CN112521330A - 一种新的匹莫范色林的制备方法 - Google Patents

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pimavanserin
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王希楠
罗米海
赵国磊
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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Abstract

本发明提供了一种新的匹莫范色林制备方法，包括以N‑（4‑氟苄基）‑1‑甲基哌啶‑4‑胺及其盐、CDI、4‑异丁氧基苄胺及其盐为原料，一锅法制备匹莫范色林游离碱，然后匹莫范色林游离碱再与酒石酸成盐得到匹莫范色林半酒石酸盐。该工艺路线简单、成本低廉、收率高、安全环保，适合工业化生产。

Description

一种新的匹莫范色林的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及匹莫范色林的制备。。
背景技术
匹莫范色林（Pimavanserin）是美国阿卡迪亚制药公司开发用于治疗帕金森精神病的药物。FDA于2014年9月3日授予其突破性疗法认证，2016年4月FDA批准其治疗伴随帕金森氏病精神病患者。匹莫范色林为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断5-HT受体而不影响DA的作用。
它的化学名为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，英文名：1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)urea，
结构式如下式所示：
Figure 819790DEST_PATH_IMAGE001
。
目前合成匹莫范色林的方法主要有两种。
第一种：CN105418460A报道的如下合成路线
Figure 127144DEST_PATH_IMAGE002
该路线的缺点：（1）反应步骤多，收率低；（2）氯甲酸酯毒性虽然比光气小，但仍有较大毒性，对人体健康损害严重，环境污染也很严重，不利于工业生产。
第二种，US7790899B2报道的如下合成路线：
Figure 844564DEST_PATH_IMAGE003
该路线的缺点：（1）氢气反应需要高压条件，安全性低；（2）反应中涉及到光气，光气毒性较大对操作者健康影响大，同时不利于环境保护，不利于工业生产。
因此，寻找一种简单易行、成本较低、安全环保的匹莫范色林的制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明提供一种简单易行、成本较低、安全环保的匹莫范色林的制备方法。
一种制备匹莫范色林的方法，其合成路线包括：
Figure 426724DEST_PATH_IMAGE004
包括如下步骤：第一步将N - ( 4 -氟苄基)- 1 -甲基哌啶- 4 -胺（化合物1）溶于有机溶剂A中，加入碱性介质和N , N -羰基二咪唑（CDI），发生取代反应，第二步在一定条件下加入(4-异丁氧基苯基)甲胺（化合物2）发生取代反应生成化合物 3；第三步将化合物 3加入有机溶剂B中，一定条件下加入酒石酸，制备目标化合物匹莫范色林半酒石酸盐（化合物 4）。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中碱性介质选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或多种。优选为碳酸钾或三乙胺。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。优选为乙酸乙酯或者N,N-二甲基甲酰胺。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中CDI的用量为化合物1的1~3倍。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中，反应温度为0℃~100℃，优选为20℃~40℃。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中，加入CDI的温度为-20℃~10℃，优选为-10℃~10℃。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第二步中，反应温度为30℃~70℃，优选为40℃~60℃。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第三步中有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第三步中，反应温度为25℃~70℃，优选为30℃。
合成匹莫范色林半酒石酸盐第三步中，酒石酸的用量为化合物 4的0.5~0.65倍。
本发明具有操作简单的特点。
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小,本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得,本发明可用于工业化生产。
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：化合物3的制备
Figure 178779DEST_PATH_IMAGE005
称取化合物1 100.0 g（450 mmol），碳酸钾62.2 g（450 mmol），溶于1000 mL乙酸乙酯中，冰水浴下降温至-10 - 10℃，缓慢加入CDI 87.6 g（540 mmol），加入完毕后撤去冰浴，室温搅拌2-4h，冰水浴降温至-10 - 10℃，缓慢加入化合物式2. 96.7 g（540 mmol），加毕撤去冰水浴，加热至70℃回流反应4-8h。反应结束后，加入1000 mL水，分液，用500 mL水洗有机相两次，收集有机相。有机相再以饱和食盐水500 ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得黄色油状物177.0 g，收率为92.0%，直接用于下一步反应。将得到的化合物3溶于1770 mL异丙醇中，搅拌加热至30oC，体系澄清，缓慢加入L-酒石酸，大量白色固体析出，搅拌2小时。抽滤，滤饼在50 oC鼓风干燥箱干燥一夜，得白色粉末，白色粉末溶解在THF，加热至回流，此时完全溶解，搅拌5小时，降温至室温，析出大量固体，熔点为160-162 oC。HPLC纯度99.74%，最大单杂0.07%。
实施例2：化合物3的制备
Figure 987860DEST_PATH_IMAGE006
将化合物1100.0 g（450 mmol）溶于1 L二氯甲烷，加入三乙胺45.6 g （450mmol），降温至-10~10℃，缓慢加入CDI 73.0 g（450 mmol），加入后升至室温，保持室温4~6小时；降温至-10~10℃，缓慢加入化合物2 84.7 g ( 472 mmol），加入后升至室温，室温反应6~8小时，反应结束后加入1 L水，分液，用500 ml水洗有机相两次。用无水硫酸钠燥有机相，过滤，浓缩，得182.8 g油状物化合物即化合物3，收率为 95.2%，直接投下一步反应。将得到的化合物3溶于1828mL异丙醇中，搅拌加热至30oC，体系澄清，缓慢加入L-酒石酸，大量白色固体析出，搅拌4小时。抽滤，滤饼在50 oC鼓风干燥箱干燥一夜，得白色粉末，白色粉末溶解在THF，加热至回流，此时完全溶解，搅拌5小时，降温至室温，析出大量固体，熔点为160-162 oC。HPLC纯度99.74%，最大单杂0.07%。

Claims (10)

1.一种新的匹莫范色林制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步将N - ( 4 -氟苄基)- 1 -甲基哌啶- 4 -胺（化合物1）溶于有机溶剂A中，加入碱性介质和N , N -羰基二咪唑（CDI），发生取代反应，第二步在一定条件下加入(4-异丁氧基苯基)甲胺（化合物2）发生取代反应生成化合物 3；第三步将化合物 3加入有机溶剂B中，一定条件下加入酒石酸，制备目标化合物匹莫范色林半酒石酸盐（化合物 4），反应路线如下所示：
Figure 595832DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中碱性介质选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或多种，优选为碳酸钾或三乙胺。
3.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种，优选为乙酸乙酯或者N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中CDI的用量为化合物1的1~3倍。
5.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中，反应温度为0℃~100℃，优选为20℃~40℃。
6.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第一步中，加入CDI的温度为-20℃~50℃，优选为-10℃~10℃。
7.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第二步中，反应温度为30℃~70℃，优选为40℃~60℃。
8.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第三步中有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
9.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第三步中，反应温度为25℃~70℃，优选为30℃。
10.根据权利要求1的方法，合成匹莫范色林半酒石酸盐第三步中，酒石酸的用量为化合物 4的0.5~0.65当量。
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