CN102648170A - 制备5-ht2c受体激动剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(lorcaserin)的方法和中间体，所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure DDA0000136317180000012
(lorcaserin)为用于治疗例如中枢神经系统障碍如肥胖症的5-羟色胺(5-HT2C)受体调节剂。

Description

制备5-HT2C受体激动剂的方法
技术领域
本发明涉及用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000011
(lorcaserin)的方法和中间体，所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000012
(lorcaserin)为5-羟色胺(5-HT)受体调节剂，用于治疗例如中枢神经系统障碍如肥胖症。
背景技术
5-羟色胺(5-HT)神经传递在健康和精神障碍的生理过程中都发挥重要作用。例如，在摄食行为的调节中牵涉5-HT。5-HT被认为是通过以下方式发挥作用：诱导饱胀或饱足感，从而尽早停止进食并消耗较少卡路里。已经证明，5-HT对5-HT2C受体的刺激作用在控制进食和在d-芬氟拉明的抗-肥胖症作用中发挥重要作用。由于5-HT2C受体在脑中(特别是在边缘结构(limbicstructure)、锥体外通路(extrapyramidal pathway)、丘脑和下丘脑即PVN和DMH中，并且主要是在脉络丛中)高密度表达和在外周组织中低密度表达或不存在，因此选择性5-HT2C受体激动剂可为更有效且安全的抗-肥胖症药物。此外，5-HT2C敲除的小鼠超重，并伴有认知受损和癫痫发作敏感性。因此，5-HT2C被认为是广泛接受的用于治疗肥胖症、精神障碍和其他障碍的受体靶标。参见，例如Halford et al.，Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expressionand Use for the Treatment of Obesity，Drugs 2007；67(1)：27-55；Naughton et al.，A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatrics.HumanPsychopharmacology(2000)，15(6)，397-415。
(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐(lorcaserin盐酸盐)为5-HT2C受体激动剂并表现出降低动物模型和人肥胖的效力。
得到(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000014
其相关盐、对映异构体、结晶形式和中间体的各种合成路线在WO 2003/086306、WO2005/019179、WO 2006/069363、WO 2007/120517、WO 2008/070111和WO2009/111004中报道，将每篇文献全文并入本申请作为参考。
lorcaserin与其他药物(包括但不限于芬特明(phentermine))的组合和所述组合在治疗中的用途在WO 2006/071740中披露，将WO 2006/071740全文并入本申请作为参考。
2009年12月，Arena Pharmaceuticals，Inc.向FDA提交了一份针对lorcaserin的新药申请(或NDA)。所述NDA的提交基于来自lorcaserin临床开发项目的大量数据包，所述lorcaserin临床开发项目包括18个临床试验，共计8,576名患者。关键的3期临床试验项目对被治疗长达两年的近7,200名患者进行评价，并且证明，lorcaserin始终能产生显著的体重减轻，具有极好的耐受性。约三分之二的患者实现至少5％的体重减轻，并且超过三分之一的患者实现至少10％的体重减轻。平均而言，患者减掉17至18磅或减掉了他们体重的约8％。与安慰剂相比，次级终点包括机体组成(bodycomposition)、脂质、心血管风险因素和血糖参数(glycemic parameter)得到增强。此外，心率和血压降低。lorcaserin未增加心瓣病(cardiac valvulopathy)的风险。lorcaserin提高生命质量，并且无抑郁或自杀想法的预兆。超过安慰剂5％的唯一不良事件为轻度或中毒短暂头痛。基于常规的BMI 25，首次三期试验中的患者减掉他们过重体重的约三分之一。对于第二次三期试验中的上四分位数(top quartile)患者，其减掉的平均体重为35磅或体重的16％。
鉴于不断需要用于治疗与5-HT2C受体相关的化合物，出现了(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000021
其为重要的新化合物。因此，需要得到用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000022
的中间体的新且更有效的途径。本申请描述的方法和化合物满足这些和其他需要。
发明内容
本发明的方法和中间体用于制备2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺及其盐(化合物VI)：
Figure BDA0000136317160000023
WO2005/019179中披露了化合物VI。其用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000024
(化合物I)，化合物I在WO 2003/086306中披露并且用于治疗5-HT2C受体-相关障碍如肥胖症。
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，化合物VI具有以下结构：
Figure BDA0000136317160000031
所述方法包括以下步骤：
(a)使2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)或其盐与第一氯化剂反应，
Figure BDA0000136317160000032
形成1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)：
Figure BDA0000136317160000033
(b)1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)与1-氨基丙-2-醇(化合物IV)或其盐反应：
形成1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐：
Figure BDA0000136317160000035
和
(c)1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应，形成以下化合物，所述化合物选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐。
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure BDA0000136317160000041
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000042
形成以下化合物，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐；其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂的反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure BDA0000136317160000043
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000044
形成以下化合物，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐；其中所述反应包括通过以下方式形成反应混合物：将1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)加至第二氯化剂中。
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure BDA0000136317160000051
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000052
形成选自下面的化合物：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐；其中所述反应包括通过以下方式形成反应混合物：将所述第二氯化剂加至1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)中，加入速度是使反应混合物在加入过程中基本无固体析出物。
本发明一个方面涉及制备1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐的方法：
Figure BDA0000136317160000053
所述方法包括1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)与1-氨基丙-2-醇(化合物IV)或其盐反应：
Figure BDA0000136317160000054
化合物IV为：
Figure BDA0000136317160000055
形成1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐。
本发明一个方面涉及制备1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的方法：
Figure BDA0000136317160000061
所述方法包括2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)或其盐与亚硫酰氯反应，形成1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)：
Figure BDA0000136317160000062
条件是所述反应是在基本不存在吡啶的情况下进行的。
本发明一个方面涉及化合物，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约0.1AU或更小的最大UV吸收，其中所述化合物为单结晶的(singly-crystallized)。
本发明一个方面涉及通过本发明方法制备的化合物，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约0.100AU或更小的最大UV吸收，并且其中所述方法不包括对选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物进行重结晶。
附图说明
图1显示了根据实施例1方法3描述的操作制备的2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的紫外光谱。
图2显示根据实施例1方法4描述的操作制备的2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的紫外光谱。
发明详述
本说明书包括在本发明方法和中间体中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。一般举例但非限定，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括13C和14C。
本发明的方法和中间体用于制备治疗剂(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000071
包括其盐和结晶形式。在PCT专利申请WO 2003/086306和WO 2006/069363中披露了化合物(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000072
包括盐和结晶形式。
制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000073
及其盐的一些方法在PCT专利公开文本WO 2005/019179、WO 2007/120517、WO 2008/070111和WO 2009/111004中披露。
用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂其HCl盐、水合物、溶剂化物和晶体形式的中间体包括1-氯-4-(2-氯乙基)苯、1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇和2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺及其盐。现在发现了针对每种化合物制备的数种改进和优点，其在本申请中披露。
定义
为了清楚和一致性，在该专利文件中通篇使用以下定义。
术语“激动剂”预期是指与受体如5-HT2C(5-羟色胺受体)相互作用或活化所述受体并引发该受体特有的生理学或药理性应答的部分，例如一经与所述受体结合即激活细胞内应答或增强GTP与膜结合的部分。
本申请使用的术语“水合物”是指化合物，包括但不限于化合物的药用盐，并进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
术语“个体”预期是指任意动物，包括哺乳动物优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、马或灵长类动物，最优选为人。
本申请使用的术语“溶剂化物”是指化合物，包括但不限于化合物的药用盐，并进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、非毒性的和/或以痕量给药至人时为可接受的。
本发明的方法
本发明尤其涉及用于制备2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)的方法和中间体。化合物VI用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000136317160000075
(其为5-羟色胺(5-HT)受体调节剂，用于治疗中枢神经系统障碍如肥胖症)。
下面的方案II提供了本发明的示例性方法和中间体。
方案II
本发明的一个方面涉及方法，如方案II(上面)所示例的那些方法，其中牵涉化合物II、III、IV、V和VI。
应当理解的是，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的一些特征也可在单一实施方案中以组合形式提供。相反，为了简要起见，在单一实施方案的上下文中描述的各种特征也可分开提供或以任意合适的亚组合形式提供。
第一氯化步骤
本发明的一个方面涉及制备1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的方法：
Figure BDA0000136317160000082
所述方法包括2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)或其盐与第一氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000083
