BRPI0411613B1 - sal de 3-benzazepinas - Google Patents

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Charles A. Gilson, Iii
Shelley Aytes
Scott A. Estrada
Dipanjan Sengupta
Brian Smith
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Ulrich Weigl
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Abstract

"PROCESSO PARA PREPARAR 3-BENZAZEPINAS". A presente invenção refere-se a processos e intermediários para a preparação de 3-benzazepinas e de seus sais, os quais podem ser úteis como agonistas de receptores de serotonina (5- HT) para o tratamento de, por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central, tais como a obesidade.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção relaciona-se, de um modo geral, aos processos e aos intermediários para a preparação de 3-benzazepinas e seus sais, que podem ser úteis como agonistas de receptores de serotonina (5-HT) para o tratamento de, por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central, tais como a obesidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A neurotransmissão de serotonina (5-HT) desempenha uma função importante em diversos processos fisiológicos, tanto na saúde quanto nos distúrbios psiquiátricos. Por exemplo, a 5-HT tem estado implicada na regulação do comportamento de alimentar-se. Acredita- se que a 5-HT trabalhe induzindo uma sensação de plenitude ou saciedade, de modo que se pare de comer mais cedo e menos calorias são consumidas. Foi mostrado que uma ação estimuladora da 5-HT sobre o receptor de 5HT2C desempenha uma função importante no controle do comer e no efeito antiobesidade da d-fenfluramina. Visto que o receptor de 5-HT2C é expresso em alta densidade no cérebro (notavelmente nas estruturas límbicas, vias extrapiramidais, tálamo e hipotálamo, isto é, PVN e DMH, e predominantemente no plexo coróide) e é expresso em baixa densidade ou está ausente nos tecidos periféricos, um agonista de receptor de 5-HT2C seletivo pode ser um agente antiobesidade mais efetivo e seguro. Também, os camundongos nocautes de 5-HT2C estão com excesso de peso, com dano cognitivo e suscetibilidade à convulsão. Assim, o receptor de 5HT2C é reconhecido como um alvo de receptor bem aceito para o tratamento de distúrbios de obesidade, psiquiátricos, e outros.
[0003] As 3-benzazepinas foram verificadas serem agonistas do receptor de 5HT2C e mostram eficácia na redução de obesidade em modelos de animais (ver, por exemplo, o U.S. N2 de Sér. 60/479.280 e o U.S. N2 de Sér. 10/410.991, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Diversas rotas sintéticas para as 3- benzazepinasforam descritas e tipicamente envolvem um material de partida contendo fenila, sobre o qual é construída uma cadeia contendo amina ou amida que é capaz de ciclização para formar o anel fundido com 7 elementos do núcleo de benzazepina. As sínteses das 3-benzazepinas e de seus intermediários são descritas no U.S. N2 de Sér. 60/479.280 e no U.S. N2 de Sér. 10/410.991, bem como em Nair et al., Indian J. Chem., 1967, 5, 169; Orito et al., Tetrahedron, 1980, 36, 1017; Wu et al., Organic Process Research and Development, 1997, 1, 359; Draper et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 175; Draper et al., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 186; Kuenburg et al., Organic Process Research and Development, 1999, 3, 425; Baindur et a!., J. Med. Chem.,1992, 35(1), 67; Neumeyer et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 521; Clark et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 633; Pfeiffer et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 352; Weinstock et al., J. Med. Chem., 1980, 23(9), 973; Weinstock et al., J. Med. Chem., 1980, 23(9), 975; Chumpradit et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1431; Heys et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 4702; Bremner et al., Progress in Heterocyclic Chemistry, 2001, 13, 340; Hasan et al., Indian J. Chem., 1971, 9(9), 1022; Nagle et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3011; Robert, et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 5594); e Deady et al., J. Chem Soc., Perkin Trans. I, 1973, 782.
[0004] As outras rotas para as 3-benzazepinas e compostos relacionados são descritas em Ladd et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1904; EP 204349; EP 285 919; CH 500194; Tetrahedron Letters, 1986, 27, 2023; Ger. Offen., 3418270, 21 Nov. 1985; J. Org. Chem., 1985, 50, 743; U.S. Pat. Nos. 4,957,914 and 5,015,639; Synthetic Commun., 1988, 18, 671; Tetrahedron, 1985, 41, 2557; Hokkaido Daigaku Kogakubu Kenkyu Hokoku, 1979, 96, 41-4; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1975, 23, 2584; J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 5686; J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 6522; J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 776; J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 1039; e Chang et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1992, 2, 399.
[0005] Em vista da demanda crescente por compostos para o tratamento de distúrbios relacionados ao receptor de 5-HT2C, são necessárias rotas novas e mais eficientes para as 3-benzazepinas. Os processos e os compostos descritos aqui auxiliam a atender estas e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Os processos e os intermediários da presente invenção são úteis na preparação de agentes terapêuticos para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios mediados pela 5-HT, tais como a obesidade e outras doenças do sistema nervoso central.
[0007] A presente invenção proporciona, inter alia, um processo para preparar um composto de Fórmula I:
Figure img0001
[0008] ou a sua forma de sal, em que:
[0009] R1 é H;
[00010] R2 é Ci-Ce alquila, -CH2-O-(Ci-Ce alquila), C(O)O-(Ci-Cs alquila), -C(O)NH-(Ci-Cs alquila), C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00011] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de C-i-Cs alquila, halo, C-i-Cs haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00012] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00013] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00014] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C-rCs haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[00015] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-Cs alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00016] compreendendo reagir um composto de Fórmula II:
Figure img0002
[00017] com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar o dito composto de Fórmula I ou a sua forma de sal.
[00018] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula II ou a sua forma de sal, em que:
[00019] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[00020] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(Ci-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00021] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi, ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00022] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00023] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00024] R9 é H, Ci-Ce alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[00025] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00026] compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0003
[00027] ou a sua forma de sal, em que:
[00028] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-Cs tioalcóxi, Ci-Cs acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[00029] R é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi;
[00030] R' é Ci-Cs alquila;
[00031] com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula II ou a sua forma de sal.
[00032] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula I ou a sua forma de sal, em que:
[00033] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[00034] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00035] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00036] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00037] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00038] R9 é H, C1-C8 alquila, Ci-Cs alquenila, Ci-Cs alquinila, C3-C7 cicloalquila, C-i-Cs haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[00039] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-Cs alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00040] compreendendo: (a)reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0004
[00041] ou a sua forma de sal, em que:
[00042] L e halo, hidróxi, Ci-Cs alcóxi, Ci-Cs tioalcóxi, C-i-Cs acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[00043] R é Ci-Ce alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e R' é C1-C8 alquila;
[00044] com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula II ou a sua forma de sal; e (b)reagir o dito composto de Fórmula II ou a sua forma de sal com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar o dito composto de Fórmula I ou a sua forma de sal.
[00045] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula I ou a sua forma de sal, em que:
[00046] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[00047] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00048] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00049] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00050] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00051] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[00052] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00053] compreendendo: (a)reagir um composto de Fórmula IV:
Figure img0005
[00054] ou a sua forma de sal, com um composto de Fórmula:
Figure img0006
em que:
[00055] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-Cs tioalcóxi, Ci-C8 acilóxi, -OSO2R, OU -OSÍ(R')3;
[00056] R é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi;
[00057] R' é Ci-C8 alquila; e
[00058] Q é um grupo de saída, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula III
[00059] ou a sua forma de sal; (b)reagir 0 dito composto de Fórmula III ou a sua forma de sal,
[00060] com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula II ou a sua forma de sal; e (c)reagir 0 dito composto de Fórmula II com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula I ou a sua forma de sal.
[00061] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula I ou a sua forma de sal, em que:
[00062] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[00063] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00064] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00065] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00066] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00067] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[00068] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00069] compreendendo reagir um composto de Fórmula IIla: em que:
[00070] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-Cs tioalcóxi, Ci-Cs acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[00071] R é C1-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e R' é Ci-Ce alquila;
[00072] com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula I.
[00073] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula IIla ou a sua forma de sal, em que:
[00074] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[00075] R2 é C1-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00076] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-Cs alquila, halo, Ci-Cs haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00077] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Ce alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00078] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00079] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[00080] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-Cs alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00081] L é halo, hidróxi, C-i-Cs alcóxi, C-i-Cs tioalcóxi, C-i-Cs acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[00082] R é C1-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e
[00083] R' é CI-CB alquila;
[00084] compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0007
[00085] com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar o dito composto de Fórmula 11la.
[00086] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula I ou a sua forma de sal, em que:
[00087] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[00088] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(Ci-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, Ci-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[00089] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[00090] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00091] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[00092] R9 e H, Ci-Cs alquila, Ci-Cs alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[00093] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, C-i-Cs alquila, Ci-Cs alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, C-i-Cs haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[00094] compreendendo a)reagir um composto de Fórmula III em que:
[00095] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-C8 tioalcóxi, Ci-C8 acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[00096] R é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e
[00097] R' é Ci-C8 alquila;
[00098] com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula 11la; e b) reagir 0 dito composto de Fórmula IIla com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula I.
[00099] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula I ou a sua forma de sal, em que:
[000100] R1 e H ou Ci-C8 alquila;
[000101] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(Ci-Cβ alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000102] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-Cs alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000103] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000104] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000105] R9 e H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[000106] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, C-i-Cs alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000107] compreendendo: (a) reagir um composto de Fórmula IV
[000108] ou a sua forma de sal, com um composto de Fórmula:
Figure img0008
em que:
[000109] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-C8 tioalcóxi, Ci-C8 acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[000110] R é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi;
[000111] R' é Ci-C8 alquila; e
[000112] Q é um grupo de saída,
[000113] por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula III ou a sua forma de sal; (b)reagir 0 dito composto de Fórmula III com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula llla; e (c) reagir 0 dito composto de Fórmula Illa com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula I.
[000114] A presente invenção adicionalmente proporciona um
Figure img0009
em que:
[000115] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000116] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-CS alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000117] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000118] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a θ R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000119] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000120] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-Cs alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[000121] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000122] compreendendo:
[000123] contatar a dita mistura de compostos com um ácido de resolução quiral para formar sais de ácido de resolução quiral dos ditos compostos,, em que 0 dito ácido de resolução quiral compreende substancialmente um estereoisômero; e
[000124] precipitar os ditos sais de ácido de resolução quiral dos ditos compostos, em que 0 precipitado resultante está enriquecido no sal de ácido de resolução quiral de um dos ditos compostos de Fórmula la ou lb.
[000125] A presente invenção adicionalmente proporciona um composto de Fórmula II ou IIla
[000126] ou a sua forma de sal, em que:
[000127] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000128] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000129] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000130] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000131] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000132] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[000133] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000134] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-C8 tioalcóxi, Ci-C8 acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[000135] R é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi, e
[000136] R' é Ci-Cs alquila.
[000137] A presente invenção adicionalmente proporciona um sal de ácido de resolução quiral de um composto de Fórmula la ou lb em que:
[000138] R1 éHou Ci-C8alquila;
[000139] R2 é Ci-Cs alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000140] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000141] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000142] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000143] R9 é H, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000144] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-Ce alquila, C-i-Ce alquenila, Ci-Cs alquinila, C3-C7 cicloalquila, C-rCs haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico.
[000145] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula V:
Figure img0010
[000146] ou seu sal, em que:
[000147] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000148] R2 é C1-C8 alquila, -CH2-O-(Ci-C8 alquila), C(O)O-(Ci-Ce alquila), -C(O)NH-(Ci-Cs alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000149] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000150] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Ce alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000151] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000152] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-Cs alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000153] compreendendo reagir um composto de Fórmula IX:
Figure img0011
[000154] ou seu sal, em que X2 é halo ou SO2R" e R" é Ci-Cs alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi, com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula V.
[000155] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula X:
Figure img0012
[000156] ou seu sal, em que:
[000157] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000158] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000159] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000160] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000161] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000162] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000163] compreendendo reagir um composto de Fórmula XI:
Figure img0013
[000164] em que X1 é um grupo de saída,
[000165] com um composto de Fórmula:
Figure img0014
[000166] por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula X.
[000167] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula V ou seu sal, em que:
[000168] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000169] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000170] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, C-i-Ce haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000171] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000172] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000173] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000174] compreendendo: ajreagir um composto de Fórmula X ou seu sal;
[000175] com um reagente de halogenação/sulfonação, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula IX ou seu sal;
[000176] em que X2 é halo ou SO2R" e R" é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e b)reagir 0 dito composto de Fórmula IX com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula V.
[000177] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula V ou seu sal, em que:
[000178] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000179] R2 é C-i-Cs alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000180] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000181] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000182] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000183] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000184] compreendendo: a)reagir um composto de Fórmula XI:
Figure img0015
[000185] em que X1 é um grupo de saída,
[000186] com um composto de Fórmula:
Figure img0016
[000187] ou seu sal, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula X
[000188] ou seu sal; b)reagir o dito composto de Fórmula X com um reagente de halogenação/sulfonação, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula IX ou seu sal;
[000189] em que X2 é halo ou SO2R" e R" é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e c)reagir 0 dito composto de Fórmula IX com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 dito composto de Fórmula V.
