KR20020072303A - 1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20020072303A
KR20020072303A KR1020027009965A KR20027009965A KR20020072303A KR 20020072303 A KR20020072303 A KR 20020072303A KR 1020027009965 A KR1020027009965 A KR 1020027009965A KR 20027009965 A KR20027009965 A KR 20027009965A KR 20020072303 A KR20020072303 A KR 20020072303A
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미야자키토루
스기우라츠네유키
호리우치토시히데
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 화학식 IV로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법, 및 화학식 I로 표시되는 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물을 제공한다.
화학식 I
화학식 IV
상기 식 중, 기호는 명세서 기재와 동일하다.
본 발명에 따르면 의약품(엘라스타제 억제제)으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 중간체인 화학식 IV로 표시되는 화합물을 신규한 합성 중간체(화학식 I의 화합물)를 경유하여 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법{1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
의약품으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체로서는 예컨대, (1) 일본국 특허 공표 평10-511933호에는 화학식 Z-a∼Z-f로 표시되는 화합물이 세린 프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제제로서 유용한 것이 개시되어 있다. 그러나, 이 명세서의 제조 방법 또는 실시예에는 1,2,4-옥사디아졸에 관한 기재밖에 없고, 1,3,4-옥사디아졸에 관해서는 기재되어 있지 않다.
(2) WO98/24806호에는 화학식 W-a∼W-c로 표시되는 화합물이 세린 프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제제로서 유용한 것이 개시되어 있다. 이 명세서에는 화학식 W-1로 표시되는 화합물을 경유하여 여러 가지 화합물이 합성되고 있고, 이 화합물은 의약품의 중간체로서 매우 중요하다.
식 중, R1W는 여러 가지 치환기를 나타낸다.
화학식 W-1로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관해서는 이하의 반응식 1 또는 2에 의해서 제조되는 것이 기재되어 있다.
상기 반응식 중,
R1W는 여러 가지의 치환기를 나타내고,
Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고,
TEA는 트리에틸아민을 나타내고,
DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내고,
Ac는 아세틸기를 나타내고,
Py는 피리딘을 나타내고,
EDC는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드를 나타내고,
HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고,
NMM은 N-메틸모르폴린을 나타내고,
DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고,
TsCl은 p-톨루엔술포닐클로라이드를 나타내고,
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고,
Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내며,
DIBAL은 디이소부틸알루미늄히드리드를 나타낸다.
(3) WO00/55145호에는 화학식 Y로 표시되는 신규 화합물, 이들의 비독성염 또는 수화물이 의약품의 중간체로서 유용하다는 사실이 기재되어 있다. 그 제조 방법에 관해서는 이하의 반응식 3에 의해서 제조된다고 기재되어 있다.
상기 식 중, R3Y는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
반응식 3 중,
R1Y는 아미노기의 보호기를 나타내며,
LDA는 리튬디이소프로필아미드를 나타낸다.
반응식 1로 표시되는 종래법에서는 원료에서 화학식 W-1로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서 매우 많은 공정(10 단계)을 경유하고 있으며, 공업적인 대량 합성법으로서는 충분히 만족할 수 없었다. 또한, 반응식 2 및 반응식 3으로 표시되는 종래 방법에서는 저온(-78∼-20℃)에서의 반응이 존재하기 때문에 공업적 대량 합성법으로서 반드시 만족할 수 있는 방법은 아니었다. 그래서, 공업적 대량 합성 가능한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법이 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 예의 연구를 행한 결과 하기 반응식 4로 표시되는 방법을 발견하였다.
반응식 4 중,
R1은 C1∼4 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다. 단, 페닐기는 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해서 치환되어 있어도 좋다.
R2는 페닐기, 또는
(상기 식 중, R3, R4, R5는 각각 독립하여 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기,(3) C3∼7 시클로알킬기, (4) 페닐기, (5) 1∼3개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환된 페닐기, (6) 3,4-메틸렌디옥시페닐기 또는 (7) R3과 R4가 하나가 되어 C2∼6 알킬렌기를 나타낸다)를 나타낸다.
본 발명자들이 발견한 상기 반응식 4로 표시되는 방법에 따르면 저온에서의 반응을 필요로 하지 않고, 종래보다 적은 공정으로 의약품의 중간체로서 중요한 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 반응식 4 중 공지의 세린 프로테아제(특히 엘라스타제) 억제제가 중요한 중간체인 화학식 I로 표시되는 화합물은 신규 화합물이다.