形成1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括：亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯气、氯化氢、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙腈、六氯丙酮、三氯乙酸异丙酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酰胺、三氯乙酰苯胺、N-氯琥珀酰亚胺、四己基氯化铵、2，2，4，6-四氯-2，2-二氢-1，3，5，2-三氮杂磷杂环己烯(2，2，4，6-tetrachloro-2，2-dihydro-1，3，5，2-triazaphosphorine)或2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括：亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯气、氯化氢、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙腈、六氯丙酮、三氯乙酸异丙酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酰胺、三氯乙酰苯胺、N-氯琥珀酰亚胺、四己基氯化铵、2，2，4，6-四氯-2，2-二氢-1，3，5，2-三氮杂磷杂环己烯或2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪或它们的混合物。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括亚硫酰氯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括亚硫酰氯，并且2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在基本不存在吡啶的情况下进行的。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括草酰氯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括甲磺酰氯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括苯磺酰氯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括甲苯磺酰氯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯化磷。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括五氯化磷。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯氧磷。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括氯气。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括氯化氢。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括四氯化碳。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括六氯乙烷。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯乙腈。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括六氯丙酮。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯乙酰胺。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括三氯乙酰苯胺。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括N-氯琥珀酰亚胺。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括四己基氯化铵。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括2，2，4，6-四氯-2，2-二氢-1，3，5，2-三氮杂磷杂环己烯。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在甲苯存在下进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第一非质子性溶剂包括甲苯。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第一非质子性溶剂包括酰胺。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第一非质子性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第一非质子性溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在约0℃至约100℃的温度进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在约25℃至约100℃的温度进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在约40℃至约85℃的温度进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在约50℃至约75℃的温度进行的。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在约60℃至约65℃的温度进行的。
在一些实施方案中，第一氯化剂与2-(4-氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约10∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，第一氯化剂与2-(4-氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约4∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，第一氯化剂与2-(4-氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约2∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，第一氯化剂与2-(4-氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约1.2∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括酰胺。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括N，N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括胺。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括三-C1-C6烷基胺。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括三乙胺。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一氯化剂的反应是在第一催化剂存在下进行的，其中所述第一催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一催化剂的摩尔比为约100∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一催化剂的摩尔比为约25∶1至约5∶1。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一催化剂的摩尔比为约7∶1至约6∶1。
在一些实施方案中，2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与第一催化剂的摩尔比为约20∶1。
与1-氨基丙-2-醇反应的步骤
本发明一个方面涉及制备1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐的方法：
Figure BDA0000136317160000111
所述方法包括1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)与1-氨基丙-2-醇(化合物IV)或其盐反应：
Figure BDA0000136317160000121
形成1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的反应是在甲苯存在下进行的。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的反应是在约0℃至约150℃的温度进行的。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的反应是在约25℃至约150℃的温度进行的。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的反应是在约75℃至约100℃进行的。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的反应是在约90℃至约95℃进行的。
在一些实施方案中，1-氨基丙-2-醇或其盐与1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约20∶1至约1∶1.
在一些实施方案中，1-氨基丙-2-醇或其盐与1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约10∶1至约2∶1。
在一些实施方案中，1-氨基丙-2-醇或其盐与1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约5∶1。
本发明一个方面涉及制备1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐的方法，所述方法包括1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)与化合物或其盐反应形成1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐，所述化合物选自：1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与化合物或其盐的反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的，所述化合物选自：1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与化合物或其盐的反应是在约0℃至约150℃的温度进行的，所述化合物选自：1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与化合物或其盐的反应是在约25℃至约150℃的温度进行的，所述化合物选自：1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与化合物或其盐的反应是在约75℃至约100℃的温度进行的，所述化合物选自：1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷。
在一些实施方案中，1-氯-4-(2-氯乙基)苯与化合物或其盐的反应是在约90℃至约95℃的温度进行的，所述化合物选自：1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷。
在一些实施方案中，选自1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷的化合物或其盐与1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约20∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，选自1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷的化合物或其盐与1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约10∶1至约2∶1。
在一些实施方案中，选自1-氨基丙-2-醇、5-甲基噁唑烷-2-酮和2，2，5-三甲基噁唑烷的化合物或其盐与1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约5∶1。
第二氯化步骤
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure BDA0000136317160000131
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000141
形成选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的方法包括通过以下方式形成反应混合物：将1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇加至第二氯化剂中。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应包括通过以下方式形成反应混合物：将第二氯化剂加至1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇中。
在一些实施方案中，所述加入花费约4小时或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约4小时或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约3小时或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约2小时或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约1小时或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约30分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约25分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约20分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约15分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约10分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约5分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约1分钟或更短。
在一些实施方案中，所述加入花费约1小时。
在一些实施方案中，所述加入花费约25分钟。
在一些实施方案中，所述加入花费约1分钟。
在一些实施方案中，所述加入速度是使反应混合物在加入过程中基本无固体析出物。
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure BDA0000136317160000151
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000152
形成选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物；其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂的反应是在第一卤代溶剂存在下进行的。
本发明一个方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure BDA0000136317160000153
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000154
形成选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物；其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂的反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
本发明一个方面方面涉及制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure BDA0000136317160000162