[000190] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula V ou seu sal, em que:
[000191] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000192] R2 é C-I-CB alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000193] R3 , R4, R5 , e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)- alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000194] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000195] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000196] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000197] compreendendo: a)reagir um composto de Fórmula XII:
Figure img0017
[000198] com um reagente de halogenação/sulfonação, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula XI, em que X1 é um grupo de saída; b)reagir o dito composto de Fórmula XI com um composto de Fórmula:
Figure img0018
[000199] ou seu sal, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula X ou seu sal; c)reagir o dito composto de Fórmula X com um reagente de halogenação/sulfonação adicional, por um tempo e sob condições adequadas para formar um composto de Fórmula IX ou seu sal;
[000200] em que X2 é halo ou SO2R" e R" é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e d)reagir 0 dito composto de Fórmula IX com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar o dito composto de Fórmula V.
[000201] A presente invenção adicionalmente proporciona um composto de Fórmula IX ou X
[000202] ou a sua forma de sal, em que:
[000203] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000204] R2 é Ci-Cδ alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(Ci-Cβ alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000205] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000206] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000207] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[000208] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico; e
[000209] X2 é halo ou SO2R"; e
[000210] R" é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi.
[000211] A presente invenção adicionalmente proporciona um método de resolver uma mistura de compostos de Fórmulas Va e Vb:
Figure img0019
em que:
[000212] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000213] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(Ci-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(Ci-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000214] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000215] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-Cs alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000216] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000217] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000218] compreendendo:
[000219] contatar a dita mistura de compostos com um ácido de resolução quiral para formar sais de ácido de resolução quiral dos ditos compostos,, em que 0 dito ácido de resolução quiral compreende substancialmente um estereoisômero; e
[000220] precipitar os ditos sais de ácido de resolução quiral dos ditos compostos, em que 0 precipitado resultante está enriquecido no sal de ácido de resolução quiral de um dos ditos compostos de Fórmula Va ou Vb.
[000221] A presente invenção adicionalmente proporciona um sal de ácido de resolução quiral de um composto de Fórmula Va ou Vb em que:
[000222] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000223] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000224] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000225] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cs haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000226] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-Ce alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Ce haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000227] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-Ce alquila, Ci-Cs alquenila, Ci-Cs alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Ce haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
[000228] Os processos e os intermediários da presente invenção são úteis na preparação de agentes terapêuticos para 0 tratamento ou a profilaxia de distúrbios mediados por 5-HT, tais como a obesidade e outras doenças do sistema nervoso central.
[000229] Os processos e os intermediários de exemplo da presente invenção são proporcionados abaixo, no Esquema I, em que os elementos constituintes para os compostos representados no mesmo são definidos aqui abaixo. O símbolo significa centros opcionalmente quirais que podem ser substancialmente conservados ou invertidos durante 0 curso das reações representadas.
Figure img0020
[000230] Em um primeiro aspecto da invenção, são proporcionados processos, tais como são exemplificados pelo Esquema I, que envolvem os compostos de Fórmulas I, la, lb, II, III, Illa, e IV, ou as suas formas de sais, em que:
[000231] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000232] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, Ci-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000233] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, mercapto, OR9, SR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000234] R7a e R7b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R7a e R7b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000235] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000236] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila;
[000237] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-Cs alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000238] L é halo, hidróxi, Ci-C8 alcóxi, Ci-C8 tioalcóxi, Ci-C8 acilóxi, -OSO2R, ou -OSi(R')3;
[000239] R é Ci-C8 alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi; e
[000240] R' é Ci-Cβ alquila.
[000241] Em algumas modalidades:
[000242] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, ou CH2OH;
[000243] R3 e R6 são cada um H;
[000244] R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, SR9, alcoxialquila, NHR10, NR10R11, arila, ou heteroarila, em que a dita arila pode ser substituída por até dois substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi, e a dita heteroarila pode ser substituída opcionalmente por até dois substituintes selecionados a partir de halogênio e Ci-C8 alquila; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000245] R7a é H;
[000246] R7b é H ou Ci-C8 alquila;
[000247] R8a e R8b são cada um H; e
[000248] R10 e R11 são cada um, independentemente, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 haloalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, ou alila.
[000249] Em algumas modalidades, (A) se R2 for metila e R4 for H, então R5 não seja tiazol, tiazol substituído ou um derivado de tiazol;
[000250] Em algumas modalidades, (B) se R7a for H e R7b for diferente de H, então nem R4 nem R5 possam ser H;
[000251] Em algumas modalidades, (C) se R1 e R2 forem metila, e R5 for H, então R4 não seja NHR10 ou NR10R11;
[000252] Em algumas modalidades, (D) se R1 e R2 forem metila e R5 for H, então R4 não seja imidazolila, imidazolila substituída, ou um derivado de imidazol;
[000253] Em algumas modalidades, (E) se R1 for H ou CH3, e R2 for CHs ou OH, então R3, R4, R5, e R6 não possam todos ser H.
[000254] Em algumas modalidades, (F) se R1 for H e R2 for isopropila ou OH, então R4 e R5 não possam ambos ser OCH3 ou OH.
[000255] Em algumas modalidades, (G) se R1 for CH3 e R2 for n- propila, então R4 não possa ser OH, R5 não possa ser Cl, e R3 e R6 não possam ambos ser H.
[000256] Em modalidades adicionais, R1 é H.
[000257] Em modalidades adicionais, R1 é Ci-Cs alquila.
[000258] Em modalidades adicionais, R2 é metila, etila, n-propila, ou isopropila.
[000259] Em modalidades adicionais, R2 é metila.
[000260] Em modalidades adicionais, R4 é Cl, Br, haloalquila, CF3, tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila, ou imidazolila.
[000261] Em modalidades adicionais, R4 é Cl.
[000262] Em modalidades adicionais, R5 é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, alilóxi, tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, ou fenila, em que a dita imidazolila é opcionalmente substituída por um ou mais halo ou metila e a dita fenila é opcionalmente substituída por até dois substituintes selecionados a partir de Ci-Cs alquila, Ci-Cs haloalquila, halo, e alcóxi.
[000263] Em modalidades adicionais, R5 é H.
[000264] Em algumas modalidades:
[000265] R2 é C1-C4 alquila, -CH2-O-(CI-C4 alquila), C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000266] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, hidróxi, NH2, CN, ou NO2; e
[000267] R7a, R7b, R8a, e R8b são cada um H.
[000268] Em algumas modalidades, (H) quando R2 for C1-C4 alquila, -CH2-O-(CI-C4 alquila), ou CH2OH, então R3 e R6 não sejam ambos H; e
[000269] Em algumas modalidades, (I) quando R2 for CH3, então R3, R4, e R6 sejam cada um H e R5 não seja H ou isopropila.
[000270] Em modalidades adicionais, R1 é H.
[000271] Em modalidades adicionais, R1 é Ci-Cs alquila.
[000272] Em modalidades adicionais, R2 é C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.
[000273] Em modalidades adicionais, R2 é metila, etila, isopropila, n- butila, ou CF3.
[000274] Em modalidades adicionais, R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, metila, NH2, CN, halo, CF3, NO2, ou OH.
[000275] Em modalidades adicionais da invenção, R7a, R7b, R8a, e R8b são cada um H.
[000276] Em modalidades adicionais da invenção, R3 e R6 são cada um H.
[000277] Em modalidades adicionais da invenção, R3, R5, e R6 são cada um H.
[000278] Em modalidades adicionais da invenção, R4 é halo.
[000279] Em modalidades adicionais da invenção, R4 é Cl.
[000280] Em modalidades adicionais da invenção, R2 é C1-C4 alquila.
[000281] Em modalidades adicionais da invenção, R2 é metila.
[000282] Em modalidades adicionais da invenção, R1 é H.
[000283] Em modalidades adicionais da invenção, R1 é H ou C1-C4 alquila, R2 é C1-C4 alquila, R3 é H, R4 é halo, R5 é H, R6 é H, R7a é H, R7b é H, R8a é H, e R8b é H.
[000284] Em modalidades adicionais da invenção, R1 é H, R2 é Me, R3 é H, R4 é Cl, R5 é H, R6 é H, R7a é H, R7b é H, R8a é H, e R8b é H.
[000285] Em modalidades adicionais da invenção, L é halo.
[000286] Em modalidades adicionais da invenção, L é hidróxi.
[000287] Em modalidades adicionais da invenção, L é Cl.
[000288] Em modalidades adicionais da invenção, L é Br.
[000289] Em modalidades adicionais da invenção, L é -OSO2R, tal como sulfonatos (por exemplo, mesilato, triflato, sulfonato de metila).
[000290] Em modalidades adicionais da invenção, L é -OSi(R')3, tal como trimetilsililóxi.
[000291] Em modalidades adicionais da invenção, 0 composto de Fórmula I tem uma configuração S no carbono contendo R2.
[000292] Em modalidades adicionais da invenção, 0 composto de Fórmula I tem uma configuração R no carbono contendo R2.
[000293] A presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula I:
Figure img0021
[000294] ou a sua forma de sal,
[000295] compreendendo reagir um composto de Fórmula II
Figure img0022
[000296] com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar 0 composto de Fórmula I ou a sua forma de sal.
[000297] Em algumas modalidades, 0 agente redutor compreende um borano, tal como 0 BH3. Nas modalidades adicionais, 0 agente redutor compreende um hidreto de metal, tal como o hidreto de boro ou o hidreto de alumínio. Em algumas modalidades, o agente redutor é BH3:THF. Outros agentes redutores são adequados e podem ser selecionados por alguém versado na técnica. Os agentes redutores adequados de exemplo são os compostos que seletivamente reduzem a porção de amida do composto de Fórmula II.
[000298] Em modalidades adicionais, um ácido de Lewis pode estar presente na reação, em uma quantidade suficiente para aumentar a taxa de reação. Os ácidos de Lewis adequados incluem os ácidos de Lewis contendo boro, tais como BF3 e os seus adutos, incluindo BF3:TBME (éter t-butil metílico); BF3:OEt2; BFs^CFkCFLCHsCHs^; BF3:THF; e similares. As quantidades adequadas incluem de cerca de 0,01 eq a cerca de 1 eq em relação à quantidade de composto de Fórmula II.
[000299] Devido à sensibilidade potencial do agente redutor ao ar, a reação pode ser conduzida sob uma atmosfera inerte.
[000300] A reação pode ser realizada em qualquer solvente inerte, tal como um éter dialquílico ou éter cíclico (por exemplo, 0 THF), em qualquer temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. A duração da redução pode ser efetuada para qualquer quantidade de tempo determinada por alguém versado na técnica. Em algumas modalidades, a duração da reação é suficiente para permitir que a reação vá substancialmente até 0 término. Por exemplo, as durações das reações podem variar de cerca de 10 minutos a cerca de 48 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação é cerca de 8-12 horas. O término da reação pode ser monitorado, por exemplo, através de LC/MS.
[000301] A quantidade de agente redutor proporcionado é tipicamente suficiente para proporcionar equivalentes redutores pelo menos suficientes para reduzir 0 composto de Fórmula II até 0 produto desejado. Por exemplo, pode ser proporcionado um excesso de agente redutor, tal como cerca de 10x, cerca de 5x, cerca de 3x, ou cerca de 2x excesso de equivalente redutor. Para os boranos e os agentes redutores relacionados, a razão molar de agente redutor para o composto de Fórmula II pode ser, por exemplo, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 5:1, ou cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 3:1.
[000302] Em algumas modalidades, o rendimento para a reação de redução (com base na quantidade de composto de Fórmula II) é maior do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[000303] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula II, ou a sua forma de sal, compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0023
[000304] ou a sua forma de sal, com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula II ou a sua forma de sal.
[000305] Em algumas modalidades, L do composto de Fórmula III é halo. Em modalidades adicionais, L do composto de Fórmula III é Cl.
[000306] Em algumas modalidades, o reagente de ciclização inclui um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, um halogeneto de C-i-Cs alquil alumínio (por exemplo, o cloreto de metil alumínio, o cloreto de etil alumínio, etc.), um halogeneto de C2-C16 dialquil alumínio (por exemplo, 0 cloreto de dimetil alumínio, 0 cloreto de dietil alumínio, etc.), o trialquilalumínio, o AICh, ou o AIBr3. Em algumas modalidades, o reagente de ciclização é o AICh. Os outros reagentes de ciclização adequados incluem os ácidos, tais como o ácido sulfúrico.
[000307] A ciclização pode ser efetuada na ausência de solvente ou na presença de solvente. Os solventes adequados incluem os solventes apoiares ou fracamente polares, tais como o decaidronaftaleno ou o 1,2-diclorobenzeno. Os outros solventes adequados incluem os haloalcanos e outros aromáticos halogenados, tais como o 1,3-diclorobenzeno e o 1,4-diclorobenzeno.
[000308] O reagente de ciclização pode ser proporcionado em uma quantidade adequada para maximizar o rendimento do produto ciclizado. Em algumas modalidades, o reagente de ciclização pode ser proporcionado em excesso molar com relação à quantidade de composto de Fórmula III. As razões molares de exemplo de reagente de ciclização para composto de Fórmula III incluem cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 5:1, ou cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 3:1.
