JP2003137871A - １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 農薬・医薬品の中間体として有用な１−アル
キル−５−ハイドロキシピラゾールの容易かつ安価に製
造する方法を提供すること。 【解決の手段】 ３，３−ジアルコキシプロピオン酸ア
ルキルエステルとアルキルヒドラジンを触媒存在下反応
させると、１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾール
が高収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は農薬、医薬品中間体
として重要な１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾー
ルの製造法に関する。特に１−メチル−５−ハイドロキ
シピラゾールは既知化合物であり、除草剤の中間体とし
て有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】原料として、３，３−ジアルコキシプロ
ピオン酸アルキルエステルを用いた１−アルキル−５−
ハイドロキシピラゾールの製法としては、次式（V）の
反応経路で示す特開平３−４４３７５号公報に記載の製
法が知られている。

【化５】 式中、Ｒ_１ 、Ｒ_２ 、Ｒ_３ 、Ｒ_４ 、Ｒ_５ 及びＲ
_６ の各々は、炭素数１から６の直鎖または分岐アルキ
ル基を示す、

【０００３】しかしながら、上記の方法では、１段目の
ヒドラジッド化反応に、ヒドラジンを過剰に用いて、溶
媒加熱還流下１０時間以上の反応時間を要するという問
題がある。しかも合成ルートが４段階と長く、また保護
基を用いるので化学反応上不経済であり、工業的に十分
に満足しうるものではない。

【０００４】また、従来例として、３，３−ジアルコキ
シプロピオン酸アルキルエステルから３−アルコキシア
クリル酸エステルを経由して１−アルキル−５−ハイド
ロキシピラゾールを与える、次式（VI）

【化６】 式中、Ｒ_１ ，Ｒ_２ ，Ｒ_３ は、独立して炭素数１か
ら６の直鎖または分岐アルキル基を示す、の特開昭６１
−１８９２７１号公報に記載の製法も挙げられる。

【０００５】しかしながら、上記の方法は、ジアルコキ
シプロピオン酸アルキルエステルを直接用いる方法に比
べて、１段階反応が長いという不利益がある。また、反
応性が高く、不安定なアクリル酸エステル中間体を経由
するため、反応条件によっては、特開平１０−１７５９
５７号公報に記載されているように、次式（VII）

【化７】 式中、Ｒ_３ 及びＲ_４ の各々は、炭素数１から６の直
鎖または分岐アルキル基を示す、で表される副生成物を
生じやすいことも問題である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ジア
ルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒド
ラジンを用いることにより、１段階で、また不安定な中
間体を経由することなく、高収率で１−アルキルハイド
ロキシピラゾールが得られる製法を提供することであ
る。また、本発明の他の目的は、金属アルカリ触媒を用
いることにより低温で速やかに反応が進行し、かつ保護
基等を用いることなしに高選択的に１−アルキル−５−
ハイドロキシピラゾールを得ることができる製法を提供
することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、３，３−ジア
ルコキシプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒド
ラジンを金属アルカリ存在下反応させると、対応するヒ
ドラジッドが速やかに生成し、それを酸触媒により環化
させることにより、１−アルキル−５−ハイドロキシピ
ラゾールを高収率で得ることができる製法を見いだし、
本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、これを具体的に説明する
と、下記式（Ｉ）

【化８】 式中、Ｒ_１ ，Ｒ_２ ，Ｒ_３ は、独立して炭素数１か
ら６の直鎖または分岐アルキル基を示す、の３，３−ジ
アルコキシプロピオン酸アルキルエステルと、下記式
（II）

【化９】 式中、Ｒ_４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキ
ル基を示す、のアルキルヒドラジン（II）とを金属アル
カリ触媒下で反応させることにより、下記式（III）

【化１０】 式中、Ｒ_１ ，Ｒ_２ は、独立して炭素数１から６の直
鎖または分岐アルキル基を示す、Ｒ_４ は炭素数１から
６の直鎖または分岐アルキル基を示す、の３，３−ジア
ルコキシプロピオン酸ヒドラジッド（III）を経由した
後に、酸触媒により環化することを特徴とする下記式
（IV）

【化１１】 式中、Ｒ_４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキ
ル基を示す、の１−アルキル−５−ハイドロキシピラゾ
ール（IV）の製法に関するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の方法について詳
細に説明する。本発明の目的生成物である１−アルキル
−５−ハイドロキシピラゾール（IV）の合成に使用する
３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステル
（Ｉ）、及びアルキルヒドラジン（II）において、式中
の基、Ｒ_１ 、Ｒ_２ 、Ｒ_３ 、Ｒ_４ は同一又は異な
る低級アルキル基であるが；好ましくは、炭素数１〜６
個の直鎖状又は分岐状のものであり；さらに好ましくは
炭素原子数１〜４個の直鎖状又は分岐状のものであり；
よりさらに好ましくは、メチル基、エチル基である。

【００１０】本発明の目的生成物である１−アルキル−
５−ハイドロキシピラゾール（IV）の合成中間体である
３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド（II
I）の合成にはアルカリ触媒が用いられる。１−アルキ
ル−５−ハイドロキシピラゾール（IV）を目的生成物と
した３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒドラジッド
（III）の環化反応は酸触媒下で行われる。

【００１１】用いるアルカリ触媒は、本発明の目的を達
成できる限り特に限定されないが、ナトリウムメチラー
ト、カリウムメチラートなどのアルカリ金属アルコラー
ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ソーダなどのアルカ
リ金属炭酸塩などが用いられるが、好ましくはナトリウ
ムメチラート、カリウムメチラートである。

