JPH09255672A

JPH09255672A - 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法

Info

Publication number: JPH09255672A
Application number: JP9918696A
Authority: JP
Inventors: Norihiro Matsushita; 至博松下
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1996-03-27
Publication date: 1997-09-30

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩の工業的製造法の開発を目的と
する。【解決手段】式（１）：【化１】で表される（±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンの存在
下、式：【化２】Ｒ−ＣＯＯＨまたはＲ’−ＳＯ₂ＯＨで示される有機酸を作用させて、一般式（２）：【化３】で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸塩とした後、これを塩基により処理することに
より、一般式（３）：【化４】で示される光学活性アルカリ金属塩を得ることを特徴と
する製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジルチアゼム（Diltia
zem）に代表される血管拡張作用を有する（＋）−シス
型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の有用な合成中間体
である光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸アルカリ金属塩の製造法に関する。

【０００２】

【従来技術】（＋）−シス型の１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体であるジルチアゼム（４）の一般的な製造法と
しては、例えば下記の反応式：

【化８】が知られている（薬学雑誌、１９８８年、７１６頁）。
ここでは、ｏ−ニトロチオフェノール（５）と、
（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メ
チルエステル（６）との付加反応を行い、得られたスレ
オ型中間体のニトロ基を還元後加水分解し、環化、Ｎ−
アルキル化、アセチル化に付している。化合物（４）の
ような、分子内に２つの不斉炭素を有する化合物は、理
論上４種類の光学異性体が存在するが、化合物（４）の
場合、（＋）−シス体のみが強力な薬効を有することが
明らかにされている。従って、所望の（＋）−シス型
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（４）を効率よく製造
するために、光学活性体（６）を出発原料としている
（前掲）。

【０００３】このように、光学活性化合物（６）の効率
よい製造法の開発は、（＋）−シス型１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体のより効率的な製造法につながることが
期待される。既に化合物（６）の製造法としては、生化
学反応を利用する酵素法と化学合成法が知られており、
化学法合成ではさらに光学分割を経る方法と不斉合成法
の２つの方法が報告されている。光学分割を経て光学活
性化合物（６）を得る方法としては、ラセミ体の３−
（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸に光学活性アミ
ンを作用させて光学分割した後（収率４４％）、エステ
ル化する方法が既知である（特開昭６０−１３７７５、
特開昭６０−１３７７６）。また、ラセミ体の３−（ｐ
−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩に光
学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させることにより
光学分割し（収率７１％）、その後エステル化するか、
ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸
アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンを加えた後、塩
酸を滴下することにより光学分割し（収率８０％）、そ
の後エステル化する方法も既知である（特公平４−６１
８６７および特開平２−１７１６８）。

【０００４】しかしながら、この光学分割を経る方法に
は以下のような問題点が存在する。すなわち、特開昭６
０−１３７７５記載の方法では一般に不安定であること
が知られている３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッ
ド酸を単離していることから収率が著しく低下している
ので、工業化には不適当である。また特公平４−６１８
６７記載の方法では、アミンの鉱酸塩を調製しなければ
ならず、さらに分割の際に生じる無機塩を濾去した後に
結晶化しなくてはならないなど操作が煩雑である。一
方、特開平２−１７１６８記載の最後に塩酸を滴下する
方法では、特に工業的手法として大量の反応を行う場
合、強酸性条件での分解産物の生成を抑制するため、大
量の希釈した酸を長時間かけて加える必要がありこれも
工業化には不適である。

【０００５】他方、不斉合成を経る方法では、光学活性
リチウムアミド化合物とアルキルリチウム存在下でのハ
ロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリン
グ反応を経る方法（特開平１−２２６８８１）、および
２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸
誘導体の不斉還元を経る方法（特開平３−１９０８６
５）が既知である。しかしこれらの不斉合成を経る方法
では、収率および光学収率や、不斉源が無駄になるとい
うコスト的な問題があり、工業化には不適当である。

