JPH0457662B2 - - Google Patents
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Description
本発明はきわめて耐バクテリヤ活性の高い医薬
を合成するための有用な中間体であるところの、
３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸誘導体な
らびにその製法に関する。 式 式中R1はニトリル基、−COOR4なるエステル
基、もしくは
を合成するための有用な中間体であるところの、
３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸誘導体な
らびにその製法に関する。 式 式中R1はニトリル基、−COOR4なるエステル
基、もしくは
【式】
なるカルボキシアミド基を示し、
R4はC1〜C6のアルキルを示し、
R5とR6は水素、C1〜C3のアルキルもしくはフ
エニルを示し、 R2とR3とは、お互いに独立に、C1〜C6のアル
キル基を示すか、あるいはR2とR3とは一緒にな
つてそれらが結合している窒素原子と共に５〜６
員の複素環を形成することができ、該複素環は更
に環員として、−Ｓ−を含むことができ、 Ｘは臭素以外のハロゲン、好ましくは塩素また
はフツ素、を示し、 X1は水素またはハロゲン、好ましくはフツ素
を示し、 X2はハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素
を示し、そして X3はハロゲン、好ましくはフツ素、を示す、 によつてあらわされる３−アミノ−２−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体が、式 式中、Halは好ましくは塩素または臭素を示
し、 Ｘ，X1，X2およびX3は前述の意味を有する、 によつてあらわされるベンゾイルハライドと式 式中、R1，R2，及びR3は前述の意味を有する、 によつてあらわされる３−アミノアクリル酸誘導
体とを、もし必要なら塩基の存在下で、反応させ
ることによつて得ることができるということが見
出された： 本発明による３−アミノ−２−ベンゾイルアク
リル酸誘導体はシクロプロピルアミンと反応さ
せて３−シクロプロピルアミノ−２−ベンゾイル
アクリル酸誘導体に変えることができるが、そ
のうちのあるものは公知であり、他の経路ですで
に合成されている： モノアルキルアミノアクリル酸誘導体（R1
＝COOR4，R2＝Ｈ）は、ベンゾイルハライド
でアシル化でき（ヨーロツパ特許0004279）、その
間に一部Ｎ−アシル化がおこるということがすで
に公表されている。一方、本発明の方法ではエナ
ミン系のＣ−アシル化だけがおこるという利点を
有しているので、かなり収率の増加となる。 ２，４−ジクロロ５−フルオロベンゾイルクロ
リド(1)とメチル３−ジメチルアミノアクリレート
(2)とを出発物質として用いる時、本発明の反応経
路は式によつてあらわすことができる： その後、(3)はシクロプロピルアミンと反応し
て、３−シクロプロピルアミノアクリル酸エステ
ル(4)が得られるが、これはその後さらに広いスペ
クトルをもつ耐バクテリヤ性の化学療剤法である
シプロフロキサシンに誘導される［ドイツ特許公
開（DE−OS）3142854号参照］： フツ素−および塩素を含有しているベンゾイル
ハライドまたはこれに対応するカルボン酸は、
両者とも本発明に使用されるが、たとえばドイツ
特許公開3142856号などによつて公知である。 その例として次の化合物をあげることができ
る：２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリド、２，４，５−トリフルオロベンゾイル
クロリド、２，３，４，５−テトラフルオロベン
ゾイルクロリド、２，４，５−トリクロロベンゾ
イルクロリド、２，３，４，５−テトラクロロベ
ンゾイルクロリドおよび２，４，５−トリフルオ
ロ−３−クロロベンゾイルクロリド。 ３−アミノアクリル酸誘導体も同様に公知で
ある。 その例として次の化合物をあげることができ
る：メチル３−ジメチルアミノアクリレート、エ
チル３−ジメチルアミノアクリレート、３−ジメ
チルアミノアクリロニトリル、３−ジメチルアミ
ノアクリルアミド、３−ジメチルアミノアクリル
酸のメチルアミド、３−ジメチルアミノアクリル
酸のジメチルアミド、および３−ジメチルアミノ
アクリル酸のアニリド。 ハロゲン化されたベンゾイルハライドと３−
アミノアクリル酸誘導体との反応は不活性溶媒
中で実施するのが好ましい。メチレンクロリド、
クロロホルム、トルエン、テトラハイドロフラン
およびジオキサンが適合する。 その反応は10〜200℃、好ましくは20〜110℃、
の温度で実施される。大気圧下で実施するのが好
ましい。 反応物とは１：１の化学量論量の比で用い
るのが好ましい。 用いるのが好ましい酸受容性化合物は、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
および水素化ナトリウムである。 ３−アミノベンゾイルアクリル酸誘導体とシ
クロプロピルアミンとからを得る反応は、た
とえばシクロヘキサン、トルエン、ジオキサン、
四塩化炭素またはクロロベンゼンなどの希釈剤
中、10〜200℃、好ましくは20〜120℃、の温度で
実施するのが好ましい。 本発明による化合物は、たとえばドイツ特許公
開（DE−OS）3033157号および3142854号に記載
されているような、きわめて耐バクテリヤ活性の
高い医薬を合成するための有用な中間体である。 実施例 １ メチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレート ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン80mlに溶かし
