KR100622461B1 - 2환식 화합물 - Google Patents

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아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
<화학식 I>
Figure 112004016571873-pct00064
상기 식에서,
R1은 수소 원자 등을 나타내고,
R2는 NHSO2R3 (여기서, R3은 (C1-C6)알킬 등을 나타냄) 등을 나타내고,
R5는 수소 등을 나타내고,
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 등을 나타내고,
X는 산소 등을 나타내고,
Y는 산소 등을 나타내고,
Z1 내지 Z6은 각각 탄소 등을 나타내고,
n은 0 내지 6의 정수이며,
*1 및 R5가 수소 원자가 아닐 경우의 *2는 각각 부제 탄소 원자를 의미한다.
β아드레날린 수용체, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 요실금, 의약

Description

2환식 화합물 {Bicyclic Compound}
본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환, 우울증, 지방간 또는 요실금의 예방 치료약으로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
β아드레날린 수용체는 β1, β2, β3으로 분류되고, β1의 자극은 박동수의 증가, β2의 자극은 평활근 조직의 이완을 유발하여 혈압을 저하시키고, β3은 지방 세포의 지방 분해를 촉진시켜 열 산생을 상승시킨다고 여겨지고 있다. 따라서, β3 작동약이 당뇨병, 비만 및 고지혈증의 예방, 치료약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다 ([Nature, Vol. 309, pp163-165, 1984], [Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., Vol.20, pp191-199, 1996], [Drug Development Research, Vol. 32, pp69-76, 1994], [J. Clin. Invest., Vil.101, pp1287-2393, 1998]). 또한, 최근에는 배뇨근에서 β3 아드레날린 수용체가 발현되어 β3 작동약으로 작용함으로써 배뇨근이 이완된다 [J. Urinol., Vol. 161, pp680-685, 1999, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 288, pp1367-1373, 1999]는 것이 개시되어, 요실금의 예방, 치료약으로서의 유용성이 기대된다.
β3 작동 활성을 갖는 화합물은 몇가지가 알려져 있지만, 의약품으로서의 유 용성을 고려했을 경우에는 선택성이 높은, 즉 β1, β2 자극 활성이 낮은 화합물이 특히 요망되고 있다. 이는, 앞서 기술한 바와 같이 β1, β2 자극 활성을 겸비하는 화합물이 심박수 증가 또는 혈압 저하 등의 부작용을 야기하기 때문이다.
종래 β3에 관계하는 화합물로는 EP023385 또는 문헌 [Drugs of the future, 1991, vol.16, p797]에 기재된 구조식
Figure 112004016571873-pct00001
의 화합물 (BR137344), 및 EP0455006 또는 문헌 [J. Med. Chem., 1992, vol.35, p3081]에 기재된 구조식
Figure 112004016571873-pct00002
의 화합물 (CL316,243) 또는 WO9429290에 기재된 구조식
Figure 112004016571873-pct00003
의 화합물 등이 있고, EP0659737에는 여러가지 화합물이 기재되어 있는데, 예를 들어 상기 명세서의 실시예 1에는 구조식
Figure 112004016571873-pct00004
의 화합물이 예시되어 있다. 그러나, 이들은 본 발명의 화합물과 명확히 구조를 달리하는 것이다.
또한, 심박수 증가 작용, 심근 수축력 증강 작용 및 항비만 작용이 있는 화 합물로서 EP171702에 기재된 구조식
Figure 112004016571873-pct00005
의 화합물이 알려져 있지만, 상기 화합물은 심장에 작용하는 화합물이며, 본 발명의 화합물과는 구조가 다를 뿐 아니라 심장에 대한 작용이 강하다는 점에서 다르다.
또한, α, β 차단 작용, 즉 혈압 강하 작용을 하는 화합물로서 일본 특허 공개 (소)55-53262호, 일본 특허 공개 (소)58-41860호에 기재된 구조식
Figure 112004016571873-pct00006
의 화합물이 알려져 있으며, 또한 혈관 확장 작용을 갖는 화합물로서 독일 특허 DE2651572에 기재된 구조식
Figure 112004016571873-pct00007
의 화합물이 있는데, 본 발명의 화합물과 구조 및 용도가 다른 것이다.
본 발명자들은 먼저 우수한 β3 활성을 갖는 화합물을 발명하여 WO9725311에 예를 들어 구조식
Figure 112004016571873-pct00008
의 화합물을 개시했지만, 본 발명의 화합물과는 구조를 달리한다.
또한, 본 발명자들은 국제 공개 번호 WO01/83451에 예를 들어 구조식
Figure 112004016571873-pct00009
의 화합물을 개시하였다.
<발명의 개시>
당뇨병, 비만증, 고지혈증 또는 요실금 등의 치료 및 예방에 이용되는 신규하며 유용한 β3 선택적 작동약의 발견이 절실히 요망되어 왔다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 여러가지 화합물을 합성하여 그의 활성의 연구를 한 결과, 앞서 개시한 국제 공개 번호 WO01/83451에 기재한 발명을 완성하였으나 한층 더 유용한 화합물의 제공이 필요하다고 여겨졌다. 본 발명자들은 예의 검토하여 다시 다수의 화합물을 합성한 결과, 하기의 화학식 I로 표시되는 신규한 2환식 화합물이 선택적인 β3 작동 활성을 갖는 동시에 안전성이 높고, 충분한 혈당 강하 작용 및 지방 분해 작용을 발휘할 수 있다는 것을 확인하고, 다시 인간 배뇨근를 이완시킴으로써 항요실금 작용이 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하의 발명을 포함한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
Figure 112004016571873-pct00010
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2는 NHSO2R3 또는 SO2NR4R4' (여기서, R3은 (C1-C6)알킬기, 벤질기, 페닐기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬기를 나타냄)을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2)n-페닐기, -CH=CH-CO2R5 또는 -(CH2 )n-R8 {여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, R8은 OR5, CN, NR41R41', CO2R5 , SO3R5, SO2(C1-C6)알킬, SO2NR 41R41', C(=O)R5, C(=O)NR41R41', NR51COR5 [이때, R5 는 상기와 같은 의미이며, R51은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R41 및 R41'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C3-C6)시클로알킬기를 나타내거나, R41 및 R41' 가 함께 (C2-C6)알킬렌기를 나타냄] 또는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피라졸릴, 헥사메틸렌이미닐, 피페리디닐, 피롤리디닐로부터 선택되는 복소환이며; 이때의 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴의 고리 질소 원자 중 하나는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때의 각 복소환은 1개 이상의 고리 탄소 원자에 관하여 각각 수소, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, -(CH2)n-R9 [이때, R9는 NR4R4', CO 2R5, C(=O)-NR4R4', OR5, SO3R5 , SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2NR4R4' (이때, R5, R4 및 R4'는 상기와 동일한 의미임)을 나타냄]로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이때의 헥사메틸렌이미닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐의 고리 질소 원자는 (C1-C6)알킬기, (C3 -C6)시클로알킬기, COR5, COOR5, CONR4R4' 또는 SO2R 5로 치환될 수 있음}을 나타내지만,
단, R6과 R7이 각각 수소 원자, (C1-C6)알킬, 치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2)m-페닐기 (m = 0 또는 1) 중에서 선택된 동일하거나 상이한 기인 R6과 R7의 조합은 제외하며,
X는 NR10 [여기서, R10은 수소 원자, 치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2) n-페닐기, -(C1-C10)알킬기 또는 -(CH2)n-R8 (이때, R8는 상기와 동일한 의미임)을 나타냄], 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
Y는 산소 원자, NH, 황 원자, 또는 메틸렌기를 나타내고,
Z1 내지 Z6은 모두 탄소 원자이거나 어느 하나가 질소 원자이고 나머지가 탄소 원자인 것을 나타내지만, Z1이 질소 원자인 경우에는 R7이 존재하지 않고, Z2 가 질소 원자인 경우에는 R6이 존재하지 않으며, Z3 내지 Z6 중 어느 것이 질소 원자인 경우에는 해당하는 Z에서 Y로의 결합은 생성되지 않으며,
*1 및 R5가 수소 원자가 아닐 경우의 *2는 각각 부제 탄소 원자를 의미함;
(2) 상기 (1)에 있어서, Z1이 질소 원자 또는 탄소 원자이며, Z2 내지 Z6이 탄소 원자인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, R8이 OR5, CN, NR41R41', CO2R5, SO3R5, SO2(C1-C6)알킬, SO2NR41R41', C(=O)R 5, C(=O)NR41R41' (여기서, R5는 상기와 같은 의미이며, R41 및 R41'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C 1- C6)알킬기를 나타내거나 또는 R41 및 R41'가 함께 (C2-C6 )알킬렌기를 나타냄) 또는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되는 복소환이며; 이때의 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴의 고리 질소 원자 중의 하나는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때의 각 복소환은 1개 이상의 고리 탄소 원자에 관하여 각각 수소, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, -(CH2)n-R9 (여기서, R9는 상기와 동일한 의미임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
(4) 상기 (1)에 있어서, Z2가 질소 원자이고 R6이 존재하지 않으며, Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R1의 치환 위치가 아미노알콜 측쇄에 대하여 파라 위치 (2 위치)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, Y가 산소 원자, NH 또는 황 원자인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, X가 NH, 산소 원자 또는 황 원자인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
(8) (R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-히드록시메틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N',N'-디메틸아미노)메틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아크릴산에틸;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아크릴산;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]프로피온산에틸;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메탄술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]프로피온산;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-아미노에틸)-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-아세틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-에틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-에틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메탄술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(4-히드록시-3-메틸술파모일)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]프로피온산;
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에틸아미노]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에틸아미노]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-[6-[2-[2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-일]아세트산에틸;
(R,R)-6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]프로폭시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-벤조푸란-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-벤조푸란-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐벤조티오펜-3-일]아세트산에틸;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐벤조티오펜-3-일]프로피온산에틸;
(R)-N-[3-[2-[2-(2-피로리딜카르보닐벤조푸란-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(이소옥사졸-3-일)벤조푸란-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-5-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-1-벤질-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-[3-(N'-메틸술포닐아미노)페닐]메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-[4-(N'-메틸술포닐아미노)페닐]메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-N-[3-[2-[2-(2,3-디트리플루오로메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[1-히드록시-2-[2-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[1-히드록시-2-[2-(3-메틸-2-피리딘-4-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N'-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[1-히드록시-2-(3-메틸-2-피페리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-아세틸아미노에틸)-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-3-[6-[2-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노페닐)에틸아미노]에톡시]-3-페닐-1H-인돌-2-일]프로피온산에틸;
(R)-N-[2-플루오로-5-[1-히드록시-2-[2-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-3-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-일]프로피온산에틸;
(R)-3-[3-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]-N,N-디메틸프로피온아미드;
(R)-3-[3-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]프로피온산에틸;
(R)-2-[3-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]아세트산에틸;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-메톡시인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;
(R,R)-N-[3-[1-히드록시-2-[1-메틸-2-(3-메틸인다졸-6-일옥시]에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물인 상기 (1), (2) 또는 (4)에 기재된 화합물 또는 그의 염;
(9) 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약;
(10) 상기 (9)에 있어서, 당뇨병, 비만, 고지혈증 또는 요실금의 치료제 또는 예방제인 의약.
