KR20010080761A - 신규한 복소환 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

신규한 복소환 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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KR20010080761A
KR20010080761A KR1020017007412A KR20017007412A KR20010080761A KR 20010080761 A KR20010080761 A KR 20010080761A KR 1020017007412 A KR1020017007412 A KR 1020017007412A KR 20017007412 A KR20017007412 A KR 20017007412A KR 20010080761 A KR20010080761 A KR 20010080761A
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ethylamino
hydroxyethyl
group
carbazol
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Application number
KR1020017007412A
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English (en)
Inventor
시로 미요시
고헤이 오가와
Original Assignee
야마모토 카즈모토
아사히 가세이 가부시키가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것으로, 당뇨병약, 비만약, 고지혈증약의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는, 특히 경구 투여에 적합한 의약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, R2는 O, S 또는 H2를 나타내고, R2'는 O 또는 H2를 나타내며, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 또는 서로 상이할 수도 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, k 및 m은 0 또는 1을 나타내고, A는 화학식 II 또는 화학식 III을 나타내고,
<화학식 II>
<화학식 III>
X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, R6, R7, R8은 수소 원자 등이다.

Description

신규한 복소환 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물 {Novel Heterocyclic Compounds and Drug Compositions Containing the Same}
종래, β아드레날린 수용체는 β1, β2의 2 종류로 분류되어 β1의 자극은 박동수의 증가, β2의 자극은 평활근 조직의 이완을 야기하여 혈압을 저하시킨다고 생각되어 왔다. 아치(Arch)등은 β1, β2 작용이 매우 적어 지방 세포의 지방 분해를 촉진하는 화합물을 발견하여 제3 수용체의 존재를 밝혔다(Nature309, p 163-165(1984)). 그 후, 그 1차 구조도 밝혀져(Emorine et al.,Science 1989, vol.245, p 1118-1121), β3이라 명명되었다.
또한 최근에는, β3 작동 활성을 갖는 화합물이 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환, 우울병의 예방 치료약으로서 유용한 것이 개시되었다(Int.J.Obesity8(Suppl.1), p93-102(1984), Nature309, p163-165(1984), USP 5,120,766, Brit.J.Pharmacol.103, p1351-1356(1991), Eur.J.Pharmacol.219, p193-201(1992)).
종래, β3에 관여하는 화합물로서, EP023385호 또는 문헌(Drugs of thefuture vol.16, p797-800(1991))에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물(BRL37344), 또 EP0455006호 또는 문헌(J.Med.Chem. vol.35, p3081-3084(1992))에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물(CL316,243), 또는 국제 공개 번호 WO9429290호에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물, 또 EP0659737호에는 여러가지 화합물이 기재되어 있는데, 예를 들면 그 명세서 실시예 1에는 하기의 구조식
이 예시되어 있다.
또한, 국제 공개 번호 WO9635685호에 기재된 하기 구조식
의 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들은 본 발명의 화합물과 분명히 구조를 달리하는 것이다.
또한, 심박수 증가 작용, 심근 수축력 증강 작용 및 항비만 작용이 있는 화합물로서 EP171702호에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물이 알려져 있는데, 이 화합물은 심장에 작용하는 화합물로, 본 발명 화합물와는 구조가 다르며, 심장으로의 작용이 강하다고 하는 점에서 다르다.
또한, α,β차단 작용, 즉 혈압 강하 작용을 갖는 화합물로서, 특개소55-53262호 공보, 특개소58-41860호 공보에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물이 알려지고, 또한, 혈관 확장 작용을 갖는 화합물로서 독일 특허DE2651572호 명세서에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물이 알려져 있는데, 본 발명 화합물과 구조 및 용도가 상이한 것이다.
또한, 벤즈옥사진환을 갖는 화합물로서, USP4,816,457호 명세서에 기재된 하기 구조식
을 갖는 화합물, 그리고, 독일 특허 DE2429253호 명세서에는 여러가지 화합물이 기재되어 있는데, 그 일례로서 명세서 실시예 28에는, 하기 구조식
이 예시되는데, α,β 차단 작용을 가지고 있어 본 발명 화합물과는 구조도 용도도 달리하는 것이다.
본 발명자들은 먼저 우수한 β3 활성을 갖는 화합물을 발명하여 국제 공개번호 WO9725311호에, 예를 들면 하기 구조식
을 갖는 화합물을 개시한 바 있다.
본 발명은 신규한 복소환 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
신규하며 유용한 당뇨병, 비만, 또는 고지혈증 등의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 이용되는 의약의 제공이 종래부터 요망되고 있었다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 여러가지의 화합물을 합성하고, 그 활성 연구를 한 결과, 앞서 개시한 국제 공개 번호 WO9725311호에 기재하는 발명을 완성하였다. 그러나, 본 발명자들이 다시 검토했더니, 경구 투여시에 반드시 기대되는 혈중 농도가 얻어지지 않은 화합물도 있어, 한층 더 유용한 화합물의 제공이 필요하다고 생각하였다. 본 발명자들은 예의 검토하여 다시 다수의 화합물을 합성한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 복소환 화합물이, β3 작동 활성을 가짐과 동시에, 경구 투여에서 인간 소장 상피에서의 투과성이 우수하며, 또한 바람직한 혈중 농도를 기대할 수 있고, 경구 투여에 의해 충분한 혈당 저하 작용, 지방 분해 작용을 발휘할 수 있는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 제1 발명은, 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그 염이다.
식 중, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, R2는 O, S 또는 H2를 나타내고, R2'는 O 또는 H2를 나타내며, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 또는 서로 상이할 수도 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, k 및 m은 0 또는 1을 나타내고, A는 화학식 II 또는 화학식 III을 나타내고,
A가 화학식 II인 경우, X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, X1이 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 때 R8은 수소 원자이고, R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이며, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내고, 또한, X1이 메틸렌기인 경우에는 R6및 R7은 모두 수소 원자이고, R8은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,
또한 A가 화학식 III인 경우, n은 1 또는 2를 나타내고, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 1일 때 R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며, 또한, n이 2일 때 R7은 수소 원자이고, R6은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,
*1은 부제 탄소 원자를 나타내고, *2는 R5가 저급 알킬기일 경우에 부제 탄소 원자를 나타내고, *3은 R7이 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기일 경우에 부제 탄소 원자를 의미한다.
또한, 본 발명의 제2 발명은, 화학식 I에서, A가 화학식 II인(단, R1, R2, R2', R5, k, m, R6, R7, R8, *1 및 *2는 상기와 각각 동일한 것을 의미한다) 화합물 또는 그의 염이다.
또한, 본 발명의 제3 발명은, 화학식 I에서, A가 화학식 III인(단, R1, R2, R2', R5, k, m, n, R6, R7, *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 것을 의미한다) 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬기의 「저급」이란, 탄소수 1 내지 4의 탄소를 포함하는 직쇄상 또는 분지형의 포화 탄화 수소를 의미하며 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸을 들 수 있다.
또한, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3인데, 이 중, R1이 SO2R3인 화학식 I의 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. SO2R3의 R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'인데, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기이다. 구체적으로는 NR4R4'로서는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 벤질아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 또는 메틸벤질아미노기 등을 들 수 있으며, 그 중, 디메틸아미노기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 따라서, SO2R3의 바람직한 구체예를 들면, SO2Me, SO2Et, SO2CH2Ph, SO2NH2, SO2NHMe, SO2NHEt, SO2NMe2, SO2NEt2, SO2NMeEt 또는 SO2NMeCH2PH 등을 들 수 있다.
R2는 O, S 또는 H2(수소 원자 2개)이고, 또한 R2'는 O 또는 H2이다. k 및 m은 O 또는 1이다. k 또는 m이 O이란, 이러한 부분이 단결합인 것을 의미한다. 이들 조합 중, R2가 O 또는 S이고, k 및 m이 각각 0인 경우가 바람직하다. 또한, 조합 중, R2 및 R2'가 H2이고 k 또는 m이 0 또는 1인 경우도 바람직하다. k가 1이고 m이 0일 때와, k가 0이고 m이 1 및 R2'가 H2일 때는 실질적으로 동일한 화합물이 되는 경우가 있는데, 양자를 구별할 필요가 있는 경우에는 전자의 조합을 채용하는 것이 바람직하다.
R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. 바람직한 예로서는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 예로서 수소 원자를 들 수 있다.
화학식 II에 있어서, X1은 이급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기인데, X1이 이급 질소 원자인 경우가 바람직하다. 또한, R6, R7및 R8는 각각 상술한 바와 같다.
화학식 III에 있어서, X2는 이급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자인데, X2가 이급 질소 원자이고, n이 1인(즉, 3환성기가 테트라히드로카르바졸기의 골격인) 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R6및 R7는 각각 상술한 바와 같다.