【０００６】また酵素法では、エステラーゼを用いた方
法（特開平４−２２８０７０）が既知である。しかし、
この方法も特別な装置を使用しなくてはならないこと
や、後処理が困難である等の問題点が存在する。このよ
うに従来法はいずれも、光学活性化合物（６）の工業生
産には多くの問題を有している。しかしながら、最も工
業化に適した光学活性化合物（６）の製造法としては、
一般式（３）：

【化９】（式中、Ｍ²はアルカリ金属を示し、*は上記と同意義）
で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩をエステル化することによる、
化学合成法であると考えられる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、式（３）で
示される（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸アルカリ金属塩の効率的で安全な製造法を目的と
して鋭意研究を重ねた結果、式（１）で示されるアルカ
リ金属塩に光学活性な有機アミンを加えた後、有機酸を
加えることにより式（２）で示される化合物とし、さら
に塩基で処理することにより式（３）で示されるアルカ
リ金属塩へと導くことで該目的が達成されることを見い
だし、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は式（１）：

【化１０】（式中、Ｍ¹はアルカリ金属を示す）で表される（±）
−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ
金属塩に光学活性な有機アミンの存在下、式：

【化１１】Ｒ−ＣＯＯＨまたはＲ’−ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、ま
たは置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ’は置換
されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい
フェニルを示す）で示される有機酸を作用させて、一般
式（２）：

【化１２】（式中、Ａ⁺は光学活性な有機アミンの共役酸を示し、*
は上記と同意義）で表される光学活性３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸塩とした後、これを塩基によ
り処理することにより、一般式（３）：

【化１３】（式中、Ｍ²はアルカリ金属を示し、*は上記と同意義）
で示される光学活性アルカリ金属塩を得ることを特徴と
する製造法を提供するものである。

【０００９】本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。「アルカリ金属」と
はリチウム、ナトリウム、カリウムを意味する。「アル
キル」とは直鎖状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、例
えば、メチル、エチル、n■プロピル、イソプロピル、n
■ブチル、イソブチル、sec■ブチル、およびtert■ブ
チルを意味するが、特にＣ₁〜Ｃ₃アルキルが好まし
い。「置換されていてもよいアルキル」とは、置換基を
有していてもよい炭素数１以上の分枝状アルキルであっ
て、置換基としてはハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシなどを、１またはそれ以上有し
ていてもよい。置換されていてもよいアルキルの例とし
て、トリクロロメチル、（２−カルボキシ−３−ヒドロ
キシ）エチルを挙げることができる。「置換されていて
もよいフェニル」における置換基としては、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ等が例示され、１ま
たはそれ以上の置換基を有していてもよい。置換された
フェニルの例として、トルエン、キシレン等を挙げるこ
とができる。「アルコキシ」とは、アルキル部分が直鎖
状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシを意味し、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等を挙げることができ
る。本発明法に用いる式：Ｒ−ＣＯＯＨで示される化
合物の具体例として、ギ酸、酢酸、シュウ酸、トリクロ
ロ酢酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸等が挙げられる
が、これらに限定されない。また、式：Ｒ’−ＳＯ₂Ｏ
Ｈで示される化合物の具体例として、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられるが、これら
に限定されない。しかし、本発明法には、特に酢酸また
はメタンスルホン酸が好ましい。