形成选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物；其中所述方法包括通过以下方式形成反应混合物：将1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇加至第二氯化剂中；或将第二氯化剂加至1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇中，加入速度是在加入过程中反应混合物基本无固体析出物。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括：亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯气、氯化氢、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙腈、六氯丙酮、三氯乙酸异丙酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酰胺、三氯乙酰苯胺、N-氯琥珀酰亚胺、四己基氯化铵、2，2，4，6-四氯-2，2-二氢-1，3，5，2-三氮杂磷杂环己烯或2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪。
在一些实施方案中，所述第一氯化剂包括：亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯气、氯化氢、四氯化碳、六氯乙烷、三氯乙腈、六氯丙酮、三氯乙酸异丙酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酰胺、三氯乙酰苯胺、N-氯琥珀酰亚胺、四己基氯化铵、2，2，4，6-四氯-2，2-二氢-1，3，5，2-三氮杂磷杂环己烯或2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪或它们的混合物。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括亚硫酰氯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括草酰氯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括甲磺酰氯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括苯磺酰氯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括甲苯磺酰氯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯化磷。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括五氯化磷。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯氧磷。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括氯气。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括氯化氢。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括四氯化碳。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括六氯乙烷。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯乙腈。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括六氯丙酮。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯乙酰胺。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括三氯乙酰苯胺。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括N-氯琥珀酰亚胺。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括四己基氯化铵。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括2，2，4，6-四氯-2，2-二氢-1，3，5，2-三氮杂磷杂环己烯。
在一些实施方案中，所述第二氯化剂包括2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在第一卤代溶剂存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在氯苯存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在1，2-二氯苯存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在第一醚溶剂存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在四氢呋喃存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在2-甲基四氢呋喃存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在基本不存在酰胺催化剂的情况下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在第二非质子性溶剂存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在乙酸异丙酯存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在二甲苯存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在甲苯存在下进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在第二非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第二非质子性溶剂包括甲苯。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在约0℃至约100℃的温度进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在约25℃至约100℃的温度进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在约40℃至约85℃的温度进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在约50℃至约75℃的温度进行的。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在约60℃至约65℃的温度进行的。
在一些实施方案中，第二氯化剂与1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约10∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，第二氯化剂与1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约4∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，第二氯化剂与1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约2∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，第二氯化剂与1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约1.6∶1至约1.1∶1。
在一些实施方案中，第二氯化剂与1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约1.4∶1至约1.1∶1。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的反应是在第二催化剂存在下进行的。
在一些实施方案中，所述第二催化剂包括酰胺。
在一些实施方案中，所述第二催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，所述第二催化剂包括N，N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，所述第二催化剂包括胺。
在一些实施方案中，所述第二催化剂包括三-C1-C6烷基胺。
在一些实施方案中，所述第二催化剂包括三乙胺。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二催化剂的摩尔比为约100∶1至约1∶1。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二催化剂的摩尔比为约10∶1至约2∶1。
在一些实施方案中，1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二催化剂的摩尔比为约4∶1至约3∶1。
本发明一个方面涉及选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物，其中浓度为40mg/mL的化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约0.100AU或更小的最大UV吸收，其中所述化合物为单结晶的。
本发明一个方面涉及选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约310nm至约340nm具有约0.100AU或更小的最大UV吸收，其中所述化合物为单结晶的。
本发明一个方面涉及选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐的化合物，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约315nm至约335nm具有约0.100AU或更小的最大UV吸收，其中所述化合物为单结晶的。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.090AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.080AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.070AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.060AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.050AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.040AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.030AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.020AU或更小。
在一些实施方案中，所述最大UV吸收为约0.010AU或更小。
可根据本领域已知的任意合适的方法监测本申请描述的方法。例如，可通过光谱学手段(如核磁共振色谱法(如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(如，UV-可见光)或质谱法)或色谱法(如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法)监测产物形成。
在一些实施方案中，化合物的制备可牵涉对各种化学基团进行保护和脱保护。对保护和脱保护的需要和对适当保护基的选择可容易地由本领域技术人员确定。保护基化学可在例如Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Ed.，Wiley & Sons，1999中找到。
本申请所述方法的反应可在适当溶剂中进行，有机合成领域技术人员可容易地选择所述适当溶剂。在进行所述反应的温度例如从溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度，适当的溶剂与起始物质(反应物)、中间体或产物可基本无反应性。给定的反应可在一种溶剂或不止一种溶剂的混合物中进行。可根据具体的反应步骤选择用于所述具体反应步骤的适当溶剂。在一些实施方案中，反应可在不存在溶剂的情况下进行，例如当至少一种反应物为液体或气体时。
适当的溶剂可包括卤代溶剂如：四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1，2，4-三氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。
适当的溶剂可包括醚溶剂如：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、茴香醚或叔丁基甲基醚。
适当的溶剂可包括质子性溶剂，如：水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊基醇、叔戊基醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚或甘油。
适当的溶剂可包括非质子性溶剂如：苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、邻-、间-或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、萘、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、环丁砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、硝基甲烷和硝基苯，和酰胺类包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺。本领域技术人员应当理解的是，术语酰胺是指下式：
Figure BDA0000136317160000211
其中R、R′和R″可相同或不同。在一些实施方案中，R、R′和R″独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R、R′和R″独立地选自H和C1-C4烷基。在一些实施方案中，R、R′和R″独立地选自H和C1-C2烷基。
超临界二氧化碳也可用作溶剂。
本领域普通技术人员理解的是，术语“基本不存在溶剂”可指无溶剂时进行的方法。换言之，在所述方法之前或所述方法的过程中，不向反应混合物中加入溶剂。然而，“基本不存在溶剂”进一步预期是指以下那些方法，其中在所述方法中，构成反应混合物的底物和试剂含有来自制备底物和试剂本身的方法的残余溶剂。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于5体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于4体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于3体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于2体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于1体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于0.5体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在溶剂”的方法是在含有小于0.1体积％溶剂的反应混合物基础上进行的。
在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于5体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于4体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于3体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于2体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于1体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于0.5体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。在一些实施方案中，“基本不存在吡啶”是在含有小于0.1体积％吡啶的反应混合物基础上进行的。
