CN1606544A - 二环化合物 - Google Patents

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Abstract

由通式(I)代表的化合物，其中R1代表氢等；R2代表NHSO2R3等，其条件是R3代表(C1－C6)烷基等；R5代表氢等；R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地代表氢等；X代表氧等；Y代表氧等；Z1至Z6各自代表碳等；n是0至6的整数； *1表示该碳原子是不对称的， *2在R5不是氢的情况下表示该碳原子是不对称的，或该化合物的盐。

Description

二环化合物
发明领域
本发明涉及新颖的化合物，它们可用作药物，用于治疗和预防糖尿病、肥胖、高脂血、消化性疾病、抑郁、脂肪肝或尿失禁。
发明背景
β-肾上腺素受体分为β1-、β2-和β3-肾上腺素受体，得到公认的是刺激β1会诱导心率增加，刺激β2会诱导平滑肌组织松弛，从而导致血压降低。也得到公认的是刺激β3会有利于脂肪细胞中的脂解，增加热量产生。因此，β3-激动剂已经显示可用作药物，用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高脂血( Nature，vol.309，pp.163-165，1984； Int.J.Obes. Relat.Metab.Disord.，vol.20，pp.191-199，1996； Drug Development Research，vol.32，pp.69-76，1994； J.Clin.Invest.，vol.101，pp.2387-2393，1998)。最近，已经显示β3-肾上腺素受体在逼肌中被表达，β3-激动剂诱导逼肌松弛( J.Urinol.，vol.161，pp.680-685，1999； J.Pharmacol.Exp.Ther.，vol.288，pp.1367-1373，1999)。因此，预期β3-激动剂可用作药物，用于治疗和预防尿失禁。
一些显示β3-激动剂活性的化合物已经是已知的。在考虑作为药物的有用性时，特别需要选择性高或者β1-与β2-刺激活性低的化合物。这是因为具有β1-与β2-刺激活性的化合物会诱发副作用，例如心率增加和血压降低，如上所述。
迄今已经例证了下列化合物是β3激动性化合物：
具有下列结构式的化合物(BRL 37344)，如EP 023385和文献( Drugs of the future，vol.16，p.797(1991))所述：
具有下列结构式的化合物(CL 316，243)，如EP 0455006和文献( J.Med. Chem.，vol.35，p.3081(1992))所述：
Figure A0282348700111
和具有下列结构式的化合物，如WO 94/29290所述：
进而，EP 0659737公开了多种化合物，作为实例在说明书实施例1中具体描述了具有下列结构式的化合物：
不过，上述化合物的化学结构明显不同于本发明所要求保护的化合物。
另外，如EP 171702所述具有下列结构式的化合物：
已知具有心率增加活性、心肌收缩增强作用和抗肥胖活性。不过，这种化合物作用于心脏，在它的化学结构和强烈作用于心脏方面不同于本发明的化合物。
进而，如JP-A-55-53262和JP-A-58-41860所述具有下列结构式的化合物：
已知具有α，β-阻滞活性，也就是降低血压的效果；如DE 2651572所述具有下列结构式的化合物：
已知具有血管舒张作用。不过，这些化合物在它们的化学结构和预期用途方面不同于本发明的化合物。
本发明人以前发明过具有优异β3-激动剂活性的化合物，例如在WO97/25311中公开过由下列结构式代表的化合物：
不过，上述化合物在它们的化学结构上不同于本发明的化合物。
进而，本发明人例如在WO 01/83451中公开过由下列结构式代表的化合物：
发明的公开
一直需要新颖的和有用的β3-选择性激动剂，它们能够用于治疗和预防糖尿病、肥胖、高脂血、尿失禁等。
为了解决上述问题，本发明人合成了多种化合物，研究了它们的活性。结果完成了如上WO 01/83451所公开的发明。不过认为需要提供进一步有用的化合物。本发明人进行了认真研究，合成了更多的化合物。结果，本发明人已经发现如下所述通式(I)的新型二环化合物具有选择性β3-激动剂活性，它能够表现足够的降血糖和脂解活性，安全性高，并且由于对逼肌的松弛作用进一步具有抗尿失禁活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明包括下列发明。
(1)通式(I)化合物：
Figure A0282348700132
或其盐，
其中
R1代表氢原子、羟基或卤原子；
R2代表NHSO2R3或SO2NR4R4’；
R3代表(C1-C6)烷基、苄基、苯基或NR4R4’；
R4和R4’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
R5代表氢原子或(C1-C6)烷基；
R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可选被取代的-(CH2)n-苯基、-CH＝CH-CO2R5或-(CH2)n-R8；
R8代表OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5、C(＝O)NR41R41’或NR51COR5，其中R5是如上所定义的；R51代表氢原子或(C1-C6)烷基；R41和R41’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亚烷基；或者R8是杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、异噁唑基、四唑基、吡唑基、六亚甲基亚氨基、哌啶基和吡咯烷基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的环氮原子之一可以可选地被(C1-C6)烷基取代，该(C1-C6)烷基可选地被一个或多个卤原子取代；其中关于每个杂环的一个或多个环碳原子，它们每个可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氢、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、卤原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9；而且其中六亚甲基亚氨基、哌啶基和吡咯烷基的环氮原子可以被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、COR5、COOR5、CONR4R4’或SO2R5取代；
R9代表NR4R4’、CO2R5、C(＝O)-NR4R4’、OR5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基或SO2NR4R4’，其中R5、R4和R4’是如上所定义的；
其条件是这类R6和R7的组合被排除在外，其中R6和R7是相同或不同的，各自选自氢原子、(C1-C6)烷基和可选被取代的-(CH2)m-苯基，其中m是0或1；
X代表NR10、氧原子或硫原子；
Y代表氧原子、NH、硫原子或亚甲基；
Z1至Z6全部代表碳原子；或者它们之一代表氮原子，其他代表碳原子；
其条件是若Z1是氮原子，则R7不存在；若Z2是氮原子，则R6不存在；若Z3至Z6任意之一是氮原子，则在Y与对应的Z之间没有键合生成；
R10代表氢原子、可选被取代的-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基或-(CH2)n-R8，其中R8是如上所定义的；
n是0至6的整数；
*1代表不对称的碳原子；并且
当R5不是氢原子时，*2代表不对称的碳原子。
(2)如上(1)所定义的通式(I)化合物，其中Z1是氮原子或碳原子；而且Z2至Z6每个是碳原子，或其盐。
(3)如上(1)或(2)所定义的通式(I)化合物，其中R8是OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5或C(＝O)NR41R41’，其中R5是如上所定义的；R41和R41’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亚烷基；或者R8是杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、异噁唑基、四唑基和吡唑基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的环氮原子之一可以可选地被(C1-C6)烷基取代，该(C1-C6)烷基可选地被一个或多个卤原子取代；其中关于每个杂环的一个或多个环碳原子，它们每个可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氢、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、卤原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9，其中R9是如上所定义的，或其盐。
(4)如上(1)所定义的通式(I)化合物，其中Z2是氮原子；R6不存在；Z1和Z3至Z6每个是碳原子，或其盐。
(5)如上(1)至(4)任意一项所定义的通式(I)化合物，其中关于氨基醇侧链，R1位于对位(2-位)，或其盐。
(6)如上(1)至(5)任意一项所定义的通式(I)化合物，其中Y是氧原子、NH或硫原子，或其盐。
(7)如上(1)至(6)任意一项所定义的通式(I)化合物，其中X是NH、氧原子或硫原子，或其盐。
(8)如上(1)、(2)和(4)任意一项所定义的化合物，它是选自下组的化合物：
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-羟甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N’，N’-二甲氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N’，N’-二甲氨基)乙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-羟基-3-甲基氨磺酰)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R，R)-6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]丙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]丙酸乙基酯；
(R)-N-[3-[2-[2-(2-吡咯烷基羰基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(异噁唑-3-基)苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-5-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-1-苄基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-1-[3-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-1-[4-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二-三氟甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N’-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[1-羟基-2-(3-甲基-2-哌啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-乙酰氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-3-[6-[2-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]乙氧基]-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-N-[2-氟-5-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-3-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-2-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(1-苄基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基]苯磺酰胺；和
(R，R)-N-[3-[1-羟基-2-[1-甲基-2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，
或其盐。
(9)药物，包含如上(1)所定义的化合物或其盐作为活性成分。
(10)如上(9)所定义的药物，其中该药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖、高脂血和尿失禁的任意一种。
除非另有指定，本文所用的“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，“(C1-C6)烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，具体表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。“(C3-C6)环烷基”表示含有3至6个碳原子的环状饱和烃基，具体表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