た溶液に、氷で冷却し撹拌しながら、まずメチル
３−ジメチルアミノアクリレート12.9ｇをジオキ
サン25mlに溶かした溶液を滴下し、つぎにトリエ
チルアミン10.5ｇを添加する。その混合物を室温
で３時間撹拌し、50〜60℃で１時間加熱し、つぎ
に溶媒を真空蒸留で除いた後、残留物をメチレン
クロリド／水で処理する。２相を分離し、その水
相をもう一度メチレンクロリドで抽出する。有機
相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させてか
ら、メチレンクロリドを真空中で除去する。結晶
性の残留物をメタノール／水で再結晶する。融点
107〜109℃のメチル３−ジメチルアミノ−２−
（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）
アクリレート28.5ｇが得られる。 実施例 ２ エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）−アクリレー
ト （２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリド22.75ｇを無水のジオキサン100mlに溶か
した溶液に、10〜20℃で撹拌しながら、エチル３
−ジメチルアミノアクリレート14.3ｇとトリエチ
ルアミン10.5ｇとを滴下する。その混合物を室温
で３時間撹拌し、40〜50℃で１時間加熱し、つぎ
に溶媒を真空蒸留で除いた後、残留物をメチレン
クロリド／水で処理する。２相を分離し、その水
相をもう一度メチレンクロリドで抽出する。その
CH2Cl溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せてから、溶媒を真空中で除去する。結晶性の残
留物をシクロヘキサン／軽油で再結晶する。融点
94〜95℃のエチル３−ジメチルアミノ−２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリ
レート27.8ｇが得られる。 次に述べるような、この化合物とシクロプロピ
ルアミンとの反応によつて、エチル３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル）アクリレートを得る： エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレート
33.4ｇをシクロプロピルアミン７ｇとトルエン
120mlとともに１時間加熱還流する。ガスの発生
は初めは激しいがしだいに収まる。トルエンを真
空蒸留し、固体の残留物を軽油から再結晶する。
融点89〜91℃のエチル３−シクロプロピルアミノ
−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イル）アクリレート32.5ｇが得られる。 実施例 ３ ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）アクリロニトリル ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン100mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら３−ジメチル
アミノアクリロニトリル9.6ｇとトリエチルアミ
ン10.5ｇとを滴下する。その混合物を室温で１時
間撹拌し、その後４時間加熱還流する。溶媒を真
空蒸留で除いた後、残留物をメチレンクロリド／
水で処理する。そのメチレンクロリド相を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で
蒸発させる。結晶性の残留物をエタノールで再結
晶する。融点138〜139℃の３−ジメチルアミノ−
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ル）アクリロニトリル22.2ｇが得られる。 次に述べられるような、この化合物とシクロプ
ロピルアミンとの反応によつて３−シクロプロピ
ルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイル）アクリロニトリルを得る： ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）アクリロニトリル
14.35ｇをシクロプロピルアミン3.2ｇとトルエン
60mlとともに加熱還流する。約30分後ガスの発生
が止んだ時に、トルエンを真空蒸留で除き、残留
物をエタノール／軽油で再結晶する。融点94〜95
℃の３〜シクロプロピルアミノ−２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリロニ
トリル13.8ｇが得られる。 実施例 ４ ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸のジメチ
ルアミド ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン100mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら、まず３−ジ
メチルアミノアクリル酸のジメチルアミド14.3ｇ
を少しずつ加え、その後トリエチルアミン10.5ｇ
を滴下する。その混合物を室温で３時間撹拌し、
その後50〜60℃でさらに３時間加熱する。溶媒を
真空で除いた後、残留物をメチレンクロリドと水
とに分配する。そのメチレンクロリド溶液を水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を