[000309] Em modalidades adicionais, a ciclização é efetuada em temperatura elevada, tal como em torno de 80 a cerca de 160°C. Em algumas modalidades, a ciclização é efetuada em torno de 150°C. A reação de ciclização pode ser monitorada por LC/MS. A duração até o término substancial pode ser aproximadamente 10 minutos a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação é de cerca de 3 horas a cerca de 15 horas.
[000310] Em algumas modalidades, o rendimento para a reação de ciclização (com base na quantidade de composto de Fórmula III) é maior do que cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[000311] A presente invenção adicionalmente proporciona preparar um composto de Fórmula III, compreendendo reagir um composto de Fórmula IV:
Figure img0024
[000312] ou a sua forma de sal, com um composto de Fórmula:
Figure img0025
[000313] em que Q é um grupo de saída, por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula III ou a sua forma de sal.
[000314] De acordo com algumas modalidades, Q é hidróxi, alcóxi, halo, ou O(CO)RQ, em que RQ é Ci-Cs alquila, C3-C7 cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila. Em algumas modalidades, Q é halo, tal como Cl. Em outras modalidades, Q é hidróxi. Em mais outras modalidades, Q é alcóxi, tal como metóxi, etóxi, ou t-butóxi.
[000315] A formação de amida pode ser opcionalmente realizada na presença de base, tal como uma amina (por exemplo, NMes, NEts, morfolina, piridina, diisopropiletilamina, piperidina, N,N- dimetilaminopiperidina, e similares). As outras bases adequadas incluem as bases inorgânicas, tais como NaOH, KOH, CsOH, e similares.
[000316] As quantidades relativas dos reagentes adequados para realizar a reação incluem aproximadamente os equivalentes molares de cada um. Por exemplo, a reação de formação de amida pode ser efetuada com uma razão molar de composto de Fórmula IV para composto de Fórmula:
Figure img0026
[000317] de aproximadamente 1:1. Em modalidades adicionais, uma quantidade equivalente de base pode também ser incluída (por exemplo, razão molar de cerca de 1:1:1). Em mais modalidades adicionais, a base pode ser adicionada em excesso com relação à quantidade de composto de Fórmula IV.
[000318] Nas modalidades adicionais, a reação de formação de amida pode ser efetuada em solvente, tal como um solvente polar. Um exemplo de um solvente polar é a acetonitrila. A temperatura de reação pode variar de cerca de -10 a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, a reação pode iniciar em uma temperatura abaixo da temperatura ambiente, tal como cerca de 0°C, e pela duração da reação, elevar-se até aproximadamente a temperatura ambiente. O progresso da reação pode ser monitorado, por exemplo, através de TLC, e o tempo até o término pode ser de cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas, dependendo, por exemplo, da escala da reação.
[000319] Em algumas modalidades, o rendimento para a reação de formação de amida (com base na quantidade de composto de Fórmula IV) é maior do que cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[000320] Em uma via alternativa para os compostos de Fórmula I, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de Fórmula I:
Figure img0027
[000321] ou a sua forma de sal, compreendendo reagir um composto de Fórmula llla:
Figure img0028
[000322] com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula I.
[000323] Em algumas modalidades, L do composto de Fórmula llla é halo. Nas modalidades adicionais, L do composto de Fórmula llla é Br ou Cl.
[000324] Em algumas modalidades, o reagente de ciclização inclui um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, um halogeneto de C-rCs alquil alumínio (por exemplo, o cloreto de metil alumínio, o cloreto de etil alumínio, etc.), um halogeneto de C2-C16 dialquil alumínio (por exemplo, 0 cloreto de dimetil alumínio, 0 cloreto de dietil alumínio, etc.), 0 trialquilalumínio, 0 AICh, ou 0 AIBrs. Os outros reagentes de ciclização adequados incluem os ácidos, tais como 0 ácido sulfúrico.
[000325] A ciclização pode ser efetuada na ausência de solvente ou na presença de solvente. Os solventes adequados incluem os solventes apoiares ou fracamente polares, tais como 0 decaidronaftaleno ou 0 1,2-diclorobenzeno. Os outros solventes adequados incluem os haloalcanos e outros aromáticos halogenados, tais como o 1,3-diclorobenzeno e 0 1,4- diclorobenzeno.
[000326] O reagente de ciclização pode ser proporcionado em uma quantidade adequada para maximizar o rendimento do produto ciclizado. Em algumas modalidades, o reagente de ciclização pode ser proporcionado em excesso molar com relação à quantidade de composto de Fórmula Illa. As razões molares de exemplo de reagente de ciclização para composto de Fórmula IIla incluem cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 5:1, ou cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 3:1.
[000327] Em modalidades adicionais, a ciclização é efetuada em temperatura elevada, tal como em torno de 80 a cerca de 160°C. Em algumas modalidades, a ciclização é efetuada em torno de 140°C. A reação de ciclização pode ser monitorada por LC/MS. A duração até o término pode ser aproximadamente 10 minutos a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação é de cerca de 3 horas a cerca de 15 horas.
[000328] Em algumas modalidades, o rendimento para a reação de ciclização (com base na quantidade de composto de Fórmula IIla) é maior do que cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[000329] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula IIla, ou a sua forma de sal, compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0029
[000330] com um agente redutor, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, por um tempo e sob condições adequadas para formar o dito composto de Fórmula 11la.
[000331] Em algumas modalidades, a redução de III pode ser efetuada de modo que a estereoquímica de um ou mais centros quirais presentes no composto de Fórmula III seja substancialmente conservada no produto reduzido (Fórmula llla). Em modalidades adicionais, a redução de llla pode ser efetuada usando um estereoisômero substancialmente puro de llla. Em mais modalidades adicionais, a redução de llla pode ser efetuada usando um estereoisômero substancialmente puro de llla e resulta em um estereoisômero substancialmente puro de III. Por exemplo, um composto de Fórmula III tendo ee maior do que cerca de 80, cerca de 90, ou cerca de 95% pode ser reduzido para formar um composto de Fórmula llla tendo um ee similar.
[000332] Em algumas modalidades, o agente redutor compreende um borano, tal como o BH3. Nas modalidades adicionais, 0 agente redutor compreende um hidreto de metal, tal como 0 hidreto de boro ou 0 hidreto de alumínio. Em algumas modalidades, 0 agente redutor é BFtaTHF. Outros agentes redutores são adequados e podem ser selecionados por alguém versado na técnica. Os agentes redutores adequados de exemplo são os compostos que seletivamente reduzem a porção de amida do composto de Fórmula II.
[000333] Em modalidades adicionais, um ácido de Lewis pode estar presente na reação, em uma quantidade suficiente para aumentar a taxa de reação. Os ácidos de Lewis adequados incluem os ácidos de Lewis contendo boro, tais como BF3 e os seus adutos, incluindo BF3:TBME (éter t-butil metílico); BF3:OEt2; BFs^CFkCFLCFbCHs^; BF3:THF; e similares. As quantidades adequadas incluem de cerca de 0,01 eq a cerca de 1 eq em relação à quantidade de composto de Fórmula III.
[000334] Devido à sensibilidade potencial do agente redutor ao ar, a reação pode ser conduzida sob uma atmosfera inerte.
[000335] A reação de redução pode ser realizada em qualquer solvente inerte, tal como um éter dialquílico ou éter cíclico (por exemplo, o THF), em qualquer temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. A duração da redução pode ser efetuada para qualquer quantidade de tempo. Em algumas modalidades, a duração da reação é suficiente para permitir que a reação vá substancialmente até o término. Por exemplo, as durações das reações podem variar de cerca de 10 minutos a cerca de 72 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação é cerca de 8-12 horas. O término da reação pode ser monitorado, por exemplo, através de LC/MS.
[000336] A quantidade de agente redutor proporcionado é tipicamente suficiente para proporcionar equivalentes redutores pelo menos suficientes para reduzir o composto de Fórmula II até o produto desejado. Por exemplo, pode ser proporcionado um excesso de agente redutor, tal como cerca de 10x, 5x, 3x, ou 2x excesso de equivalente redutor. Para os boranos e os agentes redutores relacionados, a razão molar de agente redutor para o composto de Fórmula II pode ser, por exemplo, 2:1, 3:1, 5:1, ou 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar é 3:1.
[000337] Em algumas modalidades, o rendimento para a reação de redução (com base na quantidade de composto de Fórmula III) é maior do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[000338] A presente invenção adicionalmente proporciona os processos proporcionados abaixo, nos Esquemas la, lb e lc, em que os elementos constituintes das estruturas representadas nos mesmos estão definidos acima.
Figure img0030
Esquema Ib
Figure img0031
Figure img0032
[000339] Nas modalidades adicionais, a presente invenção proporciona um método de resolver uma mistura de compostos de Fórmulas la e lb:
Figure img0033
[000340] por contato da mistura de compostos com um ácido de resolução quiral enriquecido em um estereoisômero (por exemplo, ee maior do que cerca de 50%, cerca de 75%, cerca de 90% ou cerca de 95%), para formar sais de ácido de resolução quiral dos compostos da mistura, e então precipitação dos sais de ácido de resolução quiral. O precipitado resultante está tipicamente enriquecido no sal de ácido de resolução quiral de um dos compostos de Fórmulas la ou lb (por exemplo, ee > 50%). Em algumas modalidades, o precipitado está enriquecido na forma de sal de ácido de resolução quiral do composto de Fórmula la. Em algumas modalidades, o precipitado está enriquecido na forma de sal de ácido de resolução quiral do composto de Fórmula lb. Nas modalidades adicionais, o ácido de resolução quiral é um estereoisômero de ácido toluoil tartárico, ácido canfórico, ácido cetogulônico, ou ácido tartárico. Nas modalidades adicionais, o ácido de resolução quiral é um estereoisômero de ácido tartárico, tal como o ácido L-(+)-tartárico.
[000341] O contato dos compostos com um ácido de resolução quiral pode ser efetuado em solução. Os solventes adequados suportam a dissolução tanto do ácido de resolução quiral quanto dos compostos de Fórmulas la e lb. Alguns solventes de exemplo incluem os solventes polares ou os solventes miscíveis em água, tais como os álcoois (por exemplo, o metanol, o etanol, o isopropanol, o t-butanol, e similares), o acetato de isopropila, a água, e as suas misturas. Nas modalidades adicionais, o solvente contém uma mistura de t-butanol e água. Algumas misturas de exemplo incluem cerca de 5-25% de água e cerca de 75-95% de t-butanol. Em algumas modalidades, o solvente contém cerca de 8-12% de água e cerca de 88-92% de t-butanol.
[000342] O precipitado contendo as formas de sais de ácido de resolução quiral pode ser formado por precipitação a partir de qualquer solvente adequado que dissolva os sais, tal como o solvente no qual foi efetuado o contato. A precipitação pode ser induzida por qualquer método conhecido na técnica, tal como por aquecimento de uma solução contendo a mistura de sais, seguido por esfriamento. O precipitado pode ser separado do solvente, por exemplo, através de filtração. O enriquecimento do precipitado em um sal quiral sobre o outro pode ser caracterizado por um excesso enantiomérico (ee) de mais do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, ou cerca de 99%. Em algumas modalidades, o ee é maior do que cerca de 80%. A precipitação pode ser repetida uma ou mais vezes para aumentar a proporção de um sal quiral no precipitado por dissolução novamente e precipitação novamente do precipitado anteriormente obtido.
[000343] A presente invenção adicionalmente proporciona um sal de ácido de resolução quiral de um composto de Fórmula la ou lb:
Figure img0034
[000344] em que os elementos constituintes são definidos aqui acima. As composições da presente invenção podem conter uma ou as duas, a forma de sal de um composto de Fórmula la e a forma de sal de um composto de Fórmula lb. Em algumas modalidades, a forma de sal do composto de Fórmula la está presente na composição em uma quantidade maior do que a forma de sal de um composto de Fórmula lb. Em outras modalidades, a forma de sal do composto de Fórmula lb está presente na composição em uma quantidade maior do que a forma de sal de um composto de Fórmula la.
[000345] Os processos e os intermediários de exemplo adicionais da presente invenção são proporcionados abaixo, no Esquema II, onde os elementos constituintes dos compostos representados no mesmo são definidos aqui abaixo. O símbolo significa centros opcionalmente quirais que podem ser substancialmente conservados ou invertidos durante o curso das reações representadas.
Figure img0035
Esquema II
[000346] Em um segundo aspecto da presente invenção, são proporcionados processos, tais como são exemplificados pelo Esquema II, que envolvem os compostos de Fórmulas V, Va, Vb, IX, X, XI, e XII, ou as suas formas de sais, em que:
[000347] R1 é H ou Ci-C8 alquila;
[000348] R2 é C-i-Cs alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, Ci-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000349] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, alcoxialquila, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH-alquila, hidroxialquila, NR10R11, CN, NO2, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que as ditas arila e heteroarila podem ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir de Ci- C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000350] R8a e R8b são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, alcoxialquila, hidróxi, C(O)-alquila, C(O)O-alquila, C(O)NH- alquila, ou hidroxialquila, ou R8a e R8b juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C7 cicloalquila;
[000351] R9 é H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila; e
[000352] R10 e R11 são cada um, independentemente, H, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 alquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-C8 haloalquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroarilalquila, ou alila, ou R10 e R11 juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico;
[000353] X1 é um grupo de saída;
[000354] X2 é halo ou SO2R"; e
[000355] R" é Ci-Cs alquila, arila, ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi.
