EA016485B1 - Способы получения 3-бензазепинов - Google Patents

Способы получения 3-бензазепинов Download PDF

Info

Publication number
EA016485B1
EA016485B1 EA200600049A EA200600049A EA016485B1 EA 016485 B1 EA016485 B1 EA 016485B1 EA 200600049 A EA200600049 A EA 200600049A EA 200600049 A EA200600049 A EA 200600049A EA 016485 B1 EA016485 B1 EA 016485B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
salt
mean
Prior art date
Application number
EA200600049A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600049A1 (ru
Inventor
Беверли В. Бербаум
Чарльз А. Джилсон III
Шелли Эйтс
Скотт А. Эстрада
Дипанджан Сенгупта
Брайан Смит
Макс Рей
Ульрих Вайгль
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34221229&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016485(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200600049A1 publication Critical patent/EA200600049A1/ru
Publication of EA016485B1 publication Critical patent/EA016485B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/06—Monochloro-benzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным продуктам получения 3-бензазепинов и их солей, которые могут быть применимы в качестве агонистов рецептора серотонина (5-НТ) для лечения, например, расстройств центральной нервной системы, таких как ожирение.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение, в общем, относится к способам и промежуточным продуктам получения 3-бензазепинов и их солей, которые могут быть полезны в качестве агонистов рецептора серотонина (5-НТ) для лечения, например, расстройств центральной нервной системы, таких как ожирение.
Уровень техники
Нейропередача серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах как в здоровом состоянии, так и при психиатрических расстройствах. Например, 5-НТ вовлечен в регуляцию пищевого поведения. Предполагается, что 5-НТ оказывает действие, вызывая чувство наполнения или насыщения, так что поглощение пищи прекращается раньше и потребляется меньше калорий. Показано, что стимулирующее действие 5-НТ на рецептор 5-НТ2с играет важную роль в регуляции потребления пищи и эффекте Ό-фенфлурамина, направленном против ожирения. Так как рецептор 5-НТ2С экспрессируется с высокой плотностью в головном мозге (особенно в лимбических структурах, экстрапирамидальных путях, таламусе и гипоталамусе, т.е. ΡνΝ и ЭМН. и преимущественно в хориоидном сплетении) и экспрессируется с низкой плотностью или отсутствует в периферических тканях, то избирательный агонист рецептора 5-НТ2с может быть более эффективным и безопасным средством против ожирения. Также мыши, нокаутированные по 5-НТ2С, имеют избыточный вес с когнитивным нарушением и подвержены судорожным припадкам. Таким образом, рецептор 5-НТ2С считают хорошо подходящей рецепторной мишенью для лечения ожирения, психиатрических и других расстройств.
Обнаружено, что 3-бензазепины являются агонистами рецептора 5-НТ2С и проявляют эффективность в снижении ожирения на моделях животных (см., например, заявку на патент США № 60/479280 и заявку на патент США № 10/410991, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте). Сообщалось о различных путях синтеза 3-бензазепинов, и обычно в них используют фенилсодержащий исходный продукт, на котором строят амин- или амидсодержащую цепь, которая способна к циклизации с образованием конденсированного 7-членного кольца бензазепинового ядра. Синтез 3-бензазепинов и их промежуточных продуктов описан в заявке на патент США № 60/479280 и заявке на патент США № 10/410991, а также Ν;ιιγ е1 а1., в 1пб1ап 1. Сйеш., 1967, 5, 169; Οτίΐο е1 а1., Тейайебтоп, 1980, 36, 1017; Аи е1 а1., Отдашс Ргосекк Векеагсй аиб Пеуе1оршеи!, 1997, 1, 359; Эгарег е1 а1., Отдашс Ргосекк Векеагсй апб Пеуе1оршеп!, 1998, 2, 175; Эгарег е1 а1., Отдашс Ргосекк Векеагсй апб Оеуе1ортеп1 1998, 2, 186; КиепЬитд е1 а1., Отдашс Ргосекк Векеагсй апб Пеуе1оршеп!, 1999, 3, 425; Вашбит е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1992, 35(1), 67; №ишеует е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1990, 33, 521; С1агк е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1990, 33, 633; РБеШет е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1982, 25, 352; АешкЮск е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1980, 23(9), 973; АешкЮск е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1980, 23(9), 975; Сйишртабй е1 а1., 1. Меб. Сйеш., 1989, 32, 1431; Неук е1 а1., 1. Огд. Сйеш., 1989, 54, 4702; Вгешпег е1 а1., Ргодгекк ш Не1етосус1ю СйешкОу, 2001, 13, 340; Накап е1 а1., 1пб1ап 1. Сйеш., 1971, 9(9), 1022; №д1е е1 а1., Тейайебгоп Бейетк, 2000, 41, 3011; ВоЬей, е1 а1., 1. Огд. Сйеш., 1987, 52, 5594 и Эеабу е1 а1., 1. Сйеш 8ос., Регкш Тгапк. I, 1973, 782.
Другие пути получения 3-бензазепинов и родственных соединений описаны Бабб е1 а1., в 1. Меб. Сйеш., 1986, 29, 1904; ЕР 204349; ЕР 285919; СН 500194; ТеВайебгоп Бейетк, 1986, 27, 2023; Оет. Ойеп., 3418270, 21 №ν. 1985; 1. Огд. Сйеш., 1985, 50, 743; И.8. Ра1. №к. 4,957,914 апб 5,015,639; 8уп!йейс Сошшип., 1988, 18, 671; Тейайебтоп, 1985, 41, 2557; Нокка1бо Оафаки КодакиЬи Кепкуи Нококи, 1979, 96, 41-4; С11е1шса1 & Рйатшасеийса1 Ви11е!ш, 1975, 23, 2584; 1. Аш. Сйеш. 8ос, 1970, 92, 5686; 1. Аш. Сйеш. 8ос., 1968, 90, 6522; 1. Аш. Сйеш. 8ос., 1968, 90, 776; 1. Аш. Сйеш. 8ос., 1967, 89, 1039 и Сйапд е1 а1., Вюотд. Меб. Сйеш. Бейетк, 1992, 2, 399.
Ввиду растущей потребности в соединениях для лечения расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С, необходимы новые и более эффективные способы получения 3-бензазепинов. Способы и соединения, приведенные в данном описании, помогают удовлетворить указанные и другие потребности.
Сущность изобретения
Способы и промежуточные продукты настоящего изобретения полезны при получении терапевтических средств для лечения или профилактики опосредованных 5-НТ расстройств, таких как ожирение и другие расстройства центральной нервной системы.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы V
или его соли, где В1 означает Н или С1-С8-алкил;
В2 означает С1-С8-алкил;
В3, В5 и В6, каждый независимо, означают Н;
- 1 016485
Я4 означает Н или галоген;
К83 и Я8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил;
включающему:
а) взаимодействие соединения формулы XII
с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы XI
Ь) взаимодействие указанного соединения формулы XI с соединением формулы
в или его солью в течение периода времени и мулы X условиях, подходящих для образования соединения фор-
или его соли;
с) взаимодействие указанного соединения формулы X с дополнительным галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы IX
или его соли, где X2 означает галоген или 8О3Я и Я означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила; и
б) взаимодействие указанного соединения формулы IX с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
- 2 016485
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы V
или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил; К2 означает С1-С8-алкил; К3, К5 и К6, каждый, означают Н; К4, каждый независимо, означают Н или галоген; К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил;
включающему:
а) взаимодействие соединения формулы XI где X1 означает удаляемую группу, с соединением формулы
или его солью в течение периода времени мулы X и в условиях, подходящих для образования соединения фор-
или его соли;
Ь) взаимодействие указанного соединения формулы X с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы IX
или его соли;
где X2 означает галоген или 8О3К и К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила; и
с) взаимодействие указанного соединения формулы IX с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
- 3 016485
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы V
или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
К2 означает С1-С8-алкил;
К3, К5 и К6, каждый независимо, означают Н;
К4 означает Н или галоген;
К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н;
включающему:
а) взаимодействие соединения формулы X
X или его соли с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы IX
или его соли;
где X2 означает галоген или 8О3К и К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила; и
Ь) взаимодействие указанного соединения формулы IX с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы V
или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
К2 означает С1-С8-алкил;
К3, К5 и К6, каждый, означают Н;
К4 означает Н или галоген;
К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н;
- 4 016485 включающему взаимодействие соединения формулы IX
или его соли, где X2 означает галоген или 8О3К и К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила, с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы IX
или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
К2 означает С1-С8-алкил;
К3, К5 и К6, каждый, означают Н;
К4 означает Н или галоген;
К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил;
X2 означает галоген или 8О3К и К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1 -С4-алкила; включающему взаимодействие соединения формулы X
X или его соли с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы IX.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы X
или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил; К2 означает С1-С8-алкил; К3, К5 и К6, каждый, означают Н; К4 означает Н или галоген; К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил;
- 5 016485 включающему взаимодействие соединения формулы XI
с соединением формулы
в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы X. Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы IX или X
Нэ К2
К X или его солевой форме, где К1 означает Н или С1-С8-алкил; К2 означает С1-С8-алкил; К3, К5 и К6, каждый, означают Н; К4 означает Н или галоген; К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил; X2 означает галоген или 8О3К и
К означает СвС8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1 -С4-алкила.
Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы X
или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил; К2 означает С1-С8-алкил; К3, К5 и К6, каждый, означают Н или С1-С8-алкил; К4 означает Н или галоген; К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил; X2 означает галоген или 8О3К и
К означает С|-С8-алкил. арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила.
Настоящее изобретение далее относится к способу разделения смеси соединений формул Уа и УЬ
к3 % г V
%
'νκ1 1 Т V
к® γν
к® к®· 1· V
V# УЬ
- 6 016485 где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
К2 означает С1-С8-алкил;
К3, К5 и К6, каждый, означают Н;
К4 означает Н или галоген;
К8а и К8Ь означают Н;
включающему контактирование указанной смеси соединений с хиральной разделяющей кислотой с образованием солей хиральной разделяющей кислоты и указанных соединений, где указанная хиральная разделяющая кислота главным образом содержит один стереоизомер; и осаждение указанных солей, образованных хиральной разделяющей кислотой и указанными соединениями, где получаемый в результате осадок обогащен солью хиральной разделяющей кислоты и одного из указанных соединений формулы Уа или УЬ.
Настоящее изобретение далее относится к соли хиральной разделяющей кислоты и соединения формулы Уа или УЬ
где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
К2 означает С1-С8-алкил;
К3, К5 и К6, каждый, означают Н;
К4 означает Н или галоген;
К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил.
Пример способов и промежуточных продуктов настоящего изобретения представлен ниже на схеме I, на которой фрагменты, составляющие соединения, изображенные на данной схеме, имеют значения, определенные ниже. Символ * означает необязательные хиральные центры, которые в основном могут сохраняться или подвергаться инверсии в ходе указанных реакций.
- 7 016485
В первом аспекте изобретения предлагаются способы, приведенные в качестве примера на схеме I, в которых используют соединения формул I, Ы, !Ь, II, III, Ша и IV или их солевые формы, где
Я1 означает Н или С1-С8-алкил;
Я2 означает Ц-С8-алкил, -СН2-О-(С1-С8-алкил), С(О)О-(С1-С8-алкил), -С(О)ИН-(С1-С8-алкил), ОН, С1-С4-галогеналкил или СН2ОН;
Я3, Я4, Я5 и Я6, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксигруппу, меркаптогруппу, ОЯ9, 8Я9, алкоксиалкил, С(О)-алкил, С(О)О-алкил, С(О)ИН-алкил, гидроксиалкил, ИЯ10Я11, ΟΝ, ЫО2, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанный арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С8-алкила, галогена, С1-С8-галогеналкила и алкоксигруппы; или
Я4 и Я5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
Я7а и Я7Ь, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, алкоксиалкил, гидроксигруппу, С(О)-алкил, С(О)О-алкил, С(О)NН-алкил или гидроксиалкил или
Я7а и Я7Ь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7-циклоалкильную группу;
Я8а и Я8Ь, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, алкоксиалкил, гидроксигруппу, С(О)-алкил, С(О)О-алкил, С(О)NН-алкил или гидроксиалкил или
Я8а и Я8Ь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7-циклоалкильную группу;
Я9 означает Н, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, аралкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил или аллил;
Я10 и Я11, каждый независимо, означают Н, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, аралкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил или аллил или
Я10 и Я11 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо;
Ь означает галоген, гидроксигруппу, С1-С8-алкоксигруппу, С1-С8-тиоалкоксигруппу, С1-С8-ацилоксигруппу, -О8О2Я или -О81(Я')3;
Я означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкоксигруппы или С1-С4-галогеналкокигруппы и
Я' означает С1-С8-алкил.
В некоторых вариантах
Я2 означает С|-С8-алкил. -СН2-О-(С1-С8-алкил), С(О)О-(С1-С8-алкил), -С(О)NН-(С1-С8-алкил), ОН или СН2ОН;
Я3 и Я6, каждый, означают Н;
Я4 и Я5, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-галогеналкил, гидроксигруппу, ОЯ9, 8Я9, алкоксиалкил, NНЯ10, NЯ10Я11, арил или гетероарил, где указанный арил может иметь до двух заместителей, выбранных из С1-С8-алкила, галогена, С1-С8-галогеналкила и алкоксигруппы и указанный гетероарил необязательно может иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-С8-алкила; или
Я4 и Я5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
Я7а означает Н;
Я7Ь означает Н или С1-С8-алкил;
Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н и
Я10 и Я11, каждый независимо, означают С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-галогеналкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероарилалкил или аллил.
В некоторых вариантах (А), если Я2 означает метил и Я4 означает Н, то Я5 не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола.
В некоторых вариантах (В), если Я7а означает Н и Я7Ь является группой, отличной от Н, то ни Я4, ни Я5 не могут быть Н.
В некоторых вариантах (С), если Я1 и Я2 означают метил и Я5 означает Н, то Я4 не является NНЯ10 или ΝΕ10^1.
В некоторых вариантах (Ό), если Я1 и Я2 означают метил и Я5 означает Н, то Я4 не является имидазолилом, замещенным имидазолилом или производным имидазола.
В некоторых вариантах (Е), если Я1 означает Н или СН3 и Я2 означает СН3 или ОН, то все Я3, Я4, Я5 и Я6 не могут быть Н.
В некоторых вариантах (В), если Я1 означает Н и Я2 означает изопропил или ОН, то Я4 и Я5 не могут быть ОСН3 или ОН.