특별히 언급하지 않는 한, 본 명세서에서의 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 또한, (C1-C6)알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하여, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i- 펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소를 포함하는 고리형 포화 탄화수소기를 의미하여, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 의미한다.
R1은 수소 원자, 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내며, 예로는 수소 원자, 수산기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등이 있고, 수소 원자, 수산기, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 벤젠 고리에서의 R1의 치환 위치는 특별히 한정되지 않지만, 아미노에탄올 측쇄에 대하여 오르토 위치 또는 파라 위치인 것이 바람직하고, 이 중 치환 위치가 파라 위치 (2 위치)인 경우가 특히 바람직하다.
R2는 NHSO2R3 또는 SO2NR4R4'를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 벤질기, 페닐기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다. 이 중, R2의 구체적인 예로는 NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2 C6H5, NHSO2CH2C6H5, SO2 NHCH3, SO2NHC2H5, NHSO2N(CH3)2 또는 NHSO2N(C2H5)2 등이 있고, 특히 바람직한 예로는 NHSO2CH3, SO2NHCH3 또는 NHSO2N(CH3)2 등이 있다.
R1과 R2의 조합에서는, R1이 치환 위치가 파라 위치 (2 위치)로서 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, R2가 NHSO2CH3 또는 NHSO2 N(CH3)2인 경우가 바람직하다. 또한, R1이 치환 위치가 파라 위치 (2 위치)로서 수산기이며, R2가 SO2NHCH3인 경우도 바람직하다.
R5 및 R51은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이며, 예를 들어 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등이며, 수소 원자, 메틸 또는 에틸인 경우가 바람직하다.
Z1 내지 Z6은 모두 탄소 원자이거나 어느 하나가 질소 원자이고 나머지가 탄소 원자인 것을 나타내고, 예를 들어 Z1 내지 Z6이 모두 탄소 원자인 경우, Z1 이 질소 원자이고 Z2 내지 Z6이 탄소 원자인 경우, Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자인 경우 또는 Z3이 질소 원자이고 Z1, Z2 및 Z4 내지 Z6이 탄소 원자인 경우 등이 있고, 바람직한 예로는 Z1 내지 Z6이 모두 탄소 원자인 경우, Z1이 질소 원자이고 Z2 내지 Z6이 탄소 원자인 경우 또는 Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자인 경우 등이 있다.
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬기, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 치환기를 가지 고 있을 수 있는 -(CH2)n-페닐기, -CH=CH-CO2R5 또는 -(CH2 )n-R8을 나타낸다. R8은 OR5, CN, NR41R41', CO2R5, SO3R5 , SO2(C1-C6)알킬, SO2NR41R41', C(=O)R5, C(=O)NR41R41', NR51COR5 (여기서, R5, R51은 상기와 같은 의미이며, R41 및 R41'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬기, (C3-C6)시클로알킬기를 나타내거나 또는 R41와 R41'가 함께 (C2-C6)알킬렌기를 나타냄) 또는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피라졸릴, 헥사메틸렌이미닐, 피페리디닐, 피롤리디닐로부터 선택되는 복소환이며; 이때의 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴의 고리 질소 원자 중 하나는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 이때의 각 복소환은 1개 이상의 고리 탄소 원자에 관하여 각각 수소, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, -(CH2)n-R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이때의 헥사메틸렌이미닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐의 고리 질소 원자는 (C1-C6)알킬기, (C3-C6)시클로알킬기, COR5, COOR5, CONR4R4' 또는 SO2R5로 치환될 수 있다. R9는 NR 4R4', CO2R5, C(=O)-NR4R4', OR5 , SO3R5, SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2NR4R4' (여기서, R5, R4 및 R4'는 상기와 동일한 의미임)을 나타낸다.
R6과 R7에 대해서는 상기한 바와 같지만, 단, R6과 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2)n-페닐기 (n = 0 또는 1)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조합이 되는 경우는 제외한다. R6과 R7의 조합은, Z1 내지 Z6이 모두 탄소 원자인 경우에는 R6이 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피페리디닐, N-t-부틸옥시카르보닐-3-피페리디닐, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)에틸, 2-아세틸아미노에틸 중 어느 것이고, R7이 메틸 또는 에틸의 조합인 경우가 바람직하고, R7이 메틸인 경우가 특히 바람직하다. 또한, Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자인 경우에는 R6은 존재하지 않고, R7은 예를 들어 메틸, 에틸, 메톡시 등이며, 바람직하게는 메틸이다.
"치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2)n-페닐기"에 있어서의 "치환기"는 수산기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)아실기, NR4R4', NHCO(C1-C6)알킬, NHCH2C6H 5, NHSO2(C1-C6)알킬, NHSO2CH2C6 H5, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다. 페닐기상의 치환기 수는 1 내지 5개이고, 1 내지 2개 가 바람직하다. 치환 위치는 특별히 한정되지 않지만, (CH2)n에 대하여 메타 위치가 바람직하다. 바람직한 치환기의 예로는 메톡시, 수산기 등이 있다.
또한, R3, R9 및 치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2)n-페닐기의 치환기에서 R4 및 R4'는 상기와 같은 의미이며, 또한 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 마찬가지로 R3, R8 및 R9에서의 R5는 상기와 같은 의미이며, 또한 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
R6 및(또는) R7이 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 경우, 이때의 각 복소환은 1개 이상의 고리 탄소 원자가 각각 독립적으로 수소, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, -(CH2 )n-R9 (여기서, R9는 상기와 동일한 의미임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 상기 "하나 이상의 치환기"는 치환가능한 전체 결합 부위수를 a (즉, 완전히 치환했을 경우의 치환기 수)라고 하면, "1 내지 a개"의 치환기를 의미한다. 각 치환기의 위치나 조합은 특별히 한정되지 않지만, 치환기를 가지고 있지 않거나 (즉, 전부 수소 원자임) 또는 2개 이상의 치환기를 가지며, 그 중의 하나가 할로겐 원자 또는 메틸기이고 나머지가 수소 원자인 조합이 바람직하다.
X는 NR10 (여기서, R10은 수소 원자, 치환기를 가지고 있을 수 있는 -(CH2) n-페닐기-, (C1-C10)알킬기 또는 -(CH2)n-R8 (여기서, R8는 상기와 동일한 의미임)을 나타냄)을 나타내는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, X는 NH, 산소 원자 또는 황 원자인 경우가 바람직하다. 또한, X는 NH인 경우가 보다 바람직하다. 상기 n은 0 내지 6의 정수이며, 0 내지 3이 보다 바람직하다.
Y는 산소 원자, NH, 황 원자, 또는 메틸렌기를 나타낸다. 이 중 Y가 산소 원자, NH 또는 황 원자인 경우가 바람직하다. 또한, Y는 산소 원자 또는 NH인 경우가 보다 바람직하다.
