KR880002290B1 - N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 - Google Patents

N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 Download PDF

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마크 에드워드 로가트
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Abstract

내용 없음.

Description

N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법
본 발명은 약물학적 활성이 있는 4, 5-디하이드로-4-페닐-3H-1.3-벤조 디아제핀의 제조시 중간체로서 유용한, 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C5-알킬이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 구조식(Ⅱ)의 N-아실화-O-톨루이딘을 n-알킬리튬과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 디리티오 화합물을 수득하고, 수득한 구조식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 N-벤질리덴 아민으로 켄칭하여 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C5-알킬이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시키면 일반식(Ⅴ)의 유리 염기 또는 그의 염이 생성되며, 이를 공개된 유럽 특허원 제 0.0009.800호에 기술된 바와 같이 일반식(Ⅵ)의 화합물과 함께 폐환시키면 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, R 및 R1은 수소 또는 C1-C5-알킬이고 : R1는 메틸 또는 에틸이다. 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 광학적 대장체 및 생리학적으로 허용가능한 염은 항우울제, 진통제 및 진경제로서 유용하다. 특히 이러한 목적에는 일반식(Ⅶ)의 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀의 하이드로 클로라이드 염이 유용하다. 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀, 그의 제조방법 및 그의제조시 중간체로서 유용한 화합물은 공개된 유럽 특허원 제 0009800호에 공지되어 있다.이 공지제법은 비교적 많은 제조단계를 필요로 하고, 이 제조단계는 비교적 복잡하며, 출발물질의 단가가 높고, 또한 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀의 수율이 요구치보다 낮다. 따라서, 본 기술분야에서는 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀의 새로운 제조방법이 요구되어 왔다. 이와같은 요구는 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀을 높은 순도와 고수율로 제조할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 중간체를 제조하는 방법을 제공함으로써 충족될 수 있다.
본 발명에 따른 공정은 보다 경제적인 출발물질을 사용하며, 비교적 적은 수의 복잡하지 않은 제조단계로 이루어진다.
구조식(Ⅲ)의 N-아실화-O-톨루이딘은 N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드이다. 방향족 화합물을 n-알킬리튬 화합물로 리튬화시키는 방법은 문헌에 예시되어 있다. [참조 : J. M. Machowski ond M. Venuti, J. Org. CHem. 45. 4798-4801(1980) : W. FuHrer and H. W. GscHwend, J. Org. cHem. 44, 1133-1136(1979)].
본 발명에 따른 바람직한 방법은 디에틸 에테르, 테트라 하이드로푸란, 디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매 및 헥산과 같은 탄화수소 용매에 N-아실화-O-톨루이딘을 용해시킨 용액에 핵산과 같은 용매에 n-부틸리튬을 용해시킨 용액을 서서히 가하는 것을 포함한다. 에테르성 용매 및 탄화수소 용매는 부반응을 방지할 수 있도록 n-부틸리튬에 대하여 거의 불활성이어야 한다. 첨가시의 온도는 약 -70℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위일 수 있다. 생성된 혼합물은 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 1내지 2시간 동안 온침한다. 반응은 대기압하에서 쉽게 진행된다. n-부틸리튬은 반응에 소요되는 2몰 당량의 약 10%과량까지 사용된다. 반응 혼합물로부터 수분을 배제하는 것이 중요하다. 따라서, 반응은, 무수 질소와 같은 거의 건조된 가스 대기하에서 수행하는 것이 편리하다.
구조식(Ⅲ)의 디리티오 중간체를 n-벤질리덴아민으로 켄칭(guenching)하여 일반식(Ⅰ)의 N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판 아미드를 제조한다. 예를 들어, N-벤질리덴메틸아민과 그의 제법은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : R. B. Moffett et al, Org. syn. coll. Vol. IV. 605-608(1963)]N-벤질리덴메틸아민의 첨가온도는 약 -78℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있다. 혼합물은 약 5분 내지 약 1시간 동안 온침시킨다. 사용되는 N-벤질리덴알킬아민의 양은 구조식(Ⅲ)의 디리티오 중간체를 기준으로 약 1내지 약 2몰 당량이다. 켄칭은 대기압하에 수분이 완전히 제거된 상태, 예를 들어, 건조 질소 대기하에 수행하는 것이 편리하다. 이어서, 일반식(Ⅰ)의 프로판아미드를 가수분해시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 유리염기 또는 그의 염(예 : 디하이드로 클로라이드)으로서 수득할 수 있다.