В некоторых вариантах (О), если Я1 означает СН3 и Я2 означает н-пропил, то Я4 не может быть ОН, Я5 не может быть С1 и Я3 и Я6, оба, не могут быть Н.
- 8 016485
В следующих вариантах К1 означает Н.
В следующих вариантах К1 означает С1-С8-алкил.
В следующих вариантах К2 означает метил, этил, н-пропил или изопропил.
В следующих вариантах К2 означает метил.
В следующих вариантах К4 означает С1, Вг, галогеналкил, СР3, тиофенил, фуранил, пирролил, пиразолил или имидазолил.
В следующих вариантах К4 означает С1.
В следующих вариантах К5 означает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, аллилоксигруппу, тиофенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или фенил, где указанный имидазолил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или метила и указанный фенил необязательно имеет до двух заместителей, выбранных из С1-С8-алкила, С1-С8-галогеналкила, галогена и алкоксигруппы.
В следующих вариантах К5 означает Н.
В некоторых вариантах
К2 означает С1-С4-алкил, -СН2-О-(С1-С4-алкил), С1-С4-галогеналкил или СН2ОН;
К3, К4, К5 и К6, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидроксигруппу, ΝΗ2, СЫ или ΝΟ2 и
К7а, К7Ь, К8а и К8Ь, каждый, означают Н.
В некоторых вариантах (Н), если К2 означает С1-С4-алкил, -СН2-О-(С1-С4-алкил) или СН2ОН, то К3 и К6, оба, не являются Н.
В некоторых вариантах (I), если К2 означает СН3, то К3, К4 и К6, каждый, означают Н и К5 не является Н или изопропилом.
В следующих вариантах К1 означает Н.
В следующих вариантах К1 означает С1-С8-алкил.
В следующих вариантах К2 означает С1-С4-алкил или С1-С4-галогеналкил.
В следующих вариантах К2 означает метил, этил, изопропил, н-бутил или СР3.
В следующих вариантах К3, К4, К5 и К6, каждый независимо, означают Н, метил, ΝΗ2, СЫ, галоген, СР3, ΝΟ2 или ОН.
В следующих вариантах изобретения К7а, К7Ь, К8а и К8Ь, каждый, означают Н.
В следующих вариантах изобретения К3 и К6, каждый, означают Н.
В следующих вариантах изобретения К3, К5 и К6, каждый, означают Н.
В следующих вариантах изобретения К4 означает галоген.
В следующих вариантах изобретения К4 означает С1.
В следующих вариантах изобретения К2 означает С1-С4-алкил.
В следующих вариантах изобретения К2 означает метил.
В следующих вариантах изобретения К1 означает Н.
В следующих вариантах изобретения К1 означает Н или С^С4-алкил, К2 означает С1-С4-алкил, К3 означает Н, К4 означает галоген, К5 означает Н, К6 означает Н, К7а означает Н, К7Ь означает Н, К8а означает Н и К8Ь означает Н.
В следующих вариантах изобретения К1 означает Н, К2 означает Ме, К3 означает Н, К4 означает С1, К5 означает Н, К6 означает Н, К7а означает Н, К7Ь означает Н, К8а означает Н и К8Ь означает Н.
В следующих вариантах изобретения Ь означает галоген.
В следующих вариантах изобретения Ь означает гидроксигруппу.
В следующих вариантах изобретения Ь означает С1.
В следующих вариантах изобретения Ь означает Вг.
В следующих вариантах изобретения Ь означает -О8О2К, например сульфонаты (например, мезилат, трифторметансульфонат, метилсульфонат).
В следующих вариантах изобретения Ь означает -О81(К')3, например триметилсилилоксигруппу.
В следующих вариантах изобретения соединение формулы I может иметь 8-конфигурацию по атому углерода, несущему К2.
В следующих вариантах изобретения соединение формулы I может иметь К-конфигурацию по атому углерода, несущему К2.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
- 9 016485 или его солевой форме, включающему взаимодействие соединения формулы II
, я3
к3 \ ,0
I 1 ΝΚ1
н 4—Я™
я® я®1 Я7’
п с восстановителем необязательно в присутствии кислоты Льюиса в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы I или его солевой формы.
В некоторых вариантах восстановитель содержит боран, такой как ВН3. В следующих вариантах восстановитель содержит гидрид металла, такой как борогидрид или алюмогидрид. В некоторых вариантах восстановителем является ВН3:ТТФ. Подходящими могут быть другие восстановители, и они могут быть выбраны специалистом в данной области. Примером подходящих восстановителей являются соединения, которые избирательно восстанавливают амидный остаток соединения формулы II.
В следующих вариантах кислота Льюиса может быть представлена в реакции в количестве, достаточном для увеличения скорости реакции. Подходящие кислоты Льюиса включают борсодержащие кислоты Льюиса, такие как ВР3 и ее аддукты, включая ВР3:ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир); ΒΡ3:ΘΕΐ2; ВЕ3:О(СН2СН2СН2СН3)2; ВЕ3: ТГФ и т.п. Подходящие количества включают примерно от 0,01 до примерно 1 экв. по сравнению с количеством соединения формулы II.
Вследствие возможной чувствительности восстановителя к воздуху реакцию можно проводить в инертной атмосфере.
Реакцию можно осуществлять в любом инертном растворителе, таком как диалкиловый эфир или циклический эфир (например, ТГФ), при любой подходящей температуре, например при комнатной температуре. Продолжительность восстановления может составлять любое количество времени, определяемое специалистом в данной области. В некоторых вариантах продолжительность реакции достаточна для того, чтобы обеспечить возможность протекания реакции, по существу, до полного завершения. Например, продолжительность реакции может быть в пределах примерно от 10 мин до 48 ч. В некоторых вариантах продолжительность реакции составляет примерно 8-12 ч. Завершение реакции можно контролировать, например, ЖХ/МС.
Количество присутствующего восстановителя обычно достаточно, чтобы обеспечить, по меньшей мере, достаточное количество в эквивалентах, чтобы восстановить соединение формулы II до требуемого продукта. Например, может быть использован избыток восстановителя, такой как примерно 10х, примерно 5х, примерно 3х или примерно 2х избыток восстановителя в эквивалентах. В случае боранов и родственных восстановителей молярное отношение восстановителя к соединению формулы II может составлять, например, примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 5:1 или примерно 10:1. В некоторых вариантах молярное отношение составляет примерно 3:1.
В некоторых вариантах выход реакции восстановления (на основе количества соединения формулы II) составляет более чем примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80 или примерно 90%.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы II или его солевой формы, включающему взаимодействие соединения формулы III
или его солевой формы с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы II или его солевой формы.
В некоторых вариантах Ь соединения формулы III означает галоген. В следующих вариантах Ь соединения формулы III означает С1.
В некоторых вариантах циклизующие реагенты включают кислоту Льюиса, например, такую как С1-С8-алкилалюминийгалогенид (например, метилалюминийхлорид, этилалюминийхлорид и т.д.), С2-С16диалкилалюминийгалогенид (например, диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид и т.д.), триалкилалюминий, А1С13 или А1Вг3. В некоторых вариантах циклизующим реагентом является А1С13. Другие подходящие циклизующие реагенты включают кислоты, такие как серная кислота.
- 10 016485
Циклизация может быть осуществлена в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают неполярные или слабополярные растворители, такие как декагидронафталин или 1,2-дихлорбензол. Другие подходящие растворители включают галогеналканы и другие галогенированные ароматические соединения, такие как 1,3-дихлорбензол и 1,4-дихлорбензол.
Циклизующий реагент может присутствовать в количестве, подходящем для максимизации выхода циклизованного продукта. В некоторых вариантах циклизующий реагент может присутствовать в молярном избытке по сравнению с количеством соединения формулы III. Примеры молярных отношений циклизующего реагента к соединению формулы III включают примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 5:1 или примерно 10:1. В некоторых вариантах молярное отношение равно примерно 3:1.
В следующих вариантах циклизацию осуществляют при повышенной температуре, такой как примерно от 80 до 160°С. В некоторых вариантах циклизацию осуществляют примерно при 150°С. Реакцию циклизации можно контролировать ЖХ/МС. Продолжительность реакции практически до завершения может составлять примерно от 10 мин до 24 ч. В некоторых вариантах продолжительность реакции составляет примерно от 3 до 15 ч.
В некоторых вариантах выход реакции циклизации (на основе количества соединения формулы III) составляет более чем примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80 или примерно 90%.
Настоящее изобретение далее относится к получению соединения формулы III, включающему взаимодействие соединения формулы IV
или его солевой формы с соединением формулы
где О означает удаляемую группу, в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы III или его солевой формы.
Согласно некоторым вариантам О означает гидроксигруппу, алкоксигруппу, галоген или О(СО)Я°, где К0 является С1-С8-алкилом, С3-С7-циклоалкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах О означает галоген, такой как С1. В других вариантах О означает гидроксигруппу. В следующих вариантах О означает алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа или третбутоксигруппа.
Образование амида необязательно можно осуществлять в присутствии основания, такого как амин (например, ΝΜο3. ΝΕΐ3, морфолин, пиридин, диизопропилэтиламин, пиперидин, Ν,Ν-диметиламинопиперидин и подобные). Другие подходящие основания включают неорганические основания, такие как ΝαΟΗ, КОН, СзОН и подобные.
Относительные количества реагентов, подходящие для осуществления реакции, включают примерно молярные эквиваленты каждого. Например, реакцию образования амида можно осуществлять с молярным отношением соединения формулы IV к соединению формулы
составляющим 1:1.
В следующих вариантах также может быть включено эквивалентное количество основания (например, молярное отношение примерно 1:1:1). В следующих вариантах основание может быть добавлено в избытке по отношению к количеству соединения формулы IV.
В следующих вариантах реакцию образования амида можно осуществлять в растворителе, таком как полярный растворитель. Примером полярного растворителя является ацетонитрил. Температура реакции может быть примерно от -10 до 30°С. В некоторых вариантах реакция может начинаться при температуре ниже комнатной температуры, такой как примерно 0°С, и в ходе реакции возрастает примерно до комнатной температуры. Протекание реакции можно контролировать, например, ТСХ, и период времени до завершения может составлять примерно от 10 мин до 5 ч, в зависимости, например, от масштаба
- 11 016485 реакции.
В некоторых вариантах выход реакции образования амида (на основе количества соединения формулы IV) составляет более чем примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80 или примерно 90%.
В альтернативном способе получения соединений формулы I настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы I.
В некоторых вариантах Ь соединения формулы Ша означает галоген. В следующих вариантах Ь соединения формулы Ша означает Вг или С1.
В некоторых вариантах циклизующие реагенты включают кислоту Льюиса, например, такую как С1-С8-алкилалюминийгалогенид (например, метилалюминийхлорид, этилалюминийхлорид и т.д.), С2-С16-диалкилалюминийгалогенид (например, диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид и т.д.), триалкилалюминий, А1С13 или А1Вг3. Другие подходящие циклизующие реагенты включают кислоты, такие как серная кислота.
Циклизация может быть осуществлена в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают неполярные или слабополярные растворители, такие как декагидронафталин или 1,2-дихлорбензол. Другие подходящие растворители включают галогеналканы и другие галогенированные ароматические соединения, такие как 1,3-дихлорбензол и 1,4-дихлорбензол.
Циклизующий реагент может присутствовать в количестве, подходящем для максимизации выхода циклизованного продукта. В некоторых вариантах циклизующий реагент может присутствовать в молярном избытке по сравнению с количеством соединения формулы Ша. Примеры молярных отношений циклизующего реагента к соединению формулы Ша включают примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 5:1 или примерно 10:1. В некоторых вариантах молярное отношение равно примерно 3:1.
В следующих вариантах циклизацию осуществляют при повышенной температуре, такой как примерно от 80 до 160°С. В некоторых вариантах циклизацию осуществляют примерно при 140°С. Реакцию циклизации можно контролировать ЖХ/МС. Продолжительность реакции до завершения может составлять примерно от 10 мин до 24 ч. В некоторых вариантах продолжительность реакции составляет примерно от 3 до 15 ч.
В некоторых вариантах выход реакции циклизации (на основе количества соединения формулы Ша) составляет более чем примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80 или примерно 90%.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы Ша или его солевой формы, которое заключается во взаимодействии соединения формулы III
- 12 016485 с восстановителем необязательно в присутствии кислоты Льюиса в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы 111а.
В некоторых вариантах восстановление III может быть осуществлено так, чтобы стереохимия одного или нескольких хиральных центров, присутствующих в соединении формулы III, в основном сохранялась в восстановленном продукте (формулы Ша). В следующих вариантах восстановление Ша может быть осуществлено с использованием, по существу, чистого стереоизомера Ша. В следующих вариантах восстановление Ша может быть осуществлено с использованием, по существу, чистого стереоизомера Ша и приводит, по существу, к чистому стереоизомеру III. Например, соединение формулы III, имеющее избыток энантиомера (ее) более чем примерно 80, примерно 90 или примерно 95%, может восстанавливаться с образованием соединения формулы Ша, имеющего аналогичный ее.
В некоторых вариантах восстановитель содержит боран, такой как ВН3. В следующих вариантах восстановитель содержит гидрид металла, такой как борогидрид или алюмогидрид. В некоторых вариантах восстановительным агентом является ВН3:ТГФ. Подходящими являются и другие восстановители, и они могут быть выбраны специалистом в данной области. Примером подходящих восстановителей являются соединения, которые избирательно восстанавливают амидный остаток соединения формулы II.
В следующих вариантах кислота Льюиса может присутствовать в реакции в количестве, достаточном для увеличения скорости реакции. Подходящие кислоты Льюиса включают борсодержащие кислоты Льюиса, такие как ВЕ3 и ее аддукты, включая ВЕ3:ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир); ВЕ3:ОЕ12; ВЕ3:О(СН2СН2СН2СН3)2; ВЕ3:ТГФ и т.п. Подходящие количества включают примерно от 0,01 до примерно 1 экв. по сравнению с количеством соединения формулы III.
Вследствие возможной чувствительности восстановителя к воздуху реакцию можно проводить в инертной атмосфере.
Реакцию восстановления можно осуществлять в любом инертном растворителе, таком как диалкиловый эфир или циклический эфир (например, ТГФ), при любой подходящей температуре, например при комнатной температуре. Продолжительность восстановления может составлять любое количество времени. В некоторых вариантах продолжительность реакции достаточна для того, чтобы обеспечить возможность протекания реакции, по существу, до полного завершения. Например, продолжительность реакции может быть в пределах примерно от 10 мин до 72 ч. В некоторых вариантах продолжительность реакции составляет примерно 8-12 ч. Завершение реакции можно контролировать, например, ЖХ/МС.