真空中で除く。結晶性の残留物をエタノール／水
で再結晶する。融点124〜126℃の３−ジメチルア
ミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイル）アクリル酸のジメチルアミド21.5ｇが
得られる。 実施例 ５ メチル３−（１−ピロリジニル）−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン80mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら、まずメチル
３−（１−ピロジニル）アクリレート15.5ｇをジ
オキサン25mlに溶かした溶液を滴下し、それから
トリエチルアミン10.5ｇを加える。その混合物を
室温で１時間撹拌し、30分間加熱還流し、つぎに
溶媒を真空蒸留で除いた後、残留物をメチレクロ
リド／水で処理する。２相を分離し、その水相を
もう一度メチレンクロリドで抽出する。有機相を
合わせてから水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せてから、メチレンクロリドを真空中で除去す
る。結晶性の残留物をシクロヘキサンで再結晶す
る。融点74〜76℃のメチル３−（１−ピロリジニ
ル）−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイル）アクリレート19.6ｇを得る。 次に述べるような、この化合物とシクロプロピ
ル−アミンとの反応によつて、メチル３−シクロ
プロピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−
フルオロベンゾイル）アクリレートを得る： メチル３−（１−ビロリジニル）−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート3.5ｇをシクロプロピルアミン0.8ｇとトルエ
ン50mlとともに１時間加熱還流する。トルエンを
真空蒸留で除き、残留物をアセトニトリルで再結
晶する。融点150〜151℃のメチル３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フル
オロベンゾイル）アクリレート2.5ｇが得られる。 実施例 ６ エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）−アクリレー
ト ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン80mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら、まずエチル
３−ジエチルアミノアクリレート17.1ｇを滴下
し、つぎにトリエチルアミン10.5ｇを加える。そ
の混合物を室温で１時間撹拌し、45分間加熱還流
し、つぎに溶媒を真空蒸留で除いた後、油状の残
留物をメチレンクロリド／水で処理する。２相を
分離し、その水相をもう一度メチレンクロリドで
抽出する。有機相を合わせて水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させてから、メチレンクロリドを真
空中で除去する。かつ色油状のエチル３−ジメチ
ルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイル）アクリレート29ｇが得られる。 次に述べるような、この化合物とシクロプロピ
ルアミンとの反応によつて、エチル３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル）アクリレートを得る： エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレート
17.5ｇをシクロプロピルアミン2.9ｇとトルエン
50mlとともに30分間加熱還流する。トルエンを真
空蒸留し、固化して結晶している残留物をシクロ
ヘキサン／軽油から再結晶する。融点89〜90℃の
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート12.9ｇが得られる。 実施例 ７ ３−ジメチルアミノ−２−（２，３，４，５−
テトラフルオロベンゾイル）アクリロニトリル ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルク
ロリド21.25ｇを無水のジオキサン75mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし約10〜15℃で撹拌しなが
ら、まず３−ジメチルアミノアクリロニトリル
9.7ｇを滴下しつぎにトリエチルアミン10.5ｇを
加える。その混合物を４時間加熱還流し、溶媒を
真空蒸留で除いた後、残留物をメチレンクロリ
ド／水で処理する。２相を分離し、その水相をも
う一度メチレンクロリドで抽出する。その有機相
を合わせて水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ
てから、メチレンクロリドを真空中で除去する。
結晶性の残留物をエタノールで再結晶し、融点
149〜151℃の３−ジメチルアミノ−２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリロニ
トリル23.5ｇが得られる。 実施例 ８ ３−（１−ピペリジニル）−２−（２，４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸メチ
ルエステル 25mlのジオキサン中、16.9ｇの３−（１−ピペ
リジニル）アクリル酸メチルエステルの溶液を、
