CN109503451B - 一种阿尼西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种阿尼西坦的制备方法。本发明所提供的阿尼西坦的制备方法先使得对甲氧基苯甲酸与特戊酰氯生成混酸酐中间体，接着，该混酸酐中间体再与2‑吡咯烷酮反应生成目标产物阿尼西坦。因此，所述阿尼西坦的制备方法具有反应步骤短，反应收率及产物纯度较高，原料廉价易得，操作简单，适于大规模工业化生产等优点。

Description

一种阿尼西坦的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种阿尼西坦的制备方法。
背景技术
阿尼西坦(aniracetam，阿尼西坦)，化学名为1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，其结构式如下：
Figure BDA0001916246930000011
众所周知，阿尼西坦是一种γ-内酰胺类脑功能改善药，临床上主要用于治疗脑血管病后遗症。此外，阿尼西坦可作为老年痴呆症的有效治疗药物，该药能够提高患者脑内乙酰胆碱水平，有利于胆碱能神经的传递，具有见效快、毒性低的特点(西北药学杂志，2014，29(1)，67-69)。
现有技术中提供了阿尼西坦的合成工艺，例如，美国专利US4369139报道了多种合成路线。
例如，2-吡咯烷酮和对甲氧基苯甲酰氯在碱存在下，反应得阿尼西坦：
Figure BDA0001916246930000012
又如，对甲氧基苯甲酸先与氯化亚砜反应，生成对甲氧基苯甲酰氯(收率90％)；然后，对甲氧基苯甲酰氯先和4-氨基丁酸在氢氧化钠的水溶液中且于三乙基苄铵盐(TEBA)的存在下反应，生成4-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基丁酸(收率69.4％)，接着在甲苯中，于二氯亚砜存在下发生环合反应，得阿尼西坦；上述合成路线如下所示：
Figure BDA0001916246930000021
又如，2-吡咯烷酮和三乙胺混合，在0～10℃滴加三甲基氯硅烷；加毕，室温反应2h；接着，加入对甲氧基苯甲酰氯的二氧六环溶液，在40℃下搅拌2h，制得阿尼西坦；上述合成路线如下所示：
Figure BDA0001916246930000022
此外，中国专利申请CN107840816报道了二氧化硅催化一步合成阿尼西坦的方法，然而，该方法中的催化剂用量过大，并且存在产物分离纯化困难的缺陷，因此并不适于大规模工业化生产。中国专利申请CN107840816所披露的制备方法如下式所示：
Figure BDA0001916246930000023
可见，现有技术中所提供的阿尼西坦的制备方法往往存在着以下技术缺陷：反应条件苛刻，合成路线过长，产物收率较低，产物分离纯化困难。
因此，在实际生产过程中亟需提供一种阿尼西坦的新制备工艺，以期简化操作步骤，降低生产成本，从而有利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明所提供的技术方案旨在提供一种制备阿尼西坦的新工艺，其采用“一锅烩”方法，原料廉价易得，操作简单，适于大规模工业化生产。
具体地，本发明公开了一种阿尼西坦的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001916246930000031
优选地，上述阿尼西坦的制备方法还包括以下步骤：
S1：将有机溶剂、对甲氧基苯甲酸、有机碱一并加入至反应容器中，然后，滴加特戊酰氯，搅拌反应；
S2：加入2-吡咯烷酮，继续搅拌至反应完全，后处理，制得阿尼西坦。
进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，所述有机碱选自以下任一种或多种的组合：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在此基础上，所述有机碱更进一步优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，所述有机溶剂选自以下任一种或多种的组合：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，氯苯，二甲苯，甲基叔丁基醚，环己烷，正庚烷。在此基础上，所述有机溶剂更进一步优选为二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃。
进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，对甲氧基苯甲酸：2-吡咯烷酮：特戊酰氯的摩尔比为1：1～2：0.8～1.2。
更进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，对甲氧基苯甲酸：2-吡咯烷酮：特戊酰氯的摩尔比为1：1.1～1.5：0.9～1.1。
进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，步骤S1中的反应时间为0.5～24小时，步骤S2中的反应时间为1～48小时。更进一步优选地，步骤S1中的反应时间为0.5～8小时，步骤S2中的反应时间为6～24小时。
并且，值得补充说明的是，上述阿尼西坦的制备方法实质上采用“一锅烩”方法，各步骤均可从0℃到加热回流条件下进行反应，优选在加热回流条件下进行反应。
另外，在上述阿尼西坦的制备方法中，所述后处理是本领域技术人员根据本步反应机理与反应条件等能够作出的合适的后处理，该后处理操作旨在除去杂质与溶剂，并在一定程度上保证获得纯净的目标产物。
进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，所述后处理包括以下步骤：
水洗，碱水洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥。
更进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，所述碱水选自以下任一种：氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液。
综上所述，本发明所提供的阿尼西坦的制备方法先使得对甲氧基苯甲酸与特戊酰氯生成混酸酐中间体，接着，该混酸酐中间体再与2-吡咯烷酮反应生成目标产物阿尼西坦。因此，所述阿尼西坦的制备方法具有反应步骤短，反应收率及产物纯度较高，原料廉价易得，操作简单，适于大规模工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。
根据本发明所提供的优选实施方式，阿尼西坦的制备方法包括以下具体步骤：
