CN111100093B - 一种Cytoxazone及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Cytoxazone及其中间体的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S‑苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到所述的如式I和I’所示的化合物即可。采用本发明的制备方法，能够简单高效的得到较高产率和较高纯度的Cytoxazone。

Description

一种Cytoxazone及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种Cytoxazone及其中间体的制备方法。
背景技术
Cytoxazone是从链霉菌中分离出来的一种微生物代谢物，已被鉴定为Th2细胞因子分泌的选择性调节因子。Th2依赖性细胞因子产生的抑制剂有可能成为在免疫治疗领域有效的化疗药物。
Cytoxazone自发现以来，很多研究小组完成了其化学合成。这些方法的得率从10％到51％。这些方法包括酶拆分(Synthesis 2001,13,1989)，亚胺的1，2-wittig重排反应(Synlett 1999,12,1915)，格式试剂对保护的亚胺加成(Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,2009)，sharpless不对称双羟化然后化学选择性以及立体选择性的引入叠氮(Eur.J.Org.Chem.1999,0,2965)，不对称胺羟化反应(Tetrahedron Lett.2004,45,955)和不对成aldol反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1237)。
以上合成方法都存在一定的问题，例如，反应路线长，收率低，手性纯度不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中Cytoxazone的制备方法单一的缺陷，而提供了一种Cytoxazone及其中间体的制备方法。采用本发明的制备方法，能够简单高效的得到较高产率和较高纯度的Cytoxazone。
本发明提供了一种对甲氧基环氧肉桂酸的拆分方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，分别得到如式I和I’所示的化合物即可；
Figure BDA0002351162030000021
所述的对甲氧基环氧肉桂酸为如式a所示化合物和如式b所示化合物的混合物；
Figure BDA0002351162030000022
通过上述拆分方法，即可实现将所述对甲氧基环氧肉桂酸进行拆分，得到具有单一构型的对甲氧基环氧肉桂酸，所述单一构型的对甲氧基环氧肉桂酸是指所述对甲氧基环氧肉桂酸中全部为单一构型或者以某种构型为主要优势构型存在。
所述的溶剂可为本领域的常规溶剂，优选为醚类溶剂，例如，异丙醚和/或甲基叔丁基醚。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类拆分的常规用量，优选其与所述的对甲氧基环氧肉桂酸的体积质量比为2.0mL/g～8.0mL/g，例如，5.15mL/g。
所述的S-苯乙胺的用量可为本领域进行此类成盐反应的常规用量，优选其与所述的对甲氧基环氧肉桂酸的质量比为摩尔比值为0.9～1.1，例如，1.0。
所述的拆分方法较佳地包括如下步骤：向所述的对甲氧基环氧肉桂酸和所述的溶剂形成的溶液中加入所述的S-苯乙胺，进行所述的成盐反应即可。所述的加入的方式优选为滴加。所述的滴加的速度优选以所述的溶液的温度不超过20度为准。
所述的成盐反应的温度可为本领域进行此类成盐反应的常规温度，优选为10～30度，例如，20度。
所述的成盐反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的对甲氧基环氧肉桂酸消失或含量不再改变时作为反应终点。所述的反应时间优选1.0～3.0小时。
所述的拆分方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：在所述的成盐反应结束后，分层，下层(下层为如式I和I’所示的化合物的混合物)加入有机溶剂(例如，丙酮)析出固体，过滤，将过滤得到的固体重结晶，得到如式I所示的化合物。所述的重结晶的条件和操作可为本领域该类重结晶常规的条件和操作；其中，所述的重结晶所使用的溶剂可为醇类溶剂(例如无水乙醇)。
本发明还提供了一种将如式I和I’所示的化合物的混合物分离的方法，其包括如下步骤：将如式I和I’所示的化合物的混合物与丙酮混合，析晶，分离即可；所述的丙酮的用量与所述的混合物的体积质量比优选为1.0～5.0mL/g，例如，1.60mL/g。所述的混合优选还包括搅拌。所述的搅拌的温度优选为室温。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤(1)在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到如式I所示的化合物即可；步骤(2)在溶剂中，将所述的如式I所示的化合物与氢氧化钾进行如下所示的成盐交换反应，得到如式II所示的化合物即可；
Figure BDA0002351162030000031
所述的成盐反应的方法和条件如前所述。
在所述的成盐交换反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式I所示的化合物的体积质量比为3.0～5.0mL/g，例如，4.22mL/g。
在所述的成盐交换反应中，所述的氢氧化钾的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式I所示的化合物的摩尔比值为1.0～1.5，1.0-1.2(例如，1.18)。
所述的成盐交换反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为室温。
所述的成盐交换反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式I所示的化合物消失或含量不再改变时作为反应终点。所述的反应时间优选1.0～2.0小时。
