JP2004131414A - ニトロソウラシルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来技術における、最終生成物中に不純物が混入するという実用面での欠点を解消し、効率的な4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法を提供する。
【解決手段】酢酸滴下の時間を1.5時間以上とし、酢酸滴下時の温度を11〜39℃に制御して反応する。
【効果】最終生成物中への不純物の混入を低下でき、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの効率的な工業的製造法を提供できる。
【選択図】なし
【解決手段】酢酸滴下の時間を1.5時間以上とし、酢酸滴下時の温度を11〜39℃に制御して反応する。
【効果】最終生成物中への不純物の混入を低下でき、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの効率的な工業的製造法を提供できる。
【選択図】なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式〔2〕[化3]
【0002】
【化3】
【0003】
(式中、R1 、R2は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数1〜5の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。)で表わされる4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法に関する。近年、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルは、抗パーキンソン治療薬、うっ血性心不全治療薬、喘息治療薬などとして開発されているアデノシンアンタゴニスト、アデノシンアゴニスト向け医薬品の製造中間体として、有用な化合物として注目されている。
【0004】
【従来の技術】
従来、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造法は、例えば、N、N’−ジアルキルウレアにシアノ酢酸と無水酢酸を加え、水溶媒中で反応させ、4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルを合成する。これに水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、その溶液を冷却後、亜硝酸ナトリウムを加えて反応させる。その後、10℃で酢酸を1時間かけて滴下した後、晶析し、濾過して得る方法〔例えばJ.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)など〕が知られている。
【0005】
【非特許文献1】
J.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の製造法では、最終生成物中に不純物が約10%混入するため、工業的製法として、そのまま利用するには問題があった。そのため、高純度で収率の良い4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの工業的製造法の開発が望まれていた。
【0007】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、酢酸滴下時の速度及び/又は滴下時の温度を制御することにより、不純物の生成を抑えつつ効率的に4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルを製造することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち、本発明は、
[1]一般式〔1〕[化4]
【0009】
【化4】
【0010】
(式中、R1 、R2は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数1〜5の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。)で表わされる4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルをニトロソ化剤を用いてニトロソ化する際、反応液に酢酸を1.5時間以上かけて一定の速度で及び/又は反応温度を11℃〜39℃で滴下することを特徴とする一般式〔2〕[化5]
【0011】
【化5】
【0012】
(式中、R1 、R2は前記と同様。)で表される4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法。
[2]反応温度が13℃〜35℃である請求項1記載の4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法。
[3]酢酸を水で希釈して滴下することを特徴とする請求項1又は2記載の4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法である。
【0013】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、炭素数1〜5の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、ネオペンチル基を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0014】
一般式〔1〕で表される4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルとしては、例えば、4−アミノ−1、3−ジメチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジエチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−n−プロピルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−i−プロピルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−n−ブチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−i−ブチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−t−ブチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−n−ペンチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−i−ペンチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−ネオ−ペンチルウラシル、4−アミノ−1−メチル−3−エチルウラシル、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルウラシル、4−アミノ−1−エチル−3−n−プロピルウラシルなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0015】
本発明の4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルと亜硝酸ナトリウムの反応は、例えば、次に述べる条件において行うことができる。
【0016】
4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルに加える亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化剤の使用量は特に限定されないが、4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルに対して、等モルから2倍モルが好ましい。特に好ましくは1.2倍モルである。
【0017】
滴下する酢酸の量は特に限定されないが、4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルに対して、等モルから2倍モルが好ましい。特に好ましくは1.05倍モルである。
【0018】
酢酸は反応液に一定の速度で1.5時間以上、好ましくは一定の速度で1.5〜12時間、特に好ましくは一定の速度で2時間〜3時間かけて滴下する。
【0019】
酢酸の滴下温度(反応液の温度)は、11℃〜39℃で、好ましくは13℃〜35℃である。
【0020】
酢酸を滴下する際、酢酸の添加量を調整しやすくするため、酢酸を水で希釈して行うこともできる。希釈する量は特に限定されないが、酢酸濃度5〜50vol%が好ましい。特に好ましくは10〜30vol%である。
【0021】
