JP5421311B2 - 3−ベンズアゼピンを調製する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、3−ベンズアゼピンおよびそれらの塩(これらは、例えば、中枢神経系障害(例えば、肥満)を治療するセロトニン(5−HT)レセプタアゴニストとして、有用であり得る)を調製する方法および中間体に関する。
セロトニン(5−HT)神経伝達は、健康障害および精神障害の両方において、多数の生理学的プロセスで重要な役割を果たす。例えば、5−HTは、節食挙動の制御に関係している。5−HTは、満腹感を誘発することにより作用すると考えられ、それにより、食事を停止し、摂取するカロリーが少なくなる。5−HTまたは5HT2Cレセプタの刺激作用は、食事の抑制およびd−フェンフルラミンの肥満抑制効果に重要な役割を果たすことが明らかとなっている。5HT2Cレセプタは、脳(とりわけ、辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部(すなわち、PVNおよびDMH)、主に、脈絡叢)において高密度で発現され、そして周辺組織では低密度であるか存在しないので、選択的5HT2Cレセプタアゴニストは、より有効で安全な肥満抑制薬であり得る。また、5HT2Cノックアウトマウスは、認知障害や発作感受性を伴って、体重超過である。それゆえ、5HT2Cレセプタは、肥満障害、精神障害および他の障害を治療するために十分に受容できるレセプタ標的として、認識されている。
本発明の方法および中間体は、5−HT媒介障害(例えば、肥満および他の中枢神経系疾患)を治療または予防する治療薬を調製する際に、有用である。
ここで:
R1は、Hである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式Iの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIの化合物と還元剤とを反応させる工程を包含する:
本発明は、さらに、式IIの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法を提供し、ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式IIの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物またはそれらの塩形状と環化剤とを反応させる工程を包含する:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の(a)および(b)の工程を包含する:
(a)式IIの化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物またはそれらの塩形状と環化剤とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである;および
(b)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式Iの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIの該化合物と還元剤とを反応させる工程。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の(a)、(b)および(c)の工程を包含する:
(a)式IIIの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IVの化合物またはそれらの塩形状と、
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
R’は、C1〜C8アルキルである;そして
Qは、脱離基である;
(b)式IIの化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの該化合物またはそれらの塩形状と環化剤とを反応させる工程:
および
(c)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式Iの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIの該化合物と還元剤とを反応させる工程。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式Iの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIaの化合物と環化剤とを反応させる工程を包含する:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである;
該方法は、必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式IIIaの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物と還元剤とを反応させる工程を包含する:
本発明は、さらに、式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法を提供し、
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)およびb)の工程を包含する:
a)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式IIIaの化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物と還元剤とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである;および
b)式Iの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIaの該化合物と還元剤とを反応させる工程。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の(a)、(b)および(c)の工程を包含する:
(a)式IIIの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IVの化合物またはそれらの塩形状と、次式の化合物とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
R’は、C1〜C8アルキルである;そして
Qは、脱離基である;
(b)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式IIIaの化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの該化合物と還元剤とを反応させる工程:
および
(c)式Iの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIaの該化合物と環化剤とを反応させる工程。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の工程を包含する:該化合物の混合物をキラル分割剤と接触させて、該化合物のキラル分割酸塩を形成する工程であって、ここで、該キラル分割酸は、実質的な1種の立体異性体を含有する;および
該化合物の該キラル分割酸塩を沈殿させる工程であって、ここで、得られた沈殿物は、式IaまたはIbの該化合物の1種のキラル分割酸塩に富んでいる。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;そして
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;そして
R’は、C1〜C8アルキルである。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物またはそれらの塩と環化剤とを反応させる工程を包含する:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式Xの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの化合物と:
本発明は、さらに、式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法を提供し、ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)およびb)の工程を包含する:
a)式IXの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの化合物またはそれらの塩とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
b)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物と環化剤とを反応させる工程。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)、b)およびc)の工程を包含する:
a)式Xの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの化合物と:
b)式IXの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの該化合物とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;および
c)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物と環化剤とを反応させる工程。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)、b)、c)およびd)の工程を包含する:
a)式XIの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIIの化合物とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
c)式IXの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの該化合物とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;および d)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物と環化剤とを反応させる工程。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
X2は、ハロまたはSO2R”である;そして
R”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている。
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の工程を包含する:該化合物の混合物をキラル分割剤と接触させて、該化合物のキラル分割酸塩を形成する工程であって、ここで、該キラル分割酸は、実質的な1種の立体異性体を含有する;および
該化合物の該キラル分割酸塩を沈殿させる工程であって、ここで、得られた沈殿物は、式VaまたはVbの該化合物の1種のキラル分割酸塩に富んでいる。
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、Hである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−
(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式Iの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIの化合物と還元剤とを反応させる工程を包含する:
(項目2)
前記還元剤が、ボランを含有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記還元剤が、BH3を含有する、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記還元剤が、水素化金属を含有する、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記還元剤が、ホウ水素化物または水素化アルミニウムを含有する、項目1に記載の方法。
(項目6)
以下である、項目1に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない、
方法。
(項目7)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目6に記載の方法。
(項目8)
R2が、メチルである、項目6に記載の方法。
(項目9)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目6に記載の方法。
(項目10)
R4が、Clである、項目6に記載の方法。
(項目11)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換され
ており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目6に記載の方法。
(項目12)
R5が、Hである、項目6に記載の方法。
(項目13)
以下である、項目1に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目14)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目13に記載の方法。
(項目15)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目13に記載の方法。
(項目16)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目13に記載の方法。
(項目17)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目1に記載の方法。
(項目18)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目1に記載の方法。
(項目19)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目1に記載の方法。
(項目20)
R4が、ハロである、項目1に記載の方法。
(項目21)
R4が、Clである、項目1に記載の方法。
(項目22)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目1に記載の方法。
(項目23)
R2が、メチルである、項目1に記載の方法。
(項目24)
R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目1に記載の方法。
(項目25)
R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目1に記載の方法。
(項目26)
式Iの前記化合物が、R2を有する炭素においてS立体配置を有する、項目1に記載の方法。
(項目27)
式Iの前記化合物が、R2を有する炭素においてR立体配置を有する、項目1に記載の方法。
(項目28)
式IIの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、
またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式IIの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物またはそれらの塩形状と環化剤とを反応させる工程を包含する:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである、
方法。
(項目29)
前記環化剤が、ルイス酸を含有する、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記環化剤が、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウムを含有する、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記環化剤が、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウムを含有する、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記環化剤が、AlCl3を含有する、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記環化剤が、酸を含有する、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記環化剤が、硫酸を含有する、項目28に記載の方法。
(項目35)
前記反応が、溶媒の非存在下にて、実行される、項目28に記載の方法。
(項目36)
前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目28に記載の方法。
(項目37)
前記反応が、非極性溶媒中で、実行される、項目28に記載の方法。
(項目38)
前記反応が、デカヒドロナフタレンまたは1,2−ジクロロベンゼンを含む溶媒中で、実行される、項目28に記載の方法。
(項目39)
前記反応が、高温で、実行される、項目28に記載の方法。
(項目40)
以下である、項目28に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル
、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目41)
R1が、Hである、項目40に記載の方法。
(項目42)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目40に記載の方法。
(項目43)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目40に記載の方法。
(項目44)
R2が、メチルである、項目40に記載の方法。
(項目45)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目40に記載の方法。
(項目46)
R4が、Clである、項目40に記載の方法。
(項目47)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目40に記載の方法。
(項目48)
R5が、Hである、項目40に記載の方法。
(項目49)
以下である、項目28に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目50)
R1が、Hである、項目49に記載の方法。
(項目51)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目212に記載の方法。
(項目52)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目213に記載の方法。
(項目53)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目214に記載の方法。
(項目54)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目49に記載の方法。
(項目55)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目28に記載の方法。
(項目56)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目28に記載の方法。
(項目57)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目28に記載の方法。
