JPH10287642A - Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法 - Google Patents
Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法Info
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- JPH10287642A JPH10287642A JP10660497A JP10660497A JPH10287642A JP H10287642 A JPH10287642 A JP H10287642A JP 10660497 A JP10660497 A JP 10660497A JP 10660497 A JP10660497 A JP 10660497A JP H10287642 A JPH10287642 A JP H10287642A
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- acetyldehydroalanine
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 経済的に優れかつ効率的なＮ−アセチルシス
テイン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ−アセチルデヒドロアラニンと、下記
一般式（Ｉ）； Ｒ−ＳＨ （Ｉ） （式中、Ｒは、アルキル基又は置換されてもよいアリー
ル基を表す。）で表されるチオール化合物とを、炭素数
１〜４のアルカノールを溶媒として、酢酸ナトリウム又
は炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させることにより
得られる下記一般式（ＩＩ）； （式中、Ｒは、上記と同じ。）で表されるＮ−アセチル
システイン誘導体の製造方法。
テイン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ−アセチルデヒドロアラニンと、下記
一般式（Ｉ）； Ｒ−ＳＨ （Ｉ） （式中、Ｒは、アルキル基又は置換されてもよいアリー
ル基を表す。）で表されるチオール化合物とを、炭素数
１〜４のアルカノールを溶媒として、酢酸ナトリウム又
は炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させることにより
得られる下記一般式（ＩＩ）； （式中、Ｒは、上記と同じ。）で表されるＮ−アセチル
システイン誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高収率でＮ−アセ
チルシステイン誘導体を製造する方法に関する。本発明
により製造されるＮ−アセチルシステイン誘導体は、光
学活性Ｓ−フェニル−Ｌ−システインの製造原料等とし
て有用である。
チルシステイン誘導体を製造する方法に関する。本発明
により製造されるＮ−アセチルシステイン誘導体は、光
学活性Ｓ−フェニル−Ｌ−システインの製造原料等とし
て有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、Ｎ−アセチルシステイン誘導体、
特にＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステインの合成法と
しては、（Ａ）Ｓ−フェニルシステインのアセチル化、
（Ｂ）ヨウ化フェニルとＮ−アセチル−Ｌ−システイン
との求核置換反応により合成する方法（オーストラリア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．）、３８巻、８９９−９０４頁、（１９８５
年））、（Ｃ）Ｎ−アセチルデヒドロアラニンとチオフ
ェノールとをピペリジンの存在下、１，４−ジオキサン
中で加熱還流する方法（ジャスタス・リービッグス・ア
ナーレン・デア・ケミイ（Ｊｕｓｔｕｓ．Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）、５６４巻、７３−７８頁、
（１９４９年））、等の各種の方法が知られている。
特にＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステインの合成法と
しては、（Ａ）Ｓ−フェニルシステインのアセチル化、
（Ｂ）ヨウ化フェニルとＮ−アセチル−Ｌ−システイン
との求核置換反応により合成する方法（オーストラリア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．）、３８巻、８９９−９０４頁、（１９８５
年））、（Ｃ）Ｎ−アセチルデヒドロアラニンとチオフ
ェノールとをピペリジンの存在下、１，４−ジオキサン
中で加熱還流する方法（ジャスタス・リービッグス・ア
ナーレン・デア・ケミイ（Ｊｕｓｔｕｓ．Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）、５６４巻、７３−７８頁、
（１９４９年））、等の各種の方法が知られている。
【０００３】（Ａ）の方法では、まず、Ｓ−フェニルシ
ステインを安価に取得する必要があるが、従来公知の方
法としては、 β−クロロアラニンとチオフェノールとの置換反応
（特開昭６０−２５８１６１号公報）、 α−クロロアクリル酸にチオフェノールを付加させ、
２−クロロ−３−フェニルプロピオン酸とした後、クロ
ル基をアジド置換し、それを還元する方法（ケーミッシ
ュ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１２１巻、２２
０９−２２２３頁、（１９８８年））、 アジリジンカルボン酸とチオフェノールとの反応（テ
トラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４３巻、３