상기한 화학식 I에서 *1은 부제 탄소 원자이며, R5가 (C1-C6)알킬기인 경우에는 *2도 부제 탄소 원자가 된다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 4종의 이성질체, 즉, (R,R), (R,S), (S,S) 및 (S,R) (*1,*2의 순서로 표시함)로서 존재할 수 있다. 또한, R5가 수소 원자인 경우에는 2종의 이성질체가 존재한다. 광학적으로 순수한 이성질체뿐만 아니라, 임의 비율의 2종의 이성질체의 혼합물, 임의의 3종의 이성질체의 혼합물, 또는 모든 4종의 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약리활성의 발현이라는 점에서는 부제 탄소 *1의 바람직한 배위는 R 배위이다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물로서 Z1이 탄소 원자 또는 질소 원자이고 Z2 내지 Z6이 탄소 원자인 화합물의 구체적인 예로는
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-히드록시메틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N',N'-디메틸아미노)메틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아크릴산에틸;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아크릴산;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]프로피온산에틸;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메탄술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]프로피온산;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-아미노에틸)-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N',N'-디메틸아미노)에틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-아세틸-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-에틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-에틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메탄술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(4-히드록시-3-메틸술파모일)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]아세트산;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]프로피온산;
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-에틸-2-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에틸아미노]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에틸아미노]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-[6-[2-[2-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-일]아세트산에틸;
(R,R)-6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]프로폭시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산에틸;
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-벤조푸란-3-일]아세트산에틸;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-메틸-벤조푸란-3-일]아세트산;
(R)-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐벤조티오펜-3-일]아세트산에틸;
(R)-3-[6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-2-페닐벤조티오펜-3-일]프로피온산에틸;
(R)-N-[3-[2-[2-(2-피로리딜카르보닐벤조푸란-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(이소옥사졸-3-일)벤조푸란-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-5-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸;
(R)-1-벤질-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-[3-(N'-메틸술포닐아미노)페닐]메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-[4-(N'-메틸술포닐아미노)페닐]메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-N-[3-[2-[2-(2,3-디트리플루오로메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[1-히드록시-2-[2-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[1-히드록시-2-[2-(3-메틸-2-피리딘-4-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N'-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[1-히드록시-2-(3-메틸-2-피페리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-아세틸아미노에틸)-2-메틸-1H-인돌-6-일옥시]에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-3-[6-[2-[2-히드록시-2-(3-메틸술포닐아미노페닐)에틸아미노]에톡시]-3-페닐-1H-인돌-2-일]프로피온산에틸;
(R)-N-[2-플루오로-5-[1-히드록시-2-[2-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-3-[6-[2-[2-(4-플루오로-3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-일]프로피온산에틸;
(R)-3-[3-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]-N,N-디메틸프로피온아미드;
(R)-3-[3-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]프로피온산에틸;
(R)-2-[3-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]아세트산에틸 등이 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물로서 Z2가 질소 원자이고, Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자인 화합물의 구체적인 예로는
(R)-N-[3-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[3-[2-[2-(3-메톡시인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-[5-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;
(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;
(R,R)-N-[3-[1-히드록시-2-[1-메틸-2-(3-메틸인다졸-6-일옥시]에틸아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드 등이 있다.
이어서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대하여 예시한다.
(제법 1)
WO9725311 및 WO0058287에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 제1 공정으로서, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III로 표시되는 화합 물을 반응시켜 아미노케톤 (-CO-CH2-NW-)을 수득한다:
Figure 112004016571873-pct00011
Figure 112004016571873-pct00012
상기 식에서,
W는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R5, R6, R7, X, Y, Z1 내지 Z6 및 *2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내며,
R1'은 수소 원자, OA1 (여기서, A1은 수산기 보호기를 나타냄) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2'는 NW2SO2R3 또는 SO2NR4R4' (여기서, W2는 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R3, R4 및 R4'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)을 나타내고,
L2는 이탈기를 의미한다.
제2 공정으로서, 수득된 아미노케톤을 환원시켜 아미노알콜 (-CHOH-CH2-NW-) 로 만든다. 마지막으로, 필요에 따라서는 벤젠 고리에서 수산기 보호기 A1을 탈보호하고, 추가로 W 및 W2가 수소 원자가 아니라 아미노기의 보호기인 경우에는 이를 탈보호함으로써 화학식 I로 표시되는 목적 화합물을 수득한다. L2의 예로는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등이 있다. W 및 W2가 아미노기의 보호기인 경우에는 통상의 유기 합성에 이용되는 보호기이면 한정되지 않지만, 바람직한 예로는 벤질기, 치환기를 갖는 벤질기 등이 있다. R1'가 OA1인 경우의 수산기 보호기 A 1에 대해서도 통상의 유기 합성에 이용되는 것이면 한정되지 않지만, 바람직한 예로는 벤질기, 치환기를 갖는 벤질기 등이 있다.
제1 공정에서 사용되는 화학식 II로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 III로 표시되는 화합물에 대하여 등몰 내지 5 배 몰이다. 반응에 의해 생성되는 산을 중화시키기 위하여 염기를 첨가할 수도 있으며, 이때 이용되는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 등이 있다. 또한, 화학식 II로 표시되는 화합물은 염의 상태로 사용할 수도 있으며, 이러한 경우에는 앞서 예시한 염기를 반드시 첨가한다.
반응에 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 저급 알콜, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염소화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 있고, 바람직하게는 디메틸포름 아미드를 들 수 있다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, -30℃ 내지 선택한 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서 10 분 내지 24 시간 이내에 수행한다.
제1 공정에서 생긴 아미노케톤은 반응 혼합물로부터 단리하지 않고 제2 공정인 환원 반응에 사용할 수 있지만, 필요에 따라서는 추출, 정제한 후에 환원 반응에 사용할 수도 있다. 사용되는 환원제의 예로는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 보란 등이 있다. 반응에 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 저급 알콜, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올, 디메틸포름아미드 등이 있다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, -30℃ 내지 선택한 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서 10 분 내지 24 시간 이내에 수행한다.
최종 공정으로서 아미노기 및 수산기 보호기의 제거가 필요한 경우에는 사용하고 있는 보호기의 제거에 통상적으로 사용되는 반응 조건이 이용되지만, 벤질기, 치환기를 갖는 벤질기가 보호기로서 이용되고 있는 경우에는 예를 들어 팔라듐 활성탄을 촉매로 한 수소 첨가에 의해 제거할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 *1 및 *2으로 표시한 부제 탄소를 갖기 때문에 상술한 방법에서는 라세미 혼합물로서 수득된다. 라세미 혼합물을 장뇌술폰산이나 만델산 등의 광학 활성인 산과의 부가염으로 한 후, 분별 결정화함으로써 광학 활성체로 분리할 수 있다. 또한, 시판 중인 광학 활성 컬럼을 이용하여 분리할 수도 있다.
또한, 상기 제2 공정에서 WO0058287에 기재된 방법에 따라, 부제 환원의 촉매 존재하에 수소 공급 화합물과 함께 부제 환원시켜도 광학 활성체가 수득된다.
(제법 2)
WO9725311 및 WO0104092에 기재된 방법에 따라, 화학식 I로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 별법의 방법으로 제조할 수도 있다. 즉, 제1 공정으로서 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시켜 아미노에테르 (-CHOA2-CH2-NHW-)를 수득한다:
Figure 112004016571873-pct00013
상기 식에서,
L2는 이탈기를 나타내고,
A2는 수산기 보호기를 나타내며,
R1', R2' 및 *1은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이어서 제2 공정으로서, 수산기 보호기 A2의 탈보호, 필요에 따라서는 수산기 보호기 A1의 탈보호, W 및 W2가 수소 원자가 아니라 아미노기의 보호기인 경우에 는 이를 탈보호하여 화학식 I로 표시되는 목적 화합물을 수득한다. 이탈기 L2의 예로서는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있고, 이 중 요오드 원자인 경우가 특히 바람직하다. W 및 W2에 대해서는 상술한 제법 1에 기재한 바와 같다. R1'가 OA1인 경우의 수산기 보호기 A1에 대해서도 상술한 제법 1에 기재한 바와 같다. 또한, 하나의 수산기 보호기 A2에 대해서도 통상의 유기 합성에 이용되는 보호기이면 한정되지 않지만, 바람직한 예로서는 트리에틸실릴기를 들 수 있다.
화학식 II로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 IV로 표시되는 화합물에 대하여 등몰 내지 1.5 배 몰이다. 반응에 의해 생성되는 산을 중화하기 위하여 염기를 첨가할 수도 있으며, 이때 이용되는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 있다. 또한, 화학식 II로 표시되는 화합물은 염의 상태로 사용할 수도 있으며, 이러한 경우에는 앞서 예시한 염기를 반드시 첨가한다.
반응에 사용되는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 0℃ 내지 90℃ 사이의 온도, 바람직하게는 60℃에서 10 분 내지 24 시간 이내에 수행한다. 수산기 보호기 A2를 제거하고, 필요에 따라서는 그밖의 보호기를 제거하는데, 이 경우에는 사용하고 있는 보호기의 제거에 통상적으로 사용되는 반응 조건을 사용할 수 있다. A2로서 트리에 틸실릴기가 이용되고 있는 경우에는 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 이를 제거할 수 있다.
광학 활성체의 제법으로서는 제법 1에서 기술한 것과 마찬가지로 광학 활성인 산과의 부가염으로서의 분별 결정화 또는 시판 중인 광학 활성 컬럼에 의한 분할 등을 들 수 있다.
또한, 예를 들어 WO9725311 및 WO0104092에 기재되어 있는 방법에 따라 제조한 화학식 IV로 표시되는 화합물의 광학 활성체와 R5가 수소 원자인 화학식 II로 표시되는 화합물을 이용하여 화학식 I의 광학 활성인 화합물을 제조할 수도 있다.
(제법 3)
WO0104092에 기재된 방법에 따라, 화학식 I로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 별법의 방법으로 제조할 수도 있다. 즉, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 반응시킨다:
Figure 112004016571873-pct00014
Figure 112004016571873-pct00015
상기 식에서,
L3은 수산기 또는 이탈기를 나타내고,
Y는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R1', R2', R5, A2, W, *1, *2 및 R6, R7, X, Z1 내지 Z6은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이어서, 제2 공정으로서, 수산기 보호기 A2를 탈보호하고, 필요에 따라서는 수산기 보호기 A1를 탈보호하며, 추가로 W 및 W2가 수소 원자가 아니라 아미노기의 보호기인 경우에는 이를 탈보호하여 화학식 I로 표시되는 목적 화합물을 수득한다.
L3의 이탈기로는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있고, 이 중 브롬 원자인 경우가 특히 바람직하다.