[000356] Em algumas modalidades da invenção:
[000357] R2 é Ci-C8 alquila, -CH2-O-(CI-C8 alquila), C(O)O-(Ci-C8 alquila), -C(O)NH-(CI-C8 alquila), OH, ou CH2OH;
[000358] R3 e R6 são cada um H;
[000359] R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, Ci-C8 haloalquila, hidróxi, OR9, SR9, alcoxialquila, NHR10, NR10R11, arila, ou heteroarila, em que a dita arila pode ser substituída por até dois substituintes selecionados a partir de Ci-C8 alquila, halo, Ci-C8 haloalquila, e alcóxi, e a dita heteroarila pode ser substituída opcionalmente por até dois substituintes selecionados a partir de halogênio e Ci-C8 alquila; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 elementos tendo um átomo de O;
[000360] R7a é H;
[000361] R7b é H ou Ci-C8 alquila;
[000362] R8a e R8b são cada um H; e
[000363] R10 e R11 são cada um, independentemente, Ci-C8 alquila, Ci-C8 alquenila, Ci-C8 haloalquila, arila, heteroarila, aralquila, heteroarilalquila, ou alila.
[000364] Em algumas modalidades, (A) se R2 for metila e R4 for H, então R5 não seja tiazol, tiazol substituído ou um derivado de tiazol.
[000365] Em algumas modalidades, (B) se R7a for H e R7b for diferente de H, então nem R4 nem R5 possam ser H.
[000366] Em algumas modalidades, (C) se R1 e R2 forem metila, e R5 for H então R4 não seja NHR10 ou NR10R11.
[000367] Em algumas modalidades, (D) se R1 e R2 forem metila e R5 for H, então R4 não seja imidazolila, imidazolila substituída, ou urn derivado de imidazol.
[000368] Em algumas modalidades, (E) se R1 for H ou CH3, e R2 for CH3 ou OH, então R3, R4, R5, e R6 não possam todos ser H.
[000369] Em algumas modalidades, (F) se R1 for H e R2 for isopropila ou OH, então R4 e R5 não possam ambos ser OCH3 ou OH.
[000370] Em algumas modalidades, (G) se R1 for CH3 e R2 for n- propila, então R4 não possa ser OH, R5 não possa ser Cl, e R3 e R6 não possam ambos ser H.
[000371] Em modalidades adicionais, R1 é H.
[000372] Em modalidades adicionais, R1 é Ci-Cs alquila.
[000373] Em modalidades adicionais, R2 é metila, etila, n-propila, ou isopropila.
[000374] Em modalidades adicionais, R2 é metila.
[000375] Em modalidades adicionais, R4 é Cl, Br, haloalquila, CF3, tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila, ou imidazolila.
[000376] Em modalidades adicionais, R4 é Cl.
[000377] Em modalidades adicionais, R5 é metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, alilóxi, tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, ou fenila, em que a dita imidazolila é opcionalmente substituída por um ou mais halo ou metila e a dita fenila é opcionalmente substituída por até dois substituintes selecionados a partir de Ci-Cs alquila, Ci-Cs haloalquila, halo, e alcóxi.
[000378] Em modalidades adicionais, R5 é H.
[000379] Em algumas modalidades:
[000380] R2 é C1-C4 alquila, -CH2-O-(CI-C4 alquila), C1-C4 haloalquila, ou CH2OH;
[000381] R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, halo, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, hidróxi, NH2, CN, ou NO2; e
[000382] R7a, R7b, R8a, e R8b são cada um H.
[000383] Em algumas modalidades, (H) quando R2 for C1-C4 alquila, -CH2-O-(CI-C4 alquila), ou CH2OH, então R3 e R6 não sejam ambos H.
[000384] Em algumas modalidades, (I) quando R2 for CH3, então R3, R4, e R6 sejam cada um H e R5 não seja H ou isopropila.
[000385] Em modalidades adicionais, R1 é H.
[000386] Em modalidades adicionais, R1 é Ci-Cs alquila.
[000387] Em modalidades adicionais, R2 é Ci-Cs alquila, -CH2-O-(CI- C8 alquila), C(O)O-(Ci-Cs alquila), -C(O)NH-(Ci-Cs alquila), ou C1-C4 haloalquila;
[000388] Em modalidades adicionais, R2 é C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila.
[000389] Em modalidades adicionais, R2 é metila, etila, isopropila, n- butila, ou CF3.
[000390] Em modalidades adicionais, R3, R4, R5, e R6 são cada um, independentemente, H, metila, NH2, CN, halo, CF3, NO2, ou OH.
[000391] Em modalidades adicionais da invenção, R7a, R7b, R8a, e R8b são cada um H.
[000392] Em modalidades adicionais da invenção, R3 e R6 são cada um H.
[000393] Em modalidades adicionais da invenção, R3, R5, e R6 são cada um H.
[000394] Em modalidades adicionais da invenção, R4 é halo.
[000395] Em modalidades adicionais da invenção, R4 é Cl.
[000396] Em modalidades adicionais da invenção, R2 é C1-C4 alquila.
[000397] Em modalidades adicionais da invenção, R2 é metila.
[000398] Em modalidades adicionais da invenção, R1 é H.
[000399] Em modalidades adicionais, X1 é halo.
[000400] Em modalidades adicionais, X1 é Br.
[000401] Em modalidades adicionais, X1 é Cl.
[000402] Em modalidades adicionais, X2 é halo.
[000403] Em modalidades adicionais, X2 é Br.
[000404] Em modalidades adicionais, X2 é Cl.
[000405] Em modalidades adicionais da invenção, R1 é H ou Ci-C4 alquila, R2 é Ci-C4 alquila, R3 é H, R4 é halo, R5 é H, R6 é H, R7a é H, R7b é H, R8a é H, e R8b é H.
[000406] Em modalidades adicionais da invenção, R1 é H, R2 é Me, R3 é H, R4 é Cl, R5 é H, R6 é H, R7a é H, R7b é H, R8a é H, e R8b é H.
[000407] Em modalidades adicionais da invenção, o composto de Fórmula V tem uma configuração S no carbono contendo R2.
[000408] Em modalidades adicionais da invenção, o composto de Fórmula V tem uma configuração R no carbono contendo R2.
[000409] A presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula V:
Figure img0036
[000410] ou seu sal, por reação de um composto de Fórmula IX:
Figure img0037
[000411] ou seu sal, com um reagente de ciclização, por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula V.
[000412] Em algumas modalidades, o reagente de ciclização inclui um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, um halogeneto de Ci-Cs alquil alumínio (por exemplo, o cloreto de metil alumínio, o cloreto de etil alumínio, etc.), um halogeneto de C2-C16 dialquil alumínio (por exemplo, 0 cloreto de dimetil alumínio, 0 cloreto de dietil alumínio, etc.), 0 trialquilalumínio, 0 AICh, ou 0 AIBra. Os outros reagentes de ciclização adequados incluem os ácidos, tais como 0 ácido sulfúrico.
[000413] O reagente de ciclização pode ser proporcionado em uma quantidade adequada para maximizar 0 rendimento do produto ciclizado. Em algumas modalidades, 0 reagente de ciclização pode ser proporcionado em excesso molar com relação à quantidade de composto de Fórmula IX. As razões molares de exemplo de reagente de ciclização para composto de Fórmula IX incluem cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 5:1, ou cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,5:1.
[000414] A reação pode ser efetuada na presença de qualquer solvente adequado (ou na ausência de solvente), tal como um solvente apoiar ou fracamente polar ou um solvente de alta ebulição (ponto de ebulição maior do que para a água). Em algumas modalidades, a reação pode ser efetuada na presença de 1,2-diclorobenzeno. Em modalidades adicionais, a reação pode ser efetuada na presença de decalina.
[000415] A temperatura da reação pode ser qualquer temperatura adequada, tal como as temperaturas que não degradam rapidamente os reagentes, contudo maximizam a eficiência da reação e/ou minimizam 0 tempo de reação. Em algumas modalidades, a reação é efetuada em uma temperatura elevada, tal como, por exemplo, entre cerca de 80 e cerca de 170°C. Em algumas modalidades, a temperatura elevada é de cerca de 100 a cerca de 150, cerca de 120 a cerca de 150, ou cerca de 140°C.
[000416] A reação de ciclização pode ser monitorada por LC/MS. A duração até o término pode ser aproximadamente 10 minutos a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação é de cerca de 3 horas a cerca de 15 horas. Nas modalidades adicionais, a duração da reação é cerca de 2 a 5 horas.
[000417] Em algumas modalidades, o rendimento para a reação de ciclização (com base na quantidade de composto de Fórmula IX) é maior do que cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[000418] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula IX:
Figure img0038
[000419] ou seu sal, por reação de um composto de Fórmula X:
Figure img0039
[000420] ou seu sal, com um reagente de halogenação/sulfonação, por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula XI.
[000421] Os reagentes de halogenação/sulfonação adequados são capazes de substituir a porção OH no composto de Fórmula X por um átomo de halogênio ou porção de sulfonato. Em algumas modalidades, o reagente de halogenação/sulfonação é o SOBr2 ou o SOCI2.
[000422] O reagente de halogenação/sulfonação pode ser proporcionado em uma quantidade suficiente para produzir teoricamente um rendimento máximo. As razões molares adequadas de reagente de halogenação/ sulfonação para composto de Fórmula X incluem as razões de cerca de 10:1, cerca de 5:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, ou cerca de 1,5:1. Em algumas modalidades, a razão molar é cerca de 1,06:1 a cerca de 1,4:1.
[000423] A reação pode ser efetuada em qualquer solvente adequado ou na ausência de solvente, tal como os solventes capazes de dissolver pelo menos um do composto de Fórmula X ou 0 reagente de halogenação/sulfonação. Em algumas modalidades, 0 solvente contém DMF (dimetilformamida). Em modalidades adicionais, 0 solvente contém tolueno. Em mais modalidades adicionais, 0 solvente contém diclorometano. Em algumas modalidades, 0 solvente contém dimetilformamida e tolueno, e nas modalidades adicionais, 0 solvente contém dimetilformamida e diclorometano.
[000424] Qualquer temperatura de reação que não decomponha substancialmente os materiais de partida, 0 solvente, ou os produtos é adequada. Em algumas modalidades, a reação é efetuada em temperaturas tais como de cerca de -40 a cerca de 80°C, cerca de -10 a cerca de 30°C, ou cerca de 0°C até aproximadamente a temperatura ambiente.
[000425] Em algumas modalidades, 0 composto de Fórmula XI é isolado, tal como por recristalização a partir de um solvente adequado. O rendimento pode ser maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, ou maior do que cerca de 50%. Em algumas modalidades, 0 rendimento é maior do que cerca de 50%.
[000426] A presente invenção também proporciona um processo para preparar um composto de Fórmula X:
Figure img0040
[000427] ou seu sal,
[000428] compreendendo reagir um composto de Fórmula XI:
Figure img0041
[000429] com um composto de Fórmula:
Figure img0042
[000430] por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula X.
[000431] A reação pode ser efetuada, por exemplo, em temperatura elevada, tal como de cerca de 80 a cerca de 110°C ou 90 a cerca de 100°C. Em algumas modalidades, a reação é efetuada em torno de 95°C.
[000432] Qualquer solvente inerte adequado pode ser usado, e em algumas modalidades, a reação é efetuada na ausência de solvente.
[000433] Uma quantidade suficiente de composto de Fórmula:
Figure img0043
[000434] pode ser proporcionada na reação, para obter um rendimento máximo teórico ou empírico. As quantidades de exemplo podem variar de pelo menos cerca de 1 equivalente molar até qualquer quantidade que esteja em excesso molar (por exemplo, cerca de 10x ou 15x) com relação à quantidade de composto de Fórmula XI.
[000435] Uma duração da reação de exemplo pode ser de cerca de 3 a cerca de 5 horas.
[000436] A presente invenção adicionalmente proporciona um processo de preparar um composto de Fórmula XI, por reação de um composto de Fórmula XII:
Figure img0044
[000437] com um reagente de halogenação/sulfonação, por um tempo e sob condições adequadas para formar o composto de Fórmula XI.
[000438] O reagente de halogenação/sulfonação pode ser qualquer reagente adequado capaz de substituir a porção hidróxi do composto de Fórmula XII por um grupo de saída adequado, tal como um átomo de halogênio ou porção de sulfonato. Em algumas modalidades, o reagente de halogenação/sulfonação é, por exemplo, o PBra ou o PCh.
[000439] Qualquer solvente adequado pode ser usado ou a reação pode ser efetuada na ausência de solvente.
[000440] A temperatura da reação pode ser prontamente selecionada pela técnica versada. Em algumas modalidades, a reação é efetuada em temperaturas mais diminuídas, tais como de cerca de - 20 a cerca de 15°C, cerca de -10 a cerca de 10°C, ou cerca de 0°C. Em algumas modalidades, a temperatura de reação está abaixo de aproximadamente 10°C.
[000441] O reagente de halogenação/sulfonação pode ser proporcionado em uma quantidade suficiente para produzir o rendimento teórico máximo. Por exemplo, a razão molar de reagente de halogenação/sulfonação para composto de Fórmula XII pode variar de cerca de 20:1 a cerca de 0,2:1. Em algumas modalidades, o reagente de halogenação/sulfonação é proporcionado em ligeiro excesso, tal como em uma razão de cerca de 1:1 ou cerca de 0,5:1.