상기한 화학식 III의 R7이 수소 원자의 경우, 화학식 I에서, *1은 부제 탄소 원자이고, R5가 저급 알킬기인 경우에는, 또한 *2도 부제 탄소 원자가 된다. 그 경우에는, 화학식 I의 화합물은, 4개의 다른 이성체, 즉, (R,R),(R,S),(S,S) 및 (S,R)(*1, *2의 순서로 표시)로서 존재할 수 있다. 또한, R5가 수소 원자인 경우에는 두개의 다른 이성체가 존재한다. 광학적으로 순수한 이성체뿐만 아니라 임의의 두개의 이성체 혼합물, 임의의 3개의 이성체 혼합물, 또는 4개 모두 이성체 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 약리 활성의 발현이라는 점에서는 에탄올아미노쇄 부제 탄소(*1)의 바람직한 배치는 예를 들면 절대 배치 R을 들 수 있다. 6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진의 부제 탄소(*1)에 대해서는 특히 R-히드록시체를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 상기한 화학식 III의 R7이 수소 원자가 아닌 경우에는, 화학식 I에서*3은 부제 탄소 원자가 되어 *1은 부제 탄소 원자이고, R5가 저급 알킬기인 경우에는 또한 *2도 부제 탄소 원자가 된다. 이 경우, 최대 3개의 부제 탄소 원자가 되어 화학식 I의 화합물은 8개의 다른 이성체가 존재한다. 광학적으로 순수한 이성체뿐만 아니라, 임의의 이성체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약리 활성의 발현이라는 점에서는, 에탄올아미노쇄 부제 탄소(*1)의 바람직한 배치는 절대 배치 R이다. *3는, 부제 탄소 원자이지만, 광학 활성체이어도 라세미체이어도 좋다.
본 발명에서는, 각 치환기를 각각 조합함으로써, 매우 바람직한 각종 그룹이 인정되는데, 이하에 특별히 언급하지 않은 경우에는, R1, R5, X1, X2, n, R6, R7, R8, *1, *2 및 *3은 상기에 나타낸 제1 내지 제3의 본 발명의 각각과 동일하다는 것을 의미한다.
본 발명은, 상기 화학식 I에서,R2및 R2'가 H2를 나타내고, k 및 m은 O 또는 1인 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I에서, R2는 O 또는 S를 나타내고, k 및 m은 각각 O인 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I에서, R2는 O를 나타내고, R2'는 O 또는 H2를 나타내고, k는 0이고, m은 1인 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I에서, R2는 H2를 나타내고, R2'는 O를 나타내고, k는 O이고, m은 1을 나타내는 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물에서, A가 화학식 II인 구체적인 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
(R)-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-5-일)에탄-1-올;
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(S)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-5-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-5-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-5-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-5-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
(R)-[5-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
(R)-[5-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
(R)-[5-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
(R)-1-[(4H-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-6-일]-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]에탄-1-올;
(R)-1-[(4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-6-일]-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]에탄-1-올;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-6-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-6-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-6-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-6-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-[[6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
(R)-[[6-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐] 디메틸아민;
(R)-[[6-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
(R)-[[6-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
(R)-[[6-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
(R)-7-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b]1,4-옥사제핀;
(R)-7-[2-[2-(디벤조 티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b]1,4-옥사제핀;
(R)-7-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b]1,4-옥사제핀;
(R)-[[7-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2H,3H,4H-벤조[b]1,4-옥사제핀5-일)]술포닐]디메틸아민;
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
(S)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-티온;
(R)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
(S)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-메틸-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
(R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3H-1,4-벤즈옥사진-2(4H)-온;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-메틸-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온;
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온;
(R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온.
또한, 화학식 I에서, A가 화학식 III인 구체적인 화합물로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
(R)-5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
(R)-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸3-일)술포닐]디메틸아민;
(R)-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸3-일)술포닐]디메틸아민;
(R)-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-6-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
(R)-[[6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
(R)-[[6-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
(R)-7-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b]1,4-옥사제핀;
(R)-[[7-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸](2H,3H,4H-벤조[b]1,4-옥사제핀5-일)]술포닐]디메틸아민;
(R)-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
(R)-4-[(디메틸아미노)-술포닐]-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온:
(R)-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온;
(R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온:
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 화학식 IV로 표시되는 화합물과 화학식 V를 반응시키고, 보호기 Y, C 및 R6', R7'또는 R8'에 있어서 아민의 보호기로서 아세틸기를 사용하는 경우에는 아세틸기를 제거하여 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조한다.
<화학식 I>
식 중, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, R2는 O, S 또는 H2를 나타내고, R2'는 O, 또는 H2를 나타내고, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 또는 서로 상이할 수도 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, k 및 m은 0 또는 1이고,
A는 화학식 II 또는 화학식 III을 나타내고,
<화학식 II>
<화학식 III>
A가 화학식 II일 경우, X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, X1이 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 때 R8은 수소 원자이고, R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이며, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내고, 또한, X1이 메틸렌기인 경우에는 R6및 R7은 모두 수소 원자이고, R8은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,
또한 A가 화학식 III인 경우, n은 1 또는 2를 나타내고, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 1일 때 R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며, 또한, n이 2일 때 R7은 수소 원자이고, R6은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내고,
*1은 부제 탄소 원자를 나타내고, *2는 R5가 저급 알킬기일 경우에 부제 탄소 원자를 나타내고, *3은 R7가 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기일 경우에 부제 탄소 원자를 의미하고,
Y는 아민의 보호기를 나타내고,
A'는 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa을 나타내고,
A'가 화학식 IIa인 경우 X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, X1이 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 때 R8'는 수소 원자이고, R6'또는 R7'중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고, 또한, X1이 메틸렌기인 경우에는 R6'및 R7'모두 수소 원자이고, R8'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고,
또한 A'가 화학식 IIIa인 경우, n은 1 또는 2를 나타내고, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 1일 때 R6'또는 R7'중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내며, 또한, n이 2일 때 R7'는 수소 원자이고, R6'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고,
*3은 R7'가 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기일 경우에 부제 탄소 원자를 의미하고,
B 및 B'는 동일하거나 또는 상이할 수도 있는 이탈기를 나타낸다.
보호기 C는 히드록실기의 보호기로서 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 통상 용이하게 또한 선택적으로 제거할 수 있는 보호기로서, 메틸기 또는 벤질기 등을 들 수 있다.
아민의 보호기 Y는 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 통상 용이하게 제거할 수 있는 벤질기, 치환된 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 치환된 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 또는 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다.
탈보호에 있어서, 순차적으로도 일괄하여 행하여도 좋지만, 바람직하게는 보호기 C, 아미노기의 보호기로서의 아세틸기, 아민의 보호기 Y의 순으로 행하는 것을 들 수 있다. 탈보호의 조건으로서, 보호기 C로서 벤질기를 선택하는 경우에는, 팔라듐이나 니켈 등의 촉매를 이용하고, 메탄올 등의 용매 중 수소 분해하여 탈보호한다. 또는 보호기 C가 벤질기 또는 메틸기 등인 경우에는 염화메틸렌 중 등의용매 중 삼브롬화붕소 등의 루이스산으로 처리하여 탈보호한다.
아세틸 보호된 아미노기는 메탄올 등의 용매 중, 실온에서 염산 처리하거나,물 또는 메탄올 등의 용매 중 알칼리로 가열함으로써 탈보호할 수 있다. 아민의 보호기 Y의 탈보호는 통상법, 예를 들면 메탄올 등의 용매 중, 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 수소 분해하거나, 브롬화 수소-아세트산으로 처리하거나 또는 디옥산 중 염산 처리함으로써 탈보호할 수 있다.
화학식 IV와 화학식 V의 반응은 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세톤, 염화메틸렌 등의 용매 중 염기 존재하에, 1 내지 3당량의 화학식 V의 화합물과 빙냉으로부터 용매의 환류 온도 또는 100 ℃에서 행할 수 있다. 염기로서는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있으며, 화학식 IV의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 나아가 1내지 3당량 이용하는 것이 보다 바람직하다.
화학식 V에 있어서, B 및 B'는 동일하거나 상이할 수 있는 이탈기이고, 구체적으로는 할로겐, 저급 알콕시기를 들 수 있다. 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, 저급 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 t-부톡시기 등을 들 수 있다. 화학식 V의 구체적인 화합물로서 알킬렌디할라이드, 예를 들면 메틸렌디브로마이드, 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디브로마이드 또는 트리에틸렌디브로마이드 등을 들 수 있다. 또한, R2또는 R2'가 O 또는 S인 경우는, 예를 들면 카르보닐디이미다졸, 티오카르보닐디이미다졸, 탄산디에틸에스테르,옥살산디클로라이드, 옥살산디에틸에스테르 또는 브로모아세트산에틸에스테르 및 브로모아세트산브로마이드 등을 들 수 있다.
화학식 IV에 있어서, A'가 화학식 IIa인 화합물은, 본 발명자들이 개시한 국제 공개 번호 WO9725311호에 기재한 방법으로 얻을 수 있다. 또한, A'가 화학식 IIIa인 화합물은, 예를 들면 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 VI로 표시되는 화합물과
(식 중, C' 및 C"는 히드록실기의 보호기를 나타내고, R1'는 아미노기의 보호기, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, 단, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, D는 브롬원자 또는 요오드 원자를, *1은 부제 탄소 원자를 의미한다)
(식 중, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2이고, X2는, 이급 질소 원자, 산소 원자 또는 황원자를 나타내고, n이 1일 때, R6'또는 R7'중 어느 한쪽이 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고, n이 2일 때, R7'는 수소 원자이고, R6'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고, *2 및 *3은, R5및 R7'가 각각 수소 원자가 아닌 경우에는 부제 탄소 원자를 의미한다)
로 표시되는 화합물을 반응시키고, 보호기 C', C" 및 R1'에서의 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 IV의 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, 단, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, A'는 화학식 III을 나타낸다.
