JP2007513943A - 光学的に純粋なフェネチルアミン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
光学的に純粋な式１の化合物またはその塩の調製方法を提供する。本方法は、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、フルオロ酢酸、ヨード酢酸、α−ハロゲノ酢酸無水物、及びα−ハロゲノアセチルハライドからなる群より選択された化合物と、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩とを塩基またはアシル化剤の存在下で反応させる工程を含む。
Description
本発明は、タムスロシンまたはその塩の調製用中間体として有用な光学的に純粋なフェネチルアミン誘導体の調製方法及びそれを利用したタムスロシンまたはその塩の調製方法に関する。
タムスロシンまたはその塩（例えば、塩酸塩）は、α−アドレナリン性遮断作用を表し、陽性前立腺肥大症、抗高血圧剤及び鬱血性心不全の治療剤として有用に使用される薬物として知られている。タムスロシンの化学名は、（Ｒ）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドであって、下記構造式で確認できるように、不斉炭素を含有する化合物であり、したがって、光学的に純粋な形態、すなわち（Ｒ）−形態が要求される。
米国特許第４,２１７,３０５号及び第４,３７３,１０６号は、下記反応式１のように、ラセミ化合物を利用してタムスロシンまたはその塩酸塩の調製方法を開示した。しかし、これらの方法は、アキラル物質を出発物質として使用することによって、ラセミック形態の化合物が得られるので、これを単一異性体物質として分離するのは難しく、特に、純粋な単一異性体化合物を５０％以上得られないため、収率が低下するという短所がある。
反応式１
また、韓国特許公開第１９９４−７７４６号は、下記反応式２のように、キラルアミンを利用して、タムスロシンまたはその塩酸塩の調製方法を開示した。しかし、前記調製方法の主反応であるＮ−アルキル化反応工程においては、反応物が１次アミンであるので、全てアルキル化反応のような副反応が伴い、また、スルホンアミド基にもアルキル化反応が進行して副反応が発生しうるので、反応収率はさらに低下し、副反応物を除去する工程を行わねばならないという短所がある。
反応式２
一方、特開平２−２９５９６７号及び２−３０６９５８号は、下記反応式３のように、アミノスルホニル基を含んでいない２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミンを出発物質として、塩化ブロモアセチルなどの化合物を反応させてＮ−アルキル化反応を行い、アミノスルホニル基を導入して中間体を調製し、これをエトキシフェノールと反応させた後に還元するという、タムスロシンまたはその塩酸塩の調製方法を開示した。
反応式３
しかし、前記調製方法は、反応性の大きな酸クロライドなどの反応物を使用することによって、副反応を防止するためにアミノスルホニル基を含んでいない出発物質を使用し、別途にアミノスルホニル基を導入するので、反応工程が長くなるという短所がある。
したがって、副反応を最小化し、ラセミ化合物の生成を防止でき、工程の収率を極大化できる新たな調製方法が当業界に要求される。
本発明者らは、タムスロシンまたはその塩酸塩の改善された調製方法を開発するために研究を繰り返した結果、ハロゲノ酢酸（ｈａｌｏｇｅｎｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α−ハロゲノ酢酸無水物またはα−ハロゲノアセチル（ｈａｌｏｇｅｎｏａｃｅｔｙｌ）ハライドを、アミノスルホニル基及びメトキシ基をいずれも有する光学的に純粋な化合物と反応させたとき、別途のアミノスルホニル基の導入工程が不要であり、かつ高収率及び光学的純度でタムスロシンまたはその塩酸塩の調製用の中間体として有用な化合物を調製できるということを見出し、本発明を完成した。
したがって、本発明は、タムスロシンまたはその塩の調製用の中間体として有用な光学的に純粋なフェネチルアミン誘導体の調製方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記調製方法により調製されたフェネチルアミン誘導体からタムスロシンまたはその塩の調製方法を提供することを目的とする。
本発明の一態様によって、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、フルオロ酢酸、ヨード酢酸、α−ハロゲノ酢酸無水物、及びα−ハロゲノアセチルハライドからなる群より選択された化合物と、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩とを塩基またはアシル化剤の存在下で反応させる工程を含む、光学的に純粋な式１の化合物またはその塩の調製方法が提供される：
式中、Ｘは、ハロゲンである。
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩は、商業的に購入可能である。また、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、フルオロ酢酸、ヨード酢酸なども商業的に購入可能である。α−ハロゲノ酢酸無水物は、望ましくは、α−ハロゲノ酢酸及びカルボン酸との無水物である。α−ハロゲノ酢酸無水物は、α−ハロゲノ酢酸、例えば、フルオロ酢酸、クロロ酢酸、ブロモ酢酸またはヨード酢酸とカルボン酸との反応によって調製されうる。本発明のα−ハロゲノ酢酸無水物は、反応物として提供されるか、または反応中にインサイチューで調製されうる。例えば、α−ハロゲノ酢酸無水物は、α−ハロゲノ酢酸をクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸ベンジル及び塩化ピバロイルからなる群より選択されるカルボン酸を、不活性溶媒下の塩基触媒下で反応させることによって調製されうる。