NO853255L - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin.

Info

Publication number
NO853255L
NO853255L NO853255A NO853255A NO853255L NO 853255 L NO853255 L NO 853255L NO 853255 A NO853255 A NO 853255A NO 853255 A NO853255 A NO 853255A NO 853255 L NO853255 L NO 853255L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
benzazepine
tetrahydro
approx
trichlorobenzene
Prior art date
Application number
NO853255A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanley John Borowski
Thomas Anthony Post
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of NO853255L publication Critical patent/NO853255L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling
av 6-klor-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Denne for-bindelse er angitt å være nyttig som en a2-antagonist, en farmakologisk virkning som er knyttet til et bredt spektrum av gunstig kardiovaskulær aktivitet. Forbindelsen er særlig nyttig som antihypertensivt middel. (US-patent 4.465.677).
I det ovennevnte patent fremstilles tittelforbindelsen ved ringslutning av N-metyl-N-[2-(2'-klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin-hydroklorid under Friedel-Crafts betingelser. Ringslutnings-trinnet utføres under anvendelse av Lewis syrer så som aluminiumklorid i en smelte av ammoniumklorid.
US-patenter 4.251.660 og 4.200.754 beskriver en fremgangs-
måte for fremstilling av tetrahydroisokinoliner. Ifølge begge disse patenter anvendes aluminiumklorid som ringslutningsmiddel. US-patent 4.251.660 angir at omsetningen utføres i fravær av et organisk oppløsningsmiddel. US-patent 4.200.754 angir at omsetningen foretas med vanlige Friedel Crafts oppløsningsmidler,
dvs. metylenklorid, tetrakloretylen eller dikloretan. Andre velkjente oppløsningsmidler som anvendes under Friedel Crafts reaksjonen, er nitrobenzen eller dekalin.
De ovenfor beskrevne metoder hvor det enten anvendes
vanlige oppløsningsmidler eller en smelte, har alle vist seg å
være kommersielt utilfredsstillende ved forsøk på å fremstille 6-klor-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Disse tidligere kjente metoder resulterte i meget dårlige utbytter, fra tilnærmet intet utbytte til ca. 25%, med dannelse av uønskede iso-merer og andre forurensninger.
I tillegg til de : ovennevnte vanlige Friedel-Crafts oppløsn-ingsmidler har det vært gjort forsøk på å anvende klorerte organi-ske oppløsningsmidler så som monoklor- og diklorbenzen, med resul-terende lave utbytter.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, hvor triklorbenzen anvendes som oppløsningsmiddel, er uventet på grunnlag av teknik-kens stand. Fremgangsmåten fører selektivt til den ønskede 6-klor-isomer i utbytter over 90%. Det er liten isomerisering, så som dannelse av 7-klor-isomeren. I motsetning til vanlige Friedel-Crafts oppløsningsmidler som resulterer i dekomponering til flyt-ende og faste, sorte masser, finner ingen dekomponering sted, og man oppnår tilnærmet kvantitative utbytter når triklorbenzen anvendes. Fremgangsmåten er renslig og kan lett tilpasses kommer-siell målestokk. Videre er fremgangsmåten effektiv med hensyn til omkostninger, og utbyttet er meget sterkt forbedret sammenlignet med tidligere kjente metoder.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen representeres med den følgende reaksjon.
I henhold til den beskrevne metode ovenfor kloreres N-metyl-N-[2-(2<1->klorfenyl)etyl]-2-hydroksyetyl-amin (formel I) med et kloreringsmiddel så som fosforpentaklorid i triklorbenzen, og omdannes til N-metyl-N-[2-(2'-klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin-hydroklorid (formel II) in situ. Dette mellomprodukt isoleres ikke men omdannes direkte til N-metyl-6-klorbenzazepin-hydroklorid (formel III) ved å sette aluminiumklorid til reaksjonsblandingen. Omsetningen utføres ved en temperatur fra ca. 180°C til ca. 215°C.
(tilbakeløpstemperatur) i en periode fra ca. 3 til 8 timer, av-hengig av betingelsene så som temperatur, trykk og konsentrasjon av aluminiumkloridJ Anvendelse av trykk tillater en høyere konsentrasjon av aluminiumklorid hvorved reaksjonstiden reduseres betraktelig, mer enn 4 ganger.