Количество присутствующего восстановителя обычно достаточно, чтобы обеспечить, по меньшей мере, достаточное количество в эквивалентах, чтобы восстановить соединение формулы II до требуемого продукта. Например, может быть использован избыток восстановителя, такой как примерно 10х, примерно 5х, примерно 3х или примерно 2х избыток восстановителя в эквивалентах. В случае боранов и родственных восстановителей молярное отношение восстановителя к соединению формулы II может составлять, например, примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 5:1 или примерно 10:1. В некоторых вариантах молярное отношение составляет примерно 3:1.
В некоторых вариантах выход реакции восстановления (на основе количества соединения формулы III) составляет более чем примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80 или примерно 90%.
Настоящее изобретение далее относится к способам, представленным ниже на схемах Ь, Ф и К, где составляющие фрагменты изображенных на них структур имеют значения, определенные выше.
- 13 016485
Схема 1а
- 14 016485
Схема !Ь
- 15 016485
В следующих вариантах настоящее изобретение относится к способу разделения смеси соединений формул 1а и 1Ь:
контактированием смеси соединений с хиральной разделяющей кислотой, обогащенной одним стереоизомером (например, ее более чем примерно 50, примерно 75, примерно 90 или примерно 95%), с образованием солей хиральной разделяющей кислоты и соединений смеси, и затем осаждением солей хиральной разделяющей кислоты.
Полученный в результате осадок обычно обогащен солью хиральной разделяющей кислоты и одного из соединений формулы 1а или 1Ь (например, ее>50%). В некоторых вариантах осадок обогащен формой соли хиральной разделяющей кислоты и соединения формулы 1а. В некоторых вариантах осадок обогащен формой соли хиральной разделяющей кислоты и соединения формулы 1Ь. В следующих вариантах хиральной разделяющей кислотой является стереоизомер толуоилвинной кислоты, камфорной кислоты, кетогулоновой кислоты или винной кислоты. В следующих вариантах хиральной разделяющей кислотой является стереоизомер винной кислоты, такой как Ь-(+)-винная кислота.
Контактирование соединений с хиральной разделяющей кислотой может быть осуществлено в растворе. Подходящие растворители обеспечивают растворение как хиральной разделяющей кислоты, так и соединений формул 1а и 1Ь. Некоторые примеры растворителей включают полярные растворители или смешивающиеся с водой растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, изопропанол, третбутанол и подобные), изопропилацетат, вода и их смеси. В следующих вариантах растворитель содержит смесь трет-бутанола и воды. Некоторые примеры смесей содержат примерно 5-25% воды и примерно 75-95% трет-бутанола. В некоторых вариантах растворитель содержит примерно 8-12% воды и примерно 88-92% трет-бутанола.
Осадок, содержащий формы солей хиральной разделяющей кислоты, может быть образован осаждением из любого подходящего растворителя, который растворяет соли, такого как растворитель, в котором осуществляли контактирование. Осаждение может быть индуцировано любым способом, известным в данной области, таким как нагревание раствора, содержащего смесь солей, с последующим охлаждением. Осадок может быть отделен от растворителя, например, фильтрованием. Обогащение осадка одной хиральной солью по сравнению с другой можно охарактеризовать избытком энантиомера (ее), составляющим более чем примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 95, примерно 98 или примерно 99%. В некоторых вариантах ее составляет примерно более 80%. Осаждение можно повторять один или несколько раз, чтобы увеличить долю хиральной соли в осадке, повторным растворением и повторным осаждением ранее полученного осадка.
Настоящее изобретение далее относится к соли хиральной разделяющей кислоты и соединения
где составляющие фрагменты имеют значение, определенное выше.
Композиции настоящего изобретения могут содержать как форму соли соединения формулы 1а, так и форму соли соединения формулы 1Ь или одну из них. В некоторых вариантах форма соли соединения формулы 1а присутствует в композиции в большем количестве, чем форма соли соединения формулы 1Ь. В других вариантах форма соли соединения формулы 1Ь присутствует в композиции в большем количестве, чем форма соли соединения формулы 1а.
Следующие примеры способов и промежуточных продуктов настоящего изобретения представлены ниже на схеме II, где составляющие фрагменты изображенных соединений имеют значения, определенные ниже. Символ * означает необязательные хиральные центры, которые в основном могут сохраняться или подвергаться инверсии в ходе указанных реакций.
- 16 016485
Во втором аспекте настоящего изобретения предлагаются способы, приведенные в качестве примера на схеме II, в которые вовлечены соединения формул У, Уа, УЬ, IX, X, XI и XII или их солевые формы, где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
К2 означает С,-С8-алкил. -СН2-О-(С1-С8-алкил), С(О)О-(С1-С8-алкил), -С(О)ХН-(С1-С8-алкил), ОН, С1-С4-галогеналкил или СН2ОН;
К3, К4, К5 и К6, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксигруппу, ОК9, алкоксиалкил, С(О)-алкил, С(О)О-алкил, С(О)ХН-алкил, гидроксиалкил, ХК10К11, ΟΝ, ЫО2, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанный арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С8-алкила, галогена, С1-С8-галогеналкила и алкоксигруппы; или
К4 и К5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, алкоксиалкил, гидроксигруппу, С(О)-алкил, С(О)О-алкил, С(О)NН-алкил или гидроксиалкил или
К8а и К8Ь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С7-циклоалкильную группу; 9
К9 означает Н, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, аралкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил или аллил и
К10 и К11, каждый независимо, означают Н, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С1-С8-галогеналкил, аралкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил или аллил или
К10 и К11 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо;
X1 означает удаляемую группу;
X2 означает галоген или §О2К и
К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкоксигруппы или С1-С4-галогеналкоксигруппы.
В некоторых вариантах изобретения
К2 означает С-С8-алкил, -СН2-О-(С1-С8-алкил), С(О)О-(С1-С8-алкил), -С(О)NН-(С1-С8-алкил), ОН или СН2ОН;
К3 и К6, каждый, означают Н;
К4 и К5, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С8-галогеналкил, гидроксигруппу, ОК9, 8К9, алкоксиалкил, ΝΗ^10, ΝΒ/Ή11, арил или гетероарил, где указанный арил может иметь до двух заместителей, выбранных из С1-С8-алкила, галогена, С1-С8-галогеналкила и алкоксигруппы, и указанный гетероарил необязательно может иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-С8-алкила; или
- 17 016485
К4 и К5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
К7а означает Н;
К7Ь означает Н или С1-С8-алкил;
К8а и К8Ь, каждый, означают Н и
К10 и К11, каждый независимо, означают С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С1-С8-галогеналкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероарилалкил или аллил.
В некоторых вариантах (А), если К2 означает метил и К4 означает Н, то К5 не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола.
В некоторых вариантах (В), если К7а означает Н и К7Ь является группой, отличной от Н, то ни К4, ни К5 не могут быть Н.
В некоторых вариантах (С), если К1 и К2 означают метил и К5 означает Н, то К4 не является ΝΗΡ.10 или ΝΕ10®11.
В некоторых вариантах (Ό), если К1 и К2 означают метил и К5 означает Н, то К4 не является имидазолилом, замещенным имидазолилом или производным имидазола.
В некоторых вариантах (Е), если К1 означает Н или СН3 и К2 означает СН3 или ОН, то все К3, К4, К5 и К6 не могут быть Н.
В некоторых вариантах (Е), если К1 означает Н и К2 означает изопропил или ОН, то К4 и К5 не могут быть ОСН3 или ОН.
В некоторых вариантах (С), если К1 означает СН3 и К2 означает н-пропил, то К4 не может быть ОН, К5 не может быть С1 и К3 и К6, оба, не могут быть Н.
В следующих вариантах К1 означает Н.
В следующих вариантах К1 означает С1-С8-алкил.
В следующих вариантах К2 означает метил, этил, н-пропил или изопропил.
В следующих вариантах К2 означает метил.
В следующих вариантах К4 означает С1, Вг, галогеналкил, СЕ3, тиофенил, фуранил, пирролил, пиразолил или имидазолил.
В следующих вариантах К4 означает С1.
В следующих вариантах К5 означает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, аллилоксигруппу, тиофенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или фенил, где указанный имидазолил необязательно замещен одним или несколькими заместителями: галогеном или метилом, и указанный фенил необязательно имеет до двух заместителей, выбранных из С|-С8-алкила. С1-С8-галогеналкила, галогена и алкоксигруппы.
В следующих вариантах К5 означает Н.
В некоторых вариантах
К2 означает С1-С4-алкил, -СН2-О-(С1-С4-алкил), С1-С4-галогеналкил или СН2ОН;
К3, К4, К5 и К6, каждый независимо, означают Н, галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидроксигруппу, ΝΗ2, СN или ΝΟ2 и
К7а, К7Ь, К8а и К8Ь, каждый, означают Н.
В некоторых вариантах (Н), если К2 означает С1-С4-алкил, -СН2-О-(С1-С4-алкил) или СН2ОН, то К3 и К6, оба, не являются Н.
В некоторых вариантах (I), если К2 означает СН3, то К3, К4 и К6, каждый, означают Н и К5 не является Н или изопропилом.
В следующих вариантах К1 означает Н.
В следующих вариантах К1 означает С1-С8-алкил.
В следующих вариантах К2 означает С1-С8-алкил, -СН2-О-(С1-С8-алкил), С(О)О-(С1-С8-алкил), -С(О)NΗ-(С1-С8-алкил) или С1-С4-галогеналкил.
В следующих вариантах К2 означает С1-С4-алкил или С1-С4-галогеналкил.
В следующих вариантах К2 означает метил, этил, изопропил, н-бутил или СЕ3.
В следующих вариантах К3, К4, К5 и К6, каждый независимо, означают Н, метил, ΝΗ2, ΟΝ, галоген, СЕ3, ΝΟ2 или ОН.
В следующих вариантах изобретения К7а, К7Ь, К8а и К8Ь, каждый, означают Н.
В следующих вариантах изобретения К3 и К6, каждый, означают Н.
В следующих вариантах изобретения К3, К5 и К6, каждый, означают Н.
В следующих вариантах изобретения К4 означает галоген.
В следующих вариантах изобретения К4 означает С1.
В следующих вариантах изобретения К2 означает С1-С4-алкил.
В следующих вариантах изобретения К2 означает метил.
В следующих вариантах изобретения К1 означает Н.
В следующих вариантах X1 означает галоген.
В следующих вариантах X1 означает Вг.
В следующих вариантах X1 означает С1.
- 18 016485
В следующих вариантах X2 означает галоген.
В следующих вариантах X2 означает Вг.
В следующих вариантах X2 означает С1.
В следующих вариантах изобретения К.1 означает Н или Ц-Сд-алкил, В2 означает С1-С4-алкил, В3 означает Н, В4 означает галоген, В5 означает Н, В6 означает Н, В7а означает Н, В7Ь означает Н, В8а означает Н и В8Ь означает Н.
В следующих вариантах изобретения В1 означает Н, В2 означает Ме, В3 означает Н, В4 означает С1, В5 означает Н, В6 означает Н, В7а означает Н, В7Ь означает Н, В8а означает Н и В8Ь означает Н.
В следующих вариантах изобретения соединение формулы V может иметь 8-конфигурацию по атому углерода, несущему В2.
В следующих вариантах изобретения соединение формулы V может иметь В-конфигурацию по атому углерода, несущему В2.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V
или его соли с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы V.
В некоторых вариантах циклизующие реагенты включают кислоту Льюиса, например, такую как С1-С8-алкилалюминийгалогенид (например, метилалюминийхлорид, этилалюминийхлорид и т.д.), С2-С16-диалкилалюминийгалогенид (например, диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид и т.д.), триалкилалюминий, А1С13 или А1Вг3. Другие подходящие циклизующие реагенты включают кислоты, такие как серная кислота.
Циклизующий реагент может присутствовать в количестве, подходящем для максимизации выхода циклизованного продукта. В некоторых вариантах циклизующий реагент может присутствовать в молярном избытке по сравнению с количеством соединения формулы IX. Примеры молярных отношений циклизующего реагента к соединению формулы IX включают примерно 1,5:1, примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 5:1 или примерно 10:1. В некоторых вариантах молярное отношение равно примерно 1,5:1.
Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии любого подходящего растворителя (или в отсутствие растворителя), такого как неполярный или слабополярный растворитель или высококипящий растворитель (температура кипения выше, чем температура кипения воды). В некоторых вариантах взаимодействие осуществляют в присутствии 1,2-дихлорбензола. В следующих вариантах взаимодействие осуществляют в присутствии декалина.
Температура реакции может быть равна любой подходящей температуре, такой как температуры, которые не приводят к быстрой деградации реагентов, однако максимизируют эффективность реакции и/или минимизируют время реакции. В некоторых вариантах взаимодействие осуществляют при повышенной температуре, например, такой как примерно от 80 до 170°С. В некоторых вариантах повышенная температура составляет примерно от 100 до 150, примерно от 120 до 150 или примерно 140°С.
Реакцию циклизации можно контролировать ЖХ/МС. Продолжительность реакции до завершения составляет примерно от 10 мин до 24 ч. В некоторых вариантах продолжительность реакции составляет примерно от 3 до 15 ч. В следующих вариантах продолжительность реакции составляет примерно от 2 до 5 ч.
В некоторых вариантах выход реакции циклизации (на основе количества соединения формулы IX) составляет более чем примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80 или примерно 90%.
- 19 016485
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы IX
или его соли взаимодействием соединения формулы X
X или его соли с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы XI.
Подходящие галогенирующие/сульфонирующие реагенты способны заменять остаток ОН в соединении формулы X атомом галогена или остатком сульфоната. В некоторых вариантах галогенирующим/сульфонирующим реагентом является §ОВт2 или §ОС12.
Галогенирующий/сульфонирующий реагент может присутствовать в количестве, достаточном для получения теоретически максимального выхода. Подходящие молярные отношения галогенирующего/сульфонирующего реагента к соединению формулы X включают отношения примерно 10:1, примерно 5:1, примерно 3:1, примерно 2:1 или примерно 1,5:1. В некоторых вариантах молярное отношение равно примерно от 1,06:1 до 1,4:1.