所述的成盐交换反应还可进一步包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：在所述的成盐交换反应结束后，过滤，得到所述的如式II所示的化合物。
本发明还提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氯化钴的存在下，将如式II所示的化合物和叠氮化钠进行如下所示的开环反应，得到如式III所示的化合物即可；
Figure BDA0002351162030000041
在所述的开环反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为水。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为2.0～6.0mL/g，例如，4.0mL/g。
所述的氯化钴的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式II所示的化合物的摩尔比值为0.06～0.10，较佳地为0.08～0.09。
所述的叠氮化钠的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式II所示的化合物的摩尔比值为1.50～2.0，较佳地为1.6～1.8(例如，1.79)。
所述的开环反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为25～30度。
所述的开环反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式II所示的化合物消失或含量不再改变时作为反应终点。所述的反应时间优选8～12小时。
所述的开环反应还可进一步包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：在所述的开环反应结束后，过滤，滤液用酸调节pH＝1，得到所述的如式III所示的化合物。所述的酸优选为浓盐酸。
所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的如式II所示的化合物可采用如上所述的如式II所示的化合物的制备方法得到。
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在还原剂的存在下，将如式III所示的化合物进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的化合物即可；
Figure BDA0002351162030000051
在所述的还原反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂，例如，四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式III所示的化合物的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol，例如，0.5L/mol。
在所述的还原反应中，所述的还原剂可为本领域进行此类反应的常规还原剂，优选为四氢铝锂。
在所述的还原反应中，所述的还原剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式III所示的化合物的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.25。
在所述的还原反应中，所述的还原反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为65～80度，例如，70度。
在所述的还原反应中，所述的还原反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式III所示的化合物消失或含量不再改变时作为反应终点。
在所述的还原反应中，所述的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：在所述的还原反应结束后，淬灭反应，浓缩，剩余物加入氢氧化钠水溶液和有机溶剂(例如，二氯甲烷)溶解，分出有机相，干燥浓缩，得到所述的如式IV所示的化合物。所述的淬灭所使用的试剂可为乙酸乙酯。
在所述的制备方法中，所述的如式III所示的化合物可采用如上所述的如式III所示的化合物的制备方法得到。
本发明还提供了一种如式V所示的Cytoxazone的制备方法，其包括如下步骤：(1)按如上所述的制备方法，得到所述的如式IV所示的化合物；(2)在溶剂中，在催化剂的存在下，将所述的如式IV所示的化合物与三光气进行如下所示的关环反应，得到如式V所示的Cytoxazone即可；
Figure BDA0002351162030000061
在所述的关环反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂，例如，二氯甲烷。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式IV所示的化合物的体积摩尔比为0.8～1.2L/mol，例如，0.98L/mol。
在所述的关环反应中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规催化剂，优选为4-N，N-二甲基吡啶。所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比值为0.5～1.2，例如，1.0。
在所述的关环反应中，所述的三光气的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比值为0.3～1.0，例如，0.35。
在所述的关环反应中，所述的关环反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为-5～5℃，例如，0℃。
所述的关环反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式IV所示的化合物消失或含量不再改变时作为反应终点。