[000442] O rendimento da reação pode ser maior do que cerca de 75%, maior do que cerca de 85%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 95, ou maior do que cerca de 98%. Em algumas modalidades, o rendimento é de cerca de 95% a cerca de 100%.
[000443] Nas modalidades adicionais, a presente invenção proporciona um método de resolver uma mistura de compostos de
Figure img0045
[000444] por contato da mistura de compostos com um ácido de resolução quiral enriquecido em um estereoisômero (por exemplo, ee maior do que cerca de 50%, cerca de 75%, cerca de 90% ou cerca de 95%), para formar sais de ácido de resolução quiral dos compostos da mistura, e então precipitação dos sais de ácido de resolução quiral. O precipitado resultante está tipicamente enriquecido no sal de ácido de resolução quiral de um dos compostos de Fórmulas Va ou Vb (por exemplo, ee > 50%). Em algumas modalidades, o precipitado está enriquecido na forma de sal de ácido de resolução quiral do composto de Fórmula Va. Em algumas modalidades, o precipitado está enriquecido na forma de sal de ácido de resolução quiral do composto de Fórmula Vb. Nas modalidades adicionais, o ácido de resolução quiral é um estereoisômero de ácido toluoil tartárico, ácido canfórico, ácido cetogulônico, ou ácido tartárico. Nas modalidades adicionais, o ácido de resolução quiral é o ácido tartárico, tal como o ácido L-(+)- tartárico.
[000445] O contato dos compostos de Fórmulas Va e Vb com um ácido de resolução quiral pode ser efetuado em solução. Os solventes adequados suportam a dissolução tanto do ácido de resolução quiral quanto dos compostos de Fórmulas Va e Vb. Alguns solventes de exemplo incluem os solventes polares ou os solventes miscíveis em água, tais como os álcoois (por exemplo, o metanol, o etanol, o isopropanol, o t-butanol, e similares), o acetato de isopropila, o tetrahidrofurano, a acetona, a metil isobutil cetona, a água, e as suas misturas. Em algumas modalidades, o solvente contém uma mistura de álcool e água. Nas modalidades adicionais, o solvente contém uma mistura de t-butanol e água. Algumas misturas de exemplo incluem cerca de 5-25% de água e cerca de 75-95% de t-butanol. Em algumas modalidades, o solvente contém cerca de 8-12% de água e cerca de 88-92% de t-butanol. Em algumas modalidades, o solvente contém uma mistura de acetona e água.
[000446] O precipitado contendo as formas de sais de ácido de resolução quiral pode ser formado por precipitação a partir de qualquer solvente adequado que dissolva os sais, tal como o solvente no qual foi efetuado o contato. A precipitação pode ser induzida por qualquer método conhecido na técnica, tal como por aquecimento de uma solução contendo a mistura de sais, seguido por esfriamento. O precipitado pode ser separado do solvente, por exemplo, através de filtração. O enriquecimento do precipitado em um sal quiral sobre o outro pode ser caracterizado por um excesso enantiomérico (ee) de mais do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, ou cerca de 99%. Em algumas modalidades, o ee é maior do que cerca de 80%. A precipitação pode ser repetida uma ou mais vezes para aumentar a proporção de um sal quiral no precipitado por dissolução novamente e precipitação novamente do precipitado anteriormente obtido.
[000447] A presente invenção adicionalmente proporciona um sal de ácido de resolução quiral de um composto de Fórmula Va ou Vb:
Figure img0046
[000448] em que os elementos constituintes são definidos aqui acima. As composições da presente invenção podem conter uma ou as duas, a forma de sal de um composto de Fórmula Va e a forma de sal de um composto de Fórmula Vb. Em algumas modalidades, a forma de sal do composto de Fórmula Va está presente na composição em uma quantidade maior do que a forma de sal de um composto de Fórmula Vb. Em outras modalidades, a forma de sal do composto de Fórmula Vb está presente na composição em uma quantidade maior do que a forma de sal de um composto de Fórmula Va.
[000449] A presente invenção adicionalmente proporciona um sal de ácido clorídrico de um composto de Fórmula Va ou Vb e as composições do mesmo.
[000450] É apreciado que certas características da invenção, as quais são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser proporcionadas em uma única modalidade. Inversamente, diversas características da invenção, as quais são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser proporcionadas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[000451] Conforme usado aqui, o termo "alquila" é pretendido referir- se a um grupo hidrocarboneto saturado, o qual é de cadeia reta ou ramificado. Os grupos alquila de exemplo incluem a metila (Me), a etila (Et), a propila (por exemplo, n-propila e isopropila), a butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), a pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) e similares. Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono.
[000452] Como usado aqui, a "alquenila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Os grupos alquenila de exemplo incluem a etenila, a propenila, a ciclohexenila, e similares.
[000453] Como usado aqui, a "alquinila" refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os grupos alquinila de exemplo incluem a etinila, a propinila, e similares.
[000454] Como usado aqui, a "haloalquila" refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio. Os grupos haloalquila de exemplo incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, e similares. Um grupo alquila no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio pode ser referido como "peraloalquila".
[000455] Como usado aqui, a "arila" refere-se aos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos, tais como, por exemplo, a fenila, a naftila a antracenila, a fenantrenila, a indanila, a indenila, e similares. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
[000456] Como usado aqui, a "cicloalquila" refere-se aos hidrocarbonetos não-aromáticos, incluindo os grupos ciclizados alquila, alquenila, e alquinila. Os grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono-, bi- ou poli-cíclicos, bem como ligações duplas e triplas. Os grupos cicloalquila de exemplo incluem a ciclopropila, a ciclobutila, a ciclopentila, a ciclohexila, a cicloheptila, a ciclopentenila, a ciclohexenila, a ciclohexadienila, a cicloheptatrienila, a norbornila, a norpinila, a norcarnila, a adamantila, e similares. Também estão incluídas na definição de cicloalquila as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, os derivados benzo de pentano, hexano, e similares.
[000457] Como usado aqui, os grupos "heteroarila" são hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos que têm pelo menos um elemento de heteroátomo no anel, tal como 0 enxofre, 0 oxigênio, ou 0 nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, a piridila, a pirimidinila, a pirazinila, a piridazinila, a triazinila, a furila, a quinolila, a isoquinolila, a tienila, a imidazolila, a tiazolila, a indolila, a pirrila, a oxazolila, a benzofurila, a benzotienila, a benztiazolila, a isoxazolila, a pirazolila, a triazolila, a tetrazolila, a indazolila, a 1,2,4-tiadiazolila, a isotiazolila, a benzotienila, a purinila, a carbazolila, a benzimidazolila, a 2,3-diidrobenzofuranila, a 2,3-diidrobenzotienila, o S-óxido de 2,3-diidrobenzotienila, o S-dióxido de 2,3-diidrobenzotienila, a benzoxazolin-2-on-ila, a indolinila, a benzodio-xolanila, o benzodioxano, e similares. Em algumas modalidades, os grupos heteroarila podem ter de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e nas modalidades adicionais, de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos heteroarila têm 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos.
[000458] Como usado aqui, a "heterocicloalquila" refere-se a urn grupo cicloalquila no qual um ou mais dos átomos de carbono que formam o anel são substituídos por um heteroátomo, tal como um átomo de O, S, N, ou P. Também estão incluídas na definição de heterocicloalquila as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não-aromático, por exemplo a ftalimidila a naftalimidila diimidila piromelítica, a ftalanila, e os derivados benzo de heterociclos saturados, tais como os grupos indoleno e isoindoleno.
[000459] Conforme usado aqui, o "halo" ou o "halogênio" inclui o flúor, o cloro, o bromo, e o iodo.
[000460] Como usado aqui, o "alcóxi" refere-se a um grupo -O- alquila. Os grupos alcóxi de exemplo incluem o metóxi, o etóxi, o propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), o t-butóxi, e similares.
[000461] Como usado aqui, o "tioalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi no qual o átomo de O é substituído por um átomo de S.
[000462] Conforme usado aqui, o "arilóxi" refere-se a um grupo -O- arila. Um grupo arilóxi de exemplo é o fenóxi.
[000463] Conforme usado aqui, o "tioarilóxi" refere-se a um grupo arilóxi no qual o átomo de O é substituído por um átomo de S.
[000464] Conforme usado aqui, a "aralquila" refere-se a uma porção de alquila substituída por um grupo arila. Os grupos aralquila de exemplo incluem os grupos benzila, fenetila, e naftilmetila. Em algumas modalidades, os grupos arilalquila têm de 7 a 20 ou 7 a 11 átomos de carbono.
[000465] Como usado aqui, a "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído por hidróxi.
[000466] Como usado aqui, a "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo alcóxi.
[000467] Como usado aqui, o termo "reagir/reação" é usado conforme conhecido na técnica e geralmente refere-se à união de reagentes químicos em uma maneira tal de modo a permitir a sua interação, no nível molecular, para obter uma transformação química ou física.
[000468] Conforme usado aqui, o termo "substituído(a)(s)" refere-se à substituição de uma porção de hidrogênio por uma porção que não seja de hidrogênio, em uma molécula ou grupo.
[000469] Conforme usado aqui, o termo "derivado de tiazol" refere-se a uma porção contendo um grupo tiazolila.
[000470] Conforme usado aqui, o termo "derivado de imidazol" refere-se a uma porção contendo um grupo imidazolila.
[000471] Conforme usado aqui, o termo "contatar/contato" refere-se à união de substâncias de modo que elas possam interagir no nível molecular.
[000472] Conforme usado aqui, o termo "agente redutor" é usado como conhecido na técnica e refere-se a qualquer reagente químico que efetue a redução de um outro reagente químico. Em algumas modalidades, uma redução efetuada por um agente redutor envolve a diminuição do número de ligações de um átomo (por exemplo, um átomo de C) ao oxigênio ou ao enxofre. Por exemplo, um agente redutor pode converter (ou reduzir) uma cetona em um álcool. Em algumas modalidades, o agente redutor converte uma amida em uma amina. Diversos agentes redutores são conhecidos na técnica e podem ser identificados comparando os potenciais redox do agente redutor e da substância a ser reduzida. Tipicamente, um agente redutor tem um potencial de redução menor do que a substância a ser reduzida. Os métodos para medir os potenciais redox são bastante conhecidos na técnica. Em outras modalidades, o agente redutor pode ser um receptor oxo. Os agentes redutores de exemplo incluem os hidretos de metais, tais como os hidretos de boro (por exemplo, NaBH4, LÍBH4, NaBHaCN) e os hidretos de alumínio (por exemplo, LÍAIH4) incluindo, por exemplo, os hidretos de Ci-Cs alquil alumínio, os hidretos de C2-C16 dialquil alumínio, os hidretos de alcóxi alumínio (por exemplo, os hidretos de mono-, di-, e trialcóxi alumínio). Os outros agentes redutores adequados incluem os boranos, tais como 0 BH3 ou 0 B2H6 e os seus adutos. Os adutos de boranos de exemplo incluem, por exemplo, os sulfeto de dialquila boranos (por exemplo, BH3:CH3SCH3), OS amina boranos (por exemplo, BHslrietilamina), os éter dialquílico boranos (por exemplo, BHs:éter dietílico), os éter cíclico boranos (por exemplo, BHsletrahidrofurano), os Ci-Cs alquila boranos, os C2-C16 dialquila boranos, os C3-C24 trialquila boranos (por exemplo, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano), os boranos cíclicos (por exemplo, borolanos), e similares. Os agentes redutores de exemplo adicionais incluem Red-AI e H2, opcionalmente na presença de catalisador, tal como Pd/C.
[000473] Conforme usado, 0 termo "reagente de ciclização" refere-se a qualquer reagente químico que possa ser usado em uma reação para ciclizar uma molécula ou porção de uma molécula linear ou ramificada. Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, a ciclização de uma porção linear ou ramificada ligada a um composto de arila pode ser efetuada usando, por exemplo, um ácido de Lewis. Os ácidos de Lewis de exemplo incluem 0 íon de hidrogênio (um próton), os derivados de boro, tais como BH3 e BF3, e os derivados de alumínio, tais como AICI3. Alguns ácidos de Lewis de exemplo incluem 0 halogeneto de Ci-Ce alquil alumínio (por exemplo, 0 cloreto de metil alumínio, 0 cloreto de etil alumínio, etc.), um halogeneto de C2-C16 dialquil alumínio (por exemplo, 0 cloreto de dimetil alumínio, 0 cloreto de dietil alumínio, etc.) e 0 trialquilalumínio.
[000474] Em algumas modalidades, a ciclização pode ser efetuada de acordo com a química de alquilação de Friedel-Crafts, que é sabida seguir a transformação geral: ArH + RCH2CI ArCFLR (Ar é arila e R é, por exemplo, qualquer grupo alquila, amino, ou outro grupo), na presença de um reagente, tal como um ácido de Lewis. As reações de Friedel-Crafts são tipicamente realizadas na presença de AICI3 e opcionalmente em temperaturas elevadas. Os ácidos de Lewis adequados incluem os reagentes contendo boro e os reagentes contendo alumínio. Os reagentes contendo boro de exemplo incluem 0 BH3, 0 BF3 e os seus adutos (por exemplo, BFs:TBME e BFs:0Et2). Os reagentes contendo alumínio de exemplo incluem os halogenetos de alquil alumínio, os halogenetos de dialquil alumínio, 0 trialquil alumínio, e os halogenetos de alumínio (por exemplo, AICI3 e AIBrs). Os outros reagentes de ciclização adequados incluem, por exemplo, os ácidos, tais como 0 ácido sulfúrico, os ácidos sulfônicos (por exemplo, CF3SO3H, CH3SO3H, pTSA), os ácidos fosfóricos, os poli(ácidos fosfóricos) (por exemplo, H3PO4/P2O5) e similares. Os catalisadores da alquilação de Friedel-Crafts adequados, adicionais, incluem FeCh, TiCL, ZrCL, e ZnCL.