Hensiktsmessig er trykket over to atmosfærer. Den frie base som oppnås fra hydrokloridsaltet efter behandling med vandig alkali, renses ved destillasjon, fulgt av omdannelse til hydrokloridet og omkrystallisering fra metanol-etylacetat.
Reaksjonsblandingen blir hensiktsmessig og eventuelt opp-arbeidet ved i og for seg kjente metoder. Vanligvis omfatter dette avkjøling av reaksjonsblandingen, fjernelse av aluminium-saltene, fulgt av ekstraksjon og rensning av sluttproduktet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres med hell under anvendelse av isomerene av triklorbenzen, for eksempel skjer reaksjonen som ventet hvis 1,2,4,- 1,2,3- eller 1,3,5-isomeren av triklorbenzen eller blandinger av disse anvendes som oppløsnings-middel. Hensiktsmessig anvendes 1,2,4-isomeren av teknisk kvalitet fordi denne har det laveste smeltepunkt (17° C) og så-ledes det største arbeidsområde i væske.
Ringslutningsmidlet er aluminiumklorid som danner et Friedel-Crafts kompleks som i sin tur ringsluttes for å danne det ønskede produkt. Støkiometriske mengder av aluminiumklorid kan anvendes.
I praksis anvendes fra ca. 2,4 til 3 molekvivalenter av aluminiumklorid sammenlignet med utgangsmaterialet (formel I). Overskudds-mengder av aluminiumklorid er ikke skadelig for omsetningen.
Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men skal ikke ansees som noen begrensning.
EKSEMPEL
En blanding av 121 1 1,2,4-triklorbenzen og 19,5 kg (75,0 mol) N-metyl-N-[2-(2<1->klorfenyl)etyl]-2-hydroksy-etylamin ble omrørt
ved en temperatur på 20-30° C, og en homogen oppløsning ble opp-nådd. Fosforpentaklorid, 7,2 kg (34,6 mol) ble tilsatt, og temperaturen ble brakt til 110°C.
Til den ovenstående oppløsning, inneholdende N-metyl-N-[2-(21 - klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin-hydroklorid, ble langsomt satt 24,4 kg (18,3 mol) aluminiumklorid mens temperaturen ble holdt mellom 95° og 110°C. Reaksjonsblandingen ble derefter brakt til tilbakeløpstemperatur på 205°C i seks timer.
Reaksjonen ble stanset over en 2 timers periode ved avkjøling til 80°C med en sur, vandig blanding (450 1 H20, 18 1 HC1) med omrøring. Den avkjølte blanding fikk komme til ro, og triklor-benzenlaget ble fraskilt.
Den vandige fase ble dekket med toluen (120 1), og to-fase-blandingen ble brakt til en pH på minst 11 med 50% vandig natrium-hydroksyd.
Den vandige fase ble ekstrahert med toluen (120 ml), og fasene ble separert. Den vandige vaskevæske ble kastet, og toluenfasen ble destillert fraksjonert. Efter fjernelse av toluen ble destil-latet med en kar-temperatur på 13 4° til 143°C og en damptemperatur på 126° til 140°C ved 15 til 20 torr oppsamlet og resulterte i et 91% utbytte av 6-klor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som den frie base.
Den ovenstående oljeaktige base i toluen ble behandlet med vann-fritt hydrogenklorid, derefter omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi 6-klor-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydro-klorid, sm.p. 268-270°C (d).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-klor-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, karakterisert ved at N-metyl-N-[2-(2 <1-> klorfenyl)etyl]-2-kloretylamin omsettes i en opp-løsning av aluminiumklorid og triklorbenzen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,2,4-triklorbenzen anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen utføres ved en temperatur fra ca. 180°C til ca. 215°C i ca. 3 til ca. 8 timer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kloretylaminet fremstilles ved omsetning av N-metyl-N-[2-(21 - klorfenyl)etyl]-2-hydroksyetylamin med fosforpentaklorid i triklorbenzen.