Взаимодействие можно осуществлять в любом подходящем растворителе или в отсутствие растворителя, таком как растворители, способные растворять по меньшей мере одно из соединения формулы X или галогенирующего/сульфонирующего реагента. В некоторых вариантах растворитель содержит ДМФА (диметилформамид). В следующих вариантах растворитель содержит толуол. В следующих вариантах растворитель содержит дихлорметан. В некоторых вариантах растворитель содержит диметилформамид и толуол, и в следующих вариантах растворитель содержит диметилформамид и дихлорметан.
Подходящей является любая температура реакции, при которой исходные вещества, растворитель или продукты существенно не разлагаются. В некоторых вариантах взаимодействие осуществляют при таких температурах, как примерно от -40 до примерно 80°С, примерно от -10 до 30°С или примерно от 0°С до комнатной температуры.
В некоторых вариантах выделяют соединение формулы XI, например, перекристаллизацией из подходящего растворителя. Выход может составлять более чем примерно 20, более чем примерно 30, более чем примерно 40 или более чем примерно 50%. В некоторых вариантах выход составляет более чем примерно 50%.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы X
или его соли, включающему взаимодействие соединения формулы XI
с соединением формулы
- 20 016485
в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы X.
Взаимодействие можно осуществлять, например, при повышенной температуре, такой как примерно от 80 до примерно 110°С или от 90 до примерно 100°С. В некоторых вариантах взаимодействие осуществляют примерно при 95°С.
Можно использовать любой подходящий инертный растворитель, и в некоторых вариантах взаимодействие осуществляют в отсутствие растворителя.
В реакции может быть использовано достаточное количество соединения формулы он
чтобы получить максимальный теоретический или практический выход.
Примерные количества могут быть в диапазоне по меньшей мере примерно от 1 мол.экв. до любого количества, которое может быть в молярном избытке (например, примерно 10х или 15х) по сравнению с количеством соединения формулы XI.
Примерная продолжительность реакции может составлять приблизительно от 3 до 5 ч.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединения формулы XI взаимодействием соединения формулы XII
с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы XI.
Г алогенирующим/сульфонирующим реагентом может быть любой подходящий реагент, способный заменять гидроксильный остаток соединения формулы XII подходящей удаляемой группой, такой как атом галогена или остаток сульфоната. В некоторых вариантах галогенирующим/сульфонирующим реагентом, например, является РВг3 или РС13.
Можно использовать любой подходящий растворитель или взаимодействие можно осуществлять в отсутствие растворителя.
Температуру реакции легко может выбрать специалист в данной области. В некоторых вариантах взаимодействие осуществляют при пониженных температурах, таких как примерно от -20 до примерно 15°С, примерно от -10 до примерно 10°С или примерно при 0°С. В некоторых вариантах температура реакции составляет примерно ниже 10°С.
Галогенирующий/сульфонирующий реагент может присутствовать в количестве, достаточном для получения максимального теоретического выхода. Например, молярное отношение галогенирующего/сульфонирующего реагента к соединению формулы XII может быть в пределах примерно от 20:1 до примерно 0,2:1. В некоторых вариантах галогенирующий/сульфонирующий реагент присутствует в небольшом избытке, таком как при соотношении примерно 1:1 или примерно 0,5:1.
Выход реакции может составлять более чем примерно 75, более чем примерно 85, более чем примерно 90, более чем примерно 95 или более чем примерно 98%. В некоторых вариантах выход составляет примерно от 95 до примерно 100%.
В следующих вариантах настоящее изобретение относится к способу разделения смеси соединений формул Vа и Ш:
. *-2 к3 г 1 , Π2 ί
К4. || IV \
Νβΐ μ I я»1
п к5 \Л>
дв к® ρΒβ Α· ** V
Уа УЬ
контактированием смеси соединения с хиральной разделяющей кислотой, обогащенной по одному сте- 21 016485 реоизомеру (например, ее более чем примерно 50, примерно 75, примерно 90 или примерно 95%), с образованием солей хиральной разделяющей кислоты и соединений смеси и затем осаждением солей хиральной разделяющей кислоты.
Полученный в результате осадок обычно обогащен солью хиральной разделяющей кислоты и одного из соединений формул να или УЬ (например, ее>50%). В некоторых вариантах осадок обогащен формой соли хиральной разделяющей кислоты и соединения формулы Уа. В некоторых вариантах осадок обогащен формой соли хиральной разделяющей кислоты и соединения формулы УЬ. В следующих вариантах хиральная разделяющая кислота является стереоизомером толуоилвинной кислоты, камфорной кислоты, кетогулоновой кислоты или винной кислоты. В следующих вариантах хиральной разделяющей кислотой является винная кислота, такая как Ь-(+)-винная кислота.
Контактирование соединений формул Уа и УЬ с хиральной разделяющей кислотой может быть осуществлено в растворе. Подходящие растворители обеспечивают растворение как хиральной разделяющей кислоты, так и соединений формул Уа и УЬ. Некоторые примеры растворителей включают полярные растворители или смешивающиеся с водой растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и подобные), изопропилацетат, тетрагидрофуран, ацетон, метилизобутилкетон, вода и их смеси. В следующих вариантах растворитель содержит смесь спирта и воды. В следующих вариантах растворитель содержит смесь трет-бутанола и воды. Некоторые примеры смесей содержат примерно 5-25% воды и примерно 75-95% трет-бутанола. В некоторых вариантах растворитель содержит примерно 8-12% воды и примерно 88-92% трет-бутанола. В некоторых вариантах растворитель содержит смесь ацетона и воды.
Осадок, содержащий формы солей хиральной разделяющей кислоты, может быть получен осаждением из любого подходящего растворителя, который растворяет соли, такого как растворитель, в котором осуществляли контактирование. Осаждение может быть индуцировано любым способом, известным в данной области, таким как нагревание раствора, содержащего смесь солей, с последующим охлаждением. Осадок может быть отделен от растворителя, например, фильтрованием. Обогащение осадка одной хиральной солью по сравнению с другой можно охарактеризовать избытком энантиомера (ее), составляющим более чем примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 95, примерно 98 или примерно 99%. В некоторых вариантах ее составляет более чем примерно 80%. Осаждение можно повторять один или несколько раз, чтобы увеличить долю хиральной соли в осадке, повторным растворением и повторным осаждением ранее полученного осадка.
Настоящее изобретение далее относится к соли хиральной разделяющей кислоты и соединения формул Уа или УЬ:
Уа УЬ где составляющие фрагменты имеют значение, определенное выше.
Композиции настоящего изобретения могут содержать как форму соли соединения формулы Уа, так и форму соли соединения формулы УЬ или одну из них. В некоторых вариантах форма соли соединения формулы Уа присутствует в композиции в большем количестве, чем форма соли соединения формулы УЬ. В других вариантах форма соли соединения формулы УЬ присутствует в композиции в большем количестве, чем форма соли соединения формулы Уа.
Настоящее изобретение далее относится к соли хлористо-водородной кислоты и соединения формулы Уа или УЬ и их композициям.
Понятно, что некоторые отличительные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте. Наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации.
Как использовано в данном описании, термин алкил относится к насыщенному углеводороду, который может иметь прямую или разветвленную цепь. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3 атомов углерода.
- 22 016485
Как использовано в данном описании, алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и подобные.
Как использовано в данном описании, алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и подобные.
Как использовано в данном описании, галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или несколько заместителей в виде атомов галогена. Примеры галогеналкильных групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СС13, СНС12, С2С15 и подобные. Алкильную группу, в которой все атомы водорода заменены атомами галогена, можно назвать пергалогеналкил.
Как использовано в данном описании, арил относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, например, таким как фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и подобные. В некоторых вариантах арильные группы имеют от 6 до примерно 20 атомов углерода.
Как использовано в данном описании, циклоалкил относится к неароматическим углеводородам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно-, би- или полициклические кольцевые системы, а также содержат двойные и тройные связи. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и подобные. Также в определение циклоалкила включены остатки, которые имеют один или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например бензопроизводные пентана и подобные.
Как использовано в данном описании, гетероарильные группы означают моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые имеют по меньшей мере один гетероатомный член кольца, такой как атом серы, кислорода или азота. Гетероарильные группы включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3дигидробензотиенил-8-оксид, 2,3-дигидробензотиенил-8-диоксид, бензоксазолин-2-онил, индолинил, бензодиоксоланил, бензодиоксан и подобные. В некоторых вариантах гетероарильные группы могут иметь от 1 до примерно 20 атомов углерода и в следующих вариантах примерно от 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах гетероарильные группы имеют от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
Как использовано в данном описании, гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, где один или несколько образующих кольцо атомов углерода заменены гетероатомом, таким как атом О, 8, Ν или Р. Также в определение гетероциклоалкила включены остатки, которые имеют одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например фталимидил, нафталимидил, пиромеллитовый диимидил, фталанил и бензопроизводные насыщенных гетероциклов, таких как группы индолена и изоиндолена.
Как использовано в данном описании, гало или галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Как использовано в данном описании, алкоксигруппа относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, пропокси- (например, н-пропокси- и изопропокси-), третбутоксигруппу и подобные.
Как использовано в данном описании, тиоалкоксигруппа относится к алкоксигруппе, в которой атом О заменен атомом 8.
Как использовано в данном описании, арилоксигруппа относится к -О-арильной группе. Примером арилоксигруппы является феноксигруппа.
Как использовано в данном описании, тиоарилоксигруппа относится к арилоксигруппе, в которой атом О заменен атомом 8.
Как использовано в данном описании, аралкил относится к алкильному остатку, замещенному арильной группой. Примеры аралкильных групп включают бензильную, фенетильную и нафтилметильную группы. В некоторых вариантах арилалкильные группы имеют от 7 до 20 или от 7 до 11 атомов углерода.
Как использовано в данном описании, гидроксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гидроксигруппой.
Как использовано в данном описании, алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой.
Как использовано в данном описании, термин реакция/взаимодействие применяют так, как известно в данной области, и в общем термин относится к объединению химических реагентов вместе таким образом, чтобы обеспечить их взаимодействие на молекулярном уровне для достижения химического или физического превращения.
- 23 016485
Как использовано в данном описании, термин замещенный относится к замене водородного остатка в молекуле или группе неводородным остатком.
Как использовано в данном описании, термин производное тиазола относится к остатку, содержащему группу тиазолила.
Как использовано в данном описании, термин производное имидазола относится к остатку, содержащему группу имидазолила.
Как использовано в данном описании, термин контактирование относится к объединению веществ вместе так, чтобы они могли взаимодействовать на молекулярном уровне.
Как использовано в данном описании, термин восстановитель применяют так, как известно в данной области, и термин относится к любому химическому реагенту, который осуществляет восстановление другого химического реагента. В некоторых вариантах восстановление, осуществляемое восстановителем, включает уменьшение количества связей атома (например, атома С атом) с атомом кислорода или серы. Например, восстановитель может превращать (или восстанавливать) кетон в спирт. В некоторых вариантах восстановитель превращает амид в амин. В данной области известно множество восстановителей, и они могут быть идентифицированы при сравнении окислительно-восстановительного потенциала восстановителя и восстанавливаемого вещества. Обычно восстановитель может иметь более низкий потенциал восстановления, чем восстанавливаемое вещество. Способы измерения окислительновосстановительных потенциалов хорошо известны в данной области. В других вариантах восстановитель может быть акцептором кислорода. Примеры восстановителей включают гидриды металлов, такие как борогидриды (например, ЫаВН4, Ь1ВН4, ЫаВН3СМ) и алюмогидриды (например, Ь1Л1Н4), включая, например, С1-С8-алкилалюмогидриды, С2-С16-диалкилалюмогидриды, алкоксиалюмогидриды (например, моно-, ди- и триалкоксиалюмогидриды). Другие подходящие восстановители включают бораны, такие как ВН3 или В2Н6 и их аддукты. Примеры аддуктов боранов включают, например, диалкилсульфидбораны (например, ВН3: СН38СН3), амин-бораны (например, ВН3:триэтиламин), диалкиловый эфир-бораны (например, ВН3: диэтиловый эфир), циклический эфир-бораны (например, ВН3:тетрагидрофуран), С1-С8-алкилбораны, С2-С16-диалкилбораны, С3-С24-триалкилбораны (например, 9-борабицикло[3.3.1]нонан), циклические бораны (например, бороланы) и т.п. Кроме того, примеры восстановителей включают Кеб-А1 и Н2 необязательно в присутствии катализатора, такого как Рб/С.
Как использовано в данном описании, термин циклизующий реагент относится к любому химическому реагенту, который может быть использован в реакции циклизации линейной или разветвленной молекулы или части молекулы. В некоторых вариантах настоящего изобретения циклизация линейного или разветвленного остатка, связанного с арильным соединением, может быть осуществлена с использованием, например, кислоты Льюиса. Как известно в данной области, к кислотам Льюиса относится молекула, которая может акцептором неподеленной пары электронов. Примеры кислот Льюиса включают ион водорода (протон), производные бора, такие как ВН3 и ВЕ3, и производные алюминия, такие как А1С13. Некоторые примеры кислот Льюиса включают С1-С8-алкилалюминийгалогенид (например, метилалюминийхлорид, этилалюминийхлорид и т.д.), С2-С16-диалкилалюминийгалогенид (например, диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид и т.д.) и триалкилалюминий.
В некоторых вариантах циклизация может быть осуществлена по реакции алкилирования ФриделяКрафтса, которая, как известно, сопровождается общим превращением: АгН+КСН2С1^АгСН2К (Аг означает арил и К означает, например, любой алкил, аминогруппу или другую группу) в присутствии такого реагента, как кислота Льюиса. Реакции Фриделя-Крафтса обычно осуществляют в присутствии А1С13 и необязательно при повышенных температурах. Подходящие кислоты Льюиса включают борсодержащие реагенты и реагенты, содержащие алюминий. Примеры борсодержащих реагентов включают ВН3, ВЕ3 и их аддукты (например, ВЕ3:ТВМЕ и ВЕ3:ОЕ12). Примеры содержащих алюминий реагентов включают алкилалюминийгалогениды, диалкилалюминийгалогениды, триалкилалюминий и галогениды алюминия (например, А1С13 и А1Вг3). Другие подходящие циклизующие реагенты включают, например, такие кислоты, как серная кислота, сульфоновые кислоты (например, СЕ38О3Н, СН38О3Н, рТ8А), фосфорные кислоты, полифосфорные кислоты (например, Н3РО4/Р2О5) и т. п. Дополнительные подходящие катализаторы алкилирования по Фриделю-Крафтсу включают ЕеС13, Т1С14, ΖγΟ4 и ΖηΟ4.