[000475] Conforme usado aqui, 0 termo "reagente de halogenação/sulfonação" refere-se a qualquer reagente químico que possa ser usado para substituir 0 hidrogênio ou um substituinte químico sobre uma molécula por um grupo de saída, tal como uma porção de halogênio ou porção de sulfonato (por exemplo, sulfonato, mesilato, tosilato de alquila, etc.). Em algumas modalidades, o reagente de halogenação/sulfonação substitui uma hidroxila por uma porção de halogênio ou porção de sulfonato. Os reagentes de halogenação/sulfonação de exemplo incluem os trihalogenetos fosforosos (por exemplo, PBrs), os penta-halogenetos fosforosos, os oxihalogenetos fosforosos, os halogenetos de tionila (por exemplo, SOBr2), e similares. Os outros reagentes de halogenação/sulfo-nação incluem a N-bromossuccinimida (NBS), a 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína, o tribrometo de piridínio (pirHBrs), o trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), a N-fluorbenzenossulfonimida, e similares. Os reagentes de halogenação/sulfonação adicionais incluem os halogenetos de sulfonila, tais como o cloreto de mesila, o cloreto de tosila, e similares.
[000476] Conforme usado aqui, o termo "grupo de saída" refere-se a uma porção que possa ser substituída por uma outra porção, tal como por ataque nucleofílico, durante uma reação química. Os grupos de saída são bastante conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, o halogênio, o hidróxi, o alcóxi, -O(CO)Ra, -OSO2-Rb, θ -OSi(Rc)3, em que Ra pode ser Ci-C8 alquila, C3-C7 cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila, em que Rb pode ser Ci-Cs alquila, arila (opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi), ou heteroarila (opcionalmente substituída por um ou mais halo, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi), e em que Rc pode ser Ci-Cs alquila. Os grupos de saída de exemplo incluem 0 cloro, 0 bromo, 0 iodo, 0 mesilato, 0 tosilato, a trimetilsilila, e similares.
[000477] Conforme usado aqui, os termos "resolver" e "resolução" são usados conforme conhecidos na técnica e geralmente referem-se à separação de uma mistura de isômeros, tais como os estereoisômeros (por exemplo, os isômeros ópticos, tais como os enantiômeros ou os diastereoisômeros). A resolução pode incluir os processos que possam aumentar a proporção de um estereoisômero sobre o outro em uma mistura de estereoisômeros. Uma mistura de estereoisômeros tendo uma proporção maior de um primeiro estereoisômero sobre um estereoisômero adicional pode ser dita estar "enriquecida" no primeiro estereoisômero.
[000478] Conforme usado aqui, o termo "precipitar/precipitação" é usado como conhecido na técnica e geralmente refere-se à formação de um sólido (por exemplo, precipitado) a partir de uma solução no qual o sólido está dissolvido. O sólido pode ser amorfo, cristalino, ou uma mistura destes. Os métodos de precipitação são bastante conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aumentar a proporção de solvente no qual um soluto é insolúvel, diminuir a temperatura, transformar quimicamente o soluto de modo tal que ele não mais se torne solúvel em seu solvente, e similares. A precipitação pode ser usada para aumentar a proporção de um estereoisômero em uma mistura de estereoisômeros.
[000479] Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado, conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), a espectroscopia de infravermelho, a espectrofotometria (por exemplo, visível em UV), ou a espectroscopia de massa, ou por cromatografia, tal como a cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou a cromatografia em camada fina.
[000480] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos pode envolver a proteção e a desproteção de diversos grupos químicos. A necessidade por proteção e desproteção, e a seleção de grupos protetores apropriados podem ser prontamente determinadas por alguém versado na técnica. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Green e Wuts, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3â Ed., Wiley & Sons, 1999, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[000481] As reações dos processos descritos aqui podem ser efetuadas em solventes adequados, os quais podem ser prontamente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou os produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, as temperaturas que podem variar a partir da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser efetuada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, os solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados. Em algumas modalidades, as reações podem ser efetuadas na ausência de solvente, tal como quando pelo menos um dos reagentes for um líquido ou gás.
[000482] Os solventes adequados podem incluir os solventes halogenados, tais como o tetracloreto de carbono, o bromodiclorometano, o dibromoclorometano, o bromofórmio, o clorofórmio, o bromoclorometano, o dibromometano, o cloreto de butila, o diclorometano, o tetracloroetileno, o tricloroetileno, o 1,1,1- tricloroetano, o 1,1,2-tricloroetano, o 1,1-dicloroetano, o 2- cloropropano, o α,α,α-trifluortolueno, o 1,2-dicloroetano, o 1,2- dibromoetano, o hexafluorbenzeno, o 1,2,4-triclorobenzeno, o o- diclorobenzeno, o clorobenzeno, o fluorbenzeno, o fluortriclorometano, o clorotrifluormetano, o bromotrifluormetano, o tetrafluoreto de carbono, o diclorofluormetano, o clorodifluormetano, o trifluormetano, o 1,2-diclorotetrafluoretano e o hexafluoretano.
[000483] Os solventes de éter adequados incluem: o dimetoximetano, o tetrahidrofurano, a 1,3-dioxano, a 1,4-dioxano, o furano, o éter dietílico, o éter dimetílico de etileno glicol, o éter dietílico de etileno glicol, o éter dimetílico de dietileno glicol, o éter dietílico de dietileno glicol, o éter dimetílico de trietileno glicol, o anisol, ou o éter t- butil metílico.
[000484] Os solventes próticos adequados podem incluir, como forma de exemplo e sem limitação, a água, o metanol, o etanol, o 2- nitroetanol, o 2-fluoretanol, o 2,2,2-trifluoretanol, o etileno glicol, o 1- propanol, o 2-propanol, o 2-metoxietanol, o 1-butanol, o 2-butanol, o álcool i-butílico, o álcool t-butílico, o 2-etoxietanol, o dietileno glicol, o 1-, 2-, ou 3-pentanol, o álcool neo-pentílico, o álcool t-pentílico, o éter monometílico de dietileno glicol, o éter monoetílico de dietileno glicol, o ciclohexanol, o álcool benzílico, o fenol, ou o glicerol.
[000485] Os solventes apróticos adequados podem incluir, como forma de exemplo e sem limitação, o tetrahidrofurano (THF), a dimetilformamida (DMF), a dimetilacetamida (DMAC), a 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), a 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), a N-metilpirrolidinona (NMP), a formamida, a N- metilacetamida, a N-metilformamida, a acetonitrila, o sulfóxido de dimetila, a propionitrila, o formato de etila, o acetato de metila, a hexacloroacetona, a acetona, a etil metil cetona, o acetato de etila, o sulfolano, a N,N-dimetilpropionamida, a tetrametiluréia, o nitrometano, o nitrobenzene, ou a hexametilfosforamida.
[000486] Os solventes de hidrocarbonetos adequados incluem o benzeno, o ciclohexano, o pentano, o hexano, o tolueno, o cicloheptano, o metilciclohexano, o heptano, o etilbenzeno, o m-, o-, ou p-xileno, o octano, o indano, o nonano, ou o naftaleno.
[000487] O dióxido de carbono supercrítico também pode ser usado como um solvente.
[000488] As reações dos processos descritos aqui podem ser efetuadas em temperaturas apropriadas, as quais podem ser prontamente determinadas pelo técnico versado. As temperaturas de reação dependerão, por exemplo, dos pontos de fusão e ebulição dos reagentes e do solvente, se presente; da termodinâmica da reação (por exemplo, as reações vigorosamente exotérmicas necessitam ser realizadas em temperaturas reduzidas); e da cinética da reação (por exemplo, uma alta barreira de energia de ativação pode necessitar de temperaturas elevadas). A "temperatura elevada" refere-se às temperaturas acima da temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a "temperatura reduzida" refere-se às temperaturas abaixo da temperatura ambiente.
[000489] As reações dos processos descritos aqui podem ser efetuadas em ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, as reações contendo reagentes ou produtos que sejam substancialmente reativos com o ar podem ser realizadas usando técnicas sintéticas sensíveis ao ar, que são bastante conhecidas para o técnico versado.
[000490] Em algumas modalidades, a preparação dos compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para efetuar, por exemplo, a catálise de uma reação ou formação desejada de formas de sais, tais como os sais de adição de ácidos.
[000491] Os ácidos de exemplo podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos inorgânicos incluem o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, e o ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido butanóico, o ácido metanossulfônico, o ácido p- tolueno sulfônico, o ácido benzenossulfônico, o ácido trifluoracético, o ácido propiólico, o ácido butírico, o ácido 2-butinóico, o ácido vinil acético, o ácido pentanóico, o ácido hexanóico, o ácido heptanóico, o ácido octanóico, o ácido nonanóico e o ácido decanóico.
[000492] As bases de exemplo incluem o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de lítio, o carbonato de sódio, e o carbonato de potássio. Algumas bases fortes de exemplo incluem, porém não estão limitadas ao, hidróxido, alcóxidos, amidas de metais, hidretos de metais, dialquilamidas de metais e arilaminas, em que; os alcóxidos incluem os sais de lítio, sódio e potássio de óxidos de metila, etila e t-butila; as amidas de metais incluem a amida de sódio, a amida de potássio e a amida de lítio; os hidretos de metais incluem o hidreto de sódio, o hidreto de potássio e o hidreto de lítio; e as dialquilamidas de metais incluem os sais de sódio e potássio de amidas substituídas com metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, t-butila, trimetilsilila e ciclohexila.
[000493] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como os enantiômeros e os diastereoisômeros, são pretendidos, a não ser que de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção, que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos, podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Os métodos sobre como preparar as formas opticamente ativas a partir de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva.
[000494] Os processos descritos aqui podem ser estereosseletivos de modo tal que qualquer reação dada começando com um ou mais reagentes quirais enriquecidos em um estereoisômero forme um produto que esteja também enriquecido em um estereoisômero. A reação pode ser conduzida de modo tal que o produto da reação conserve substancialmente um ou mais centros quirais presentes nos materiais de partida. A reação também pode ser conduzida de modo tal que o produto da reação contenha um centro quiral que esteja substancialmente invertido em relação a um centro quiral correspondente, presente nos materiais de partida.
[000495] A resolução de misturas racêmicas dos compostos pode ser efetuada por quaisquer de numerosos métodos conhecidos na técnica. Um método de exemplo inclui a recristalização fracionária usando um "ácido de resolução quiral", o qual é um ácido orgânico formador de sal, opticamente ativo. Os agentes de resolução adequados, para os métodos de recristalização fracionária, são, por exemplo, os ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, o ácido diacetiltartárico, o ácido dibenzoiltartárico, o ácido mandélico, o ácido málico, o ácido láctico ou os diversos ácidos canforassulfônicos opticamente ativos, tais como o ácido β- canforassulfônico.
[000496] Os outros agentes de resolução, adequados para os métodos de cristalização fracionária, incluem as formas estereoisomericamente puras de a-metilbenzilamina (por exemplo, as formas S e R, ou as formas diastereoisomericamente puras), o 2- fenilglicinol, a norefedrina, a efedrina, a N-metilefedrina, a ciclohexiletilamina, o 1,2-diaminociclohexano, o ácido canfórico, o ácido a-metóxi-a-trifluormetilfenilacético (MTPA ou ácido de Mosher), o ácido pirrolidona-5-carboxílico, o ácido di-O-isopropileno-ceto- glutámico, o ácido di-toluoil-tartárico, e similares.
[000497] A resolução das misturas racêmicas também pode ser efetuada por eluição sobre uma coluna acondicionada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, a dinitrobenzoilfenilglicina). A composição adequada do solvente de eluição pode ser determinada por alguém versado na técnica.
[000498] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem o trítio e o deutério.
[000499] Os compostos da invenção também podem incluir as formas tautoméricas, tais como os tautômeros de ceto-enol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente presas em uma forma por substituição apropriada.
[000500] A presente invenção também inclui as formas de sais dos compostos descritos aqui. Os exemplos de sais (ou formas de sais) incluem, porém não estão limitados aos, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como os ácidos carboxílicos, e similares. Geralmente, as formas de sais podem ser preparadas por reação da base ou do ácido livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido ou base inorgânica ou orgânica, formadora de sal, desejada, em um solvente ou diversas combinações de solventes adequadas. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17- ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418, cuja descrito é pelo presente incorporada por referência em sua totalidade.
[000501] Ao realizar a preparação dos compostos de acordo com os processos descritos aqui, as operações usuais de isolamento e purificação, tais como a concentração, a filtração, a extração, a extração de fase sólida, a recristalização, a cromatografia, e similares, podem ser usadas para isolar os produtos desejados.
