CN110746445B - 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法 - Google Patents

一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，包括如下步骤：(一)Boc‑乙二胺经烷基化、脱保护得到中间体IV；(二)中间体IV经环化得到中间体V；(三)中间体V与中间体VI缩合得到中间体VII，所述中间体VI为D(‑)‑对羟基苯甘氨酸；(四)中间体VII与中间体VIII缩合得到头孢哌酮‑D5目标化合物IX，所述中间体VIII为头孢甲肟中间体。本发明所述的合成方法，工艺设计合理，所使用氘代试剂价格便宜，操作简便，实验过程可控，制备得到的目标产物纯度高，达到99％以上。

Description

一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其是涉及一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法。
背景技术
头孢哌酮为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、鼠伤寒杆菌和不动杆菌属等的作用较差。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品高度敏感。用于各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤和软组织、骨和关节、五官等部位的感染，还可用于败血症和脑膜炎等。
在医药检测领域对于头孢类抗生素残留的检测具有非常重要的意义，而稳定同位素标记化合物在利用高分辨质谱进行检测中具有着前处理简单、重复性好、检出限低等优势。而目前的头孢哌酮氘代内标物生产技术路线长，操作过程复杂、成本较高，这些技术问题限制了头孢哌酮氘代内标物的大范围的使用和应用，因此研究和开发一种技术路线短，操作简便，成本低的头孢哌酮内标物的制备方法，是本领域亟待解决的技术问题，具有着重要的经济价值和社会意义。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提供一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，该方法设计合理，原料价廉易得，技术路线短，操作简便，收率高，成本低。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，包括如下步骤：
(一)Boc-乙二胺经烷基化、脱保护得到中间体IV；
(二)中间体IV经环化得到中间体V；
(三)中间体V与中间体VI缩合得到中间体VII，所述中间体VI为D(-)-对羟基苯甘氨酸；
(四)中间体VII与中间体VIII缩合得到头孢哌酮-D5目标化合物IX，所述中间体VIII为头孢甲肟中间体；
反应路线如下：
Figure BDA0002236150780000021
上述制备方法具体包括如下步骤：
(一)烷基化反应制备中间体IV
将Boc-乙二胺与化合物II在溶媒和缚酸剂的混合溶液中进行烷基化反应得到中间体III，用酸性试剂将中间体III脱保护得到中间体IV；
(二)环化反应制备中间体V
将步骤(一)制得的中间体IV与环化试剂在溶剂A中环化得到中间体V；
(三)缩合反应制备中间体VII
将步骤(二)制得的中间体V先经BTC处理，再与硅脂化的中间体VI在酰化试剂的作用下缩合得到中间体VII；
(四)缩合反应制备目标化合物
将步骤(三)制得的中间体VII在缩合剂、溶剂B、碱的作用下，与中间体VIII进行酸胺缩合反应制得头孢哌酮-D5目标化合物IX。
进一步的，所述步骤(一)中的化合物II中的X为Br或OTs。
进一步的，所述步骤(一)中的溶媒为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，优选为乙腈；
进一步的，所述步骤(一)中的缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉，优选为碳酸钾；
进一步的，所述步骤(一)中的烷基化反应的温度为25-80℃，优选为80℃。
进一步的，所述步骤(一)中的酸性试剂为盐酸甲醇溶液、盐酸乙酯溶液、盐酸二氧六环溶液或三氟乙酸二氯甲烷溶液，优选为盐酸乙酯溶液。
进一步的，所述步骤(二)中的环化试剂为草酸、草酰氯或草酸二烷基酯，优选为草酸二乙基酯；
进一步的，所述步骤(二)中的溶剂A为乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲醇，优选为乙醇；
进一步的，所述步骤(二)中的中间体IV与环化试剂的摩尔比为1：(0.9-1.5)，优选为1：1。
进一步的，所述步骤(三)中的酰化试剂为光气或三光气，优选为三光气。
进一步的，所述步骤(四)中的缩合剂为EDCI/HOAT、HATU、DPPA、PyBop、BOP-Cl或BEP，优选为耐外消旋缩合剂BEP。
进一步的，所述步骤(四)中的所述的碱为TEA、DIEA或NMM，优选为NMP。
进一步的，所述步骤(四)中的所述溶剂B为DMF、NMP、DMA或DCM，优选为DMA。
进一步的，所述步骤(四)中的反应温度控制在10℃-30℃，反应时间为5h-16h。
进一步的，所述步骤(四)中中间体VII、中间体VIII、缩合剂、碱的用量摩尔比为1：(1-1.2)：(1-1.5)：(2-3)。
相对于现有技术，本发明所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法具有以下优势：
本发明提供的一种头孢哌酮氘代内标物即头孢哌酮-D5的合成方法，工艺设计合理，所使用氘代试剂价格便宜，操作简便，实验过程可控，制备得到的目标产物纯度高，达到99％以上。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
N-Boc-N’-乙基乙二胺-D5(III)的合成