80mlの無水ジオキサン中22.75ｇの２，４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドの溶液
に滴下し、次いで10.5ｇのトリエチルアミンを滴
下した。上記反応物の滴下中、溶液を氷で冷却し
つつ撹拌した。該混合物は室温でさらに１時間撹
拌し、30分間加熱還流し、そして溶液を真空中で
蒸留除去し、残渣をジクロロメタン／水で処理し
た。該相を分離し、水溶液を再度ジクロロメタン
で抽出し、一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタを真空中で除
去した。オレンジ色油状残渣はさらに精製するこ
となしに以下の反応に使用した。収量は24.5ｇで
あつた。 実施例 ９ ３−（４−チオモルホリニル）−２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸
メチルエステル 25mlのジオキサン中、18.7ｇの３−（４−チオ
モルホニル）アクリル酸メチルエステルの溶液
を、80mlの無水ジオキサン中22.75ｇの２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドの
溶液に滴下し、次いで10.5ｇのトリエチルアミン
を滴下した。上記反応物の滴下中、混合物を氷で
冷却ししし撹拌した。その後該混合物を室温でさ
らに１時間撹拌し、30分間加熱還流し、そして溶
液を真空中で蒸留除去し、残渣をジクロロメタ
ン／水で処理した。該相を分離し、水溶液を再度
ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてジク
ロロメタンを真空中で除去した。茶色油状残渣は
さらに精製することなしに次の反応に直接使用し
た。収量は25.8ｇであつた。 実施例 10 実施例８で得られた3.6ｇの化合物を0.65ｇの
シクロプロピルアミン及び50mlのトルエンと１時
間加熱還流した。トルエンを真空蒸留で除去し、
残渣をアセトニトリルから再結晶し、沸点151−
152℃の３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート、2.6ｇを得た。 実施例 11 実施例９で得られた3.78ｇの化合物を0.65ｇの
シクロプロピルアミン及び50mlのトルエンと１時
間加熱還流した。トルエンを真空蒸留で除去し、
残渣をアセトニトリルから再結晶し、沸点152−
153℃の３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート、2.7ｇを得た。
エニルを示し、 R2とR3とは、お互いに独立に、C1〜C6のアル
キル基を示すか、あるいはR2とR3とは一緒にな
つてそれらが結合している窒素原子と共に５〜６
員の複素環を形成することができ、該複素環は更
に環員として、−Ｓ−を含むことができ、 Ｘは臭素以外のハロゲン、好ましくは塩素また
はフツ素、を示し、 X1は水素またはハロゲン、好ましくはフツ素
を示し、 X2はハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素
を示し、そして X3はハロゲン、好ましくはフツ素、を示す、 によつてあらわされる３−アミノ−２−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体が、式 式中、Halは好ましくは塩素または臭素を示
し、 Ｘ，X1，X2およびX3は前述の意味を有する、 によつてあらわされるベンゾイルハライドと式 式中、R1，R2，及びR3は前述の意味を有する、 によつてあらわされる３−アミノアクリル酸誘導
体とを、もし必要なら塩基の存在下で、反応させ
ることによつて得ることができるということが見
出された： 本発明による３−アミノ−２−ベンゾイルアク
リル酸誘導体はシクロプロピルアミンと反応さ
せて３−シクロプロピルアミノ−２−ベンゾイル
アクリル酸誘導体に変えることができるが、そ
のうちのあるものは公知であり、他の経路ですで
に合成されている： モノアルキルアミノアクリル酸誘導体（R1
＝COOR4，R2＝Ｈ）は、ベンゾイルハライド
でアシル化でき（ヨーロツパ特許0004279）、その
間に一部Ｎ−アシル化がおこるということがすで
に公表されている。一方、本発明の方法ではエナ
ミン系のＣ−アシル化だけがおこるという利点を
有しているので、かなり収率の増加となる。 ２，４−ジクロロ５−フルオロベンゾイルクロ
リド(1)とメチル３−ジメチルアミノアクリレート
(2)とを出発物質として用いる時、本発明の反応経
路は式によつてあらわすことができる： その後、(3)はシクロプロピルアミンと反応し
て、３−シクロプロピルアミノアクリル酸エステ
ル(4)が得られるが、これはその後さらに広いスペ
クトルをもつ耐バクテリヤ性の化学療剤法である
シプロフロキサシンに誘導される［ドイツ特許公
開（DE−OS）3142854号参照］： フツ素−および塩素を含有しているベンゾイル
ハライドまたはこれに対応するカルボン酸は、
両者とも本発明に使用されるが、たとえばドイツ
特許公開3142856号などによつて公知である。 その例として次の化合物をあげることができ
る：２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリド、２，４，５−トリフルオロベンゾイル
クロリド、２，３，４，５−テトラフルオロベン
ゾイルクロリド、２，４，５−トリクロロベンゾ
イルクロリド、２，３，４，５−テトラクロロベ
ンゾイルクロリドおよび２，４，５−トリフルオ
ロ−３−クロロベンゾイルクロリド。 ３−アミノアクリル酸誘導体も同様に公知で
ある。 その例として次の化合物をあげることができ