【００１０】本発明法の出発物質であるラセミ体のアル
カリ金属塩（１）は既知であり、例えば特開平４−７９
３４６に記載の方法で製造することができる。該ラセミ
体アルカリ金属塩の光学分割は、該アルカリ金属塩１重
量部を、約０〜５０℃、好ましくは室温にて、２〜１４
容量部、好ましくは７容量部の水に懸濁し、３分〜６０
分、好ましくは１５分間撹拌した後冷却し、約０〜２５
℃、好ましくは０〜５℃にて、１〜７容量部、好ましく
は３.５容量部のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等
のハロゲン系溶媒、あるいは酢酸エチル、トルエン、ア
セトニトリル等の有機溶媒、好ましくは酢酸エチル溶媒
を加え、さらに、光学活性有機アミン（約１.１当量）
を加えた後、約０〜２５℃、好ましくは０〜５℃にて、
有機酸（約１.１当量）を１〜５時間好ましくは、２時
間反応させることにより行う。次いで、生じた結晶を濾
取することにより、高純度の光学活性な塩（２）を得る
ことができる。次いで、得られた塩（２）１当量を約−
２０〜３０℃、好ましくは−５℃にて、メタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒に溶解し、ナトリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属のアル
コキシ体、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属のヒドロキシ体を１〜５当量、好まし
くは３当量加え、約−２０〜５０℃、好ましくは−５〜
３０℃にて、１〜３時間、好ましくは１．５時間反応さ
せ、生じた結晶を濾取することにより高純度の光学活性
なアルカリ金属塩（３）を得ることができる。

【００１１】このように本発明法によれば、ラセミ体の
アルカリ金属塩（１）を出発原料に用いて、効率よく光
学活性なアルカリ金属塩（３）を得ることができる。上
記から明らかなように、本発明法によれば、１工程で光
学分割を行うことができ、さらに酸として有機酸を使用
することから、反応系中の急激なｐＨの上昇を防ぐこと
ができる上、常にｐＨ７付近で反応が行われるため酸を
希釈する必要がなく、少量の酸を一時に加えることがで
きるという、工業的に顕著な利点を有する。次いで、本
発明法で得られた光学活性なアルカリ金属塩（３）を例
えば、特願平０６−２６２２４２の記載に従い、ピバロ
イルクロライドを用いて酸無水物とした後、アルコール
で処理することによりエステル化し、上記反応式におい
て式（６）で表されるニトロチオフェノールと反応さ
せ、最終的に閉環する事により、医薬品であるジルチア
ゼム（４）を得ることができる。

【００１２】以下の実施例により本発明法を具体的に説
明する。

【実施例】実施例１（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸アミン塩の合成。（±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カ
リウム塩１７．４ｇ（０．０７５ｍｏｌｅ）を水１２５
ｍｌに懸濁し１５分間室温にて撹拌した後、容器を氷水
にて冷却し、０〜５℃で酢酸エチル６１ｍｌを加えた。
さらに（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン９．
６ｇ（０．０７８８ｍｏｌｅ，１．０５当量）を加えた
後、０〜５℃で酢酸４．９３ｇ（０．０８２５ｍｏｌ
ｅ，１．１０当量）を２分間かけて滴下した。２時間後
（この間のｐＨを測定したとところ、滴下開始時間より
４分後までのｐＨは１０．２６〜６．５０、１時間後の
ｐＨは６．７５、２時間後のｐＨは６．７３となってお
り、ほぼ中性条件で反応が進行していることがわかっ
た。）析出した結晶を濾取し光学活性なアミン塩９．６
９ｇ（０．０６２ｍｏｌｅ）を得た（収率８２％）。ｍｐ．１２８〜１２９℃；［α］_D ²⁴−１０９．８゜（ｃ＝１．０，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
７．３２〜７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）実施例２（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸アミン塩の合成。（±）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カ
リウム塩３．４８ｇ（０．０１５ｍｏｌｅ）を水１５ｍ
ｌに懸濁し１５分間室温にて撹拌した後、容器を氷水に
て冷却し、０〜５℃で酢酸エチル１５ｍｌを加えた。さ
らに（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１．９
２ｇ（０．０１５８ｍｏｌｅ，１．０５当量）を加えた
後、０〜５℃でメタンスルホン酸１．５６ｇ（０．０１
６２ｍｏｌｅ，１．０８当量）を２分間かけて滴下し
た。１．５時間後析出した結晶を濾取し光学活性なアミ
ン塩１．９４ｇ（０．００６２ｍｏｌｅ）を得た（収率
８２％）。ｍｐ．１２８〜１２９℃；［α］_D ²⁴−１０７．０゜（ｃ＝１．０，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
７．３２〜７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）実施例３（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸カリウム塩の合成。水酸化カリウム９５．９ｇ（１．７１ｍｏｌｅ）をメタ
ノール１．１５Ｌに溶解して窒素雰囲気下撹拌し、容器
を浴温−２０℃にて冷却して、（−）−３−（ｐ−メト
キシフェニル）グリシッド酸塩１５９ｇ（０．５０３ｍ
ｏｌｅ）を加えた後、０〜−５℃で１時間撹拌した。析
出した結晶を濾取し光学活性なカリウム塩１１３ｇ
（０．４８５ｍｏｌｅ）を得た（収率９７％）。ｍｐ．３１０℃以上；［α］_D ²⁴−１５９゜（ｃ＝１．０，メタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９
７（１Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｓ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