８８１−３８８８頁、（１９８７年））、等が挙げられ
る。しかし、〜の方法では、原料合成、反応収率等
の点で不充分であり、安価にＳ−フェニルシステインを
得ることは難しかった。
ステインを安価に取得する必要があるが、従来公知の方
法としては、 β−クロロアラニンとチオフェノールとの置換反応
（特開昭６０−２５８１６１号公報）、 α−クロロアクリル酸にチオフェノールを付加させ、
２−クロロ−３−フェニルプロピオン酸とした後、クロ
ル基をアジド置換し、それを還元する方法（ケーミッシ
ュ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１２１巻、２２
０９−２２２３頁、（１９８８年））、 アジリジンカルボン酸とチオフェノールとの反応（テ
トラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４３巻、３
８８１−３８８８頁、（１９８７年））、等が挙げられ
る。しかし、〜の方法では、原料合成、反応収率等
の点で不充分であり、安価にＳ−フェニルシステインを
得ることは難しかった。
【０００４】（Ｂ）の方法も、Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テインが高価であり、かつ、反応収率も２８〜３１％と
低いので、（Ａ）の方法と同様にコスト的に有利な方法
とはいえなかった。また、（Ｃ）の方法は、基質である
Ｎ−アセチルデヒドロアラニンは、ピルビン酸とアセタ
ミドより容易に合成が可能であるが、Ｎ−アセチルデヒ
ドロアラニンとチオフェノールとの付加反応の収率は、
文献には８５％と記載されているが、加熱を必要とする
ため副生成物が多く、収率もそれ以上高くならない等の
問題があった。このように、これまでの方法は、いずれ
も必ずしも満足しうる方法とはいいがたかった。
テインが高価であり、かつ、反応収率も２８〜３１％と
低いので、（Ａ）の方法と同様にコスト的に有利な方法
とはいえなかった。また、（Ｃ）の方法は、基質である
Ｎ−アセチルデヒドロアラニンは、ピルビン酸とアセタ
ミドより容易に合成が可能であるが、Ｎ−アセチルデヒ
ドロアラニンとチオフェノールとの付加反応の収率は、
文献には８５％と記載されているが、加熱を必要とする
ため副生成物が多く、収率もそれ以上高くならない等の
問題があった。このように、これまでの方法は、いずれ
も必ずしも満足しうる方法とはいいがたかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、経済的に優れかつ効率的なＮ−アセチルシステイン
誘導体の製造方法を提供することを目的とするものであ
る。
み、経済的に優れかつ効率的なＮ−アセチルシステイン
誘導体の製造方法を提供することを目的とするものであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、副反応、
基質の分解を抑え、高い収率を得るには、より温和な条
件で反応を行う必要があると考え、反応条件について詳
細な検討を行った結果、本反応は、反応溶媒、塩基の種
類に非常に影響を受け、溶媒、塩基を選べば温和な条件
下でも容易に反応が進行することを見い出し本発明に至
った。すなわち本発明は、Ｎ−アセチルデヒドロアラニ
ンと、下記一般式（Ｉ）； Ｒ−ＳＨ （Ｉ） （式中、Ｒは、アルキル基又は置換されてもよいアリー
ル基を表す。）で表されるチオール化合物とを、炭素数
１〜４のアルカノールを溶媒として、酢酸ナトリウム又
は炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させることにより
得られる下記一般式（ＩＩ）；
基質の分解を抑え、高い収率を得るには、より温和な条
件で反応を行う必要があると考え、反応条件について詳
細な検討を行った結果、本反応は、反応溶媒、塩基の種
類に非常に影響を受け、溶媒、塩基を選べば温和な条件
下でも容易に反応が進行することを見い出し本発明に至
った。すなわち本発明は、Ｎ−アセチルデヒドロアラニ
ンと、下記一般式（Ｉ）； Ｒ−ＳＨ （Ｉ） （式中、Ｒは、アルキル基又は置換されてもよいアリー
ル基を表す。）で表されるチオール化合物とを、炭素数
１〜４のアルカノールを溶媒として、酢酸ナトリウム又
は炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させることにより
得られる下記一般式（ＩＩ）；
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒは、上記と同じ。）で表される
Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法である。
Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法である。
【０００９】本発明のＮ−アセチルシステイン誘導体
は、Ｎ−アセチルデヒドロアラニンと一般式（Ｉ）で表
されるチオール化合物とを溶媒、塩基の存在下に反応さ
せることにより製造される。
は、Ｎ−アセチルデヒドロアラニンと一般式（Ｉ）で表
されるチオール化合物とを溶媒、塩基の存在下に反応さ
せることにより製造される。
【００１０】上記一般式（Ｉ）で表されるチオール化合
物としては特に限定されず、例えば、アルキルメルカプ
タン、アリールメルカプタン等が挙げられ、具体的に
は、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピ
ルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ｎ−ブチ
ルメルカプタン、アリルメルカプタン、ベンジルメルカ
プタン、チオフェノール等を挙げることができる。なか