(項目58)
R4が、ハロである、項目28に記載の方法。
(項目59)
R4が、Clである、項目28に記載の方法。
(項目60)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目28に記載の方法。
(項目61)
R2が、メチルである、項目28に記載の方法。
(項目62)
R1が、Hである、項目28に記載の方法。
(項目63)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目28に記載の方法。
(項目64)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目28に記載の方法。
(項目65)
式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の(a)および(b)の工程を包含する:
(a)式IIの化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物またはそれらの塩形状と環化剤とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである;
および
(b)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式Iの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIの該化合物と還元剤とを反応させる工程。
(項目66)
前記環化剤が、ルイス酸を含有する、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記環化剤が、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウムを含有する、項目65に記載の方法。
(項目68)
前記環化剤が、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウムを含有する、項目65に記載の方法。
(項目69)
前記環化剤が、AlCl3を含有する、項目65に記載の方法。
(項目70)
前記環化剤が、酸を含有する、項目65に記載の方法。
(項目71)
前記環化剤が、硫酸を含有する、項目65に記載の方法。
(項目72)
工程a)の前記反応が、溶媒の非存在下にて、実行される、項目65に記載の方法。
(項目73)
工程a)の前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目65に記載の方法。
(項目74)
工程a)の前記反応が、非極性溶媒中で、実行される、項目65に記載の方法。
(項目75)
工程a)の前記反応が、デカヒドロナフタレンまたは1,2−ジクロロベンゼンを含む溶媒中で、実行される、項目65に記載の方法。
(項目76)
前記還元剤が、ボランを含有する、項目65に記載の方法。
(項目77)
前記還元剤が、BH3を含有する、項目65に記載の方法。
(項目78)
前記還元剤が、水素化金属を含有する、項目65に記載の方法。
(項目79)
前記還元剤が、ホウ水素化物または水素化アルミニウムを含有する、項目65に記載の方法。
(項目80)
以下である、項目65に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目81)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目80に記載の方法。
(項目82)
R2が、メチルである、項目80に記載の方法。
(項目83)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目80に記載の方法。
(項目84)
R4が、Clである、項目80に記載の方法。
(項目85)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換され
ており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目80に記載の方法。
(項目86)
R5が、Hである、項目80に記載の方法。
(項目87)
以下である、項目65に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目88)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目65に記載の方法。
(項目89)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目65に記載の方法。
(項目90)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目65に記載の方法。
(項目91)
R4が、ハロである、項目65に記載の方法。
(項目92)
R4が、Clである、項目65に記載の方法。
(項目93)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目65に記載の方法。
(項目94)
R2が、メチルである、項目65に記載の方法。
(項目95)
R1が、Hである、項目65に記載の方法。
(項目96)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目65に記載の方法。
(項目97)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目65に記載の方法。
(項目98)
式Iの前記化合物が、R2を有する炭素においてS立体配置を有する、項目65に記載の方法。
(項目99)
式Iの前記化合物が、R2を有する炭素においてR立体配置を有する、項目65に記載の方法。
(項目100)
式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の(a)、(b)および(c)の工程を包含する:
(a)式IIIの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IVの化合物またはそれらの塩形状と、
次式の化合物とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
R’は、C1〜C8アルキルである;そして
Qは、脱離基である;
(b)式IIの化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの該化合物またはそれらの塩形状と環化剤とを反応させる工程:
および
(c)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式Iの該化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIの該化合物と還元剤とを反応させる工程。
(項目101)
Qが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはO(CO)RQであり、ここで、RQが、C1〜C8アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクロアルキルである、項目100に記載の方法。
(項目102)
Qが、ハロである、項目100に記載の方法。
(項目103)
Qが、Clである、項目100に記載の方法。
(項目104)
工程(a)の前記反応が、塩基の存在下にて、実行される、項目100に記載の方法。
(項目105)
前記環化剤が、ルイス酸を含有する、項目100に記載の方法。
(項目106)
前記環化剤が、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウムを含有する、項目100に記載の方法。
(項目107)
前記環化剤が、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウムを含有する、項目100に記載の方法。
(項目108)
前記環化剤が、AlCl3を含有する、項目100aに記載の方法。
(項目109)
前記環化剤が、酸を含有する、項目100に記載の方法。
(項目110)
前記環化剤が、硫酸を含有する、項目100に記載の方法。
(項目111)
工程b)の前記反応が、溶媒の非存在下にて、実行される、項目100に記載の方法。
(項目112)
工程b)の前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目100に記載の方法。
(項目113)
工程b)の前記反応が、非極性溶媒中で、実行される、項目100に記載の方法。
(項目114)
工程b)の前記反応が、デカヒドロナフタレンまたは1,2−ジクロロベンゼンを含む溶媒中で、実行される、項目100に記載の方法。
(項目115)
前記還元剤が、ボランを含有する、項目100に記載の方法。
(項目116)
前記還元剤が、BH3を含有する、項目100に記載の方法。
(項目117)
前記還元剤が、水素化金属を含有する、項目100に記載の方法。
(項目118)
前記還元剤が、ホウ水素化物または水素化アルミニウムを含有する、項目100に記載の方法。
(項目119)
以下である、項目100に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目120)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目119に記載の方法。
(項目121)
R2が、メチルである、項目119に記載の方法。
(項目122)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目119に記載の方法。
(項目123)
R4が、Clである、項目119に記載の方法。
(項目124)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目119に記載の方法。
(項目125)
R5が、Hである、項目119に記載の方法。
(項目126)
以下である、項目100に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そし
てR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目127)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目100に記載の方法。
(項目128)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目100に記載の方法。
(項目129)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目100に記載の方法。
(項目130)
R4が、ハロである、項目100に記載の方法。
(項目131)
R4が、Clである、項目100に記載の方法。
(項目132)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目100に記載の方法。
(項目133)
R2が、メチルである、項目100に記載の方法。
(項目134)
R1が、Hである、項目100に記載の方法。
(項目135)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目100に記載の方法。
(項目136)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目100に記載の方法。
(項目137)
式Iの前記化合物が、R2を有する炭素においてS立体配置を有する、項目100に記載の方法。
(項目138)
式Iの前記化合物が、R2を有する炭素においてR立体配置を有する、項目100に記載の方法。
(項目139)
式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式Iの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIaの化合物と環化剤とを反応させる工程を包含する:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである、
方法。
(項目140)
前記環化剤が、ルイス酸を含有する、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記環化剤が、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウムを含有する、項目139に記載の方法。
(項目142)
前記環化剤が、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウムを含有する、項目139に記載の方法。
(項目143)
前記環化剤が、AlCl3を含有する、項目139に記載の方法。
(項目144)
前記環化剤が、酸を含有する、項目139に記載の方法。
(項目145)
前記環化剤が、硫酸を含有する、項目139に記載の方法。
(項目146)
前記反応が、溶媒の非存在下にて、実行される、項目139に記載の方法。
(項目147)
前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目139に記載の方法。
(項目148)
前記反応が、非極性溶媒中で、実行される、項目139に記載の方法。
(項目149)
前記反応が、デカヒドロナフタレンまたは1,2−ジクロロベンゼンを含む溶媒中で、実行される、項目139に記載の方法。
(項目150)
前記反応が、高温で、実行される、項目139に記載の方法。
(項目151)
以下である、項目139に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして (D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾリル誘導体ではない、
方法。
(項目152)
R1が、Hである、項目151に記載の方法。
(項目153)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目151に記載の方法。
(項目154)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目151に記載の方法。
(項目155)
R2が、メチルである、項目151に記載の方法。
(項目156)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目151に記載の方法。
(項目157)
R4が、Clである、項目151に記載の方法。
(項目158)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目151に記載の方法。
(項目159)
R5が、Hである、項目151に記載の方法。
(項目160)
以下である、項目139に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目161)
R1が、Hである、項目160に記載の方法。
(項目162)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目160に記載の方法。
(項目163)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目160に記載の方法。
(項目164)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目160に記載の方法。
(項目165)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目160に記載の方法。
(項目166)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目139に記載の方法。
(項目167)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目139に記載の方法。
(項目168)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目139に記載の方法。
(項目169)
R4が、ハロである、項目139に記載の方法。
(項目170)
R4が、Clである、項目139に記載の方法。
(項目171)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目139に記載の方法。
(項目172)
R2が、メチルである、項目139に記載の方法。
(項目173)
R1が、Hである、項目139に記載の方法。
(項目174)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目139に記載の方法。
(項目175)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目139に記載の方法。
(項目176)
式IIIaの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである;
該方法は、必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式IIIaの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物と還元剤とを反応させる工程を包含する:
(項目177)
式IIIaの前記化合物に存在しているキラル中心の原子空間配置が、式IIIの前記化合物において保持されている、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記還元剤が、ボランを含有する、項目176に記載の方法。
(項目179)
前記還元剤が、BH3を含有する、項目176に記載の方法。
(項目180)
前記還元剤が、水素化金属を含有する、項目176に記載の方法。
(項目181)
前記還元剤が、ホウ水素化物または水素化アルミニウムを含有する、項目176に記載の方法。
(項目182)
以下である、項目176に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾリル誘導体ではない、
方法。
(項目183)
R1が、Hである、項目182に記載の方法。
(項目184)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目182に記載の方法。
(項目185)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目182に記載の方法。
(項目186)
R2が、メチルである、項目182に記載の方法。
(項目187)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目182に記載の方法。
(項目188)
R4が、Clである、項目182に記載の方法。
(項目189)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目182に記載の方法。
(項目190)
R5が、Hである、項目182に記載の方法。
(項目191)
以下である、項目176に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目192)
R1が、Hである、項目191に記載の方法。
(項目193)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目191に記載の方法。
(項目194)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目191に記載の方法。
(項目195)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目191に記載の方法。
(項目196)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目191に記載の方法。
(項目197)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目176に記載の方法。