る：メチル３−ジメチルアミノアクリレート、エ
チル３−ジメチルアミノアクリレート、３−ジメ
チルアミノアクリロニトリル、３−ジメチルアミ
ノアクリルアミド、３−ジメチルアミノアクリル
酸のメチルアミド、３−ジメチルアミノアクリル
酸のジメチルアミド、および３−ジメチルアミノ
アクリル酸のアニリド。 ハロゲン化されたベンゾイルハライドと３−
アミノアクリル酸誘導体との反応は不活性溶媒
中で実施するのが好ましい。メチレンクロリド、
クロロホルム、トルエン、テトラハイドロフラン
およびジオキサンが適合する。 その反応は10〜200℃、好ましくは20〜110℃、
の温度で実施される。大気圧下で実施するのが好
ましい。 反応物とは１：１の化学量論量の比で用い
るのが好ましい。 用いるのが好ましい酸受容性化合物は、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
および水素化ナトリウムである。 ３−アミノベンゾイルアクリル酸誘導体とシ
クロプロピルアミンとからを得る反応は、た
とえばシクロヘキサン、トルエン、ジオキサン、
四塩化炭素またはクロロベンゼンなどの希釈剤
中、10〜200℃、好ましくは20〜120℃、の温度で
実施するのが好ましい。 本発明による化合物は、たとえばドイツ特許公
開（DE−OS）3033157号および3142854号に記載
されているような、きわめて耐バクテリヤ活性の
高い医薬を合成するための有用な中間体である。 実施例 １ メチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレート ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン80mlに溶かし
た溶液に、氷で冷却し撹拌しながら、まずメチル
３−ジメチルアミノアクリレート12.9ｇをジオキ
サン25mlに溶かした溶液を滴下し、つぎにトリエ
チルアミン10.5ｇを添加する。その混合物を室温
で３時間撹拌し、50〜60℃で１時間加熱し、つぎ
に溶媒を真空蒸留で除いた後、残留物をメチレン
クロリド／水で処理する。２相を分離し、その水
相をもう一度メチレンクロリドで抽出する。有機
相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させてか
ら、メチレンクロリドを真空中で除去する。結晶
性の残留物をメタノール／水で再結晶する。融点
107〜109℃のメチル３−ジメチルアミノ−２−
（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）
アクリレート28.5ｇが得られる。 実施例 ２ エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）−アクリレー
ト （２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリド22.75ｇを無水のジオキサン100mlに溶か
した溶液に、10〜20℃で撹拌しながら、エチル３
−ジメチルアミノアクリレート14.3ｇとトリエチ
ルアミン10.5ｇとを滴下する。その混合物を室温
で３時間撹拌し、40〜50℃で１時間加熱し、つぎ
に溶媒を真空蒸留で除いた後、残留物をメチレン
クロリド／水で処理する。２相を分離し、その水
相をもう一度メチレンクロリドで抽出する。その
CH2Cl溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せてから、溶媒を真空中で除去する。結晶性の残
留物をシクロヘキサン／軽油で再結晶する。融点
94〜95℃のエチル３−ジメチルアミノ−２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリ
レート27.8ｇが得られる。 次に述べるような、この化合物とシクロプロピ
ルアミンとの反応によつて、エチル３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル）アクリレートを得る： エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレート
33.4ｇをシクロプロピルアミン７ｇとトルエン
120mlとともに１時間加熱還流する。ガスの発生
は初めは激しいがしだいに収まる。トルエンを真
空蒸留し、固体の残留物を軽油から再結晶する。
融点89〜91℃のエチル３−シクロプロピルアミノ
−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イル）アクリレート32.5ｇが得られる。 実施例 ３ ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）アクリロニトリル ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン100mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら３−ジメチル
アミノアクリロニトリル9.6ｇとトリエチルアミ
ン10.5ｇとを滴下する。その混合物を室温で１時
間撹拌し、その後４時間加熱還流する。溶媒を真
空蒸留で除いた後、残留物をメチレンクロリド／
水で処理する。そのメチレンクロリド相を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で
蒸発させる。結晶性の残留物をエタノールで再結
晶する。融点138〜139℃の３−ジメチルアミノ−
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ル）アクリロニトリル22.2ｇが得られる。 次に述べられるような、この化合物とシクロプ