でも、チオフェノールが好ましく用いられる。
物としては特に限定されず、例えば、アルキルメルカプ
タン、アリールメルカプタン等が挙げられ、具体的に
は、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピ
ルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ｎ−ブチ
ルメルカプタン、アリルメルカプタン、ベンジルメルカ
プタン、チオフェノール等を挙げることができる。なか
でも、チオフェノールが好ましく用いられる。
【００１１】上記溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香
族炭化水素、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素
等の反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例え
ば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、シクロヘキサ
ン等を挙げることができる。なかでも、本発明では、炭
素数１〜４のアルカノールが好ましく用いられ、上記炭
素数１〜４のアルカノールとしては、例えば、アルキル
部がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖及び分枝のア
ルキル基であるもの等を挙げることができる。
族炭化水素、エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素
等の反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例え
ば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、シクロヘキサ
ン等を挙げることができる。なかでも、本発明では、炭
素数１〜４のアルカノールが好ましく用いられ、上記炭
素数１〜４のアルカノールとしては、例えば、アルキル
部がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖及び分枝のア
ルキル基であるもの等を挙げることができる。
【００１２】上記塩基としては特に限定されず、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩類；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルピペラジン等の有機アミン類等を挙げることができ
る。なかでも、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムが好ま
しく用いられる。上記塩基の使用量は特に制限されず、
Ｎ−アセチルデヒドロアラニンに対し、通常、０．１〜
５当量がよく、好ましくは１．１〜２当量である。
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩類；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルピペラジン等の有機アミン類等を挙げることができ
る。なかでも、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムが好ま
しく用いられる。上記塩基の使用量は特に制限されず、
Ｎ−アセチルデヒドロアラニンに対し、通常、０．１〜
５当量がよく、好ましくは１．１〜２当量である。
【００１３】上記溶媒として炭素数１〜４のアルカノー
ル、上記塩基として酢酸ナトリウム又は炭酸ナトリウム
を用いると、温和な条件でも反応は速やかに進行し、副
反応も殆どなく、Ｎ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイ
ン等のＮ−アセチル−Ｓ−置換システインを９０％以上
の収率で得ることができる。上記反応温度は、通常０〜
１００℃であるが、好ましくは１０〜５０℃である。
ル、上記塩基として酢酸ナトリウム又は炭酸ナトリウム
を用いると、温和な条件でも反応は速やかに進行し、副
反応も殆どなく、Ｎ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイ
ン等のＮ−アセチル−Ｓ−置換システインを９０％以上
の収率で得ることができる。上記反応温度は、通常０〜
１００℃であるが、好ましくは１０〜５０℃である。
【００１４】本発明の製造方法においては、具体的に
は、Ｎ−アセチルデヒドロアラニン、チオール化合物、
及び、塩基を溶媒中でかき混ぜながら反応させる。得ら
れた反応液は必要に応じて、濾過を行い、その後減圧下
溶媒を除去し、濃縮残渣を一度アルカリ水溶液に溶解し
た後、塩酸等の酸でｐＨ４以下に調整することにより、
容易に高純度のＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン
を結晶として得ることができる。
は、Ｎ−アセチルデヒドロアラニン、チオール化合物、
及び、塩基を溶媒中でかき混ぜながら反応させる。得ら
れた反応液は必要に応じて、濾過を行い、その後減圧下
溶媒を除去し、濃縮残渣を一度アルカリ水溶液に溶解し
た後、塩酸等の酸でｐＨ４以下に調整することにより、
容易に高純度のＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン
を結晶として得ることができる。
【００１５】一方、基質であるＮ−アセチルデヒドロア
ラニンは、ピルビン酸とアセタミドから比較的容易に合
成されるが、得られる結晶には、Ｎ−アセチルデヒドロ
アラニンの他に副生成物であるジアセタミドプロピオン
酸が多く含まれ、また、両者の分離は非常に困難であ