Figure kpo00004
일반식(Ⅴ)의 방향족 아민은 일반식(Ⅶ)의 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀의 중간체 전구 물질이다. 따라서, 일반식(Ⅴ)의 화합물은 염은 일반식(Ⅶ)화합물의 염과 일반적으로 동일할 수 있음을 이해하게 된다. 한가지 제조방법에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염산, 브롬화수소산 또는 황산과 같은 무기강산 약 2몰 당량과 반응시킨다. 6N염산이 바람직하다. 반응을 대기압 및 약 70℃ 내지 반응에 사용된 용매의 환류 온도 범위에서 약 12 내지 약 48시간 동안 수행하여 2산염을 수득하며, 이를 이어서 재결정화시킬 수 있다. 2산염을 수용액상중에 유지시키면서, 부산물을 제거하기 위하여 에테르 등의 용매 또는 방향족 용매를 사용한다. 경우에 따라서는 2산염을 염기성화 시켜 유리 염기를 수득할 수 있다. 유리염기 또는 염 형태의 일반식(Ⅴ)의 방향족 아민을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 함께 폐환시켜 일반식(Ⅶ)의 4-페닐-1, 3-벤조 디아제핀을 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R 은 수소 또는 C1-C5-알킬이고 : R2는 메틸 또는 에틸이다.
상기 폐환반응은 에탄올성 염산과 같은 산촉매 존재하에 수행할수 있다. 또한, 일반식(Ⅴ)화합물의 1산염 또는 2산염을 아세토니트릴 또는 아세트산과 같은 극성 용매 중에서 일반식(Ⅵ)의 화합물과 폐환반응시킬수 있으며, 이때는 반응 혼합물에 산촉매를 가할 필요가 없게 된다. 반응은 약 23℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서, 대기압하에, 적어도 약 1시간, 전형적으로 약 1내자 약 8시간동안 수행할 수 있다. 일반식(Ⅵ)화합물 약 1 내지 5몰 당량이 사용된다.
본 발명은 다음 실시예로써 더욱 상세히 기술되었으며, 특별한 언급이 없는한, 모든 부, 비율 및 퍼센트는 중량 기준이다.
[실시예 1]
트리메틸아세틸 클로라이드의 합성
촉매량의 DMF(0.5g)를 함유한, 메틸렌 클로라이드(400mol)중의 트리메틸아세트산(204.3g, 2.0g)용액을 건조 질소 대기하에 교반하고, SOC1X(258g, 2.06mol)로 처리한다. SOC1X를 가한후(약 5분), 반응 온도는 21℃에서 13℃까지 하강되고, 동시에 HCI과 SOX가 격렬히 방출된다. 5시간 후, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 이때, 트리메틸아세트산이 트리메틸 아세틸 클로라이드로 정량적으로 전환된다. 조 생성물은 농축이나 증류 과정을 거치지 않고서 N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판 아미드의 합성에 직접 사용될 수 있다.
[실시예 2]
N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판 아미드의 합성
(a)메틸렌 클로라이드(500mol)중의 O-톨루이딘(107.2g, 1.0mol) 및 탄산나트륨(69g, 0.65mol)을 함유하는 물(150mol)의 2상 용액을 트리메틸아세틸 클로라이드(120.6g, 1.0mol)로 처리한다. 트리메틸아세틸 클로라아드의 첨가속도는 반응을 온화한 환류상태로 유지할 수 있도록 조절한다. 45분 후 , 첨가가 완결된다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 진공하에 농축시킨다. 조질의 N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판 아미드를 2% 수성염산 중에 슬러리화하고 여과한 다음, 여액이 중성이 될때까지 물로 세척한다. 진공(50℃, 20mm)하에 건조시킨 후, N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판 아미드 (178g, 0.93mol)를 93%수율로 수득한다(융점 : 109 내지 110℃).