所述的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：在所述的关环反应结束后，淬灭反应，浓缩有机相，加入非极性有机溶剂，有固体析出，过滤，洗涤，烘干，得到所述的如式IV所示的化合物。所述的非极性有机溶剂优选为石油醚或正己烷。所述的淬灭所使用的试剂可为水。
本发明还提供了一种如式V所示的Cytoxazone的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到如式I所示的化合物即可；
步骤(2)在溶剂中，将所述的如式I所示的化合物与氢氧化钾进行如下所示的成盐交换反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；
步骤(3)在溶剂中，在氯化钴的存在下，将所述的如式II所示的化合物和叠氮化钠进行如下所示的开环反应，得到如式III所示的化合物即可；
步骤(4)在溶剂中，在四氢铝锂的存在下，将所述的如式III所示的化合物进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的化合物即可；
步骤(5)在溶剂中，在催化剂的存在下，将所述的如式IV所示的化合物与三光气进行如下所示的关环反应，得到如式V所示的Cytoxazone即可；
Figure BDA0002351162030000081
本发明还提供了一种如式III所示的化合物，
Figure BDA0002351162030000082
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温为0～35℃，优选10～25℃。
本发明的积极进步效果在于：路线短，得率高，产品手性纯度好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
Figure BDA0002351162030000091
194克对甲氧基环氧肉桂酸溶于1000毫升异丙醚中，冰水冷却下慢慢滴加S-苯乙胺121克，控制滴速，温度不超过20度，大约一个小时加毕，20℃下搅拌一小时，分层，上层为有机溶剂，下层为两种盐的混合物，下层加入500毫升丙酮，搅拌过夜，有大量固体产生，过滤，固体烘干得175g，加入无水乙醇500mL重结晶，得到142克胺盐。将胺盐142克加入400毫升无水乙醇，滴加30g氢氧化钾溶于200毫升无水乙醇的溶液，加完搅拌一小时，过滤，少量无水乙醇洗涤，烘干得钾盐100克，手性纯度99.5％(手性HPLC)。
将钾盐100克溶于400毫升水中，加入5g氯化钴，50克叠氮化钠，控制温度在25-30度下反应至原料消失，过滤，滤液用浓盐酸调pH＝1，析出大量固体，离心得产品，小心烘干，得如式III所示的化合物95g，含量97％。
将上一步产品95g溶于200毫升无水四氢呋喃中，慢慢滴加到70℃回流的含有四氢铝锂20克的300毫升四氢呋喃中，加毕，继续加热70℃回流至反应结束，滴加乙酸乙酯淬灭反应，浓缩掉四氢呋喃，剩余物加4N的氢氧化钠500毫升和二氯甲烷500毫升，搅拌至剩余物溶解，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩得产品80克。
将上一步产品80g溶于400毫升二氯甲烷中，加入4-N，N-二甲基吡啶50克，0度左右滴加三光气43克溶于150毫升二氯甲烷得溶液，滴完，搅拌至TLC显示反应结束，加水淬灭，有机相浓缩，加入石油醚100mL，搅拌至产品析出，过滤，洗涤烘干得产品80g，得率71.7％
1H NMR(300MHz，acetone d6)δ：7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(dd,J＝2.8，6.8Hz,2H),5.04(d,J＝6.3Hz,1H),4.83(ddd,J＝4.4，7.3，8.1Hz,1H),3.87-3.80(m，1H)，3.82(S,3H),3.26-3.2(m,2H),2.88(s,1H).
实施例2
19.4公斤对甲氧基环氧肉桂酸溶于100升甲基叔丁基醚中，冰水冷却下慢慢滴加S-苯乙胺12.1公斤，控制滴速，温度不超过20度，加毕，20℃下搅拌一小时，分层，下层(两种盐的混合物)加入50升丙酮，搅拌过夜，有大量固体产生，过滤，固体烘干得17.5kg，加入无水乙醇50升重结晶，得到14.2公斤胺盐。将胺盐14.2公斤加入40升无水乙醇，滴加3公斤氢氧化钾溶于20升无水乙醇的溶液，加完搅拌一小时，过滤，少量无水乙醇洗涤，烘干得钾盐10公斤。
将钾盐10公斤溶于40升水中，加入50g氯化钴，5公斤叠氮化钠，控制温度在25-30度下反应至原料消失，过滤，滤液用浓盐酸调pH＝1.0，析出大量固体，离心得产品，小心烘干，得如式III所示的化合物9.4kg，含量97.2％。
将烘干的上一步产品9.4kg溶于20升无水四氢呋喃中，慢慢滴加到回流的含有四氢铝锂2公斤的30升四氢呋喃中，加毕，继续加热70度回流至反应结束，滴加乙酸乙酯淬灭反应，浓缩掉四氢呋喃，剩余物加4N的氢氧化钠50升和二氯甲烷50升，搅拌至剩余物溶解，分出有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩得产品8公斤。
将上一步产品8公斤溶于40升二氯甲烷中，加入4-N，N-二甲基吡啶5公斤，0度下滴加三光气4.3公斤溶于15升二氯甲烷的溶液，滴完，0度搅拌至TLC显示反应结束，加水淬灭，有机相浓缩，加入石油醚15升，搅拌至产品析出，过滤，洗涤烘干得产品8公斤，得率71.7％。
对比实施例用硝酸铜开环氧，参考文献：J.Org.Chem.2003，7041。
将1.94g对甲氧基环氧肉桂酸加水20ml搅拌，不溶解。加入叠氮化钠0.975g，还是不溶解，再加入10ml 0.1M的硝酸铜溶液，还是不能溶清，TLC检测发现对甲氧基环氧肉桂酸没有反应。
对比实施例拆分后加溶剂甲醇
194克对甲氧基环氧肉桂酸溶于1000毫升异丙醚中，冰水冷却下慢慢滴加S-苯乙胺121克，控制滴速，温度不超过20度，大约一个小时加毕，20℃下搅拌一小时，分层，上层为有机溶剂，下层为两种盐的混合物，下层加入甲醇，基本都溶解了，无产品。
对比实施例拆分后加溶剂乙醇
194克对甲氧基环氧肉桂酸溶于1000毫升异丙醚中，冰水冷却下慢慢滴加S-苯乙胺121克，控制滴速，温度不超过20度，大约一个小时加毕，20℃下搅拌一小时，分层，上层为有机溶剂，下层为两种盐的混合物，加入乙醇，有少量固体析出，过滤，烘干得胺盐95g。