また、本発明において、α−ハロゲノアセチルハライドは、例えば、フッ化フルオロアセチル（ｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、塩化クロロアセチル、臭化ブロモアセチル及びヨウ化ヨードアセチル（ｉｏｄｏａｃｅｔｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）が含まれうるが、これらの例に限定されるものではない。α−ハロゲノアセチルハライドは、商業的に購入可能であるか、または当業界に公知の技術によって、α−ハロゲノ酢酸からカルボン酸基をハロゲン化することによって調製され得る。例えば、α−ハロゲノ酢酸にＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３またはＰＣｌ５を反応させることによって、α−塩化ハロゲノアセチルを調製できる。
前記クロロ酢酸、ブロモ酢酸、フルオロ酢酸、ヨード酢酸、α−ハロゲノ酢酸無水物、及びα−ハロゲノアセチルハライドからなる群より選択された化合物は、相対的に高価な物質である（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミドまたはその塩に比べて若干過量を使用することが望ましく、例えば、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩１当量に対して約１〜４当量の範囲で使用することが望ましい。
本発明の調製方法で使用可能な塩基は、トリアルキルアミンまたは無機塩基を含み、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどを含み、前記無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３のような通常の無機塩基を含む。このうち、トリエチルアミンが本発明の調製方法に望ましく使用されうる。塩基は、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩１当量に対して約１〜４当量の範囲で使用することが望ましい。
また、本発明の調製方法で使用可能なアシル化剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ブチル、またはクロロギ酸ベンジルを使用でき、このうち、クロロギ酸エチルが望ましく使用されうる。アシル化剤は、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩１当量に対して約１〜４当量の範囲で使用することが望ましい。
本発明の調製方法は、通常の極性または非極性の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどを使用でき、このうち、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが望ましく使用されうる。また、反応温度は、約−５０〜５０℃、望ましくは、約０〜５℃でありうる。
本発明は、前記調製方法を用いて調製された光学的に純粋な式１の化合物またはその塩を、（ｉ）塩基の存在下で２−エトキシフェノールと反応させるか、または（ｉｉ）ナトリウム２−エトキシフェノキシドまたはカリウム２−エトキシフェノキシドと反応させて、（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミドを調製する工程と、前記（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミドを還元させる工程とを含む（Ｒ）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその塩の調製方法を含む。
前記調製工程は、特開平２−２９５９６７号及び２−３０６９５８号で開示した方法を利用して行うことができる。
前記（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミドの調製工程は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒、望ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはアセトンなどの有機溶媒中で約−２０〜１００℃、望ましくは、約２５〜６０℃で反応を行うことができる。また、使用可能な塩基は、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯＨ、ＫＨ、ＬｉＯＨ、ＬｉＨなどを含み、望ましくは、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用できる。
前記（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミドを還元させる工程は、ホウ素ナトリウム−三フッ化ボロン（ＮａＢＨ４−ＢＦ３ ｅｔｈｅｒａｔｅ）または水酸化リチウムアルミニウムなどを約２〜６当量使用して行い、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチレンなどの有機溶媒、望ましくは、テトラヒドロフランを使用できる。還元反応の温度は、約０〜８０℃で行うことができる。
前記のように調製された（Ｒ）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（すなわち、タムスロシン）は、通常の無機酸（例えば、無水塩酸）を加えて無機酸塩の形態で得られる。
また、本発明の調製方法によって調製された前記中間体及びタムスロシンは、通常の方法、例えば、クロマトグラフィまたは再結晶などの方法で分離精製でき、このうち、再結晶方法を使用することがタムスロシンまたはその塩の経済的で工業的な量産にさらに望ましい。
前記本発明の調製方法を全体の反応式で表せば、下記反応式４の通りである。
反応式４