화학식 III로 표시되는 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들어 WO9725311 또는 문헌 [J. Med. Chem., Vol.10, p462 (1966)]에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 또한, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들어 WO9725311에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 또한, 화학식 V로 표시되는 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들어 WO0104092에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
한편, 화학식 II로 표시되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 합성의 중요한 중간체라는 특징이 있으며, R5가 (C1-C6)알킬기이고 R6 및 R7이 둘다 수소 원 자인 경우를 제외하고는 신규하다. 화학식 II로 표시되는 화합물의 제조법을 이하에 예시한다.
(제법 a)
Y가 산소 원자인 화학식 II로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 반응시킨다:
<화학식 VI>
Figure 112004016571873-pct00016
Figure 112004016571873-pct00017
상기 식에서,
Y는 산소 원자를 의미하고,
L1은 이탈기를 나타내고,
W1은 아미노기의 보호기를 나타내며.
R6, R7, X, Z1 내지 Z6 및 R5, *2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이어서, 제2 공정으로 아미노기의 보호기 W1을 탈보호한다. 마지막으로, 필 요에 따라서는 이 아미노기를 별도의 보호기인 W로 다시 보호함으로써 목적물을 수득한다. W가 수소 원자, 즉 아미노기가 유리 상태이더라도 다음 반응에 사용할 수 있다. 이탈기 L1의 예로는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기 W1은 통상의 유기 합성에 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서는 벤질옥시카르보닐기, 치환기를 갖는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. W의 선택에 대해서는 일반식 I의 제법 1에서 기술한 바와 같다.
제1 공정에서 이용되는 화학식 VII로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 VI로 표시되는 화합물에 대하여 등몰 내지 5 배 몰이다. 사용되는 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 반응은 O℃ 내지 선택한 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 실온 내지 90℃ 사이의 온도에서 10 분 내지 24 시간 이내에 수행한다.
제2 공정에서 아미노기의 보호기 W1의 제거는 사용하고 있는 보호기의 제거에 통상적으로 사용되는 반응 조건이 이용되지만 벤질옥시카르보닐기, 치환기를 갖는 벤질옥시카르보닐기가 보호기로서 이용되고 있는 경우에는 예를 들어 팔라듐 활성탄을 촉매로 한 수소 첨가에 의해 제거할 수 있고, t-부톡시카르보닐기가 이용되 고 있는 경우에는 트리플루오로아세트산이나 염산 등의 산이 이용된다.
(제법 b)
Y가 황 원자인 화학식 II로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물의 염산염 또는 브롬화수소산염을 반응시킴으로써 목적 화합물을 수득한다:
<화학식 VI>
Figure 112004016571873-pct00018
<화학식 VII>
Figure 112004016571873-pct00019
상기 식에서,
Y는 황 원자를 의미하여,
W1은 수소 원자를 나타내고,
L1은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내며,
R6, R7, X, Z1 내지 Z6 및 R5, *2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 VII로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 VI로 표시되는 화합물에 대하여 등몰 내지 1.5 배 몰이다. 반응은 통상적인 염기 존재하에 이루어지고, 트 리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 등을 예로서 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 저급 알콜, 아세트산, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염소화탄화수소, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 단독으로 사용되거나 복수 용매의 혼합 상태로 사용되고, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매가 사용된다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 반응은 -30℃ 내지 선택한 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서 10 분 내지 24 시간 이내에 수행한다.
(제법 c)
Y가 NH인 화학식 II로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 제1 공정으로서 하기 화학식 VIII로 표시되는 트리플레이트와 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 반응시킨다:
Figure 112004016571873-pct00020
Figure 112004016571873-pct00021
상기 식에서,
W1 및 W3은 각각 아미노기의 보호기를 나타내며,
R6, R7, X, Z1 내지 Z6 및 R5, *2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은, 문헌 [B. H. Yang et al., Journal of 0rganometallic Chemistry, 576, pp125-146 (1999)]에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
이어서, 제2 공정으로 아미노기의 보호기 W1을 탈보호하고, 마지막으로 필요에 따라서는 이 아미노기를 별도의 보호기인 W로 다시 보호함으로써 하기 화학식 II'로 표시되는 화합물을 수득한다:
Figure 112004016571873-pct00022
상기 식에서,
R5, R6, R7, X, Z1 내지 Z6, W 및 W3은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
수산기를 트리플레이트로 전환하는데 통상적으로 사용되는 반응 조건에 Y가 산소 원자인 화학식 VI의 화합물을 적용하여, 화학식 VIII의 트리플레이트를 수득할 수 있다. 아미노기의 보호기 W1은 통상의 유기 합성에 이용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서는 벤질옥시카르보닐기, 치환기를 갖는 벤 질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기 W3은 통상의 유기 합성에 이용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 예로서는 벤질기, 치환기를 갖는 벤질기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기 W3은 탈보호한 유리 아민 형태인 것보다는 탈보호하지 않은 채로 다음 반응에 사용하는 것이 보다 바람직하다. W가 수소 원자, 즉 아미노기가 유리 상태이더라도 다음 반응에 사용할 수 있다. W의 선택에 대해서는 화학식 I의 제법 1에서 기술한 바와 같다. 제2 공정에서의 아미노기의 보호기 W1의 제거는 사용하고 있는 보호기의 제거에 통상적으로 사용되는 반응 조건이 이용된다.
(제법 d)
Y가 메틸렌기인 화학식 II로 표시되는 화합물의 제조는 문헌 [Troxler et al., Helv. Chim. Acta., Vol.51, p1616, 1968] 또는 WO942929O에 기재되어 있는 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, Y가 메틸렌기인 일반식 II로 표시되는 다른 화합물의 제조에 대해서는 공지된 각종 인돌 유도체 합성법, 벤조푸란-유도체 합성법, 벤조티오펜 합성법에 준하는 방법으로 합성할 수도 있다.
이어서, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물은 이하에 기재하는 공지된 방법 또는 그에 준하여 제조할 수 있다:
<화학식 VI>
Figure 112004016571873-pct00023
상기 식에서,
Y는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R6, R7, X 및 Z1 내지 Z6은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제법 i)
즉, R7이 수소 원자 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기인 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물의 경우에는 WO9429290에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
(제법 ii)
이어서, Y가 산소 원자이고, Z1 내지 Z6이 탄소 원자인 화학식 VI로 표시되는 화합물은 하기의 반응식으로 표시되는 방법으로 합성할 수 있다.
즉, 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 빌스마이어 (Vilsmeyer) 반응으로 포르밀화하여 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 수득하고, 또한 이 포르밀기에 대하여 유기 화학 반응에서 통상적으로 사용되는 반응을 이용함으로써 R7을 도입하여 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물을 수득한다:
Figure 112004016571873-pct00024
Figure 112004016571873-pct00025
Figure 112004016571873-pct00026
상기 식에서,
Z1 내지 Z6은 탄소 원자를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
Y는 산소 원자이고,
A1은 수산기 보호기를 나타내고,
R6, R7, X, Y, Z1 내지 Z6 및 A1은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
마지막으로 보호기 A1을 통상적으로 사용되는 조건을 이용하여 탈보호함으로써 화학식 VI로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 시판 중이고 입수가 용이한 화합물을 이용할 수도 있고, 또는 WO9429290에 기재된 방법 또는 추가로 하기의 문헌에 기재된 방법에 따라 합성할 수도 있다.
즉, X = NH, Y = O, Z1이 질소 원자 또는 탄소 원자, Z2 내지 Z6이 탄소 원자, R6 = 알킬기 또는 아릴기인 화학식 X로 표시되는 화합물은 문헌 [Mentzer et al., Bull. Soc. Chim. Fr., p555, P559, 1950] 또는 문헌 [E. von Angerer et al., J. Med. Chem., Vol.27, No.25, pp1439-1447, 1984]에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 유사하게, X = 0, Y = 0, Z1이 질소 원자 또는 탄소 원자, Z2 내지 Z 6이 탄소 원자, R6 = 알킬기인 화합물은 문헌 [G. Pandey et al., Tetrahedron Lett., Vol.30, No.14. pp1867-1870, 1989]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있고, X = S, Y = O, Z1이 질소 원자 또는 탄소 원자, Z2 내지 Z6이 탄소 원자, R6 = 아릴기인 화합물은 문헌 [Fries et al., Justus Liebigs Ann. Chem., Vol.527, p83-114, 1937] 또는 문헌 [E.von Angerer et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., Vol.41, pp557-562]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있고, X = NH, Y = O, Z2가 질소 원자, Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자, R7 = 알킬기인 화합물은 문헌 [S.Caron et al., Synthesis, No.4, pp588-592, 1999] 또는 문헌 [Davies et al., J. Chem. Soc., pp2412-2419, 1955]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있으며, X = NH, Y = NH, Z2가 질소 원자, Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자, R7 = 알킬기인 화합물은 문헌 [Davies et al., J. Chem. Soc., pp2412-2419, 1955]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
또한, 화학식 XI로 표시되는 화합물은 문헌 [R. Gastpar et al., J. Med. Chem., Vol.41, No.25, pp4965-4972, 1998] 또는 문헌 [K. Cardwell et al., J. Am. Chem. Soc., Vol.110, pp2242-2248, 1988]에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
이로써 수득된 본 발명의 화합물 및 각각의 원료 화합물, 중간체는 추출, 정출, 증류, 크로마토그래피 및 재결정 등의 통상법에 따라 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 있어서의 화학식 I의 화합물의 염으로는 공지된 염을 들 수 있으며, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염 또는 장뇌술폰산, 만델산, 치환된 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함되지만, 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물로부터 그의 염이 되는 경우에는 화학식 I의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알콜류에 용해시켜 등량 또는 수 배량의 산 성분을 첨가함으로써 이들의 산 부가염을 수득할 수 있다. 사용되는 산 성분으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산등의 의약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 인식될 만한 독성을 갖지 않으므로 의약으로서 유용하며, 예를 들어 β3 수용체 작동 활성을 가지므로 β3 수용체 관련 질환의 치료 및 예방에 이용되는 의약으로서 이용할 수 있다. β3 수용체 관련 질환은 상기 수용체에 의해 매개되는 작동 활성에 의해 개선될 수 있는 질환의 총칭이며, 예를 들어 당뇨병, 비만, 고지혈증, 지방간, 소화기계 질환 (바람직하게는 소화기계의 이상 운동 또는 궤양), 우울증 등을 들 수 있다. 또한, 기타 지방간 또는 요실금 등의 치료 및 예방용 의약으로서 이용할 수도 있다.