Claims (11)

1.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在氯化钴的存在下，将如式II所示的化合物和叠氮化钠进行如下所示的开环反应，得到如式III所示的化合物即可；
Figure FDA0003556981250000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在所述的开环反应中，所述的溶剂为水；
和/或，在所述的开环反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为2.0～6.0mL/g；
和/或，在所述的开环反应中，所述的氯化钴与所述的如式II所示的化合物的摩尔比值为0.06～0.10；
和/或，在所述的开环反应中，所述的叠氮化钠与所述的如式II所示的化合物的摩尔比值为1.50～2.0；
和/或，在所述的开环反应中，所述的开环反应的温度为25～30度；
和/或，所述的开环反应还进一步包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：在所述的开环反应结束后，过滤，滤液用酸调节pH＝1，得到所述的如式III所示的化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其进一步包括如下步骤：(1)在溶剂中，将对甲氧基环氧肉桂酸和拆分剂S-苯乙胺进行如下所示的成盐反应，得到如式I所示的化合物即可；(2)在溶剂中，将所述的如式I所示的化合物与氢氧化钾进行如下所示的成盐交换反应，得到如式II所示的化合物即可；
Figure FDA0003556981250000012
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
在所述的成盐交换反应中，所述的溶剂为醇类溶剂；
和/或，在所述的成盐交换反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的体积质量比为3.0～5.0mL/g；
和/或，在所述的成盐交换反应中，所述的氢氧化钾与所述的如式I所示的化合物的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，在所述的成盐交换反应中，所述的成盐交换反应的温度为室温；
和/或，所述的成盐交换反应还进一步包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：在所述的成盐交换反应结束后，过滤，得到所述的如式II所示的化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述的成盐交换反应中，所述的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的成盐反应中，所述的溶剂为醚类溶剂；
和/或，在所述的成盐反应中，所述的溶剂与所述的对甲氧基环氧肉桂酸的体积质量比为2.0mL/g～8.0mL/g；
和/或，在所述的成盐反应中，所述的S-苯乙胺与所述的对甲氧基环氧肉桂酸的质量比为摩尔比值为0.9～1.1；
和/或，在所述的成盐反应中，如式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：向所述的对甲氧基环氧肉桂酸和所述的溶剂形成的溶液中加入所述的S-苯乙胺，进行所述的成盐反应即可；
和/或，所述的成盐反应的温度为10～30度；
和/或，所述的成盐反应还进一步包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：分层，下层加入有机溶剂析出固体，过滤，将过滤得到的固体重结晶，得到如式I所示的化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述的成盐反应中，所述的溶剂为异丙醚。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的成盐反应中，其还包括如下步骤：将如式I和I’所示的化合物的混合物与丙酮混合，析晶，分离即可；
Figure FDA0003556981250000031
9.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在还原剂的存在下，将如式III所示的化合物进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的化合物即可；
Figure FDA0003556981250000032
所述的如式III所示的化合物采用如权利要求1～8任一项所述的如式III所示的化合物的合成方法得到。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
在所述的还原反应中，所述的溶剂为醚类溶剂；
和/或，在所述的还原反应中，所述的溶剂与所述的如式III所示的化合物的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol；
和/或，在所述的还原反应中，所述的还原剂为四氢铝锂；
和/或，在所述的还原反应中，所述的还原剂与所述的如式III所示的化合物的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，在所述的还原反应中，所述的还原反应的温度为65～80度；
和/或，在所述的还原反应中，所述的制备方法还进一步包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：在所述的还原反应结束后，淬灭反应，浓缩，剩余物加入氢氧化钠水溶液和有机溶剂溶解，分出有机相，干燥浓缩，得到所述的如式IV所示的化合物。
11.一种如式V所示的Cytoxazone的制备方法，其包括如下步骤：(1)按如权利要求9或10所述的制备方法，得到所述的如式IV所示的化合物；(2)在溶剂中，在催化剂的存在下，所述的如式IV所示的化合物与三光气进行如下所示的关环反应得到如式V所示的Cytoxazone即可；
Figure FDA0003556981250000041
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