Как использовано в данном описании, термин галогенирующий/сульфонирующий реагент относится к любому химическому реагенту, который можно использовать для того, чтобы заменить водород или химический заместитель в молекуле удаляемой группой, такой как остаток галогена или остаток сульфоната (например, алкилсульфонат, мезилат, тозилат и т.д.). В некоторых вариантах галогенирующий/сульфонирующий реагент заменяет гидроксил остатком галогена или остатком сульфоната. Примеры галогенирующих/сульфонирующих реагентов включают тригалогениды фосфора (например, РВг3), пентагалогениды фосфора, оксигалогениды фосфора, тионилгалогениды (например, 8ОВг2) и т.п. Другие галогенирующие/сульфонирующие реагенты включают Ν-бромсукцинимид (ΝΉδ), 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, трибромид пиридиния (ругНВг3), трифторид диэтиламиносеры (ΌΛ8Τ), Ν-фторбензолсульфонимид и т.п. Кроме того, галогенирующие/сульфонирующие реагенты включают сульфонилгалогениды, такие как мезилхлорид, тозилхлорид и подобные.
- 24 016485
Как использовано в данном описании, термин удаляемая группа относится к остатку, который может быть заменен другим остатком, например, в результате нуклеофильной атаки во время химической реакции. Удаляемые группы хорошо известны в данной области и включают, например, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, -О(СО)Ва, -О8О2-ВЬ и -О81(ВС)3, где В'1 может означать С1-С8-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где ВЬ может означать С1-С8-алкил, арил (необязательно замещенный одним или несколькими группами, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкоксигруппы или С1-С4-галогеналкоксигруппы) или гетероарил (необязательно замещенный одним или несколькими группами, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4-алкоксигруппы или С1-С4-галогеналкоксигруппы) и где ВС может означать С1-С8-алкил. Примеры удаляемых групп включают хлор, бром, йод, мезилат, тозилат, триметилсилил и т. п.
Как использовано в данном описании, термины процесс разделения и разделение применяют, как известно в данной области, и термины обычно относятся к разделению смеси изомеров, таких как стереоизомеры (например, оптические изомеры, такие как энантиомеры или диастереомеры). Разделение может включать способы, которые могут увеличивать долю одного стереоизомера относительно другого в смеси стереоизомеров. Смесь стереоизомеров, содержащая большую долю первого стереоизомера по сравнению с другим стереоизомером, может быть названа обогащенной по первому стереоизомеру.
Как использовано в данном описании, термин осаждение применяют, как известно в данной области, и термин обычно относится к образованию твердого вещества (например, осадка) из раствора, в котором растворено твердое вещество. Твердое вещество может быть аморфным, кристаллическим или представлять собой их смесь. Способы осаждения хорошо известны в данной области и заключаются, например, в увеличении доли растворителя, в котором растворяемое вещество является нерастворимым, в снижении температуры, химическом превращении растворенного вещества так, чтобы оно больше не растворялось в данном растворителе, и т.п. Осаждение можно использовать для увеличения доли стереоизомера в смеси стереоизомеров.
Процессы, приведенные в данном описании, можно контролировать в соответствии с любым подходящим методом, известным в данной области. Например, за образованием продукта можно следить спектроскопическими методами, такими как ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ и видимая) или массспектрометрия, или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
В некоторых вариантах получение соединений может включать защиту и удаление защиты различных химических групп. Необходимость в защите и удалении защиты и выбор соответствующих защитных групп легко может определить специалист в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в публикации Сгссп апб АнА с1 а1., Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515. 3Γά Εά., Айсу апб 8оп8, 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Реакции в описанных в данной публикации способах можно осуществлять в подходящих растворителях, которые легко могут быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть, по существу, неактивными по отношению к исходным веществам (реагентам), промежуточным продуктам или продуктам при температурах, при которых осуществляют реакции, например при температурах, которые находятся в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции. В некоторых вариантах реакции могут быть осуществлены в отсутствие растворителя, например, когда по меньшей мере один из реагентов является жидкостью или газом.
Подходящие растворители могут включать галогенированные растворители, такие как четыреххлористый углерод, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан,
1,1,2-трихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 2-хлорпропан, α,α,α-трифтортолуол, 1,2-дихлорэтан, 1,2-дибромэтан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, ортодихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, фтортрихлорметан, хлортрифторметан, бромтрифторметан, четырехфтористый углерод, дихлорфторметан, хлордифторметан, трифторметан, 1,2-дихлортетрафторэтан и гексафторэтан.
Подходящие эфирные растворители включают диметоксиметан, тетрагидрофуран, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, анизол или трет-бутилметиловый эфир.
- 25 016485
Подходящие протонные растворители могут включать в качестве примера и без ограничения воду, метанол, этанол, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, этиленгликоль, 1-пропанол,
2-пропанол, 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, трет-пентиловый спирт, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол или глицерин.
Подходящие апротонные растворители могут включать в качестве примера и без ограничения тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ЭМЛС). 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (ΌΜΡυ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ΌΜ^, Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), формамид, Ν-метилацетамид, Ν-метилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропионитрил, этилформиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, этилметилкетон, этилацетат, сульфолан, Ν,Ν-диметилпропионамид, тетраметилмочевина, нитрометан, нитробензол или гексаметилфосфорамид.
Подходящие углеводородные растворители включают бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, мета-, орто- или параксилен, октан, индан, нонан или нафталин.
Диоксид углерода в сверхкритическом состоянии также можно использовать в качестве растворителя.
Реакции в приведенных в данном описании способах можно осуществлять при подходящих температурах, которые легко может определить специалист в данной области. Температуры реакции будут зависеть, например, от температуры плавления и кипения реагентов и растворителя, если таковой присутствует; термодинамики реакции (например, сильно экзотермические реакции могут требовать осуществления при пониженных температурах) и кинетики реакции (например, при высоком барьере энергии активации могут требоваться повышенные температуры). Повышенная температура относится к температурам выше комнатной температуры (примерно 20°С) и пониженная температура относится к температурам ниже комнатной температуры.
Реакции в способах, приведенных в данном описании, можно осуществлять на воздухе или в инертной атмосфере. Обычно реакции с участием реагентов или продуктов, которые в значительной степени химически активны по отношению к воздуху, можно осуществлять с использованием чувствительных к воздуху способов синтеза, которые хорошо известны специалисту в данной области.
В некоторых вариантах получение соединений может включать добавление кислот или оснований, чтобы, например, катализировать требуемую реакцию или осуществить образование солевых форм, таких как кислотно-аддитивные соли.
Примерами кислот могут быть неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Органические кислоты включают муравьиную, уксусную, пропионовую, бутановую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую, трифторуксусную, пропионовую, масляную, 2-бутановую, винилуксусную, пентановую, гексановую, гептановую, октановую, нонановую и декановую кислоты.
Примеры оснований включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Некоторые примеры сильных оснований включают, но не ограничиваясь ими, гидроксид, алкоксиды, амиды металлов, гидриды металлов, диалкиламиды и ариламин металлов, при этом алкоксиды включают литиевые, натриевые и калиевые соли метил-, этил- и третбутилоксидов; амиды металлов включают амид натрия, амид калия и амид лития; гидриды металлов включают гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и диалкиламиды металлов включают натриевые и калиевые соли метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, трет-бутил-, триметилсилил- и цикло гексилзамещенные амиды.
Соединения, приведенные в данном описании, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не оговорено особо. Соединения настоящего изобретения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ известны в данной области, такие как разделение рацемических смесей или стереоизбирательный синтез.
Способы, приведенные в данном описании, могут быть стереоизбирательными, так чтобы в любой данной реакции, исходя из одного или нескольких хиральных реагентов, обогащенных по одной стереоизомерной форме, образовывался продукт, который также обогащен по одному стереоизомеру. Реакцию можно проводить так, чтобы в продукте реакции в основном сохранялся один или несколько хиральных центров, присутствующих в исходных веществах. Реакцию также можно проводить так, чтобы продукт реакции содержал хиральный центр, который главным образом инвертирован по сравнению с соответствующим хиральным центром, присутствующим в исходных веществах.
- 26 016485
Разделение рацемических смесей соединений можно осуществить любым из множества способов, известных в данной области. Примеры способов включают фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для способов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для способов фракционной кристаллизации, включают стереомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8- и К-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинола, норэфедрина, эфедрина,
Ν-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2-диаминоциклогексана, камфорной кислоты, α-метокси-атрифторметилфенилуксусной кислоты (МТРА или кислота Мошера), пирролидон-5-карбоновой кислоты, ди-О-изопропиленкетоглутаминовой кислоты, дитолуоилвинной кислоты и т.п.
Разделение рацемических смесей также можно осуществить элюированием на колонке, упакованной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящая комбинация растворителей для элюирования может быть определена специалистом в данной области.
Соединения изобретения также могут содержать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие такое же атомное число, но другие массовые числа. Например, к изотопам водорода относится тритий и дейтерий.
Соединения изобретения также могут включать таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или стерически удерживаться в одной форме посредством подходящего замещения.
В настоящее изобретение также включены солевые формы соединений, приведенных в данном описании. Примеры солей (или солевых форм) включают, но не ограничиваясь ими, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.п. В общем солевые формы могут быть получены при взаимодействии свободного основания или кислоты со стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или в различных комбинациях растворителей. Списки подходящих солей можно найти в Кешшд1ои'8 Рйагшасеибса1 8с1еисе5, 17* еб., Маск РиЬШЫид Сотрапу, Еа81ои, Ра., 1985, р. 1418, описание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
При осуществлении получения соединений согласно способам, приведенным в данном описании, можно использовать обычные методы выделения и очистки, такие как концентрирование, фильтрование, экстракция, твердофазная экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п., чтобы выделить требуемые продукты.
Изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры предлагаются в целях иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Специалистам в данной области будут легко понятны различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы с получением, по существу, таких же результатов.
Примеры
Пример 1. Получение 2-(4-хлорфенил)этил-№2-хлорпропионамида
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную баллоном, содержащим аргон, обратным холодильником и капельной воронкой, последовательно добавляли 2-(4-хлорфенил)этиламин (30 г, 193 ммоль), 400 мл ацетонитрила, триэтиламин (19,5 г, 193 ммоль) и 80 мл ацетонитрила. Прозрачный бесцветный раствор перемешивали и охлаждали до 0°С. Медленно в течение 20 мин добавляли 2-хлорпропионилхлорид (24,5 г, 193 ммоль, дистиллированный) в 5 мл ацетонитрила до выделения белого газа, образования белого осадка и изменения окраски реакционной смеси до слабо-желтой. Дополнительно использовали 10 мл ацетонитрила, чтобы промыть капельную воронку. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и энергично перемешивали еще в течение 1 ч. Желтую реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе до твердого вещества, содержащего гидрохлорид триэтиламина (76,36 г). Полученный продукт переносили в 100 мл этилацетата и 200 мл воды и энергично перемешивали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительно 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои дважды промывали 25 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до светлого желтокоричневого твердого вещества (41,6 г, 88%). ТСХ в смеси этилацетат-гексан, 8:2, выявила основное
- 27 016485 пятно в положении, составляющем две трети пути на пластине, и небольшое пятно на исходном уровне. Пятно на исходном уровне удаляли следующим образом: полученный продукт переносили в 40 мл этилацетата и добавляли гексан до тех пор, пока раствор не становился мутным. Охлаждение до 0°С давало белое кристаллическое твердое вещество (40,2 г, выход 85%). Продукт является известным соединением (Накап е! а1., 1пФап 1. СНет.. 1971, 9 (9), 1022) с СА8 Νο 34164-14-2.
ЖХ/МС давала продукт в точке 2,45 мин; 246,1 М++Н+.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,2 (дд, 4Н, Аг), 6,7 (уш.с, 1Н, ΝΗ), 4,38 (кв, 1Н, СНСН3), 3,5 (кв, 2Н, АгСН2СН2НН). 2,8 (т, 2Н, АгСН2), 1,7 (д, 3Н, СН3).
13С-ЯМР (СЭС13): 169 (1С, С=О), 136 (1С, Аг-С1), 132 (1С, Аг), 130 (2С, Аг), 128 (2С, Аг), 56 (1С, СНС1), 40 (1С, СНЫ), 34 (1С, СНАг), 22 (1С, СН3).
Пример 2. Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-2-она
2-(4-Хлорфенил)этил-Ы-2-хлорпропинамид (10 г, 40,6 ммоль) из примера 1 и хлорид алюминия (16 г, 119,9 ммоль) добавляли в чистую сухую круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную баллоном с аргоном, устройством для перемешивания и устройством для нагревания. Белое твердое вещество плавили до желто-коричневого масла при барботировании при 91°С. (Примечание: если используют неочищенные вещества, то может образовываться черная смола, но все же может быть выделен очищенный продукт). Смесь нагревали и перемешивали при 150°С в течение 12 ч. (Примечание: время зависит от масштаба реакции, и его может легко контролировать ЖХ/МС; более высокие температуры могут быть использованы в течение более коротких периодов времени. Например, образец массой 1 г был получен за 5 ч). За реакцией можно следить ЖХ/МС, при этом исходное вещество при 2,45 мин (246,1 М++Н+), продукт при 2,24 мин (209,6 М++Н+) при времени реакции 5 мин из смеси 5-95 мас.%/0,01% ТФУ в воде/МеСN (50:50).
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили медленным добавлением 10 мл МеОН, затем 5 мл 5% НС1 в воде и 5 мл этилацетата. После разделения полученных в результате слоев водный слой экстрагировали второй раз 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до желто-коричневого твердого вещества (6,78 г, выход 80%). ЖХ/МС показала один пик при 2,2 мин и 209,6 М1. Полученный продукт переносили в этилацетат, фильтровали через целит и К1еье1де1 60 (рыхлый слой 0,5 дюйма на воронке Бюхнера объемом 60 мл) и отфильтрованное вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, получая конечный продукт (4,61 г, выход 54%).
Ή-ЯМР (СЭС13): 7,3-7,1 (м, 3Н, Аг), 5,6 (уш.с, 1Н, ΝΠ), 4,23 (кв, 1Н, СНСН3), 3,8 (м, 1Н, АгСН-СНЛ'Н). 3,49 (м, 1Н, АгСН-СНЛ'Н). 3,48 (м, 1Н, АгСН;СН;\Н). 3,05 (м, 1Н, АгСН;СН;\Н). 1,6 (д, 3Н, СН2).
13С-ЯМР (СЭС13): 178 (1С, С=О), 139 (1С, Аг), 135 (1С, Аг), 130, 129 (2С, Аг), 126 (2С, Аг), 42 (1С, С), 40 (1С, СНЫ), 33 (1С, СНАг), 14 (1С, СН3).