NO853255A 1984-09-05 1985-08-19 Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin. NO853255L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/647,552 US4541954A (en) 1984-09-05 1984-09-05 Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853255L true NO853255L (no) 1986-03-06

Family

ID=24597406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853255A NO853255L (no) 1984-09-05 1985-08-19 Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4541954A (no)
EP (1) EP0174118A3 (no)
JP (1) JPS6168469A (no)
KR (1) KR860002470A (no)
AU (1) AU581918B2 (no)
CA (1) CA1244017A (no)
DK (1) DK379985A (no)
EG (1) EG17149A (no)
ES (1) ES8609266A1 (no)
FI (1) FI853255L (no)
GR (1) GR852041B (no)
HU (1) HU194181B (no)
IL (1) IL76100A0 (no)
NO (1) NO853255L (no)
NZ (1) NZ213141A (no)
PH (1) PH20796A (no)
PT (1) PT81018B (no)
ZA (1) ZA856268B (no)
ZW (1) ZW13385A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
US5401595A (en) * 1991-12-06 1995-03-28 Yuasa Corporation Film type battery and layer-built film type battery
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
EP2189448B1 (en) * 2003-06-17 2014-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the Separation of 3-Benzazepine Racemates
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
KR101281919B1 (ko) 2004-12-21 2013-07-03 아레나 파마슈티칼스, 인크. (r)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1h-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태
PT1833473E (pt) 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
CA2670285A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
JP5491421B2 (ja) * 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 5−ht2cアゴニストである(r)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
CN102648170A (zh) 2009-06-18 2012-08-22 艾尼纳制药公司 制备5-ht2c受体激动剂的方法
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
EP2939677A1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to indviduals with renal impairment
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH481110A (de) * 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
GB1118688A (en) * 1967-02-17 1968-07-03 Scherico Ltd Novel benzazepines and process for making same
US4251660A (en) * 1978-08-10 1981-02-17 Smithkline Corporation Method for preparing tetrahydroisoquinolines
US4200754A (en) * 1979-02-02 1980-04-29 Smithkline Corporation Method for preparing 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
IE53962B1 (en) * 1981-11-27 1989-04-26 Smithkline Beckman Corp 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
ZA827887B (en) * 1981-11-27 1983-11-30 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism
EP0161350A1 (en) * 1981-11-27 1985-11-21 Smithkline Beckman Corporation Process for preparing benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DK379985D0 (da) 1985-08-21
ZW13385A1 (en) 1985-11-20
FI853255A0 (fi) 1985-08-23
DK379985A (da) 1986-03-06
FI853255L (fi) 1986-03-06
PT81018B (en) 1987-06-24
NZ213141A (en) 1988-07-28
EP0174118A2 (en) 1986-03-12
PT81018A (en) 1985-09-01
AU4648185A (en) 1986-03-13
EG17149A (en) 1989-06-30
JPS6168469A (ja) 1986-04-08
ES546285A0 (es) 1986-09-01
IL76100A0 (en) 1985-12-31
HUT38617A (en) 1986-06-30
US4541954A (en) 1985-09-17
ZA856268B (en) 1986-07-30
HU194181B (en) 1988-01-28
CA1244017A (en) 1988-11-01
GR852041B (no) 1985-12-19
EP0174118A3 (en) 1986-12-30
AU581918B2 (en) 1989-03-09
KR860002470A (ko) 1986-04-26
PH20796A (en) 1987-04-14
ES8609266A1 (es) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO853255L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin.
US3978085A (en) Process for benz[f]-2,5-oxazocines
US6559319B2 (en) Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac
JP2543983B2 (ja) 4―ジ置換フェニル―1―テトラロン類の製造方法
US3464977A (en) 5-(amino-loweralkyl)-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)benzothiazepin-4-ones
WO1998005657A1 (en) 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates
US4560787A (en) Process for preparing 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-one compounds
US5274131A (en) 2-chloropropionaldehyde trimer and production process thereof
US3428677A (en) Chemical compounds and methods of preparing same
EP0090203B1 (en) Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine
KR880002290B1 (ko) N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법
KR100486320B1 (ko) 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법
US3329677A (en) N-benzhydryloxyphthalimides and pryidinealdehyde o-benzhydryloximes
JP4401167B2 (ja) 三環式ケトン中間体の合成プロセス
KR100486316B1 (ko) 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의새로운 제조방법
JPS6054948B2 (ja) α,β↓−不飽和環状脂肪族ケトキシムから芳香族アミンを製造する方法
JPH05178833A (ja) N−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法
JPH10114729A (ja) アミノフェノールの製造
US1930753A (en) Chlorination of cresidine
US4159381A (en) 4-(P-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine
US4048169A (en) 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate
NO140717B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 5-cykloalkyl-6-halogen-indan-1-karboksylsyre og salter derav
JPH0583537B2 (no)
NO772673L (no) Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre
JPH0585985A (ja) 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体