R1代表氢原子、羟基或卤原子。其实例包括氢原子、羟基、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其优选实例包括氢原子、羟基、氟原子、氯原子和溴原子。尽管R1附着于苯环上的位置不受限制，不过关于氨基乙醇侧链，该位置优选为邻位或对位，对位(2-位)是特别优选的。
R2代表NHSO2R3或SO2NR4R4’，其中R3代表含有1至6个碳原子的烷基、苄基、苯基或NR4R4’，其中R4和R4’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或含有1至6个碳原子的烷基。其中，R2的具体实例包括NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2C6H5、NHSO2CH2C6H5、SO2NHCH3、SO2NHC2H5、NHSO2N(CH3)2和NHSO2N(C2H5)2。特别优选的实例包括NHSO2CH3、SO2NHCH3和NHSO2N(CH3)2。
在R1和R2的组合中，这样一种组合是优选的，其中R1是对位(2-位)氢、氟原子、氯原子或溴原子，R2是NHSO2CH3或NHSO2N(CH3)2。这样一种组合也是优选的，其中R1是对位(2-位)羟基，R2是SO2NHCH3。
R5和R51是氢原子或(C1-C6)烷基。其实例包括氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基，其中氢原子、甲基或乙基是优选的。
Z1至Z6全都代表碳原子；或者它们之一代表氮原子，其他代表碳原子。例如，Z1至Z6的含义包括其中它们全部代表碳原子的情况，其中Z1代表氮原子、Z2至Z6代表碳原子的情况，其中Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子的情况，和其中Z3代表氮原子、Z1、Z2和Z4至Z6代表碳原子的情况。Z1至Z6含义的优选实例包括其中它们全部代表碳原子的情况，其中Z1代表氮原子、Z2至Z6代表碳原子的情况，和其中Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子的情况。
R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可选被取代的-(CH2)n-苯基、-CH＝CH-CO2R5或-(CH2)n-R8。R8代表OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5、C(＝O)NR41R41’或NR51COR5，其中R5和R51是如上所定义的，其中R41和R41’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亚烷基；或者R8是杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、异噁唑基、四唑基、吡唑基、六亚甲基亚氨基、哌啶基和吡咯烷基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的环氮原子之一可以可选地被(C1-C6)烷基取代，该(C1-C6)烷基可选地被一个或多个卤原子取代；其中关于每个杂环的一个或多个环碳原子，它们每个可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氢、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、卤原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9；而且其中六亚甲基亚氨基、哌啶基和吡咯烷基的环氮原子可以被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、COR5、COOR5、CONR4R4’或SO2R5取代。R9代表NR4R4’、CO2R5、C(＝O)-NR4R4’、OR5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基或SO2NR4R4’，其中R5、R4和R4’是如上所定义的。
R6和R7是如上所定义的，其条件是这类R6和R7的组合被排除在外，其中它们各自独立地选自氢原子、含有1至6个碳原子的烷基和可选被取代的-(CH2)n-苯基，其中n是0或1。关于R6和R7的组合，优选这样一种组合，其中当Z1至Z6全部代表碳原子时，R6是3-吡啶基、4-吡啶基、3-哌啶基、N-叔丁氧羰基-3-哌啶基、2-乙氧羰基乙基、2-(N，N-二甲氨基羰基)乙基和2-乙酰氨基乙基的任意一种，R7是甲基或乙基。特别优选地，R7是甲基。进而，当Z2是氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子时，R6可以不存在，R7可以是甲基、乙基、甲氧基等，甲基是优选的。
可以存在于“可选被取代的-(CH2)n-苯基”上的“取代基”是羟基、卤原子、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基、NR4R4’、NHCO(C1-C6)烷基、NHCH2C6H5、NHSO2(C1-C6)烷基、NHSO2CH2C6H5、硝基或氰基。苯基上取代基的数量是1至5个，优选1至2个。尽管取代的位置不受特别限制，不过关于(CH2)n而言，该位置优选为间位。取代基的优选实例包括甲氧基和羟基。
进而，包含在R3、R9和可选被取代的-(CH2)n-苯基上取代基中的R4和R4’是如上所定义的，并且可以是相同或不同的。同样，包含在R3、R8和R9中的R5是如上所定义的，并且可以是相同或不同的。
当R6和/或R7是咪唑基、三唑基或四唑基时，每个杂环的一个或多个环碳原子可以独立地可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氢、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、卤原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9，其中R9是如上所定义的。在这一点上，上述术语“一个或多个取代基”表示“1至a个”取代基，其中a被定义为所有能够存在取代基的位置的数量(也就是在完全被取代时取代基的数量)。尽管每个取代基和取代基组合的位置不受限制，不过优选这样的情况，其中不存在取代基(也就是全部取代基是氢原子)，或者存在两个或更多个取代基，而且取代基中一个是卤原子或甲基，其他是氢原子。
X代表氧原子、硫原子或NR10，其中R10代表氢原子、可选被取代的-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基或-(CH2)n-R8，其中R8是如上所定义的，NH、氧原子或硫原子是优选的。进而，X更优选为NH。上述n是0至6的整数，优选0至3。
Y代表氧原子、NH、硫原子或亚甲基，氧原子、NH或硫原子是优选的。进而，Y更优选为氧原子或NH。
上述通式(I)中，*1是不对称的碳原子，当R5是(C1-C6)烷基时，*2也是不对称的碳原子。在这种情况下，通式(I)化合物可以是四种异构体的形式，也就是说(R，R)、(R，S)、(S，S)和(S，R)，它们各自是按照*1和*2的顺序加以描述的。当R5是氢原子时，可以存在两种异构体。不仅旋光纯的异构体、而且两种异构体按任意混合比的混合物都为本发明所涵盖。进而，可选的三种异构体的混合物和全部四种异构体的混合物也为本发明所涵盖。从药理活性的表达观点来看，不对称碳*1的优选构型是R构型。
另外，由其中Z1代表碳原子或氮原子、Z2至Z6代表碳原子的通式(I)代表的本发明具体化合物的说明性实例包括：
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-羟甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N’，N’-二甲氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N’，N’-二甲氨基)乙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-羟基-3-甲基氨磺酰)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R，R)-6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]丙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]丙酸乙基酯；
(R)-N-[3-[2-[2-(2-吡咯烷基羰基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(异噁唑-3-基)苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-5-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-1-苄基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-1-[3-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-1-[4-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二-三氟甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N’-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[1-羟基-2-(3-甲基-2-哌啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-乙酰氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-3-[6-[2-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]乙氧基]-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-N-[2-氟-5-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-3-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；和
(R)-2-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
进而，由其中Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子的通式(I)代表的本发明具体化合物的说明性实例包括：
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(1-苄基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基]苯磺酰胺；和
(R，R)-N-[3-[1-羟基-2-[1-甲基-2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺。
下面阐述由通式(I)代表的化合物的制备方法。
[制备方法1]
通式(I)化合物可以按照WO 97/25311和WO 00/58287所述方法制备。也就是说，通式(I)的目标化合物可以这样制备，作为第一步，使由通式(II)代表的化合物：
其中W代表氢原子或氨基保护基团，R5、R6、R7、X、Y、Z1至Z6和*2各自是如上所定义的，
与由通式(III)代表的化合物反应：
其中R1’代表氢原子、OA1(其中A1代表羟基保护基团)或卤原子，R2’代表NW2SO2R3或SO2NR4R4’，W2代表氢原子或氨基保护基团，L2代表离去基团，R3、R4和R4’各自是如上所定义的，得到氨基酮(-CO-CH2-NW-)；作为第二步，还原所得氨基酮化合物，得到氨基醇(-CHOH-CH2-NW-)化合物；作为最后一步，可选地除去苯环上的羟基保护基团A1，当W和W2不是氢原子而是氨基保护基团时，也除去它们。L2的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等。当W和W2代表氨基保护基团时，该氨基保护基团不受限制，只要它是用在普通有机合成中的保护基团即可。氨基保护基团的优选实例包括苄基、取代的苄基等。当R1’是OA1时，羟基保护基团A1也不受限制，只要它是用在普通有机合成中的保护基团即可。羟基保护基团的优选实例包括苄基、取代的苄基等。
用在第一步中的由通式(II)代表的化合物的量是1至5mol，就1mol由通式(III)代表的化合物而言。可以加入一种碱，以中和由反应生成的酸。所用碱的实例包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠等。进而，通式(II)化合物也可以它们的盐形式使用，其条件是加入上述碱。
用在反应中的溶剂的实例包括低级醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇，氯代烃，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，二甲基甲酰胺是优选的。尽管反应温度和反应时间不受限制，不过反应在-30℃至所选溶剂沸点的温度下、优选0℃至30℃的温度下，进行10分钟至24小时。