히드록실기의 보호기로서 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 통상 용이하게 그리고 선택적으로 제거할 수 있는 보호기로서, C'는 벤질기 또는 t-부틸디메틸실릴기 등, C"는 트리에틸실릴기 등을 들 수 있다. 이러한 히드록실기 보호기의 도입에서는 공지된 방법이 이용되는데, 예를 들면 벤질기의도입에 있어서는, 디메틸포름아미드 등의 용매 중, 탄산칼륨 존재하 1 내지 2 배몰의 벤질브로마이드와 1.1 몰의 요드화나트륨을 첨가하여 실온에서 반응시킨다. 또한, 트리에틸실릴기의 도입은 피리딘 등의 용매 중, 1.2 내지 2 배몰의 당량의 트리에틸실릴클로라이드 등의 실릴화제와 0 ℃ 내지 30 ℃에서 1 내지 3 시간 반응시키는 방법이 예시된다.
R1'에서의 아미노기의 보호기로서는, 통상 아닐린의 보호기로서 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 그 중에서도 아세틸기가 바람직하다. 아세틸화 방법으로서는, 피리딘 등의 용매 중 무수 아세트산과의 반응이 예시된다. 화학식 VI와 화학식 VII 아민의 커플링 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 극성 용매 중, 화학식 VI의 할로겐화물에 대하여 화학식 VII의 아민을 1 내지 1.5 몰로 사용하여 양성자의 포획제로서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민 존재하에 실온 내지 90 ℃에서, 바람직하게는 60 ℃에서 5내지 10 시간 가열한다.
탈보호에 있어서, 순차적으로도 일괄해서 행하여도 좋지만, 바람직하게는 C", R1'에서의 아미노기의 보호기, C'의 순으로 행하는 것을 들 수 있다. 탈보호의 조건으로서, 보호기 C'의 벤질기는 팔라듐 또는 니켈 등의 촉매를 이용하여, 메탄올 등의 용매 중 수소 분해하여 탈보호한다. 또는 염화메틸렌 등의 용매 중에서, 삼브롬화붕소 등의 루이스산으로 처리하여 탈보호한다. 또한, 보호기 C"의 트리에틸실릴기 등은, 테트라히드로푸란 중 아세트산과 3 내지 5 당량의 테트라부틸암모늄플루오라이드를 첨가하여 실온에서 30분 내지 5 시간 처리함으로써 탈보호할 수 있다. R1'에서의 아미노기의 보호기, 예를 들면 아세틸기의 경우는, 메탄올 등의 용매 중 실온에서 염산 처리하거나, 물 또는 메탄올 등의 용매 중 알칼리로 가열함으로써 탈보호할 수 있다.
화학식 VI로 표시되는 화합물은, 화학식 VIII
(식 중, R1'및 C'는 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을 하기의 방법 등에 의해 환원하고, 치환기 D를 요오드원자로 하는 경우는, 브롬 원자를 요오드 치환하고, 계속해서 히드록실기를 보호하여 얻어진다.
즉, 화학식 VIII로 표시되는 화합물의 환원은, 화학식 VI으로 표시되는 화합물 히드록실기의 입체(*1)가 라세미의 경우는, 보란 등의 환원제를 사용함으로써 얻을 수 있다.
또한, 화학식 VI에서의 *1에 대하여 R 또는 S의 광학 이성체를 얻고자 하는 경우에는, 화학식 IX
등의 키랄보조제를 이용하여 행하면 좋다. 즉, 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 상기한 키랄 보조제 존재하에 보란으로 환원함으로써 얻을 수 있다. 상기한 환원 반응은 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 이러한 키랄 보조제의 조제 및 그 반응은 문헌(E.J.Corey et al.,J.Org.Chem. 56권, 442페이지, 1991년)에 따라서 행하면 좋다.
화학식 VIII으로 표시되는 화합물을 환원 후, 브롬 원자(브롬체)로부터 요오드 원자로의 치환이 필요해지는 경우에는, 상술한 환원하여 얻어진 화합물을 다시 아세톤 등의 용매 중, 브롬체에 대하여 3 내지 10 배몰량의 요드화나트륨 등의 요오드화제와 환류 온도에서 1 내지 3 시간 가열하는 방법이 예시된다.
그 후 또한 상술한 히드록실기의 보호 방법에 의해 히드록실기를 트리에틸실릴기 등 의 보호기로 보호함으로써, 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (Ⅷ)로 나타내는 화합물은 공지된 것이고, 문헌 (예를 들면 A. A. Larsen et al., J. Med. Chem. 1967 년, 10 권, 462 페이지 또는 C. kaiser et al.,J. Med. Chem. 1974년, 17권, 49 페이지)에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
한편, 화학식 Ⅶ의 화합물은, 화학식 Ⅹ
(식중, Y는 아민의 보호기를 의미하고 R5및 *2는 상기 각각 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물과 화학식 XI
(식중, n, X2, R6'및 R7'는 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 반응시켜, 아민의 보호기 Y를 탈보호함으로써 얻을 수 있다. Y는 아민의 보호기이며, 상술한 보호기를 들 수 있으며 동일한 방법으로 탈보호를 할 수 있다.
화학식 Ⅹ와 화학식 ⅩⅠ과의 반응은 유기 용매 중, 통상 염기 존재하실온에서 선택한 용매의 환류 온도까지의 사이에서 하는 것이 예시된다. 용매로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트니트릴, 디글림, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있으며 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드 등을 화학식 ⅩⅠ에 대하여 1 내지 1O 배몰량 사용하는 것이 바람직하다.
반응이 느릴 때는, 문헌(Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55, 2504)에 기재된방법에 따라 혹은 그 개량법을 이용하여, 또한 아민의 보호기 Y를 탈보호함으로써 화학식 Ⅶ의 화합물을 합성할 수 있다. 일례로서, 디메틸포름아미드 또는 아세트니트릴 중, 알코올에 대하여 화학식 Ⅹ의 화합물을 2 내지 5 배몰량, 40 % 불화칼륨-알루미나를 5 내지 10배몰량, 개량법으로서는 또한 요오드화칼륨을 0.1 내지 0.5 당량 첨가하여, 실온에서 90 ℃로 반응시킨다.
화학식 Ⅹ의 화합물은, 시판품의 R5, *2를 갖는 아미노알코올을 우선, 보호기 Y로 아민을 보호하고 다음으로 히드록실기를 통상법에 의해 브롬화하여 합성할 수 있다. 또한, 용이하게 입수가 가능한 아미노브롬체가 있으면, 보호기 Y로 아민을 보호하여 얻을 수 있다. 일예로서 시판의 2-브로모에틸아민, HBr염의 염화메틸렌중 트리에틸아민의 존재하, 벤질옥시카르보닐과 빙냉하 반응시키는 것이 예시된다.
화학식 ⅩⅠ의 화합물에 있어서, R6'및 R7'이 수소 원자인 경우, n이 1인 것은 이미 알려져 있다. 즉, X2가 2급 질소 원자인 2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로카르바졸은, 특개소 61-57555호 공보에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. X2가 산소 원자인 3-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란은, DT2113455호 및 문헌 (Erdtman, H. et. al, Acta Chem. Scand, 15, p1761 (1961))에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또한 X2가 황 원자인 3-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로벤조티오펜은 DT2113455호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. n이 2일 때는 상기 특허, 문헌에기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또한 화학식 ⅩⅠ의 화합물에 있어서, n이 1이고, R6'가 수소 원자, R7'이 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 수산기일 경우, X2가 2급 질소 원자일 때는 USP3, 959, 309호 명세서에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. X2가 산소 원자 또는 황 원자일 때는 통상법에 의해 제조할 수 있는 화학식 ⅩⅠⅠ
(R7', *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물을 사용하고 상기 특허, 문헌에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 화학식 ⅩⅠ의 화합물에 있어서, R7'가 수소 원자이고, R6'가 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기의 경우는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 이미 알려진 2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로카르바졸의 히드록실기를 벤질화한 후에, 니트로화 (치환기 R6'의 위치에 도입)하고, 계속해서 환원하여 아미노기로 한다. 아미노기를 아세틸화하거나 또는 디아조화하고, 히드록실기를 도입하고 히드록실기의 보호기 C로 보호하고 벤질기를 탈보호하여 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 얻을 수 있다.
니트로화는, 화학 문헌에 기재된 통상법이 사용되지만 일례로서 벤질로 보호한 화합물을 아세트산 중, 당량의 희석한 발연 질산을 사용하여 실온으로부터 60 ℃로 행하는 것이 예시된다. 또한 니트로기의 환원 반응은 통상 사용되는 방법, 예를 들면 메탄올 등의 용매 중, 산화 백금의 촉매 존재하, 실온에서 수소화하거나 또는 철분 또는 2가의 주석 존재하, 염산을 사용하여, 실온으로부터 환류 온도로 환원한다. 생성한 아민을 염화메틸렌 등의 용매 중 아세틸클로리드로 0 ℃로부터 실온에서 아세틸화하거나 또는 아민을 아질산나트륨 등으로 디아조화하고 생성한 디아조늄염을 산성 수용액 중에서 열분해시켜 히드록실기를 도입하고 상술한 히드록실기의 보호법에 의해 보호기 C로 보호하고 마지막으로 벤질기를 제거한다. 또한 다른 방법으로서, 화학식 ⅩⅢ
(식중, A'는 화학식 Ⅲa을 나타내고, Y는 아민의 보호기를 의미한다. C', C'', R5, *1 또는 *2는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)로 나타내는 화합물을 중요한 합성 중간체로서 사용하고 화학식 Ⅳ을 얻는 방법을 들 수 있다.