산할라이드와 5원환 헤테로 고리와의 반응은 공지되어 있다(Liebigs Ann. Chem., 1977, 145-158과 Liebigs Ann. Chem., 1977, 159-168 참조). 예컨대, 이미다졸 유도체에 관해서는 이하의 화학식 X-1로 표시되는 반응 등이 알려져 있다.
한편, 1,3,4-옥사디아졸 유도체에 관해서는 이하의 화학식 X-2로 표시되는 반응이 알려져 있다.
이 문헌에서는 산할라이드와 1,3,4-옥사디아졸 유도체와의 반응으로 고수율을 달성하는 것은 매우 곤란하다는 것이 시사된다.
실제로 문헌에 기재된 방법으로 3-메틸-2-(메톡시이미노)부티르산 클로라이드와 2-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸을 트리에틸아민 중에서 반응시켜 보았는바, 목적물인 1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온을 좋은 수율로 얻을 수는 없었다.
본 발명의 반응에 따르면, 1.0 당량의 화학식 II로 표시되는 화합물과 1.0 당량의 화학식 III으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 루이스산의 존재하 0∼20℃에서 반응함으로써 부생성물의 생성을 억제하고, 좋은 수율로 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 제조할 수 있다.
즉, 본 발명은
1) 화학식 II
(상기 식 중, R1은 C1∼4 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다. 단, 페닐기는 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다.)로 표시되는 화합물과 화학식 III
[상기 식 중, R2는 페닐기, 또는
(기 중, R3, R4, R5는 각각 독립하여 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C3∼7 시클로알킬기, (4) 페닐기, (5) 1∼3개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환된 페닐기, (6) 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 또는 (7) R3과 R4가 하나가 되어 C2∼6 알킬렌기를 나타낸다.)를 나타낸다.]로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I
화학식 I
(상기 식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물의 제조 방법,
2) 상기에서 얻어지는 화학식 I
화학식 I
(상기 식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체부터의 화학식 IV로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물의 제조 방법, 및
화학식 IV
(상기 식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
3) 화학식 I로 표시되는 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
(상기 식 중, R1및 R2는 청구의 범위 1에 기재된 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
본 발명은 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 자세히 말하면,
의약으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 합성 중간체로서 유용한 화학식 I 및 화학식 IV로 표시되는 화합물의 제조 방법 및
상기 제조 방법에서 얻어지는 화학식 I로 표시되는 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체에 관한 것이다.
화학식 I 중, R1, R1기 중 페닐기의 치환기에 의해 표시되는 C1∼4 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R1, R1기 중 페닐기의 치환기에 의해 표시되는 C1∼4 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R1기 중 페닐기의 치환기, R3, R4, R5에 의해서 표시되는 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
화학식 I 중, R3, R4, R5에 의해서 표시되는 C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R3, R4, R5에 의해서 표시되는 C1∼8 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R3, R4, R5에 의해서 표시되는 C3∼7 시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 I 중, R3과 R4가 하나가 되어 나타내는 C2∼6 알킬렌기란 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 및 이들의 이성체기이다.
본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이, 기호
는 지면의 반대쪽(즉, α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
는 지면의 전방(즉, β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
는 α-, β- 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내거나, 또는 E체, Z체 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내며,
는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난시오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중에서 바람직한 것으로서 하기의 화합물을 들 수 있다.
(1) 1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(2) (E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(3) (Z)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(4) 1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일] -3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(5) (E)-1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(6) (Z)-1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(7) 1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(8) (E)-1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(9) (Z)-1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(10) 1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(11) (E)-1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(12) (Z)-1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(13) 1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(14) (E)-1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(15) (Z)-1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
(16) 1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄 -1-온,
(17) (E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄-1-온, 또는
(18) (Z)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄-1-온 등이 바람직하다.
본 발명 화합물의 제조 방법
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해서 제조할 수 있다.