第一步所生成的氨基酮化合物无需从反应混合物中分离即可用在第二步还原反应中。不过，在还原反应之前，可以可选地将氨基酮化合物萃取和纯化。所用还原剂的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷等。用在反应中的溶剂的实例包括低级醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，乙醇和二甲基甲酰胺是优选的。尽管反应温度和反应时间不受限制，不过反应在-30℃至所选溶剂沸点的温度下、优选0℃至30℃的温度下，进行10分钟至24小时。
当需要除去氨基保护基团和/或羟基保护基团作为最后一步时，可以在常用于除去所用保护基团的反应条件下除去它们。当使用苄基或取代的苄基作为保护基团时，例如可以这样除去之，借助氢化反应，使用钯/活性碳作为催化剂。
借助上述方法得到含有不对称碳*1和*2的由通式(I)代表的化合物的外消旋混合物。外消旋混合物可以这样被旋光拆分为旋光活性物质，将外消旋混合物转化为与旋光活性酸的酸加成盐，例如樟脑磺酸或扁桃酸，继之以分步结晶处理。外消旋混合物还可以利用商业上可得到的旋光活性柱加以旋光拆分。
进而，旋光活性物质也可以这样得到，按照WO 00/58287所述方法，在第二步中，在不对称还原催化剂的存在下，用氢供体化合物进行不对称还原处理。
[制备方法2]
通式(I)化合物还可以借助另一种方法制备，如下所述WO 97/25311和WO 01/04092的方法。也就是说，通式(I)的目标化合物可以这样制备，作为第一步，使由通式(II)代表的化合物与由通式(IV)代表的化合物反应：
其中L2代表离去基团，A2代表羟基保护基团，R1’、R2’和*1是如上所定义的，得到氨基醚(-CHOA2-CH2-NHW-)化合物；作为第二步，除去羟基保护基团A2，可选地除去羟基保护基团A1，当W和W2不是氢原子而是氨基保护基团时，也除去它们。离去基团L2的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等，碘原子是优选的。W和W2是如上制备方法1所述的。当R1’是OA1时，羟基保护基团A1也是如上制备方法1所述的。另一羟基保护基团A2也不受限制，只要它是用在普通有机合成中的保护基团即可。羟基保护基团A2的优选实例包括三乙基甲硅烷基。
所用由通式(II)代表的化合物的量是1至1.5mol，就1mol由通式(IV)代表的化合物而言。可以加入一种碱，以中和由反应生成的酸。所用碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺等。进而，通式(II)化合物也可以它们的盐形式使用，其条件是加入上述碱。
用在反应中的溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，二甲基甲酰胺是优选的。尽管反应温度和反应时间不受限制，不过反应在0℃至90℃的温度下、优选60℃的温度下，进行10分钟至24小时。可以在常用于除去所用保护基团的反应条件下除去羟基保护基团A2和可选地除去其他保护基团。例如可以使用氟化四丁铵除去作为A2的三乙基甲硅烷基。
旋光活性物质可以如制备方法1所述加以制备，与旋光活性酸生成酸加成盐，继之以分步结晶处理，或者利用商业上可得到的旋光活性柱等进行旋光拆分等。
进而，使用例如按照WO 97/25311和WO 01/04092所述方法制备的由通式(IV)代表的旋光活性化合物、和由其中R5是氢原子的通式(II)代表的化合物，也可以制备由通式(I)代表的旋光活性化合物。
[制备方法3]
通式(I)化合物还可以借助另一种方法制备，如下所述WO 01/04092的方法。也就是说，通式(I)的目标化合物可以这样制备，使由通式(V)代表的化合物：
其中L3代表羟基或离去基团，R1’、R2’、R5、A2、W、*1和*2是如上所定义的，
与由通式(VI)代表的化合物反应：
Figure A0282348700321
其中Y代表氧原子或硫原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定义的；作为第二步，除去羟基保护基团A2，可选地除去羟基保护基团A1，当W和W2不是氢原子而是氨基保护基团时，也除去它们。
离去基团L3的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等，溴原子是优选的。
由通式(III)代表的化合物是已知的化合物，例如可以按照WO97/25311或文献( J.Med.Chem.，vol.10，p.462(1966))所述方法加以制备。进而，由通式(IV)代表的化合物是已知的化合物，例如可以按照WO 97/25311所述方法加以制备。进而，由通式(V)代表的化合物是已知的化合物，例如可以按照WO 01/04092所述方法加以制备。
由通式(II)代表的化合物是合成由通式(I)代表的化合物的重要中间体的特征，也是新颖的化合物，其中R4代表(C1-C6)烷基、R6和R7两者都代表氢原子除外。下面阐述由通式(II)代表的化合物的制备方法。
[制备方法a]
由其中Y是氧原子的通式(II)代表的化合物可以借助下述方法制备。也就是说，目标化合物可以这样得到，在碱的存在下，使由通式(VI)代表的化合物：
Figure A0282348700331
其中Y代表氧原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定义的，与由通式(VII)代表的化合物反应：
Figure A0282348700332
其中L1代表离去基团，W1代表氨基保护基团，R4和*2是如上所定义的；作为第二步，除去氨基保护基团W1；作为最后一步，可选地用另一种保护基团W重新保护该氨基。即使W是氢原子(也就是说氨基是游离形式)，化合物也可以用于随后的反应。离去基团L1的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等。氨基保护基团W1不受限制，只要它是用在普通有机合成中的保护基团即可。优选的实例包括苄氧羰基、取代的苄氧羰基、叔丁氧羰基等。W可以如上关于式(I)化合物的制备方法1所述加以选择。
用在第一步中的由通式(VII)代表的化合物的量是1至5mol，就1mol由通式(VI)代表的化合物而言。所用碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、三乙胺等。用在反应中的溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等。尽管反应温度和反应时间不受限制，不过反应在0℃至所选溶剂沸点的温度下、优选室温至90℃的温度下，进行10分钟至24小时。
第二步中，可以在常用于除去所用保护基团的反应条件下除去氨基保护基团W1。当使用苄氧羰基或取代的苄氧羰基作为保护基团时，例如可以这样除去之，借助氢化反应，使用钯/活性碳作为催化剂。当使用叔丁氧羰基作为保护基团时，可以使用一种酸除去之，例如三氟乙酸或盐酸。
[制备方法b]
由其中Y是硫原子的通式(II)代表的化合物可以借助下述方法制备。也就是说，目标化合物可以这样得到，使由通式(VI)代表的化合物：
其中Y代表硫原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定义的，
与由通式(VII)代表的化合物的盐酸盐或氢溴酸盐反应：
Figure A0282348700342
其中W1代表氢原子，L1代表氯原子或溴原子，R5和*2是如上所定义的。
所用由通式(VII)代表的化合物的量是1至1.5mol，就1mol由通式(VI)代表的化合物而言。反应通常在碱的存在下进行。碱的实例包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠等。用在反应中的溶剂的实例包括低级醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇，乙酸，氯代烃，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，可以单独使用或者使用包含多种溶剂的混合溶剂。优选使用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。尽管反应温度和反应时间不受限制，不过反应在-30℃至所选溶剂沸点的温度下、优选0℃至30℃的温度下，进行10分钟至24小时。
[制备方法c]
由其中Y是NH的通式(II)代表的化合物可以借助下述方法制备。也就是说，作为第一步，使由通式(VIII)代表的三氟甲磺酸酯化合物：
Figure A0282348700351
其中R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定义的，
与由通式(IX)代表的化合物反应：
其中W1和W3各自代表氨基保护基团，R5和*2是如上所定义的。该反应可以按照文献所述方法进行(B.H.Yang et al.， Journal of Organometallic Chemistry，576，pp.125-146，1999)。
然后，作为第二步，通过除去氨基保护基团W1可以得到使由通式(II’)代表的化合物：
Figure A0282348700353
其中R5、R6、R7、X、Z1至Z6、W和W3是如上所定义的；
作为最后一步，可选地用另一种保护基团W重新保护该氨基。
通式(VIII)的三氟甲磺酸酯化合物可以这样得到，将常用于转化羟基为三氟甲磺酸酯基团的反应条件应用于其中Y是氧原子的通式(VI)化合物。氨基保护基团W1不受限制，只要它是用在普通有机合成中的保护基团即可。优选的实例包括苄氧羰基、取代的苄氧羰基、叔丁氧羰基等。氨基保护基团W3不受限制，只要它是用在普通有机合成中的保护基团即可。优选的实例包括苄基、取代的苄基等。更优选地为下一步反应提供具有氨基保护基团W3的化合物的被保护形式，无需除去氨基保护基团W3，而非通过除去氨基保护基团W3所得到的游离胺形式。也可以为下一步反应提供其中W是氢原子(也就是说氨基是游离形式)的化合物。W可以如上关于通式(I)化合物的制备方法1所述加以选择。第二步中，可以在常用于除去所用保护基团的反应条件下除去氨基保护基团W1。
[制备方法d]
由其中Y是亚甲基的通式(II)代表的化合物可以通过或者按照文献(Troxler et al.， Helv.Chim.Acta.，vol.51，p.1616，1968)或WO 94/29290所述已知方法加以制备。进而，其他由其中Y是亚甲基的通式(II)代表的化合物也可以按照已知用于制备吲哚衍生物的方法、已知用于制备苯并呋喃衍生物的方法或已知用于制备苯并噻吩衍生物的方法加以制备。
然后，用通式(VI)代表的化合物：
Figure A0282348700361
其中Y代表氧原子或硫原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定义的，可以通过或按照下述已知方法制备。
[制备方法i]
也就是说，由其中R7代表氢原子或可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基的上述通式(VI)代表的化合物可以按照WO 94/29290所述方法合成。
[制备方法ii]
然后，由其中Y代表氧原子、Z1至Z6代表碳原子的通式(VI)代表的化合物可以借助如下列反应流程所示方法加以合成。
也就是说，使由通式(X)代表的化合物：
其中Z1至Z6代表碳原子，R7代表氢原子，Y代表氧原子，A1代表羟基保护基团，X和R6是如上所定义的，经由Vilsmeyer反应甲酰化，得到由通式(XI)代表的化合物：
Figure A0282348700372
其中R6、X、Y、Z1至Z6和A1各自是如上所定义的；然后，使所得甲酰基进行常用在有机化学反应中的反应，引入R7，得到由通式(XII)代表的化合物：
其中R6、R7、X、Y、Z1至Z6和A1各自是如上所定义的。最后，通过在常用条件下除去保护基团A1，可以得到由通式(VI)代表的化合物。
由通式(X)代表的化合物可以是商业上可得到的，或者可以借助WO94/29290所述方法或按照下列文献所述方法加以合成。
也就是说，由其中X＝NH、Y＝O、Z1代表氮原子或碳原子、Z2至Z6代表碳原子、R6＝烷基或芳基的通式(X)代表的化合物可以借助文献(Mentzer et al.， Bull.Soc.Chim.Fr.，p.555，p.559，1950)或文献(E.von Angerer et al.， J.Med.Chem.，Vol.27，No.25，pp.1439-1447，1984)所述方法合成。同样，由其中X＝O、Y＝O、Z1代表氮原子或碳原子、Z2至Z6代表碳原子、R6＝烷基的通式(X)代表的化合物可以借助文献所述方法合成(G.Pandey et al.， Tetrahedron Lett.，vol.30，No.14，pp.1867-1870，1989)。由其中X＝S、Y＝O、Z1代表氮原子或碳原子、Z2至Z6代表碳原子、R6是芳基的通式(X)代表的化合物可以借助文献(Fries et al.， Justus Liebigs Ann.Chem.，vol.527，p.83-114，1937)或文献(E.von Angerer et al.， J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，vol.41，pp.557-562)所述方法合成。由其中X＝NH、Y＝O、Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子、R7＝烷基的通式(X)代表的化合物可以借助文献(S.Caron et al.， Synthesis，No.4，pp.588-592，1999)或文献(Davies et al.， J.Chem.Soc.，pp.2412-2419，1955)所述方法合成。由其中X＝NH、Y＝NH、Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子、R7＝烷基的通式(X)代表的化合物可以借助文献所述方法合成(Davies et al.， J.Chem.Soc.，pp.2412-2419，1955)。