将原料Boc-乙二胺(1g)、三乙胺(1.8mL，2.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，将其降温至0-5℃，在此温度下滴加氘代溴乙烷(0.7g，1.0eq),加毕，缓慢升温至室温反应15h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)监控反应，反应结束后，将其用水稀释，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品，用FLASH柱色谱提纯得到N-Boc-N’-乙基乙二胺-D5(III)(0.65g),收率54.1％。LCMS(ESI+)：m/z＝194.2[M+H]+。
实施例2
N-Boc-N’-乙基乙二胺-D5(III)的合成
将原料Boc-乙二胺(1g)、对甲苯磺酸(D5-乙基)酯(1.3g，1.0eq)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(0.9g,1.5eq)，反应混合物置于85℃的油浴中加热反应14h,反应结束后，加入20mL的水和50mL的乙酸乙酯，分离有机层，减压浓缩后得到粗品，经FLASH柱色谱提纯得到N-Boc-N’-乙基乙二胺-D5(III)(0.7g),收率58.3％。LCMS(ESI+)：m/z＝194.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.99(s,1H),3.23(q,J＝5.9Hz,2H),2.74(t,J＝5.9Hz,2H),1.44(s,9H).
实施例3
N-乙基-2,3-二酮哌嗪-D5(V)的合成
冰浴下将中间体(III)(0.5g)溶于盐酸甲醇溶液(3N,20mL，40V)中，缓慢升至室温，搅拌反应5h。反应结束后将其浓缩得到0.45g中间体(IV)。
将中间体(IV)(0.45g)悬浮于乙醇(50mL)中，室温加入三乙胺(1mL,2eq)，搅拌30min.在10min内缓慢滴加草酸二乙酯的乙醇溶液(0.4g,1.0eq)，加毕，室温反应15h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)监控反应，反应结束后，将反应混合物浓缩得到粗品，经FLASH柱色谱提纯得到经FLASH柱色谱提纯得到N-Boc-N’-乙基乙二胺-D5(0.3g),收率75.0％。LCMS(ESI+)：m/z＝148.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ3.69(dd,J＝7.4,4.7Hz,4H),3.56(dd,J＝7.3,4.7Hz,4H).
实施例4
化合物(VII)HO-EPCP-D5的合成
将中间体(V)(0.3g)溶于干燥的二氯甲烷中(10mL)中，加入TMSCl(0.36mL,1.3eq)，将混合物降温至-10℃，滴加TEA(0.44mL,2eq)，维持该温度反应2h。将该悬浮液过滤，滤液待用。
将三光气(0.26g,0.4eq)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下滴加引发剂催化量TEA，加毕冷却至-10度左右，缓慢滴加上步所得到的滤液，维持该温度。加毕，缓慢升至室温，搅拌反应2h左右。
将中间体(VI)悬浮于干燥DCM(10mL)中，加入三乙胺(1.62mL,2eq)，搅拌片刻，滴加TMSCl(0.75mL,1.0eq)，加毕，反应液室温搅拌反应2h。将上步所得到的溶液缓慢滴加到反应混合物中，加毕，悬浊液逐渐澄清，维持室温反应15h。反应结束后，加入少量水淬灭反应，接着加入1N HCl调pH值到3左右，搅拌2h。将反应混合物浓缩得到粗品，经FLASH柱色谱提纯得到中间体HO-EPCP-D5(0.35g),收率50.5％。LCMS(ESI+)：m/z＝341.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,7H),10.08(s,3H),9.69(d,J＝6.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),5.22(d,J＝6.5Hz,1H),3.95–3.89(m,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例5
化合物(IX)头孢哌酮-D5的合成
将中间体VII(100mg)、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)(50mg,1.3eq)、NMM(90mg,3eq)与DMA(5mL)室温下混合均匀，搅拌5min,加入中间体(VIII)(98mg,1.0eq)，反应混合物于室温下反应1h。反应完后，用少量水淬灭反应，反应液浓缩，粗品用Prep-HPLC制备分离得到纯品头孢哌酮D5(133mg),收率69.5％。LCMS(ESI+)：m/z＝651.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),9.71(d,J＝7.2Hz,1H),9.44(s,1H),9.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),5.72(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),5.48(d,J＝7.2Hz,1H),4.99(d,J＝4.9Hz,1H),4.36–4.17(m,2H),3.93(s,3H),3.92–3.86(m,2H),3.70–3.50(m,4H).
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(一)Boc-乙二胺经烷基化、脱保护得到中间体IV；
(二)中间体IV经环化得到中间体V；
(三)中间体V与中间体VI缩合得到中间体VII，所述中间体VI为D(-)-对羟基苯甘氨酸；
(四)中间体VII与中间体VIII缩合得到头孢哌酮-D5目标化合物IX，所述中间体VIII为头孢甲肟中间体；
反应路线如下：
Figure FDA0002924713930000011
其中，所述步骤(一)中的化合物II中的X为Br或OTs。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(一)烷基化反应制备中间体IV
将Boc-乙二胺与化合物II在溶媒和缚酸剂的混合溶液中进行烷基化反应得到中间体III，用酸性试剂将中间体III脱保护得到中间体IV；
(二)环化反应制备中间体V
将步骤(一)制得的中间体IV与环化试剂在溶剂A中环化得到中间体V；
(三)缩合反应制备中间体VII