S1：将有机溶剂、对甲氧基苯甲酸、有机碱一并加入至烧瓶中，然后，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯，滴毕，搅拌反应0.5～8小时，
S2：向该烧瓶中加入2-吡咯烷酮，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，反应完全，水洗，碱水洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得到目标产物阿尼西坦。
在一个优选实施例中，所述有机碱选自以下任一种或多种的组合：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在一个优选实施例中，所述有机溶剂选自以下任一种或多种的组合：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，氯苯，二甲苯，甲基叔丁基醚，环己烷，正庚烷。
在一个优选实施例中，对甲氧基苯甲酸：2-吡咯烷酮：特戊酰氯的摩尔比为1：1～2：0.8～1.2。
在一个优选实施例中，所述碱水选自以下任一种：氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液。
下述阿尼西坦的制备方法中的步骤如无特别说明均为常规操作，所采用的反应原料、试剂如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1
向烧瓶中加入二氯甲烷(250ml)，对甲氧基苯甲酸(30.4g)，三乙胺(60.7g)，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯(25.3g)，滴毕，加热回流，搅拌反应2小时；然后，加入2-吡咯烷酮(25.5g)，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，碳酸钠水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦(30.7g)，收率70.2％。
其中，阿尼西坦表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO,TMS)：δ7.57(2H,d,J＝8.8Hz),6.94(2H,d,J＝8.8Hz),3.81(3H,s),3.79～3.75(2H,m),2.54～2.43(2H,m),2.04～1.99(2H,m)。
实施例2
向烧瓶中加入二氯甲烷(250ml)，对甲氧基苯甲酸(30.4g)，二异丙基乙胺(77.4g)，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯(25.3g)，滴毕，加热回流，搅拌反应2小时；然后，加入2-吡咯烷酮(25.5g)，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，氢氧化钠水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦(31.2g)，收率71.2％。
实施例3
向烧瓶中加入二氯甲烷(250ml)，对甲氧基苯甲酸(30.4g)，吡啶(64.3g)，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯(25.3g)，滴毕，加热回流，搅拌反应2小时；然后，加入2-吡咯烷酮(25.5g)，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，碳酸钠水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦(31.8g)，收率72.5％。
实施例4
向烧瓶中加入氯仿(250ml)，对甲氧基苯甲酸(30.4g)，三乙胺(60.7g)，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯(25.3g)，滴毕，加热回流，搅拌反应2小时；然后，加入2-吡咯烷酮(25.5g)，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，碳酸钠水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦(31.7g)，收率72.3％。
实施例5
向烧瓶中加入甲基叔丁基醚(250ml)，对甲氧基苯甲酸(30.4g)，三乙胺(60.7g)，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯(25.3g)，滴毕，加热回流，搅拌反应2.5小时；然后，加入2-吡咯烷酮(25.5g)，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，碳酸钠水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦(30.6g)，收率69.8％。
实施例6
向烧瓶中加入2-甲基四氢呋喃(250ml)，对甲氧基苯甲酸(30.4g)，三乙胺(60.7g)，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯(25.3g)，滴毕，加热回流，搅拌反应2.5小时；然后，加入2-吡咯烷酮(25.5g)，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，碳酸钠水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦(29.7g)，收率67.7％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (2)

1.一种阿尼西坦的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
Figure 2
且阿尼西坦的制备方法包括以下步骤：
向烧瓶中加入二氯甲烷，对甲氧基苯甲酸，三乙胺，在冰水浴冷却条件下缓慢滴加特戊酰氯，滴毕，加热回流，搅拌反应0.5～8小时；然后，加入2-吡咯烷酮，加热回流，继续搅拌反应6～24小时，直至反应完全，水洗，碱水溶液洗，干燥，浓缩后，用乙醇溶解，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，再次过滤，取滤饼，减压干燥，即得目标产物阿尼西坦。
2.根据权利要求1所述的阿尼西坦的制备方法，其特征在于，所述碱水选自以下任一种：氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液。
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