국제 뇨금제학회에 따르면, 요실금은 「객관적으로 증명할 수 있는 불수의의 뇨 누설로 일상 생활상·위생상 지장을 초래하는 것」으로 정의되어 있다.
본 발명의 화합물은 급성 독성이 낮은 안전한 화합물이며, 그밖에도 예를 들어 약품 대사 효소 (시토크롬 P450) 몇가지를 저해하지 않는다는 점을 특징으로 한다. 시토크롬 P450의 저해 유무를 조사하는 방법으로서는 문헌 [Crespi C.L. et al., Analytical Biochemistry, vol.248, pp188-190, 1997] 등에 기재된 공지된 방법을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 합성적 수법으로 수득한다 하더라도 생체내 대사를 통해 생성된 경우와 마찬가지의 β3 수용체 작동 활성을 갖는다. 따라서, 생체내 대사로 인해 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물도 의약으로서 유용하다.
본 발명의 의약은 유효량의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 필 요에 따라서는 약학적으로 허용되는 담체를 첨가한 의약 조성물 형태로 제조하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체의 예로는 부형제, 카르복시메틸셀룰로스 등의 결합제, 붕괴제, 활택제, 첨가제 등이 있다.
본 발명의 화합물을 인간에게 투여할 때는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그밖에도, 주사제 등의 비경구 투여도 가능하다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라 다르지만, 일반적으로는 성인에게 1일 당 0.01 내지 2000 mg을 1 회 또는 수 회로 나누어 투여된다. 투여 기간은 수 주 내지 수 개월에 걸친 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라서는 1일 투여량, 투여 기간 모두를 증감시킬 수 있다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 2001-327467의 명세서에 기재된 내용을 포함한다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
이하, 실시예, 참고예 및 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 각각의 분석은 하기와 같이 수행하였다.
(1) 고속 원자 충격 질량 스펙트럼 (FAB-MS)
닛본 덴시 가부시끼가이샤가 제조한 JMS-AX500형 질량 분석 장치 또는 JMS-SX102형 질량 분석 장치를 사용하여 측정하였다. 매트릭스로는 3-니트로벤질알콜을 사용하였다.
(2) 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼 (LC-MS)
질량 분석 장치로서 영국 마이크로매스사 (micromass)가 제조한 플랫폼-LC (Platform-LC)형 질량 분석 장치 (이온화는 전기분무 (ESI) 방법을 이용함)를 사용하였다. 액체 크로마토 장치는 프랑스 길슨사 (GILSON)가 제조한 장치를 사용하였다. 분리 컬럼은 일본국 간토 가가꾸 가부시끼가이샤가 제조한 마이티실 (Mightysil) RP-18 GP 50-4.6 (제품 번호 25468-96)을 사용하였다. 용출 조건은 다음과 같았다:
유속; 2 ㎖/분
용매; A액 = 물, 0.1％ (v/v) 아세트산 함유
B액 = 아세토니트릴, 0.1％ (v/v) 아세트산 함유
0 분부터 5 분까지 B액 5 내지 100％ (v/v)의 직선 구배를 사용하였고, 용출 시간을 분으로 표시하였다.
(3) 양성자 핵자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼
미국 바리안사 (Varian)가 제조한 제미니 (Gemini)-300형 핵자기 공명 장치를 사용하여 측정하였다. 내부 표준물로는 테트라메틸실란을 사용하였다. 화학적 이동 (chemical shift)는 δ값 (ppm) 으로 표시하였다. 또한, 분열 패턴은 다음에 예시하는 바와 같이 약기하였다: s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, q - 사중선, quintet - 오중선, m - 다중선, dd - 이중이중선, dt - 이중삼중선, brs - 광폭 단일선.
(4) 박층 크로마토그래피 (TLC)
독일 머크사 (Merck)가 제조한 TLC 플레이트 (실리카겔 60 F254, 제품 번호 1,05715)를 사용하였다. 전개 후의 TLC 플레이트에 파장 254 nm의 자외선을 조사하여 화합물을 검출하였다.
(5) 정제 크로마토그래피
실리카겔 컬럼에 의한 정제는 독일 머크사가 제조한 실리카겔 60을 사용하였고, 혼합 용매 (n-헥산/아세트산에틸 또는 클로로포름/메탄올)로 목적물을 용출시켰다.
역상 컬럼에 의한 정제는 일본국 YMC사가 제조한 컬럼 (YMC CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520 WT)를 사용하였고, 물-아세토니트릴 (O.1％ (v/v) 아세트산 함유) 구배 용출에 의해 목적물을 용출시켰다. 상세한 용출 조건은 다음과 같았다:
유속; 20 ㎖/분
용매; A액 = 물, 0.1％ (v/v) 트리플루오로아세트산 함유
B액 = 아세토니트릴, 0.1％ (v/v) 트리플루오로아세트산 함유
0분부터 1분까지는 B액을 5％ (v/v)로 유지
1분부터 11분까지는 B액 5 내지 50％의 직선 구배
11분부터 16분까지는 B액 50 내지 100％의 직선 구배
이하의 실시예에서는 다음과 같은 약어를 사용한다:
DMSO; 디메틸술폭시드
THF; 테트라히드로푸란
DMF; 디메틸포름아미드.
실시예 또는 참고예 중에서 합성법 및 인용 문헌을 기술하지 않은 중간체에 대해서는 화학명 및 그의 제조 방법이 기재된 문헌을 이하에서 함께 언급한다:
N-(3-브로모아세틸페닐)메탄술폰아미드 [Larsen et al., J. Med. Chem., Vol.9, pp88-97, 1966]
2-벤질옥시-5-브로모아세틸-N-메틸벤젠술폰아미드 (일본국 공개 특허 공보, 일본 특허 공개 (평)9-249623)
N-(5-브로모아세틸-2-클로로페닐)메탄술폰아미드 (일본국 공개 특허, 일본 특허 공개 (평)9-249623)
N-(3-브로모아세틸-4-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (WO91/12236).
(참고예 1)
(R)-[3-[2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-트리에틸실릴옥시]에틸]페닐](메틸술포닐)벤질아민의 합성
WO01/04092 명세서의 실시예 26에 기재된 방법에 따라, 상기 명세서의 실시예 29에 기재된 방법으로 수득한 화합물 10 (17.6 g)과 N-벤질에탄올아민 (31.4 ㎖)으로부터 표제 화합물 (15.1 g)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00027
(참고예 2)
N-(3-아세틸-4-클로로페닐)메탄술폰아미드의 합성
1-(5-아미노-2-클로로페닐)에타논 (문헌 [Radziejewski et al., Heterocycles, Vol.26, pp1227-1238, 1987]의 방법으로 합성함) 411 mg을 톨루엔 5 ㎖에 용해시키고, 피리딘 235 ㎕ 및 염화메탄술포닐 225 ㎕을 첨가하여 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 반응액에 물 50 ㎖을 첨가하고 50 ㎖의 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산 수용액 50 ㎖, 포화 식염수 50 ㎖로 세정한 후, 무수 황산나트륨 5 g으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 결정의 N-(3-아세틸-4-클로로페닐)메탄술폰아미드 595 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00028
(참고예 3)
N-(3-브로모아세틸-4-클로로페닐)메탄술폰아미드의 합성
N-(3-아세틸-4-클로로페닐)메탄술폰아미드 300 mg을 디옥산 5 ㎖에 용해시키 고, 빙냉하에 브롬 77 ㎕을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 물-에탄올 혼합액 (1:1)으로 세정하였다. 감압하에 건조시켜 무색 결정의 N-(3-브로모아세틸-4-클로로페닐)메탄술폰아미드 312 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00029
(참고예 4)
N-(3-아세틸-5-아미노페닐)메탄술폰아미드의 합성
4 g의 3-아미노-5-니트로벤조페논 (문헌 [Berend et al., J. Prakt. Chem., Vol.69, p471, 1904]의 방법으로 합성함)을 40 ㎖의 피리딘에 용해시켜 50℃로 유지하였다. 1.9 ㎖의 염화메탄술포닐을 첨가하여 2 시간 동안 교반하고, 다시 1.7 ㎖의 염화메탄술포닐을 첨가하여 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 200 ㎖의 물에 부었다. 석출된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 감압하에 건조시켜 N-(3-아세틸-5-니트로페닐)메탄술폰아미드의 조 생성물 5.4 g을 수득했다. 이 전량을 40 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 20 g의 아연 분말을 첨가하였다. 다시 진한 염산 2 ㎖을 첨가한 후, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 여과하고, 여과액에 100 ㎖의 아세트산에틸을 첨가하고, 100 ㎖의 물로 3회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 95:5)로 정제하여 3.9 g의 N-(3-아세틸-5-아미노페닐)메탄술폰아미드를 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00030
(참고예 5)
N-(3-아세틸-5-클로로페닐)메탄술폰아미드의 합성
3.5 ㎖의 진한 황산에 0.34 g의 아질산나트륨을 3회로 나누어 첨가하였다. 첨가가 종료된 용액을 70℃에서 10 분 동안 교반하여 아질산나트륨을 완전히 용해시켰다. 실온으로 복귀시킨 후, 1 g의 N-(3-아세틸-5-아미노페닐)메탄술폰아미드를 8 ㎖의 아세트산에 현탁한 용액을 빙냉하에 천천히 첨가하였다. 30 분 실온에 방치한 후, 40℃에서 30 분 동안 교반하여 암홍색의 디아조늄염 용액으로 만들었다. 0.95 g의 염화제1구리를 10 ㎖의 진한 염산에 용해한 용액에 상기한 디아조늄염 용액을 실온에서 천천히 첨가하였다. 발포가 안정된 후, 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후에 60 ㎖의 물을 첨가하고 100 ㎖의 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 100 ㎖의 물로 3회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 98:2)로 정제하여 담갈색 분말의 N-(3-아세틸-5-클로로페닐)메탄술폰아미드 350 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00031
(참고예 6)
N-(3-아세틸-5-브로모페닐)메탄술폰아미드의 합성
1 g의 N-(3-아세틸-5-아미노페닐)메탄술폰아미드를 원료로서 사용하고, 참고예 4의 방법을 반복하여 제조하였다. 단, 이때 염화제1구리 대신에 브롬화제1구리 1.5 g를 사용하고, 진한 염산 대신에 브롬화수소산을 사용하였다. 후처리도 동일하게 하여 무색 결정의 N-(3-아세틸-5-브로모페닐)메탄술폰아미드 350 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00032
(참고예 7)
N-(3-브로모아세틸-5-클로로페닐)메탄술폰아미드의 합성
500 mg의 N-(3-아세틸-5-클로로페닐)메탄술폰아미드를 10 ㎖의 디옥산에 용해시켜 50℃로 유지하였다. 0.11 ㎖의 브롬을 첨가하여 30 분 동안 교반한 후에 50 ㎖의 물과 50 ㎖의 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 아세트산에틸층을 50 ㎖의 물로 2회 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: 헥산 = 1:2)로 정제하여 무색 결정의 N-(3-브로모아세틸-5-클로로페닐)메탄술폰아미드 600 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00033
(참고예 8)
N-(3-브로모아세틸-5-브로모페닐)메탄술폰아미드의 합성