(項目198)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目176に記載の方法。
(項目199)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目176に記載の方法。
(項目176)
R4が、ハロである、項目176に記載の方法。
(項目201)
R4が、Clである、項目176に記載の方法。
(項目202)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目176に記載の方法。
(項目203)
R2が、メチルである、項目176に記載の方法。
(項目204)
R1が、Hである、項目176に記載の方法。
(項目205)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目176に記載の方法。
(項目206)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目176に記載の方法。
(項目207)
式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)およびb)の工程を包含する:
a)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式IIIaの化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの化合物と還元剤とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである;
および
b)式Iの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIaの該化合物と還元剤とを反応させる工程。
(項目208)
式IIIの前記化合物に存在しているキラル中心の原子空間配置が、保持されている、項目207に記載の方法。
(項目209)
前記還元剤が、ボランを含有する、項目207に記載の方法。
(項目210)
前記還元剤が、BH3を含有する、項目207に記載の方法。
(項目211)
前記還元剤が、水素化金属を含有する、項目207に記載の方法。
(項目212)
前記還元剤が、ホウ水素化物または水素化アルミニウムを含有する、項目207に記載の方法。
(項目213)
前記環化剤が、ルイス酸を含有する、項目207に記載の方法。
(項目214)
前記環化剤が、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウムを含有する、項目207に記載の方法。
(項目215)
前記環化剤が、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウムを含有する、項目207に記載の方法。
(項目216)
前記環化剤が、AlCl3を含有する、項目207に記載の方法。
(項目217)
前記環化剤が、酸を含有する、項目207に記載の方法。
(項目218)
前記環化剤が、硫酸を含有する、項目207に記載の方法。
(項目219)
工程b)の前記反応が、溶媒の非存在下にて、実行される、項目207に記載の方法。
(項目220)
工程b)の前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目207に記載の方法。
(項目221)
工程b)の前記反応が、非極性溶媒中で、実行される、項目207に記載の方法。
(項目222)
工程b)の前記反応が、デカヒドロナフタレンまたは1,2−ジクロロベンゼンを含む溶媒中で、実行される、項目207に記載の方法。
(項目223)
以下である、項目207に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾリル誘導体ではない、
方法。
(項目224)
R1が、Hである、項目223に記載の方法。
(項目225)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目223に記載の方法。
(項目226)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目223に記載の方法。
(項目227)
R2が、メチルである、項目223に記載の方法。
(項目228)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目223に記載の方法。
(項目229)
R4が、Clである、項目223に記載の方法。
(項目230)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目223に記載の方法。
(項目231)
R5が、Hである、項目223に記載の方法。
(項目232)
以下である、項目207に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目233)
R1が、Hである、項目232に記載の方法。
(項目234)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目232に記載の方法。
(項目235)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目232に記載の方法。
(項目236)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目232に記載の方法。
(項目237)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目232に記載の方法。
(項目238)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目207に記載の方法。
(項目239)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目207に記載の方法。
(項目240)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目207に記載の方法。
(項目241)
R4が、ハロである、項目207に記載の方法。
(項目242)
R4が、Clである、項目207に記載の方法。
(項目243)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目207に記載の方法。
(項目244)
R2が、メチルである、項目207に記載の方法。
(項目245)
R1が、Hである、項目207に記載の方法。
(項目246)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目207に記載の方法。
(項目247)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目207に記載の方法。
(項目248)
式Iの化合物またはそれらの塩形状を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の(a)、(b)および(c)の工程を包含する:
(a)式IIIの化合物またはそれらの塩形状を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IVの化合物またはそれらの塩形状と、
次式の化合物とを反応させる工程:
ここで:
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
R’は、C1〜C8アルキルである;そして
Qは、脱離基である;
(b)必要に応じて、ルイス酸の存在下にて、式IIIaの化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIの該化合物と還元剤とを反応させる工程:
および
(c)式Iの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IIIaの該化合物と環化剤とを反応させる工程。
(項目249)
Qが、Clである、項目248に記載の方法。
(項目250)
工程(a)の前記反応が、塩基の存在下にて、実行される、項目248に記載の方法。
(項目251)
前記還元剤が、ボランを含有する、項目248に記載の方法。
(項目252)
前記還元剤が、BH3を含有する、項目248に記載の方法。
(項目253)
前記還元剤が、水素化金属を含有する、項目248に記載の方法。
(項目254)
前記還元剤が、ホウ水素化物または水素化アルミニウムを含有する、項目248に記載の方法。
(項目255)
前記環化剤が、ルイス酸を含有する、項目248に記載の方法。
(項目256)
前記環化剤が、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウムを含有する、項目248に記載の方法。
(項目257)
前記環化剤が、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウムを含有する、項目248に記載の方法。
(項目258)
前記環化剤が、AlCl3を含有する、項目248aに記載の方法。
(項目259)
前記環化剤が、酸を含有する、項目248に記載の方法。
(項目260)
前記環化剤が、硫酸を含有する、項目248に記載の方法。
(項目261)
工程c)の前記反応が、溶媒の非存在下にて、実行される、項目248に記載の方法。
(項目262)
工程c)の前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目248に記載の方法。
(項目263)
工程c)の前記反応が、非極性溶媒中で、実行される、項目248に記載の方法。
(項目264)
工程c)の前記反応が、デカヒドロナフタレンまたは1,2−ジクロロベンゼンを含む溶媒中で、実行される、項目248に記載の方法。
(項目265)
以下である、項目248に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目266)
R1が、Hである、項目265に記載の方法。
(項目267)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目265に記載の方法。
(項目268)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目265に記載の方法。
(項目269)
R2が、メチルである、項目265に記載の方法。
(項目270)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目265に記載の方法。
(項目271)
R4が、Clである、項目265に記載の方法。
(項目272)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目265に記載の方法。
(項目273)
R5が、Hである、項目265に記載の方法。
(項目274)
以下である、項目248に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目275)
R1が、Hである、項目274に記載の方法。
(項目276)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目274に記載の方法。
(項目277)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目274に記載の方法。
(項目278)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目274に記載の方法。
(項目279)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目274に記載の方法。
(項目280)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目248に記載の方法。
(項目281)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目248に記載の方法。
(項目282)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目248に記載の方法。
(項目283)
R4が、ハロである、項目248に記載の方法。
(項目284)
R4が、Clである、項目248に記載の方法。
(項目285)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目248に記載の方法。
(項目286)
R2が、メチルである、項目248に記載の方法。
(項目287)
R1が、Hである、項目248に記載の方法。
(項目288)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目248に記載の方法。
(項目289)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目248に記載の方法。
(項目290)
式IaおよびIbの化合物の混合物を分割する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下の工程を包含する:該化合物の混合物をキラル分割酸と接触させて、該化合物のキラル分割酸塩を形成する工程であって、ここで、該キラル分割酸は、実質的な1種の立体異性体を含有する;および該化合物の該キラル分割酸塩を沈殿させる工程であって、ここで、得られた沈殿物は、式IaまたはIbの該化合物の1種のキラル分割酸塩に富んでいる、
方法。
(項目291)
前記キラル分割酸が、酒石酸である、項目290に記載の方法。
(項目292)
前記酒石酸が、L−(+)−酒石酸である、項目290に記載の方法。
(項目293)
前記沈殿物が、式Iaの前記化合物または式Ibの前記化合物の酒石酸塩に富んでいる、項目290に記載の方法。
(項目294)
以下である、項目290に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目295)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目294に記載の方法。
(項目296)
R2が、メチルである、項目294に記載の方法。
(項目297)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目294に記載の方法。
(項目298)
R4が、Clである、項目294に記載の方法。
(項目299)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目294に記載の方法。
(項目300)
R5が、Hである、項目294に記載の方法。
(項目301)
以下である、項目290に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして (I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目302)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目290に記載の方法。
(項目303)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目290に記載の方法。
(項目304)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目290に記載の方法。
(項目305)
R4が、ハロである、項目290に記載の方法。
(項目306)
R4が、Clである、項目290に記載の方法。
(項目307)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目290に記載の方法。
(項目308)
R2が、メチルである、項目290に記載の方法。
(項目309)
R1が、Hである、項目290に記載の方法。
(項目310)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目290に記載の方法。
(項目311)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目290に記載の方法。
(項目312)
前記接触が、t−ブタノールを含有する溶媒中で、実行される、項目290に記載の方法。
(項目313)
前記接触が、アセトンを含有する溶媒中で、実行される、項目290に記載の方法。
(項目314)
式IIまたはIIIaの化合物またはそれらの塩形状であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;そして
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである、
化合物。
(項目315)
以下である、項目314に記載の化合物:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
化合物。
(項目316)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目315に記載の化合物。
(項目317)
R2が、メチルである、項目315に記載の化合物。
(項目318)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目315に記載の化合物。
(項目319)
R4が、Clである、項目315に記載の化合物。
(項目320)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目315に記載の化合物。
(項目321)
R5が、Hである、項目315に記載の化合物。
(項目322)
以下である、項目314に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
化合物。
(項目323)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目322に記載の化合物。
(項目324)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目322に記載の化合物。
(項目325)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目322に記載の化合物。
(項目326)
R4が、ハロである、項目322に記載の化合物。
(項目327)
R4が、Clである、項目322に記載の化合物。
(項目328)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目322に記載の化合物。
(項目329)
R2が、メチルである、項目322に記載の化合物。
(項目330)
R1が、Hである、項目322に記載の化合物。
(項目331)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目314に記載の化合物。
(項目332)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目314に記載の化合物。
(項目333)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目314に記載の化合物。
(項目334)
R4が、ハロである、項目314に記載の化合物。
(項目335)
R4が、Clである、項目314に記載の化合物。
(項目336)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目314に記載の化合物。
(項目337)
R2が、メチルである、項目314に記載の化合物。
(項目338)
R1が、Hである、項目314に記載の化合物。
(項目339)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目314に記載の化合物。