ロピルアミンとの反応によつて３−シクロプロピ
ルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイル）アクリロニトリルを得る： ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）アクリロニトリル
14.35ｇをシクロプロピルアミン3.2ｇとトルエン
60mlとともに加熱還流する。約30分後ガスの発生
が止んだ時に、トルエンを真空蒸留で除き、残留
物をエタノール／軽油で再結晶する。融点94〜95
℃の３〜シクロプロピルアミノ−２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリロニ
トリル13.8ｇが得られる。 実施例 ４ ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸のジメチ
ルアミド ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン100mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら、まず３−ジ
メチルアミノアクリル酸のジメチルアミド14.3ｇ
を少しずつ加え、その後トリエチルアミン10.5ｇ
を滴下する。その混合物を室温で３時間撹拌し、
その後50〜60℃でさらに３時間加熱する。溶媒を
真空で除いた後、残留物をメチレンクロリドと水
とに分配する。そのメチレンクロリド溶液を水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を
真空中で除く。結晶性の残留物をエタノール／水
で再結晶する。融点124〜126℃の３−ジメチルア
ミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイル）アクリル酸のジメチルアミド21.5ｇが
得られる。 実施例 ５ メチル３−（１−ピロリジニル）−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン80mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら、まずメチル
３−（１−ピロジニル）アクリレート15.5ｇをジ
オキサン25mlに溶かした溶液を滴下し、それから
トリエチルアミン10.5ｇを加える。その混合物を
室温で１時間撹拌し、30分間加熱還流し、つぎに
溶媒を真空蒸留で除いた後、残留物をメチレクロ
リド／水で処理する。２相を分離し、その水相を
もう一度メチレンクロリドで抽出する。有機相を
合わせてから水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せてから、メチレンクロリドを真空中で除去す
る。結晶性の残留物をシクロヘキサンで再結晶す
る。融点74〜76℃のメチル３−（１−ピロリジニ
ル）−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイル）アクリレート19.6ｇを得る。 次に述べるような、この化合物とシクロプロピ
ル−アミンとの反応によつて、メチル３−シクロ
プロピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−
フルオロベンゾイル）アクリレートを得る： メチル３−（１−ビロリジニル）−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート3.5ｇをシクロプロピルアミン0.8ｇとトルエ
ン50mlとともに１時間加熱還流する。トルエンを
真空蒸留で除き、残留物をアセトニトリルで再結
晶する。融点150〜151℃のメチル３−シクロプロ
ピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フル
オロベンゾイル）アクリレート2.5ｇが得られる。 実施例 ６ エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）−アクリレー
ト ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルク
ロリド22.75ｇを無水のジオキサン80mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし撹拌しながら、まずエチル
３−ジエチルアミノアクリレート17.1ｇを滴下
し、つぎにトリエチルアミン10.5ｇを加える。そ
の混合物を室温で１時間撹拌し、45分間加熱還流
し、つぎに溶媒を真空蒸留で除いた後、油状の残
留物をメチレンクロリド／水で処理する。２相を
分離し、その水相をもう一度メチレンクロリドで
抽出する。有機相を合わせて水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させてから、メチレンクロリドを真
空中で除去する。かつ色油状のエチル３−ジメチ
ルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイル）アクリレート29ｇが得られる。 次に述べるような、この化合物とシクロプロピ
ルアミンとの反応によつて、エチル３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル）アクリレートを得る： エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレート
17.5ｇをシクロプロピルアミン2.9ｇとトルエン
50mlとともに30分間加熱還流する。トルエンを真
空蒸留し、固化して結晶している残留物をシクロ