上記操作で得られた反応液を、熟成後、析出した4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルを濾過する。得られた4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルを精製するため、アルコールで再結晶することにより、容易に単離できる。アルコールは、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソピロピルアルコールが好ましい。
【0022】
以上、本発明により、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルをより効率的に製造できるようになった。
【0023】
【実施例】
以下において、実施例と比較例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【0024】
実施例1
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシル一般式〔3〕[化6]の製造
【0025】
【化6】
【0026】
J.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)などの方法で入手した原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシル4.0g(21.7ミリモル)と亜硝酸ナトリウム1.9g(26.1ミリモル)を反応器に装入し、水20mlを加え溶解した。15℃〜20℃で、酢酸1.4g(22.4ミリモル)に水を加えて5mlにしたものを1時間かけて、一定の速度で滴下した。その後、さらに、20℃で2時間熟成した。反応液をHPLC分析したところ、得られた4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルは90面積%であり、原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシルを10面積%不純物として含んでいた。
【0027】
比較例1
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルの製造
反応温度を5℃〜10℃にした以外、実施例1と同様の操作を行った。結果を表1に示す。
【0028】
比較例2
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシル〔3〕の製造
反応温度を40℃〜45℃にした以外、実施例1と同様の操作を行った。結果を表1に示す。
【0029】
【表1】
【0030】
実施例2
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルの製造
J.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)などの方法で入手した原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシル4.0g(21.7ミリモル)と亜硝酸ナトリウム1.9g(26.1ミリモル)を反応器に装入し、水20mlを加え溶解した。15℃〜20℃で、酢酸1.4g(22.8ミリモル)に水を加えて5mlにしたものを2.5時間かけて、一定の速度で滴下した。その後、さらに、20℃で2時間熟成した。反応液をHPLC分析したところ、得られた4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルは96面積%であり、原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシルを4面積%不純物として含んでいた。
【0031】
実施例3
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルの製造
酢酸の滴下時間を3時間にした以外、実施例2と同様の操作を行った。結果を表2に示す。
【0032】
【表2】
【0033】
【発明の効果】
このように、本発明の方法では酢酸滴下時の速度及び/又は滴下時の温度を制御することにより、最終生成物中に不純物を含まないため、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシル〔2〕の収率の向上が達成でき、効率的な工業的製造法を提供できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式〔2〕[化3]
【0002】
【化3】
【0003】
(式中、R1 、R2は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数1〜5の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。)で表わされる4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法に関する。近年、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルは、抗パーキンソン治療薬、うっ血性心不全治療薬、喘息治療薬などとして開発されているアデノシンアンタゴニスト、アデノシンアゴニスト向け医薬品の製造中間体として、有用な化合物として注目されている。
【0004】
【従来の技術】
従来、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造法は、例えば、N、N’−ジアルキルウレアにシアノ酢酸と無水酢酸を加え、水溶媒中で反応させ、4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルを合成する。これに水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、その溶液を冷却後、亜硝酸ナトリウムを加えて反応させる。その後、10℃で酢酸を1時間かけて滴下した後、晶析し、濾過して得る方法〔例えばJ.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)など〕が知られている。
【0005】
【非特許文献1】
J.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の製造法では、最終生成物中に不純物が約10%混入するため、工業的製法として、そのまま利用するには問題があった。そのため、高純度で収率の良い4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの工業的製造法の開発が望まれていた。
【0007】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、酢酸滴下時の速度及び/又は滴下時の温度を制御することにより、不純物の生成を抑えつつ効率的に4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルを製造することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち、本発明は、
[1]一般式〔1〕[化4]
【0009】
【化4】
【0010】
(式中、R1 、R2は同一、もしくは異なっていてもよく、炭素数1〜5の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基を示す。)で表わされる4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルをニトロソ化剤を用いてニトロソ化する際、反応液に酢酸を1.5時間以上かけて一定の速度で及び/又は反応温度を11℃〜39℃で滴下することを特徴とする一般式〔2〕[化5]
【0011】
【化5】
【0012】
(式中、R1 、R2は前記と同様。)で表される4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法。
[2]反応温度が13℃〜35℃である請求項1記載の4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法。
[3]酢酸を水で希釈して滴下することを特徴とする請求項1又は2記載の4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法である。
【0013】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、炭素数1〜5の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、ネオペンチル基を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0014】