650 mg의 N-(3-아세틸-5-브로모페닐)메탄술폰아미드를 출발 원료로서 사용하고 참고예 6의 방법을 반복하여 제조하여, 담갈색 분말의 N-(3-브로모아세틸-5-브로모페닐)메탄술폰아미드 510 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00034
(참고예 9)
6-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌의 합성
(공정 A): 5-메톡시-2-[(피리딘-3-일)에티닐]아닐린의 합성
문헌 [Ma et al., J. Org. Chem., Vol.66, pp4525-4542, 2001]에 기재된 방법에 따라서 합성한 2-요오드-5-메톡시아닐린 (519 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (60 mg), 요오드화구리(I) (20 mg), 트리에틸아민 (10 ㎖) 및 3-에티닐피리딘 (323 mg)을 사용하고, 문헌 [Wang et al., J. Org. Chem., Vol.64, pp925-932, 1999]에 기재된 방법에 따라 표제 화합물 (397 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00035
(공정 B): 6-메톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌의 합성
문헌 [Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol.39, pp2488-2490, 2000]에 기재된 방법에 따라, 참고예 9의 공정 A에서 수득한 화합물 (397 mg), 칼륨-t-부톡시드 (418 mg) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (14 ㎖)을 사용하여 표제 화합물 (337 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00036
(공정 C): 6-메톡시-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보알데히드의 합성
문헌 [Magnus et al., J. Am. Chem. Soc., Vol.110, pp2242-2248, 1988]에 기재된 방법에 따라 반응 온도를 60℃로 하고, 참고예 9의 공정 B에 따라서 합성한 화합물 (557 mg), 염화포스포릴 (350 ㎕) 및 DMF (5 ㎖)을 사용하여 표제 화합물 (573 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00037
(공정 D): 6-메톡시-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌의 합성
수소화리튬알루미늄 (216 mg)을 THF (20 ㎖)에 현탁시키고, 참고예 9의 공정 C에서 수득한 화합물 (573 mg)을 실온하에 천천히 첨가하여 40℃로 가열하였다. 40℃에서 5 분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각시켜 물 (216 ㎕), 15％ 수산화나트륨 수용액 (216 ㎕), 물 (648 ㎕)을 순서대로 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (506 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00038
(공정 E): 6-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌의 합성
참고예 9의 공정 D에서 수득한 화합물 (506 mg)을 염화메틸렌 (탈수, 10 ㎖)에 용해시키고 빙냉하에 삼브롬화붕소 (1 N 염화메틸렌 용액, 6.4 ㎖)을 적가하였다. 실온으로 복귀시켜 1 시간 동안 교반한 후에 빙냉하여 물을 첨가하고 클로로 포름으로 추출하였다. 포화 식염수에 의한 세정, 황산나트륨에 의한 건조, 감압하에서의 용매 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 95:5 내지 90:10)로 정제하여 표제 화합물 (456 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00039
(참고예 10)
3-(6-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-일)프로피온산에틸의 합성
(공정 A): 6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보알데히드의 합성
참고예 9의 공정 C에 기재된 방법에 따라, 문헌 [Gan et al., J. Org. Chem., Vol.02, pp9298-9304, 1997]에 기재된 방법에 따라서 합성한 6-메톡시-3-메틸-1H-인돌 (3.89 g), 염화포스포릴 (6.7 mL) 및 DMF (20 mL)로부터 표제 화합물 (4.60 g)을 조 정제물로서 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00040
(공정 B): 3-(6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)아크릴산에틸의 합성
문헌 [Kozikowski et al., J. Med. Chem., Vol.36, pp2908-2920, 1993]에 기재된 방법에 따라, 참고예 10의 공정 A에서 수득한 화합물 (608 mg), (카르베톡시 메틸렌)트리페닐포스포란 (1.12 g) 및 톨루엔 (30 ㎖)을 사용하여 표제 화합물 (337 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00041
(공정 C): 3-(6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)프로피온산에틸의 합성
참고예 10의 공정 B에서 수득한 화합물 (337 mg)을 메탄올 (6 ㎖)과 THF (2 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 10％ 팔라듐/탄소 분말 (177 mg)을 첨가하고, 계내를 수소 분위기하로 만든 후에 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 계내를 아르곤으로 교체한 후에 촉매를 여과하고 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (333 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00042
(공정 D): 3-(6-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-일)프로피온산에틸의 합성
참고예 9의 공정 E에 기재된 방법에 따라, 참고예 10의 공정 C에서 수득한 화합물 (330 mg), 삼브롬화붕소 (1 N 염화메틸렌 용액, 3.0 ㎖) 및 염화메틸렌 (탈 수, 6 ㎖)으로부터 표제 화합물 (239 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00043
(참고예 11)
6-히드록시-3-메틸인다졸의 합성
(공정 A): 1-벤질-3-메틸-6-메톡시인다졸의 합성
문헌 [S.Caron et al., Synthesis, No.4, pp588-592, 1999]에 기재된 방법에 따라, 2-아세틸-5-메톡시페닐메탄술포네이트 (7.05 g)와 벤질히드라진 이염산염 (8.78 g), 아세트산나트륨 삼수화물 (14.9 g)로부터 표제 화합물 4.58 g을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00044
(공정 B): 1-벤질-6-히드록시-3-메틸인다졸의 합성
리비히 (Liebig) 냉각관이 장착된 플라스크에서 피리딘 및 진한 염산 (각 100 ㎖)을 조심스럽게 혼합하고, 교반하에 180℃에서 1 시간 동안 가열하여 물을 제거함으로써 피리딘염산염을 제조하였다. 여기에 참고예 11의 공정 A에서 수득한 화합물 (4.50 g)을 첨가하여 180℃에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 약 5로 조정한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름과 메탄올의 1:1 혼합 용액을 첨가하여 균일 용액으로 만든 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 헥산과 에테르의 1:1 혼합 용매를 첨가하여 결정화시키고, 결정을 여과하였다. 결정을 헥산과 에테르의 1:1 혼합 용매로 세정한 후에 건조시켜 표제 화합물 2.20 g을 수득했다. 다시 여과액을 농축하여 수득된 잔사를 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물 688 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00045
(공정 C): 6-히드록시-3-메틸인다졸의 합성
참고예 11의 공정 B에서 수득한 화합물 (100 mg)을 0.1 N 염산 에탄올 용액 (5 ㎖)에 용해시키고 10％ 팔라듐/탄소 분말 (50 ㎎)을 첨가하여 수소 분위기하에 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과액을 농축시켜 표제 화합물 60 mg을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00046
(실시예 1)
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메 틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸·염산염의 합성
(공정 A): 3-메틸-6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산에틸의 합성
문헌 [Gan et al., J. Org. Chem., Vol.62, pp9298-9304, 1997]에 따라 합성한 3-메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (1.00 g)을 염화메틸렌 (탈수, 13 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에 삼브롬화붕소 (1 M/염화메틸렌, 17.2 ㎖)를 적가하였다. 실온으로 복귀시켜 40 분 동안 교반한 후에 반응 용액을 빙냉하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수에 의한 세정, 황산나트륨에 의한 건조, 감압하에서의 용매 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (480 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00047
(공정 B): (R)-[3-[2-[N-벤질-N-[2-(2-에톡시카르보닐-3-메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸]아미노]-1-트리에틸실릴옥시]에틸페닐](메틸술포닐)벤질아민의 합성
상기 공정 A에서 수득한 화합물 (87 mg), 참고예 1의 화합물 (262 mg), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (136 mg)를 THF (5 ㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각한 후에 트리부틸포스핀 (196 ㎕)을 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후에 실온으로 복귀시켜 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 ㎖)을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거한 후에 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 (193 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00048
(공정 C): (R)-2-[N'-벤질-N'-[2-(2-에톡시카르보닐-3-메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올의 합성
상기 공정 B에서 수득한 화합물 (193 mg)을 THF (5 ㎖)에 용해시키고 아세트산 (115 ㎕), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M/THF 용액, 2.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 황산마그네슘에 의한 건조 및 감압하에서의 용매 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1 내지 2:3)로 정제하여 표제 화합물 (161 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00049