Пример 3. Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
Способ А.
Очищенный ВЭЖХ 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазапин-2-он (150 мг, 0,716 ммоль) примера 2 добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл с 2 М раствором боран-тетрагидрофурана (2 мл, 2,15 ммоль). Смесь перемешивали 10 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона, поступающего из баллона. ЖХ/МС выявила требуемый продукт в виде основного пика, при этом еще присутствовало примерно 5% исходного вещества. Реакционную смесь гасили 5 мл метанола и растворители удаляли на роторном испарителе. Данную операцию повторяли с добавлением метанола и выпариванием. Смесь упаривали на роторном испарителе, затем 2 ч в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (117 мг, выход 70%).
ЯМР, ЖХ/МС и данные других анализом представлены ниже.
- 28 016485
Способ В.
Перекристаллизованный 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазапин-2-он (137 мг, 0,653 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл при перемешивании в атмосфере газа азота. В колбу медленно добавляли раствор боран-тетрагидрофурана (1 М, 10 мл), затем раствор трифторид бора-ТВМЕ (1 мл, 8,85 ммоль) с интенсивным выделением газа. Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре в атмосфере газа азота. ЖХ/МС выявила требуемый продукт. Реакционную смесь гасили 5 мл метанола и 3 мл концентрированной НС1 и растворители удаляли на роторном испарителе. Указанную операцию повторяли с добавлением метанола и НС1 и выпариванием. Смесь упаривали досуха на роторном испарителе, затем 2 ч с использованием насоса, получая гидрохлорид 8-хлор-1метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазапина (106 мг, выход 70%).
1Н-ЯМР (СБС1з): 10,2 (уш.с, 1Н), 9,8 (уш.с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н, 1=2, 8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8 Гц), 3,6 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 2,8-3,0 (м, 3 Н), 1,5 (д, 3Н, 1=7 Гц).
ЖХ/МС: 1,41 мин, 196,1 М+Н+ и основной фрагмент 139. Примесей не обнаружено.
Пример 4. Получение Ь-(+)-виннокислой соли (Я)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина
В чистую сухую круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли 11,5 г (0,06 моль) 8-хлор-1-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина из примера 3 к 2,23 г (0,015 моль) Ь-(+)-винной кислоты. Суспензию разбавляли 56 г трет-бутанола и 6,5 мл Н2О. Смесь кипятили с обратным холодильником (75-78°С) и перемешивали в течение 10 мин, получая бесцветный раствор. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры (в течение 1 ч) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и остаток дважды промывали ацетоном (10 мл). Продукт сушили при пониженном давлении (50 мбар) при 60°С, получая 6,3 г тартратной соли (ее=80). Тартратную соль добавляли к 56 г третбутанола и 6,5 мл Н2О. Полученную в результате суспензию кипятили с обратным холодильником и добавляли 1-2 г Н2О, получая бесцветный раствор. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры (в течение 1 ч) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и остаток дважды промывали ацетоном (10 мл). Продукт сушили при пониженном давлении (50 мбар) при 60°С, получая 4,9 г (выход 48%) продукта (ее>98,9).
Если значение ее полученного продукта неудовлетворительно, можно осуществить дополнительную перекристаллизацию, как описано выше. С использованием данного способа можно синтезировать любой энантиомер с высоким значением ее.
Пример 5. Превращение солевой формы в свободный амин.
Ь-виннокислую соль 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (300 мг, 0,87 ммоль) из примера 4 добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл с 50% раствором гидроксида натрия (114 мкл, 2,17 ммоль) с добавлением 2 мл воды. Смесь перемешивали 3 мин при комнатной температуре. Раствор дважды экстрагировали метиленхлоридом (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл) и упаривали досуха, используя насос, получая свободный амин (220 мг грубой массы).
ЖХ/МС 196 (М+Н).
Пример 6. Получение 2-хлор-№(4-хлорфенил)пропан-1-амина
В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл в атмосфере азота при перемешивании добавляли 2-(4-хлорфенил)этил-№2-хлорпропиониламид (8,8 г, 35,8 ммоль), затем боран в ТГФ (1,8 М, 70 мл, 140 ммоль) в течение 10 мин (происходило выделение газа и твердое вещество переходило в раствор). После завершения добавления добавляли трифторид бора в трет-бутилметиловом эфире (8 мл, 70,8 ммоль) в течение 10 мин с дополнительным выделением газа. Через 4 ч ЖХ/МС показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили 20 мл концентрированной НС1 (37%) с дополнительным выделением газа. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Затем белую взвесь переносили в 40 мл этилацетата и 20 мл 2,5 М №ОН, получая желтый раствор над белой взвесью. Желтый органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая 12,2 г твердого вещества, имею
- 29 016485 щего цвет от белого до желтого. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан двумя порциями, получая 6,7 г белого твердого продукта (выход 80%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 9,0 (уш.с, 2Н, ΝΗ, НС1), 7,2 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,05 (д, 2Н, 1=8 Гц), 4,5 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 1,5 (д, 3Н, 1=7 Гц).
ЖХ/МС: 1,71 мин, 232,1 М+Н+ и основной фрагмент 139. Наблюдали побочные примеси при 2,46 мин с пиками 321 и 139.
Пример 7. Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
Н3С
Небольшой масштаб.
2-Хлор-№(4-хлорфенил)пропан-1-амин (1 г, 4,3 ммоль) из примера 6 подвергали взаимодействию с хлоридом алюминия (3 г, 22 ммоль) в сухой круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере газообразного азота на масляной бане при 120°С с перемешиванием. Анализ ЖХ/МС показал завершение реакции за 2 ч. После охлаждения полученного в результате черного масла до комнатной температуры добавляли 20 мл этилацетата и 20 мл воды с рН 6. Через 30 мин энергичного перемешивания смесь растворяли с получением прозрачного бесцветного верхнего органического слоя и коричневого прозрачного нижнего водного слоя. После разделения слоев водный слой экстрагировали дополнительно два раза 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая 0,55 г (выход 55%) твердого вещества, имеющего цвет от белого до бледно-желтого, содержащего НС1-соль. Обнаружено, что полученное вещество является очень гигроскопичным. Оставшийся водный слой (рН 6) доводили до рН 15 добавлением 5 г таблеток №1ОН. Водный слой становился густой белой эмульсией. К густой белой эмульсии три раза добавляли по 40 мл этилацетата и декантировали. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая 0,3 г (36%) коричневого масла, содержащего свободный амин. Суммарный выход составил 91%.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,2 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,15 (дд, 1Н, 1=2,5, 8 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8 Гц), 3,6 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 1,5 (д, 3Н, 1=7 Гц).
13С-ЯМР (СБС13): 144, 136, 133, 131, 127 (2), 51, 45, 32, 30, 17.
ЖХ/МС: 1,41 мин, 196,1 М+Н+ и основной фрагмент 139. Примесей не обнаружено.
Крупный масштаб.
2-Хлор-№(4-хлорфенил)пропан-1-амин (49,24 г, 179,92 ммоль) и трихлорид алюминия (34,79 г, 260,89 ммоль) добавляли в колбу в атмосфере азота. К полученной смеси твердых веществ добавляли 1,2-дихлорбензол (139,31 г), получая суспензию, которую затем нагревали до 120°С, что было связано с выделением газообразного хлороводорода, который нейтрализовали в заполненном гидроксидом натрия скрубере. Реакционная смесь переходила в раствор, имеющий цвет от желтого до коричневого, который нагревали до 120°С всего в течение 12 ч. К концу указанного периода времени анализ ВЭЖХ показал, что отношение продукта к исходному веществу составляет более чем 99:1. Реакционный раствор охлаждали до 20-30°С и по каплям добавляли смесь раствора гидроксида натрия (176,0 г, 1320 ммоль) примерно 30%, воды (79,5 г) и циклогексана (176 г), так чтобы температура реакционной массы не превышала 50°С. Слои разделяли и нижний водный слой экстрагировали циклогексаном (74 г). Объединенные органические слои экстрагировали, используя водный раствор хлористо-водородной кислоты (22,76 г, 231 ммоль) 36/38% и водой (68,23 г). Органический слой экстрагировали водой (45,47 г). Объединенные водные слои промывали циклогексаном (37 г). К водному слою добавляли раствор гидроксида натрия (40,08 г, 301 ммоль) примерно 30% и циклогексан (100 г). Водный слой экстрагировали циклогексаном (100 г). Объединенные органические слои концентрировали при температуре от 40 до 60°С и конечном вакууме 30 мбар, получая 36,79 г желтого масла. Анализ ВЭЖХ показал, что продукт имел чистоту 85,45%, таким образом получая скорректированный выход 89,29%.
Пример 8. Получение 2-(4-хлорфенил)этилбромида
2-(4-Хлорфенил)этилбромид получали по способу КоЬег!, с! а1., 1. Отд. СНет., 1987, 52, 5594.
- 30 016485
Небольшой масштаб.
В круглодонную колбу объемом 100 мл в атмосфере азота, содержащую 2-(4-хлорфенил)этанол (10 г, 193 ммоль), добавляли трибромид фосфора (19 г, 193 ммоль) через шприц при охлаждении до 0°С. После завершения добавления баню со льдом убирали и смесь нагревали до 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили медленным добавлением воды на бане со льдом. К веществу добавляли 30 мл метиленхлорида, слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха, получая 13,8 г прозрачного масла (выход 98%). Данные ЖХ/МС и протонного ЯМР были, как и ожидалось.
Ή-ЯМР: 3,10 т, 3,51 т, 7,11 д, 7,26 д.
Крупный масштаб.
К 171,05 г (1,092 моль) 2-(4-хлорфенил)этанола по каплям добавляли 147,82 г (0,546 моль) трибромида фосфора в течение 3 ч и при температуре 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до 0°С, гидролизовали, добавляя по каплям 400,0 г воды, и разбавляли 400,0 г трет-бутилметилового эфира. Органический слой отделяли и промывали 100,0 г воды. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая бесцветную жидкость.
Выход: 95% (с учетом чистоты). Чистота: 96%. Объемный выход (реакция): 100,0%. Объемный выход (экстракция): 18,0%.
Ή-ЯМР: 3,10 т, 3,51 т, 7,11 д, 7,26 д.
Пример 9. Получение 1- (4-хлорфенэтиламино)пропан-2-ола
Небольшой масштаб.
К 2-(4-хлорфенил)этилбромиду (0,5 г, 2,28 ммоль, из примера 8) в круглодонной колбе объемом 25 мл по каплям через шприц добавляли 1-амино-2-пропанол (1,7 г, 22,8 ммоль) при 95°С. Добавление осуществляли в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивали при 95°С еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 3 мл воды, добавляли 10 мл этилацетата и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 0,453 г желтого твердого вещества (выход 93%). Данные ЖХ/МС и протонного ЯМР были такими, как ожидалось.
Крупный масштаб.
К 821,25 г (10,93 моль) 1-амино-2-пропанола по каплям добавляли 240,01 г (1,093 моль) 2-(4-хлорфенил)этилбромида в течение 3 ч и при температуре 90-100°С. Смесь перемешивали при 90100°С в течение следующего 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 859,6 г воды. Водный слой экстрагировали три раза 150,0 г трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические фазы промывали 100,0 г воды, растворитель отгоняли при температуре 60°С и пониженном давлении, получая бесцветное твердое вещество с температурой плавления 68-70°С.
Выход: 87% (с учетом чистоты). Чистота: 99%. Объемный выход (реакция): 21%. Объемный выход (экстракция): 12%.
Ή-ЯМР: 1,12 д, 2,42 дд, 2,5-2,9 м, 2,62 д, 2,82 т, 3,75 м, 7,11 д, 7,23 д.
Пример 10. Получение 2-бром-Ы-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина гидробромида
Данное получение основано на способе №д1с с1 а1., Те!гайейгои Ьейегк, 2000, 41, 3011.
Небольшой масштаб.
1-(4-Хлорфенэтиламино)пропан-2-ол (453 мг, 2,12 ммоль, см. пример 9) растворяли в 1,5 мл метиленхлорида и к раствору добавляли диметилформамид (0,77 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли тионилбромид (0,23 мл, 3,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт выпадал в осадок. Смесь охлаждали до 0°С, осадок отфильтровывали и промывали холодным метиленхлоридом, получая 350 мг белого твердого вещества. Вторую порцию получали концентрированием, повторным переносом в метиленхлорид и охлаждением с получением дополнительно 72 мг продукта (выход 56%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): 8,7 (уш.с, 1Н), 8,6 (уш.с, 1Н), 7,2 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7,1 (д, 2Н, 1=8 Гц), 4,32 (м, 1Н), 3,51 (уш.м, 1Н), 3,28 (уш.м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 1,5 (д, 3Н, 1=7 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-а6): 136, 131, 130 (2), 128 (2), 53, 47, 44, 30, 23.
ЖХ/МС: 1,56 мин, 278 М+Н+ (-НВг) и основной фрагмент 139.
- 31 016485
Крупный масштаб.
194,0 г (0,91 моль) 1-(4-хлорфенэтиламино)пропан-2-ола растворяли в 1000,0 г СН2С12. Затем добавляли 31,17 г (0,46 моль) Ν,Ν-диметилформамида и прозрачный раствор охлаждали до 0°С. При данной температуре добавляли 264,3 г (1,4 моль) тионилбромида в течение 1 ч. После завершения добавления реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 12 ч, при этом происходило осаждение продукта. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осадок отфильтровывали и промывали 500,0 г ледяного СН2С12, сушили при 80°С при пониженном давлении, получая не совсем белый порошок с температурой плавления 194-197°С.
Выход: 63% (с учетом чистоты). Чистота: 97%. Объемный выход (реакция): 14%.
Ή-ЯМР: 1,80 д, 3,05 м, 3,15 м, 3,45 м, 4,59 м, 7,15 д, 7,40 д, 8,95 с.
Пример 11. Получение 2-хлор-И-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина гидрохлорида
267 г (125 ммоль) 1-(4-хлорфенэтиламино)пропан-2-ола разбавляли 364 г толуола и нагревали до 40°С. Добавляли 19,30 г, 222 ммоль диметилацетамида и затем по каплям добавляли 111,83 г, 940 ммоль тионилхлорида так, чтобы поддерживалась температура реакционной массы от 40 до 60°С. Полученную в результате густую суспензию перемешивали в течение 2-3 ч при 60-65°С. Суспензию фильтровали и промывали 335 г толуола в реакторе. Полученные в результате 397,1 г коричневого неочищенного продукта суспендировали в 326 г изопропанола и 35,2 г воды и кипятили с обратным холодильником примерно при 80-85°С, при этом образовывался прозрачный коричневый раствор. Затем раствор охлаждали в течение 3-12 ч до температуры 0-5°С и перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч при 0-5°С перед центрифугированием. Влажный продукт промывали 146 г изопропанола несколькими частями в реакторе и 100 г изопропанола непосредственно в виде осадка на фильтре (в том случае, когда продукт все еще окрашен, количество изопропанола можно увеличить вплоть до получения бесцветного продукта). Также образовывалось примерно 790 г маточной жидкости с рН 0. Получали 157,93 г влажного продукта, имеющего цвет от белого до светло-бежевого, который сушили при 70°С в вакууме при 30 мбар.