(b)메틸렌 클로라이드(200mol)중의 O-톨루이딘(214.4g, 2.0mol) 및 탄산나트륨(117g, 1.1mol)을 함유하는 물(250mol)의 2상용액을 트리메틸아세틸 클로라이드(실시예 1에서 메틸렌 클로라이드 중 약 2.0mol)로 처리한다. 트리메틸아세틸 클로라이드의 첨가는 50분 후에 완결되며, 첨가시 온도는 37 내지 50℃이다. 따뜻한 유기상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드(2 x100mol)로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 1N 염산(2 x100mol), 물(3 x100mol), 10% 염화나트륨(100mol)으로 세척하고, 진공(250℃, 30mm)하에 농축시켜 유동형 결정성 N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판 아미드를 수득한다. 최종적으로 건조(60℃, 30mm, 24시간)시켜(379g, 1.98mol)를 99% 수율로 수득한다. 생성물의 융점은 108 내지 111℃ 이다. 이 생성물은 재결정화 반응을 거치지 않고서 실시예 4(b)에 직접 사용될 수 있다.
[실시예 3]
N-벤질리덴 메틸아민의 합성
(a) 0℃로 냉가시킨, 톨루엔(2000mol)중 벤즈알데히이드(1062g, 10.0mol)의 교반된 용액 표면 아래로 무수 모노메틸아미(약 1 내지 1.5당량)을 주입한다. 모노메틸아민 첨가속도는 반응 온도를 25 내지 30℃로 유지하도록 조절한다. 45분 후 모노메틸아민의 첨가가 완결된다. 유기상을 분리하여 진공하에 농축시킨다. 잔여 오일을 증류시켜 N-벤질리덴메틸아민(1047g, 8.79mol)을 88% 수율로 수득한다. 생성물의 비점은 20mm에서 79℃ 이다. 이러한 N-벤질리덴 메틸아민 출발물질은 문헌에 보고되어 있다. [참조 : R. B. Moffett et al, Org. Syn. Coll. Vol. IV, 605-608(1963)].
(b) 0℃로 톨루엔(1000mol)중 벤즈 알데히이드(531g, 5.0mol)의 교반된 용액에 무수 모노메틸아미(약 1 내지 1.5당량)을 기포를 형성시키며 가한다. 모노메틸아민 첨가속도는 반응 온도를 25 내지 30℃로 유지하도록 조정한다. 반응의 진행 과정을 가스 크로마토그래피[80/100mesh. CHcomosorb W 칼럼 상에서 6'-2mm, 3% OV-101(실리콘 중합체)사용]로 추적한다. 30분후, 모노메틸아민의 첨가를 중지하고, 50분 후, 벤즈알데히이드의 N--벤질리덴메틸아민으로서의 전환율은 99%이다. 이때, 수상을 분리하고, 톨루엔상을 진공(50°내지 60℃, 30mm)하에 농축시켜 무색의 연황색 오일(657g)을 수득한다. 이 조질의 오일은 NMR 및 가스 크로마토그래피 분석 결과, N-벤질리덴메틸아민 76%와 톨루엔 24% 를 함유하고 있는 것으로 나타났다. CG 에 의한 결과, N-벤질리덴메틸아민으로의 전환율은 99.7% 이상이다. N-벤질리덴메틸아민의 계산된 수율은 84%이다. 이 조생성물은 증류과정 없이 다음의 반응에 상용될 수 있다.
[실시예 4]
N-[2-(2-메틸아미노-2-페닐에틸)-페닐]-2.2-디메틸프로판 아미드의 합성
(a)THF(500ml, 4Å분자체 상에서 건조)중 N-[(2-메틸)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(95.6g, 05mol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 헥산(630m1, 1.0mol)중 1.6M n-부틸리튬으로 처리한다. 45분후, n-부틸리튬의 첨가가 완결된다. 첨가 도중 외부에서 냉가시켜 혼합물의 온도를 10℃ 이하로 유지시킨다. 생성된 2음이온 용액을 약 1 내지 2시간 동안, 균질한 오랜지색 용액이 백색의 불균질 슬러리가 될때까지 0℃ 에서 유지시킨다.이어서 2음이온을 N-벤질리덴메틸아민(63.7g, 0.6mol)으로 켄칭하고, 15 내지 25℃에서 30분간 유지시킨다. 반응 혼합물을 에테르(200ml)로 희석하고, 분쇄한 얼음(200g)으로 처리하여, 15분간 교반한다. 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황상 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류 오일을 5℃에서 헥산(400mol)으로 부터 결정화시켜, N-[2-(메틸아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판아미드(121.2g, 0.39mol) 를 78% 수율로 수득한다. 생성물의 융점은 85 내지 86℃ 이다.