또한 화학식 ⅩⅢ으로 나타내는 화합물을 제조함에 있어서는 상기 화학식 IV (NHRl'이 니트로기를 의미한다)와 화학식 VII을 커플링 반응시켜 그 반응의 생성물의 아민을 보호함으로써 조정할 수 있다. 화학식 ⅩⅢ에 있어서의 아민의 보호기 Y는, 상술한 아민의 보호기 Y와 동일하고, 그의 도입, 탈보호도 동일하게 행할 수 있다.
화학식 ⅩⅢ으로 나타내는 화합물을 합성 중간체로서 사용하고, 화학식 IV을 얻는 방법으로서는 예를 들면 이하의 방법이 예시된다. 즉, 우선, 화학식 ⅩⅢ으로 나타내는 화합물을 환원하고 (즉 그 화합물의 니트로기를 환원),
(식중, A'는 화학식 Ⅲa를 나타내고, Y는 아민의 보호기를 의미한다. C', C'', R5, *1 또는 *2는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)로 나타내는 화합물을 얻는다.
이 환원 반응은 예를 들면 메탄올 등의 용매 중, 산화 백금의 촉매 존재하에서 수소화하거나 또는 철분 또는 2가의 주석 존재하, 염산을 사용한 계 등에서 행할 수 있다.
다음으로, R1에 있어서의 치환기로 하기 위해서는, 화학식 XIV으로 나타내는 화합물을, 문헌 (C. kaiser 등, J. Med. Chem. 1974 년, 17 권, 49 페이지)에 기재된 방법을 사용하여 아민 (아닐린)의 술폰화를 실시함으로써, 화학식 (XV)
(식중, A'는 화학식 Ⅲa를 나타내고, Y, C', C'', R1', R5, *1 또는 *2는 상기와 동일한 의미를 갖는다)로 나타내는 화합물을 조제하고, 히드록실기의 보호기 C' 및 C''를 상술한 탈보호의 방법에 의해 제거하고 화학식 Ⅳ으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
술폰화는 화학식 XIV의 화합물의 피리딘 등의 용매 중, R3으로 치환된 술폰산클로라이드를 빙냉으로부터 실온 반응시키는 예를 들 수 있다.
본 발명에 기재된 각종 화합물은, 필요에 따라 정제하여도 좋으며, 통상 공지된 각종의 크로마토그래피 (칼럼, 플래쉬 칼럼, 박층, 고속 액체)를 사용하여 예를 들면 본 명세서의 Rf치 등을 지표로서 실시할 수 있다.
상술한 대로, 화학식 I의 화합물은, 최대 8개의 다른 이성체로서 존재할 수 있다. 그러나 본 발명에 사용하는 원료인 화학식 Ⅶ에 의해, 순수 이성체 및 라세미 혼합물의 쌍방을 제공할 수 있다. 상기에서 설명한 반응은, 관여하는 입체 화학을 변화시키는 것은 아니다.
4종 또는 2종의 이성체의 혼합물이 얻어진 경우에는, 캄포르술폰산, 만델산 , 치환된 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염으로서 분별 결정화 등의적당한 방법에 의해 분리할 수 있다. 분별 결정화는 적당한 용매, 바람직하게는 저급 알칸올 (예를 들면 에탄올, 이소프로판올 및 그 혼합물)을 사용하여 행할 수 있다. 광학 활성의 이성체로 분리 정제함으로써, 보다 고활성의 이성체만을 사용하기 때문에 효과의 향상 또는 부작용의 해리 등이 가능하고 의약으로서 바람직하다.
본 발명에 있어서의 화학식 I의 화합물의 염에는 공지된 염을 들 수 있고, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염이나 또는 캄포르술폰산, 만델산, 치환된 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함되지만 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물로부터 그 염과 이루는 경우에는, 화학식 Ⅰ의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올류에 용해하고 당량 또는 수배량의 산성분을 첨가함으로써 이들의 산부가염을 얻을 수 있다. 사용되는 산 성분으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소산, 인산이수소산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 의약적으로 허용되는 광산 또는 유기산을 들 수 있다.
본 발명의 복소환 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 독성이 확인되지 않고, 또한 심박수를 상승시킨다는 부작용도 생길 가능성이 적고, 의약으로서 유용하며 β3 작동 활성을 지니고, 또한 인간 소장 상피의 막 투과성이 우수하다는 것으로 부터 상당한 혈중 농도를 나타내는 것이 기대되며, 나아가서는 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 매우 유효하다고 예측된다. β3 관련 질환은, β3 아드레날린수용체에 의해 매개되는 작동 활성에 의해 개선될 수 있는 질환의 총칭이며 예를 들면 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환 (바람직하게는 소화기계의 이상 운동 또는 궤양), 울병을 들 수 있다. 특히 본 발명에서는 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 바람직한 일례로 들 수 있다.
본 발명의 의약을 제조함에 있어서는 유효량의 화학식 Ⅰ로 나타내는 복소환 화합물 또는 그의 염에, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물로 이루는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체로서는 부형제, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 결합제, 붕괴제, 활택제, 첨가제 등이 예시된다. 본 발명 화합물을 인간에게 투여할 경우에는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그 밖에 주사제 등의 비경구 투여도 가능하다. 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라서도 변하지만 일반적으로 성인 1 일당 0.01 내지 2000 mg을 1회 또는 수회에 나눠 투여된다. 투여 기간은 수주일 내지 수개월의 연일 투여가 일반적이다. 환자의 증상에 따라 1일 투여량, 투여 기간 모두 증감할 수 있다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 또한 설명하지만 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
박층 크로마토그래피 (TLC)은 Precoated silicagel 60 F254 (MERCK사 제조)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올 (100:1 내지 4:1) 또는 아세트산에틸; n-헥산 (100:0 내지 1:10)에 의해 전개 후, UV (254 nm) 조사, 닌히드린에 의한 증색에 의해 확인하였다. TLC의 Rf치는 유리 아민의 값을 나타낸다.
유기 용매를 건조란 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하였다. 칼럼크로마토그래피는 실리카겔 (Wako-gel C-200 와꼬 쥰야꾸고교사 제조)를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 si1ica ge1 60 (230 내지 400 메쉬; MERCK사 제조)를 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피 (PTLC)는 Precoated si1ica gel 60 F254 20×20 cm 2 mm (MERCK사 제조)를 사용하였다. 용출은 클로로포름:메탄올=1:1로 실시하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)의 측정에는 Gemini-300 (FT-NMR, Varian사 제조)를 사용하여 측정하였다. 용매는 특기하지 않은한 중클로로포름을 사용하고, 화학 쉬프트는 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로 사용하고, δ(ppm)으로 또한 결합 정수는 J(Hz)로 나타내었다. 또한 매스 스펙트럼 (MS)은 JEOL-JMS-SX102를 사용하여 고속 전자 충돌 매스 스펙트럼 (FAB-MS)에 의해 측정하였다. 데이터는 표 3에 나타낸다.
〈실시예 1〉
(±)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온·D-타르타르산염
A. (±)-N-[5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 (중간체 1)의 합성
(±)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 (290 mg, 국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 방법에따라 제조)의 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 용액에, 실온 교반하에 탄산칼륨 (88 mg, 간또 가가꾸사 제조) 및 벤질브로마이드 (108.8 mg, 와꼬 쥰야꾸 고교사 제조)를 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 (2회), 포화 식염수로 순차 세정하여, 건조 후 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:99 내지 2:98)에 의해 정제하여 표제 화합물 (149.8 mg)을 얻었다. Rf:0.22 (아세트산에틸:n-헥산= 1:1).
B.(±)-5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온 (중간체 2)의 합성
중간체 1 (134.1 mg)의 디메틸포름아미드 (2 ㎖)용액에, 실온 교반하에 1,1'-카르보닐이미다졸 (39.9 mg, 도쿄 가세이사 제조)를 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 (2회), 포화 식염수로 순차 세정하고 건조 후 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:2 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (109 mg)을 얻었다. Rf:0.48 (아세트산에틸:n-헥산=1:1).
C. (±)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온·D-타르타르산염의 합성
중간체 2 (109 mg)의 탈수 테트라히드로푸란 (5 ㎖, 간또 가가꾸사 제조)용액에, 아르곤 분위기하 D-타르타르산 (28.5 mg, 도쿄 가세이사 제조)를 첨가하여 실온에서 완전히 용해될 때 까지 교반하였다. 여기에 20 % 수산화팔라듐/활성탄(50 % 함수) (20 mg, 알드리치사 제조)를 첨가하여, 수소 치환 후 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탈수 에탄올 (15 ㎖, 간또 가가꾸사 제조)를 첨가하여 침전물을 용해 후 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제 화합물 (104.1 mg)을 얻었다. Rf:0.51 (메탄올:클로로포름=1:7).
〈실시예 2〉
(R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진
A. (R)-N-[5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 (중간체 3)의 합성
실시예 1 공정 A에 기재된 순서에 따라 (R)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 (40 g, 국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 방법에 따라 제조), 탄산칼륨 (18.3 g) 및 벤질브로마이드 (11.3 g)로 부터 표제 화합물 (31.2 g)을 얻었다. Rf:0.22 (아세트산에틸:n-헥산= 1:1).