る。しかし、本発明では、このようなＮ−アセチルデヒ
ドロアラニンとジアセタミドプロピオン酸との混合物を
基質として用いても、ジアセタミドプロピオン酸の混在
に関係なく、高収率でＮ−アセチルシステイン誘導体を
合成することができる。更に、本発明では、未反応のジ
アセタミドプロピオン酸は、反応終了後、濾過を行い、
濾液より溶媒を除去し、濃縮残渣に水を加えて晶析を行
うことにより除去することができ、高純度のＮ−アセチ
ルシステイン誘導体を結晶として得ることができる。
ラニンは、ピルビン酸とアセタミドから比較的容易に合
成されるが、得られる結晶には、Ｎ−アセチルデヒドロ
アラニンの他に副生成物であるジアセタミドプロピオン
酸が多く含まれ、また、両者の分離は非常に困難であ
る。しかし、本発明では、このようなＮ−アセチルデヒ
ドロアラニンとジアセタミドプロピオン酸との混合物を
基質として用いても、ジアセタミドプロピオン酸の混在
に関係なく、高収率でＮ−アセチルシステイン誘導体を
合成することができる。更に、本発明では、未反応のジ
アセタミドプロピオン酸は、反応終了後、濾過を行い、
濾液より溶媒を除去し、濃縮残渣に水を加えて晶析を行
うことにより除去することができ、高純度のＮ−アセチ
ルシステイン誘導体を結晶として得ることができる。
【００１６】したがって、本発明の製造方法は、特別な
操作を行うことなく、容易に、ピルビン酸とアセタミド
とを出発原料として、Ｎ−アセチルシステイン誘導体を
得ることができる。さらにこのものは、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，）、１１１巻、６３５４−６
３６４頁（１９８９年）にあるように、アシラーゼの良
好な基質となることから、光学活性Ｌ−システイン誘導
体の製造原料等として利用することができる。例えば、
本発明により合成されたＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシ
ステインを市販のアシラーゼで光学分割することによ
り、容易に光学活性Ｓ−フェニル−Ｌ−システインを得
ることができる。
操作を行うことなく、容易に、ピルビン酸とアセタミド
とを出発原料として、Ｎ−アセチルシステイン誘導体を
得ることができる。さらにこのものは、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，）、１１１巻、６３５４−６
３６４頁（１９８９年）にあるように、アシラーゼの良
好な基質となることから、光学活性Ｌ−システイン誘導
体の製造原料等として利用することができる。例えば、
本発明により合成されたＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシ
ステインを市販のアシラーゼで光学分割することによ
り、容易に光学活性Ｓ−フェニル−Ｌ−システインを得
ることができる。
【００１７】
【実施例】以下に参考例及び実施例を掲げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。
に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。
【００１８】参考例１ Ｎ−アセチルデヒドロアラニン１ｇとチオフェノール
０．９ｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌ中でかき混ぜな
がら、これにピペリジン１滴を加え、１時間加熱還流し
た。反応後放冷し、溶媒を減圧除去した後、濃縮残渣を
メタノールで溶解し、ＨＰＬＣにより生成したＮ−アセ
チル−Ｓ−フェニルシステインを定量したところ０．７
８ｇ、収率４２％であった。
０．９ｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌ中でかき混ぜな
がら、これにピペリジン１滴を加え、１時間加熱還流し
た。反応後放冷し、溶媒を減圧除去した後、濃縮残渣を
メタノールで溶解し、ＨＰＬＣにより生成したＮ−アセ
チル−Ｓ−フェニルシステインを定量したところ０．７
８ｇ、収率４２％であった。
【００１９】ＨＰＬＣ条件 使用カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８−ＡＲ 移動相：水／ＣＨ3 ＣＮ／ＫＨ2 ＰＯ4 ／Ｈ3 ＰＯ4 ＝
８００ｍｌ／２００ｍｌ／２．５ｇ／１ｇ 流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２１０ｎｍ
８００ｍｌ／２００ｍｌ／２．５ｇ／１ｇ 流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２１０ｎｍ
【００２０】実施例１ Ｎ−アセチルデヒドロアラニン０．５ｇと炭酸水素ナト
リウム０．６４ｇとをメタノール１０ｍｌ中でかき混ぜ
ながら、チオフェノール０．５１ｇを添加し、３０℃で
１９時間攪拌した。反応終了後、濾過を行い濾液より溶
媒を減圧除去した後、濃縮残渣をメタノールで溶解し、
ＨＰＬＣにより生成したＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシ
ステインを定量したところ０．８４ｇ、収率９１％であ
った。
リウム０．６４ｇとをメタノール１０ｍｌ中でかき混ぜ
ながら、チオフェノール０．５１ｇを添加し、３０℃で
１９時間攪拌した。反応終了後、濾過を行い濾液より溶
媒を減圧除去した後、濃縮残渣をメタノールで溶解し、
ＨＰＬＣにより生成したＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシ
ステインを定量したところ０．８４ｇ、収率９１％であ
った。
【００２１】実施例２ Ｎ−アセチルデヒドロアラニン８．０ｇと酢酸ナトリウ
ム１０．２ｇとをメタノール３０ｍｌ中でかき混ぜなが