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例を通じてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明がこれらの実施例によって制限されるものではない。
以下、本発明を実施例を通じてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明がこれらの実施例によって制限されるものではない。
実施例
実施例１
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドの調製
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミン１.０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。反応溶液にトリエチルアミン０.７２ｇ（２.０ｅｑ）を加えて、０〜５℃に冷却した。臭化ブロモアセチル１.４４ｇ（２.０ｅｑ）を反応溶液に滴加し、０〜５℃で攪拌した。ＨＰＬＣで出発物質がなくなったことを確認した後、酢酸エチル１００ｍｌを加えて、これに１０％のＨＣｌ ５０ｍｌを加えて攪拌した後に層分離して、酢酸エチル層を取った。１０％のＫ２ＣＯ３溶液５０ｍｌで酢酸エチル層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過及び濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、へキサンを加えて結晶化して表題化合物（１.２ｇ）を得た。
収率：８０.０％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），２.６〜２.８（２Ｈ，ｍ），３.８（２Ｈ，ｓ），３.９０（４Ｈ，ｓ），７.０（２Ｈ，ｓ），７.１（１Ｈ，ｄ），７.４（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，ｄ），８.２１（２Ｈ，ｄ）.
［α］２４Ｄ＝＋５.０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
実施例１
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドの調製
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミン１.０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解した。反応溶液にトリエチルアミン０.７２ｇ（２.０ｅｑ）を加えて、０〜５℃に冷却した。臭化ブロモアセチル１.４４ｇ（２.０ｅｑ）を反応溶液に滴加し、０〜５℃で攪拌した。ＨＰＬＣで出発物質がなくなったことを確認した後、酢酸エチル１００ｍｌを加えて、これに１０％のＨＣｌ ５０ｍｌを加えて攪拌した後に層分離して、酢酸エチル層を取った。１０％のＫ２ＣＯ３溶液５０ｍｌで酢酸エチル層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過及び濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、へキサンを加えて結晶化して表題化合物（１.２ｇ）を得た。
収率：８０.０％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），２.６〜２.８（２Ｈ，ｍ），３.８（２Ｈ，ｓ），３.９０（４Ｈ，ｓ），７.０（２Ｈ，ｓ），７.１（１Ｈ，ｄ），７.４（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，ｄ），８.２１（２Ｈ，ｄ）.
［α］２４Ｄ＝＋５.０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
実施例２
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドの調製
酢酸ブロモ（３.４ｇ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.３ｇを加えて、−４０〜−４５℃で冷却した後、クロロギ酸エチル２.６６ｇを滴加した後、−４０〜−４５℃で４時間攪拌した。反応物に（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミン３.０ｇを加え、−４０〜−４５℃で１.５時間攪拌した。これに、１０％のＨＣｌ ５０ｍｌを加えて攪拌した後、層分離して有機層を取った。１０％のＫ２ＣＯ３溶液５０ｍｌで有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過及び濃縮した。濃縮物をメタノールに溶解し、へキサンを加えて結晶化して、白色の固体の表題化合物（４.０ｇ）を得た。
収率：８９.２％
ＮＭＲ：前記実施例１と同様
［α］２４Ｄ＝＋５.０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドの調製
酢酸ブロモ（３.４ｇ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.３ｇを加えて、−４０〜−４５℃で冷却した後、クロロギ酸エチル２.６６ｇを滴加した後、−４０〜−４５℃で４時間攪拌した。反応物に（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミン３.０ｇを加え、−４０〜−４５℃で１.５時間攪拌した。これに、１０％のＨＣｌ ５０ｍｌを加えて攪拌した後、層分離して有機層を取った。１０％のＫ２ＣＯ３溶液５０ｍｌで有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過及び濃縮した。濃縮物をメタノールに溶解し、へキサンを加えて結晶化して、白色の固体の表題化合物（４.０ｇ）を得た。
収率：８９.２％
ＮＭＲ：前記実施例１と同様