유지 시간: 31.2 분 (S체 29.1 분), 분석 조건: 칼럼: 키랄셀 OJ-R (2개) (다이셀사 제조); 이동상:0.5 M NaC1O4/CH3CN=40/60, 유속:0.5 ㎖/분, 검출 파장:254 nm:온도:40 ℃
B. (R)-6-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진 (중간체 4)의 합성
중간체 3 (439 mg)의 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 실온 교반하 탄산 칼륨 (122.3 mg) 및 1,2-브로모에탄 (166.2 mg, 도쿄 가세이사 제조)를 이 순서로 첨가하여, 60 ℃에서 40 분 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 (2회), 포화 식염물로 순차 세정하여, 건조 후 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)로 정제하여 표제 화합물 (215.6 mg)을 얻었다. Rf:0.74 (메탄올:클로로포름=1:9).
C. (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진ㆍD-타르타르산염의 합성
중간체 4 (215 mg)의 테트라히드로푸란 (5 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 혼합 용매 용액에, 아르곤 분위기하 20 % 수산화팔라듐/활성탄 (50 % 함수) (40 mg)를 첨가하고 수소 치환 후에 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (10 ㎖)을 첨가하고 침전물을 용해 후 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 (15 ㎖), 메탄올 (15 ㎖) 혼합 용매에 용해하여 D-타르타르산 (56 mg)을 첨가하여 완용 후 용매를 증류제거하여 표제 화합물 (226 mg)을 얻었다. Rf:0.19 (메탄올클로로포름=1.9).
〈실시예 3〉
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸ㆍD-타르타르산염
A. (R)-5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-히드로벤즈옥사졸 (중간체 5)의 합성
실시예 2 공정 B에 기재된 순서에 따라, 중간체 3 (1.09 g), 탄산칼륨 (304.1 mg) 및 디브로모메탄 (382.5 mg, 나카라이테스크사 제조)로부터 표제 화합물 (626.3 mg)을 얻었다. Rf:0.68 (메탄올:클로로포름=1:9).
B. (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸ㆍD-타르타르산염의 합성
실시예 2 공정 C에 기재된 순서에 따라서, 중간체 5 (611.6 mg), 20 % 수산화 팔라듐/활성탄 (50 % 함수) (40 mg) 및 D-타르타르산 (156.1 mg)으로부터 표제 화합물 (643.3 mg)을 얻었다. Rf:0.24 (메탄올:클로로포름=1:9).
〈실시예 4〉
(R)-7-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H, 3H, 4H-벤조[b]1,4-옥사제핀
A. (R)-7-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H, 3H, 4H-벤조[b]1,4-옥사제핀 (합성예 6)의 합성
실시예 2 공정 B에 기재된 순서에 따라 중간체3 (600 mg), 탄산칼륨 (167.2 mg) 및 1,3-브로모프로판 (244.6 mg, 나카라이테스크사 제조)로부터 표제 화합물 (643 mg)을 얻었다. Rf:0.78 (메탄올:클로로포름=1:10).
B. (R)-7-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H, 3H, 4H-벤조[b]1,4-옥사제핀의 합성
중간체 6 (643 mg)의 테트라히드로푸란 (24 ㎖), 메탄올 (24 ㎖) 혼합 용매에 아르곤 분위기하에서 20 % 수산화팔라듐/활성탄 (50 % 함수) (303 mg)를 첨가하고 수소 치환 후에 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 감압하 용매를 증류제거함으로써 표제 화합물 (487 mg)을 얻었다. Rf:0.25 (메탄올:클로로포름=1:10) .
〈실시예 5〉
3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍD-타르타르산염
A. (±)-N'-[5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸설파미드 (중간체 7)의 합성
(±)-N'-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸설파미드 (241 mg, 국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 방법에 따라 조제)의 탈수 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 용액에, 무수 탄산칼륨 (68.7 mg, 간또 가가꾸사 제조) 및 벤질브로미드 (85.0 mg, 와꼬 준야꾸 고교사 제조)를 순차 첨가하여, 중간체 1의 합성법에 준하여 반응ㆍ처리하였다. 조정제물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 N, 간또 가가꾸사 제조; 메탄올클로로포름=0:100 내지 1:99)로 정제하고 표제 화합물 (155.0 mg)을 얻었다. Rf:0.42 (메탄올:클로로포름=1:9)
B. 3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온 (중간체 8)의 합성
중간체 2의 제조법에 준하여 중간체 7 (136.0 mg)을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (22.6 mg, 도쿄가세이사 제조)와 반응시켜 반응 혼합물을 동일하게 처리ㆍ정제함으로써 표제 화합물 (136.9 mg)을 얻었다. Rf:0.36 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
C. 3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍD-타르타르산염의 합성
실시예 1의 공정 C에 준하여 중간체 8 (136.0 mg) 및 D-타르타르산 (34.0 mg, 도쿄 가세이사 제조)를 탈수 테트라히드로푸란 (6.6 ㎖)에 용해하고 20 % 수산화팔라듐/활성탄 (22.6 mg, 50 % 함수품: N. E. CHEMCAT사 제조)를 사용하여 1 기압수소 분위기하, 22 시간 실온에서 수소화 분해 반응을 하였다. 촉매를 여별하여 얻은 조정제물 (206 mg)을 아세트산에틸/n-헥산 (15 ㎖, 1:1)으로부터 결정화하여 표제 화합물 (130.3 mg)을 얻었다. Rf:0.29 (메탄올:클로로포름=1:7)
〈실시예 6〉
(R)-[[6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민
A. (R)-N'-[5-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시아미노에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-메틸술피드 (중간체 9)의 합성
실시예 5 공정 A (중간체 7의 합성)과 동일하게, (R)-N'-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸설파미드 (4.04 g, 국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 방법에 따라 조제)의 탈수 디메틸포름아미드 (25 ㎖) 용액에, 무수 탄산칼륨 (1.12 g, 간또 가가꾸사 제조) 및 벤질브로미드 (1.38 g, 와꼬 쥰야꾸 고교사 제조)를 순차 첨가하여, 중간체 1의 합성법에 준하여 반응ㆍ처리하였다. 조정제물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 N, 간또 가가꾸사 제조; 메탄올:클로로포름=0:100 내지 1:100)로 정제하여 표제 화합물 (3.545 g)을 얻었다. Rf:0.42 (메탄올:클로로포름=1:9)
유지 시간: R체: 38.9 분 (S체: 35.2 분), 분석 조건: 칼럼:키랄셀 OJ-R를 2개 (다이셀사 제조);이동상:0.5 M NaC1O4/CH3CN=40/60; 유속:0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm; 온도 40 ℃
B. (R)-[[6-[2-[벤질[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민 (중간체 10)의 합성
실시예 2 공정 B의 방법에 준하여, 중간체 9 (300 mg)의 탈수디메틸포름아미드 (2.61 ㎖) 용액에, 무수 탄산칼륨 (270 mg, 간또 가가꾸사 제조)와 1,2-디브로모에탄 (366.3 mg, 도쿄 가세이사 제조)를 실온에서 순차 첨가하고 60 ℃에서 교반하였다. 18 시간 후, 아세트산에틸 (100 ㎖)로 희석하고 물 (100 ㎖)로 3 회 세정하여 이어서 포화 식염수 (100 ㎖)로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 클로로포름 (1O ㎖)에 용해후 다시 용매 유거하여 표제 화합물 (380 mg)을 얻었다. Rf:0.72 (메탄올:클로로포름=1:20)
C. (R)-[[6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]메틸아민의 합성
실시예 2 공정 C 기재의 방법에 준하여, 중간체 10 (330 mg)을 탈수 테트라히드로푸란 (17 ㎖)-메탄올 (17 ㎖) 혼합 용매에 용해하고 20 % 수산화팔라듐/활성탄 (55 mg, 50 % 함수품, N. E. CHEMCAT사 제조)를 촉매로서, 1 기압 수소 분위기중, 실온에서 수소화 분해하였다. 13 시간 후 촉매 (50 mg)을 추가로 첨가하고 또한 7.5 시간 반응시켰다. 촉매를 여별하여 테트라히드로푸란-에탄올 (20 ㎖, 1:4)로 세정하여, 합한 여액과 세액을 감압하 농축 건고하였다. 잔사를 에탄올 (4 ㎖)중에 깨서 석출물을 여과하여 에탄올 (4 ㎖)로 세정 후 35 ℃에서 감압하 14 시간 건조하여 표제 화합물 (212.3 mg, 프리체)를 얻었다. Rf:0.11 (메탄올:클로로포름=1:20)
〈실시예 7〉
(R)-3-[(디메틸아미노)술포닐-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍ염산염
A. (R)-N'-[5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-메틸설파미드 (중간체 11)의 합성
(R)-N'-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-메틸설파미드 (3.20 g, 국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 방법으로 합성)의 염화메틸렌 (30 ㎖) 용액에, 이탄산디-t-부틸 (2.53 g, 팹티드연사 제조)의 염화메틸렌 (20 ㎖)용액을 실온에서 첨가하여, 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 유기층을 건조 후 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:7 내지 1:4)로 정제하여 표제 화합물 (3.61 g)을 얻었다. Rf:0.66 (아세트산에틸: n-헥산=1:1)
B. (R)-N'-[5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸설파미드 (중간체 12)의 합성
중간체 11 (2.89 g)을 탈수 테트라히드로푸란 (49 ㎖)에 용해하고, 실온에서아세트산 (924.2 mg, 간또 가가꾸사 제조) 및 테트라부틸암모늄플로리드/테트라히드로푸란 (1M 용액, 9.2 ㎖, 도쿄 가세이사 제조)를 순차 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 테트라부틸암모늄플로리드/테트라히드로푸란 (1M 용액, 5.0 ㎖)을 추가 첨가하여, 또한 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조물 (500 ㎖)로 희석 후 아세트산에틸 (500 ㎖)로 추출하여, 분취한 유기층을 포화 식염수 (500 ㎖)로 세정하였다.