(b)N-[(2-메틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드(95.6g,0.5mol)와 THF(200mol)의 불균질 혼합물을 0내지 10℃ 에서 건조 질소 대기하에 교반한다. 헥산(305mol)중 1.6M n-부틸리튬 제 1당량을 급속히(약 5분)가하면 온도가 20℃ 로 상승하고, 동시에 출발물질이 완전히 용해된다. (제 1당량을 대한 종말점은 중량 측정 또는 극소량의 2음이온 형성시 일어나는 현저한 색변화 관찰로 알 수 있다). 헥산(305cc)중 1.6M n-부틸리튬 제2당량을 가하고, 2음이온 용액을 0 내지 5℃ 에서 1내지 2시간 동안 유지시킨다. 0.6몰을 함유하는 톨루엔중 76% 용액의 N-벤질리덴메틸아밑(89cc)을 가하여 불균실 혼합물이 균질한 2상용액(생성된 1음이온은 THF :헥산의 비율이 본 실시예에서와 같이 감소될 때 비혼화성이다)을 형성한다. 2상 용액을 0 내지 5℃ 에서 30분간 교반한 다음, 물(300ml)로 처리한다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 45℃ 에서 진공(300mm)하에 농축시켜 결정성 생성물을 수득한다. 차가운 헥산(300ml)으로부터 재결정화시켜 N-[2-(2-메틸아미노-2-페닐에틸]-2.2-디메틸 프로판아미드(118g, 0.38mol)를 수율로 수득한다(융점 : 85 내지 86℃).
[실시예 5]
N-메틸-2-아미노-α-페닐펜에틸아민 디하이드로 클로라이드의 합성
(a) N-[2-(2-메틸아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸 프로판아미드(62g, 10.2mol)를 6N HCL(124g)에 용해시키고, 100℃ 에서 질소 대기하에 24시간 동안 교반한다. 따뜻한 반응 혼합물(약 35 내지 40℃)을 톨루엔(2 x100ml)으로 추출하여 트리메틸아세트산을 회수한다. 수상은 딘-스타크(Deam-stak)상 분리기를 사용하여 톨루엔과 공비증류시켜 건조시킨다. 생성물을 여과 하여 모으고, 뜨거운 2-프로판을(200mol)중에 슬러리화한 다음, 다시 여과하고, 45℃ 에서 진공(30mm)하에 12시간 동안 건조시켜 N-메틸-2-아미노-α-페닐 펜에틸아민 디하이드로 클로아이드(58.7g, 0.196mol)을 98% 수율로 수득한다. 생성물의 융점은 251 내지 253℃ 이다.
(b) N-[2-(2-메틸아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드(155g, 0.5mol)를 6N HCl(310g)에 용해시키고, 100℃ 에서 질소 대기하에 28시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 23℃ 로 냉각시키고, 톨루엔(200ml)을 가한다. 수상으로부터 생성물이 결정화될때까지 계속 교반한다. 생성물을 여과하여 모으고, 톨루엔(2 x50mol)으로 세척한 다음, 진공(30mm)하에 60℃ 에서 60시간동안 건조시켜 N-메틸-2-아미노-α-페닐펜에틸아민 디하이드로 클로라이드(139g)를 93% 수율로 수득한다. 생성물의 융점은 252 내지 254℃ 이다. 여액의 유기상을 진공하에 농축시켜 트리메틸아세트산을 58% 회수한다. 여액의 수상으로부터 2차분의 N-메틸-2-아미노-α-페닐펜에틸아민 디하이드로 클로라이드(9.3g, 6%)를 수득한다. 생성물의 총수율은 99%이다.
[실시예 6]
4.5-디하이드로-2,3-디메틸-4-페닐-3H-1.3-벤조 디아제핀 하이드로 클로라이드의 합성.
아세토니트릴(500ml)중 N-메틸-2-아미노-α-페닐펜에틸아민 디하이드로 클로라이드(150g, 0.5mol)의 불균질 혼합물을 트리에틸오르토 아세테이트(202mol, 1.1mol)로 처리하고, 건조 질소 대기하에 교반하면서 70℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 잔류 고체를 -10℃에서 2-프로판올로 부터 재결정화 시켜 2,3-디메틸-페닐-4-3H-1.3-벤조 디아제핀 하이드로 클로라이드)118g, 0.413mol)을 83% 수율로 수득한다. 생성물의 융점은 239.5 내지 241℃ 이다.