ら、チオフェノール８．２ｇを添加し、３０℃で１５時
間攪拌した。反応終了後、濾過を行い濾液より溶媒を減
圧除去した後、濃縮残渣に５０ｍｌの水を加え、６Ｎ水
酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１に調整した後、不溶
物を濾過した。さらにその濾液を６Ｎ塩化水素を用いて
ｐＨを２．５に調整し、生じた結晶を濾過することによ
りＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン１４．１ｇ
（収率９５％）を得た。
ム１０．２ｇとをメタノール３０ｍｌ中でかき混ぜなが
ら、チオフェノール８．２ｇを添加し、３０℃で１５時
間攪拌した。反応終了後、濾過を行い濾液より溶媒を減
圧除去した後、濃縮残渣に５０ｍｌの水を加え、６Ｎ水
酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１に調整した後、不溶
物を濾過した。さらにその濾液を６Ｎ塩化水素を用いて
ｐＨを２．５に調整し、生じた結晶を濾過することによ
りＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン１４．１ｇ
（収率９５％）を得た。
【００２２】参考例２ ピルビン酸１５．０ｇとアセタミド１２．１ｇをベンゼ
ン１００ｍｌ中でかき混ぜ、窒素雰囲気下で９時間加熱
還流した。反応後放冷し、析出した結晶を濾過により分
離し、得られた結晶をアセトン４０ｍｌで２回洗浄する
ことにより、白色結晶２１．０ｇを取得した。この結晶
をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−アセチルデヒドロアラ
ニン１２．９ｇ（収率５９％）、ジアセタミドプロピオ
ン酸８．０ｇが含まれていた。
ン１００ｍｌ中でかき混ぜ、窒素雰囲気下で９時間加熱
還流した。反応後放冷し、析出した結晶を濾過により分
離し、得られた結晶をアセトン４０ｍｌで２回洗浄する
ことにより、白色結晶２１．０ｇを取得した。この結晶
をＨＰＬＣで分析した結果、Ｎ−アセチルデヒドロアラ
ニン１２．９ｇ（収率５９％）、ジアセタミドプロピオ
ン酸８．０ｇが含まれていた。
【００２３】実施例３ 参考例２で得た結晶８．０ｇ（Ｎ−アセチルデヒドロア
ラニン４．９ｇ、ジアセタミドプロピオン酸３．１ｇを
含む）と酢酸ナトリウム９．８ｇとをメタノール２０ｍ
ｌ中かき混ぜながら、チオフェノール５．１ｇを添加
し、３０℃、２０時間攪拌した。反応終了後、濾過を行
い、濾液より溶媒を除去した。濃縮残渣に３０ｍｌの水
を加え、６Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１に調
整した後、不溶物を濾過した。更にその濾液を６Ｎ塩化
水素を用いてｐＨ２．５に調整し、生じた結晶を濾過す
ることによりＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン
８．５ｇ（収率９３％）を得た。
ラニン４．９ｇ、ジアセタミドプロピオン酸３．１ｇを
含む）と酢酸ナトリウム９．８ｇとをメタノール２０ｍ
ｌ中かき混ぜながら、チオフェノール５．１ｇを添加
し、３０℃、２０時間攪拌した。反応終了後、濾過を行
い、濾液より溶媒を除去した。濃縮残渣に３０ｍｌの水
を加え、６Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１に調
整した後、不溶物を濾過した。更にその濾液を６Ｎ塩化
水素を用いてｐＨ２．５に調整し、生じた結晶を濾過す
ることによりＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン
８．５ｇ（収率９３％）を得た。
【００２４】参考例３ 実施例３で得たＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシステイン
２ｇを０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ８．０）３０ｍｌに
溶解し、ｐＨを８．０に調整した後、アシラーゼ（アマ
ノ１５０００、天野製薬社製）０．０４ｇを添加し、３
０℃、２４ｈｒ攪拌した。その後、反応液を６Ｎ塩化水
素を用いてｐＨ２．５に調整し、酢酸エチル１００ｍｌ
で３回抽出することによりＳ−フェニル−Ｌ−システイ
ンを水層に、Ｎ−アセチル−Ｓ−フェニル−Ｄ−システ
インを有機層に分離した。水層をＨＰＬＣにより測定し
たところ、Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン０．７４ｇ
（収率４５％、光学純度１００％ｅ．ｅ．）を含んでい
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を除去することにより光学活性Ｎ−アセチル−Ｓ−フ
ェニル−Ｄ−システイン０．９３ｇを得た。
２ｇを０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ８．０）３０ｍｌに
溶解し、ｐＨを８．０に調整した後、アシラーゼ（アマ
ノ１５０００、天野製薬社製）０．０４ｇを添加し、３
０℃、２４ｈｒ攪拌した。その後、反応液を６Ｎ塩化水
素を用いてｐＨ２．５に調整し、酢酸エチル１００ｍｌ
で３回抽出することによりＳ−フェニル−Ｌ−システイ
ンを水層に、Ｎ−アセチル−Ｓ−フェニル−Ｄ−システ
インを有機層に分離した。水層をＨＰＬＣにより測定し
たところ、Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン０．７４ｇ
（収率４５％、光学純度１００％ｅ．ｅ．）を含んでい
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を除去することにより光学活性Ｎ−アセチル−Ｓ−フ