(項目340)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目314に記載の化合物。
(項目341)
式IaおよびIbの化合物のキラル分割酸塩であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する; R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する、
塩。
(項目342)
前記塩が、酒石酸塩である、項目341に記載の塩。
(項目343)
前記酒石酸が、L−(+)−酒石酸である、項目342に記載の塩。
(項目344)
前記塩が、式Iaの化合物または式Ibの化合物の酒石酸塩である、項目342に記載の塩。
(項目345)
以下である、項目341に記載の塩:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目345)
以下である、項目341に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
塩。
(項目346)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目341に記載の塩
。
(項目347)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目341に記載の塩。
(項目348)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目341に記載の塩。
(項目349)
R4が、ハロである、項目341に記載の塩。
(項目350)
R4が、Clである、項目341に記載の塩。
(項目351)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目341に記載の塩。
(項目352)
R2が、メチルである、項目341に記載の塩。
(項目353)
R1が、Hである、項目341に記載の塩。
(項目354)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目341に記載の塩。
(項目355)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目341に記載の塩。
(項目356)
項目341に記載の少なくとも1種の塩を含有する、組成物。
(項目357)
前記組成物が、式Iaの化合物の前記塩形状および式Ibの化合物の前記塩形状を含有し、ここで、該組成物が、式Iaの化合物の該塩形状または式Ibの化合物の該塩形状のいずれか1つに富んでいる、項目356に記載の組成物。
(項目358)
式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物またはそれらの塩と環化剤とを反応させる工程を包含する:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている、
方法。
(項目359)
前記環化剤が、ルイス酸である、項目358に記載の方法。
(項目360)
前記環化剤が、AlCl3である、項目358に記載の方法。
(項目361)
前記反応が、非極性溶媒の存在下にて、実行される、項目358に記載の方法。
(項目362)
前記反応が、1,2−ジクロロベンゼンの存在下にて、実行される、項目358に記載の方法。
(項目363)
前記反応が、高温で、実行される、項目358に記載の方法。
(項目364)
前記反応が、約100℃と約150℃との間の温度で、実行される、項目358に記載の方法。
(項目365)
X2が、Brである、項目358に記載の方法。
(項目366)
以下である、項目358に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)である;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、 方法。
(項目367)
R1が、Hである、項目366に記載の方法。
(項目368)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目366に記載の方法。
(項目369)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目366に記載の方法。
(項目370)
R2が、メチルである、項目366に記載の方法。
(項目371)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目366に記載の方法。
(項目369)
R4が、Clである、項目366に記載の方法。
(項目373)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目366に記載の方法。
(項目374)
R5が、Hである、項目366に記載の方法。
(項目375)
以下である、項目355に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、または−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目376)
R1が、Hである、項目375に記載の方法。
(項目377)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目375に記載の方法。
(項目378)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目375に記載の方法。
(項目379)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目375に記載の方法。
(項目380)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目375に記載の方法。
(項目381)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目358に記載の方法。
(項目382)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目358に記載の方法。
(項目383)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目358に記載の方法。
(項目384)
R4が、ハロである、項目358に記載の方法。
(項目385)
R4が、Clである、項目358に記載の方法。
(項目386)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目358に記載の方法。
(項目387)
R2が、メチルである、項目358に記載の方法。
(項目388)
R1が、Hである、項目358に記載の方法。
(項目389)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目358に記載の方法。
(項目390)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目358に記載の方法。
(項目391)
式IXの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
X2は、ハロまたはSO2R”である;そして
R”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
該方法は、式XIの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの化合物またはそれらの塩とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程を包含する:
(項目392)
前記ハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、項目391に記載の方法。
(項目393)
X2が、Brである、項目391に記載の方法。
(項目394)
前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目391に記載の方法。
(項目395)
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはトルエンを含有する、項目394に記載の方法。
(項目396)
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドおよびトルエンを含有する、項目394に記載の方法。
(項目397)
前記反応が、高温で、実行される、項目391に記載の方法。
(項目398)
前記高温が、約−40℃〜約80℃の間の温度である、項目391に記載の方法。
(項目399)
式XIの前記化合物が、単離される、項目391に記載の方法。
(項目400)
式XIの前記化合物が、水およびアルコールを含有する溶媒から再結晶化により単離される、項目391に記載の方法。
(項目401)
以下である、項目391に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、または−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)である;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目402)
R1が、Hである、項目401に記載の方法。
(項目403)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目401に記載の方法。
(項目404)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目402に記載の方法。
(項目405)
R2が、メチルである、項目403に記載の方法。
(項目406)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目404に記載の方法。
(項目407)
R4が、Clである、項目401に記載の方法。
(項目408)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目401に記載の方法。
(項目409)
R5が、Hである、項目401に記載の方法。
(項目410)
以下である、項目391に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目411)
R1が、Hである、項目410に記載の方法。
(項目412)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目410に記載の方法。
(項目413)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目410に記載の方法。
(項目414)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目410に記載の方法。
(項目415)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目410に記載の方法。
(項目416)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目391に記載の方法。
(項目417)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目391に記載の方法。
(項目418)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目391に記載の方法。
(項目419)
R4が、ハロである、項目391に記載の方法。
(項目420)
R4が、Clである、項目391に記載の方法。
(項目421)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目391に記載の方法。
(項目422)
R2が、メチルである、項目391に記載の方法。
(項目423)
R1が、Hである、項目391に記載の方法。
(項目424)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目391に記載の方法。
(項目425)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目391に記載の方法。
(項目426)
式Xの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、式Xの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの化合物と:
ここで、X1は、脱離基である;
次式の化合物とを反応させる工程を包含する:
(項目427)
前記反応が、高温で、実行される、項目426に記載の方法。
(項目428)
前記温度が、約80℃〜約110℃の温度である、項目427に記載の方法。
(項目429)
前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目427に記載の方法。
(項目430)
以下である、項目426に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)である;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾリル誘導体ではない、
方法。
(項目431)
R1が、Hである、項目430に記載の方法。
(項目432)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目430に記載の方法。
(項目433)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目430に記載の方法。
(項目434)
R2が、メチルである、項目430に記載の方法。
(項目435)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目430に記載の方法。
(項目436)
R4が、Clである、項目430に記載の方法。
(項目437)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目430に記載の方法。
(項目438)
R5が、Hである、項目430に記載の方法。
(項目439)
以下である、項目426に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目440)R1が、Hである、項目439に記載の方法。
(項目441)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目439に記載の方法。
(項目442)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目439に記載の方法。
(項目443)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目439に記載の方法。
(項目444)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目439に記載の方法。
(項目445)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目426に記載の方法。
(項目446)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目426に記載の方法。
(項目447)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目426に記載の方法。
(項目448)
R4が、ハロである、項目426に記載の方法。
(項目449)
R4が、Clである、項目426に記載の方法。
(項目450)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目426に記載の方法。
(項目451)
R2が、メチルである、項目426に記載の方法。
(項目452)
R1が、Hである、項目426に記載の方法。
(項目453)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目426に記載の方法。
(項目454)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目426に記載の方法。
(項目455)
式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;そして R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)およびb)の工程を包含する:
a)式IXの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの化合物またはそれらの塩とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
b)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物と環化剤とを反応させる工程。
(項目456)
前記環化剤が、ルイス酸である、項目455に記載の方法。
(項目457)
前記環化剤が、AlCl3である、項目455に記載の方法。
(項目458)
工程(b)の前記反応が、非極性溶媒の存在下にて、実行される、項目455に記載の方法。
(項目459)
工程(b)の前記反応が、1,2−ジクロロベンゼンの存在下にて、実行される、項目455に記載の方法。
(項目460)
工程(b)の前記反応が、高温で、実行される、項目455に記載の方法。
(項目461)
前記ハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、項目455に記載の方法。
(項目462)
X2が、Brである、項目455に記載の方法。
(項目463)
工程(a)の前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、項目455に記載の方法。
(項目464)
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはトルエンを含有する、項目463に記載の方法。
(項目465)
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドおよびトルエンを含有する、項目463に記載の方法。
(項目466)
式XIの前記化合物が、単離される、項目455に記載の方法。
(項目467)
式XIの前記化合物が、水およびアルコールを含有する溶媒から再結晶化により単離される、項目466に記載の方法。
(項目468)
以下である、項目455に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)である;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目469)
R1が、Hである、項目468に記載の方法。
(項目470)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目468に記載の方法。
(項目471)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目468に記載の方法。
(項目472)
R2が、メチルである、項目468に記載の方法。
(項目473)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目468に記載の方法。
(項目474)
R4が、Clである、項目468に記載の方法。
(項目475)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目468に記載の方法。
(項目476)
R5が、Hである、項目468に記載の方法。
(項目477)
以下である、項目455に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目478)