将步骤(二)制得的中间体V先经BTC处理，再与硅脂化的中间体VI在酰化试剂的作用下缩合得到中间体VII；
(四)缩合反应制备目标化合物
将步骤(三)制得的中间体VII在缩合剂、溶剂B、碱的作用下，与中间体VIII进行酸胺缩合反应制得头孢哌酮-D5目标化合物IX。
3.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的溶媒为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；所述步骤(一)中的缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉；所述步骤(一)中的烷基化反应的温度为25-80℃。
4.根据权利要求3所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的溶媒为乙腈；所述步骤(一)中的缚酸剂为碳酸钾；所述步骤(一)中的烷基化反应的温度为80℃。
5.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的酸性试剂为盐酸甲醇溶液、盐酸乙酯溶液、盐酸二氧六环溶液或三氟乙酸二氯甲烷溶液。
6.根据权利要求5所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(一)中的酸性试剂为盐酸乙酯溶液。
7.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的环化试剂为草酸、草酰氯或草酸二烷基酯；所述步骤(二)中的溶剂A为乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲醇。
8.根据权利要求7所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的环化试剂为草酸二乙基酯；所述步骤(二)中的溶剂A为乙醇。
9.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的中间体IV与环化试剂的摩尔比为1：(0.9-1.5)。
10.根据权利要求9所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(二)中的中间体IV与环化试剂的摩尔比为1：1。
11.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(三)中的酰化试剂为光气或三光气。
12.根据权利要求11所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(三)中的酰化试剂为三光气。
13.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(四)中的缩合剂为EDCI/HOAT、HATU、DPPA、PyBop、BOP-Cl或BEP；所述步骤(四)中的所述的碱为TEA、DIEA或NMM；所述步骤(四)中的所述溶剂B为DMF、NMP、DMA或DCM；所述步骤(四)中的反应温度控制在10℃-30℃，反应时间为5h-16h。
14.根据权利要求13所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(四)中的缩合剂为耐外消旋缩合剂BEP；所述步骤(四)中的所述的碱为NMP；所述步骤(四)中的所述溶剂B为DMA。
15.根据权利要求2所述的头孢哌酮氘代内标物的制备方法，其特征在于：所述步骤(四)中中间体VII、中间体VIII、缩合剂、碱的用量摩尔比为1：(1-1.2)：(1-1.5)：(2-3)。
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Address after: Room 301-304, Building C6, Tian Da Science and Technology Park, Fourth Street, Tianjin Economic and Technological Development Zone, Binhai New Area, Tianjin 300457, China

Patentee after: TIANJIN ALTA SCIENTIFIC CO.,LTD.

Country or region after: China

Patentee after: Shenzhen Customs Food Inspection and Quarantine Technology Center

Address before: 7 / F-15 / F, comprehensive laboratory building, 1011 Fuqiang Road, Futian District, Shenzhen, Guangdong 518000

Patentee before: Shenzhen Customs Food Inspection and Quarantine Technology Center

Country or region before: China

Patentee before: TIANJIN ALTA SCIENTIFIC CO.,LTD.

CB03 Change of inventor or designer information
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Inventor after: Zhang Lei

Inventor after: Han Shilei

Inventor after: Yue Zhenfeng

Inventor after: Zhao Fengjuan

Inventor after: Xiao Chengui

Inventor after: Luo Yao

Inventor before: Yue Zhenfeng

Inventor before: Zhao Fengjuan

Inventor before: Xiao Chengui

Inventor before: Luo Yao

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Inventor before: Han Shilei