ェニル−Ｄ−システイン０．９３ｇを得た。
【００２５】ＨＰＬＣ条件（光学純度測定） 使用カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）（ダイセル
化学社製） 移動相：ＨＣｌＯ4 水溶液（ｐＨ２）／メタノール＝８
５／１５ 流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２１０ｎｍ
化学社製） 移動相：ＨＣｌＯ4 水溶液（ｐＨ２）／メタノール＝８
５／１５ 流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２１０ｎｍ
【００２６】
【発明の効果】本発明のＮ−アセチルシステイン誘導体
の製造方法は、上述の構成よりなるので、温和な条件下
で反応を行わせることができ、反応時に副反応がほとん
ど生じないため高収率でＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシ
ステインをはじめとするＮ−アセチルシステイン誘導体
を得ることができる。更に、得られたＮ−アセチルシス
テイン誘導体はアシラーゼで処理することにより、容易
に光学活性システイン誘導体へ変換することが可能であ
る。
の製造方法は、上述の構成よりなるので、温和な条件下
で反応を行わせることができ、反応時に副反応がほとん
ど生じないため高収率でＮ−アセチル−Ｓ−フェニルシ
ステインをはじめとするＮ−アセチルシステイン誘導体
を得ることができる。更に、得られたＮ−アセチルシス
テイン誘導体はアシラーゼで処理することにより、容易
に光学活性システイン誘導体へ変換することが可能であ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 Ｎ−アセチルデヒドロアラニンと、下記
一般式（Ｉ）； Ｒ−ＳＨ （Ｉ） （式中、Ｒは、アルキル基又は置換されてもよいアリー
ル基を表す。）で表されるチオール化合物とを、炭素数
１〜４のアルカノールを溶媒として、酢酸ナトリウム又
は炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させることを特徴
とする下記一般式（ＩＩ）； （式中、Ｒは、前記と同じ。）で表されるＮ−アセチル
システイン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒが、フェニル基である請求項１記載の
Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 炭素数１〜４のアルカノールが、メタノ
ール又はエタノールである請求項１記載のＮ−アセチル
システイン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10660497A JP3790325B2 (ja) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10660497A JP3790325B2 (ja) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10287642A true JPH10287642A (ja) | 1998-10-27 |
| JP3790325B2 JP3790325B2 (ja) | 2006-06-28 |
Family
ID=14437739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10660497A Expired - Fee Related JP3790325B2 (ja) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Ｎ−アセチルシステイン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3790325B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043360A1 (fr) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Kaneka Corporation | Procede d'isolation de s-phenylcysteine n-protegee |
| CN100371320C (zh) * | 1998-06-29 | 2008-02-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | S-芳基-半胱氨酸及其衍生物的制备方法 |
-
1997
- 1997-04-08 JP JP10660497A patent/JP3790325B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100371320C (zh) * | 1998-06-29 | 2008-02-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | S-芳基-半胱氨酸及其衍生物的制备方法 |
| WO2000043360A1 (fr) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Kaneka Corporation | Procede d'isolation de s-phenylcysteine n-protegee |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3790325B2 (ja) | 2006-06-28 |
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