[실시예 7]
4.5-디하이드로-2,3-디메틸-4-페닐-3H-1,3-벤조 디아제핀 (유리 염기)의 합성
아세토 니트릴(4Å 분자 체상에서 건조, 36ml)중 N-메틸-2-아미노-α-페닐펜에틸아민 디하이드로 클로라이드 염(9g, 0.03mol)의 불균질 혼합물을 트리에틸오르토 아세테이트(9.37g, 11mol, 0.06mol)로 처리하고, 건조 질소 대기하에 교반하면서 70℃로 가열한다. 50℃에서 약 15분동안 가열한 후, 반응 혼합물은 균질하게 된다. 반응 혼합물을 진공하게 농축시키고, 톨루엔 100ml 와 5% 수산화나트륨 50ml 사이에 분배시킨다. 톨루엔상을 10% 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 밝은 황갈색의 고체 생성물을 수득하는 데, 이는 가스 크로마토그래피에 의한 결과96.7%의 2,3-디메틸-4-페닐-3H-1.3-벤조 디아제핀인 것으로 나타났다. 조질의 유리염기 생성물을 82℃에서 15ml의 2-프로판올로부터 재결정화시키고, 헥산 30ml로 희석한 다음, 45℃에서 건조(30mm, 12시간)시켜 융점이 144.5 내지 145.4℃인 6.64g(0.0185 mol)의 생성물을 16.8%수율로 수득한다(4.64g, 0.00185mol).
2차 수거분을 5ml의 2-프로판올 로부터 재결정화 시키고, 헥산 3ml로 세척한 다음, 40℃에서 건조(30mm, 12시간)시켜 융점이 143.5 내지 144.5℃인 1.92g, (0.0077mol)의 생성물을 25.6% 수율로 수득한다.
1차 수거분을 부터의 모액(0.64g)에는 0.24g(수율 3.2%)의 생성물이 함유되어 있다.
[실시예 8]
4.5-디하이드로-2,3-디메틸-4-페닐-3H-1,3-벤조 디아제핀 (유리 염기)의 하이드로 클로라이드 염으로의 전환.
실시예 7에서 수득한 2,3-디메틸-4-페닐-3H-1,3-벤조 디아제핀 유리 염기 1.9g(0.0759mol)을 2-프로판올에 용해시키고, 5 내지 10℃에서 무수 HCI로 포화시킨 과량의 2-프로판올로 처리한다. 4,5-디하이드로-2,3-디메틸-4-페닐-3H-1,3-벤조 디아제핀의 모노 하이드로 클로라이드 염을 용액으로 부터 재결정화 시키고, 여과하여 회수한다. 모노하이드로 클로라이드 염의 융점은 241 내지 242℃이다. 염을 건조(60℃, 30mm, 24시간)시켜 1.50g의 백색 결정성 분말을 수득한다.

Claims (10)

  1. 구조식(Ⅱ)의 N-아실화-O-톨루이딘을 n-알킬리튬과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 디리티오 중간체를 수득하고, 수득된 화합물은 일반식(Ⅳ)의 N-벤질리덴아민으로 켄칭(guenching)함을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C5-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, N-아실화-O-톨루이딘을 불활성 에테르성 및 탄화수소 용매중의 용액으로 거의 무수 대기하에 n-알킬 리튬과 반응시킴을 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 에테르성 용매가 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디메톡시 에탄으로 구성된 그룹으로 부터 선택되고 탄화수소 용매가 헥산인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서 N-아실화-O-톨루이딘을 n-알킬리튬과 약 -70℃ 내지 약 30℃에서 약 0.5 내지 약 5시간 동안 반응시킴을 포함하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 반응을 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 약 1시간 내지 약 2시간 동안 수행하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, n-부틸리튬의 용액을 N-아실화-O-톨루이딘에 가하는 방법.
  7. 제 1 항에서, 약 -78℃ 내지 약 35℃에서, 거의 무수 대기하에 약 5분 내지 약 1시간 동안 켄칭하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 디티티오 중간체를 기준으로 하여 약 1 내지 약 2몰 당량의 N-벤질리덴 알킬아민으로 약 0℃ 내지 약 25℃에서 켄칭하는 방법.
  9. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 수득된 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 폐환반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅶ)의 4,5-디하이드로-4-페닐-3H-1,3-벤조 디아제핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 Cl1-C5-알킬이고 : R2는 메틸 또는 에틸이다.
  10. 일반식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00008
    상기식에서 R1은 수소 또는 C1내지 C5-알킬이다.
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