【００１３】

【発明の効果】本発明法は、収率よく高純度の光学活性
な化合物（３）を製造することができ、ジルチアゼム等
の医薬品の製造、開発に貢献しうる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）：【化１】（式中、Ｍ¹はアルカリ金属を示す）で表される（±）
−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ
金属塩に光学活性な有機アミンの存在下、式：【化２】Ｒ−ＣＯＯＨまたはＲ’−ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、ま
たは置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ’は置換
されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい
フェニルを示す）で示される有機酸を作用させて、一般
式（２）：【化３】（式中、Ａ⁺は光学活性な有機アミンの共役酸を示し、*
は不斉炭素を示す）で表される光学活性３−（ｐ−メト
キシフェニル）グリシッド酸塩となし、これを塩基によ
り処理することを特徴とする、一般式（３）：【化４】（式中、Ｍ²はアルカリ金属を示し、*は上記と同意義）
で表される光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シッド酸アルカリ金属塩の製造法。
【請求項２】該有機酸が脂肪族カルボン酸である請求
項１記載の製造法。
【請求項３】該有機酸が芳香族カルボン酸である請求
項１記載の製造法。
【請求項４】該有機酸が脂肪族スルホン酸である請求
項１記載の製造法。
【請求項５】該有機酸が芳香族スルホン酸である請求
項１記載の製造法。
【請求項６】該有機酸が酢酸、ギ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸である請
求項１から５記載の製造法。
【請求項７】該光学活性な有機アミンが光学活性なα
−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチル
アミン、ノルエフェドリン、またはエフェドリンである
請求項１から６記載の製造法。
【請求項８】該光学活性な有機アミンが（−）−
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは（＋）−
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである請求項１から
６記載の製造法。
【請求項９】塩基がアルカリ金属のアルコキシ体また
はヒドロキシ体である請求項１記載の製造法。
【請求項１０】一般式（１）：【化５】（式中、Ｍ¹はアルカリ金属を示す）で表される（±）
−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ
金属塩に光学活性な有機アミンの存在下、式：【化６】Ｒ−ＣＯＯＨまたはＲ’−ＳＯ₂ＯＨ（式中、Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、ま
たは置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ’は置換
されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい
フェニルを示す）で示される有機酸を作用させることを
特徴とする、一般式（２）：【化７】（式中、Ａ⁺は光学活性な有機アミンの共役酸を示し、*
は上記と同意義）で表される光学活性３−（ｐ−メトキ
シフェニル）グリシッド酸塩の製造法。
【請求項１１】該有機酸が脂肪族カルボン酸である請
求項１０記載の製造法。
【請求項１２】該有機酸が芳香族カルボン酸である請
求項１０記載の製造法。
【請求項１３】該有機酸が脂肪族スルホン酸である請
求項１０記載の製造法。
【請求項１４】該有機酸が芳香族スルホン酸である請
求項１０記載の製造法。
【請求項１５】該有機酸が酢酸、ギ酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸である
請求項１０から１４記載の製造法。
【請求項１６】該光学活性な有機アミンが光学活性な
α−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチ
ルアミン、ノルエフェドリン、またはエフェドリンであ
る請求項１０から１５記載の製造法。
【請求項１７】該光学活性な有機アミンが（−）−
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは（＋）−
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである請求項１０か
ら１５記載の製造法。