(공정 D): (R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸·염산염의 합성
상기 공정 C에서 수득한 화합물 (161 mg)을 에탄올 (12 ㎖), THF (6 ㎖)에 용해시키고, 여기에 20％ 수산화팔라듐/탄소 분말 (50％ 함수품, 103 mg)을 첨가하여 계내를 수소 분위기하로 만든 후에 60℃에서 80 분 동안 교반하였다. 계내를 아르곤으로 교체하고 클로로포름 (5 ㎖)을 첨가하여 여과하였다. 여과액에 0.1 N 에탄올성 염산 (7 ㎖)을 첨가하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고 석출된 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (96 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00050
(실시예 2)
(R)-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산·염산염의 합성
실시예 1에서 수득한 화합물 (47 mg)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고 수산화나트륨 수용액 (2.0 M, 450 ㎕)을 첨가하여 50 내지 55℃에서 4 시간 동안 교반하 였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 0.1 N 에탄올성 염산 (8 ㎖)을 첨가하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 물 (5 ㎖)을 첨가하고 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (28 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00051
(실시예 3)
(R)-1-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸·염산염의 합성
(공정 A): (R)-2-[N'-벤질-N'-[2-(2-에톡시카르보닐-3-메틸-1-메틸인돌-6-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올의 합성
상기 실시예 1의 공정 A에서 수득한 화합물 (102 mg), 참고예 1에서 수득된 화합물 (314 mg), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (162 mg)를 THF (5 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후에 트리부틸포스핀 (230 ㎕)을 적가하였다. 그대로 10 분 동안 교반한 후에 실온으로 복귀시켜 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 ㎖)을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조시키고 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세 트산에틸 = 5:1 내지 3:1)로 정제하였다. 잔사를 THF (2 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨 (파라핀 중 60％, 45 mg)을 첨가하여 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 (58 ㎕)을 첨가하여 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 염산 수용액으로 중화시킨 후에 아세트산에틸로 4회 추출하고, 황산마그네슘로 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1 내지 2:1)로 정제하여 용매를 증류 제거한 후에 THF (1 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산 (30 ㎕), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M/THF 용액, 0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 황산마그네슘에 의한 건조 및 감압하에서의 용매 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1 내지 2:3)로 정제하여 표제 화합물 (73 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00052
(공정 B): (R)-1-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸·염산염의 합성
상기 공정 A에서 수득한 화합물 (73 mg)을 에탄올 (10 ㎖), THF (5 ㎖)에 용해시키고, 여기에 20％ 수산화팔라듐/탄소 분말 (50％ 함수품, 72 mg)을 첨가하고, 계내를 수소 분위기하로 만든 후에 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 계내를 아르곤으로 교체하고 클로로포름 (5 ㎖)을 첨가하여 여과하였다. 여과액에 0.1 N 에탄올성 염산 (7 ㎖)을 첨가하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 소량의 클로로포름과 디에틸에테르를 첨가하고 석출된 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시킴으로써 표제 화합물 (42 mg)을 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00053
(실시예 4)
(R)-1-메틸-6-[2-[2-(3-메틸술포닐아미노)페닐-2-히드록시에틸아미노]에톡시]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산·염산염의 합성
실시예 2에 기재된 방법에 따라, 실시예 3의 화합물로부터 표제 화합물 (9.6 mg)을 수득했다.
실시예 1 내지 4와 동일한 방법에 의해, 표 1에 기재된 화합물 (실시예 5 내 지 83)를 합성하였다. 표 1에 기재된 화합물 중에서 실시예 13, 14, 16, 20, 24 및 72 내지 83을 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼 (LC-MS)으로 측정하여, 목적 화합물이 생성되었음을 확인하였다.
Figure 112004016571873-pct00054
Figure 112004016571873-pct00055
Figure 112004016571873-pct00056
(실시예 84 및 실시예 85)
(R)-N-[3-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염의 합성 (실시예 84)
(R)-N-[3-[2-[2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염의 합성 (실시예 85)
(공정 A): (R)-N-벤질-N-[3-[2-[N'-벤질-2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-트리에틸실릴옥시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
실시예 1의 공정 B에 기재된 방법에 따라, 참고예 1에 기재된 화합물 (1.27 g), 참고예 11의 공정 B에서 수득한 화합물 (530 mg), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (860 mg) 및 트리페닐포스핀 (1.31 g)으로부터 표제 화합물을 1.58 g 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00057
(공정 B): (R)-N-벤질-N-[3-[2-[N'-벤질-2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
실시예 1의 공정 C에 기재된 방법에 따라, 상기 공정 A에서 수득한 화합물 (1.58 g)로부터 표제 화합물을 1.05 g 수득했다.
Figure 112004016571873-pct00058
(공정 C): (R)-N-[3-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염 및 (R)-N-[3-[2-[2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염의 합성
상기 공정 B에서 수득한 화합물 (740 mg)을 THF와 메탄올 (각 5 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 20％ 수산화팔라듐/탄소 분말 (50％ 함수품) (186 mg)을 첨가하여 수소 치환한 후에 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 분리하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 상기 잔사 50 mg을 분취하여 정제함으로써 실시예 85의 화합물을 수득했다. 나머지 잔사를 0.1 N 염산 에탄올 용액 (13 ㎖)에 용해시키고, 20％ 수산화팔라듐/탄소 분말 (50％ 함수품) (203 ㎎)을 첨가하고, 수소 치환 후에 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 소량의 진한 암모니아수를 첨가하여 생성된 침전물을 용해한 후, 촉매를 여과하여 분리하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 O.1 N 염산 에탄올 용액을 첨가하여 생성된 결정을 여과하였다. 결정을 에테르로 세정한 후에 건조시켜 실시예 84의 화합물을 274 mg 수득했다.
(실시예 84): (R)-N-[3-[2-[2-(3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염;
Figure 112004016571873-pct00059
(실시예 85): (R)-N-[3-[2-[2-(1-벤질-3-메틸인다졸-6-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염;
Figure 112004016571873-pct00060
실시예 84 및 85와 동일한 방법에 의해 하기 표 2에 기재된 화합물 (실시예 86 내지 90)을 합성하였다. 이들 화합물을 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼 (LC-MS)으로 측정하여, 목적 화합물이 생성되었음을 확인하였다.
Figure 112004016571873-pct00061
(시험예 1)
인간 β3 작동 활성
인간 β3 작동 활성은, 인간 β3 유전자를 삽입한 pcDNA3 (인 비트로젠 (in vitrogen) 제품)으로 형질감염시킨 CHO (차이니스 햄스터 난소) 세포를 사용하여 수행하였다. 인간 β3 유전자는 우선 β3의 프라이머 [Krief et al., J. Clin. Invest., Vol.91, pp344-349 (1993)]로 인간 지방 조직 cDNA (클론테크사 (Clontech) 제조)를 사용한 PCR을 수행하여 인간 β3 단편을 수득하고, 이것을 프로브로 사용하여 인간 게놈 라이브러리 (클론테크사 제조)로부터 전장 인간 β3 유전자를 수득했다. 이 세포를 10％ 소태아 혈청, 400 ㎍/㎖ 제네티신 (GibcoBRL), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 Ham F-12 배지에서 배양하였다. 이 세포 5 ×105개를 6웰 플레이트에 넣어 24 시간 동안 배양한 후, 무혈 청 Ham F-12 배지에서 2 시간 동안 방치하였다. 화합물을 처음에는 DMSO로 용해시킨 후, 1 mM 이소부틸메틸크산틴, 1 mM 아스코르브산을 포함하는 Ham F-12로 10-5 내지 10-12 M까지 10 배 희석하여 세포에 첨가하였다. 30 분 동안 배양한 후에 배지를 제거하고, 1 N NaOH 0.5 ㎖을 첨가하여 20 분 동안 방치하였다. 1 N 아세트산 0.5 ㎖을 첨가하여 교반한 후에 원심분리하고, cAMP EIA 키트 (케이먼사 (Cayman) 제조)로 cAMP를 정량하였다. 실시예 중 몇가지 화합물에 대해서는 표 3에 EC50를 나타내었다. 이소프로테레놀은 RBI사 (Research Biochemicals International)로부터 구입하였다. 이들 본 발명의 화합물에 인간 β3 활성이 있음을 알 수 있었다.
Figure 112004016571873-pct00062
(시험예 2)
심장에 대한 작용
체중 180 내지 250 g의 수컷 몰모트에서 심장을 적출하여 우심방 표본을 제조하고, 5％ CO2/95％ O2 혼합 가스로 통기시킨 크렙스 (Krebs) 용액을 채워 세팅한 기관 욕조에 넣었다. 자동 능력은 폴리그래프 (닛본 고덴 MR-6000)에 접속한 등척 성 트랜스듀서 (닛본 고덴 TB-611T)을 사용하여 측정하였다. 실시예 화합물의 ED50은 β3의 ED50보다 높았으며, 상기 화합물은 선택적이며 심박수를 상승시키는 일이 매우 드물어서 부작용이 적을 것으로 기대되었다.