Выход: 113,42 г (99,53 мас.%).
Пример 12. Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
Небольшой масштаб.
К 2-бром-И-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина гидробромиду (0,343 г, 0,959 ммоль, см. пример 10) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли хлорид алюминия (0,192 г, 1,44 ммоль). Два твердых вещества нагревали при 140°С в течение 4 ч и затем охлаждали до 90°С. Добавляли толуол (350 мкл) и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (350 мкл), а также 1 г льда. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли раствор гидроксида натрия (350 мкл раствора, приготовленного из 2 г №1ОН в 6 г воды). Реакционную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая 218 мг продукта в виде темно-желтого масла (выход 90%).
Предпринятая перегонка продукта в виде масла при 115-180°С и 0,1 торр вызывала разложение и димеризацию.
Данные ЖХ/МС и протонного ЯМР были такими, как ожидалось.
Крупный масштаб.
В реакционный сосуд объемом 750 мл загружали 2-бром-И-(4-хлорфенэтил)пропан-1-амина гидробромид (240 г, 0,67 моль), к которому добавляли хлорид алюминия (134 г, 1,01 моль) и 1,2-дихлорбензол (480 г). Полученную в результате суспензию нагревали до 138-142°С (желтый раствор), и выделялся газообразный НВг (нейтрализуемый раствором гидроксида натрия). Реакционную смесь перемешивали в течение 8-12 ч (контролировали ВЭЖХ). Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С и переносили в капельную воронку. Смесь для экстракции, содержащую воду (300 г), 30% раствор гидроксида натрия (670 г) и циклогексан (670 г), добавляли в реакционный сосуд. Реакционный раствор порциями добавляли к смеси для экстракции при охлаждении, поддерживая температуру ниже 50°С. Полученные в результате слои разделяли и водную фазу экстрагировали циклогексаном (144 г). Органические слои объединяли и экстрагировали раствором НС1 (рН водного слоя был <2). Органический слой еще раз экстрагировали водой. Объединенные водные слои промывали циклогексаном. Затем добавляли 30% раствор гидроксида натрия (100 г) (рН водного слоя был >13). Водный слой сначала экстрагировали циклогексаном (720 г) и затем дополнительно циклогексаном (144 г). Объединенные органические слои сушили над
- 32 016485 сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении при температуре 45-50°С. Получали неочищенный продукт в виде вязкого масла (134,42 г).
Пример 13. Крупномасштабное получение Ь-(+)-виннокислой соли (К)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Неочищенный продукт (134,32 г) крупномасштабного синтеза примера 12 растворяли в третбутаноле (480 г). Добавляли водный раствор Ь-(+)-винной кислоты (21 г кислоты в 30 г воды) и добавляли затравочные кристаллы. Раствор перемешивали при 15-25°С в течение ночи вплоть до образования кристаллов. Полученную в результате суспензию фильтровали и осадок промывали ацетоном; ее составлял 68,1% (ВЭЖХ). Затем осадок кипятили с обратным холодильником в дополнительном количестве трет-бутанола (480 г) и воды (10 г). Добавляли воду (80 г) до тех пор, пока осадок полностью не растворялся, затем раствор охлаждали до 15-25°С и перемешивали в течение ночи. Полученный в результате осадок отфильтровывали и промывали ацетоном; ее составлял 96,8% (ВЭЖХ). Осадок снова кипятили с обратным холодильником в дополнительном количестве трет-бутанола (480 г) и перемешивали в течение 1 ч при температуре дефлегмации. Полученную в результате суспензию охлаждали до 15-25°С и перемешивали в течение ночи. Полученный в результате осадок отфильтровывали и промывали ацетоном; ее составлял 98,7% (ВЭЖХ), и продукт сушили в вакууме при 60°С.
Выход составлял 34,96 г.
Пример 14. Получение соли хлористо-водородной кислоты и (К)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
В чистую сухую круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли свободный амин (К)-8-хлор-1метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (220 мг), 3 мл метиленхлорида и 1,74 мл 1 М НС1 в эфире. Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая белое твердое вещество, НС1-соль. Соль повторно растворяли в метиленхлориде (3 мл), добавляли дополнительно 1,74 мл 1 М НС1 и раствор снова перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая требуемую НС1-соль 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (190 мг массы неочищенного продукта, выход 95%). Данные ЯМР согласуются с требуемым продуктом.
Ή-ЯМР (СЭС13): 10,2 (уш.с, 1Н), 9,8 (уш.с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н, 1=2, 8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8 Гц), 3,6 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 2,8-3,0 (м, 3Н), 1,5 (д, 3Η, 1=7 Гц).
Различные модификации изобретения, кроме тех, которые приведены в данном описании, будут очевидны для специалистов в данной области на основании приведенного выше описания. Также предполагается, что такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая публикация, цитированная в настоящем изобретении, включена в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.

Claims (63)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы V или его соли, где В1 означает Н или С1-С8-алкил; В2 означает С1-С8-алкил; В3, В5 и В6, каждый независимо, означают Н; В4 означает Н или галоген;
    В8а и В8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил; включающий:
    а) взаимодействие соединения формулы XII с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы XI где X1 означает удаляемую группу;
    Ь) взаимодействие указанного соединения формулы XI с соединением формулы он или его солью в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы X или его соли;
    с) взаимодействие указанного соединения формулы X с дополнительным галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы IX
    - 34 016485 или его соли;
    где X2 означает галоген или 8О3В, В означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1 -С4-алкила; и
    б) взаимодействие указанного соединения формулы IX с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанным циклизующим реагентом является А1С13.
  3. 3. Способ по п.1, в котором указанным галогенирующим реагентом является РВг3 или РС13.
  4. 4. Способ по п.1, в котором указанным дополнительным галогенирующим/сульфонирующим реагентом является 8ОВг2 или §ОС12.
  5. 5. Способ по п.1, в котором X2 означает Вг.
  6. 6. Способ по п.1, в котором X1 означает Вг.
  7. 7. Способ по любому одному из пп.1-6, в котором В1 означает Н; В2 означает Ме; В3 означает Н; В4 означает С1; В5, В6, В7а, В7Ь, В8а и В8Ь, каждый, означают Н.
  8. 8. Способ получения соединения формулы V или его соли, где В1 означает Н или С1-С8-алкил; В2 означает С1-С8-алкил; В3, В5 и В6, каждый, означают Н; В4 означает Н или галоген;
    В8а и В8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил, включающий:
    а) взаимодействие соединения формулы XI где X1 означает удаляемую группу, с соединением формулы или его солью в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы X
    X или его соли;
    - 35 016485
    Ь) взаимодействие указанного соединения формулы X с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования соединения формулы IX или его соли, где X2 означает галоген или 8О3К, К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1 -С4-алкила; и
    с) взаимодействие указанного соединения формулы IX с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
  9. 9. Способ по п.8, в котором указанным циклизующим реагентом является А1С13.
  10. 10. Способ по п.8, в котором указанным галогенирующим реагентом является 8ОВг2 или 8ОС12.
  11. 11. Способ по п.8, в котором X2 означает С1.
  12. 12. Способ по п.8, в котором X1 означает Вг.
  13. 13. Способ по любому одному из пп.8-12, в котором К1 означает Н; К2 означает Ме; К3 означает Н; К4 означает С1; К5, К6, К8а и К8Ь, каждый, означают Н.
  14. 14. Способ получения соединения формулы V или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил; К2 означает С1-С8-алкил; К3, К5 и К6, каждый независимо, означают Н; К4 означает Н или галоген;
    К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил, включающий:
    а) взаимодействие соединения формулы X или его соли; с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, или его соли;
    где X2 означает галоген или 8О3К, К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1 -С4-алкила; и
    Ь) взаимодействие указанного соединения формулы IX с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
    - 36 016485
  15. 15. Способ по п.14, в котором указанным циклизующим реагентом является А1С13.
  16. 16. Способ по п.14, в котором указанное взаимодействие на стадии (Ь) осуществляют в присутствии 1,2-дихлорбензола.
  17. 17. Способ по п.14, в котором указанным галогенирующим реагентом является §ОВг2 или §ОС12.
  18. 18. Способ по п.14, в котором X2 означает С1.
  19. 19. Способ по п.14, в котором указанное взаимодействие на стадии (а) осуществляют в присутствии растворителя.
  20. 20. Способ по п.19, в котором указанный растворитель содержит диметилформамид или толуол.
  21. 21. Способ по любому одному из пп.14-20, в котором В1 означает Н; В2 означает Ме; В3 означает Н; В4 означает С1; В5, В6, В8а и В8Ь, каждый, означают Н.
  22. 22. Способ получения соединения формулы V или его соли, где В1 означает Н или С1-С8-алкил; В2 означает С1-С8-алкил; В3, В5 и В6, каждый, означают Н; В4 означает Н или галоген; В8а и В8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил, включающий взаимодействие соединения формулы IX или его соли, где X2 означает галоген или 8О3В, В означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила, с циклизующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы V.
  23. 23. Способ по п.22, в котором указанным циклизующим реагентом является А1С13.
  24. 24. Способ по п.22, в котором указанное взаимодействие осуществляют в присутствии 1,2-дихлорбензола.
  25. 25. Способ по п.22, в котором указанное взаимодействие осуществляют при температуре примерно от 100 до 150°С.
  26. 26. Способ по п.22, в котором X2 означает С1.
  27. 27. Способ по любому одному из пп.22-26, в котором В1 означает Н; В2 означает Ме; В3 означает Н; В4 означает С1; В5, В6, В8а и В8Ь, каждый, означают Н.
  28. 28. Способ получения соединения формулы IX или его соли, где В1 означает Н или С1-С8-алкил;
    В2 означает С1-С8-алкил;
    В3, В5 и В6, каждый, означают Н;
    - 37 016485
    Я4 означает Н или галоген;
    Я8а и Я8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил;
    X2 означает галоген или 8О3Я, Я означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила, включающий взаимодействие соединения формулы X или его соли с галогенирующим/сульфонирующим реагентом в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы IX.
  29. 29. Способ по п.28, в котором указанным галогенирующим/сульфонирующим реагентом является 8ОВг2 или 8ОС12.
  30. 30. Способ по п.28, в котором X2 означает Вг.
  31. 31. Способ по п.28, в котором X2 означает С1.
  32. 32. Способ по п.28, в котором указанное взаимодействие осуществляют в присутствии растворителя, содержащего диметилформамид или толуол.
  33. 33. Способ по п.28, в котором указанная повышенная температура составляет примерно от -40 до 80°С.
  34. 34. Способ по любому одному из пп.28-33, в котором Я1 означает Н; Я2 означает Ме; Я3 означает Н; Я4 означает С1; Я5, Я6, Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н.
  35. 35. Способ получения соединения формулы X или его соли, где Я1 означает Н или С1-С8-алкил; Я2 означает С1-С8-алкил; Я3, Я5 и Я6, каждый, означают Н; Я4 означает Н или галоген; Я8а и Я8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил, включающий взаимодействие соединения формулы XI где X1 означает удаляемую группу, с соединением формулы в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования указанного соединения формулы X.
  36. 36. Способ по п.35, в котором X1 означает Вг.
  37. 37. Способ по п.35, в котором указанная температура составляет примерно от 80 до 110°С.
  38. 38. Способ по любому одному из пп.35-37, в котором Я1 означает Н; Я2 означает Ме; Я3 означает Н; Я4 означает С1; Я5, Я6, Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н.
  39. 39. Соединение формулы IX
    - 38 016485 или его солевая форма, где К1 означает Н или С1-С8-алкил; К2 означает С1-С8-алкил; К3, К5 и К6, каждый, означают Н; К4 означает Н или галоген; К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил; X2 означает галоген или 8О3К, К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила.
  40. 40. Соединение по п.39, в котором X2 означает С1.
  41. 41. Соединение формулы X или его соли, где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
    К2 означает С1-С8-алкил;
    К3, К5 и К6, каждый, означают Н или С1-С8-алкил;
    К4 означает Н или галоген;
    К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил;
    X2 означает галоген или 8О3К, К означает С1-С8-алкил, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкила.
  42. 42. Соединение по п.40 или 41, в котором К1 означает Н; К2 означает Ме; К3 означает Н; К4 означает С1; К5, К6, К8а и К8Ь, каждый, означают Н.
  43. 43. Способ разделения смеси соединений формул Vа и УЬ:
    где К1 означает Н или С1-С8-алкил;
    К2 означает С1-С8-алкил;
    К3, К5 и К6, каждый, означают Н;
    К4 означает Н или галоген;
    К8а и К8Ь, каждый независимо, означают Н, включающий контактирование указанной смеси соединений с хиральной разделяющей кислотой с образованием солей хиральной разделяющей кислоты и указанных соединений, где указанная хиральная разделяющая кислота, главным образом, содержит один стереоизомер; и осаждение указанных солей, образованных хиральной разделяющей кислотой и указанными соединениями, где получаемый в результате осадок обогащен солью хиральной разделяющей кислоты и одного из указанных соединений формулы Vа или ΎΚ
  44. 44. Способ по п.43, в котором указанной хиральной разделяющей кислотой является винная кислота.
  45. 45. Способ по п.43, в котором указанной хиральной разделяющей кислотой является Ь-(+)-винная кислота.
  46. 46. Способ по п.43, в котором указанный осадок обогащен солью хиральной разделяющей кислоты
    - 39 016485 и указанного соединения формулы УЬ.
  47. 47. Способ по любому одному из пп.43-46, в котором Я1 означает Н; Я2 означает Ме; Я3 означает Н; Я4 означает С1; Я5, Я6, Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н.
  48. 48. Соль хиральной разделяющей кислоты и соединения формулы να или УЬ:
    где Я1 означает Н или С1-С8-алкил;
    Я2 означает С1-С8-алкил;
    Я3, Я5 и Я6, каждый, означают Н;
    Я4 означает Н или галоген;
    Я8а и Я8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил.