즉, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은, 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I
상기 식 중, 모든 기호는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 II
상기 식 중, R1은 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 III
R2는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 반응은, 예컨대 유기 용매(아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 아세톤, 피리딘 등) 중, 루이스산(트리메틸실릴트리플레이트, 요오드화 트리메틸실릴 또는 염화 트리메틸실릴과 요오드화물(요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등)의 혼합물, 삼염화 알루미늄, 사염화 티탄, 삼염화 철 등)과 삼급 아민(N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하 0∼30℃의 온도로 반응시킴으로써 수행된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해서 의약품의 중간체로서 중요한 화학식 IV로 표시되는 화합물 및 희망에 따라 이들 염으로 변환할 수 있다.
즉, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 환원 반응에 붙임으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV
식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 환원 반응은 공지이며, 예컨대 가수소 분해 반응을 이용한 환원 반응에 의해서 수행된다.
가수소 분해 반응은 공지이며, 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대 불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐, 수산화 팔라듐, 백금-탄소, 이산화 백금, 니켈, 염화 루테늄 등)의 존재하, 무기산(예컨대, 염화 수소, 황산, 차아 염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재하, 또는 비존재하, 또는 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴브로마이드 혹은 트리메틸실릴이오다이드의 존재하 또는 비존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, -20∼200℃의 온도로 수행된다. 산을 사용하는 경우에는 그 염을 사용해도 좋다.
이 환원 반응의 출발 물질인 화학식 I로 표시되는 화합물은 E체, Z체 또는 EZ의 혼합물이라도 화학식 IV로 표시되는 화합물로 변환된다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 5의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화학식 III으로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 6의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, R6은 수산기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
각 반응의 생성물은 공정마다 단리, 세정, 건조, 정제를 수행하여 다음 반응에 제공해도 좋고, 또한 이들 조작을 전혀 수행하지 않거나, 혹은 적당한 단계에서 중지하고 다음 공정으로 진행해도 좋다. 각 반응에서의 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다.
화학식 IV로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해서 산부가물 및 이들의 수화물로 변환시킬 수 있다.
본 명세서에 있어서, 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가염(염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염 등)을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 조제할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환시킬 수도 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR 부분에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
참고예 1
3-메틸-2-(메톡시이미노)부티르산
28% 나트륨 메틸레이트의 메탄올 용액(568 g)에 아르곤 분위기하, 빙냉하에서 옥살산디에틸(400 mL)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 동온도로 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 이소부틸알데히드(300 mL)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 2N 수산화나트륨 수용액(1.77 L)을 천천히 가하였다. 반응 현탁액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 얻은 반응 현탁액에 O-메틸-히드록실아민·염산염(319 g)을 여러 번으로 나눠 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 얻은 반응 현탁액을 여과하여, 잔류물을 메탄올로 세정하였다. 모든 여과액(4.5 L)을 농축하고, 약 2.5 L를 증류 제거하였다. 남은 현탁액에 5N 수산화나트륨 수용액(550 mL)을 천천히 가하였다. 이 용액을 t-부틸메틸에테르(500 mL)로 2회 추출하고, 얻은 수층에 빙냉하에서, 진한 염산(350 mL)을 가하였다. 이 수용액을 아세트산에틸(1.5 L)로 2회 추출하였다. 합한 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(301 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(E체, 클로로포름:메탄올:초산=50:5:1)와 0.24(Z체, 클로로포름:메탄올:초산=50:5:1);
NMR(CDCl3): δ4.04 및 4.00(s 각각, 3H), 3.40 및 2.90(m 각각, 1H), 1.23및 1.18(d 각각, J=7.0Hz, 6H).
참고예 2
3-메틸-2-(메톡시이미노)부티르산클로라이드
참고예 1에서 제조한 화합물(301 g)에 염화 티오닐(500 mL), 디메틸포름아미드(0.2 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하 증류하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(262 g)을 얻었다.
b.p.: 60℃/22 mmHg;
NMR(CDCl3): δ4.14 및 3.91(s 각각, 3H), 3.42 및 2.80(m 각각, 1H), 1.22 및 1.18(d 각각, J=7.0Hz, 6H).
참고예 3
2,2-디메틸프로피온산 히드라지드
피발린산 메틸에스테르(1040 mL)와 함수 히드라진(760 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하, 120℃에서 15시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 농축하였다. 얻은 잔류물을 빙냉하면서 교반하고, 형성된 고체를 여과하고, 헥산으로세정하여 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(500 g)을 얻었다. 또한, 여과액을 농축하고, 다시 빙냉각하면서 교반한 다음, 형성된 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하여 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(72 g) 을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ7.08(brs, 1H), 3.89(brs, 2H), 1.21(s, 9H).
참고예 4
2-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸
참고예 3에서 제조한 화합물(570 g), 오르토포름산메틸(805 mL), p-톨루엔술폰산·일수화물(14 g)의 혼합물을 가열하에 교반하면서 메탄올을 증류 제거하고, 메탄올이 흘러나오지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하에 증류하여 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(538 g)을 얻었다.
b.p.: 80℃/18 mmHg;
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ8.33(s, 1H), 1.44(s, 9H).
참고예 4(1)∼4(4)
피발린산 메틸에스테르 대신에, 상당하는 화합물을 이용하여 참고예 3→참고예→4와 동일한 조작을 하여 이하에 나타내는 표제 화합물을 얻었다.
참고예 4(1)
2-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ8.30(s, 1H), 6.82-6.72(m, 3H), 5.94(s, 2H), 1.81(s, 6H).
참고예 4(2)
2-페닐-1,3,4-옥사디아졸
b.p.: 95℃/3 mmHg;
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ8.48(s, 1H), 8.12-8.06(m, 2H), 7.61-7.40(m, 3H).
참고예 4(3)
2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸
b.p.: 74℃/25 mmHg;
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ8.35(s, 1H), 3.24(m, 1H), 1.42(d, J=7.0Hz, 6H).
참고예 4(4)
2-(1-메틸시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸
b.p.: 92℃/17 mmHg;
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ8.23(s, 1H), 1.57(s, 3H), 1.30(m, 2H), 0.96(m, 2H).
실시예 1
(E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
요오드화 나트륨(300 mg)의 아세토니트릴(10 mL)와 피리딘(2.4 mL) 용액에 아르곤 분위기하에, 빙냉하에서 트리메틸실릴클로라이드(0.25 mL), N-메틸모르폴린(3.3 mL), 참고예 4에서 제조한 화합물(1.28 g)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물에 참고예 2에서 제조한 화합물(1.65 g)을 빙냉하에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물(2.18 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR: (CDCl3): δ4.09(s, 3H), 3.45(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.26(d, J=7.0Hz, 6H).
실시예 1(1)∼1(4)
참고예 4에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 4(1)∼4(4)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작을 하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(E)-1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ6.82-6.70(m, 3H), 5.94(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.41(m, 1H),1.83(s, 6H), 1.23(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 1(2)
(E)-1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ8.22-8.13(m, 2H), 7.64-7.49(m, 3H), 4.12(s, 3H), 3.48(m, 1H), 1.29(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 1(3)
(E)-1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ4.09(s, 3H), 3.44(m, 1H), 3.28(m, 1H), 1.45(d, J=7.2Hz, 6H), 1.26(d, J=7.2Hz, 6H).
실시예 1(4)
(E)-1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ4.08(s, 3H), 3.43(m, 1H), 1.61(s, 3H), 1.41(m, 2H), 1.24(d, J=7.0Hz, 6H), 1.03(m, 2H).
실시예 2
(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염
실시예 1에서 제조한 화합물(1.021 g)의 이소프로필알콜(17 mL) 용액에 5% 백금-탄소(0.2 g)와 4N 염화 수소-디옥산 용액(3.0 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 5기압의 수소 분위기하에, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스 필터를 이용하여 여과하고, 이소프로필알콜로 세정하였다. 여과액에 톨루엔을 가하여, 농축하고, 얻은 잔류물에 톨루엔을 가하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 t-부틸메틸에테르에서 결정화시키고, 여과한 다음 건조시켜 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물(563 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.81(brs, 3H), 4.71(d, J=4.6Hz, 1H), 2.49(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.08(d, J=4.4Hz, 3H), 0.92(d, J=4.4Hz, 3H).
실시예 2(1)
(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염
실시예 1에서 제조한 화합물(4.05 g)의 이소프로필알콜(20 mL) 용액에 5% 백금-탄소(0.2 g)와 트리메틸실릴클로라이드(6.1 mL)를 빙냉하에서 가하였다. 반응 혼합물을 상압 수소 분위기하에, 빙냉하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스 필터를 이용하여 여과하고, 이소프로필알콜로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 얻은 잔류물에 톨루엔을 가하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 t-부틸메틸에테르에서 결정화시키고, 여과한 다음 건조시켜 실시예 2와 동일한 물성값을 갖는 본 발명 화합물(3.5 g)을 얻었다.