(시험예 3)
인간 β3을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서의 약리 효과
시험예 1에서 사용한 인간 β3 유전자 상류에 마우스 β3 프로모터를 연결하고, 문헌 [Hogan et al., A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]의 방법에 따라 인간 β3을 발현하는 트랜스제닉 마우스를 제조하였다. 이 마우스는 마우스 β3을 발현하는 장기에서 인간 β3 유전자를 발현하였다.
상기 트랜스제닉 마우스를 4 시간 동안 절식시키고, 10％ 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (알드리치사 (Aldrich) 제조)에 용해한 본 발명의 화합물을 체중 10 g 당 0.1 ㎖의 용량으로 경구 투여하고, O 분, 30 분, 1 시간, 2 시간 후에 안저정맥총에서 채혈하였다. 글루코스 테스트 B 테스트 와꼬 (Glucose Test B Test Wako) (와코 쥰야꾸사 제조)를 사용하여, 상기 시료 중의 혈청 글루코스 농도를 측정하여 혈당값을 결정하였다. 유리 지방산은 NEFA HA 테스트 와꼬 (NEFA HA Test Wako) (와꼬 쥰야꾸사 제조)를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물은 혈당 강하 활성 및 지방 분해 촉진 활성이 있으며, 혈중 유리 지방산의 농도를 상승시킴을 알 수 있었다.
열 산생은, 문헌 [Largis et al., Drug Development Research, Vol.32, pp69-76, 1994]의 방법에 따라 OXYMAX 시스템 (콜럼버스사 제품)를 사용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물의 경구 투여로 열 산생을 측정하여, 본 발명의 화합물에 열 산생 상승 활성이 있음을 알 수 있었다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 비만 및 당뇨병의 치료에 유효함을 입증하는 것이다.
(시험예 4)
요실금 치료 효과
인간의 방광 압박근 수축력의 측정은 문헌 [Takeda M. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 288, p1367-1373 (1999)]의 방법에 따라 수행하였다. 즉, 카르바콜 (O.5 ×10-6 M)로 수축시키고 본 발명의 화합물에 의한 이완 작용을 조사하였다. 본 발명의 화합물은 10-5 M일 때 방광 압박근를 이완시켰으며, 이로써 본 발명의 화합물이 요실금에 유효함이 입증되었다.
(시험예 5)
독성 시험
실시예 1 및 2의 각 화합물을 6주령의 수컷 ddy 마우스 (닛본 찰스리버사에서 구입함)에 100 mg/kg로 경구 투여했을 때, 전체 8 마리 중 사망한 예는 없었으며 다른 화합물에 대해서도 마찬가지로 독성이 낮은 것으로 나타났다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 화합물은 신규한 화합물이며, 또한 인간 β3 아드레날린 수용체 자극 활성이 강하고, 약품 대사 효소 저해도 낮기 때문에 약품 상호 작용에 의한 부작용 발생의 가능성이 낮은 화합물이라고 여겨진다. 따라서 당뇨병약, 비만약, 고지혈증약 등과 같이 β3 아드레날린 수용체 관련 질환의 치료 및 예방용 의약으로서 유용하다. 또한, 지방간, 요실금 등의 치료 및 예방용 의약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 I>
    Figure 112006021731273-pct00063
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 수산기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 NHSO2R3 또는 SO2NR4R4' (여기서, R3은 (C1-C6)알킬기 또는 NR4R4'를 나타내고, R4 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬기를 나타냄)을 나타내고,
    R5는 수소 원자를 나타내고,
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬기, 페닐기 또는 -(CH2)n-R8 [여기서, R8은 CO2R51, C(=O)NR41R41'{이때, R51은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R41 및 R41'는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬기를 나타냄} 또는 피리딜, 피페리디닐로부터 선택되는 복소환이며, 상기 피페리디닐의 고리 질소 원자는 COOR51로 치환될 수 있으며 이때, R51은 상기와 동일한 의미임]을 나타내며,
    단, R6과 R7이 각각 (C1-C6)알킬, 페닐기 중에서 선택된 동일하거나 상이한 기의 조합은 제외하며,
    X는 NR10을 나타내고,
    Y는 산소 원자를 나타내고,
    Z1 내지 Z6은 모두 탄소 원자이거나 Z2가 질소 원자이고 Z1 및 Z3 내지 Z6이 탄소 원자인 것을 나타내지만, Z2가 질소 원자인 경우에는 R6이 존재하지 않으며,
    R10은 수소 원자; 수산기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, (C1-C6)아실기, NR4R4', NHCO(C1-C6)알킬, NHCH2C6H5, NHSO2(C1-C6)알킬, NHSO2CH2C6H5, 니트로기 또는 시아노기를 가질 수 있는 -(CH2)n-페닐기; 또는 -(C1-C10)알킬기를 나타내고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    *1은 부제 탄소 원자를 의미한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, Z2가 질소 원자이고 R6이 존재하지 않으며, Z1 및 Z3 내지 Z6 이 탄소 원자인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, R1의 치환 위치가 아미노알콜 측쇄에 대하여 파라 위치 (2 위치)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, X가 NH인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006021731273-pct00065
    실시예 번호 R1 R2 R5 Y X R6 R7 Z1 실시예 1 H NHSO2Me H 6-O NH CO2Et Me C 실시예 2 H NHSO2Me H 6-O NH CO2H Me C 실시예 3 H NHSO2Me H 6-O NMe CO2Et Me C 실시예 4 H NHSO2Me H 6-O NMe CO2H Me C 실시예 13 H NHSO2Me H 6-O NH Me CH2CH2CO2Et C 실시예 20 H NHSO2Me H 6-O NH Et CH2CH2CO2Et C 실시예 72 H NHSO2Me H 6-O NH 3-피리딜 Me C 실시예 73 H NHSO2Me H 6-O NH 3-피리딜 Et C 실시예 74 H NHSO2Me H 6-O NH 4-피리딜 CH3 C 실시예 75 H NHSO2Me H 6-O NH N-Boc-3-피페리디닐 Me C 실시예 76 H NHSO2Me H 6-O NH 3-피페리디닐 Me C 실시예 78 H NHSO2Me H 6-O NH Ph CH2CH2CO2Et C 실시예 79 2-F NHSO2Me H 6-O NH 3-피리딜 Me C 실시예 80 2-F NHSO2Me H 6-O NH CH2CH2CO2Et Me C 실시예 81 H NHSO2Me H 6-O NH CH2CH2CONMe2 Me C 실시예 82 H NHSO2Me H 6-O NH CH2CH2CO2Et Me C
    <화학식 Ib>
    Figure 112006021731273-pct00066
    실시예번호 R1 R2 R5 Y X R7 실시예 84 H NHSO2Me H 6-O NH Me 실시예 85 H NHSO2Me H 6-O NCH2Ph Me 실시예 86 H NHSO2Me H 6-O NH OMe 실시예 87 4-F NHSO2Me H 6-O NH Me 실시예 88 2-Cl NHSO2Me H 6-O NH Me 실시예 89 OH SO2NHMe H 6-O NH Me
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는, 당뇨병, 비만, 고지혈증 또는 요실금의 치료 또는 예방용 의약.
  10. 삭제
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE497948T1 (de) * 2001-10-25 2011-02-15 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische verbindungen
EP1729771B1 (en) 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly &amp; Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052103A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8630589B2 (en) * 2008-06-06 2014-01-14 Mitsubishi Electric Corporation Onboard radio communication system
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
CA2737349A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivatives
US8008506B2 (en) 2008-10-09 2011-08-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US20120225909A1 (en) * 2009-09-30 2012-09-06 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole analog
AU2011245499B2 (en) * 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
CN108191845A (zh) * 2018-02-12 2018-06-22 李化绪 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1041523A (en) 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor
FR2332010A1 (fr) 1975-11-18 1977-06-17 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
JPS5553262A (en) 1978-10-17 1980-04-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Phenylethanolamine derivative
ATE1994T1 (de) 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
JPS5950671B2 (ja) 1982-08-26 1984-12-10 山之内製薬株式会社 フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
GB8419797D0 (en) 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
DK0703911T3 (da) * 1993-06-14 1997-10-06 Pfizer Sekundære aminer som antidiabetiske og antiobesitetsmidler
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
JPH08165276A (ja) 1994-12-14 1996-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体
CA2220538A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. .beta.-adrenergic agonists
EP0882707B1 (en) * 1996-01-10 2003-10-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
EP0822185A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
EP0997458A4 (en) * 1997-07-03 2003-03-05 Asahi Chemical Ind NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING SATUROUS CORES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CN1333760A (zh) 1998-12-15 2002-01-30 旭化成株式会社 新杂环化合物以及含此化合物的药用组合物
TW519537B (en) 1999-03-26 2003-02-01 Asahi Chemical Ind Process for the preparation of tricylic amino-alcohol derivatives
AU3551000A (en) 1999-03-31 2000-10-23 Albert Hedegard Storage container for a tractor
KR20020005648A (ko) * 1999-04-01 2002-01-17 야마모토 카즈모토 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법
CA2394778A1 (en) * 1999-12-16 2002-06-14 Shiro Miyoshi Novel substituted tricyclic compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001252573A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel substituted tricyclic compounds
KR100502876B1 (ko) * 2000-04-28 2005-07-21 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 이환성 화합물
AU2001252575A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
ATE497948T1 (de) * 2001-10-25 2011-02-15 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische verbindungen

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