R1が、Hである、項目477に記載の方法。
(項目479)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目477に記載の方法。
(項目480)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目477に記載の方法。
(項目481)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目477に記載の方法。
(項目482)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目477に記載の方法。
(項目483)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目455に記載の方法。
(項目484)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目455に記載の方法。
(項目485)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目455に記載の方法。
(項目486)
R4が、ハロである、項目455に記載の方法。
(項目487)
R4が、Clである、項目455に記載の方法。
(項目488)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目455に記載の方法。
(項目489)
R2が、メチルである、項目455に記載の方法。
(項目490)
R1が、Hである、項目455に記載の方法。
(項目491)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目455に記載の方法。
(項目492)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目455に記載の方法。
(項目493)
式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;および
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)、b)およびc)の工程を包含する:
a)式Xの化合物:
またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの化合物と:
ここで、X1は、脱離基である;
次式の化合物またはそれらの塩とを反応させる工程:
b)式IXの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの該化合物とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;および c)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの該化合物と環化剤とを反応させる工程。
(項目494)
前記環化剤が、ルイス酸である、項目493に記載の方法。
(項目495)
前記環化剤が、AlCl3である、項目493に記載の方法。
(項目496)
前記ハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、項目493に記載の方法。
(項目497)
X2が、Brである、項目493に記載の方法。
(項目498)
以下である、項目493に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、または−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)である;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目499)
R1が、Hである、項目498に記載の方法。
(項目500)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目498に記載の方法。
(項目501)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目498に記載の方法。
(項目502)
R2が、メチルである、項目498に記載の方法。
(項目503)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目498に記載の方法。
(項目504)
R4が、Clである、項目498に記載の方法。
(項目505)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目498に記載の方法。
(項目506)
R5が、Hである、項目498に記載の方法。
(項目507)
以下である、項目498に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目508)
R1が、Hである、項目507に記載の方法。
(項目509)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目507に記載の方法。
(項目510)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目507に記載の方法。
(項目511)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目507に記載の方法。
(項目512)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目507に記載の方法。
(項目513)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目493に記載の方法。
(項目514)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目493に記載の方法。
(項目515)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目493に記載の方法。
(項目516)
R4が、ハロである、項目498に記載の方法。
(項目517)
R4が、Clである、項目493に記載の方法。
(項目518)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目493に記載の方法。
(項目519)
R2が、メチルである、項目493に記載の方法。
(項目520)
R1が、Hである、項目493に記載の方法。
(項目521)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目493に記載の方法。
(項目522)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目493に記載の方法。
(項目523)
式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
該方法は、以下のa)、b)、c)およびd)の工程を包含する:
a)式XIの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIIの化合物とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程:
ここで、X1は、脱離基である;
b)式Xの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの該化合物と次式の化合物またはそれらの塩とを反応させる工程:
c)式IXの化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの該化合物とハロゲン化/スルホン化剤とをさらに反応させる工程:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;および
d)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの該化合物と環化剤とを反応させる工程。
(項目524)
前記環化剤が、ルイス酸である、項目523に記載の方法。
(項目525)
前記環化剤が、AlCl3である、項目524に記載の方法。
(項目526)
前記ハロゲン化/スルホン化剤が、PBr3またはPCl3である、項目523に記載の方法。
(項目527)
前記さらなるハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、項目523に記載の方法。
(項目528)
X2が、Brである、項目523に記載の方法。
(項目529)
X1が、Brである、項目523に記載の方法。
(項目530)
以下である、項目523に記載の方法:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、または−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)である;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル
、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
但し:
(A)もし、R2がメチルであり、そしてR4がHであるなら、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではない;そして
(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目531)
R1が、Hである、項目530に記載の方法。
(項目532)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目530に記載の方法。
(項目533)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目530に記載
の方法。
(項目534)
R2が、メチルである、項目530に記載の方法。
(項目535)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目530に記載の方法。
(項目536)
R4が、Clである、項目530に記載の方法。
(項目537)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目530に記載の方法。
(項目538)
R5が、Hである、項目530に記載の方法。
(項目539)
以下である、項目523に記載の方法:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHになることはない;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目540)
R1が、Hである、項目539に記載の方法。
(項目541)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目539に記載の方法。
(項目542)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目539に記載の方法。
(項目543)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目539に記載の方法。
(項目544)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目539に記載の方法。
(項目545)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目523に記載の方法。
(項目546)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目523に記載の方法。
(項目547)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目523に記載の方法。
(項目548)
R4が、ハロである、項目523に記載の方法。
(項目549)
R4が、Clである、項目523に記載の方法。
(項目560)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目523に記載の方法。
(項目561)
R2が、メチルである、項目523に記載の方法。
(項目562)
R1が、Hである、項目523に記載の方法。
(項目563)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目523に記載の方法。
(項目564)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目523に記載の方法。
(項目565)
式IXまたはX:
の化合物またはそれらの塩であって、
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成し;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合しているN原子と一緒になって、複素環を形成し;
X2は、ハロまたはSO2R”であり;そして R”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている、化合物。
(項目566)
X2が、Brである、項目565に記載の方法。
(項目567)
項目565に記載の化合物であって、ここで:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、または−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)であり;
R3およびR6は、それぞれ、Hであり;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換され得、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R7aは、Hであり;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;
但し:
(A)R2がメチルであり、そしてR4がHである場合、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではなく;
(B)R7aがHであり、そしてR7bがH以外である場合、R4もR5も、Hではあり得なく;
(C)R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hである場合、R4は、NHR10でもNR10R11でもなく;そして
(D)R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hである場合、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目568)
R1が、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目569)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目567に記載の化合物。
(項目570)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目567に記載の化合物。
(項目571)
R2が、メチルである、項目567に記載の化合物。
(項目572)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目567に記載の化合物。
(項目573)
R4が、Clである、項目567に記載の化合物。
(項目574)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目567に記載の化合物。
(項目575)
R5が、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目576)
項目567に記載の化合物であって、ここで:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2であり;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHでなく;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hでもイソプロピルでもない、化合物。
(項目577)
R1が、Hである、項目576に記載の化合物。
(項目578)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目576に記載の化合物。
(項目579)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目576に記載の化合物。
(項目580)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目576に記載の化合物。
(項目581)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目576に記載の化合物。
(項目582)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目583)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目584)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目585)
R4が、ハロである、項目567に記載の化合物。
(項目586)
R4が、Clである、項目567に記載の化合物。
(項目587)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目567に記載の化合物。
(項目588)
R2が、メチルである、項目567に記載の化合物。
(項目589)
R1が、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目590)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目591)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目567に記載の化合物。
(項目592)
式VaおよびVb:
の化合物の混合物を分割する方法であって、
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成し;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合しているN原子と一緒になって、複素環を形成し;
該方法は、以下:
該化合物の混合物をキラル分割酸と接触させて、該化合物のキラル分割酸塩を形成する工程であって、ここで、該キラル分割酸は、実質的な1種の立体異性体含む、工程;ならびに
該化合物の該キラル分割酸塩を沈殿させる工程であって、ここで、得られた沈殿物は、該式VaまたはVbの化合物の1種のキラル分割酸塩に富んでいる、工程
を包含する、方法。
(項目593)
前記キラル分割酸が、酒石酸である、項目592に記載の方法。
(項目594)
前記キラル分割酸が、L−(+)−酒石酸である、項目592に記載の方法。
(項目595)
前記沈殿物が、前記式Vaの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる、項目592に記載
の方法。
(項目596)
項目592に記載の方法であって、ここで:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHであり;
R3およびR6は、それぞれ、Hであり;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換され得、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R7aは、Hであり;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;