另外，由通式(XI)代表的化合物可以借助文献(R.Gastpar et al.，J.Med.Chem.，vol.41，No.25，pp.4965-4972，1998)或文献(K.Cardwell et al.， J.Am.Chem.Soc.，vol.110，pp.2242-2248，1988)所述方法合成。
可以如上所述得到的本发明化合物和用于制备每种本发明化合物的起始化合物与中间体可以借助常规手段加以分离和纯化，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱、重结晶等。
根据本发明的通式(I)化合物的盐可以是已知的盐，其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐等，和与旋光活性酸的酸加成盐，这类酸例如樟脑磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸。其中，药学上可接受的盐是特别优选的。
在将通式(I)化合物转化为它的盐时，化合物的酸加成盐可以这样得到，将化合物溶于醇，例如甲醇或乙醇，然后向其中加入等量至若干倍量的酸组分。所用酸组分可以是药学上可接受的无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢根、磷酸二氢根、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡萄糖酸或甲磺酸。
本发明化合物及其药学上可接受的盐没有可识别的毒性作用，可用作药物。例如，具有β3-受体激动剂活性的化合物能够用作药物，用于治疗和预防与β3-受体有关的疾病。术语“与β3-受体有关的疾病”是一类疾病的通用表达方式，由β3-受体介导的激动作用能够改善这些疾病。与β3-受体有关的疾病的实例包括糖尿病、肥胖、高脂血、脂肪肝、消化性疾病(优选消化系统运动障碍或溃疡)和抑郁。另外，化合物能够用作药物，用于治疗和预防脂肪肝、尿失禁和其他。
尿失禁被国际失禁协会定义为这样一种病症，它可被客观证明为不自主的尿漏出，导致社会或卫生问题。
本发明化合物是安全的化合物，急性毒性低。进而，本发明化合物的特征例如在于它们不会抑制一些药物代谢性酶(细胞色素P-450)。测定细胞色素P-450是否可以被抑制的方法包括已知的方法，例如描述在文献中(Crespi C.L.et al.， Analytical Biochemistry，vol.248，pp.188-190，1997)。
甚至由合成手段所得到的本发明化合物及其药学上可接受的盐也具有β3-受体激动作用，作为体内代谢结果所生成的那些也具有相同的β3-受体激动作用。因此，作为体内代谢结果而生成本发明化合物的化合物也可用作药物。
通过可选地向有效量的由通式(I)代表的化合物或其盐加入药学上可接受的载体，优选地将本发明药物制成药物组合物的形式。药学上可接受的载体的实例包括赋形剂，粘合剂，例如羧甲基纤维素，崩解剂、润滑剂、助剂等。
在将本发明化合物对人类给药时，它可以被口服给药，剂型为片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖衣片、溶液、糖浆剂等。进而，它可以被肠胃外给药，剂型为注射剂等。尽管剂量将因患者的年龄与体重和疾病的程度而异，不过成人用每日剂量通常为0.01至2000mg，一次性给药或者分为若干份剂量再给药。给药的持续时间可以在若干周与若干月之间不等，通常采用每天给药。不过，依赖于患者的条件，每日剂量和给药持续时间可以在上述范围基础上增减。
日本专利申请No.2001-327467说明书的公开文本也结合在这里，本申请要求它的优先权。
发明的优选实施方式的说明
下列实施例、参考例和试验例具体阐述本发明，但决不打算限制之。
下列实施例中，每种分析是如下进行的。
(1)快速原子轰击质谱(FAB-MS)
利用由JEOL.LTD制造的JMS-AX500型质谱仪或者由JEOL.LTD制造的JMS-SX102型质谱仪测定快速原子轰击质谱。所用基质为3-硝基苯甲醇。
(2)液相色谱-质谱(LC-MS)
所用质谱仪是由Micromassm(England)制造的Platform-LC型质谱仪。借助电子喷雾(ESI)法使待分析化合物电离。所用液相色谱仪是由GILSON(France)制造的。所用分离柱是由KANTO KAGAKU(Japan)制造的Mightysil RP-18 GP 50-4.6(产品编号25468-96)。洗脱条件如下。
流速：2ml/min；
溶剂：液体A＝含有0.1％(v/v)乙酸的水；
      液体B＝含有0.1％(v/v)乙酸的乙腈；
      使用5-100％(v/v)液体B的线性梯度，历经5分钟(从0至5分钟)。
洗脱时间以“分钟”表示。
(3)质子核磁共振( 1 H-NMR)光谱
利用由Varian(U.S.A.)制造的Gemini-300型核磁共振仪进行质子核磁共振光谱的测定。使用四甲基硅烷作为内标，化学漂移以d(ppm)表示。在这一点上，使用下列缩写表示分裂方式。
 s：单峰；    d：双峰；    t：三重峰；      q：四重峰；
 quintet：五重峰；         m：多重峰；
dd：双重双峰；        dt：双重三重峰；      brs：宽的单峰。
(4)薄层色谱(TLC)
所用薄层色谱(TLC)为由Merck(Germany)制造的TLC板(硅胶60F254，产品编号1,05715)。通过使平板显色，继之以UV(254nm)照射，进行化合物的检测。
(5)纯化色谱
使用由Merck(Germany)制造的硅胶60进行硅胶柱纯化法。将目标化合物用混合溶剂洗脱(正己烷/乙酸乙酯或氯仿/甲醇)。
使用由YMC(Japan)制造的YMC CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520WT型柱进行反相柱纯化法。通过使用水/乙腈(含有0.1％(v/v)乙酸)的梯度洗脱将目标化合物洗脱。详细的洗脱条件如下。
流速：20ml/min；
溶剂：液体A＝含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水；
      液体B＝含有0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈；
      从0至1分钟：液体B维持在5％(v/v)；
      从1至11分钟：使用5-50％(v/v)液体B的线性梯度；
      从11至16分钟：使用50-100％(v/v)液体B的线性梯度。
在下述实施例中使用下列缩写。
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
关于在实施例或参考例中没有描述制备方法和参考文献的中间体，下面提到它们的化学名称和描述制备它们的方法的文献：
N-(3-溴乙酰基苯基)甲磺酰胺(Larsen et al.， J.Med.Chem.，vol.9，pp.88-97，1966)；
2-苄氧基-5-溴乙酰基-N-甲基苯磺酰胺(JP-A-9-249623)；
N-(5-溴乙酰基-2-氯苯基)甲磺酰胺(JP-A-9-249623)；和
N-(3-溴乙酰基-4-氟苯基)甲磺酰胺(WO 91/12236)。
参考例1
(R)-[3-[2-(N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基] 乙基]苯基](甲磺酰基)苄胺的合成
按照WO 01/04092实施例26所述方法，从N-苄基乙醇胺(31.4ml)和按照同一专利公报实施例29所述方法所得化合物 10(17.6g)得到标题化合物(15.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)0.36-0.45(6H，m)，0.79(9H，t，J＝7.8)，1.50-1.80(1H，brs)，
2.49-2.69(3H，m)，2.71-2.80(1H，m)，2.93(3H，s)，3.37(2H，t，J＝5.4)，3.59(1H，d，
J＝13.8)，3.66(1H，d，J＝13.8)，4.49(1H，t，J＝6.3)，4.80(1H，d，J＝14.4)，4.90(1H，d，
J＝14.4)，7.11-7.35(14H，m).
参考例2
N-(3-乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺的合成
将1-(5-氨基-2-氯苯基)乙酮(411mg；借助由Radziejewski etal.， Heterocycles，vol.26，pp.1227-1238，1987所报道的方法合成)溶于甲苯(5ml)，加入吡啶(235μl)和甲磺酰氯(225μl)。将所得混合物在室温下搅拌50分钟。加入水(50ml)后，反应混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用1N盐酸水溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸钠(5g)干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到N-(3-乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺(595mg)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)7.43-7.33(3H，m)，7.10(1H，brs)，3.05(3H，s)，2.67(3H，s)；
TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)∶Rf＝0.31；
LC-MS：洗脱时间3.1分钟；
m/z＝246(M-H)-.
参考例3
N-(3-溴乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺的合成
将N-(3-乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺(300mg)溶于二噁烷(5ml)，在冰冷却下滴加溴(77μl)。在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物用水/乙醇混合物(1∶1)洗涤，然后在减压下干燥，得到N-(3-溴乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺(312mg)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)7.46-7.36(3H，m)，6.90(1H，brs)，4.52(2H，s)，3.07(3H，s)；
TLC(4∶1正己烷/乙酸乙酯)：Rf＝0.31；
LC-MS：洗脱时间3.5分钟
m/z＝324(M-H)-.
参考例4
N-(3-乙酰基-5-氨基苯基)甲磺酰胺的合成
将3-氨基-5-硝基二苯甲酮(4g；借助Berend et al.， J.Prakt. Chem.，vol.69，p.471(1904)所报道的方法合成)溶于吡啶(40ml)，使温度维持在50℃。加入甲磺酰氯(1.9ml)，继之以搅拌2小时。加入另外的甲磺酰氯(1.7ml)，继之以在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(200ml)中。过滤收集所沉积的沉淀，在减压下干燥，得到N-(3-乙酰基-5-硝基苯基)甲磺酰胺(5.4g)，为粗产物。将全部粗产物溶于乙醇(40ml)，加入锌粉(20g)。进一步加入浓盐酸(2ml)后，将混合物加热至回流4小时。过滤反应混合物。向滤液加入乙酸乙酯(100ml)。所得混合物用水(100ml)洗涤三次，有机层经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(95∶5氯仿/甲醇)，得到N-(3-乙酰基-5-氨基苯基)甲磺酰胺(3.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)；d(ppm)8.27(1H，brs)，6.96(1H，m)，6,93(1H，m)，6.71(1H，m)；
TLC(10∶1氯仿/甲醇)：Rf＝0.55；
FAB-MS：m/z＝229(M+H)+.
参考例5
N-(3-乙酰基-5-氨苯基)甲磺酰胺的合成
向浓硫酸(3.5ml)分三批加入亚硝酸钠(0.34g)。加入完成后，将溶液在70℃下搅拌10分钟，以完全溶解亚硝酸钠。使所得溶液冷却至室温，然后在冰冷却下逐渐加入N-(3-乙酰基-5-氨基苯基)甲磺酰胺(1g)的乙酸(8ml)悬液。将所得混合物在室温下放置30分钟，然后在40℃下搅拌30分钟，得到深红色重氮盐溶液。在室温下将重氮盐溶液逐渐加入到氯化亚铜(0.95g)的浓盐酸(10ml)溶液中。发泡停止后，将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入水(60ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯层用水(100ml)洗涤三次，经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化(98∶2氯仿/甲醇)，得到N-(3-乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺(350mg)，为浅褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)7.72(1H，m)，7.68(1H，m)，7.55(1H，m)，3.13(3H，s)，
2.61(3H，s)；
TLC(10∶1氯仿/甲醇)：Rf＝0.60；
FAB-MS：m/z＝249(M+H)+.
参考例6
N-(3-乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺的合成
重复参考例4的工艺，使用N-(3-乙酰基-5-氨基苯基)甲磺酰胺(1g)作为原料，使用溴化亚铜(1.5g)和氢溴酸代替氯化亚铜和浓盐酸。按照参考例4进行后处理，得到N-(3-乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺(350mg)，为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)10.21(1H，brs)，7.83(1H，m)，7,73(1H，m)，7.60(1H，m)，3.08(3H，s)，2.57(3H，s)；
TLC(10∶1氨仿/甲醇)：Rf＝0.86；
FAB-MS：m/z＝293(M+H)+.
参考例7
N-(3-溴乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺的合成
将N-(3-乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺(500mg)溶于二噁烷(10ml)。使温度维持在50℃，加入溴(0.11ml)。搅拌30分钟后，向混合物加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。将乙酸乙酯层用水(50ml)洗涤两次，然后经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到N-(3-溴乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺(600mg)，为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)10.29(1H，brs)，7.80(1H，m)，7.70(1H，m)，7.50(1H，m)，4.92(2H，s)，3.80(3H，s)；
TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)：Rf＝0.85；
FAB-MS：m/z＝328(M+H)+.
参考例8
N-(3-溴乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺的合成
重复参考例6的工艺，使用N-(3-乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺(650mg)作为原料，得到N-(3-溴乙酰基-5-溴苯基)甲磺酰胺(510mg)，为浅褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)10.26(1H，brs)，7.91(1H，m)，7.75(1H，m)，7.63(1H，m)，4.91(2H，s)，3.09(3H，s)；
TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)：Rf＝0.75；
FAB-MS：m/z＝372(M+H)+.
参考例9
6-羟基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成
(步骤A)5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基)乙炔基]苯胺的合成
按照文献所述方法(Wang et al.， J.Org.Chem.，vol.64，pp.925-932，1999)，使用2-碘-5-甲氧基苯胺(519mg；按照文献所述方法合成(Ma et al.， J.Or g.Chem.，vol.66，pp.4525-4542，2001))、二氯双(三苯膦)钯(II)(60mg)、碘化铜(I)(20mg)、三乙胺(10ml)和3-乙炔基吡啶(323mg)得到标题化合物(397mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)3.79(3H，s)，4.25-4.35(2H，m)，6.27(1H，d，J＝2.7)，6.32(1H，dd，J＝8.7，2.7)，7.24-7.30(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝4.8，1.5)，8.72-8.75(1H，m)；
TLC：Rf＝0.10 (1∶1己烷/乙酸乙酯).
(步骤B)6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成
按照文献所述方法(Knochel et al.， Angew.Chem.Int.Ed.，vol.39，pp.2488-2490，2000)，使用化合物(397mg，参考例9步骤A所得)、叔丁醇钾(418mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(14ml)得到标题化合物(337mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)3.88(3H，s)，6.80-6.84(2H，m)，6.91-6.93(1H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4)，7.86-7.92(1H，m)，8.24-8.34(1H，brs)，8.50-8.54(1H，m)，8.90-8.93(1H，m)；
TLC：Rf＝0.10(1∶1己烷/乙酸乙酯).
(步骤C)6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-醛的合成
按照文献所述方法(Magnus et al.， J.Am.Chem.Soc.，vol.110，pp.2242-2248，1988)，反应温度为60℃，使用按照参考例9步骤B方法合成的化合物(557mg)、磷酰氯(350μl)和DMF(5ml)得到标题化合物(573mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)3.83(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.99(1H，d，J＝2.4)，7.62(1H，dd，J＝8.1，4.5)，8.08(1H，d，J＝8.7)，8.17-8.22(1H，m)，8.71-8.75(1H，m)，8.95(1H，d，J＝2.1)，9.91(1H，s)，12.25-12.47(1H，brs).
(步骤D)6-甲氧基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成
将氢化铝锂(216mg)悬浮在THF(20ml)中，在室温下逐渐加入参考例9步骤C所得化合物(573mg)。将所得混合物加热至40℃，在相同温度下搅拌5分钟。然后将混合物冷却至0℃。按顺序加入水(216μl)、15％氢氧化钠水溶液(216μl)和水(648μl)，过滤所得反应混合物。在减压下浓缩滤液，残余物经过硅胶柱色谱纯化(20∶1氯仿/甲醇)，得到标题化合物(506mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)2.43(3H，s)，3.86(3H，s)，6.80-6.88(2H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.8)，7.48(1H，d，J＝8.7)，7.82-7.86(1H，m)，8.33-8.51(1H，m)，8.53(1H，d，J＝4.8)，8.8 1-8.84(1H，m)；
TLC：Rf＝0.57(9∶1氯仿/甲醇).
(步骤E)6-羟基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成
将参考例9步骤D所得化合物(506mg)溶于二氯甲烷(脱水，10ml)，在冰冷却下滴加三溴化硼(1N二氯甲烷溶液，6.4ml)。使所得混合物温热至室温，搅拌1小时，继之以冰冷却。然后加入水。将所得混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物然后经过硅胶色谱纯化(95∶5-90∶10氯仿/甲醇)，得到标题化合物(456mg)。
1H-NMR(CD3OD)：d(ppm)2.48(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.4，1.8)，6.79(1H，d，J＝1.8)，7.34(1H，d，J＝8.4)，7.85(1H，dd，J＝8.1，5.7)，8.43-8.48(1H，m)，8.55(1H，d，J＝5.7)，8.89-8.92(1H，m)；
TLC：Rf＝0.37(9∶1氯仿/甲醇).
参考例10
3-(6-羟基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯的合成
(步骤A)6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-醛的合成
按照参考例9步骤C所述方法，从6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(3.89g；按照文献所述方法合成(Gan et al.， J.Org.Chem.，vol.62，pp.9298-9304，1997))、磷酰氯(6.7ml)和DMF(20ml)得到标题化合物(4.60g)，为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)2.60(3H，s)，3.87(3H，s)，6.76(1H，d，J＝2.1)，6.81(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.56(1H，d，J＝8.7)，8.67-8.83(1H，brs)，9.90(1H，s)；
TLC：Rf＝0.39(2∶1己烷/乙酸乙酯).
(步骤B)3-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙基酯的合 成
按照文献所述方法(Kozikowski et al.， J.Med.Chem.，vol.36，pp.2908-2920，1993)，使用参考例10步骤A所得化合物(608mg)、(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(1.12g)和甲苯(30ml)得到标题化合物(337mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)1.34(3H，t，J＝7.2)，2.38(3H，s)，3.85(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2)，6.02(1H，d，J＝15.9)，6.74-6.79(2H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.77(1H，d，J＝15.9)，8.06-8.17(1H，brs)；
TLC：Rf＝0.47(2∶1己烷/乙酸乙酯)
(步骤C)3-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯的合成
将参考例10步骤B所得化合物(337mg)溶于甲醇(6ml)与THF(2ml)的混合物，加入10％钯/碳粉末(177mg)。用氢气氛替换系统气氛，继之以在室温下搅拌50分钟。用氩气氛替换系统气氛后，过滤催化剂，在减压下蒸馏除去滤液中所含的溶剂。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(333mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)1.25(3H，t，J＝7.2)，2.20(3H，s)，2.60-2.66(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.83(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2)，6.74(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.79(1H，d，J＝2.1)，7.34(1H，d，J＝8.7)，8.22-8.27(1H，brs)；
TLC：Rf＝0.47(2∶1己烷/乙酸乙酯).
(步骤D)3-(6-羟基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯的合成
按照参考例9步骤E所述方法，从参考例10步骤C所得化合物(330mg)、三溴化硼(1N二氯甲烷溶液，3.0ml)和二氯甲烷(脱水，6ml)得到标题化合物(239mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)1.25(3H，t，J＝7.2)，2.19(3H，s)，2.59-2.66(2H，m)，2.95-2.99(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2)，4.81-4.92(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.70-6.73(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7)，8.08-8.24(1H，brs)；
TLC：Rf＝0.16(2∶1己烷/乙酸乙酯).
参考例11
6-羟基-3-甲基吲唑的合成
(步骤A)1-苄基-3-甲基-6-甲氧基吲唑的合成
按照文献所述方法(S.Caron et al.， Synthesis，No.4，pp.588-592，1999)，从2-乙酰基-5-甲氧基苯基甲磺酸酯(7.05g)、苄基肼二盐酸盐(8.78g)和乙酸三水合物(14.9g)得到标题化合物(4.58g)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)2.54(3H，s)，3.80(3H，s)，5.47(2H，s)，6.58(1H，d，J＝1.9)，6.76(1H，dd，J＝8.8，1.9)，7.16-7.32(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8).
(步骤B)1-苄基-6-羟基-3-甲基吲唑的合成
这样制备盐酸吡啶，在装有Liebig冷凝器的烧瓶内，将吡啶(100ml)和浓盐酸(100ml)小心地混合，将所得混合物在180℃下加热，搅拌除去水。向混合物加入参考例11步骤A所得化合物(4.50g)，继之以在180℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调节pH至约5，继之以用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入氯仿与甲醇的混合溶液(1∶1)形成均匀溶液后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入己烷与乙醚的混合溶剂(1∶1)，生成晶体。过滤收集所得晶体，用己烷与乙醚的混合溶剂(1∶1)洗涤，然后干燥，得到标题化合物(2.20g)。另外，浓缩滤液，按相同方式处理残余物，得到标题化合物(688mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)2.40(3H，s)，5.41(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝8.5，1.9)，6.73(1H，d，J＝1.9)，7.15-7.33(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5)，9.59(1H，s).
(步骤C)6-羟基-3-甲基吲唑的合成
将参考例11步骤B所得化合物(100mg)溶于0.1N盐酸的乙醇溶液(5ml)，加入10％钯/碳粉末(50mg)。将所得混合物在40℃氢气氛下搅拌5小时。滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD)：d(ppm)2.37(3H，s)，5.15(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝1.9)，6.99(1H，dd，J＝9.0，1.9)，7.84(1H，d，J＝9.0).
实施例1
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲 基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐的合成
(步骤A)3-甲基-6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将3-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.00g，按照文献公开方法合成(Gan et al.， J.Org.Chem.，vol.62，pp.9298-9304，1997))溶于二氯甲烷(脱水，13ml)，在冰冷却下滴加三溴化硼(1M/二氯甲烷，17.2ml)。使所得混合物温热至室温，搅拌40分钟。然后将反应溶液用冰冷却，继之以加入水。将所得混合物用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(3∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(480mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)1.42(3H，t，J＝6.9)，2.57(3H，s)，4.39(2H，q，J＝6.9)，4.86(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.77(1H，d，J＝2.1)，7.51(1H，d，J＝8.7)，8.48(1H，brs).
(步骤B)(R)-[3-[2-[N-苄基-N-[2-(2-乙氧羰基-3-甲基-1H-吲 哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基]乙基苯基](甲磺酰基) 苄基胺的合成
将上步A所得化合物(87mg)、参考例1化合物(262mg)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(136mg)溶于THF(5ml)。将所得溶液冷却至0℃后，滴加三丁基膦(196μl)，继之以搅拌10分钟。然后使所得混合物温热至室温，搅拌过夜。向反应混合物加入水(10ml)。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(5∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(193mg)，为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)0.38-0.48(6H，m)，0.81(9H，t，J＝7.8)，1.43(3H，t，J＝7.2)，2.56(3H，s)，2.68-2.91(4H，m)，2.87(3H，s)，3.65-3.82(4H，m)，4.40(3H，q，J＝7.2)，4.59(1H，t，J＝5.7)，4.77(1H，d，J＝14.7)，4.86(1H，d，J＝14.7)，6.53(1H，d，J＝2.1)，6.69(1H，dd，J＝5.7，2.1)，7.10-7.30(14H，m)，7.47(1H，d，J＝5.7)，8.66-8.72(1H，brs).
(步骤C)(R)-2-[N’-苄基-N’-[2-(2-乙氧羰基-3-甲基-1H-吲哚 -6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇的合 成
将上步B所得化合物(193mg)溶于THF(5ml)。加入乙酸(115μl)和氟化四正丁铵(1.0M/THF溶液，2.0ml)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(3∶1-2∶3己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)1.42(3H，t，J＝7.2)，2.575(3H，s)，2.582(1H，t，J＝10.2)，2.80(1H，dd，J＝10.2，3.6)，2.89(3H，s)，2.92-3.02(1H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.68(1H，d，J＝13.5)，3.95(1H，d，J＝13.5)，4.02-4.09(2H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2)，4.66(1H，dd，J＝10.2，3.6)，4.80(2H，s)，6.75(1H，d，J＝2.1)，6.81(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.09-7.35(14H，m)，7.52(1H，d，J＝9.0)，8.59-8.66(1H，brs).
(步骤D)(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧 基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐的合成
将上步C所得化合物(161mg)溶于乙醇(12ml)和THF(6ml)。向所得溶液加入20％氢氧化钯/碳粉末(50％水分，103mg)。用氢气氛替换系统气氛后，将混合物在60℃下搅拌80分钟。用氩气氛替换系统气氛，然后加入氯仿(5ml)。过滤所得混合物并向滤液加入0.1N盐酸的乙醇溶液(7ml)后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入氯仿。然后过滤收集所沉积的固体，干燥，得到标题化合物(96mg)。
1H-NHR(DMSO-d6：d(ppm)1.35(3H，t，J＝6.9)，3.00(3H，s)，3.01-3.13(1H，m)，3.22-3.34(1H，m)，3.41-3.50(2H，m)，4.27-4.37(4H，m)，4.94-5.02(1H，m)，6.24(1H，d，J＝3.3)，6.79(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.88(1H，d，J＝2.1)，7.10-7.19(2H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.5)，7.57(1H，d，J＝8.7)，8.78-9.15(2H，m)，9.85(1H，s)，11.33(1H，s).
TLC：Rf＝0.33(游离形式)(9∶1氯仿/甲醇)
实施例2
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲 基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的合成
将实施例1所得化合物(47mg)溶于甲醇(10ml)。加入氢氧化钠水溶液(2.0M，450μl)，将所得混合物在50至55℃的温度下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入0.1N盐酸的乙醇溶液(8ml)。在减压下蒸馏除去溶剂，向残余物加入水(5ml)。过滤收集固体，干燥，得到标题化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)3.00(3H，s)，3.07(1H，t，J＝12.9)，3.22-3.32(1H，m)，3.41-3.50(2H，m)，4.26-4.36(2H，m)，4.92-5.02(1H，m)，6.21-6.27(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.87(1H，d，J＝2.4)，7.10-7.19(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8)，7.58(1H，d，J＝8.7)，8.74-9.10(2H，m)，9.85(1H，s)，11.39(1H，s)；
TLC：Rf＝0.33(游离形式)(9∶1氯仿/甲醇)
实施例3
(R)-1-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧 基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐的合成
(步骤A)(R)-2-[N，-苄基-N’-[2-(2-乙氧羰基-3-甲基-1-甲基吲 哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇的 合成
将上述实施例1步骤A所得化合物(102mg)、参考例1所得化合物(314mg)和1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(162mg)溶于THF(5ml)。将所得溶液冷却至0℃后，滴加三丁基膦(230μl)，继之以搅拌10分钟。然后使所得混合物温热至室温，搅拌过夜。向反应混合物加入水(10ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(5∶1-3∶1己烷/乙酸乙酯)。将残余物溶于THF(2ml)。加入氢化钠(60％，石蜡中，45mg)，继之以在室温下搅拌10分钟。向反应混合物加入甲基碘(58μl)，将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物用盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取四次，经硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物然后经过硅胶色谱纯化(4∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)。蒸馏除去溶剂后，将所纯化的残余物溶于THF(1ml)。加入乙酸(30μl)和氟化四正丁铵(1.0M/THF溶液，0.5ml)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(2∶1-2∶3己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)1.43(3H，t，J＝7.2)，2.56(3H，s)，2.58 (1H，dd，J＝12.9，10.2)，2.80(1H，dd，J＝12.9，3.6)，8(3H，s)，2.99(1H，dt，J＝14.1，5.1)，3.15(1H，dt，J＝14.1，5.4)，3.70(1H，d，J＝13.5)，3.94(3H，s)，3.97(1H，d，J＝13.5)，4.08-4.14(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2)，4.66(1H，dd，J＝10.2，3.6)，4.80(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.1)，6.82(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.12(1H，dt，J＝7.5，2.1)，7.17-7.36(13H，m)，7.53(1H，d，J＝9.0).
(步骤B)(R)-1-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨 基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐的合成
将上步A所得化合物(73mg)溶于乙醇(10ml)和THF(5ml)。向所得溶液加入20％氢氧化钯/碳粉末(50％水分，72mg)。用氢气氛替换系统气氛后，将混合物在60℃下搅拌2小时。用氩气氛替换系统气氛，然后加入氯仿(5ml)。过滤所得混合物并向滤液加入0.1N盐酸的乙醇溶液(7ml)后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残余物加入少量氯仿和二乙醚。然后过滤收集所沉积的固体，干燥，得到标题化合物(42mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)135(3H，t，J＝7.2)，2.98-3.16(1H，m)，3.00(3H，s)，3.20-3.32(1H，m)，3.39-3.54(2H，m)，3.92(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2)，4.36-4.45(2H，m)，4.96-5.05(1H，m)，6.26(1H，d，J＝3.9)，6.83(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.09(1H，d，J＝2.1)，7.10-7.19(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.5)，7.61(1H，d，J＝8.7)，8.87-9.07(1H，brs)，9.10-9.28(1H，brs)，9.85(1H，s)；
TLC：Rf＝0.37(游离形式)(9∶1氯仿/甲醇)
实施例4
(R)-1-甲基-6-[ 2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧 基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的合成
按照实施例2所述方法，从实施例3化合物得到标题化合物(9.6mg)。
按照实施例1至4所述方法，合成如表1所列举的化合物(实施例5至83)。在表1化合物中，借助液相色谱/质谱(LC-MS)分析实施例13、14、16、20、24和72至83化合物。分析所得结果确认生成了实施例的目标化合物。
表1
Figure A0282348700551
                (其中Z2至Z6代表碳原子)
 Ex. R1 R2 R5 Y  X  R6  R7  Z1
 5 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CO2Et  C
 6 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CO2H  C
 7 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2OH  C
 8 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2NMe2  C
 9 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CO2Et  C
 10 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CO2H  C
 11 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH＝CHCO2Et  C
 12 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH＝CHCO2H  C
 13 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CH2CO2Et  C
 14 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CH2CO2H  C
 15 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CH2NH2  C
 16 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CH2NMe2  C
 17 H NHSO2Me H 6-O  NH  Me  COCH3  C
 18 H NHSO2Me H 6-O  NH  Et  CH2CO2Et  C
 19 H NHSO2Me H 6-O  NH  Et  CH2CO2H  C
 20 H NHSO2Me H 6-O  NH  Et  CH2CH2CO2Et  C
 21 H NHSO2Me H 6-O  NH  Et  CH2CH2CO2H  C
 22 H NHSO2Me H 6-O  NH  Ph  CH2CO2Et  C
 23 H NHSO2Me H 6-O  NH  Ph  CH2CO2H  C
 24 H NHSO2Me H 6-O  NH  Ph  CH2CH2CO2H  C
 25 2-Cl NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CO2Et  C
 26 2-Cl NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CO2H  C
 27 2-F NHSO2Me H 6-O  NH  Me  CH2CO2Et  C
 Ex. R1 R2 R5 Y  X  R6 R7 Z1
 28 2-F NHSO2Me H 6-O  NH  Me CH2CO2H C
 29 2-OH SO2NHMe H 6-O  NH  Me CH2CO2Et C
 30 H NHSO2Me H 6-O  NH  CH2CH2OMe CH2CO2H C
 31 H NHSO2Me H 6-O  NH  CH2CH2OMe CH2CH2CO2H C
 32 H NHSO2Me H 6-O  NH  CH2CH2OMe Me C
 33 H NHSO2Me H 6-O  NH  CH2CH2OMe Et C
 34 H NHSO2Me H 6-NH  NH  CO2Et Me C
 35 H NHSO2Me H 6-NH  NH  CO2H Me C
 36 2-C1 NHSO2Me H 6-O  NH  CH2CO2Et Me C
 37 2-F NHSO2Me H 6-O  NH  CH2CO2Et Me C
 38 2-F NHSO2Me (R)-Me 6-O  NH  CO2Et Me C
 39 H NHSO2Me H 6-O  O  CO2Et Me C
 40 H NHSO2Me H 6-O  O  CO2H Me C
 41 H NHSO2Me H 6-O  O  CH2CO2Et Me C
 42 H NHSO2Me H 6-O  O  CH2CO2H Me C
 43 H NHSO2Me H 6-O  O  Me CH2CO2Et C
 44 H NHSO2Me H 6-O  O  Me CH2CO2H C
 45 H NHSO2Me H 6-O  O  Me CH2CH2CO2Et C
 46 H NHSO2Me H 6-O  O  Me CH2CH2CO2H C
 47 H NHSO2Me H 6-O  O  Ph CH2CO2Et C
 48 H NHSO2Me H 6-O  O  Ph CH2CO2H C
 49 H NHSO2Me H 6-O  o  Ph CH2CH2CO2Et C
 50 H NHSO2Me H 6-O  O  Ph CH2CH2CO2H C
 51 H NHSO2Me H 6-O  S  Ph CH2CO2Et C
 52 H NHSO2Me H 6-O  S  Ph CH2CH2CO2Et C
 53 H NHSO2Me H 6-O  O  CON(CH2)4 H C
 54 H NHSO2Me H 6-O  O  异噁唑-3-基 H C
 55 H NHSO2Me H 5-O  NH  CO2Et Me C
 Ex.  R1  R2  R5  Y  X  R6  R7  Z2
 56  H  NHSO2Me  H  6-O  NMe  CO2Et  H  C
 57  H  NHSO2Me  H  6-O  NMe  CO2H  H  C
 58  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph  CO2H  H  C
 59  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph  CH2CO2H  H  C
 60  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph  CH2CH2CO2H  H  C
 61  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph  CH2CH2NMe2  H  C
 62  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-m  CO2H  H  C
 63  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-m  CH2CO2H  H  C
 64  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-m  CH2CH2CO2H  H  C
 65  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-m  CH2CH2NMe2  H  C
 66  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-p  CO2H  H  C
 67  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-p  CH2CO2H  H  C
 68  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-p  CH2CH2CO2H  H  C
 69  H  NHSO2Me  H  6-O  NCH2Ph-NHMs-p  CH2CH2NMe2  H  C
 70  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  CF3  CF3  C
 71  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  CO2H  -  N
 72  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  3-吡啶基  Me  C
 73  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  3-吡啶基  Et  C
 74  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  4-吡啶基  CH3  C
75 H NHSO2Me H 6-O NH  N-Boc-3-哌啶基 Me C
 76  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  3-哌啶基  Me  C
 77  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  Me  CH2CH2NHAc  C
 78  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  Ph  CH2CH2CO2Et  C
 79  2-F  NHSO2Me  H  6-O  NH  3-吡啶基  Me  C
 80  2-F  NHSO2Me  H  6-O  NH  CH2CH2CO2Et  Me  C
 81  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  CH2CH2CONMe2  Me  C
 82  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  CH2CH2CO2Et  Me  C
 83  H  NHSO2Me  H  6-O  NH  CH2CO2Et  Me  C
实施例84和85
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯 基]甲磺酰胺盐酸盐(实施例84)的合成
(R)-N-[3-[2-[2-(1-苄基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基 乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(实施例85)的合成
(步骤A)(R)-N-苄基-N-[3-[2-[N’-苄基-2-(1-苄基-3-甲基吲唑 -6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成
按照实施例1步骤B所述方法，从参考例1所述化合物(1.27g)、参考例11步骤B所得化合物(530mg)、1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(860mg)和三苯膦(1.31g)得到标题化合物(1.58g)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)0.37-0.46(6H，m)，0.80(9H，t，J＝7.9)，2.52(3H，s)，2.71-2.87(2H，m)，2.80(3H，s)，3.64-3.70(4H，m)，4.56(1H，t，J＝6.0)，4.72-4.83(2H，m)，5.44(2H，m)，6.42(1H，d，J＝2.2)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.02-7.35(19H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8).
(步骤B)(R)-N-苄基-N-[3-[2-[N’-苄基-2-(1-苄基-3-甲基吲唑 -6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成
按照实施例1步骤C所述方法，从上步A所得化合物(1.58g)得到标题化合物(1.05g)。
1H-NMR(CDCl3)：d(ppm)2.51-2.58(1H，m)，2.54(3H，s)，2.74-2.80(1H，m)，2.88(3H，s)，2.87-3.14(2H，m)，3.66(1H，d，J＝13.7)，3.92(1H，d，J＝13.7)，3.98(2H，t，J＝5.2)，4.63(1H，dd，J＝9.8，3.0)，4.80(2H，s)，5.46(2H，s)，6.55(1H，d，J＝1.9)，6.78(1H，dd，J＝8.5，1.9)，7.10-7.35(15H，H1)，7.52(1H，d，J＝8.5).
(步骤C)(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟 基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐和(R)-N-[3-[2-[2-(1-苄基-3-甲基吲唑 -6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将上步B所得化合物(740mg)溶于THF(5ml)与甲醇(5ml)的混合溶剂。向所得溶液加入20％氢氧化钯/碳粉末(50％水分，186mg)。用氢气氛替换系统气氛后，将混合物在50℃下搅拌6小时。过滤分离催化剂，在减压下浓缩滤液。纯化50mg等分试样残余物，得到实施例85化合物。将其余残余物溶于0.1N盐酸的乙醇溶液(13ml)，加入20％氢氧化钯/碳粉末(50％水分，203mg)。用氢气氛替换系统气氛后，将混合物在50℃下搅拌1小时。加入少量浓氨水溶解所生成的沉淀后，过滤分离催化剂，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于乙醇，加入0.1N盐酸的乙醇溶液。过滤所生成的晶体，用乙醚洗涤，然后干燥，得到实施例84化合物(274mg)。
(实施例84)：(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨 基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐； 1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)2.45(3H，s)，3.00(3H，s)，3.02-3.32(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，4.32-4.38(2H，m)，4.79(2H，br)，4.98-5.02(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，2.2)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.17(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.8)，8.99(1H，br)，9.26(1H，br)，9.85(1H，s)；
(实施例85)：(R)-N-[3-[2-[2-(1-苄基-3-甲基吲唑-6-基氧基) 乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐； 1H-NMR(DMSO-d6)：d(ppm)2.43(3H，s)，3.00(3H，s)，3.01-3.49(4H，m)，4.34-4.39(2H，m)，4.96-5.02(1H，m)，5.52(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.8，1.9)，7.11-7.38(11H，m)，7.61(1H，d，J＝8.8)，8.96(1H，br)，9.13(1H，br)，9.85(1H，s).