실시예 2(2)
(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염
실시예 1에서 제조한 화합물(4.05 g)의 에탄올(13 mL) 용액에 5% 백금-탄소(0.1 g)와 트리메틸실릴클로라이드(3 mL)를 빙냉하에서 가하였다. 반응 혼합물을 상압 수소 분위기하에서, 빙냉하에 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스 필터를 이용하여 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 얻은 잔류물에 톨루엔을 가하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 t-부틸메틸에테르에서 결정화시키고, 여과한 다음 건조시켜 실시예 2와 동일한 물성값을 갖는 본 발명 화합물(3.33 g)을 얻었다.
실시예 2(3)
(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염
실시예 1에서 제조한 화합물(4.05 g)의 에탄올(13 mL) 용액에 5% 백금-탄소(0.2 g)와 3.90N 염화 수소-에탄올 용액(6.2 mL)을 빙냉하에서 가하였다. 반응 혼합물을 상압 수소 분위기하에서, 빙냉하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스 필터를 이용하여 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 얻은 잔류물에 톨루엔을 가하여, 농축하였다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 t-부틸메틸에테르에서 결정화시키고, 여과한 다음 건조시켜 실시예 2와 동일한 물성값을 갖는 본 발명 화합물(3.08 g)을 얻었다.
실시예 3(1) 또는 3(2)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 1(1) 또는 실시예 1(4)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작을 하여 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
(1RS)-1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐]-2-메틸프로필아민·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.76(brs, 3H), 6.95-6.70(m, 3H), 5.99(s, 2H), 4.70(d, J=4.8Hz, 1H), 1.76(s, 6H), 1.04(d, J=6.9Hz, 3H), 0.91(d, J=6.9Hz, 3H).
실시예 3(2)
(1RS)-1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐]-2-메틸프로필아민·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.81(brs, 3H), 4.70(brs, 1H), 1.53(s, 3H), 1.32(m, 2H), 1.14(m, 2H), 1.03(d, J=7.2Hz, 3H), 0.90 (d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 4(1) 또는 4(2)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 1(2) 또는 실시예 1(3)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2(1)와 동일한 조작을 하여 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4(1)
(1RS)-1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐]-2-메틸프로필아민·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.95-8.70(brs, 3H), 8.13(d, J=8.1Hz, 2H), 7.76-7.60(m, 3H), 4.82(d, J=4.5Hz, 1H), 2.55(m, 1H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.96(d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 4(2)
(1RS)-1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐]-2-메틸프로필아민·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ8.90-8.70(brs, 3H), 4.72(d, J=4.5Hz, 1H), 3.34(m, 1H), 2.49(m, 1H), 1.35(d, J=6.9Hz, 6H), 1.05(d, J=6.6Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9Hz, 3H).
실시예 5(1) 및 5(2)
(E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
(Z)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
참고예 4에서 제조한 화합물(126 mg), N-메틸모르폴린(0.11 mL)의 아세토니트릴(1 mL) 용액에 아르곤 분위기하에, 빙냉하에서 교반하면서 참고예 2에서 제조한 화합물(164 mg)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하여 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 E체(52 mg) 및 Z체(14 mg)를 각각 얻었다.
실시예 5(1): E체
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR: (CDCl3): δ4.09(s, 3H), 3.45(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.26(d, J=7.0Hz, 6H).
실시예 5(2): Z체
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR: (CDCl3): δ3.79(s, 3H), 2.88(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.23(d, J=7.0Hz,6H).
실시예 6
(E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온
요오드화 나트륨(37.8 g)의 아세토니트릴(1.26 L) 용액에 아르곤 분위기하, 0℃ 이하에서 피리딘(299.3 g), 트리메틸실릴클로라이드(32 mL), N-메틸모르폴린(382.7 g), 참고예 4에서 제조한 화합물(159.1 g)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물에 참고예 2에서 제조한 화합물(206.3 g)을 3℃ 이하에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산(3.78 L)에 쏟고, 아세트산에틸(2 L)로 추출하였다. 유기층을 10% 아황산수소나트륨 수용액(1.25 L)으로 세정하고, 수층을 아세트산에틸(600 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 탄산수소나트륨 수용액(2 L), 물(2 L), 포화 염화나트륨 수용액(1.25 L)으로 순차 세정하였다. 활성탄과 무수황산마그네슘을 가하여 1시간 교반한 후 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻은 잔류물을 헥산으로 재결정하여 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물(230.2 g)을 얻었다.
m.p.: 55.8-56.2℃;
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR: (CDCl3): δ4.09(s, 3H), 3.45(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.26(d, J=7.0Hz, 6H).