但し:
(A)R2がメチルであり、そしてR4がHである場合、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではなく;そして
(B)R7aがHであり、そしてR7bがH以外である場合、R4またはR5のいずれも、Hではあり得なく;
(C)R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hである場合、R4は、NHR10またはNR10R11ではなく;そして
(D)R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hである場合、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、
方法。
(項目597)
R1が、Hである、項目596に記載の方法。
(項目598)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目596に記載の方法。
(項目599)
R2が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目596に記載の方法。
(項目600)
R2が、メチルである、項目596に記載の方法。
(項目601)
R4が、Cl、Br、ハロアルキル、CF3、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、項目596に記載の方法。
(項目602)
R4が、Clである、項目596に記載の方法。
(項目603)
R5が、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはフェニルであり、ここで、該イミダゾリルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロまたはメチルで置換されており、そして該フェニルが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、ハロおよびアルコキシから選択される、項目596に記載の方法。
(項目604)
R5が、Hである、項目596に記載の方法。
(項目605)
項目592に記載の方法であって、ここで:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはC1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2であり;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキルまたは−CH2−O−(C1〜C4アルキル)であるとき、R3およびR6は、両方ともにHでなく;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、
方法。
(項目606)
R1が、Hである、項目605に記載の方法。
(項目607)
R1が、C1〜C8アルキルである、項目605に記載の方法。
(項目608)
R2が、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである、項目605に記載の方法。
(項目609)
R2が、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチルまたはCF3である、項目605に記載の方法。
(項目610)
R3、R4、R5およびR6が、それぞれ別個に、H、メチル、NH2、CN、ハロ、CF3、NO2またはOHである、項目605に記載の方法。
(項目611)
R7a、R7b、R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目592に記載の方法。
(項目612)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目592に記載の方法。
(項目613)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目592に記載の方法。
(項目614)
R4が、ハロである、項目592に記載の方法。
(項目615)
R4が、Clである、項目592に記載の方法。
(項目616)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目592に記載の方法。
(項目617)
R2が、メチルである、項目592に記載の方法。
(項目618)
R1が、Hである、項目592に記載の方法。
(項目619)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目592に記載の方法。
(項目620)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目592に記載の方法。
(項目621)
式VaおよびVb:
の化合物のキラル分割酸塩であって、
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成し;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合しているN原子と一緒になって、複素環を形成する、
塩。
(項目622)
前記塩が、酒石酸塩である、項目621に記載の塩。
(項目623)
前記酒石酸が、L−(+)−酒石酸である、項目621に記載の塩。
(項目624)
前記塩が、式Vaの化合物または式Vbの化合物の酒石酸塩である、項目621に記載の塩。
(項目625)
項目621に記載の塩であって、ここで:
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHであり;
R3およびR6は、それぞれ、Hであり;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換され得、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R7aは、Hであり;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;
但し:
(A)R2がメチルであり、そしてR4がHである場合、R5は、チアゾール、置換チアゾールまたはチアゾール誘導体ではなく;
(B)R7aがHであり、そしてR7bがH以外である場合、R4またはR5のいずれも、Hではあり得なく;
(C)R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hである場合、R4は、NHR10またはNR10R11ではなく;そして
(D)R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hである場合、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾール誘導体ではない、塩。
(項目626)
項目621に記載の塩であって、ここで:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2であり;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHでなく;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、塩。
(項目627)
R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目621に記載の塩。
(項目628)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目621に記載の塩。
(項目629)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目621に記載の塩。
(項目630)
R4が、ハロである、項目621に記載の塩。
(項目631)
R4が、Clである、項目621に記載の塩。
(項目632)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目621に記載の塩。
(項目633)
R2が、メチルである、項目621に記載の塩。
(項目634)
R1が、Hである、項目621に記載の塩。
(項目635)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目621に記載の塩。
(項目636)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目621に記載の塩。
(項目637)
項目621に記載の少なくとも1種のキラル分割酸塩を含有する、組成物。
(項目638)
前記組成物が、前記式Vaの化合物の酒石酸塩形状および前記式Vbの化合物の酒石酸塩形状を含有し、ここで、該組成物が、該式Vaの化合物の酒石酸塩形状または該式Vbの化合物の酒石酸塩形状のいずれか1つに富んでいる、項目637に記載の組成物。
(項目639)
式VaおよびVb:
の化合物の塩酸塩であって、
ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルであり;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換され得、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有し;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはR8aおよびR8bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成し;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであり;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合しているN原子と一緒になって、複素環を形成する、塩。
(項目640)
項目639に記載の塩であって、ここで:
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHであり;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2であり;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hであり;
但し:
(H)R2がC1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)またはCH2OHであるとき、R3およびR6は、両方ともにHでなく;そして
(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない、塩。
(項目641)
R8aおよびR8bが、それぞれ、Hである、項目639に記載の塩。
(項目642)
R3およびR6が、それぞれ、Hである、項目639に記載の塩。
(項目643)
R3、R5およびR6が、それぞれ、Hである、項目639に記載の塩。
(項目644)
R4が、ハロである、項目639に記載の塩。
(項目645)
R4が、Clである、項目639に記載の塩。
(項目646)
R2が、C1〜C4アルキルである、項目639に記載の塩。
(項目647)
R2が、メチルである、項目639に記載の塩。
(項目648)
R1が、Hである、項目639に記載の塩。
(項目649)
R1が、HまたはC1〜C4アルキルであり、R2が、C1〜C4アルキルであり、R3が、Hであり、R4が、ハロであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目639に記載の塩。
(項目650)
R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R7aが、Hであり、R7bが、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、項目639に記載の塩。
(項目651)
項目639に記載の少なくとも1種の塩酸塩を含有する、組成物。
本発明の方法および中間体は、5−HT媒介障害(例えば、肥満および他の中枢神経系疾患)を治療または予防する治療薬を調製する際に、有用である。
本発明の第一局面では、スキームIで例示された方法が提供され、これは、式I、Ia、Ib、II、III、IIIaおよびIVまたはそれらの塩が関与しており、ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、OR9、SR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aおよびR7bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR7aおよびR7bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
Lは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルコキシ、C1〜C8アシルオキシ、−OSO2Rまたは−OSi(R’)3である;
Rは、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている;
そして
R’は、C1〜C8アルキルである。
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである。
ある実施態様では、(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
ある実施態様では、(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
ある実施態様では、(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾリル誘導体ではない;
ある実施態様では、(E)もし、R1がHまたはCH3であり、そしてR2がCH3またはOHであるなら、R3、R4、R5およびR6は、全て、Hではあり得ない。
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである。
ある実施態様では、(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない。
ある実施態様では、この還元剤は、ホウ素(例えば、BH3)を含有する。さらに他の実施態様では、この還元剤は、水素化金属(例えば、ホウ水素化物または水素化アルミニウム)を含有する。ある実施態様では、この還元剤は、BH3:THFである。他の還元剤は、適当であり、そして当業者に選択できる。適当な還元剤の例には、式IIの化合物のアミド部分を選択的に還元する化合物がある。
還元剤と式IIの化合物とのモル比は、例えば、約2:1、約3:1、約5:1または約10:1である。ある実施態様では、このモル比は、約3:1である。
ある実施態様では、IIIの還元は、式IIIの化合物に存在している1個またはそれ以上のキラル中心の原子空間配置が還元生成物(式IIIa)で実質的に保持されるように、実行できる。さらに他の実施態様では、IIIaの還元は、IIIaの実質的に純粋な立体異性体を使用して、実行できる。さらに他の実施態様では、IIIaの還元は、IIIaの実質的に純粋な立体異性体を使用して実行でき、そしてIIIの実質的に純粋な立体異性体が得られる。例えば、約80、約90または約95%より高いeeを有する式IIIの化合物は、還元でき、類似のeeを有する式IIIaの化合物を形成される。
さらに他の実施態様では、本発明は、化合物の混合物を1つの立体異性体に富んだキラル分割酸(例えば、約50%、約75%、約90%または約95%より高いee)と接触させて、この混合物の化合物のキラル分割酸塩ことにより、次いで、これらのキラル分割酸塩を沈殿させることにより、式IaおよびIbの化合物の混合物を分割する方法を提供する:
得られた沈殿物は、典型的には、式IaまたはIbの化合物(例えば、ee>50%)の1つのキラル分割酸塩に富んである。ある実施態様では、この沈殿物は、式Iaの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる。ある実施態様では、この沈殿物は、式Ibの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる。さらに他の実施態様では、このキラル分割酸は、トルオイル酒石酸、ショウノウ酸、ケトグロン酸または酒石酸である。さらに他の実施態様では、このキラル分割酸は、酒石酸の立体異性体(例えば、L−(+)−酒石酸)である。
ここで、構成要素は、この上で定義されている。本発明の組成物は、式Ia化合物の塩形状および式Ibの化合物の塩形状の一方または両方を含有できる。ある実施態様では、式Iaの化合物の塩形状は、この組成物中にて、式Ibの化合物の塩形状よりも多い量で、存在している。他の実施態様では、式Ibの化合物の塩形状は、式Iaの化合物の塩形状よりも多い量で、存在している。
本発明の第一局面では、スキームIで例示された方法が提供され、これは、式式V、Va、Vb、IX、X、XIおよびXIIまたはそれらの塩が関与しており、ここで:
R1は、HまたはC1〜C8アルキルである;
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OH、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、アルコキシアルキル、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキル、ヒドロキシアルキル、NR10R11、CN、NO2、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1個またはそれ以上の置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)NH−アルキルまたはヒドロキシアルキルであるか、またはR8aおよびR8bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C7シクロアルキル基を形成する;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである;
R10およびR11は、それぞれ別個に、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一緒になって、複素環を形成する;
X1は、脱離基である;
X2は、ハロまたはSO2R”である;そして
R”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている。
R2は、C1〜C8アルキル、−CH2−O−(C1〜C8アルキル)、C(O)O−(C1〜C8アルキル)、−C(O)NH−(C1〜C8アルキル)、OHまたはCH2OHである;
R3およびR6は、それぞれ、Hである;
R4およびR5は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C8ハロアルキル、ヒドロキシ、OR9、SR9、アルコキシアルキル、NHR10、NR10R11、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールは、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、C1〜C8アルキル、ハロ、C1〜C8ハロアルキルおよびアルコキシから選択され、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、2個までの置換基で置換でき、該置換基は、ハロゲンおよびC1〜C8アルキルから選択される;またはR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員複素環を形成し、該複素環は、1個のO原子を有する;