ヘキサン／軽油から再結晶する。融点89〜90℃の
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート12.9ｇが得られる。 実施例 ７ ３−ジメチルアミノ−２−（２，３，４，５−
テトラフルオロベンゾイル）アクリロニトリル ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルク
ロリド21.25ｇを無水のジオキサン75mlに溶かし
た溶液に、氷で冷やし約10〜15℃で撹拌しなが
ら、まず３−ジメチルアミノアクリロニトリル
9.7ｇを滴下しつぎにトリエチルアミン10.5ｇを
加える。その混合物を４時間加熱還流し、溶媒を
真空蒸留で除いた後、残留物をメチレンクロリ
ド／水で処理する。２相を分離し、その水相をも
う一度メチレンクロリドで抽出する。その有機相
を合わせて水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ
てから、メチレンクロリドを真空中で除去する。
結晶性の残留物をエタノールで再結晶し、融点
149〜151℃の３−ジメチルアミノ−２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリロニ
トリル23.5ｇが得られる。 実施例 ８ ３−（１−ピペリジニル）−２−（２，４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸メチ
ルエステル 25mlのジオキサン中、16.9ｇの３−（１−ピペ
リジニル）アクリル酸メチルエステルの溶液を、
80mlの無水ジオキサン中22.75ｇの２，４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドの溶液
に滴下し、次いで10.5ｇのトリエチルアミンを滴
下した。上記反応物の滴下中、溶液を氷で冷却し
つつ撹拌した。該混合物は室温でさらに１時間撹
拌し、30分間加熱還流し、そして溶液を真空中で
蒸留除去し、残渣をジクロロメタン／水で処理し
た。該相を分離し、水溶液を再度ジクロロメタン
で抽出し、一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタを真空中で除
去した。オレンジ色油状残渣はさらに精製するこ
となしに以下の反応に使用した。収量は24.5ｇで
あつた。 実施例 ９ ３−（４−チオモルホリニル）−２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸
メチルエステル 25mlのジオキサン中、18.7ｇの３−（４−チオ
モルホニル）アクリル酸メチルエステルの溶液
を、80mlの無水ジオキサン中22.75ｇの２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドの
溶液に滴下し、次いで10.5ｇのトリエチルアミン
を滴下した。上記反応物の滴下中、混合物を氷で
冷却ししし撹拌した。その後該混合物を室温でさ
らに１時間撹拌し、30分間加熱還流し、そして溶
液を真空中で蒸留除去し、残渣をジクロロメタ
ン／水で処理した。該相を分離し、水溶液を再度
ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてジク
ロロメタンを真空中で除去した。茶色油状残渣は
さらに精製することなしに次の反応に直接使用し
た。収量は25.8ｇであつた。 実施例 10 実施例８で得られた3.6ｇの化合物を0.65ｇの
シクロプロピルアミン及び50mlのトルエンと１時
間加熱還流した。トルエンを真空蒸留で除去し、
残渣をアセトニトリルから再結晶し、沸点151−
152℃の３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート、2.6ｇを得た。 実施例 11 実施例９で得られた3.78ｇの化合物を0.65ｇの
シクロプロピルアミン及び50mlのトルエンと１時
間加熱還流した。トルエンを真空蒸留で除去し、
残渣をアセトニトリルから再結晶し、沸点152−
153℃の３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレ
ート、2.7ｇを得た。
Claims (1)
- キル基を示すか、あるいはR2とR3とは一緒にな
つてそれらが結合している窒素原子と共に５〜６
員の複素環を形成することができ、該複素環は更
に環員として−Ｓ−を含むことができ、 Ｘは臭素以外のハロゲンを示し、 X1は水素またはハロゲンを示し、 X2はハロゲンを示し、そして X3はハロゲンを示す、 によつてあらわされる３−アミノ−２−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体。 ２ メチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレー
トである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ エチル３−ジメチルアミノ−２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）アクリレー
トである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ ３−ジメチルアミノ−２−（２，３，４，５
−テトラフルオロ−ベンゾイル）アクリロニトリ
ルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ ３−ジメチルアミノ−２−（２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロベンゾイル）アクリロニトリル