[000502] A invenção será descrita em maior detalhe como forma de exemplos específicos. Os exemplos que seguem são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são pretendidos para limitar a invenção em qualquer maneira. Aqueles versado na técnica prontamente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos, os quais podem ser alterados ou modificados para produzir resultados essencialmente iguais. EXEMPLOS Exemplo 1 Preparação de 2-(4-clorofenil)etil-N-2-cloropropionamida
Figure img0047
[000503] A um frasco de fundo redondo, com 3 gargalos, de 1 litro, sob balão de argônio, equipado com condensador de refluxo e funil de adição, foram adicionados seqüencialmente a 2-(4-clorofenil) etilamina (30 g, 193 mmoles), 400 mL de acetonitrila, trietilamina (19,5 g, 193 mmoles) e 80 mL de acetonitrila. A solução incolor clara foi agitada e esfriada para 0°C. O cloreto de 2-cloropropionila (24,5 g, 193 mmoles, destilado) em 5 mL de acetonitrila foi lentamente adicionado, durante 20 minutos, até evolução de um gás branco, formação de um precipitado branco, e mudança de cor da mistura de reação para amarela clara. Uns 10 mL adicionais de acetonitrila foram usados para enxaguar o funil de adição. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e então aquecida até a temperatura ambiente e agitada vigorosamente por uma hora adicional. A mistura de reação amarela foi concentrada sobre o evaporador rotativo até um sólido contendo cloridrato de trietilamina (73,36 gramas). Este material foi absorvido em 100 mL de acetato de etila e 200 mL de água, e agitado vigorosamente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com uns 100 mL adicionais de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 25 mL de salmoura saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas até um sólido castanho amarelado claro (41,6 gramas, 88%). A TLC em acetato de etila-hexano, 8:2, mostrou um ponto principal dois terços do caminho até a placa e um pequeno ponto na linha de base. O ponto da linha de base foi removido como se segue: Este material foi absorvido em 40 ml_ de acetato de etila e o hexano foi adicionado até que a solução se tornasse turva. O esfriamento para 0°C produziu um sólido cristalino branco (40,2 gramas, 85% de rendimento). O produto é um composto conhecido (Hasan et al., Indian J. Chem., 1971, 9(9), 1022) com Registro CAS l\P 34164-14-2.
[000504] LC/MS deu o produto em 2,45 minutos; 246,1 M++H+.
[000505] RMN 1H (CDCh): δ 7,2 (dd, 4H, Ar), 6,7 (brS, 1H, NH), 4,38 (q, 1H, CHCH3), 3,5 (q, 2H, ArCH2CH2NH), 2,8 (t, 2H, ArCH2), 1,7 (d, 3H, CH3).
[000506] RMN 13C (CDCh): 169 (1C, C=O), 136 (1C, Ar-CI), 132 (1C, Ar), 130 (2C, Ar), 128 (2C, Ar), 56 (1C, CHCI), 40 (1C, CHN), 34 (1C, CHAr), 22 (1C, CH3). Exemplo 2 Preparação de 8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin- 2-ona
Figure img0048
[000507] A 2-(4-clorofenil)etil-N-2-cloropropionamida (10 g, 40,6 mmoles) do exemplo 1 e o cloreto de alumínio (16 g, 119,9 mmoles) foram adicionados a um frasco de fundo redondo, de 100 ml_, seco, limpo, equipado com um balão de argônio, aparelhagem para agitação, e aparelhagem de aquecimento. O sólido branco derreteu até um óleo castanho amarelado, com borbulhamento, a 91 °C. (Nota: se forem usados materiais de partida impuros, pode resultar um alcatrão preto, porém ainda pode ser isolado um produto limpo). A mistura foi aquecida e agitada a 150°C por 12 horas. (Nota: O tempo é dependente da escala de reação e pode ser facilmente seguido por LC/MS; podem ser usadas temperaturas mais elevadas para períodos de tempo mais curtos. Por exemplo, uma amostra de 1 grama estava completa em 5 horas.) A reação pode ser seguida por LC/MS, com o material de partida em 2,45 minutos (246,1 M++H+), o produto em 2,24 minutos (209,6 M++H+) em um tempo de reação de 5 minutos, a partir de 5-95% em peso/ 0,01% de TFA em água/MeCN (50:50).
[000508] Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi finalizada com adição lenta de 10 mL de MeOH, seguidos por 5 mL de HCI a 5% em água e 5 mL de acetato de etila. Após a separação das camadas resultantes, a camada aquosa foi extraída uma segunda vez com 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas até um sólido castanho amarelado (6,78 gramas, rendimento de 80%). LC/MS mostrou um pico, em 2,2 min e 209,6 Ml. Este material foi absorvido em acetato de etila, filtrado através de celite e Kieselgel 60 (tampão de 1,27 centímetro (0,5 polegada) sobre um funil de Buchner de 60 mL) e o filtrado foi recristalizado a partir de hexano/acetato de etila para dar o produto final (4,61 gramas, 54% de rendimento).
[000509] RMN 1H (CDCh): 7,3-7,1 (m, 3H, Ar), 5,6 (br S, 1H, NH), 4,23 (q, 1H, CHCH3), 3,8 (m, 1H, ArCH2CH2NH), 3,49 (m, 1H, ArCH2CH2NH), 3,48 (m, 1H, ArCH2CH2NH), 3,05 (m, 1H, ArCH2CH2NH), 1,6 (d, 3H, CH2).
[000510] RMN 13C (CDCh): 178 (1C, C=O), 139 (1C, Ar), 135 (1C, Ar), 130, 129 (2C, Ar), 126 (2C, Ar), 42 (1C, C), 40 (1C, CHN), 33 (1C, CHAr), 14 (1C, CH3). Exemplo 3 Preparação de 8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina
Figure img0049
Procedimento A
[000511] A 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-2-ona purificada por HPLC (150 mg, 0,716 mmol) do Exemplo 2 foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 50 mL com solução de borano-tetrahidrofurano a 2M (2 mL, 2,15 mmoles). A mistura foi agitada 10 horas na temperatura ambiente, sob um balão de argônio. LC/MS mostrou o produto desejado como o pico principal com aproximadamente 5% de material de partida ainda presente. A mistura de reação foi finalizada com 5 mL de metanol e os solventes foram removidos sobre o evaporador rotativo. Este procedimento foi repetido com adição e evaporação de metanol. A mistura foi evaporada sobre o evaporador rotativo, seguido por 2 horas em vácuo, para dar o produto como um sólido branco (117 mg, 70% de rendimento).
[000512] A RMN, LC/MS e outros dados analíticos são proporcionados abaixo.
Procedimento B
[000513] A 8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-2-ona recristalizada (137 mg, 0,653 mmol) foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 50 mL, com agitação, sob gás nitrogênio. Ao frasco foi lentamente adicionada a solução de borano-tetrahidrofurano (1M, 10 mL), seguida pela solução de trifluoreto de boro TBME (1 mL, 8,85 mmoles), com evolução de gás vigorosa. A mistura foi agitada 6 horas na temperatura ambiente, sob gás nitrogênio. LC/MS mostrou o produto desejado. A mistura de reação foi finalizada com 5 mL de metanol e 3 mL de HCI conc. e os solventes foram removidos sobre o evaporador rotativo. Este procedimento foi repetido com adição e evaporação de metanol e HCI. A mistura foi evaporada sobre o evaporador rotativo, seguido por 2 horas sobre a bomba até a secura, para dar o cloridrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (106 mg, 70% de rendimento).
[000514] RMN 1H (CDCh): 10,2 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 3 H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).
[000515] LC/MS: 1,41 minuto, 196,1 M + H+ e fragmento principal de 139. Nenhuma impureza foi observada. Exemplo 4 Preparação do sal de ácido L-(+)-tartárico de (R)-8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Figure img0050
(glossário: L-(+)-tartaric acid = ácido L-(+)-tartárico)
[000516] A um frasco de fundo redondo de 50 mL, seco, limpo, foram adicionados 11,5 g (0,06 mol) de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 3-benzazepina do Exemplo 3 a 2,23 g (0,015 mol) de ácido L-(+)- tartárico. A suspensão foi diluída com 56 g de terc-butanol e 6,5 mL de H2O. A mistura foi aquecida até 0 refluxo (75-78°C) e agitada por 10 min para obter uma solução incolor. A solução foi lentamente esfriada até a temperatura ambiente (durante 1 h) e agitada por 3 h na temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e 0 resíduo foi lavado duas vezes com acetona (10 mL). O produto foi secado sob pressão reduzida (50 x 105 mPa (50 mbar)), a 60°C, para produzir 6,3 g do sal de tartarato (ee = 80). Este sal de tartarato foi adicionado a 56 g de terc-butanol e 6,5 ml_ de H2O. A suspensão resultante foi aquecida até 0 refluxo e 1 a 2 g de H2O foram adicionados, para obter uma solução incolor. A solução foi lentamente esfriada até a temperatura ambiente (durante 0 curso de 1 h) e agitada por 3 h à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e 0 resíduo foi lavado duas vezes com acetona (10 ml_). O produto foi secado sob pressão reduzida (50 x 105 mPa (50 mbar)), a 60°C, para produzir 4,9 g (rendimento de 48%) do produto (ee > 98,9).
[000517] Se 0 valor do produto obtido não for satisfatório, pode ser realizada uma recristalização adicional, conforme descrita. Qualquer enantiômero pode ser sintetizado em alto ee utilizando este método.
Exemplo 5 Conversão da Forma de Sal na Amina Livre
[000518] O sal de ácido L-tartárico de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (300 mg, 0,87 mmol) do Exemplo 4 foi adicionado a um frasco de fundo redondo com solução de hidróxido de sódio a 50% (114 pL, 2,17 mmoles) com uns 2 mL de água adicionados. A mistura foi agitada 3 minutos na temperatura ambiente. A solução foi extraída com cloreto de metileno (5 mL) duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 mL) e evaporados até a secura sobre a bomba, para obter a amina livre (220 mg de peso bruto). LC/MS 196 (M + H). Exemplo 6 Preparação de Cloreto de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila
Figure img0051
[000519] A um frasco de fundo redondo, de 100 mililitros, seco, sob nitrogênio, com agitação, foi adicionada a 2-(4-clorofenil) etil-N-2- cloropropionilamida (8,8 g, 35,8 mmoles), seguida por borano em THF (1,8 M, 70 mL, 140 mmoles), durante 10 minutos (evolução de gás, e o sólido se torna solubilizado). Após a adição estar completa, foi adicionado o trifluoreto de boro em éter terc-butil metílico (8 mL, 70,8 mmoles), durante 10 minutos, com mais evolução de gás. Após 4 horas, LC/MS mostrou reação completa. A mistura de reação foi finalizada com 20 mL de HCI conc. (37%), com evolução de gás adicional. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada. Então, a pasta fluida branca foi absorvida em 40 mL de acetato de etila e 20 mL de NaOH a 2,5 M, para produzir uma solução amarela sobre uma pasta fluida branca. A camada orgânica amarela foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar 12,2 gramas de sólido branco a amarelo. Este sólido foi recristalizado a partir de acetato de etila/ hexano, em duas coletas, para dar 6,7 gramas de produto sólido branco (80% de rendimento).
[000520] RMN 1H (DMSO-d6): 9,0 (br s, 2 H, NH, HCI), 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,5 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).
[000521] LC/MS: 1,71 minuto, 232,1 M + H+ e fragmento principal de 139. Impureza secundária observada em 2,46 min com picos de 321 e 139. Exemplo 7 Preparação de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Figure img0052
[000522] O cloreto de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila (1 g, 4,3 mmoles) do Exemplo 6 foi reagido com o cloreto de alumínio (3 g, 22mmoles) do Exemplo 6 foi reagido com o cloreto de alumínio (3 g, 22 mmoles) em um frasco de fundo redondo de 50 mL, seco, sob gás nitrogênio, em um banho de óleo, a 120°C, com agitação. A análise por LC/MS mostrou reação completa em duas horas. Após esfriar o óleo preto resultante até a temperatura ambiente, foram adicionados 20 mL de acetato de etila e 20 mL de água em pH 6. Após 30 min de agitação vigorosa, a mistura foi solubilizada em uma camada orgânica superior incolor, clara, e uma camada aquosa inferior clara, marrom. Após a separação das camadas, a camada aquosa foi extraída duas vezes adicionalmente com 20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar 0,55 grama (55% de rendimento) de um sólido branco a ligeiramente amarelo contendo o sal de HCI. Este material foi verificado ser muito higroscópico. A camada aquosa restante (pH 6) foi levada para pH 15 por adição de 5 gramas de péletes de NaOH. A camada aquosa tornou-se uma emulsão branca espessa. Foram adicionados 40 mL de acetato de etila, três vezes, à emulsão branca espessa e decantou-se. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar 0,3 g (36%) de um óleo marrom contendo amina livre. O rendimento combinado foi 91%.
[000523] RMN 1H (CDCI3): 7,2 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,5, 8 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8 Hz), 3,6 (m, 2 H), 3,5 (m, 2H), 3,1 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).
[000524] RMN 13C (CDCh): 144, 136, 133, 131, 127 (2), 51, 45, 32, 30, 17.
[000525] LC/MS: 1,41 minuto, 196,1 M + H+ e fragmento principal de 139. Nenhuma impureza foi observada.
Grande Escala
[000526] O cloreto de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila (49,24 g, 179,92 mmoles) e o tricloreto de alumínio (34,79 g, 260,89 mmoles) foram adicionados a um frasco, sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura sólida foi adicionado o 1,2-diclorobenzeno (139,31 g), resultando em uma suspensão que foi então aquecida para 120°C, o que foi associado com a evolução de gás de cloreto de hidrogênio, o qual foi neutralizado em vaso depurador de gás enchido com hidróxido de sódio. A mistura de reação tornou-se uma solução amarela a marrom, a qual foi aquecida a 120°C por um total de 12 horas. No final deste tempo, a análise por HPLC indicou que a razão de produto para material de partida era maior do que 99:1. A solução de reação foi esfriada para 20 a 30°C e adicionada, gota a gota, a uma mistura de solução de hidróxido de sódio (176,0 g, 1320 mmoles) aproximadamente 30%, água (79,5 g), e ciclohexano (176 g), de modo que a temperatura interna não excedesse 50°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa inferior foi extraída com ciclohexano (74 g). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com uma solução de ácido clorídrico aq. (22,76 g, 231 mmoles) 36/38% e água (68,23 g). A camada orgânica foi extraída com água (45,47 g). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com ciclohexano (37 g). À camada aquosa foi adicionada a solução de hidróxido de sódio (40,08 g, 301 mmoles) aproximadamente 30% e o ciclohexano (100 g). A camada aquosa foi extraída com ciclohexano (100 g). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a 40°C a 60°C e um vácuo final de 30 x 105 mPa (30 mbar), para dar 36,79 g de um óleo amarelo. A análise por HPLC indicou que o produto tinha uma pureza de 85,45%, assim dando um rendimento corrigido de 89,29%. Exemplo 8 Preparação de brometo de 2-(4-clorofenil)etila
Figure img0053
[000527] O brometo de 2-(4-clorofenil)etila foi preparado de acordo com Robert, et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 5594).
Pequena Escala
[000528] A um frasco de fundo redondo, de 100 mililitros, sob nitrogênio, contendo o 2-(4-clorofenil)etanol (10 g, 193 mmoles), foi adicionado o tribrometo fosforoso (19 g, 193 mmoles), via seringa, ao mesmo tempo esfriando a 0°C. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida para 95°C, por duas horas. A mistura de reação foi finalizada com adição lenta de água em um banho de gelo. O material foi absorvido em 30 mL de cloreto de metileno, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada até a secura para obter 13,8 gramas de óleo claro (98% de rendimento). LC/MS e RMN de próton foram conforme esperadas. RMN-1H: 3,10 t, 3,51 t, 7,11 d, 726 d.
Grande Escala
[000529] Aos 171,05 g (1,092 mol) de 2-(4-clorofenil)etanol foram adicionados, gota a gota, 147,82 g (0,546 mol) de tribrometo fosforoso durante 3 horas e em uma temperatura de 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 15 min, à temperatura ambiente por 2 h, e então a 100°C por 2 h, esfriada para 0°C, hidrolisada por adição em gotas de 400,0 g de água e diluída com 400,0 g de éter terc- butil metílico. A camada orgânica foi separada e lavada com 100,0 g de água. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, para produzir um líquido incolor. Rendimento: 95% (com base na pureza). Pureza: 96%. Rendimento de volume (reação): 100,0%. Rendimento de volume (extração): 18,0%. RMN-1H: 3,10 t, 3,51 t, 7,11 d, 7,26 d. Exemplo 9 Preparação do 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propanol
Figure img0054
Pequena Escala
[000530] Ao brometo de 2-(4-clorofenil)etila (0,5 g, 2,28 mmoles, do Exemplo 8) em um frasco de fundo redondo de 25 mL foi adicionado o 1-amino-2-propanol (1,7 g, 22,8 mmoles), gota a gota, via seringa, a 95°C. A adição foi efetuada durante uma hora e a mistura de reação foi agitada a 95°C por umas duas horas adicionais. Então, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e 3 mL de água foram adicionados, 10 mL de acetato de etila foram adicionados, e a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para obter 0,453 g de sólido amarelo (93% de rendimento). LC/MS e RMN de próton foram conforme esperadas.
Grande Escala
[000531] Aos 821,25 g (10,93 moles) de 1-amino-2-propanol foram adicionados, gota a gota, 240,01 g (1,093 mol) de brometo de 2-(4- clorofenil)etila durante 3 horas e uma temperatura de 90-100°C. A mistura é agitada a 90-100°C por 1 h mais, esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com 859,6 g de água. A camada de água foi extraída três vezes com 150,0 g de éter ferc-butil metílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 100,0 g de água, o solvente foi destilado em uma temperatura de 60°C e pressão reduzida, para produzir um sólido incolor com um ponto de fusão de 68-70°C. Rendimento: 87% (com base na pureza). Pureza: 99%. Rendimento de volume (reação): 21%. Rendimento de volume (extração): 12%. RMN-1H: 1,12 d, 2,42 dd, 2,5-2,9 m, 2,62 d, 2,82 t, 3,75 m, 7,11 d, 7,23 d Exemplo 10 Preparação de brometo de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila
Figure img0055
[000532] Esta preparação foi baseada em Nagle et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3011.
Pequena Escala
[000533] O 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propanol (453 mg, 2,12 mmoles, ver o Exemplo 9) foi dissolvido em 1,5 mL de cloreto de metileno e a dimetilformamida (0,77 mL) foi adicionada à solução. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e o brometo de tionila (0,23 mL, 3,0 mmoles) foi adicionado gota a gota. A reação foi então agitada à temperatura ambiente por duas horas. O produto precipitou-se. A mistura foi esfriada para 0°C e o precipitado foi filtrado e lavado com cloreto de metileno gelado para obter 350 mg de sólido branco. Uma segunda coleta foi obtida concentrando-se, absorvendo-se novamente em cloreto de metileno, e esfriando-se para obter uns 72 mg adicionais de produto (56% de rendimento).
[000534] RMN 1H (DMSO-d6): 8,7 (br s, 1H), 8,6 (br s, 1H), 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 2 H, J = 8 Hz), 4,32 (m, 1H), 3,51 (br m, 1H), 3,28 (br m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).
[000535] RMN 13C (DMSO-d6): 136, 131, 130 (2), 128 (2), 53, 47, 44, 30, 23.
[000536] LC/MS: 1,56 min, 278 M + H+ (-HBr) e fragmento principal de 139.
Grande Escala
[000537] 194,0 g (0,91 mol) de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propanol foram dissolvidos em 1000,0 g de CH2CI2. Então, 31,17 g (0,46 mol) de /V,/V-Dimetilformamida foram adicionados e a solução clara foi esfriada para 0°C. Nesta temperatura, 264,3 g (1,4 mol) de brometo de tionila foram adicionados, dentro de 1 h. Após a adição completa, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 12 h mais, ao mesmo tempo em que ocorria a precipitação do produto. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e o precipitado foi filtrado e lavado com 500,0 g de CH2CI2 gelado, secado a 80°C sob pressão reduzida, para obter um pó não totalmente branco com um ponto de fusão de 194-197°C. Rendimento: 63% (com base na pureza). Pureza: 97%. Rendimento de volume (reação): 14%. RMN-1H: 1,80 d, 3,05 m, 3,15 m, 3,45 m, 4,59 m, 7,15 d, 7,40 d, 8,95 s. Exemplo 11 Preparação de cloreto de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila
Figure img0056
[000538] 267 g (125 mmoles) de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propanol foram diluídos com 364 g de tolueno e aquecidos para 40°C. 19,30 g, 222 mmoles, de dimetilacetamida foram adicionados e, seguindo isto, 111,83 g, 940 mmoles, de cloreto de tionila foram adicionados, gota a gota, de modo que a temperatura interna fosse mantida entre 40 e 60°C. A suspensão espessa resultante foi agitada por 2 a 3 horas, a 60 até 65°C. A suspensão foi filtrada e lavada com 335 g de tolueno, via 0 reator. Os 397,1 g resultantes de um produto bruto marrom foram suspensos em 326 g de isopropanol e 35,2 g de água, e aquecidos para aproximadamente 80 a 85°C até 0 refluxo, formando uma solução marrom clara. A solução foi então esfriada durante 3 a 12 h para 0 a 5°C e agitada por pelo menos 1 hora a 0 a 5°C, antes de ser centrifugada. O produto úmido foi lavado com 146 g de isopropanol em diversas partes, via o reator, e com 100 g de isopropanol diretamente sobre a torta de filtro (quando o material ainda estiver colorido, a quantidade de isopropanol pode ser aumentada até que seja obtido o material incolor). Aproximadamente 790 g de licor-mãe com pH = 0 foram também formados. Foram produzidos 157,93 g de um produto úmido branco a ligeiramente bege, o qual foi secado a 70°C em vácuo a 30 x 105 mPa (30 mbar). Rendimento: 113,42 g (99,53 por cento em peso). Exemplo 12 Preparação de 8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina
Figure img0057
Pequena escala
[000539] Ao brometo de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila (0,343 g, 0,959 mmol, ver o Exemplo 10), em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado o cloreto de alumínio (0,192 g, 1,44 mmol). Os dois sólidos foram aquecidos a 140°C por 4 horas e então esfriados para 90°C. O tolueno (350 microlitros) foi adicionado e a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A água (350 microlitros) foi adicionada, bem como 1 grama de gelo. A mistura foi agitada por 15 minutos, então foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (350 microlitros de uma solução formada de 2 g de NaOH em 6 g de água). A mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar 218 mg de um produto de óleo amarelo escuro (90% de rendimento).
[000540] A destilação de experiência do produto de óleo a 115- 180°C e 13,33 Pa (0,1 torr) causou a decomposição e a dimerização.
[000541] LC/MS e RMN de próton são como esperadas.
Grande escala
[000542] Um vaso de reação de 750 mL foi carregado com o brometo de 2-(4-clorofenil)-N-etil-N-2-propila (240 g, 0,67 mol), ao qual foram adicionados o cloreto de alumínio (134 g, 1,01 mol) e o 1,2- diclorobenzeno (480 g). A suspensão resultante foi aquecida para 138- 142°C (solução amarela) e o gás de HBr evolveu (neutralizado com solução de hidróxido de sódio). A reação foi agitada por 8-12 horas (monitorada por HPLC). A reação foi esfriada para 20-30°C e transferida para um funil de gotejamento. A mistura de extração contendo água (300 g), solução de hidróxido de sódio a 30% (670 g), e ciclohexano (670 g) foi adicionada ao vaso de reação. A solução de reação foi adicionada, em porções, à mistura de extração, ao mesmo tempo mantendo por esfriando a temperatura abaixo de 50°C. As camadas resultantes foram separadas e a fase aquosa foi extraída com ciclohexano (144 g). As camadas orgânicas foram combinadas e extraídas com uma solução de HCI (pH da camada de água era <2). A camada orgânica foi extraída uma vez mais com água. As camadas de água combinadas foram lavadas com ciclohexano. Uma solução de hidróxido de sódio a 30% (100 g) foi então adicionada (pH da camada de água era >13). A camada de água foi primeiramente extraída com ciclohexano (720 g) e então com ciclohexano adicional (144 g). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida em uma temperatura de 45-50°C. O produto bruto foi obtido como um óleo viscoso (134,42 g). Exemplo 13 Preparação em Grande Escala do sal de ácido L-(+)-tartárico de (R)- 8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina
[000543] O produto bruto (134,32 g) da síntese em grande escala do Exemplo 12 foi dissolvido em terc-butanol (480 g). Uma solução aquosa de ácido L-(+)-tartárico (21 g de ácido em 30 g de água) e cristais de sementes foram adicionados. A solução foi agitada a 15-25°C, durante a noite, até que se formassem cristais. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado lavado com acetona. O EE era 68,1% (HPLC). O precipitado foi então refluxado em terc-butanol adicional (480 g) e água (10 g). A água (80 g) foi adicionada até que o precipitado se dissolvesse completamente e então a solução foi esfriada para 15-25°C e agitada durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetona. O EE era 96,8% (HPLC). O precipitado foi novamente refluxado em terc-butanol adicional (480 g) e agitado por 1 hora ao refluxo. A suspensão resultante foi esfriada para 15-25°C e agitada durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetona. O EE era 98,7% (HPLC) e o produto foi secado sob vácuo a 60°C. O rendimento foi 34,96 g. Exemplo 14 Preparação do Sal de Ácido Clorídrico de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina
[000544] A um frasco de fundo redondo de 25 mL, seco, limpo, foram adicionados a amina livre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (220 mg), 3 mL de cloreto de metileno, e 1,74 mL de HCI a 1M em éter. A mistura foi agitada por 5 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um sólido branco, o sal de HCI. O sal foi dissolvido novamente em cloreto de metileno (3 mL) e 1,74 mL adicional de HCI a 1 M foi adicionado e a solução foi novamente agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o sal de HCI desejado de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (190 mg de peso bruto, 95% de rendimento). O dado de RMN estava consistente com o produto desejado.
[000545] RMN 1H (CDCh): 10,2 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 3 H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).
[000546] Diversas modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição precedente. Tais modificações também são pretendidas incidir no escopo das reivindicações em anexo. Cada referência citada no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (1)

1. Sal de ácido clorídrico, caracterizado pelo fato de que é cloridrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
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