유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하에서 용매 증류제거하여 조정제물 (3.18 g)을 얻었다. 이것을 실리카겔 60 N (150 g, 구형ㆍ중성, 간또 가가꾸사 제조)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 아세트산에틸:n-헥산 (1:1) 용출 분획에 의해 표제 화합물 (2.63 g)을 얻었다. Rf:0.38 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
C. (R)-N'-[5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-메틸설파미드 (중간체 13)의 합성
중간체 12 (846 mg)를 탈수 테트라히드로푸란 (41 ㎖)-메탄올 (41 ㎖) 혼합 용매에 용해하고, 20 % 수산화팔라듐/활성탄 (500 mg, 50 % 함수품, N. E. CHEMCAT사 제조)를 촉매로서, 1 기압 수소 분위기하 실온에서 14 시간 수소화 분해 반응에 사용하였다. 촉매를 여별하여 여액을 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사 (약 750 mg)을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 N: 50 g, 구형ㆍ중성, 간또가가꾸사 제조)로써 정제하고 아세트산에틸:n-헥산 (2:1) 용출 분획에 의해 표제 화합물 (324.5 mg)을 얻었다. Rf: 0.25 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)
D. (R)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온 (중간체 14)의 합성
실시예 1 공정 B 기재의 방법 (중간체 2의 합성)에 준하여 중간체 13 (585 mg)을 탈수 디메틸아세트아미드 (13 ㎖)에 용해하고 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (163 mg, 도쿄 가세이사 제조) 및 트리에틸아민 (1O.1 mg, 와꼬 쥰야꾸 고교사 제조)를 순차 첨가하여 아르곤 분위기하에서 1O1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 황산 구리 (II) 수용액 (220 ㎖)으로 희석하고 아세트산에틸:n-헵탄 (300 ㎖, 2:1) 혼합 용매로 추출하여 물 (100 ㎖) 이어서 포화 식염수 (75 ㎖)로 순차 세정하였다.
유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 60 N, 35 g, 간또 가가꾸사 제조)에 걸어, 아세트산에틸 용출 분획에 의해 표제 화합물 (567.3 mg)을 얻었다. Rf:0.50 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)
E. (R)-3-[(메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍ염산염의 합성
중간체 14 (567.3 mg)의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)용액에 실온에서 4규정 염화 수소/1,4-디옥산 용액 (30 ㎖, 알드리치사 제조)를 첨가하여, 밀봉 마개하여 9시간 교반하였다. 교반하에 디에틸에테르 (250 ㎖)로 희석하여 30 분간 그대로 교반하였다. 교반 정지 후 침강한 석출물을 여과하여, 디에틸에테르 (150 ㎖)로 세정하여, 45 ℃에서 21 시간 감압 건조하여 표제 화합물 (508.8 mg)을 얻었다. Rf:0.48 (메탄올:클로로포름=1:7)
유지 시간: R체 9.3 분 (S체: 7.7 분), 분석 조건:칼럼:키랄셀 OJ-R (다이셀사 제조);이동상:0.5 M NaClO4/CH3CN=50/50;유속:0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm;온도 40 ℃
〈실시예 8〉
(R)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍ염산염
A. (R)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-티온 (중간체 15)의 합성
실시예 7 공정 D (중간체 14의 합성)에 기재된 방법과 동일하게 중간체 13 (394 mg)의 탈수 디메틸아세트아미드 (8.8 ㎖)용액에, 빙냉하 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (123.8 mg, FLUKA사 제조)를 첨가하여, 같은 온도에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 황산 구리 (Ⅱ) 수용액 (200 ㎖)로 희석하여, 아세트산에틸 (200 ㎖)로 추출하여, 물 (100 ㎖) 이어서 포화 식염수 (1OO ㎖)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (실리카겔 60 N, 25 g, 간또 가가꾸사 제조)에 걸어 아세트산에틸용출 분획에 의해 표제 화합물 (433 mg)을 얻었다. Rf:0.35 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
B. (R)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-티온ㆍ염산염의 합성
실시예 7 공정 E와 동일하게 중간체 15 (430 mg)의 테트라히드로푸란 (7 ㎖)용액에, 실온에서 4 규정 염화 수소/1,4-디옥산 용액 (21 ㎖, 알드리치사 제조)를 첨가하여 밀봉 마개하여 14.5 시간 교반하였다. 교반하에 디에틸에테르 (80 ㎖)로 희석하여 30 분간 그대로 교반하였다. 교반 정지 후 침강되기 시작한 석출물을 여취하고 디에틸에테르 (150 ㎖)로 세정하여, 40 ℃에서 8 시간 감압 건조하여, 이어서 실온에서 19.5 시간 감압 건조하여 표제 화합물 (343.0 mg)을 얻었다. Rf:0.45 (메탄올:클로로포름=1:7)
〈실시예 9〉
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍ염산염
A. (R)-N-[5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄술폰아미드 (중간체 16)의 합성
국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 (R)-N-[5-[2-[벤질옥시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄술폰아미드의 합성법에 준하여, (R)-N,N-[[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]-[2-(트리에틸실릴옥시)-2-[3-니트로-4-(벤질옥시)페닐]]에틸]아민으로부터 표제 화합물 (3.61 g)을 제조하였다. 단, 아미노기에 보호기를 도입할 때, 클로로포름산벤질에스테르를 사용하는 것 대신에 이탄산디-t-부틸 (와꼬 쥰야꾸 고교사 제조)를 사용하였다. Rf:0.58 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)
B. (R)-N-[5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 (중간체 17)의 합성
중간체 16 (3.50 g)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖), 메탄올(15 ㎖) 혼합 용매에 녹이고, 아르곤 분위기하, 10 % 팔라듐/활성탄 (1.00 g, 멜크사 제조)를 첨가하여 계내를 수소 치환후 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=1:99 내지 5:95)로 정제하여 표제 화합물 (2.15 g)을 얻었다. Rf:0.33 (메탄올:클로로포름=1:7)
C. (R)-5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온 (중간체 18) 및 (R)-5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤조옥사졸-2-온 (중간체 19)의 합성
실시예 7 공정 D 기재의 방법에 준하여 중간체 17 (100 mg)의 탈수 디메틸아세트아미드 (2.34 ㎖) 용액에 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (59 mg, 도쿄 가세이사 제조) 및 트리에틸아민 (36.4 mg, 와꼬 쥰야꾸 고교사 제조)를 순차 첨가하여 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하에 얼음-물 혼합물 (20 ㎖)에 따르고 2규정 염산으로 pH 6 내지 7로 조정하였다. 또한 1.25 시간 걸쳐 서서히 실온까지 승온시키면서 교반을 계속하였다. 석출물을 여과하고 수세 후 12 시간 풍건하였다. 이것을 PTLC (2매, 아세트산에틸:n-헥산=2:1 전개, 멜크사 제조)로 정제하여, 저극성 화합물로서 표제 화합물: 중간체 18 (48.3 mg)와 극성 화합물로서 표기 화합물 중간체 19 (10.9 mg)를 각각 얻었다.
중간체 18 : Rf: 0.50 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)
중간체 19 : Rf: 0.33 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)
D. (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍ염산염의 합성
실시예 7 공정 E 기재의 방법과 동일하게 중간체 18 (48 mg)의 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 용액에 실온에서 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액 (2.1 ㎖, 알드리치사 제조)를 첨가하여 밀봉 마개하여 27 시간 교반하였다. 교반하에 디에틸에테르 (50 ㎖)て 희석하여 14 시간 그대로 교반하였다. 교반 정지 후 침강해온 석출물을 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고 40 ℃에서 9.5 시간 감압 건조하여 표제 화합물 (32.7 mg)을 얻었다. Rf: 0.27 (메탄올:클로로포름=1:10)
유지 시간: R체: 20.9 분 (S체: 19.1 분), 분석 조건: 칼럼: 키이랄셀 OJ-R (다이셀사 제조); 이동상: 0.5 M NaC1O4/CH3CN=65/35; 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도 40 ℃
〈실시예 10〉
(R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온ㆍ염산염
실시예 7 공정 E 기재의 방법과 동일하게 중간체 19 (10.9 mg)의 테트라히드로푸란 (0.7 ㎖) 용액에 실온에서 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액 (1.5 ㎖, 알드리치사 제조)를 첨가하여, 밀봉 마개하여 19 시간 교반하였다. 교반하에 디에틸에테르 (70 ㎖)로 희석하고 1.5 시간 그대로 교반하였다. 교반 정지 후 침강하여 온 석출물을 여과하여, 디에틸에테르로 세정하여, 40 ℃에서 9.5 시간 감압 건조하여 표제 화합물 (7.3 mg)을 얻었다. Rf:0.08 (메탄올:클로로포름=1:10)
〈실시예 11〉
(R)-6-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진ㆍD-타르타르산염
A. (R)-N-[5-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드의 합성 (중간체 20)
중간체 17의 합성과 동일하게 국제 공개 번호 WO97/25311호에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물 (326 mg)을 제조하였다. Rf:0.12 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
B. (R)-6-[2-[t-부톡시카르보닐[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진의 합성 (중간체 21)
실시예 2 공정 B에 기재된 순서에 따라 중간체 20 (320 mg), 탄산칼륨 (231.7 mg) 및 1,2-브로모에탄 (315 mg)으로부터 표제 화합물 (330 mg)을 얻었다. Rf:0.10 (아세트산에틸:n-헥산=1:2).