である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 式 式中、Halはハロゲンを示し、 Ｘ，X1，X2及びX3は後述の意味を有する、 によつてあらわされるベンゾイルハライドを、式
式中、R1，R2及びR3は後述の意味を有する、 によつてあらわされる３−アミノアクリル酸誘導
体と、もし必要なら酸受容性化合物の存在下で、
反応させることを特徴とする、式 式中R1はニトリル基、−COOR4なるエステル
基、もしくは【式】 なるカルボキシアミド基を示し、 R4はC1〜C6のアルキルを示し、 R5とR6は水素、C1〜C3のアルキルもしくはフ
エニルを示し、 R2とR3とは、お互いに独立に、C1〜C6のアル
キル基を示すか、あるいはR2とR3とは一緒にな
つてそれらが結合している窒素原子と共に５〜６
員の複素環を形成することができ、該複素環は更
に環員として−Ｓ−を含むことができ、 Ｘは臭素以外のハロゲンを示し、 X1は水素またはハロゲンを示し、 X2はハロゲンを示し、そして X3はハロゲンを示す、 によつてあらわされる３−アミノ−２−ベンゾイ
ルアクリル酸誘導体の合成方法。 ７ ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリドをメチル３−ジメチルアミノアクリレー
トと反応させることを特徴とする、特許請求の範
囲第６項記載の方法。 ８ ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリドをエチル３−ジメチルアミノアクリレー
トと反応させることを特徴とする、特許請求の範
囲第６項記載の方法。 ９ ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
クロリドを３−ジメチルアミノアクリロニトリル
と反応させることを特徴とする、特許請求の範囲
第６項記載の方法。 １０ 有機塩基または水素化ナトリウムを酸受容
性化合物として用いることを特徴とする、特許請
求の範囲第６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3435930 | 1984-09-29 | ||
| DE3435930.3 | 1984-09-29 | ||
| DE3502935.8 | 1985-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112051A JPS61112051A (ja) | 1986-05-30 |
| JPH0457662B2 true JPH0457662B2 (ja) | 1992-09-14 |
Family
ID=6246777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60210345A Granted JPS61112051A (ja) | 1984-09-29 | 1985-09-25 | ３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸誘導体およびその合成方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61112051A (ja) |
| DD (1) | DD240543A5 (ja) |
| SU (1) | SU1395139A3 (ja) |
| UA (1) | UA7018A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3724466A1 (de) * | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4243406A (en) * | 1978-12-26 | 1981-01-06 | Monsanto Company | 5-Aryl-4-isoxazolecarboxylate-safening agents |
| JPS61100568A (ja) * | 1984-10-19 | 1986-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
-
1985
- 1985-09-09 SU SU853950797A patent/SU1395139A3/ru active
- 1985-09-09 UA UA3950797A patent/UA7018A1/uk unknown
- 1985-09-25 JP JP60210345A patent/JPS61112051A/ja active Granted
- 1985-09-27 DD DD85281131A patent/DD240543A5/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4243406A (en) * | 1978-12-26 | 1981-01-06 | Monsanto Company | 5-Aryl-4-isoxazolecarboxylate-safening agents |
| JPS61100568A (ja) * | 1984-10-19 | 1986-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA7018A1 (uk) | 1995-03-31 |
| SU1395139A3 (ru) | 1988-05-07 |
| JPS61112051A (ja) | 1986-05-30 |
| DD240543A5 (de) | 1986-11-05 |
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