一般式〔1〕で表される4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルとしては、例えば、4−アミノ−1、3−ジメチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジエチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−n−プロピルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−i−プロピルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−n−ブチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−i−ブチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−t−ブチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−n−ペンチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−i−ペンチルウラシル、4−アミノ−1、3−ジ−ネオ−ペンチルウラシル、4−アミノ−1−メチル−3−エチルウラシル、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルウラシル、4−アミノ−1−エチル−3−n−プロピルウラシルなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0015】
本発明の4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルと亜硝酸ナトリウムの反応は、例えば、次に述べる条件において行うことができる。
【0016】
4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルに加える亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化剤の使用量は特に限定されないが、4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルに対して、等モルから2倍モルが好ましい。特に好ましくは1.2倍モルである。
【0017】
滴下する酢酸の量は特に限定されないが、4−アミノ−1、3−ジアルキルウラシルに対して、等モルから2倍モルが好ましい。特に好ましくは1.05倍モルである。
【0018】
酢酸は反応液に一定の速度で1.5時間以上、好ましくは一定の速度で1.5〜12時間、特に好ましくは一定の速度で2時間〜3時間かけて滴下する。
【0019】
酢酸の滴下温度(反応液の温度)は、11℃〜39℃で、好ましくは13℃〜35℃である。
【0020】
酢酸を滴下する際、酢酸の添加量を調整しやすくするため、酢酸を水で希釈して行うこともできる。希釈する量は特に限定されないが、酢酸濃度5〜50vol%が好ましい。特に好ましくは10〜30vol%である。
【0021】
上記操作で得られた反応液を、熟成後、析出した4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルを濾過する。得られた4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルを精製するため、アルコールで再結晶することにより、容易に単離できる。アルコールは、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソピロピルアルコールが好ましい。
【0022】
以上、本発明により、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルをより効率的に製造できるようになった。
【0023】
【実施例】
以下において、実施例と比較例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【0024】
実施例1
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシル一般式〔3〕[化6]の製造
【0025】
【化6】
【0026】
J.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)などの方法で入手した原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシル4.0g(21.7ミリモル)と亜硝酸ナトリウム1.9g(26.1ミリモル)を反応器に装入し、水20mlを加え溶解した。15℃〜20℃で、酢酸1.4g(22.4ミリモル)に水を加えて5mlにしたものを1時間かけて、一定の速度で滴下した。その後、さらに、20℃で2時間熟成した。反応液をHPLC分析したところ、得られた4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルは90面積%であり、原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシルを10面積%不純物として含んでいた。
【0027】
比較例1
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルの製造
反応温度を5℃〜10℃にした以外、実施例1と同様の操作を行った。結果を表1に示す。
【0028】
比較例2
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシル〔3〕の製造
反応温度を40℃〜45℃にした以外、実施例1と同様の操作を行った。結果を表1に示す。
【0029】
【表1】
【0030】
実施例2
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルの製造
J.Am.Chem.Soc.,76,2798(1954)などの方法で入手した原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシル4.0g(21.7ミリモル)と亜硝酸ナトリウム1.9g(26.1ミリモル)を反応器に装入し、水20mlを加え溶解した。15℃〜20℃で、酢酸1.4g(22.8ミリモル)に水を加えて5mlにしたものを2.5時間かけて、一定の速度で滴下した。その後、さらに、20℃で2時間熟成した。反応液をHPLC分析したところ、得られた4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルは96面積%であり、原料の4−アミノ−1、3−ジエチルウラシルを4面積%不純物として含んでいた。
【0031】
実施例3
4−アミノ−1、3−ジエチル−5−ニトロソウラシルの製造
酢酸の滴下時間を3時間にした以外、実施例2と同様の操作を行った。結果を表2に示す。
【0032】
【表2】
【0033】
【発明の効果】
このように、本発明の方法では酢酸滴下時の速度及び/又は滴下時の温度を制御することにより、最終生成物中に不純物を含まないため、4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシル〔2〕の収率の向上が達成でき、効率的な工業的製造法を提供できる。
Claims (3)
- 反応温度が13℃〜35℃である請求項1記載の4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法。
- 酢酸を水で希釈して滴下することを特徴とする請求項1又は2記載の4−アミノ−1、3−ジアルキル−5−ニトロソウラシルの製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002296919A JP2004131414A (ja) | 2002-10-10 | 2002-10-10 | ニトロソウラシルの製造方法 |
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JP2002296919A JP2004131414A (ja) | 2002-10-10 | 2002-10-10 | ニトロソウラシルの製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JP2004131414A true JP2004131414A (ja) | 2004-04-30 |
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JP2002296919A Pending JP2004131414A (ja) | 2002-10-10 | 2002-10-10 | ニトロソウラシルの製造方法 |
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2002
- 2002-10-10 JP JP2002296919A patent/JP2004131414A/ja active Pending
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