R7aは、Hである;
R7bは、HまたはC1〜C8アルキルである;
R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである;そして
R10およびR11は、それぞれ別個に、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリルである。
ある実施態様では、(B)もし、R7aがHであり、そしてR7bがH以外であるなら、R4またはR5のいずれも、Hではあり得ない;
ある実施態様では、(C)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、NHR10またはNR10R11ではない;そして
ある実施態様では、(D)もし、R1およびR2が、メチルであり、そしてR5が、Hであるなら、R4は、イミダゾリル、置換イミダゾリルまたはイミダゾリル誘導体ではない;
ある実施態様では、(E)もし、R1がHまたはCH3であり、そしてR2がCH3またはOHであるなら、R3、R4、R5およびR6は、全て、Hではあり得ない。
R2は、C1〜C4アルキル、−CH2−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2OHである;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシ、NH2、CNまたはNO2である;そして
R7a、R7b、R8aおよびR8bは、それぞれ、Hである。
ある実施態様では、(I)R2がCH3であるとき、R3、R4およびR6は、それぞれ、Hであり、そしてR5は、Hまたはイソプロピルではない。
さらに他の実施態様では、R2は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルである。
ある実施態様では、この環化剤には、ルイス酸(例えば、ハロゲン化C1〜C8アルキルアルミニウム(例えば、塩化メチルアルミニウム、塩化エチルアルミニウムなど)、ハロゲン化C2〜C16ジアルキルアルミニウム(例えば、塩化ジメチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウムなど)、トリアルキルアルミニウム、AlCl3またはAlBr3)が挙げられる。他の適当な環化剤には、酸(例えば、硫酸)が挙げられる。
適当なハロゲン化/スルホン化剤は、式Xの化合物にあるOH部分をハロゲン原子またはスルホネート部分で置き換えることができる。ある実施態様では、このハロゲン化/スルホン化剤は、SOBr2またはSOCl2である。
このハロゲン化/スルホン化剤は、式XIIの化合物のヒドロキシ部分を適当な脱離基(例えば、ハロゲン原子またはスルホネート部分)で置き換えることができる任意の適当な試薬であり得る。ある実施態様では、このハロゲン化/スルホン化剤は、例えば、PBr3またはPCl3である。
得られた沈殿物は、典型的には、式VaまたはVbの化合物(例えば、ee>50%)の1つのキラル分割酸塩に富んである。ある実施態様では、この沈殿物は、式Vaの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる。ある実施態様では、この沈殿物は、式Vbの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる。さらに他の実施態様では、このキラル分割酸は、トルオイル酒石酸、ショウノウ酸、ケトグロン酸または酒石酸である。さらに他の実施態様では、このキラル分割酸は、酒石酸の立体異性体(例えば、L−(+)−酒石酸)である。
ここで、構成要素は、この上で定義されている。本発明の組成物は、式Vaの化合物の塩形状および式Vbの化合物の塩形状の一方または両方を含有できる。ある実施態様では、式Vaの化合物の塩形状は、この組成物中にて、式Vbの化合物の塩形状よりも多い量で、存在している。他の実施態様では、式Vbの化合物の塩形状は、この組成物中にて、式Vaの化合物の塩形状よりも多い量で、存在している。
(2−(4−クロロフェニル)エチル−N−2−クロロプロピオンアミドの調製)
1リットルの三ッ口丸底フラスコ(これは、アルゴンバルーン下にて、還流冷却器および滴下漏斗を備え付けている)に、連続的に、2−(4−クロロフェニル)エチルアミン(30g、193mmol)、アセトニトリル400mL、トリエチルアミン(19.5g、193mmol)およびアセトニトリル80mLを加えた。その無色透明溶液を撹拌し、そして0℃まで冷却した。20分間にわたって、アセトニトリル5mL中の塩化2−クロロプロピオニル(24.5g、193mmol、蒸留した)をゆっくりと加えると、白色気体が発生し、白色沈殿物が形成され、そして反応混合物の色が僅かに黄色に変化した。追加アセトニトリル10mLを使用して、この滴下漏斗をリンスした。その混合物を、0℃で、30分間撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに1時間にわたって、激しく撹拌した。この黄色反応混合物を、ローターリーエバポレーターで、トリエチルアミン塩酸塩(76.36グラム)を含有する固形物まで濃縮した。この物質を酢酸エチル100mLおよび水200mLに吸収させ、そして激しく攪拌した。層分離し、その水層を追加酢酸エチル100mLで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン25mLで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして淡黄褐色固形物(41.6グラム、88%)まで濃縮した。TLC(酢酸エチル−ヘキサン、8:2)により、プレートの上方3分の2の主要スポットおよびベースラインでの小スポットが現れた。ベースラインスポットは、以下のようにして、除去した:この物質を酢酸エチル40mLに吸収させ、その溶液が濁るまで、ヘキサンを加えた。0℃まで冷却すると、白色結晶性固形物(40.2グラム、収率85%)が生成した。この生成物は、CAS Registry No.34164−14−2を有する公知化合物であった(Hasan et al.,Indian J.Chem.,1971,9(9),1022)。
清浄な乾燥100mL丸底フラスコ(これは、アルゴンバルーン、撹拌装置および加熱装置を備え付けている)に、実施例1の2−(4−クロロフェニル)エチル−N−2−クロロプロピオンアミド(10g、40.6mmol)および塩化アルミニウム(16g、119.9mmol)を加えた。その白色固形物は、91℃で泡立たせると、黄褐色オイルに溶融した。(注記:もし、不純な出発物質を使用するなら、黒色タールが生じ得るが、それでも、清浄な生成物が単離できる)。この混合物ほ加熱し、そして150℃で、12時間撹拌した。(注記:その時間は、反応規模に依存しており、LC/MSで容易に追跡できる;時間を短くするには、より高い温度が使用できる。例えば、1グラムの試料は、5時間で完結した)。この反応は、水/MeCN(50:50)中の5〜95重量%/0.01%TFAから、LC/MSで追跡では、5分間の反応で、出発物質は、2.45分間(246.1 M++H+)、生成物は、2.24分間(209.6 M++H+)である。
(手順A)
50mL丸底フラスコに、2Mボラン−テトラヒドロフラン溶液(2mL、2.15mmol)と共に、HPLCで精製した実施例2の8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアザピン−2−オン(150mg、0.716mmol)を加えた。その混合物を、室温で、アルゴンバルーン下にて、10時間撹拌した。LC/MSにより、主要ピークとして、所望生成物が現れ、約5%の出発物質が依然として存在していた。その反応混合物をメタノール5mLでクエンチし、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。メタノールを加えて蒸発させて、この手順を繰り返した。この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、続いて、真空中で2時間蒸発させて、白色固形物(117mg、収率70%)として、生成物を得た。
50mL丸底フラスコに、窒素ガス下にて撹拌しつつ、再結晶した8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアザピン−2−オン(137mg、0.653mmol)を加えた。このフラスコに、ボラン−テトラヒドロフラン溶液(1M、10mL)に続いて三フッ化ホウ素−TBME溶液(1mL、8.85mmol)ををゆっくりと加えると、激しく気体が発生した。その混合物を、室温で、窒素ガス下にて、6時間撹拌した。LC/MSにより、所望生成物が現れた。その反応混合物をメタノール5mLおよび濃HCl(3mL)でクエンチし、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。メタノールおよびHClを加えて蒸発させつつ、この手順を繰り返した。この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、続いて、ポンプで2時間にわたって乾燥状態まで蒸発させて、8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアザピン塩酸塩(106mg、収率70%)を得た。
((R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンのL−(+)−酒石酸塩)
清浄な乾燥50mL丸底フラスコにて、L−(+)−酒石酸2.23g(0.015mol)に、実施例3から得た8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン11.5g(0.06mol)を加えた。その懸濁液を第三級ブタノール56gおよびH2O(6.5mL)で希釈した。この混合物を還流状態まで加熱し(75〜78℃)、そして10分間撹拌して、無色溶液を得た。この溶液を室温までゆっくりと冷却(1時間)し、そして室温で、3時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、その残留物をアセトン(10mL)で2回洗浄した。その生成物を、減圧下(50mbar)にて、60℃で乾燥して、6.3gの酒石酸塩(ee=80)を得た。この酒石酸塩を、第三級ブタノール56gおよびH2O(6.5mL)に加えた。得られた懸濁液を還流状態まで加熱し、そして1〜2gのH2Oを加えて、無色溶液を得た。この溶液を室温までゆっくりと冷却し(1時間にわたって)、そして室温で、3時間撹拌した、この懸濁液を濾過し、その残留物をアセトン(10mL)で2回洗浄した。その生成物を、減圧下(50mbar)にて、60℃で乾燥して、4.9g(収率48%)の生成物(ee>98.9)を生成した。
(遊離アミンへの塩形状の変換)
25mL丸底フラスコに、50%水酸化ナトリウム溶液(114μL、2.17mmol)と共に、水2mLを追加して、実施例4から得た8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンのL−酒石酸塩(300mg、0.87mmol)を加えた。その混合物を、室温で、3分間撹拌した。この溶液を塩化メチレン(5mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)で洗浄し、そしてポンプで乾燥状態まで蒸発させて、遊離アミン(220mgの粗重量)を得た。LC/MS 196(M+H)。
(塩化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピルの調製)
乾燥100−ミリリットル丸底フラスコに、窒素下にて、撹拌しつつ、10分間にわたって、2−(4−クロロフェニル)エチル−N−2−クロロプロピオニルアミド(8.8g、35.8mmol)を加え、続いて、THF中のボラン(1.8M、70mL、140mmol)を加えた(気体が発生し、固形物が溶解した)。この添加が完了した後、10分間にわたって、第三級ブチルメチルエーテル中の三フッ化ホウ素(8mL、70.8mmol)を加えると、さらに気体が発生した。4時間後、LC/MSにより、反応が完結していた。その反応混合物を濃HCl(37%)20mLでクエンチすると、さらに気体が発生した。この反応混合物を、40℃で、2時間撹拌し、室温まで冷却し、そして蒸発させた。次いで、その白色スラリーを酢酸エチル40mLおよび2.5M NaOH(20mL)に吸収させて、白色スラリーを黄色溶液にした。その黄色有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、12.2グラムの白色から黄色の固形物を得た。この固形物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、2つの産物で、6.7グラムの白色固形生成物(収率80%)を得た。
(8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの調製)
(小規模)
実施例6の塩化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピル(1g、4.3mmol)を、乾燥50mL丸底フラスコ中で、窒素ガス下にて、油浴中で、60℃で、撹拌しつつ、塩化アルミニウム(3g、22mmol)と反応させた。LC/MSで分析すると、2時間で、反応が完結したことが明らかとなった。得られた黒色オイルを室温まで冷却した後、酢酸エチル20mLおよびpH6水20mLを加えた。30分間激しく撹拌した後、その混合物を可溶化して、透明無色上部有機層および褐色透明下部水層を得た。層分離した後、その水層を、酢酸エチル20mLでさらに2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、0.55グラム(収率55%)の白色から僅かに黄色の固形物(これは、そのHCl塩を含有する)を得た。この物質は、非常に吸湿性であることが分かった。残留している水層(pH6)を、NaOHペレット5グラムを加えることにより、pH15にした。この水層は、濃い白色乳濁液になった。この濃い白色乳濁液に酢酸エチル40mL×3を加え、そしてデカントした。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、0.3g(36%)の褐色オイル(これは、遊離アミンを含有する)を得た。合わせた収率は、91%であった。
フラスコに、窒素雰囲気下にて、塩化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピル(49.24g、179.92mmol)および三塩化アルミニウム(34.79g、260.89mmol)を加えた。この固形混合物に、1,2−ジクロロベンゼン(139.31g)を加えると、懸濁液が得られ、これを、次いで、120℃まで加熱すると、塩化水素ガスの発生を伴い、それを、水酸化ナトリウム充填ガススクラバーで中和した。その反応混合物は、黄色から褐色の溶液になり、これを、120℃で、全体で12時間加熱した。この時点の終わりに、HPLC分析により、生成物と出発物質との比が99:1より高いことが明らかとなった。この反応溶液を20〜30℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液(176.0g、1320mmol)(約30%)、水(79.5g)およびシクロヘキサン(176g)の混合物に滴下し、その結果、内部温度は、50℃を超えなかった。層分離し、その下部水層をシクロヘキサン(74g)で抽出した。合わせた有機層を、塩酸水溶液(22.76g、231mmol)(36/38%)および水(68.23g)の溶液で抽出した。この有機層を水(45.47g)で抽出した。合わせた水層をシクロヘキサン(37g)で洗浄した。この水層に、水酸化ナトリウム(40.08g、301mmol)溶液(約30%)およびシクロヘキサン(100g)を加えた。この水層をシクロヘキサン(100g)で抽出した。合わせた有機層を、40℃〜60℃および30mbarの最終真空で濃縮して、36.79gの黄色オイルを得た。HPLC分析により、その生成物は、85.45%の純度を有することが明らかとなり、それにより、89.29%の補正収率が得られた。
(臭化2−(4−クロロフェニル)エチルの調製)
100ミリリットルの丸底フラスコ(これは、窒素下にて、2−(4−クロロフェニル)エタノール(10g、193mmol)を含有する)に、0℃まで冷却しつつ、注射器を経由して、三臭化リン(19g、193mmol)を加えた。この添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、2時間にわたって、95℃まで加熱した。この反応混合物を、氷浴中で水を加えることにより、クエンチした。その物質を塩化メチレン30mLに吸収させ、層分離し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、13.8グラムの透明オイル(収率98%)を得た。LC/MSおよびプロトンNMRは、予想通りであった。1H−NMR:3.10t、3.51t、7.11d、7.26d。
2−(4−クロロフェニル)エタノール171.05g(1.092mol)に、3時間にわたって、0℃で、三臭化林147.82g(0.546mol)を滴下した。その混合物を、0℃で、15分間、室温で、2時間、次いで、100℃で、2時間撹拌し、水400.0gを滴下することにより加水分解し、そして第三級ブチルメチルエーテル400.0gで希釈した。減圧下にて溶媒を留去して、無色液体を得た。収率:95%(純度に基づく)。純度:96%。体積収率(反応):100.0%。体積収率(抽出):18.0%。1H−NMR:3.10t、3.51t、7.11d、7.26d。
(2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロパノールの調製)
(小規模)
臭化2−(4−クロロフェニル)エチル(0.5g、2.28mmol、実施例8から得た)に、25mL丸底フラスコ中にて、注射器を経由して、95℃で、1−アミノ−2−プロパノール(1.7g、22.8mmol)を滴下した。この添加は、1時間にわたって実行し、その反応混合物を、95℃で、さらに2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水3mLを加えた。酢酸エチル10mLを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、0.453gの黄色固形物(収率93%)を得た。LC/MSおよびプロトンNMRは、予想通りであった。
1−アミノ−2−プロパノール821.25g(10.93mol)に、3時間にわたって、90〜100℃の温度で、臭化2−(4−クロロフェニル)エチル240.01g(1.093mol)を滴下した。その混合物を、90〜100℃で、さらに1時間撹拌し、室温まで冷却し、そして水859.6gで希釈した。その水層を第三級ブチルメチルエーテル150.0gで3回抽出した。合わせた有機相を水100.0gで洗浄し、60℃の温度および減圧下で溶媒を留去して、68〜70℃の融点を有する無色固形物を得た。収率:87%(純度に基づく)。純度:99%。体積収率(反応):21%。体積収率(抽出):12%。1H−NMR:1.12d、2.42dd、2.5−2.9m、2.62d、2.82t、3.75m、7.11d、7.23d。
(臭化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピルの調製)
2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロパノール(453mg、2.12mmol、実施例9を参照)を塩化メチレン1.5mLに溶解し、その溶液に、ジメチルホルムアミド(0.77mL)を加えた。その反応混合物を0℃まで冷却し、そして臭化チオニル(0.23mL、3.0mmol)を滴下した。次いで、この反応物を、室温で、2時間攪拌した。その生成物を沈殿させた。この混合物を0℃まで冷却し、その沈殿物を濾過し、そして冷塩化メチレンで洗浄して、350mgの白色固形物を得た。濃縮し、塩化メチレンに再吸収し、そして冷却することにより、第二産物を得、72mgの追加生成物(収率56%)を得た。