참고예 5
3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부티르산클로라이드
O-메틸-히드록실아민염산염 대신에, O-벤질-히드록실아민·염산염을 이용하여 참고예 1→참고예 2와 동일한 조작을 하여 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ7.5-7.2(m, 5H), 5.34(s, 2H), 3.43(m, 1H), 1.17(d, J=7.0Hz, 6H).
실시예 7
(E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄-1-온
요오드화 나트륨(2.5 g)의 아세토니트릴(80 mL)과 피리딘(21 mL)용액에 아르곤 분위기하에, 빙냉하에서 트리메틸실릴클로라이드(2.2 mL), N-메틸모르폴린(28mL), 참고예 4에서 제조한 화합물(10.5 g)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물에 참고예 5에서 제조한 화합물(26 g)을 빙냉하에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 2N 염산, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)에 의해 정제하여 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물(26.3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR: (CDCl3):δ7.37(m, 5H), 5.31(s, 2H), 3.48(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.26(d, J=7.0Hz, 6H).
실시예 8
(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염
실시예 7에서 제조한 화합물(668 mg)의 이소프로필알콜(8.5 mL) 용액에 5% 백금-탄소(100 mg)와 4.3N 염화수소-이소프로필알콜 용액(1.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 5기압의 수소 분위기하에, 빙냉하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 글라스 필터를 이용하여 여과하고, 이소프로필알콜로 세정하였다. 여과액에 톨루엔을 가하여 농축한 다음 얻은 잔류물에 톨루엔을 가하여 농축하였다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸과 t-부틸메틸에테르에서 결정화시키고, 여과한 다음 건조시켜 실시예 2와 동일한 물성값을 갖는 본 발명 화합물(226 mg)을 얻었다.
본 발명에 따르면 의약품(엘라스타제 억제제)으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 중간체(화학식 IV의 화합물)를 종래법과 같이 저온에서의 반응이 필요하지 않고, 또한 적은 공정수로 신규한 합성 중간체(화학식 I의 화합물)를 경유하여 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    (식 중, R1은 C1∼4 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기를 나타낸다. 단, 페닐기는 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 좋다.)
    화학식 III
    [상기 식 중, R2는 페닐기, 또는
    (상기 기 중, R3, R4, R5는 각각 독립하여 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기,(3) C3∼7 시클로알킬기, (4) 페닐기, (5) 1∼3개의 C1∼8알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환된 페닐기, (6) 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 또는 (7) R3과 R4가 하나가 되어 C2∼6 알킬렌기를 나타낸다.)를 나타낸다.]
    화학식 I
    (상기 식 중, 기호는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
  2. 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 반응시켜 얻어지는 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 환원 반응시키고, 필요에 따라 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 IV로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 또는 이들 염의 제조 방법:
    화학식 II
    (상기 식 중, R1은 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
    화학식 III
    (상기 식 중, R2는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
    화학식 I
    (상기 식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    화학식 IV
    (상기 식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
  3. 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 환원 반응시키고, 필요에 따라 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 IV로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 또는 이들 염의 제조 방법:
    화학식 I
    (상기 식 중, 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
    화학식 IV
    (상기 식 중, R2는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
  4. 화학식 I로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물:
    화학식 I
    (상기 식 중, R1및 R2는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  5. 제4항에 있어서, 화합물이
    (1) 1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (2) (E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (3) (Z)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (4) 1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일] -3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (5) (E)-1- [5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (6) (Z)-1-[5-(1-(벤조-1,3-디옥소렌-5-일)-1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (7) 1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (8) (E)-1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (9) (Z)-1-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (10) 1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (11) (E)-1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (12) (Z)-1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄1-온,
    (13) 1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (14) (E)-1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (15) (Z)-1-[5-(시클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-2-(메톡시이미노)부탄-1-온,
    (16) 1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄 -1-온,
    (17) (E)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄-1-온, 또는
    (18) (Z)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸-2-(벤질옥시이미노)부탄-1-온인 1,3,4-옥사디아졸 유도체 화합물.
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