本申请描述的一些氯化反应可在某些酰胺存在下进行，所述酰胺为例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。本领域普通技术人员理解的是，尽管酰胺可用作溶剂，但所述酰胺在本申请描述的一些氯化反应中的作用可主要为催化剂的作用。本领域普通技术人员还理解的是，当本申请的氯化反应被描述为在“基本不存在溶剂”的情况下进行时，所述反应预期包括在存在酰胺催化剂但基本不存在其他溶剂的情况下任选进行的那些反应。
本领域普通技术人员理解的是，术语“基本不存在酰胺催化剂”是指在反应之前或在反应过程中不向所述反应混合物中加入酰胺催化剂如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的方法。在一些实施方案中，“基本不存在酰胺催化剂”的方法是在含有小于1摩尔％酰胺催化剂的反应混合物基础上进行的方法。在一些实施方案中，“基本不存在酰胺催化剂”的方法是在含有小于0.5摩尔％酰胺催化剂的反应混合物基础上进行的方法。在一些实施方案中，“基本不存在酰胺催化剂”的方法是在含有小于0.1摩尔％酰胺催化剂的反应混合物基础上进行的方法。在一些实施方案中，“基本不存在酰胺催化剂”的方法是在含有小于0.01摩尔％酰胺催化剂的反应混合物基础上进行的方法。在一些实施方案中，“基本不存在酰胺催化剂”的方法是在含有小于0.001摩尔％酰胺催化剂的反应混合物基础上进行的方法。
本申请描述的方法的反应可在适当温度进行，所述温度可由本领域技术人员容易地确定。反应温度依赖于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如，剧烈的放热反应可能需要在降低的温度进行)；和反应的动力学(例如，高活化能垒可能需要升高的温度)。
本申请所述方法的反应可在空气或惰性气氛中进行。通常，如果反应含有与空气具有相当大反应性的试剂或产物，则可使用本领域技术人员公知的空气敏感性合成技术来进行所述反应。
在一些实施方案中，化合物的制备可牵涉加入酸或碱以实现对所期望反应或盐形式(如酸加成盐形式)形成的催化。
酸的实例可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、丙炔酸、丁炔酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。一些示例性强碱包括但不限于氢氧化物、醇化物、金属氨化物、金属氢化物、金属二烷基氨化物和芳基胺，其中醇化合物包括甲基氧化物、乙基氧化物和叔丁基氧化物的锂、钠和钾盐；金属氨化物包括氨化钠、氨化钾和氨化锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；和金属二烷基氨化物包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的氨化物的钠和钾盐。
本申请描述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，预期包括所有立体异构体如对映异构体和非对映异构体。可将含有不对称取代的碳原子的本发明的盐分离成光学活性形式或外消旋形式。如何由光学活性起始物质制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
本申请描述的方法可为立体选择性的，从而使开始于一种或多种富含一种立体异构体的手性试剂的任何给定反应形成也富含一种立体异构体的产物。所述反应可按使反应产物基本保留起始物质中存在的一个或多个手性中心的方式进行。所述反应也可按以下方式进行，所述方式使反应产物含有的手性中心相对于起始物质中存在的相应手性中心为基本反转的。
化合物外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的多种方法中的任一种进行。示例性方法包括使用“手性拆分酸”进行分级重结晶(例如，非对映异构盐的拆分)，所述手性拆分酸为光学活性且形成盐的有机酸。用于分级重结晶方法的适当拆分剂为例如光学活性酸如酒石酸的D和L形式、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。适于分级结晶方法的其他拆分剂包括β-甲基苄基胺(如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇(2-phenyl glycinol)、苯丙醇胺、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1，2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。适当洗脱溶剂的组成可由本领域技术人员确定。
本申请描述的化合物及其盐也可包括在中间体或最终化合物及其盐中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
一旦根据本申请描述的方法制备化合物，可使用通常的分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等，从而分离出所期望的产物。
本领域普通技人术员理解的术语“单结晶的”是指未被重结晶的结晶反应产物。在一些实施方案中，单结晶的反应产物在反应混合物中形成，其为结晶固体，然后通过例如过滤或离心从反应混合物中分离出来。可通过例如UV光谱法对分离出的单结晶反应产物进行分析，而不重结晶。也可将单结晶反应产物不经重结晶而以底物形式用于随后的化学反应中。
本领域普通技术人员理解的术语“基本无固体析出物”的方法是指其中试剂、底物、产物和副产物不从反应混合物中析出而是保留在溶液中的方法或其一部分。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是指其中反应混合物含有小于50wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于40wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于30wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于20wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于10wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于5wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于2wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于1wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于0.5wt％固体的方法。在一些实施方案中，“基本无固体析出物”的方法是其中反应混合物含有小于0.1wt％固体的方法。
多晶型
多晶型是物质以两种或多种结晶相存在的能力，所述结晶相在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。多晶型在液态或气态时显示相同的性质，但在固态时表现不同。
除了单组分多晶型外，药物也可按盐和其他多组分结晶相存在。例如溶剂化物和水合物可含有API主体和分别含有溶剂分子或水分子作为客体。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得形式通常被称作共晶体。盐、溶剂化物、水合物和共晶体也可表现出多晶型。享有相同API主体但就它们客体而言不同的结晶相可被称为彼此的假多晶型。
溶剂化物在确定的晶格中含有结晶溶剂的分子。结晶溶剂为水的溶剂化物被称作水合物。由于水是大气的组分，因此药物的水合物可相对较容易地形成。
近来，对245种化合物的多晶型筛选揭示，它们中的约90％表现出多固体形式。总的来说，约一半的化合物为多晶型的，常常具有一至三种形式。约三分之一的化合物形成水合物，以及约三分之一形成溶剂化物。对64种化合物进行共晶体筛选，来自该筛选的数据表明60％形成非水合物或溶剂化物的共晶体。(G.P.Stahly，Crystal Growth & Design(2007)，7(6)，1007-1026.)。
水合物和溶剂化物
本申请描述的化合物的各种水合物和溶剂化物和它们的盐可在药物组合物的制备中用作中间体。除了本申请提到的那些操作外，制备和识别适当水合物和溶剂化合物的常见操作是本领域公知的；参见例如K.J.Guillory，“Generation of Polymorphs，Hydrates，Solvates，and Amorphous Solids，”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids，ed.Harry G.Britain，Vol.95，MarcelDekker，Inc.，New York，1999，第202-209页。因此，本发明一个方面涉及给予本申请描述的化合物的水合物和溶剂化物和/或它们药用盐的方法，可通过本领域已知的方法对本申请描述的化合物的水合物和溶剂化物和/或它们药用盐进行分离和表征，例如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、X射线粉末衍射(XRPD)、卡尔-费歇尔滴定、高分辨X射线衍射等。有数家商业机构在常规基础上提供快速且有效鉴定溶剂化物和水合物的服务。提供这些服务的公司实例包括Wilmington PharmaTech(Wilmington，DE)，Avantium Technologies(Amsterdam)and Aptuit(Greenwich，CT)。
通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例用于说明目的，但并不是预期以任何方式对本发明进行限制。本领域技术人员易识别出多种非关键参数。可对所述非关键参数进行改变或修饰以得到基本相同的结果。
具体实施方式
实施例
本发明的示例性合成显示在方案I中。通过以下实施例进一步说明所述合成。提供以下实施例进一步定义本发明，但并不是将本发明限定为这些实施例的细节。根据CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1，AutoNom version 2.2或CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7对本申请上下文描述的化合物及其盐进行命名。在一些情况下使用通用名，应当理解的是，这些通用名可由本领域技术人员识别。
质子核磁共振(1HNMR)光谱的化学位移以百万分率(ppm)给出，残余的溶剂信号用作参考。如下使用NMR缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰。
LCMS谱：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动采样仪：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：具有Turbo离子喷雾源的API150EX，AB/MDS Sciex；软件：Analyst 1.2。
实施例1：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
方法1
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
在60℃，历时30分钟，向4-L夹套式玻璃反应器中装入亚硫酰氯(302mL，4151mmol)，所述反应器装有2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)(591g，3774mmol)溶解于甲苯(1250mL)和N，N-二甲基甲酰胺(41.4g，566mmol)中的溶液。所述加入为放热的，伴有显著的气体放出。将反应混合物在60至65℃搅拌1.5小时。通过HPLC和1HNMR监测反应转化。当通过HPLC表明2-(4-氯苯基)乙醇的剩余量＜1面积％时，将反应混合物冷却至20至25℃。向反应器中装入水(1000mL)，将混合物搅拌15分钟。除去水层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1000mL)洗涤两次。蒸发有机相得到标题化合物，其为无色-黄色油状物(641g，收率为97％，通过HPLC表明为100面积％)。1HNMR(400Hz，CDCl3)δ3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，7.19(d，J＝10Hz，2H)，7.32(d，J＝10Hz，2H)。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
在88℃，向装有1-氨基丙-2-醇(化合物IV)搅拌溶液(55.1mL，714mmol)的250mL圆底烧瓶中缓慢装入1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)(25.0g，143mmol)，同时维持温度低于95℃。将混合物在90至95℃搅拌过夜并通过HPLC监测。一旦通过HPLC表明剩余的1-氯-4-(2-氯乙基)苯＜1面积％，就使溶液冷却至室温并有固体析出。在70℃，将混合物溶解在甲苯(50mL)和水(25mL)中并搅拌15分钟。在室温分层并移出有机相。在70℃，将水相用甲苯(2×25mL)萃取。在70℃，合并的有机相用水(2×25mL)洗涤并在60℃减压浓缩得到灰白色固体(44.1g)。加入甲苯(70.5g)，将混合物在45℃搅拌以使其溶解。通过卡尔-费歇尔滴定证明，水含量为＜0.15％，然后继续进行步骤C。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
向步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的甲苯溶液中加入更多的甲苯(30mL)，将混合物在氮气中在35至45℃搅拌过夜。加入N，N-二甲基乙酰胺(4.01mL，42.8mmol)，将混合物加热至50℃。通过注射器历时30分钟滴加亚硫酰氯(13.24mL，181mmol)，同时维持内部温度低于65℃。将混合物在60至65℃搅拌约3小时。向反应混合物中缓慢加入2-丙醇(26.1mL)，然后将反应混合物加热至回流。约2小时后，加入额外的2-丙醇(11mL)。然后使反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。接下来，将混合物冷却并在0至3℃搅拌3.5小时，从而形成浆液。过滤浆液并用2-丙醇洗涤滤饼，在滤器上减压干燥得到灰白色固体(31.447g)。然后将所述滤饼悬浮在2-丙醇(100mL)中，将混合物搅拌并加热至回流。向混合物中加入盐酸(0.422mL，5.14mmol)，使pH为0-1(通过pH试纸)。继续回流搅拌并形成稠厚的析出物。加入2-丙醇(20mL)，将混合物回流搅拌1小时。加入水(15.2mL)形成溶液，然后将所述溶液缓慢冷却至室温。接着将混合物在冰浴中进一步冷却至0至3℃，在该温度搅拌1小时。过滤所得浆液，滤饼用2-丙醇洗涤并在60℃减压干燥，得到白色固体(27.509g，71.7％)。
方法2
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
在55℃，历时120分钟，向装有2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)(501g，3199mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(12.4mL，160mmol)的4-L夹套式玻璃反应器中缓慢装入亚硫酰氯(245mL，3359mmol)。所述加入为放热的，伴有显著的气体放出。将反应混合物在60至61℃搅拌2小时。通过HPLC和1HNMR监测反应转化。当通过HPLC表明2-(4-氯苯基)乙醇的剩余量为＜1面积％时，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物放置在60℃和减压条件下的旋转蒸发仪中，从而除去未反应的亚硫酰氯。分离出含有1-氯-4-(2-氯乙基)苯和N，N-二甲基甲酰胺的反应混合物(566g)，其为深棕色油状物(通过HPLC表明为99.52面积％)。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，7.33-7.41(m，4H).
