5h，得到头孢哌酮酸。收率为：76.2%纯度为：99.8%。
实施例3
（1）通氮气下，将1-甲基-5-巯基四氮唑1.2mol，溶解到三氟化硼乙腈140mL中，保温反应1h，分三次加入7-ACA1mol，于29℃搅拌2.6h，再在0.5h内滴加浓盐酸80mL，加水90mL，保温15℃搅拌1.5h，5℃搅拌1.5h，抽滤，滤饼用体积比为1:1混合的乙腈-丙酮溶液40mL洗涤三次，真空干燥得到7-TMCA盐酸盐46.70g。7-TMCA盐酸盐和N,N-二甲基乙酰胺38mL，搅拌溶解，在冰浴下滴加三甲基氯硅烷7mL，18℃下搅拌1.5h，得到进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐。
（2）将步骤（1）制得了进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐1.0mol、HO-EPCP1.5mol和苯并三唑基磷酸二乙酯0.53mol加入DMF溶液560mL，搅拌加入三乙胺35mL，搅拌反应，反应温度为28℃，反应时间为2.0h。得到头孢哌酮酸，收率为：76.2%纯度为：99.8%。

Claims (2)

1.一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；
（2）以步骤（1）制得的基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸；
步骤（1）中7-ACA、1-甲基-5-巯基四氮唑、三甲基氯硅烷与三氟化硼乙腈的用量比为1.0：1.1~1.2：5~10：140~180，7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑以摩尔计，三甲基氯硅烷和三氟化硼乙腈以mL计；
步骤（1）中反应制得7-TMCA盐酸盐中的反应温度为5~30℃，反应时间为2.5~3.0h；
步骤（2）中基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP、苯并三唑基磷酸二乙酯、DMF与三乙胺的用量比为1.0：1.0~1.5：0.25~0.63：490~560：20~35，其中7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP、苯并三唑基磷酸二乙酯以摩尔计，DMF与三乙胺以mL计；
步骤（2）中的反应温度为25~30℃，反应时间为1.5~2.5h。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中苯并三唑基磷酸二乙酯的制备方法为：以1-羟基苯并三氮唑、氯磷酸二乙酯为原料，在吡啶溶剂中，在常温条件下搅拌3~5h。
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