按照实施例84和85所述方法，合成表2所列举的化合物(实施例86至90)。借助液相色谱/质谱(LC-MS)分析这些化合物。分析所得结果显示生成了所述实施例的目标化合物。
表2
Figure A0282348700601
(其中Z1和Z3至Z6代表碳原子；Z2代表氮原子；R6不存在)
 Ex. R1  R2  R5  Y  X R7
 86 H  NHSO2Me  H  6-O  NH OMe
 87 4-F  NHSO2Me  H  6-O  NH Me
 88 2-Cl  NHSO2Me  H  6-O  NH Me
 89 OH  SO2NHMe  H  6-O  NH Me
 90 H  NHSO2Me  (R)-Me  6-O  NH Me
[试验例1]
人β3-激动剂活性
使用被pcDNA3(Invitrogen)转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞测定人β3-激动剂活性，人β3基因已被插入pcDNA3中。首先使用β3的引物，借助PCR从人脂肪组织cDNA(Clonetech)得到人β3片段(Krief，etal.， J.Clin.Invest.，vol.91，pp.344-349(1993))。使用所得人β3片段作为探针，从人基因组文库(Clonetech)得到全长人β3基因。将上述细胞培养在Ham F-12培养基中，其中补充有10％胎牛血清、400μg/ml遗传菌素(Gibco BRL)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将这些细胞(5×105)置于6孔平板内，培养24小时，然后在无血清的Ham F-12培养基上静置2小时。先将化合物溶于DMSO，用Ham F-12反复稀释十倍，其中补充有1mM异丁基甲基黄嘌呤和1mM抗坏血酸，至最终浓度为10-5至10-12M，然后加入至细胞。将细胞培养30分钟后，除去培养基，继之以加入0.5ml 1N NaOH。使培养基静置20分钟，然后向培养基加入0.5ml 1N乙酸。将溶液混合，然后离心，继之以用cAMP EIA试剂盒(Cayman)量化cAMP。关于实施例中所述化合物中的若干化合物，它们的EC50值如表3所示。异丙肾上腺素购自RBI(ResearchBiochemicals International)。已经发现本发明化合物具有人β3-激动剂活性。
表3
化合物            EC50(nM)              内在活性*(％)
实施例1            15                         97
实施例2            18                         124
实施例13           23                         38
实施例20           32                         55
实施例72           2.8                        105
实施例73           3.5                        75
实施例74           3.9                        71
实施例75           4.4                        79
实施例76           21                         76
实施例78           43                         71
实施例79           3.4                        65
实施例80           2.8                        63
实施例81           2.8                        77
实施例82           1.4                        81
实施例84           12                         81
实施例86           26                         64
实施例87           24                         56
实施例88           4.7                        52
实施例89           11                         80
*就异丙肾上腺素而言的相对活性(％)
[试验例2]
对心脏的效果
从体重180-250g的雄性豚鼠中切除心脏，制备右心房样本。将样本放置在充满Krebs溶液的器官浴中，后者已经充有5％CO2/95％O2混合气体。利用与多种波动描记器(NIHON KOHDEN MR-6000)连接的等长传感器(NIHON KOHDEN TB-611T)测定自动性。实施例所述本发明化合物具有比β3更高的ED50值。因此，这些化合物是选择性的，几乎不会诱导心率增加，预期具有较低的副作用。
[试验例3]
对表达人β3的转基因小鼠的药理学效果
按照由Hogan等所报道的方法制备表达人β3的转基因小鼠(ALaboratory Manual，2nd Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY)，连接小鼠β3启动子与试验例1所用人β3基因上游。小鼠在表达小鼠β3的器官中表达人β3基因。
禁食四小时后，向转基因小鼠口服给以溶于10％羟丙基-β-环糊精(Aldrich)中的本发明化合物，剂量为0.1ml/10g体重。0分钟、30分钟、1小时和2小时后，从眼底静脉丛采集血样。通过利用Glucose TestB Test Wako(Wako Pure Chemical Industries)测量样本中的血清葡萄糖浓度而测定血液葡萄糖水平。利用NEFA HA Test Wako(Wako PureChemical Industries)测量游离脂肪酸水平。发现本发明化合物表现降血糖活性和脂解活性，同时增加血液游离脂肪酸浓度。
按照由Largis等所报道的方法，利用OXYMAX System(Columbus)测量产热(Drug Development Research，vol.32，pp.69-76(1994))。在本发明化合物口服给药之后进行产热测量，显示本发明化合物具备产热增加活性。
上述这些结果证明，本发明化合物在治疗肥胖和糖尿病中是有效的。
[试验例4]
尿失禁的治疗效果
按照由Takeda M.等所报道的方法测定人膀胱逼肌的收缩力( J. Pharm.Exp.Ther.288，pp.1367-1373(1999))。也就是说，在由碳酰胆碱(0.5×10-6M)诱导的收缩条件下，利用人膀胱逼肌测试本发明化合物的松弛效果。本发明化合物在10-5M下允许膀胱逼肌松弛这一事实提示了本发明化合物对抗尿失禁的有效性。
[试验例5]
毒性试验
将在实施例1和2中合成的每种本发明化合物对6周龄雄性ddy小鼠(CHARLES RIVER JAPAN)口服给药，剂量为100mg/kg。八只动物中没有一只发现死亡这一事实显示这些化合物具有低毒性。其他达到相同结果的化合物也显示具有低毒性。
本说明书所引用的全部出版物、专利和专利申请都完整结合在此作为参考。
工业实用性
本发明化合物是新颖的化合物。它们预期不大可能诱发任何由药物相互作用引起的副作用，因为它们具有高的人β3-肾上腺素受体刺激活性和低的药物代谢酶抑制活性。因此，本发明化合物作为药物可用于治疗和预防与β3-肾上腺素受体有关的疾病，包括糖尿病、肥胖和高脂血。本发明化合物作为药物还可用于治疗和预防脂肪肝、尿失禁和其他。

Claims (10)

1、通式(I)化合物：
Figure A028234870002C1
或其盐，
其中
R1代表氢原子、羟基或卤原子；
R2代表NHSO2R3或SO2NR4R4’；
R3代表(C1-C6)烷基、苄基、苯基或NR4R4’；
R4和R4’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
R5代表氢原子或(C1-C6)烷基；
R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、可选被取代的-(CH2)n-苯基、-CH＝CH-CO2R5或-(CH2)n-R8；
R8代表OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5、C(＝O)NR41R41’或NR51COR5，其中R5是如上所定义的；R51代表氢原子或(C1-C6)烷基；R41和R41’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或者R41和R411’一起代表(C2-C6)亚烷基；或者R8是杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、异噁唑基、四唑基、吡唑基、六亚甲基亚氨基、哌啶基和吡咯烷基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的环氮原子之一可以可选地被(C1-C6)烷基取代，该(C1-C6)烷基可选地被一个或多个卤原子取代；其中关于每个杂环的一个或多个环碳原子，它们中的每一个可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氢、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、卤原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9；而且其中六亚甲基亚氨基、哌啶基和吡咯烷基的环氮原子可以被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、COR5、COOR5、CONR4R4’或SO2R5取代；
R9代表NR4R4’、CO2R5、C(＝O)-NR4R4’、OR5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基或SO2NR4R4’，其中R5、R4和R4’是如上所定义的；
其条件是这类R6和R7的组合被排除在外，其中R6和R7是相同或不同的，各自选自氢原子、(C1-C6)烷基和可选被取代的-(CH2)m-苯基，其中m是0或1；
X代表NR10、氧原子或硫原子；
Y代表氧原子、NH、硫原子或亚甲基；
Z1至Z6全都代表碳原子；或者它们之一代表氮原子，其他代表碳原子；
其条件是若Z1是氮原子，则R7不存在；若Z2是氮原子，则R6不存在；若Z3至Z6任意之一是氮原子，则在Y与对应的Z之间没有键合生成；
R10代表氢原子、可选被取代的-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基或-(CH2)n-R8，其中R8是如上所定义的；
n是0至6的整数；
*1代表不对称的碳原子；并且
当R5不是氢原子时，*2代表不对称的碳原子。
2、如权利要求1所要求保护的通式(I)化合物，其中Z1是氮原子或碳原子；Z2至Z6每个是碳原子，或其盐。
3、如权利要求1或2所要求保护的通式(I)化合物，其中R8是OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5或C(＝O)NR41R41’，其中R5是如上所定义的；R41和R41’可以是相同或不同的，各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亚烷基；或者R8是杂环，选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、异噁唑基、四唑基和吡唑基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的环氮原子之一可以可选地被(C1-C6)烷基取代，该(C1-C6)烷基可选地被一个或多个卤原子取代；其中关于每个杂环的一个或多个环碳原子，它们每个可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氢、可选被一个或多个卤原子取代的(C1-C6)烷基、卤原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9，其中R9是如上所定义的，或其盐。
4、如权利要求1所要求保护的通式(I)化合物，其中Z2是氮原子；R6不存在；Z1和Z3至Z6每个是碳原子，或其盐。
5、如权利要求1至4任意一项所要求保护的通式(I)化合物，其中关于氨基醇侧链，R1位于对位(2-位)，或其盐。
6、如权利要求1至5任意一项所要求保护的的通式(I)化合物，其中Y是氧原子、NH或硫原子，或其盐。
7、如权利要求1至6任意一项所要求保护的通式(I)化合物，其中X是NH、氧原子或硫原子，或其盐。
8、如权利要求1、2和4任意一项所要求保护的化合物，它是选自下组的化合物：
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-羟甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N’，N’-二甲氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N’，N’-二甲氨基)乙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-羟基-3-甲基氨磺酰)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R，R)-6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]丙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙基酯；
(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]乙酸乙基酯；
(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]丙酸乙基酯；
(R)-N-[3-[2-[2-(2-吡咯烷基羰基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(异噁唑-3-基)苯并呋喃-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-5-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；
(R)-1-苄基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-1-[3-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-1-[4-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；
(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二-三氟甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N’-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[1-羟基-2-(3-甲基-2-哌啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-乙酰氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-3-[6-[2-[2-羟基-2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]乙氧基]-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-N-[2-氟-5-[1-羟基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-3-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；
(R)-2-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羟基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(1-苄基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基]苯磺酰胺；和
(R，R)-N-[3-[1-羟基-2-[1-甲基-2-(3-甲基吲唑-6-基氧基]乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，
或其盐。
9、药物，包含权利要求1的化合物或其盐作为活性成分。
10、如权利要求9所要求保护的药物，其中该药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖、高脂血和尿失禁中的任意一种。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102171191A (zh) * 2008-10-09 2011-08-31 旭化成制药株式会社 吲唑衍生物
CN108191845A (zh) * 2018-02-12 2018-06-22 李化绪 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE497948T1 (de) * 2001-10-25 2011-02-15 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische verbindungen
EP1729771B1 (en) 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly & Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052103A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8630589B2 (en) * 2008-06-06 2014-01-14 Mitsubishi Electric Corporation Onboard radio communication system
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US8008506B2 (en) 2008-10-09 2011-08-30 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US20120225909A1 (en) * 2009-09-30 2012-09-06 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole analog
AU2011245499B2 (en) * 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1041523A (en) 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor
FR2332010A1 (fr) 1975-11-18 1977-06-17 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
JPS5553262A (en) 1978-10-17 1980-04-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Phenylethanolamine derivative
ATE1994T1 (de) 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
JPS5950671B2 (ja) 1982-08-26 1984-12-10 山之内製薬株式会社 フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
GB8419797D0 (en) 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
DK0703911T3 (da) * 1993-06-14 1997-10-06 Pfizer Sekundære aminer som antidiabetiske og antiobesitetsmidler
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
JPH08165276A (ja) 1994-12-14 1996-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体
CA2220538A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. .beta.-adrenergic agonists
EP0882707B1 (en) * 1996-01-10 2003-10-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
EP0822185A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
EP0997458A4 (en) * 1997-07-03 2003-03-05 Asahi Chemical Ind NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING SATUROUS CORES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
CN1333760A (zh) 1998-12-15 2002-01-30 旭化成株式会社 新杂环化合物以及含此化合物的药用组合物
TW519537B (en) 1999-03-26 2003-02-01 Asahi Chemical Ind Process for the preparation of tricylic amino-alcohol derivatives
AU3551000A (en) 1999-03-31 2000-10-23 Albert Hedegard Storage container for a tractor
KR20020005648A (ko) * 1999-04-01 2002-01-17 야마모토 카즈모토 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법
CA2394778A1 (en) * 1999-12-16 2002-06-14 Shiro Miyoshi Novel substituted tricyclic compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001252573A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel substituted tricyclic compounds
KR100502876B1 (ko) * 2000-04-28 2005-07-21 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 이환성 화합물
AU2001252575A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
ATE497948T1 (de) * 2001-10-25 2011-02-15 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyclische verbindungen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102171191A (zh) * 2008-10-09 2011-08-31 旭化成制药株式会社 吲唑衍生物
CN108191845A (zh) * 2018-02-12 2018-06-22 李化绪 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用

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