2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロパノール194.0g(0.91mol)をCH2Cl2(1000.0g)に溶解した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド31.17g(0.46mol)を加え、その透明溶液を0℃まで冷却した。この温度で、1時間以内に、臭化チオニル264.3g(1.4mol)を加えた。添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温め、さらに12時間撹拌し、この間、生成物の沈殿が起こった。この反応混合物を0℃まで冷却し、その沈殿物を濾過により除き、そして氷冷CH2Cl2(500.0g)で洗浄し、80℃で、減圧下にて、乾燥して、194〜197℃の融点を有する灰白色粉末を得た。収率:63%(純度に基づく)。純度:97%。体積収率(反応):14%。1H−NMR:1.80d、3.05m、3.15m、3.45m、4.59m、7.15d、7.40d、8.95s。
(塩化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピルの調製)
2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロパノール267g(125mmol)をトルエン364gで希釈し、そして40℃まで温めた。ジメチルアセトアミド19.30g(222mmol)を加え、これに続いて、塩化チオニル111.83g(940mmol)を滴下して、内部温度が40℃と60℃の間になるようにした。得られた濃い懸濁液を、60〜65℃で、2〜3時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、そして反応器を経由して、トルエン335gで洗浄した。得られた褐色粗生成物397.1gをイソプロパノール326gおよび水35.2gに懸濁し、そして約80〜85℃まで加熱して還流すると、透明な褐色溶液が形成された。次いで、この溶液を、3〜12時間にわたって、0〜5℃まで冷却し、そして0〜5℃で、少なくとも1時間撹拌した後、遠心分離した。その湿潤生成物を、反応器を経由して、数個の部分で、その濾過ケークの上で直接、イソプロパノール146gで洗浄した(この物質が依然として着色しているとき、イソプロパノールの量は、無色物質が得られるまで、増やすことができる)。また、約790gの母液(これは、pH=0を有する)も形成された。白色から淡ベージュ色の湿潤生成物157.93gが得られ、これを、70℃で、30mbarの真空で、乾燥した。収量:113.42g(99.53重量%)。
(8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの調製)
(小規模)
臭化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピル(0.343g、0.959mmol、実施例10を参照)に、50mL丸底フラスコにて、塩化アルミニウム(0.192g、1.44mmol)を加えた。これらの2種の固形物を、140℃で、4時間加熱し、次いで、90℃まで冷却した。トルエン(350マイクロリットル)を加え、その混合物を室温まで冷却した。水(350マイクロリットル)を加えると共に、1グラムの氷を加えた。この混合物を15分間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム溶液(350マイクロリットルの溶液であって、これは、水6g中のNaOH(2g)から構成される)を加えた。その反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、218mgの暗黄色オイル生成物(収率90%)を得た。
750mLの反応容器に、臭化2−(4−クロロフェニル)−N−エチル−N−2−プロピル(240g、0.67mol)を充填し、そこに、塩化アルミニウム(134g、1.01mol)および1,2−ジクロロベンゼン(480g)を加えた。得られた懸濁液を138〜142℃まで加熱すると(黄色溶液)、HBr−ガスが発生した(これは、水酸化ナトリウム溶液で中和した)。その反応物を8〜12時間加熱した(HPLCでモニターした)。この反応物を20〜30℃まで冷却し、そして滴下漏斗に移した。この反応容器に、水(300g)、30%水酸化ナトリウム溶液(670g)およびシクロヘキサン(670g)を含有する抽出混合物を加えた。50℃未満温度を保持して冷却しつつ、この抽出混合物に反応溶液を少しずつ加えた。得られた層を分離し、その水相をシクロヘキサン(144g)で抽出した。有機層を合わせ、そしてHClの溶液(水層のpHは、<2であった)で抽出した。この有機層を水でもう1回抽出した。合わせた水層をシクロヘキサンで洗浄した。次いで、30%水酸化ナトリウム溶液(100g)を加えた(その水層のpHは、>13であった)。この水層を、まず、シクロヘキサン(720g)で抽出し、次いで、シクロヘキサン(144g)でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、その濾液を、減圧下にて、45〜50℃の温度で、蒸発させた。その粗生成物は、粘着性オイル(134.42g)として、得た。
((R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンのL−(+)−酒石酸塩の大規模調製)
実施例12の大規模合成の粗生成物(134.32g)を、第三級ブタノール(480g)に溶解した。L−(+)−酒石酸の水溶液(水30g中の酸21g)および種結晶を加えた。その溶液を、結晶が形成されるまで、15〜25℃で、一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、その沈殿物をアセトンで洗浄した。EEは、68.1%(HPLC)であった。次いで、この沈殿物を、追加第三級ブタノール(480g)および水(10g)中で還流した。この沈殿物が完全に溶解するまで、水(80g)を加え、次いで、その溶液を15〜25℃まで冷却し、そして一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除き、そしてアセトンで洗浄した。EEは、96.8%(HPLC)であった。この沈殿物を、追加第三級ブタノール(480g)中にて、再度還流し、そして還流状態で、1時間撹拌した。得られた懸濁液を15〜25℃まで冷却し、そして一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除き、そしてアセトンで洗浄した。EEは、98.7%(HPLC)であり、その生成物を、60℃で、真空乾燥した。収量は、34.96gであった。
((R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの塩酸の調製)
清浄な乾燥25mL丸底フラスコに、(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン遊離アミン(220mg)、塩化メチレン3mLおよび1M HCl(エーテル中)1.74mLを加えた。その混合物を、室温で、5分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物であるHCl塩を得た。この塩を塩化メチレン(3mL)に再溶解し、そして追加1M HCl(1.74mL)を加え、その溶液を、再度、室温で、5分間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去して、8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアザピン(190mgの粗重量、収率95%)の所望のHCl塩を得た。NMRデータは、所望生成物のものと一致していた。1H−NMR(CDCl3):10.2(br s,1H),9.8(br s,1H),7.14(dd,1H,J=2,8Hz),7.11(d,1H,J=2Hz),7.03(d,1H,J=8Hz),3.6(m,2H),3.5(m,2H),2.8−3.0(m,3H),1.5(d,3H,J=7Hz)。
Claims (56)
- 式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
該方法は、以下のa)、b)、c)およびd)の工程を包含する:
a)式XIの化合物であって、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりであり、X1はハロまたはスルホネートである化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、
式XIIの化合物であって、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物と:
ハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程;
b)式Xの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、
式XIの該化合物と、式Aの化合物であって、R1およびR2が式Vについて定義したとおりである化合物
式A
またはそれらの塩とを反応させる工程:
c)式IXの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが、式Vについて定義したとおりである化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの該化合物とさらなるハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程であって:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている、工程;および
d)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの該化合物と環化剤とを反応させる工程。 - 前記環化剤が、AlCl3である、請求項1に記載の方法。
- 前記ハロゲン化/スルホン化剤が、PBr3またはPCl3である、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなるハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、請求項1に記載の方法。
- X2が、Clである、請求項1に記載の方法。
- X1が、ハロである、請求項1に記載の方法。
- X1が、Brである、請求項1に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項1、5、6または7に記載の方法。
- 式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
該方法は、以下のa)、b)およびc)の工程を包含する:
a)式Xの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物:
またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの化合物であって、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物と:
次式の化合物であって、R1およびR2が式Vについて定義したとおりである化合物またはそれらの塩とを反応させる工程であって、ここで、X1は、脱離基である、工程:
b)式IXの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである、化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの該化合物とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程であって:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている、工程;および
c)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの該化合物と環化剤とを反応させる工程。 - 前記環化剤が、AlCl3である、請求項9に記載の方法。
- 前記ハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、請求項9に記載の方法。
- X2が、Clである、請求項9に記載の方法。
- X1が、ハロである、請求項9に記載の方法。
- X1が、Brである、請求項9に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項9、12、13または14に記載の方法。
- 式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
該方法は、以下のa)およびb)の工程を包含する:
a)式IXの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物またはそれらの塩を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物またはそれらの塩とハロゲン化/スルホン化剤とを反応させる工程であって:
ここで、X2は、ハロまたはSO2R”であり、そしてR”は、C1〜C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシで置換されている、工程;および
b)式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物と環化剤とを反応させる工程。 - 前記環化剤が、AlCl3である、請求項16に記載の方法。
- 工程(b)の前記反応が、1,2−ジクロロベンゼンの存在下にて、実行される、請求項16に記載の方法。
- 前記ハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、請求項16に記載の方法。
- X2が、Clである、請求項16に記載の方法。
- 工程(a)の前記反応が、溶媒の存在下にて、実行される、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはトルエンを含有する、請求項21に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項16に記載の方法。
- 式Vの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
ここで:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
該方法は、式Vの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式IXの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式Vについて定義したとおりである化合物またはそれらの塩と環化剤とを反応させる工程を包含し:
方法。 - 前記環化剤が、AlCl3である、請求項24に記載の方法。
- 前記反応が、1,2−ジクロロベンゼンの存在下にて、実行される、請求項24に記載の方法。
- 前記反応が、100℃と150℃との間の温度で、実行される、請求項24に記載の方法。
- X2が、Clである、請求項24に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項24に記載の方法。
- 式IXの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
ここで、X 2 は、ハロまたはSO 2 R”であり、そしてR”は、C 1 〜C 8 アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、C 1 〜C 4 アルコキシまたはC 1 〜C 4 ハロアルコキシで置換されており、
該方法は、式XIの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式Xの化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8aおよびR8bが式IXについて定義したとおりである化合物:
- 前記ハロゲン化/スルホン化剤が、SOBr2またはSOCl2である、請求項30に記載の方法。
- X2が、Brである、請求項30に記載の方法。
- X2が、Clである、請求項30に記載の方法。
- 前記反応が、ジメチルホルムアミドまたはトルエンを含有する、溶媒の存在下にて実行される、請求項30に記載の方法。
- 前記高温が、−40℃〜80℃の間の温度である、請求項30に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項30に記載の方法。
- 式Xの化合物またはそれらの塩を調製する方法であって:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
該方法は、式Xの該化合物を形成するのに適当な時間にわたって適当な条件下にて、式XIの化合物であって:
次式の化合物であって:
とを反応させる工程を包含する、方法。 - X1が、ハロである、請求項37に記載の方法。
- X1が、Brである、請求項37に記載の方法。
- 前記温度が、80℃〜110℃の温度である、請求項37に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項37に記載の方法。
- X2が、Clである、請求項42に記載の化合物。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項42または43に記載の化合物。
- 式VaおよびVb:
ここで:
R1は、Hであり;
R2は、C1〜C4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R3、R5およびR6は、それぞれ別個に、Hであり;
R8aおよびR8bは、それぞれ別個に、Hであり;
該方法は、以下:
該化合物の混合物をキラル分割酸と接触させて、該化合物のキラル分割酸塩を形成する工程であって、ここで、該キラル分割酸は、実質的に1種の立体異性体を含む、工程;ならびに
該化合物の該キラル分割酸塩を沈殿させる工程であって、ここで、得られた沈殿物は、該式VaまたはVbの化合物のうちの1種のキラル分割酸塩に富んでいる、工程
を包含する、
方法。 - 前記キラル分割酸が、酒石酸である、請求項45に記載の方法。
- 前記キラル分割酸が、L−(+)−酒石酸である、請求項45に記載の方法。
- 前記沈殿物が、前記式Vbの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる、請求項45に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項45または47に記載の方法。
- 前記酒石酸が、L−(+)−酒石酸である、請求項50に記載の塩。
- R1が、Hであり、R2が、Meであり、R3が、Hであり、R4が、Clであり、R5が、Hであり、R6が、Hであり、R8aが、Hであり、そしてR8bが、Hである、請求項50に記載の塩。
- 前記酒石酸がL−(+)酒石酸であり;そして前記塩が式Vbの化合物の塩である、請求項50に記載の塩。
- 請求項48に記載の方法であって、さらに、前記式Vbの化合物のキラル分割酸塩に富んでいる前記沈殿物から、該式Vbの化合物を得る工程を包含する、方法。
- 請求項55に記載の方法であって、さらに、前記式Vbの化合物を含む組成物を調製する工程を包含する、方法。
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