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有立式(overhead)搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气入口的4-L夹套式反应器中装入1-氨基-2-丙醇(1094mL，14.2mol)。开始搅拌并将反应器夹套加热至95℃(内部温度为84℃)。在内部温度84至99℃，历时～80分钟滴加1-氯-4-(2-氯乙基)苯(～496g，2.833mol)(步骤A的含有N，N-二甲基甲酰胺的501g混合物)。一旦加入结束，将反应混合物在90至95℃搅拌2小时，然后冷却至85℃。加入水(500mL)和甲苯(1L)，同时维持内部温度为70至75℃。在该温度继续再搅拌15分钟，然后停止搅拌，在70至75℃使相分离。在70至75℃，将水相用甲苯(2×500mL)萃取。合并有机相，冷却至50℃并在该温度搅拌过夜。然后将溶液加热至60℃，用水(500mL)洗涤并在58至65℃减压浓缩。除去约650mL馏出物后，加入新鲜的甲苯(650mL)。通过卡尔-费歇尔滴定确定，所得溶液的水含量为0.0854％，将所述溶液立即用于步骤C。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
向步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的甲苯溶液中加入更多甲苯(500mL)，将混合物冷却至50℃并在氮气中搅拌1小时。加入N，N-二甲基乙酰胺(80mL，850mmol)，将混合物加热至50℃。通过注射器历时3小时逐份加入亚硫酰氯(428g，3.598mmol)，同时维持内部温度低于65℃。一旦加入结束，将混合物在60至61℃搅拌约2.5小时。在55至63℃加入异丙醇(517mL)，然后将混合物加热至回流。回流搅拌1.5小时后，将混合物缓慢冷却至0℃并搅拌过夜。过滤浆液，滤饼用2-丙醇洗涤并在滤器上减压干燥，得到灰白色固体(607g)。
将一部分滤饼(35g)悬浮在2-丙醇(100mL)中，搅拌混合物并加热至回流。向混合物中加入浓盐酸(0.5mL)，使pH为1-2(通过pH试纸)。形成稠厚的析出物，将混合物回流搅拌2小时。加入水(14.5mL)形成溶液，然后使所述溶液缓慢冷却至室温。接着将所述混合物在冰浴中进一步冷却至0至3℃并在该温度搅拌1小时。过滤所得浆液并将滤饼用冷2-丙醇(3×35mL)洗涤，在60℃减压干燥得到白色固体(29.949g)。
方法3
2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
在装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器(caustic scrubber))的250mL圆底烧瓶中装入1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)(8.000g，37.4mmol)。加入甲苯(40mL，376mmol)，将混合物在油浴中在55℃加热。在内部温度为约40℃时发生溶解。加入N，N-二甲基乙酰胺(1.052mL，11.23mmol)。然后在初始内部温度50℃加入亚硫酰氯(3.47mL，47.5mmol)，加入速度足以维持内部温度为＜65℃。混合物变浑浊。一旦加入结束，浴温升至68℃。形成深棕色溶液，其缓慢变稠成为米色浆液。继续在60℃至65℃搅拌2.5小时。加入异丙醇(6.84mL，89mmol)，将混合物加热至轻微回流(内部温度为83℃)。继续轻微回流搅拌2小时，然后停止加热。使反应混合物缓慢冷却至室温。接下来，历时约45分钟，将混合物在冰浴中冷却至内部温度＜2℃，继续在0℃至2℃搅拌2小时。用WhatmanTM漏斗减压过滤所得浆液，用异丙醇(2×15mL)洗涤。在室温减压干燥滤饼，得到标题化合物，其为浅米色固体(9.278g)。
通过方法3制备的化合物(VI)的紫外光谱参见图1。
方法4
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有立式搅拌器、热电偶、加料漏斗和干冰/丙酮冷凝器的10-升夹套式反应器中装入2-(4-氯苯基)乙醇(2005g，12.8mol)，用氮气吹扫。向反应器中装入DMF(49.6mL，640mmol)，将反应器内容物加热至60℃。加入亚硫酰氯(1607.3g)，加入速度足以维持温度＞49℃且＜70℃。一旦加入结束，将反应混合物保持在52.6℃(夹套温度)。然后将其冷却至20℃并使其在室温搅拌过夜。在22托和60℃(水浴)浓缩反应混合物，保持1.5小时，得到1-氯-4-(2-氯乙基)苯(2256g)。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有磁力搅拌棒、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器的250-mL圆底烧瓶中装入1-氨基-2-丙醇(54.1g，720mmol)。将反应器内容物在油浴中加热至内部温度为85℃。通过加料漏斗缓慢加入1-氯-4-(2-氯乙基)苯(25.218g，144mmol)，同时维持内部温度＜100℃。一旦加入结束，继续在内部温度90℃至95℃之间搅拌3小时。使反应混合物冷却至40℃(浴)，继续在该温度搅拌过夜。向烧瓶中加入氯苯(50mL)，然后加入水(25mL)，将混合物在80℃(浴)搅拌15分钟。然后在室温分层，移出有机相。在80℃(浴)，将水相用氯苯(2×25mL)萃取。合并有机相并在80℃(浴)用水(25mL)洗涤。移出有机相并在60℃(水浴)减压浓缩。通过蒸馏共移出69.261g馏出物。残余物用氯苯(62.4mL)稀释。将通过卡尔-费歇尔滴定确定含有0.0172％水的所得混合物不经进一步纯化即用于步骤C。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
将步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的氯苯溶液用更多氯苯(25mL)转移到装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器)的500-mL圆底烧瓶中。将混合物在油浴中加热至50℃(内部温度)，历时约50分钟缓慢加入亚硫酰氯(15.72mL，216mmol)，同时内部温度维持在＜65℃。溶液变为白色浆液，然后变为浅棕色浆液，易搅拌。一旦加入结束，得到深棕色溶液，将该溶液加热至60℃(内部温度)。在该温度约3分钟后，形成乳状浅棕色混合物，继续在60℃至65℃搅拌4小时，在此期间混合物增稠并变为金色/橙色/米色。加入异丙醇(26.0mL，340mmol)，形成可易搅拌的浆液。将该浆液加热至轻微回流，在79℃至82℃(内部温度)搅拌2小时，然后使其缓慢冷却至室温并搅拌过夜。接着历时约45分钟将反应混合物冷却至＜2℃，在0℃至2℃之间搅拌2小时。用WhatmanTM漏斗减压过滤所得浆液，用冷异丙醇(3×25mL)洗涤。将滤饼在滤器上在室温干燥1.5小时，得到灰白色固体(32.084g)。该粗制物的紫外光谱参见图2。
将图1与2进行比较显示，当在氯苯(方法4)而不是甲苯/DMA(方法3)中氯化1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)时，所得2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的UV纯度分布得到提高。
将一部分固体(31.491g)转移到装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器的500-mL圆底烧瓶中。加入异丙醇(85mL)，将混合物加热至轻微回流。在加热过程中向浆液中加入浓HCl(0.432mL，5.19mmol)，使pH为1-2(通过pH试纸)。在80至83℃再继续搅拌75分钟，然后加入水(11.5mL)，形成溶液。将溶液缓慢冷却至室温，在70℃至74℃(内部温度)开始析出。一旦达到室温，将混合物在冰浴中进一步冷却至＜2℃，在0℃至2℃继续搅拌1小时。用WhatmanTM漏斗减压过滤所得白色浆液，用冷异丙醇(2×25mL)洗涤。将固体在滤器上在室温干燥，然后在60℃减压干燥过夜，得到标题化合物(28.286g，105mmol，73.1％)，其为白色固体(HPLC测定＝101.7％)。
方法5
步骤A：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有冷却器、立式搅拌器、锚式搅拌器(anchor impeller)、热电偶、乙二醇冷凝器和氮气入口(通气至碱洗气器中)的5-L夹套式反应器中装入1-氨基丙-2-醇(1102mL，14.3mol)。将反应器内容物加热至80℃，同时在氮气吹扫下在250rpm搅拌。通过加料漏斗历时1小时滴加1-氯-4-(2-氯乙基)苯(方法4，步骤A，500g，2856mmol)，得到透明的金色油状物。在加入过程中观察到显著的气体放出，并且内部温度达到93℃。将反应混合物在90至95℃再搅拌2小时。加入水(500mL)和氯苯(1000mL)。在加入过程中，内部温度降至74℃。将混合物在70至75℃搅拌15分钟，然后使各层分离。移出下层有机产物相，通过在70至75℃搅拌15分钟将上层水相用氯苯(2×500mL)萃取。通过在70至75℃搅拌15分钟将合并的有机相用水(2×500mL)洗涤。除去水溶液，将含有标题化合物的氯苯溶液在氮气中在50℃(夹套)搅拌过夜。接下来，通过减压蒸馏除去溶剂，残余物用氯苯(2500mL)稀释。通过卡尔-费歇尔滴定确定，所得溶液含0.03％的水。
步骤B：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
将步骤B制备的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的溶液冷却至50℃，并通过加料漏斗历时55分钟滴加亚硫酰氯(313mL，4284mmol)。最初，溶液变为黄色，观察到气体放出并且内部温度升至56℃。夹套温度降至45℃，并且随着加入的继续，混合物变为浅棕色浆液，然后变为深棕色溶液，在此过程中，内部温度达到64℃。一旦加入结束，将反应混合物在60至65℃之间搅拌4小时，得到稠厚的浅棕色浆液。接下来，加入异丙醇(519mL)，导致轻微放热至67℃和显著的气体放出。将混合物加热至回流并搅拌2小时，然后冷却至0至1℃之间并搅拌过夜。将所得浆液用中度烧结的3-L玻璃漏斗减压过滤，随即用冷异丙醇(2×500mL)洗涤反应器。将滤饼(724g)转移到干燥盘中并在60℃减压干燥3天，得到标题化合物，其为非常浅的米色固体(617g，80％)(通过HPLC表明为99.47面积％；UV：λmax 333nm，0.045AU)。
方法6
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)乙醇(25.026g，160mmol)。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.621mL，7.99mmol)，将混合物加热至58℃。历时1小时加入亚硫酰氯(12.25mL，168mmol)，同时维持温度在＜65℃。一旦加入结束，将混合物在60至64℃搅拌2.5小时，然后使其缓慢冷却至室温并搅拌过夜，得到透明的金色油状物。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有磁力搅拌棒、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入1-氨基丙-2-醇(60.0g，799mmol)。将混合物加热至85℃，加入步骤A的产物，同时维持反应温度低于98℃。一旦加入结束，将反应混合物在90至95℃搅拌2.5小时。加入氯苯(50mL)和水(25mL)，将混合物在70至75℃搅拌15分钟。使相分离，移出下层有机相。在70至75℃，将上层水相用氯苯(2×25mL)萃取。合并的有机相用70至75℃的水(2×25mL)洗涤，通过在60℃(浴)减压蒸馏除去87.5g溶剂。残余物用氯苯(125mL)稀释。将所得橙色溶液(通过卡尔-费歇尔滴定确定含有0.032％的水)在45℃(浴)搅拌过夜。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
将步骤B制备的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的溶液加热至50℃，历时50分钟加入亚硫酰氯(17.50mL，240mmol)，同时内部温度维持在＜69℃。在加入过程中反应混合物变为深棕色溶液。然后将反应混合物在60至65℃搅拌3小时，从而形成棕色浆液。逐份加入异丙醇(25mL)，将混合物加热至回流并搅拌1小时。使混合物缓慢冷却至室温，然后在0至2℃搅拌1小时。减压过滤所得浆液，滤饼用异丙醇(2×25mL)洗涤并在60℃减压干燥过夜，得到标题化合物，其为灰白色固体(31.743g，74.0％)(通过HPLC表明为99.48面积％；UV：λmax 322nm，0.045AU，40mg/mL MeOH)。
方法7
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)乙醇(25.033g，160mmol)。加入N，N-二甲基乙酰胺(0.749mL，7.99mmol)，将混合物在油浴中加热至58℃。历时1小时加入亚硫酰氯(12.25mL，168mmol)，同时将反应混合物维持在＜66℃。将所得棕色溶液在60至64℃搅拌2.5小时，然后使其缓慢冷却至室温，得到深棕色油状物。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
根据方法6，步骤B中描述的方法制备标题化合物并不经进一步纯化即使用。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
根据方法6，步骤C中描述的方法制备标题化合物，得到灰白色/米色固体(32.480g，76％)(通过HPLC表明为99.52面积％；UV：λmax 323nm，0.102AU，40mg/mL MeOH)。
将方法6与方法7比较显示，如果在步骤A中使用DMF而不是DMA，2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的UV纯度分布得到提高。
方法8
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)乙醇(25.119g，160mmol)、甲苯(73mL)和N，N-二甲基乙酰胺(0.751mL，8.02mmol)。将混合物在油浴中加热至65至70℃，历时1小时加入亚硫酰氯(12.29mL，168mmol)，最高反应温度为69℃。然后将反应混合物在65至70℃搅拌2小时。将所得深棕色溶液冷却至40℃并通过在45℃(浴)搅拌2-5分钟而用水(2×40mL)洗涤，在室温分离各相。有机相通过在50℃(浴)搅拌2-5分钟而用饱和碳酸氢钠水溶液(3×40mL)进一步洗涤，在室温分离各相。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
将装在装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中的1-氨基丙-2-醇(60.2g，802mmol)加热至120℃。在114℃至120℃，历时70分钟滴加步骤A制备的1-氯-4-(2-氯乙基)苯于甲苯中的溶液，一旦加入结束，将混合物再回流搅拌2小时，然后使其冷却至72℃。加入NaOH水溶液(50％，12.83g，160mmol)和水(25mL)，将混合物在70至73℃搅拌约5分钟。使相分离，移出水相，将有机相在80℃(浴)用水(4×25mL)洗涤约5分钟。合并的水相在80℃(浴)用甲苯(37mL)萃取。在60℃(浴)减压浓缩合并的有机相，然后在室温浓缩过夜，得到标题化合物，其为白色固体。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
向装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中装入亚硫酰氯(12.29mL，168mmol)和甲苯(30mL)，将混合物加热至75℃(浴)。在50℃，历时1小时向该混合物中加入步骤B制备的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇于甲苯(80mL)中的溶液。将所得易搅拌的深米色浆液在70至75℃搅拌2.5小时。加入异丙醇(17mL)，将混合物加热回流，搅拌1小时，然后使其缓慢冷却至室温。减压过滤所得浆液，固体用异丙醇(～150mL)洗涤，减压干燥过夜。在装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的烧瓶中，将粗制物悬浮在异丙醇(113mL)和水(12mL)的混合物中。加入HCl(0.474mL，5.77mmol)，将混合物加热至80℃，此时固体已溶解。接着使混合物缓慢冷却至室温，在近73℃时开始析出。减压过滤浆液，固体用异丙醇(～70mL)洗涤。在60℃减压干燥固体，得到标题化合物，其为白色固体(32.211g，74.8％)(通过HPLC表明为100面积％)。
方法9
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)乙醇(25.011g，160mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(0.748mL，7.99mmol)和甲苯(73mL)。将混合物加热至65至70℃，然后历时1小时加入亚硫酰氯(12.24mL，168mmol)。将反应混合物在60至68℃搅拌2小时，得到深棕色溶液。将该溶液冷却至45℃，在40至45℃，用水(2×27mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3×27mL)洗涤，然后冷却至室温并使其搅拌过夜。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
将1-氨基丙-2-醇(60.0g，799mmol)加至装备有磁力搅拌棒、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中，加热至120℃。向其中缓慢加入步骤A的1-氯-4-(2-氯乙基)苯于甲苯中的溶液，同时维持反应温度在120-125℃。一旦加入结束，继续在115-120℃搅拌2.5小时。先后加入NaOH(50％，12.78g，160mmol)和水(25mL)，将混合物在70至75℃搅拌15分钟。分离有机相，在70至75℃用水(4×25mL)洗涤。在70至75℃，将合并的水相用甲苯(38mL)萃取15分钟。然后，在60℃(浴)减压浓缩合并的有机相。残余物用甲苯稀释至总体积为104mL，将金色溶液在50℃(浴)氮气中搅拌过夜。卡尔-费歇尔滴定显示0.052％的水。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
向装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中先后装入甲苯(30mL)和亚硫酰氯(12.24mL，168mmol)，将溶液加热至75℃(浴)。在单独的烧瓶中，将步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的甲苯溶液加热至55℃(浴)，然后历时75分钟逐份加至亚硫酰氯溶液中，最高反应温度为72℃。一旦加入结束，将所得稠厚的米色浆液在70至75℃搅拌2.5小时。加入异丙醇(17mL)，将混合物加热至回流，搅拌1小时，然后使其缓慢冷却至室温。过滤米色浆液，将固体用异丙醇(53mL)分两份洗涤。将滤饼在60℃减压干燥过夜得到标题化合物，其为灰白色固体(34.458g，80％)(通过HPLC表明为99.14面积％；UV：λmax 321nm，0.057AU，40mg/mL MeOH)。
方法10
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)乙醇(25.058g，160mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.622mL，8.00mmol)。将混合物加热至58℃，在＜65℃历时1小时加入亚硫酰氯(12.26mL，168mmol)。继续在60至63℃搅拌2小时，得到金色黄色油状物，使所述油状物缓慢冷却至室温并搅拌过夜。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有磁力搅拌棒、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的单独250-mL圆底烧瓶中装入1-氨基丙-2-醇(60.1g，800mmol)，然后将其加热至85℃。向该混合物中缓慢加入步骤A的1-氯-4-(2-氯乙基)苯的甲苯溶液，同时维持反应温度＜99℃。一旦加入结束，继续在90至95℃搅拌2小时。加入甲苯(50mL)和水(25mL)，将混合物在70至75℃搅拌15分钟，然后在室温分离各相。在70至75℃，将上层水相用甲苯(2×25mL)萃取。然后，在70至75℃，将合并的有机相用水(2×25mL)洗涤，并在60℃(浴)减压蒸馏浓缩。将残余物用甲苯稀释至总体积为112.5mL，将黄色溶液在50℃(浴)和氮气中搅拌过夜。卡尔-费歇尔滴定显示0.091％的水。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
向装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中先后加入甲苯(30mL)和亚硫酰氯(12.26mL，168mmol)，将溶液加热至75℃(浴)。在单独的烧瓶中，将步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的甲苯溶液加热至55℃(浴)，然后历时75分钟逐份加至亚硫酰氯溶液中，最高反应温度为74℃。一旦加入结束，将所得稠厚米色浆液在70至75℃搅拌2.5小时。加入异丙醇(17mL)，将混合物加热至回流，搅拌1小时，然后使其缓慢冷却至室温。过滤米色浆液，将固体用异丙醇(53mL)分两次洗涤。将滤饼在60℃减压干燥过夜得到标题化合物，其为灰白色固体(32.410g，75％)(通过HPLC表明为99.57面积％；UV：λmax 321nm，0.054AU，40mg/mL MeOH)。
方法11
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯苯基)乙醇(25.145g，161mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.752mL，8.03mmol)。将混合物加热至55至60℃，然后在＜62℃历时1小时加入亚硫酰氯(12.30mL，169mmol)。将反应混合物在58至62℃搅拌2小时，然后使其冷却至＜30℃，得到标题化合物，其为深棕色溶液(29.730g)，含有N，N-二甲基乙酰胺和亚硫酰氯。将该溶液用甲苯(5mL)转移到加料漏斗中。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有磁力搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中装入1-氨基丙-2-醇(60.3g，803mmol)，然后将其加热至85℃。历时1小时向该溶液中缓慢加入步骤A的产物，最高反应温度为98℃。随即用甲苯(5mL)洗涤加料漏斗。将所得金色溶液在90至95℃搅拌2小时。加入甲苯(51mL)和水(25mL)，将混合物在75至80℃搅拌15分钟，然后在室温使各层分离。在70至75℃，将下层水相用甲苯(2×25mL)萃取。在70至75℃，将合并的甲苯相用水(2×25mL)洗涤，先在60℃(浴)减压浓缩，然后在室温减压浓缩过夜，得到灰白色/淡黄色固体。将固体溶解在55℃(浴)的甲苯(80mL)中，得到溶液，通过卡尔-费歇尔滴定确定其含有0.0170％的水。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
向装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL烧瓶中装入甲苯(30mL)，然后加入亚硫酰氯(12.30mL，169mmol)，将溶液加热至75℃(浴)。在单独烧瓶中，将步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的甲苯溶液加热至55℃(浴)，然后历时75分钟逐份加至亚硫酰氯溶液中，最高反应温度为73℃。一旦加入结束，将所得稠厚米色浆液在72至76℃搅拌3小时。加入异丙醇(17mL)，将混合物加热至回流，搅拌1小时，然后使其缓慢冷却至室温。过滤米色浆液，固体用异丙醇(54mL)分三次洗涤。将滤饼在室温干燥过夜得到灰白色固体(33.959g，79％)。将粗制产物悬浮在异丙醇(113mL)和水(12mL)中(装在装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL烧瓶中)。加入HCl(0.600mL，7.31mmol)，将混合物加热至81℃，从而形成溶液。使溶液缓慢冷却至室温，产物在65至70℃开始结晶。将所得浆液进一步冷却至0至2℃(冰浴)，然后减压过滤。将固体用异丙醇(54mL)分三次洗涤，然后先在室温减压干燥，然后在60℃减压干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体(31.607g，73.3％)(通过HPLC表明为100面积％)。
方法12
步骤A：1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的制备.
将装在装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的250-mL圆底烧瓶中的2-(4-氯苯基)乙醇(40.011g，255mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(1.197mL，12.77mmol)加热至55℃。缓慢加入亚硫酰氯(19.58mL，268mmol)，观察到明显的气体放出。加入结束后，将所得深棕色溶液在60至64℃搅拌1.5小时，然后使其冷却至室温并搅拌过夜，得到标题化合物，其为深棕色油状物(47.060g，包括DMA和亚硫酰氯)。
步骤B：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有磁力搅拌棒、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中装入1-氨基丙-2-醇(96g，1277mmol)。将该混合物在90℃油浴中加热，历时1.25小时缓慢加入步骤A的氯-4-(2-氯乙基)苯溶液，最高温度为95℃。将反应混合物在90至95℃搅拌2小时，然后加入甲苯(80mL)和水(40mL)。将混合物在70至80℃搅拌15分钟，然后在室温分离各相。水相用甲苯(2×40mL)萃取。在70至80℃，将合并的甲苯相用水(2×40mL)洗涤，然后在60℃减压浓缩。向残余物中加入甲苯使总体积为170mL，将溶液在55℃(浴)搅拌过夜。通过卡尔-费歇尔滴定发现该溶液含有0.052％的水。
步骤C：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
在装备有立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器中)的500-mL圆底烧瓶中装入亚硫酰氯(9.79mL，134mmol)/甲苯(24mL)。将混合物加热至75℃，历时1小时加入步骤B的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇的甲苯溶液的一半(在55℃)，从而形成浅棕色浆液。加入过程中的最高温度为75℃。然后将浆液在70至75℃搅拌2.25小时。加入异丙醇(84mL)，将混合物加热至回流，保持1小时，然后使其缓慢冷却至室温过夜。减压过滤所得浆液，将固体用异丙醇(先后用3×14.2mL、21.3mL和42.6mL)洗涤。用更多异丙醇(先后用3×14.2mL、21.4mL、21.2mL)冲洗圆底烧瓶，洗液用来洗涤滤饼。然后在60℃减压干燥滤饼过夜。分离出标题化合物，通过HPLC表明其纯度为99.79面积％；UV：λmax 320nm，0.12AU，40mg/mL MeOH)。
方法13
步骤A：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有叶轮式搅拌桨(retreat curve stir blade)、立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器的1-L夹套式反应器中装入1-氨基丙-2-醇(110mL，1430mmol)，然后将其加热至85至90℃。通过加料漏斗历时1小时加入1-氯-4-(2-氯乙基)苯(50.054g，286mmol)，最大反应温度为93℃。然后继续在90至95℃搅拌2.5小时。加入氯苯(100mL)和水(50mL)，将混合物在70至75℃搅拌15分钟。使相分离，在70至75℃，将水相用氯苯(2×50mL)萃取。然后在70至75℃用水(2×50mL)洗涤合并的有机相，并通过减压蒸馏进行浓缩。将残余物溶解在氯苯中至总重量为503g，将其在室温静置过夜。形成固体析出物，通过加入氯苯(50mL)将该析出物重新溶解，并在30至35℃加热混合物。
步骤B：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
在室温，历时1小时将步骤A的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇于氯苯中的溶液滴加到58至66℃的亚硫酰氯(31.3mL，429mmol)于氯苯(50mL)中的搅拌溶液中。将所得金色浆液在60至65℃搅拌5小时，然后轻微回流1小时。使反应混合物缓慢冷却至室温过夜，然后历时1小时冷却至0至3℃。继续在0至3℃搅拌1小时，然后通过用中度烧结的玻璃漏斗过滤分离出产物。将固体用异丙醇(2×50mL)洗涤并在60℃减压干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体(57.687g，75％)(通过HPLC表明为99.36面积％)。
方法14
步骤A：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有冷却器、立式搅拌器、锚式搅拌器、热电偶、乙二醇冷凝器和氮气鼓泡器(通气至碱洗气器)的5-L夹套式反应器中加入1-氨基丙-2-醇(1102mL，14.3mol)。将反应器内容物加热至80℃，历时40分钟缓慢加入1-氯-4-(2-氯乙基)苯(方法4，步骤A，500g，2856mmol)。在加入过程中，金色反应混合物的温度达到97℃，并且在加入结束后的约1分钟达到101℃。然后将混合物冷却至90至95℃，继续在该温度搅拌2小时。加入水(500mL)和甲苯(1000mL)，将混合物在75至80℃搅拌15分钟。在70至75℃使各层分离。移出有机相，水相用甲苯在70至75℃萃取15分钟(2×500mL)。合并的有机相用水在70至75℃洗涤15分钟(2×500mL)，在氮气中在50℃搅拌过夜。通过在60℃(夹套)减压蒸馏浓缩溶液，残余物用甲苯稀释至总体积为约800mL。将该溶液第二次在65℃(夹套)减压蒸馏，并残余物用甲苯稀释至总体积为约400mL。通过卡尔-费歇尔滴定确定，所述溶液的水含量为0.03％。
步骤B：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
将步骤A制备的1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇溶液冷却至50℃，加入N，N-二甲基乙酰胺(80mL，857mmol)。接下来，滴加亚硫酰氯(265mL，3627mmol)，观察到显著的气体放出。内部温度达到70℃并将夹套温度调整至45℃。1小时后加入结束，将所得棕色悬浮液在60至65℃搅拌3小时，加入异丙醇(519mL，6741mmol)，造成显著的气体放出，将混合物加热至回流并搅拌2小时，然后冷却至-3至0℃并搅拌过夜。用中度烧结的3-L玻璃漏斗减压过滤混合物，固体用异丙醇(2×500mL)洗涤并在室温在滤器上减压干燥，得到米色湿滤饼(695g)。将该滤饼在60℃减压干燥过夜得到米色固体(611g，80％)(通过HPLC表明为99.57面积％；UV：λmax 333nm，0.200AU)。
方法5与方法14比较显示，如果在步骤B中使用氯苯而不是甲苯/DMA，则2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的UV纯度分布提高。
方法15
步骤A：1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)的制备.
向装备有叶轮式搅拌桨、立式搅拌器、热电偶、冷凝器和氮气鼓泡器的1-L夹套式反应器中加入1-氨基丙-2-醇(110mL，1429mmol)，加热至85至90℃。在＜97℃历时1小时加入1-氯-4-(2-氯乙基)苯(50.032g，286mmol)，一旦加入结束，继续在90至95℃搅拌2.5小时。内部温度降至75℃，加入氯苯(100mL)和水(50mL)。将混合物在70至75℃搅拌15分钟，然后分离各相。上层水相用70至75℃的氯苯(2×50mL)萃取。合并的有机相用70-75℃的水(2×50mL)洗涤，然后在室温维持过周末。然后在60至65℃(浴)在40至45豪巴浓缩溶液，从而除去143g馏出物。
步骤B：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)盐酸盐的制备.
将步骤A的残余物用氯苯稀释至共重554g，用更多的氯苯(50mL)转移到1-L夹套式反应器中。将溶液加热至58至59℃，然后历时1小时加入亚硫酰氯(31.3mL，429mmol)，开始时缓慢加入因为有剧烈气体放出，然后在加入趋近结束时快速加入。反应温度达到69℃并且将夹套温度降至53℃。一旦加入结束，内部温度为63℃，观察到一些析出物。反应混合物逐渐形成浆液，将该浆液在60至65℃搅拌过夜。在加入过程中和加入后，混合物易搅拌。加入异丙醇(50mL)，将混合物加热至回流，保持2小时。接下来，历时3小时将混合物冷却至0至3℃，在该温度搅拌1小时。用中度烧结的玻璃漏斗减压过滤所得浆液。反应器用异丙醇(2×50mL)冲洗，冲洗液用于洗涤滤饼。然后将所述滤饼在60℃减压干燥过夜，得到标题化合物，其为灰白色固体(57g，74.2％)(通过HPLC表明为99.65面积％；UV：λmax 325nm，0.04AU)。
本领域技术人员会意识到，在不背离本发明精神的情况下可对本申请描述的示例性实施例作各种修饰、添加、替换和变更，因此认为这些修饰、添加、替换和变更是在本发明的范围内。

Claims (49)

1.制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0000136317150000011
所述方法包括以下步骤：
a)使2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)或其盐与第一氯化剂反应：
Figure FDA0000136317150000012
形成1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)：
Figure FDA0000136317150000013
b)使所述1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)与1-氨基丙-2-醇(化合物IV)或其盐反应：
Figure FDA0000136317150000014
形成1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐：
Figure FDA0000136317150000015
和
c)使所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应，形成选自下面的化合物：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐。
2.权利要求1的方法，其中所述第一氯化剂包括亚硫酰氯。
3.权利要求1或2的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在约50℃至约75℃的温度进行的。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述第一氯化剂与所述2-(4-氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约1.2∶1至约1∶1。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在第一催化剂存在下进行的，其中所述第一催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
7.权利要求6的方法，其中所述2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一催化剂的摩尔比为约25∶1至约5∶1。
8.权利要求6的方法，其中所述2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一催化剂的摩尔比为约20∶1。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
10.权利要求1至8中任一项的方法，其中1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在甲苯存在下进行的。
11.权利要求9或10的方法，其中1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在约75℃至约100℃的温度进行的。
12.权利要求9至11中任一项的方法，其中所述1-氨基丙-2-醇或其盐与所述1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约5∶1。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中所述第二氯化剂包括亚硫酰氯。
14.权利要求13的方法，其中所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应包括通过以下方式形成反应混合物，所述方式为将所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇加至所述第二氯化剂中。
15.权利要求13的方法，其中所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应包括通过以下方式形成反应混合物，所述方式为将所述第二氯化剂加至所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇中。
16.权利要求15的方法，其中所述加入花费约1小时或更短。
17.权利要求15的方法，其中进行所述加入的速度是使在所述加入过程中所述反应混合物基本无固体析出物。
18.权利要求1至17中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
19.权利要求1至17中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
20.权利要求1至17中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第二非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第二非质子性溶剂包括甲苯。
21.权利要求1至20中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在约50℃至约75℃的温度进行的。
22.权利要求1至21中任一项的方法，其中所述第二氯化剂与所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约2∶1至约1∶1。
23.权利要求1至22中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的所述反应是在基本不存在酰胺催化剂的情况下进行的。
24.制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure FDA0000136317150000032
形成选自下面的化合物：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐；其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂的所述反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
25.制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure FDA0000136317150000041
所述方法包括1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure FDA0000136317150000042
形成选自下面的化合物：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐；其中所述反应包括通过以下方式形成反应混合物，所述方式为将所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇加至所述第二氯化剂中。
26.制备化合物的方法，所述化合物选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐：
Figure FDA0000136317150000043
所述方法包括使1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐与第二氯化剂反应：
Figure FDA0000136317150000044
形成选自下面的所述化合物：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐；其中所述反应包括通过以下方式形成反应混合物，所述方式为将所述第二氯化剂加至所述1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇中，加入速度是在所述加入过程中使所述反应混合物基本无固体析出物。
27.权利要求25或26的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
28.权利要求25或26的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
29.权利要求25或26的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第二非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第二非质子性溶剂包括甲苯。
30.权利要求24至29中任一项的方法，其中所述第二氯化剂包括亚硫酰氯。
31.权利要求24至30中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在约50℃至约75℃的温度进行的。
32.权利要求24至31中任一项的方法，其中所述第二氯化剂与所述1-4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约2∶1至约1∶1。
33.权利要求24至32中任一项的方法，其中1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的所述反应是在基本不存在酰胺催化剂的条件下进行的。
34.制备1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐的方法：
所述方法包括使1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)与1-氨基丙-2-醇(化合物IV)或其盐反应：
Figure FDA0000136317150000052
Figure FDA0000136317150000061
形成1-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐。
35.权利要求34的方法，其中1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
36.权利要求34的方法，其中1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在甲苯存在下进行的。
37.权利要求34至36中任一项的方法，其中1-氯-4-(2-氯乙基)苯与1-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在约75℃至约100℃的温度进行的。
38.权利要求34至37中任一项的方法，其中所述1-氨基丙-2-醇或其盐与所述1-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约5∶1。
39.制备1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)的方法：
Figure FDA0000136317150000062
包括使2-(4-氯苯基)乙醇(化合物II)或其盐与亚硫酰氯反应：
Figure FDA0000136317150000063
形成所述1-氯-4-(2-氯乙基)苯(化合物III)；条件是所述反应是在基本不存在吡啶的条件下进行的。
40.权利要求39的方法，其中所述第一氯化剂包括亚硫酰氯。
41.权利要求39或40的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
42.权利要求39或40的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第一非质子性溶剂包括甲苯。
43.权利要求39至42中任一项的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在约50℃至约75℃的温度进行的。
44.权利要求39至43中任一项的方法，其中所述第一氯化剂与所述2-(4-氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约1.2∶1至约1∶1。
45.权利要求39至44中任一项的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在第一催化剂存在下进行的，其中所述第一催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
46.权利要求39至43中任一项的方法，其中所述2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一催化剂的摩尔比为约20∶1。
47.化合物，其选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约0.100AU或更低的最大UV吸收，其中所述化合物为单结晶的。
48.通过权利要求1至33中任一项的方法制备的化合物，其选自：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约0.100AU或更低的最大UV吸收，并且其中所述方法不包括对选自下面的所述化合物进行重结晶：2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐。
49.权利要求48或49的化合物，其中所述最大UV吸收为约0.050AU或更小。
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