C. (R)-6-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진ㆍD-타르타르산염의 합성
중간체 21 (320 mg)을 4 규정 염화수소/1,4-디옥산 용액 (7 ㎖)에 용해하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에테르 (35 ㎖)를 첨가하고 실온에서 15 분간 교반 후에 침전물을 여과하였다. 침전물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=0.1 내지 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 유리된 형태(176.8 mg)로 얻었다. 이 유리된 형태와 D-타르타르산 (53.2 mg)을 테트라히드로푸란 (1O ㎖), 메탄올 (1O ㎖)에 용해 후 용매를 증류제거함으로써 표제 화합물 (230 mg)을 얻었다. Rf:0.32 (메탄올:클로로포름=1:5).
〈시험예 1〉 인간의 β3 작동 활성
인간 β3 작동 활성은, 인간 β3 유전자를 pcDNA3 (invitrogen사 제조)에 삽입한 것을 형질전환시킨 CHO (Chinese 햄스터 난소) 세포를 사용하여 행하였다. 인간 β3 유전자는, 우선 β3의 프라이머 (Krief 등 J. Clin Invest. vo1. 91, p344-349(1993))으로 인간 지방 조직 cDNA (쿨론텍사 제조)를 사용하여 PCR에 의해 인간 β3 단편을 얻고, 이것을 프로브로서 인간 게놈 라이브러리 (클론/테크사 제조)로부터 전체 길이의 인간 β3 유전자를 얻었다.
이 세포를 10 % 소 태아 혈청 (다이닛본 세야꾸사 제조), 400 ㎍/ml 제네티신 (Gibco BRL), 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 포함하는 햄 F-12 배지에서 배양하였다. 이 세포를 6웰 플레이트에 5×105넣고, 24시간 배양한 후, 무혈청의 햄 F-12 배지에서 2시간 방치하였다. 화합물을 최초 DMSO로 용해한 후, 1 mM 이소부틸메틸크산틴, 1 mM 아스코르브산을 포함하는 햄 F-12에서 희석하여 10-5-10-12M까지 10배 희석하고 세포에 첨가하였다.
30분 배양한 후, 배지를 제거하고 1 N NaOH를 0.5 ml 첨가하여 20분 방치하였다. 1 N 아세트산을 0.5 ml 첨가하고 교반 후 원심 분리하고, cAMPEIA 키트 (케이만사 제조)로 cAMP의 정량을 행하였다. 실시예 화합물 중, 6 화합물에 대해서는 후술하는 표 2에 내활성, ED50을 나타내었다. 이소프로테렌올은 RBI (Research Biochemicals International)사에서 구입하였다. 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같으며, 본 발명의 화합물은 인간 β3 활성을 갖는 것이 확인되었다. 표 1에서 * 표시의 내활성 (%)은 이소프로테렌올에 대한 상대치이다.
〈시험예 2〉 심장에 대한 작용
체중 180-250 g의 웅성 기니아 피그로부터 심장을 적출하고, 우심방 표본을 제작하여 5 % CO2/95 % O2혼합 가스에서 통기시킨 크렙스액이 들어간 기관 욕조에세팅하였다. 본 발명의 실시예 화합물은 크렙스액 중에 첨가하였다. 자동능은 폴리그래프 (닛본 고덴 MR-6000)에 접속한 등척성 트랜스듀서 (닛본 고덴 TB-611)를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 실시예 화합물의 ED50은 β3의 ED50과 비교하여 높고, 이들 화합물은 선택적이며, 심박수를 상승시키는 경우가 매우 적어 부작용이 적을 것이 기대되었다.
〈시험예 3〉 인간 소장 상피에서의 투과성
약물의 인간에서의 경구 흡수율을 예측하는 실험으로서 문헌 (P. Artursson, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 8, p305-330 (1991))에 준하여 인간 소장 상피 모델을 제작하고, 이하와 같이 측정하였다.
Caco-2 세포는 인간 결장선 암 (human colon adenocarcinoma)이지만, 배양하면 자발적으로 분화하여 소장 상피 세포와 같은 미세한 융모를 갖는 극성이 있는 단층 세포층을 형성하고, 형성한 막에는 밀집한 연결부 (tight junction)가 존재하는 것이 확인되었다. 따라서, 인간 소장 상피의 모델계로서 이용할 수 있으며, 인간에게 경구 투여시의 막을 통한 약품의 투과를 평가하는 가장 단순한 계라고 생각되었다. 구체적인 실험 방법은 이하와 같다.
1. Caco-2 세포의 배양
Caco-2 (Colon, adenocarcinoma, Human) 세포는 ATCC (American Type Culture Collection)로부터 구입하고, 문헌 (P. Artursson 등, Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 175, No. 3, 880-885, 1991)에 따라10 % 소 태아 혈청 (Gibco BRL)을 포함하는 DMEM (Dulbecco's modified Eagle medium)을 사용하여 FALCON T-25 또는 T-75의 컬쳐 플라스크 상에서 계대 배양하였다. 세포가 컨플루언트에 도달하기 전에 DMEM을 제거한 후, PBS (phosphate buffered saline, pH 7.2, Ca, Mg free (Gibco BRL))로 세정하여 트립신/EDTA 처리에 의해 세포를 벗기고 회수하였다.
세포는 원심 (1000 rpm, 5 min)한 후, DMEM에 재현탁하여 4.4×1O5cells/ml로 제조하였다. 이 세포를 collagen-coated membrane filter (3 μm pores, 0.33 cm2growth area)를 갖는 Transwell cell culture chamber (Costar사 제조)에 0.15 ml/well (2×105cells/cm2, 24 well) 파종하였다. 파종 후 DMEM을 격일로 교환하여 18 내지 25일간 배양한 후, 막 저항치가 200 Ω·cm2이상인 것을 약물의 투과 실험에 사용하였다.
2. 약물 투과 실험
Transwell의 컵(cup)측 및 기저측의 DMEM을 제거한 후, 투과 시험용 완충액 (HBSS(Hanks Balanced Salt Solution, Gibco BRL), 25 mM 글루코오스 및 0.05 % Tween80을 포함하는 10 mM Hepes pH 7.4 (도닝 가가꾸 겡뀨소 제조) 또는 10 mM Mes pH 6.5 (도닝 가가꾸 겡뀨소 제조)로 치환하였다. 컵측 (0.15 ml)은 pH 6.5, 기저측 (0.8 ml)은 pH 7.4로 유지하고, 37 ℃에서 10분간 프리-인큐베이션한 후, 컵측을 약물 (20 내지 40 μM)을 포함하는 완충액 (pH 6.5)에 치환하였다. 37 ℃에서 더욱 인큐베이션하고, 기저측에 투과되는 약물의 정량을 위해 경시적으로 80 μl씩 기저측 완충액을 채취하였다.
경시적으로 샘플링된 기저측 완충액 중의 약물의 양을 시간에 따라 나누고, 단위 시간(초)당 투과 약물량을 산출하였다. 상기 단위 시간(초)당 투과 약물량을 첨가 약물 농도 및 막 표면적으로 나누고, 투과 계수 (Papp)를 산출하였다. 즉, 투과 계수 (Papp)는 이하와 같다.
식 중, dQ/dt: 단위 시간 당(초)의 투과 약물량; A: 막 표면적; Co: 첨가 약물 농도)
또한, 약물의 정량은 LC/MS 또는 HPLC (형광 검출)로 행하였다. LC/MS 또는 HPLC의 조건은 이하에 나타낸 바와 같다.
LC/MS:
·LC 조건
장치: NANOSPACE SI-1 (시세이도사 제조), 칼럼: CAPCELLPAK C18 UG (120 Å, 5 ㎛, 1.5×150 mm, 시세이도사 제조), 이동상: 10 mM 아세트산 암모늄 (pH 7.0)/아세토니트릴/혼합액 (70/30 %→30/70 %의 그래디엔트, 약 30분간), 유속: 100 ㎕/ min, 주입량: 60 ㎕.
·MS 조건
장치: VG QUATTRO II (쟈스코 인터네셔널사 제조), 이온화법: 일렉트로 스프레이법 (ESI), 검출: 각 화합물의 분자량+1의 질량, [M+H]+으로 분석.
·HPLC (형광 검출)
HPLC 장치: LC-9A (시마즈 세이사꾸쇼 제조), 형광 검출기: RF-535 (시마즈 세이사꾸쇼 제조), 여기 파장: 305 nm, 검출 파장: 355 nm, 칼럼: Inertsil C8 (4.6×250 mm, GL 사이언스사 제조), 이동상: 10 mM KH2PO4 (pH 4.7)/아세토니트릴 혼합액 (65/35 % 내지 50/50 %의 이소크래틱, 약 20분간), 유속: 0.7 ml/min, 주입량: 10 ㎕.