［α］２４Ｄ＝＋５.０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
実施例３
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドの調製
臭化ブロモアセチルの代わりに塩化クロロアセチル１.０５ｇ（２.０ｅｑ.）を使用したことを除いては、実施例１と同じ方法で反応させて表題化合物（１.２ｇ）を得た。
収率：９２.３％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），２.６〜２.８（２Ｈ，ｍ），３.８（２Ｈ，ｓ），３.９０（４Ｈ，ｓ），７.０（２Ｈ，ｓ），７.１（１Ｈ，ｄ），７.４（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，ｄ），８.２１（２Ｈ，ｄ）
［α］２４Ｄ＝−２.０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミドの調製
臭化ブロモアセチルの代わりに塩化クロロアセチル１.０５ｇ（２.０ｅｑ.）を使用したことを除いては、実施例１と同じ方法で反応させて表題化合物（１.２ｇ）を得た。
収率：９２.３％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），２.６〜２.８（２Ｈ，ｍ），３.８（２Ｈ，ｓ），３.９０（４Ｈ，ｓ），７.０（２Ｈ，ｓ），７.１（１Ｈ，ｄ），７.４（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，ｄ），８.２１（２Ｈ，ｄ）
［α］２４Ｄ＝−２.０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
実施例４
（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミドの調製
実施例２で調製した（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド１.０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌにカリウムｔ−ブトキシド１.２５ｇ及び２−エトキシフェノール１.５ｇを加え、攪拌中の溶液に加えて、２５℃で１時間攪拌した。反応が完結した後、反応液に１０％の塩酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌを加えて抽出した後、有機層を分離して濃縮した。濃縮残留物にメタノール１０ｍｌを加えて１２時間攪拌し、ろ過及び乾燥して目的化合物である白色の固体０.９ｇを得た。
収率：７７.８％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），１.２５（３Ｈ，ｔ），２.８（１Ｈ，ｍ），３.６（２Ｈ，ｓ）３.９０（３Ｈ，ｓ），４.０５（２Ｈ，ｑ），６.９〜７.１（４Ｈ，ｍ），７.０（２Ｈ，ｓ），７.１（１Ｈ，ｄ），７.４（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，Ｓ），８.２（２Ｈ，ｄ）
［α］２４Ｄ＝−３８.２（Ｃ＝１.０，ＣＨ３ＣＮ）
（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミドの調製
実施例２で調製した（Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド１.０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌにカリウムｔ−ブトキシド１.２５ｇ及び２−エトキシフェノール１.５ｇを加え、攪拌中の溶液に加えて、２５℃で１時間攪拌した。反応が完結した後、反応液に１０％の塩酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌを加えて抽出した後、有機層を分離して濃縮した。濃縮残留物にメタノール１０ｍｌを加えて１２時間攪拌し、ろ過及び乾燥して目的化合物である白色の固体０.９ｇを得た。
収率：７７.８％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），１.２５（３Ｈ，ｔ），２.８（１Ｈ，ｍ），３.６（２Ｈ，ｓ）３.９０（３Ｈ，ｓ），４.０５（２Ｈ，ｑ），６.９〜７.１（４Ｈ，ｍ），７.０（２Ｈ，ｓ），７.１（１Ｈ，ｄ），７.４（１Ｈ，ｄ），７.６（１Ｈ，Ｓ），８.２（２Ｈ，ｄ）
［α］２４Ｄ＝−３８.２（Ｃ＝１.０，ＣＨ３ＣＮ）
実施例５
（Ｒ）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
水素化ホウ素ナトリウム５.３９ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、三フッ化ボロン２３.４ｍｌを常温で加え、１５分間攪拌した。反応溶液に（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミド２７.０ｇを少量ずつ加えた後、１５分間還流した。反応混合物を冷却して、１０％の塩酸水溶液７０ｍｌを加えた後、３０分間追加的に還流した。反応混合物に１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えて、反応液状をアルカリにした後、テトラヒドロフランを蒸留して除去した。酢酸エチルで水層を抽出して、乾燥及び濃縮して白色結晶（３３.５ｇ）を得た。得られた結晶をエタノールで溶解し、濃い塩酸水溶液を加えて生成された白色結晶をろ過して、２５ｇの生成物を得た。エタノール−水（４：１）の混合溶液を使用して再結晶して、純粋な白色結晶の表題化合物の塩酸塩を得た。
収率：９２.５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），１.２５（３Ｈ，ｔ），２.６５〜３.２５（２Ｈ，ｄｄ），３.４０〜３.５５（３Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），４.０５（２Ｈ，ｑ），４.２５（２Ｈ，ｔ），６.９（２Ｈ，ｓ），６.９〜７.７（７Ｈ，Ｂｚ），９.２（２Ｈ，ｓ）
Ｍ.Ｐ：２２６〜２２９℃
［α］２４Ｄ＝−４.１（Ｃ＝０.３５、メタノール）
（Ｒ）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
水素化ホウ素ナトリウム５.３９ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、三フッ化ボロン２３.４ｍｌを常温で加え、１５分間攪拌した。反応溶液に（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミド２７.０ｇを少量ずつ加えた後、１５分間還流した。反応混合物を冷却して、１０％の塩酸水溶液７０ｍｌを加えた後、３０分間追加的に還流した。反応混合物に１０％のＫ２ＣＯ３溶液を加えて、反応液状をアルカリにした後、テトラヒドロフランを蒸留して除去した。酢酸エチルで水層を抽出して、乾燥及び濃縮して白色結晶（３３.５ｇ）を得た。得られた結晶をエタノールで溶解し、濃い塩酸水溶液を加えて生成された白色結晶をろ過して、２５ｇの生成物を得た。エタノール−水（４：１）の混合溶液を使用して再結晶して、純粋な白色結晶の表題化合物の塩酸塩を得た。
収率：９２.５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.１５（３Ｈ，ｄ），１.２５（３Ｈ，ｔ），２.６５〜３.２５（２Ｈ，ｄｄ），３.４０〜３.５５（３Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），４.０５（２Ｈ，ｑ），４.２５（２Ｈ，ｔ），６.９（２Ｈ，ｓ），６.９〜７.７（７Ｈ，Ｂｚ），９.２（２Ｈ，ｓ）
Ｍ.Ｐ：２２６〜２２９℃
［α］２４Ｄ＝−４.１（Ｃ＝０.３５、メタノール）
産業上の利用可能性
本発明の調製方法により、タムスロシンまたはその塩酸塩の調製用の中間体として有用な中間体を、別途のアミノスルホニル基の導入工程を必要としない簡単な工程で副反応なく高収率及び光学的純度で調製可能であり、また、これを利用したタムスロシンまたはその塩酸塩の調製方法により、高収率及び光学的純度でタムスロシンまたはその塩酸塩を調製できる。
本発明の調製方法により、タムスロシンまたはその塩酸塩の調製用の中間体として有用な中間体を、別途のアミノスルホニル基の導入工程を必要としない簡単な工程で副反応なく高収率及び光学的純度で調製可能であり、また、これを利用したタムスロシンまたはその塩酸塩の調製方法により、高収率及び光学的純度でタムスロシンまたはその塩酸塩を調製できる。
Claims (6)
- クロロ酢酸、ブロモ酢酸、フルオロ酢酸、ヨード酢酸、α−ハロゲノ酢酸（ｈａｌｏｇｅｎｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）無水物、及びα−ハロゲノアセチル（ｈａｌｏｇｅｎｏａｃｅｔｙｌ）ハライドからなる群より選択される化合物と、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチルアミンまたはその塩とを塩基またはアシル化剤の存在下で反応させる工程を含む、光学的に純粋な式１の化合物またはその塩の調製方法：
式中、Ｘはハロゲンである。 - 塩基がトリアルキルアミンまたは無機塩基である、請求項１記載の方法。
- アシル化剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートである、請求項１記載の方法。
- α−ハロゲノ酢酸無水物が、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸ベンジル、及び塩化ピバロイルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、α−ハロゲノ酢酸との反応によって、反応中にインサイチューで得られる、請求項１記載の方法。
- α−ハロゲノアセチルハライドが、臭化ブロモアセチル、塩化ブロモアセチル、塩化クロロアセチル、及び臭化クロロアセチルからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
- 請求項１〜５のいずれか一項記載の方法を用いて調製された光学的に純粋な式１の化合物またはその塩を、（ｉ）塩基の存在下で２−エトキシフェノールと反応させるか、または（ｉｉ）ナトリウム２−エトキシフェノキシドまたはカリウム２−エトキシフェノキシドと反応させて、（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミドを調製する工程と、
得られた（Ｒ）−２−（２−エトキシフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−アミノスルホニル−フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミドを還元させる工程とを含む、（Ｒ）−５−｛２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ］−プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその塩の調製方法。
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| JPH02295967A (ja) * | 1989-05-10 | 1990-12-06 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | フェノキシエチルアミン誘導体の製造方法 |
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