【００１２】一方、環化に用いる酸触媒は、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸、などをあげることができるが、特に好まし
いのは塩酸、リン酸である。

【００１３】原料化合物の使用量は、３，３−ジアルコ
キシプロピオン酸アルキルエステルに対してアルキルヒ
ドラジンが１〜１０倍モルであるが、好ましくは１〜
１．２倍である。アルカリ触媒の使用量は０．０５〜３
モル倍量、好ましくは０．２〜０．５モル倍量であり、
酸触媒はアルカリ触媒の中和に必要量以外に０．０５〜
５倍モル、好ましくは０．２〜０．５倍モルである。

【００１４】使用する溶媒の種類は、本発明の目的を達
成できる限り特に限定されないが、無溶媒、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒、
ヘキサン、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素溶媒、ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲ
ン化炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性
極性溶媒などが用いられるが、好ましくは無溶媒であ
る。

【００１５】反応温度は０〜１５０℃であるが、ヒドラ
ジッド合成では好ましくは０〜２０℃、環化反応では好
ましくは３０〜７０℃である。

【００１６】

【実施例】本発明を次の例で更に説明するが、本発明は
以下の例によって制限されるものではない。

【００１７】実施例１［１−メチル−５−ヒドロキシピ
ラゾールの合成］ 攪拌機、温度計を備えた５００ｍＬの四つ口フラスコ
に、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル７４．１ｇ
（０．５モル）と９８％メチルヒドラジン２３．３ｇ
（０．５モル）を仕込み、氷冷で０℃に冷却した。２５
％ナトリウムメチラートのメタノール溶液１８．８ｇ
（０．１モル）を反応液中に１時間かけて滴下し、さら
に反応液を６０℃に加熱して１５時間攪拌した。次い
で、リン酸２８．９ｇ（０．２５モル）を６０℃で滴下
し、さらに６時間反応を行った。反応終了後、反応液を
３０℃に以下に冷却し、２５％ナトリウムメチラート２
５．６ｇ（０．１３６モル）で中和した。反応液を高速
液体クロマトグラフィーで分析すると、１−メチル−５
−ハイドロキシピラゾールが４９．１ｇ（０．４３１モ
ル）生成していた（収率８６．２％）。副生した無機塩
を濾別し、濾液を濃縮後、再結晶を行うことにより、１
−メチル−５−ハイドロキシピラゾール３２．９ｇ
（０．３３５モル、収率６７％）を得た。融点１０９．
１℃：溶け終わり、高速液体クロマトグラフィー純度９
９％、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール
は検出されず。

【００１８】実施例２［１−エチル−５−ヒドロキシピ
ラゾールの合成］ 前記実施例１で使用した９８％メチルヒドラジンの代わ
りに、９８％エチルヒドラジン３３．７ｇ（０．５モ
ル）を使用し、同様な操作で反応を行った。反応液を高
速液体クロマトグラフィーで分析すると、１−エチル−
５−ハイドロキシピラゾールが４７．３ｇ（０．４２２
モル）生成していた（収率８４．３％）。副生した無機
塩を濾別し、濾液を濃縮後、再結晶を行うことにより、
１−エチル−５−ハイドロキシピラゾール３６．５ｇ
（モル、収率６４．３％）を得た。融点９９．２℃：溶
け終わり、高速液体クロマトグラフィー純度９９％、異
性体１−エチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出さ
れず。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、３，３−ジアルコキシ
プロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジンを
金属アルカリ存在下反応させると、対応するヒドラジッ
ドが速やかに生成し、それを酸触媒により環化させるこ
とにより、農薬・医薬品の中間体として有用な１−アル
キル−５−ハイドロキシピラゾールが、容易かつ安価に
製造することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３，３−ジアルコキシプロピオン酸アル
   キルエステルを原料とする１−アルキル−５−ハイドロ
   キシピラゾールの製造法において、３，３−ジアルコキ
   シプロピオン酸アルキルエステルとアルキルヒドラジン
   とを反応させ、生成する３，３−ジアルコキシプロピオ
   ン酸ヒドラジッドを環化させることを特徴とする１−ア
   ルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法。
2. 【請求項２】 １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾ
   ールが下記式（IV） 【化１】 式中、Ｒ_４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキ
   ル基を示す、で表される化合物であることを特徴とする
   請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】 ３，３−ジアルコキシプロピオン酸アル
   キルエステルが下記式（Ｉ） 【化２】 式中、Ｒ_１ ，Ｒ_２ ，Ｒ_３ は、独立して炭素数１か
   ら６の直鎖または分岐アルキル基を示す、で表される化
   合物であり、アルキルヒドラジンが下記式（II） 【化３】 式中、Ｒ_４ は炭素数１から６の直鎖または分岐アルキ
   ル基を示す、で表される化合物であることを特徴とする
   請求項１または２に記載の製造法。
4. 【請求項４】 ３，３−ジアルコキシプロピオン酸ヒド
   ラジッドが下記式（III） 【化４】 式中、Ｒ_１ ，Ｒ_２ は、独立して炭素数１から６の直
   鎖または分岐アルキル基を示す、Ｒ_４ は炭素数１から
   ６の直鎖または分岐アルキル基を示す、で表される化合
   物であることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記
   載の製造法。
5. 【請求項５】 ３，３−ジアルコキシプロピオン酸アル
   キルエステルとアルキルヒドラジンとの反応を、金属ア
   ルカリ触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項１乃
   至４の何れかに記載の製造法。
6. 【請求項６】 ヒドラジッド体の環化反応を、酸触媒の
   存在下に行うことを特徴とする請求項１乃至５の何れか
   に記載の製造法。