그 결과는, 하기 표 2에 나타낸 바와 같다. 대조군으로 한 아테놀롤 (와꼬 쥰야꾸 고교사 제조)은 인간 소화관 흡수율이 약 50 %로 표준적인 화합물이며, 실시예의 화합물은 그것과 비교하여 손색이 없기 때문에 본 발명의 실시예 화합물은 인간에게 있어서 충분히 경구 흡수를 기대할 수 있는 것이 확인되었다.
〈시험예 4〉 래트에서의 경구 흡수성
본 발명의 화합물을 적절한 용매에 용해하고, 10 mg/kg로 SD 래트 (찰스리버)에 경구 투여하고, 투여한 후 30분, 1시간, 2시간에 채혈하여 시험예 3의 HPLC를 이용한 방법으로 화합물의 혈중 농도를 조사하였다.
본 실험의 결과, 투여 후 빠르게 혈중에 본 발명의 화합물이 검출되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 양호하게 경구 흡수되어 혈중에 이행되는 것이 확인되었다.
〈시험예 5〉 인간 β3을 발현하는 유전자전환 마우스에서의 약리 효과
β3은 종특이성이 있으며 (스트로스버그 등, Trends Pharmacol. Sci. Vol, 17, p373-381 (1996), 스트로스버그 등, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. Vol. 37, p421-450(1997)), 정상 마우스 및 래트를 사용하여 약리 시험을 행하는 것보다 인간 β3을 발현하는 유전자전환 마우스에서의 약리 시험을 행하는 것이 보다 효과적이다. 예를 들면 이또(Ito) 들은 마우스 β3을 갖는 녹 아웃된 마우스에게 인간 β3 유전자를 도입하고, 갈색 지방에 인간 β3이 발현하는 리플레이스먼트 마우스를 제작하였다 (Ito 등 Diabetes. Vol. 47, p1464-1471(1998)).
또한 간편한 방법으로서 녹 아웃 마우스 대신에 정상 마우스에게 인간 β3 유전자를 발현시키는 것도 가능하다. 또한, 이 유전자전환 마우스와 ob/ob, db/db, agouti와 같은 유전성 비만, 당뇨병 마우스를 교섭시킨 자손에서 인간 β3 을 갖는 비만, 당뇨병 마우스를 사용하면 병태에 효과가 나타나는지의 여부를 직접 확인하는 방법으로서도 최적이다. 예를 들면, 시험예 1에서 사용한 인간 β3 유전자 상류에 마우스 β3 프로모터를 연결하면 마우스 β3이 발현하는 장기에서 인간 β3 유전자를 발현시키는 것이 가능하다. Hogan 등의 방법 (A Laboratory Manual, 2nd Ed, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY)을 사용하면 인간 β3을 발현하는 유전자전환 마우스를 제작할 수 있으며, 이 모델에 의해 본 실시예 화합물을 평가하고, 경구로 인간 β3에 작용하는 것을 확인할 수 있다.
〈시험예 6〉 독성 시험
6주령의 암컷 ddy 마우스 (닛본 찰스리버사 제조)에 본 실시예의 화합물을 1OO mg/kg 경구 투여했더니, 모든 예에서 사망예가 확인되지 않아 본 발명의 화합물은 독성이 낮은 것임이 시사되었다.
본 발명의 화합물은 신규한 인간 β3 활성을 갖는 화합물로서, Caco-2 세포투과 계수도 높기 때문에 경구에 의해 흡수될 수 있음이 충분히 예측되며, 임상에서 높은 혈중 농도를 기대할 수 있는 화합물이라고 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병약, 비만약, 고지혈증약 등의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는 특히 경구 투여에 적합한 의약 조성물로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, R2는 O, S 또는 H2를 나타내고, R2'는 O 또는 H2를 나타내며, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 또는 서로 상이할 수도 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, k 및 m은 0 또는 1을 나타내고, A는 화학식 II 또는 화학식 III을 나타내고,
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    A가 화학식 II인 경우, X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, X1이 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 때 R8은 수소 원자이고, R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이며, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내고, 또한, X1이 메틸렌기인 경우에는 R6및 R7은 모두 수소 원자이고, R8은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,
    또한 A가 화학식 III인 경우, n은 1 또는 2를 나타내고, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 1일 때 R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며, 또한, n이 2일 때 R7은 수소 원자이고, R6은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내고, *2는 R5가 저급 알킬기일 경우에 부제 탄소 원자를 나타내고, *3은 R7이 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기일 경우에 부제 탄소 원자를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식 II인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 화학식 III인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R2'가 H2인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 SO2R3이고, R2및 R2'가 H2인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, k 및 m이 0인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 SO2R3이고, R2가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, k 및 m이 0인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H2를 나타내고, R2'가 산소 원자를 나타내며, k가 0, m이 1인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 산소 원자를 나타내고, R2'가 산소 원자 또는 H2를 나타내며, k가 0, m이 1인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (R)-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-5-일)에탄-1-올;
    (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (S)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-5-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-5-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-5-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-5-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
    (R)-[5-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
    (R)-[5-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
    (R)-[5-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
    (R)-1-[(4H-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-6-일]-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]에탄-1-올;
    (R)-1-[(4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-6-일]-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]에탄-1-올;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-6-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-6-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-6-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-6-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-[[6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
    (R)-[[6-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]메틸아민;
    (R)-[[6-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
    (R)-[[6-[2-[2-(7-아세틸아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
    (R)-[[6-[2-[2-(7-아미노플루오렌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
    (R)-7-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b] 1,4-옥사제핀;
    (R)-7-[2-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b] 1,4-옥사제핀;
    (R)-7-[2-[2-(디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b] 1,4-옥사제핀;
    (R)-[[7-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2H,3H, 4H-벤조[b] 1,4-옥사제핀-5-일)]술포닐]디메틸아민;
    (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    (S)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-3-히드로벤즈옥사졸-2-티온;
    (R)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    (S)-3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    3-[(디메틸아미노)술포닐]-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    (R)-5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-메틸-3-히드로벤즈옥사졸-2-온;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-메틸-2 H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
    (R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3H-1,4-벤즈옥사진-2(4H)-온;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-메틸-3H -1,4-벤즈옥사진-2-온;
    (R)-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온;
    (R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로 이루어지는 군에서 선택된 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    (R)-5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로벤즈옥사졸;
    (R)-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
    (R)-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로벤즈옥사졸-3-일)술포닐]디메틸아민;
    (R)-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-6-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진;
    (R)-[[6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
    (R)-[[6-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-(2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사진)-4-일]술포닐]디메틸아민;
    (R)-7-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-5-(메틸술포닐)-2H,3H,4H-벤조[b] 1,4-옥사제핀;
    (R)-[[7-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸] (2H,3H,4H-벤조[b] 1,4-옥사제핀-5-일)]술포닐]디메틸아민;
    (R)-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
    (R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2H-1,4-벤즈옥사진-3-온;
    (R)-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-(메틸술포닐)-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온;
    (R)-4-[(디메틸아미노)술포닐]-6-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-3H-1,4-벤즈옥사진-2-온으로 이루어지는 군에서 선택된 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  13. 제12항에 있어서, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하고, 상기 유효 성분과 의약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물인 의약.
  14. 제12항에 있어서, 의약이 당뇨병, 비만 또는 고지혈증의 치료 또는 예방제인 의약.
  15. 화학식 IV로 표시되는 화합물과 화학식 V를 반응시키고, 보호기 Y, C 및 R6', R7'또는 R8'에 있어서 아민의 보호기로서 아세틸기를 사용하는 경우에는 아세틸기를 제거하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조법.
    <화학식 I>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    식 중, R1은 수소 원자, 메틸기 또는 SO2R3을 나타내고, R2는 O, S 또는 H2를 나타내고, R2'는 O, 또는 H2를 나타내고, R3은 저급 알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 또는 서로 상이할 수도 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, k 및 m은 0 또는 1이고,
    A는 화학식 II 또는 화학식 III을 나타내고,
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    A가 화학식 II일 경우, X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, X1이 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 때 R8은 수소 원자이고, R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이며, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내고, 또한, X1이 메틸렌기인 경우에는 R6및 R7은 모두 수소 원자이고, R8은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며,
    또한 A가 화학식 III인 경우, n은 1 또는 2를 나타내고, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 1일 때 R6또는 R7중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내며, 또한, n이 2일 때 R7은 수소 원자이고, R6은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기를 나타내고,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내고, *2는 R5가 저급 알킬기일 경우에 부제 탄소 원자를 나타내고, *3은 R7가 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기일 경우에 부제 탄소 원자를 의미하고,
    Y는 아민의 보호기를 나타내고,
    A'는 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 나타내고,
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIIa>
    A'가 화학식 IIa인 경우 X1은 2급 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, X1이 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자일 때 R8'는 수소 원자이고, R6'또는 R7'중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고, 또한, X1이 메틸렌기인 경우에는 R6'및 R7'모두 수소 원자이고, R8'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고,
    또한 A'가 화학식 IIIa인 경우, n은 1 또는 2를 나타내고, X2는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고, n이 1일 때 R6'또는 R7'중 어느 하나가 수소 원자이고, 다른쪽은 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내며, 또한, n이 2일 때 R7'는 수소 원자이고, R6'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기를 나타내고,
    *3은 R7'가 아세틸아미노기 또는 보호기 C로 보호된 히드록실기일 경우에 부제 탄소 원자를 의미하고,
    B 및 B'는 동일하거나 또는 상이할 수도 있는 이탈기를 나타낸다.
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