  49. 49. Соль по п.48, в котором указанной солью является соль винной кислоты.
  50. 50. Соль по п.48, в котором указанной винной кислотой является Ь-(+)-винная кислота.
  51. 51. Соль по п.48, имеющая формулу УЬ.
  52. 52. Соль по любому одному из пп.48-51, в которых Я1 означает Н; Я2 означает Ме; Я3 означает Н; Я4 означает С1; Я5, Я6, Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н.
  53. 53. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну соль хиральной разделяющей кислоты по п.52.
  54. 54. Композиция по п.53, в которой указанная композиция содержит указанную виннокислую солевую форму соединения формулы Уа и указанную виннокислую солевую форму соединения формулы УЬ, где указанная композиция обогащена одной из форм: либо указанной виннокислой солевой формой соединения формулы Уа, либо указанной виннокислой солевой формой соединения формулы УЬ.
  55. 55. Соль хлористо-водородной кислоты и соединения формулы Уа или УЬ:
    где Я1 означает Н или С1-С8-алкил;
    Я2 означает С1-С8-алкил;
    Я3, Я5 и Я6, каждый, означают Н;
    Я4 означает Н или галоген;
    Я8а и Я8Ь, каждый независимо, означают Н или С1-С8-алкил.
  56. 56. Соль по п.55, имеющая формулу УЬ.
  57. 57. Соль по п.55 или 56, где Я1 означает Н; Я2 означает Ме; Я3 означает Н; Я4 означает С1; Я5, Я6, Я7а, Я7Ь, Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н.
  58. 58. Соль по п.55, имеющая формулу УЬ, в которой Я1 означает Н; Я2 означает Ме; Я3 означает Н; Я4 означает С1; Я5, Я6, Я8а и Я8Ь, каждый, означают Н.
  59. 59. Композиция, содержащая по меньшей мере одну соль хлористо-водородной кислоты по п.58.
  60. 60. Способ лечения или профилактики 5-НТ2С опосредованных заболеваний, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соли по п.58.
  61. 61. Способ лечения или профилактики ожирения, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соли по п.58.
  62. 62. Применение соединения по п.58 для производства лекарственного средства для применения для лечения 5-НТ2С опосредованных заболеваний.
  63. 63. Применение соединения по п.58 для производства лекарственного средства для применения для лечения ожирения.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200600049A 2003-06-17 2004-06-16 Способы получения 3-бензазепинов EA016485B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47928003P 2003-06-17 2003-06-17
US51296703P 2003-10-21 2003-10-21
PCT/US2004/019279 WO2005019179A2 (en) 2003-06-17 2004-06-16 Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600049A1 EA200600049A1 (ru) 2006-06-30
EA016485B1 true EA016485B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=34221229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600049A EA016485B1 (ru) 2003-06-17 2004-06-16 Способы получения 3-бензазепинов

Country Status (18)

Country Link
US (4) US8367657B2 (ru)
EP (4) EP2332919A3 (ru)
JP (4) JP4920409B2 (ru)
KR (1) KR101215107B1 (ru)
AU (1) AU2004267016B2 (ru)
BR (1) BRPI0411613B8 (ru)
CA (1) CA2529401C (ru)
CY (1) CY1117619T1 (ru)
DK (1) DK2332921T3 (ru)
EA (1) EA016485B1 (ru)
ES (1) ES2571220T3 (ru)
HK (2) HK1144428A1 (ru)
HU (1) HUE028976T2 (ru)
IL (1) IL172331A (ru)
MX (1) MXPA05013364A (ru)
PL (1) PL2332921T3 (ru)
SI (1) SI2332921T1 (ru)
WO (1) WO2005019179A2 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
HUE028976T2 (en) 2003-06-17 2017-02-28 Arena Pharm Inc 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
CN1805939B (zh) 2003-06-17 2010-10-13 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物
DK1838677T3 (da) * 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
SI1833473T1 (sl) 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe
US7981882B2 (en) 2005-09-01 2011-07-19 Eli Lilly And Company 6-N-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
JP5237810B2 (ja) 2005-09-01 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
DK1924561T3 (da) 2005-09-01 2012-12-10 Lilly Co Eli 6-arylalkylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepiner as 5-ht2c-receptor agonister
PT1924560E (pt) 2005-09-01 2009-10-23 Lilly Co Eli 2,3,4,5-tetra-hidro-1h-benzo[d]azepinas como agonistas de receptores 5-ht2c
AU2007207508B2 (en) 2006-01-19 2011-08-18 Athersys, Inc. Thiophenyl and pyrrolyl azepines as serotonin 5-HT2c receptor ligands and uses thereof
JP5199997B2 (ja) * 2006-04-03 2013-05-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
SG177128A1 (en) * 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
US20090143363A1 (en) * 2007-10-15 2009-06-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
US8822727B2 (en) * 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US20100222315A1 (en) * 2008-09-24 2010-09-02 Harbor BioSciencs, Inc. Patient populations and treatment methods
CA2765239C (en) 2009-06-15 2018-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinooxazepine derivatives
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN103347523A (zh) 2010-09-01 2013-10-09 艾尼纳制药公司 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
EP2611782A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
EP3485878A1 (en) 2010-09-01 2019-05-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
CA2808904A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
JP2013536858A (ja) * 2010-09-01 2013-09-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストの速く溶解する剤形
MY181736A (en) 2012-10-09 2021-01-05 Arena Pharm Inc Method of weight management
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
EP2938345B1 (en) 2012-12-21 2018-08-22 ABT Holding Company Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof
US9309262B2 (en) 2013-03-13 2016-04-12 Abt Holding Company Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof
CN105358534A (zh) * 2013-04-23 2016-02-24 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中间体及其生产方法
EP2999692A1 (en) 2013-05-20 2016-03-30 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel synthetic processes to 8-chloro-3-benzo[d]azepine via friedel-crafts alkylation of olefin
CN103333111A (zh) * 2013-06-14 2013-10-02 苏州汇和药业有限公司 氯卡色林盐酸盐的制备方法
CN105517994A (zh) 2013-06-21 2016-04-20 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
EP2924024A3 (en) 2014-03-21 2016-01-20 Medichem, S.A. Solid forms of lorcaserin hydrochloride
CN105228986B (zh) 2014-04-21 2017-11-07 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
WO2015170346A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers
WO2016057931A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
WO2022165382A1 (en) * 2021-01-29 2022-08-04 Neurawell Therapeutics Phenylethylidenehydrazine combination therapies

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1944121A1 (de) * 1968-09-02 1970-03-19 Houde Lab Neue Glyoxylsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika
CH500194A (de) * 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
EP0285919A1 (en) * 1987-03-27 1988-10-12 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003086306A2 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulators

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2900415A (en) 1954-12-14 1959-08-18 Lakeside Lab Inc Synthesized antispasmodic compounds
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CA974989A (en) * 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4233217A (en) 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
FR314F (ru) 1968-03-22 1970-05-25
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (ru) 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
SE7510988L (sv) 1975-10-01 1977-04-02 Draco Ab Nya farmaceutiskt aktiva foreningar
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
IE50355B1 (en) 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
ZA827887B (en) 1981-11-27 1983-11-30 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism
EP0080779B1 (en) 1981-11-27 1986-07-16 Smithkline Beckman Corporation 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
FR2518544A1 (fr) * 1981-12-22 1983-06-24 Lipha Benzodiazepines-1,3 thione-2, procede de preparation et medicament les contenant
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
GB8610668D0 (en) * 1986-05-01 1986-06-04 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US4762845A (en) 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US5015639A (en) 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US4957914A (en) 1987-05-15 1990-09-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,9-alkano-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JP2502723B2 (ja) 1989-01-25 1996-05-29 株式会社日立ビルシステムサービス エレベ―タ―遠隔監視機構の点検装置
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
CA2037162A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-13 Steven Howard Shaber Heterocyclicacetonitriles and fungicidal use
WO1991019698A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
WO1993000094A2 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Smithkline Beecham Plc Use of tetrahydrobenzazepine derivatives for the treatment of portal hypertension and migraine
EP0558824A1 (en) 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
JPH076413A (ja) 1993-06-16 1995-01-10 Canon Inc 光記録媒体製造用スタンパーの電鋳装置および電鋳方法
US6087346A (en) 1993-06-23 2000-07-11 Cambridge Neuroscience, Inc. Sigma receptor ligands and the use thereof
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419247A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998006701A1 (en) 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
JP3603177B2 (ja) * 1998-03-26 2004-12-22 参天製薬株式会社 新規ウレア誘導体
US6492370B1 (en) * 1998-03-26 2002-12-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE60006618T2 (de) * 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
JP2001076413A (ja) 1999-09-06 2001-03-23 Sony Corp フレキシブル磁気ディスク用ヘッドスライダー
DE10003708A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
CZ20031311A3 (cs) 2000-11-14 2004-04-14 Smithkline Beecham P. L. C. Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2003027068A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amines for the treatment of neurological disorders
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1805939B (zh) * 2003-06-17 2010-10-13 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物
HUE028976T2 (en) 2003-06-17 2017-02-28 Arena Pharm Inc 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
US20070275949A1 (en) * 2003-10-22 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP1796681A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 Genmedica Therapeutics SL Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
WO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
DK1838677T3 (da) * 2004-12-21 2010-01-11 Arena Pharm Inc Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid
SI1833473T1 (sl) 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe
JP5199997B2 (ja) 2006-04-03 2013-05-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス
SG177128A1 (en) 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500194A (de) * 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
DE1944121A1 (de) * 1968-09-02 1970-03-19 Houde Lab Neue Glyoxylsaeurederivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika
EP0285919A1 (en) * 1987-03-27 1988-10-12 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003086306A2 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulators

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANG, WEI K. ET AL.: "Dopamine receptor binding properties of some 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ols with nonaromatic substituents in the 5-position". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2(5), 399-402 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 1992, XP002306864, abstract, Scheme 1, page 400, page 401; table 1, page 400; example 4 *
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ORITO, KAZUHIKO ET AL.: "Synthetic studies of heterocyclic compounds. I. Alkylation and acylation of 1,2,4,5-tetrahydro-3-methyl-3H-3-benzazepin-2-one". XP002321044, retrieved from STN, Database accession no. 1980:407990, abstract & HOKKAIDO DAIGAKU KOGAKUBU KENKYU HOKOKU, (96), 41-4 CODEN: HDKKAA; ISSN: 0385-602X, 1979 *
FUCHS ET AL.: "TOTAL SYNTHESIS OF (+-)-LENNOXAMINE AND (+-)-APHANORPHINE BY INTRAMOLECULAR ELECTROPHILIC AROMATIC SUBSTITUTION REACTIONS OF 2-AMIDOACROLEINS". ORG. LETT., vol. 3, no. 24, 2001, pages 3923-3925, XP002321043, page 3925; compound 22 *
LADD D.L. ET AL.: "SYNTHESIS AND DOPAMINERGIC BINDING OF 2-ARYLDOPAMINE ANALOGUES: PHENETHYLAMINES, 3-BENZAZEPINES, AND 9-(AMINOMETHYL)FLUORENES". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 29, no. 10, October 1986 (1986-10), pages 1904-1912, XP002031848, ISSN: 0022-2623, schemes III, IV, page 1907, example 26b *
ORITO ET AL.: "TOTAL SYNTHESIS OF PROTOPINE ALKALOIDS". HETEROCYCLES, vol. 14, no. 1, 1980, pages 11-13, XP001205081, SCHEME, page 12 *
ORITO KAZUHIKO ET AL.: "Benzolactams. I. Alkylation of 1,2,4,5-tetrahydro-3-methyl-3H-3-benzazepin-2-one with sodium hydride and alkyl halide". TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 36, no. 8, 1980, pages 1017-1021, XP002171212, ISSN: 0040-4020, page 1017; figure 2, page 1019; table 4 *
PAUVERT M. ET AL.: "Silver nitrate-promoted ring enlargement of 1-tribromomethyl-1,2-dihydro- and 1-tribromomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoqui noline derivatives: application to the synthesis of the anti-anginal zatebradine". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 44, no. 22, 26 May, 2003 (2003-05-26), pages 4203-4206, XP004423070, ISSN: 0040-4039, page 4205; example 16 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005019179A3 (en) 2005-08-04
BRPI0411613A (pt) 2006-08-08
JP2011116780A (ja) 2011-06-16
US9102627B2 (en) 2015-08-11
CA2529401C (en) 2015-04-28
BRPI0411613B8 (pt) 2021-05-25
US8946207B2 (en) 2015-02-03
US20160185729A1 (en) 2016-06-30
EA200600049A1 (ru) 2006-06-30
EP2332919A3 (en) 2011-10-19
EP2332921A1 (en) 2011-06-15
ES2571220T3 (es) 2016-05-24
AU2004267016B2 (en) 2011-11-24
JP5421311B2 (ja) 2014-02-19
US20080045502A1 (en) 2008-02-21
JP2012107067A (ja) 2012-06-07
EP2332919A2 (en) 2011-06-15
CA2529401A1 (en) 2005-03-03
KR101215107B1 (ko) 2012-12-24
JP2014133771A (ja) 2014-07-24
KR20060023163A (ko) 2006-03-13
DK2332921T3 (en) 2016-05-09
JP2007521269A (ja) 2007-08-02
PL2332921T3 (pl) 2016-08-31
IL172331A (en) 2015-10-29
AU2004267016A1 (en) 2005-03-03
US8367657B2 (en) 2013-02-05
HK1144428A1 (en) 2011-02-18
CY1117619T1 (el) 2017-04-26
HK1160838A1 (zh) 2012-08-17
MXPA05013364A (es) 2006-03-17
EP1636191A2 (en) 2006-03-22
EP2189448B1 (en) 2014-01-29
SI2332921T1 (sl) 2016-06-30
HUE028976T2 (en) 2017-02-28
EP2332921B1 (en) 2016-03-02
WO2005019179A2 (en) 2005-03-03
US20130165648A1 (en) 2013-06-27
JP5667593B2 (ja) 2015-02-12
EP2189448A1 (en) 2010-05-26
JP4920409B2 (ja) 2012-04-18
US20130178620A1 (en) 2013-07-11
BRPI0411613B1 (pt) 2020-10-13
IL172331A0 (en) 2011-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016485B1 (ru) Способы получения 3-бензазепинов
EP2332920A2 (en) Processes for preparing 3-benzazepines
US8952197B2 (en) Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
EP3302471B1 (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
KR20010080761A (ko) 신규한 복소환 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물
AU2012200805A1 (en) Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU