JPH08165276A - ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式〔Ｉ〕で表される２−アルキルアミノ
−１−フェニルエタノール誘導体又はその薬学的に許容
される酸付加塩。 【化１】 （式中、Ｒ₁ はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
を意味し、Ｒ₂ は水素原子又は低級アルキル基を意味
し、Ａはピロリル基、チエニル基、キノリル基、インド
ール−５−オキシ基、インドリニル基等の複素環式基を
意味する。） 【効果】 本発明の化合物はβ₃ アドレナリン受容体刺
激作用を有するので肥満、糖尿病、過敏性腸症候群、急
性若しくは慢性下痢等の予防及び治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたβ₃ アドレナリ
ン受容体刺激作用を有する新規な２−アルキルアミノ−
１−フェニルエタノール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】交感神経のβ受容体にはβ₁ 及びβ₂ の
２つのサブタイプが存在し、前者は主に心臓に存在し、
後者は気管支や血管の平滑筋に存在すると古くから考え
られている〔Lands, A. M.ら：Nature, 214, 597-598
(1967)〕。現在、β₁ アドレナリン受容体作動薬は心機
能亢進剤又は昇圧剤として、β₂ アドレナリン受容体作
動薬は気管支拡張剤としてそれぞれ臨床上使用されてい
る。

【０００３】最近、上述した２つのサブタイプとは異な
った第３のサブタイプとしてβ₃ アドレナリン受容体が
単離された〔Emorine, L. J.ら: Science, 245, 1118-1
121(1989)〕。このβ₃ アドレナリン受容体は消化管、
脂肪組織及び骨格筋に存在し、脂肪分解に基づくエネル
ギー消費、グリコーゲンの分解促進、腸管平滑筋の弛緩
に関与すると考えられている。β₃ アドレナリン受容体
に選択的に作動する薬物として、例えばＳＲ−５８６１
１Ａ〔（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；特開昭６４−６６１５２号公報及び
欧州特許出願公開第２５５４１５号明細書〕及びＢＲＬ
３５１３５〔（Ｒ^*,Ｒ^*）−（±）−〔４−〔２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕プロピル〕フェノキシ〕酢酸メチルエステル臭化水
素酸塩；特公昭６３−２６７４４号公報及び欧州特許第
２３３８５号明細書〕が知られている。ＳＲ−５８６１
１Ａは、摘出ラット結腸の自発性運動に対して優れた抑
制作用を有すること〔Brit. J. Pharmacol., 100, 831-
839 (1990)〕が、また、ＢＲＬ３５１３５は、マウスに
経口投与した場合に抗肥満作用及び血糖低下作用を有す
ること〔Drugs of the Future, 16, 797-800 (1991)〕
が報告されている。

【０００４】

【発明の目的】本発明の目的は、優れたβ₃ アドレナリ
ン受容体刺激効果を有する新規２−アルキルアミノ−１
−フェニルエタノール誘導体及びその酸付加塩を提供す
ることである。

【０００５】

【発明の構成】本発明は、下記式〔Ｉ〕で表される２−
アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体及びそ
の薬学的に許容される酸付加塩に関する。

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｒ₁ はハロゲン原子又はトリフル
オロメチル基を意味し、Ｒ₂ は水素原子又は低級アルキ
ル基を意味し、Ａは下記式（ａ）〜（ｌ）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮ−Ｒ₆ を意味
し、Ｒ₃ 及びＲ₆ は、同一若しくは異なって水素原子又
は低級アルキル基を意味し、Ｒ₄ は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、
Ｒ₅ は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基を意味する。但し、Ａが複素環式基（ｃ）〜
（ｉ）及び（ｌ）のいずれかの場合、Ｒ₄ の結合位置は
べンゼン環上のみであり、Ａが複素環式基（ｊ）又は
（ｋ）の場合、Ｒ₅ 又はＲ₃ の結合位置は窒素原子を含
む環上のみである。）で表される複素環式基の中から選
ばれる１つの複素環式基を意味する。〕

【００１０】前記式〔Ｉ〕で表される化合物の薬学的に
許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。化合物
〔Ｉ〕及びその薬学的に許容される酸付加塩は、水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

【００１１】式〔Ｉ〕で表される化合物は１〜３個の不
斉炭素を有する。すなわち式〔Ｉ〕においてヒドロキシ
ル基が結合している炭素原子は不斉炭素である。また、
Ｒ₂が低級アルキル基のときは、この基が結合している
炭素原子も不斉炭素である。さらに、Ａが複素環式基
（ｈ）である場合、該複素環式基の３位の炭素原子も不
斉炭素であり、Ａが複素環式基（ｋ）であり、かつＲ₃
が２位若しくは３位に結合する低級アルキル基である場
合の２位又は３位の炭素原子も不斉炭素である。したが
って、式〔Ｉ〕においてＲ₂ が水素原子のときは２種又
は４種の立体異性体が、また、Ｒ₂ が低級アルキル基の
ときは４種又は８種の立体異性体が存在しうる。これら
の立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の
化合物に包含される。

【００１２】本明細書で用いられている「低級」とは炭
素原子数１〜４のものを意味する。「低級アルキル基」
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げら
れ、メチルが特に好ましい。「低級アルコキシ」の具体
例としては、メトシキ、エトキシ等が挙げられる。

【００１３】式（ａ）で表される複素環式基の具体例と
しては、２−ピロリル、３−ピロリル、１−メチル−２
−ピロリル、５−メチル−３−ピロリル、２−フリル、
５−メチル−３−フリル、２−若しくは３−チエニル、
５−メチル−３−チエニル、５−メチル−２−チエニル
等が挙げられる。式（ｂ）で表される複素環式基の具体
例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、５−メトキ
シ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル等が挙げ
られる。式（ｃ）で表される複素環式基の具体例として
は、６−メチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル、６−クロロ
−３−ベンゾ〔ｂ〕フリル、６−メトキシ−３−ベンゾ
〔ｂ〕フリル等が挙げられる。式（ｅ）で表される複素
環式基の具体例としては、１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、６−
メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、６−クロロ−
１Ｈ−インダゾール−３−イル等が挙げられる。式
（ｆ）で表される複素環式基の具体例としては、２−ベ
ンゾイミダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベン
ゾチアゾリル等が挙げられる。式（ｇ）で表される複素
環式基の具体例としては、２−，３−又は４−キノリ
ル、２−クロロ−４−キノリル、、６−クロロ−３−キ
ノリル、６−メチル−４−キノリル等が挙げられる。式
（ｈ）で表される複素環式基の具体例としては、３−イ
ンドリニル、６−メチル−３−インドリニル、１−メチ
ル−３−インドリニル等が挙げられる。式（ｊ）で表さ
れる複素環式基の具体例としては、２−メトキシカルボ
ニルインドール−５−オキシ、２−メチルインドール−
５−オキシ、１−メチルインドール−５−オキシ等が挙
げられる。式（ｋ）で表される複素環式基の具体例とし
ては、２−メチルインドリン−５−オキシ、３−メチル
インドリン−５−オキシ等が挙げられる。

【００１４】本発明の化合物のうちで好適なものは、前
記式〔Ｉ〕において、Ｒ₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ が水
素原子又はメチル基であり、Ａが式（ａ）であって、式
（ａ）中のＲ₃ が水素原子又はメチル基で、ＸがＮＨ，
Ｎ−メチル又はＳであるか、Ａが式（ｂ）又は（ｇ）で
あって、式（ｂ）又は（ｇ）中のＲ₄ が水素原子、ハロ
ゲン原子、メチル基又はメトキシ基であるか、Ａが式
（ｅ）又は（ｈ）であって、式（ｅ）又は（ｈ）中のＲ
₄ が水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基
で、Ｒ₆ が水素原子又はメチル基であるか、Ａが式
（ｊ）であって、式（ｊ）中のＲ₅ 及びＲ₆ が同一若し
くは異なって水素原子又はメチル基であるか、あるいは
Ａが式（ｋ）であって、式（ｋ）中のＲ₃ 及びＲ₆ が同
一若しくは異なって水素原子又はメチル基である化合物
及びその薬学的に許容される酸付加塩である。

【００１５】本発明の化合物のさらに好適なものは、式
〔Ｉ〕においてＲ₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ がメチル基
であり、Ａが、メチル基でそれぞれ置換されていてもよ
い３−チエニル基、３−インダゾリル基、４−キノリル
基、若しくはインドリン−５−オキシ基、１位がメチル
基で置換されていてもよいインドール−５−オキシ基、
又はベンゼン環若しくは１位がメチル基で置換されてい
てもよい３−インドリニル基である化合物及びその薬学
的に許容される酸付加塩である。

【００１６】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて、式〔Ｉ〕においてＲ₁ が
塩素原子であり、Ｒ₂ がメチル基であり、Ａが下記表１
に示す複素環式基である化合物及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。

【００１７】

【表１】

【００１８】本発明の化合物は例えば以下の（ａ）〜
（ｃ）の方法により製造することができる。

【００１９】製法（ａ）：式〔Ｉ〕で表される本発明の
化合物は、下記式〔II〕

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記式〔III〕

【００２２】

【化６】

【００２３】（式中、Ｒ₂ 及びＡは前掲に同じものを意
味する。）で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。

【００２４】化合物〔II〕と化合物〔III〕との反応は
適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は
原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきである
が、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベ
ンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種
以上混合して用いられる。なお、前記式〔III〕の化合
物は酸付加塩の形でも使用することができ、これらの酸
付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩及
びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。このような酸付加塩を用いる場合には、
本反応は塩基の存在下に行われ、塩基の具体例として
は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸
アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原
料化合物の種類等により異なるが、通常約20℃ないし約
150 ℃、好ましくは約25℃ないし約100 ℃である。

【００２５】本製法において、原料化合物が不斉炭素を
有するとき、その不斉炭素に関する立体配置は、生成物
である式〔Ｉ〕の化合物において保持されている。

【００２６】例えば、ラセミ体である式〔II〕の化合物
と、Ｒ₂ が水素原子である式〔III〕の化合物からはラ
セミ体又は４種の立体異性体の混合物である式〔Ｉ〕の
化合物が得られ、Ｒ₂ が低級アルキル基である式〔II
I〕の化合物からは４種又は８種の立体異性体の混合物
である式〔Ｉ〕の化合物が得られる。

【００２７】また、特定の立体配置を有する式〔II〕の
化合物と式〔III〕の化合物からは、同じ立体配置を有
する式〔Ｉ〕の化合物が得られる。

【００２８】式〔II〕の化合物のエナンチオマーは、例
えば Bloom, J. D. らの方法〔J. Med. Chem., 35, 308
1-3084 (1992)〕あるいは Eliel, E. L. 及び Delmont
e, D.W. の方法〔J. Org. Chem., 21, 596-597 (195
6)〕に準じて製造することができる。

【００２９】製法（ｂ）：式〔Ｉ〕で表される化合物は
また、下記式〔IV〕

【００３０】

【化７】

【００３１】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記式〔Ｖ〕

【００３２】

【化８】

【００３３】（式中、Ｒ₂ 及びＡは前掲に同じものを意
味する。）で表される化合物とを還元条件下に反応させ
ることにより製造することができる。

【００３４】本製法における還元条件下とは、カルボニ
ル基に影響を及ぼすことなく、イミン部分を還元し得る
還元剤の存在下あるいは接触還元条件下を意味する。

【００３５】上記の還元剤としては、例えば水素化シア
ノホウ素ナトリウムが挙げられる。本反応は適当な溶媒
中で行われ、好適な溶媒としては、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類が挙げられる。反応温度は通常約
20℃ないし約80℃である。

【００３６】本製法を接触還元条件下に行う場合、触媒
として、パラジウム、酸化白金等が用いられる。好まし
い溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類が挙げられ、反応温度は通常約10℃ないし約25℃で
ある。

【００３７】化合物〔IV〕と化合物〔Ｖ〕とを還元条件
下に反応させる代わりに、両化合物に触媒量の酸を加
え、ディーンスタークのような器具で、生成する水を除
きながら反応させることにより、下記式〔VI〕

【００３８】

【化９】

【００３９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＡは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物を生成させた後、該
生成物を還元することによっても製造することができ
る。

【００４０】式〔VI〕の化合物を還元する工程は、イミ
ン部分の還元に適した条件下に行われ、上述した化合物
〔IV〕と化合物〔Ｖ〕との反応時の還元条件をそのまま
採用することができる。本還元工程はまた、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウムを使用しても好適に行われ、
好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等のア
ルコール類が挙げられ、反応温度は通常、約10℃ないし
約25℃である。

【００４１】原料物質である式〔VI〕の化合物を製造す
る工程は、適当な溶媒中で行われ、酸としてはｐ−トル
エンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩な
どが用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエンの
ような芳香族炭化水素類が好ましく、反応温度は通常、
約80℃ないし約150 ℃である。

【００４２】製法（ｃ）：前記式〔Ｉ〕においてＲ₂ が
水素原子であり、Ａが式（ａ）〜（ｈ），（ｊ）及び
（ｋ）で表される複素環式基の中から選ばれる複素環式
基の１つである化合物はまた、式〔VII〕

【００４３】

【化１０】

【００４４】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味し、
Ａ_a は式（ａ）〜（ｈ），（ｊ）及び（ｋ）で表される
複素環式基の中から選ばれる複素環式基の１つを意味す
る。）で表される化合物を適当な還元剤と反応させるこ
とによっても製造することができる。

【００４５】ここで使用される還元剤としては、ジボラ
ン、水素化アルミニウムリチウム及びそのアルコキシ錯
体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ
素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、
トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム
等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグ
ライムのようなエーテル溶媒中で行われ、反応温度は還
元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃ないし約16
0 ℃である。

【００４６】本製法において、原料化合物〔VII〕の不
斉炭素に関する立体配置は生成物（化合物〔Ｉ〕）にお
いて保持されている。

【００４７】原料化合物〔VII〕は、例えば前記式〔I
V〕

【００４８】

【化１１】

【００４９】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記式〔VIII〕

【００５０】

【化１２】

【００５１】（式中、Ａ_a は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させることにより製造することができる。

【００５２】化合物〔IV〕と化合物〔VIII〕との反応
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールの
ような縮合剤の存在下で常法に従って行うことができ
る。

【００５３】化合物〔IV〕と化合物〔VIII〕の反応性誘
導体との反応は、常法に従って行うことができ、化合物
〔VIII〕の反応性誘導体としては、例えば低級アルキル
エステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無
水物、酸ハライド（特に酸クロリド）が挙げられる。

【００５４】化合物〔IV〕及び化合物〔VIII〕またはそ
の反応性誘導体における不斉炭素に関する立体配置は、
生成物（化合物〔VII〕）において保持されている。

【００５５】前記各製法によって得られる生成物は、反
応条件により酸付加塩又は遊離塩基の形である。これら
の生成物は常法により所望の酸付加塩又は遊離塩基の形
に変換することができる。

【００５６】前記各製法によって得られる生成物は、ク
ロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単
離・精製することができる。

【００５７】前記各製法によって得られる本発明の化合
物あるいは原料化合物がラセミ体又は立体異性体の混合
物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４
５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異性体
に分離することができる。

【００５８】

【作用】以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果
を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明す
る。対照化合物としては、既存の非選択的βアドレナリ
ン受容体作動薬である（−）−イソプロテレノールを用
いた。

【００５９】試験例１――ラットβ₃ アドレナリン受容
体刺激作用：摘出ラット結腸の自発性収縮に対する抑制
作用：―― 体重３５０〜４００ｇのＳＤ系雄性ラットより近位結腸
を摘出し、長さ2.5 〜3 cmの標本を作製した。標本は、
フェントラミン（10μM ）、デスメチルイミプラミン
（0.5 μM ）及びヒドロコルチゾン（30μM ）を含むク
レブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit ：118 mM NaC
l, 4.75 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.2 m
M MgSO₄, 25 mM NaHCO₃, 10 mM グルコース）液を満た
したマグヌス管（10 ml ）内に懸垂し、95％Ｏ₂ −５％
ＣＯ₂ の混合ガスを通気しながら37℃で保温した。静止
張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した後、試験化合
物を累積的に添加した。試験化合物非添加時の自発性収
縮高を１００％として、その自発性収縮を５０％抑制す
る濃度（ＩＣ₅₀値）を用量−作用曲線から最小二乗法に
より算出した。結果を表２に示す。

【００６０】

【表２】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

【００６１】試験例１の結果から明らかなように、本発
明の化合物はラットβ₃ アドレナリン受容体に対して優
れた刺激作用を有する。

【００６２】さらに本発明の代表的化合物のヒトβ₃ ア
ドレナリン受容体に対する作用についても検討を行っ
た。まず、ヒトβ₃ アドレナリン受容体の高度発現細胞
株の調製方法について述べ、次いでそれを用いた試験例
２及び３並びにそれらの結果を以下に示す。

【００６３】ヒトβ₃ アドレナリン受容体の高度発現細
胞株の調製方法―― （１）発現ベクターの作製：―― 動物細胞用発現ベクターpKCRH2 [Mishinaら, Nature 30
7: 604-608 (1984)]を制限酵素SalIで消化し、DNA Blun
ting Kit (宝酒造) により平滑末端にした。次に、別の
動物細胞用発現ベクターpSV2-neo [SouthernとBerg, J.
Mol. Appl.Genet. 1: 327-341 (1982)] を制限酵素Acc
I及びAatII で消化し、DNA BluntingKitにより平滑末端
にした。これらをDNA Ligation Kit（宝酒造）を用いて
結合し、常法により大腸菌HB101 に導入した後、形質転
換体をアンピシリン100 μｇ／mlとカナマイシン25μｇ
／mlを含むLB寒天培地で選択した。この形質転換体から
プラスミドDNA を抽出し、制限酵素PstIで消化した後Nu
Sieve 3:1 Agarose （宝酒造）の2 ％ゲルを用いて電気
泳動し、約3.8 kbp 、2.2 kbp 、1.4 kbp 及び0.9 kbp
の断片の得られるクローンを選択した。このプラスミド
DNA をpKCN0 とした。このプラスミドpKCN0 を制限酵素
HindIII で切断し、配列番号１で示される下記の合成ア
ダプター１とDNA Ligation Kitを用いて結合した。

【００６４】

【化１３】 5'-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3' 3'-GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5'

【００６５】これを常法により大腸菌HB101 に導入した
後、形質転換体をアンピシリン100μg/mlを含むLB寒天
培地で選択した。この形質転換体からプラスミドDNA を
抽出し、制限酵素DraIとHindIII で消化した後NuSieve
3:1 Agarose の2 ％ゲルを用いて電気泳動し、pKCN0 を
同制限酵素で切断したときに得られる約380 bpの断片の
代わりに約430 bpの断片の得られるクローンを選択し
た。このプラスミドDNAを発現ベクターpKCN1 とした。

【００６６】（２）発現プラスミドの作製：―― ヒト神経芽細胞腫SK-N-MC (ATCC HTB 10) から常法によ
りRNA を抽出し、SuperScript Systems (Life Technolo
gies) を用いてcDNAを合成した。配列番号２及び３で示
される下記のオリゴヌクレオチド１及び２をプライマー
として用いGeneAmp PCR Kit (Perkin-Elmer)により、こ
のcDNAを増幅した。PCR 反応を行う際には、反応液に10
％のジメチルスルホキシドを添加した。

【００６７】

【化１４】 5'-CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3' ----オリゴヌクレオチド１

【００６８】

【化１５】 5'-TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' ----オリゴヌクレオチド２

【００６９】反応産物をSpinBind System （宝酒造) に
より精製した後、制限酵素Sse8387I及びStuIで消化し、
NuSieve 3:1 Agarose の2 ％ゲルを用いて電気泳動し、
約1.4 kbp の断片を回収、精製した。この断片と制限酵
素Sse8387I及びEcoRV で消化した発現ベクターpKCN1 を
DNA Ligation Kitを用いて結合し、常法により大腸菌HB
101 に導入した後、形質転換体をアンピシリン100 μｇ
／mlを含むLB寒天培地で選択した。この形質転換体から
プラスミドDNA を抽出し、制限酵素Sse8387I及びXhoIで
消化して得られる約1.3 kbp の断片の塩基配列を調べた
結果、この配列はLeliasら [FEBS Lett. 324: 127-130
(1994)] により報告されているヒトβ₃アドレナリン受
容体cDNAの配列に一致した。このヒトβ₃ アドレナリン
受容体発現プラスミドDNA をpKREX10 とした。

【００７０】（３）高度発現細胞株の作製：―― ヒトβ₃ アドレナリン受容体発現プラスミドpKREX10 を
リン酸カルシウム法によりチャイニーズハムスター卵巣
細胞CHO-K1 (ATCC CCL 61)に導入し、形質転換体を600
μｇ／mlのG-418 (Life Technologies) を含むMEM-Dulb
ecco培地 (ICNBiomedicals)で選択した。培地には10％
ウシ胎児血清と11.5μｇ／mlのプロリンを添加した。69
個のG-418 耐性クローンについて培地を除去後0.5 mMエ
チレンジアミン四酢酸 (EDTA) を含むリン酸緩衝化生理
食塩水中で37℃で10分間静置することによって細胞を剥
がした。遠心分離により細胞を集め、1 mM EDTA を含む
10mM Tris-HCl緩衝液 (pH 7.5) 中に約５×10⁶ 細胞／m
lになるように懸濁した。この懸濁液20μl と1.5 nM
(-)3-[¹²⁵I]iodocyanopindolol (Amersham)を１％ウシ
血清アルブミン、0.1 ％NaN₃及び20 mM HEPES 緩衝液
(pH 7.4) を含むRPMI-1640 培地(ICN Biomedicals) 200
μl 中で混合し、４℃で２時間静置した。バイオドッ
ト装置 (Bio-Rad Laboratories) を用い、あらかじめ0.
3 ％ポリエチレンイミンに浸したガラスフィルターGF/C
(Whatman)により濾過洗浄し、フィルター上の放射活性
をγ線計測器を用いて計測した。放射活性の最も高いク
ローンを選びこれをヒトβ₃ アドレナリン受容体高度発
現細胞株CHO/pKREX10-36とした。

【００７１】試験例２ ヒトβ₃ アドレナリン受容体結
合試験：―― ヒトβ₃ アドレナリン受容体の高度発現細胞株 CHO/pKR
EX10-36 を10％ウシ胎児血清、11.5μg/mlのプロリン、
及び200 μｇ／mlのG-418 を含むMEM-Dulbecco培地で３
日間培養し、培地を除去後0.5 mM EDTA を含むリン酸緩
衝化生理食塩水中で37℃で10分間静置することによって
細胞を剥がした。遠心分離により細胞を集め、1 mM EDT
A を含む10 mM Tris-HCl緩衝液 (pH 7.5) 中に約５×10
⁶ 細胞／mlになるように懸濁した。この懸濁液20μl
と、試験化合物を１％ウシ血清アルブミン、0.1 ％NaN₃
及び20 mM HEPES 緩衝液 (pH 7.4) を含むRPMI-1640 培
地 100μl 中で混合し、４℃で30分間静置した後0.2 nM
(-)3-[¹²⁵I]iodocyanopindolol 100 μl を加え、更に
４時間静置した。バイオドット装置を用い、あらかじめ
0.3 ％ポリエチレンイミンに浸したガラスフィルターGF
/C (Whatman)により濾過洗浄し、フィルター上の放射活
性をγ線計測器を用いて計測した。1 mM（−）−アルプ
レノロール添加時又は非添加時の結合量をそれぞれ100
％阻害、０％阻害とし、結合量を50％阻害する濃度（Ｉ
Ｃ₅₀値）は、濃度−阻害率曲線から最小二乗法により算
出した。結果を表３に示す。

【００７２】

【表３】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

【００７３】試験例３――ヒトβ₃ アドレナリン受容体
刺激作用（サイクリックＡＭＰ蓄積作用）：―― ヒトβ₃ アドレナリン受容体の高度発現細胞株CHO/pKRE
X10-36を10％ウシ胎児血清、11.5μｇ／mlのプロリン、
及び200 μｇ／mlのG-418 を含むMEM-Dulbecco培地で３
日間培養後、CHO/pKREX10-36を試験例２と同様の方法に
より集め、１mMアスコルビン酸及び １mMの３−イソブ
チル−１−メチルキサンチンを含むHanks'平衡塩液 (IC
N Biomedicals)中に約２×10⁶ 細胞／mlになるように懸
濁した。この懸濁液100 μl と、試験化合物を同平衡塩
液500 μl 中で混合し、37℃で30分間反応させた後、５
分間の煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離し
た後、上清中のサイクリックＡＭＰ量をcAMP EIA Syste
m (Amersham)を用いて測定した。10^-5Ｍ（−）−イソプ
ロテレノールを添加時又は非添加時のサイクリックＡＭ
Ｐ量をそれぞれ100 ％、０％とし、濃度−反応曲線から
最小二乗法により50％のサイクリックＡＭＰ蓄積を引き
起こす濃度（ＥＣ₅₀）を算出した。結果を表４に示す。

【００７４】

【表４】 ^* 実施例１２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００７５】試験例２及び３の結果から明らかなよう
に、本発明の化合物はヒトβ₃ アドレナリン受容体に対
しても刺激作用を有する。

【００７６】本発明の化合物はβ₃ アドレナリン受容体
作動薬として肥満、糖尿病、過敏性腸症候群、急性若し
くは慢性下痢等の予防及び治療剤として有用である。ま
た、消化性潰瘍、急性若しくは慢性胃炎、胆道ジスキネ
ジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不
快感などの症状の改善に対しても本発明の化合物を使用
することができる。

【００７７】式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物及びそ
の薬学的に許容される酸付加塩をβ₃ アドレナリン受容
体作動薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与
あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好
ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年
齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常
0.01〜20 mg/kg/日、好ましくは0.1 〜10mg/kg/日であ
る。

【００７８】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、
白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸
アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシ
ビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリ
セリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポ
リソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン
界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられ
る。

【００７９】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注
射剤の場合には、前記式〔Ｉ〕で表される化合物の薬学
的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またpH
調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００８０】これらの製剤は、本発明の化合物を0.01％
以上、好ましくは0.05〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含
有していてもよい。

【００８１】

【実施例】以下に参考例、実施例及び製剤例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素分
析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペク
トル等により行った。

【００８２】本明細書の記載を簡略化するために下記の
ＮＭＲスペクトルの結果において以下に示すような略号
を使用する。 ｓ： 一重線、 ｄ： 二重線、 ｄｄ： 二重の二重線、 ｄｄｄ： 三重の二重線、 ｔ： 三重線、 ｄｔ： 二重の三重線、 ｍ： 多重線、及び ｂｒ： 幅広い（ブロード）。

【００８３】実施例１―― ２−〔２−（１−メチル−２−ピロリル）エチルアミ
ノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール・修酸塩
の製造：―

【００８４】（３−クロロフェニル）オキシラン0.77
ｇ、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロール1.
24ｇにメタノール10mlを加え、室温で44時間攪拌した。
溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（25：
１）で溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮して1.3 ｇ
の油状物を得た。これを修酸で処理し、エタノールから
再結晶により目的物0.7ｇを得た。融点１９５〜１９７
℃

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆,
ppm）：2.82〜3.29(6H,m,CH₂), 3.53(3H,s,NCH₃), 4.94
(1H,dd,J=10Hz,2.5Hz,CHOH), 5.82(1H,dd,J=3.5Hz,2H
z), 5.89(1H,t,J=3Hz), 6.65(1H,t,J=2Hz), 7.41(4H,m)

【００８６】実施例２〜４：―― 実施例１における２−（２−アミノエチル）−１−メチ
ルピロールの代わりに、対応するアミノエチル体を用い
て、実施例１と同様に反応・処理し、生成物をエタノー
ルから再結晶して、表５に示す化合物を得た。

【００８７】

【化１６】

【００８８】

【表５】

【００８９】実施例５―― ２−〔２−（４−キノリル）エチルアミノ〕−１−（３
−クロロフェニル）エタノール・修酸塩の製造：―

【００９０】第一工程：― 60％水素化ナトリウム0.41ｇをヘキサンで洗浄した中
に、ジオキサン15mlを加え、テトラエチル ジメチルア
ミノメチレンジホスホネート3.4 ｇのジオキサン溶液15
mlを滴下し、室温で１時間攪拌した。この混合溶液に、
４−キノリンカルボキサアルデヒド1.6 ｇのジオキサン
溶液15mlを滴下し、さらに50℃で１時間攪拌した。溶媒
を減圧下で留去した後、水で希釈してジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルで溶出した後、溶媒を減圧留去して、ジエチル ２
−（４−キノリル）−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
レンホスホネート1.8 ｇを黄色固体として得た。

【００９１】第二工程：― 上記のキノリン体1.9 ｇを３Ｎ塩酸60mlに溶解し、室温
で１時間攪拌した後、氷冷下で水酸化ナトリウム溶液を
滴下してｐＨ４に調整し、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド20ml、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフ
ルオロホスホネート（ＢＯＰ試薬）2.4 ｇ、２−アミノ
−１−（３−クロロフェニル）エタノール0.96ｇ、トリ
エチルアミン1.1 ｇを順次加え、室温で２時間攪拌し
た。この反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（10：１）で溶出して、Ｎ−〔２−〔１−（３−ク
ロロフェニル）−１−ヒドロキシ〕エチル〕−４−キノ
リルアセタミド0.47ｇを白色固体として得た。

【００９２】第三工程：― 上記のアセタミド体0.9 ｇのテトラヒドロフラン溶液20
mlに１Ｍジボラン−テトラヒドロフラン錯体6.8 mlを滴
下し、２時間加熱還流した。冷却後、６Ｎ塩酸4.3 mlを
加えて室温で15時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣
を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした後、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（15：１）で溶出し、溶
媒を減圧留去して淡黄色の油状物0.44ｇを得た。この油
状物を修酸で処理し、メタノール−エタノールから再結
晶により目的物0.54ｇを得た。融点１２０〜１２２℃

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆,
ppm）：3.05〜3.65(6H,m), 4.99(1H,dd,J=2.5Hz,10Hz,C
HOH), 7.32 〜7.53(5H,m), 7.69(1H,m,キノリン6-H), 7.81
(1H,m,キノリン7-H), 8.06(1H,dd,J=1Hz,8Hz,キノリン5-H), 8.2
4(1H,dd,J=1Hz,8Hz,キノリン8-H), 8.85(1H,d,J=4.5Hz,キノリン
2-H), 9.05(br,s,修酸）

【００９４】実施例６―― ２−〔２−（２−クロロ−３−キノリル）エチルアミ
ノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造：
―

【００９５】実施例５における４−キノリンカルボキサ
アルデヒドの代わりに２−クロロ−３−キノリンカルボ
キサアルデヒドを用いて、実施例５と同様に反応・処理
し、トルエンから再結晶することにより目的物の１／４
水和物を得た。融点１２２〜１２３℃

【００９６】実施例７―― ２−〔２−（１−メチルインダゾール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール・
修酸塩の製造：―

【００９７】第一工程：― １−メチル−３−インダゾリルメタノール3.8 ｇのテト
ラヒドロフラン溶液20mlにヘキサメチルホスホラミド5.
8 mlを加え、氷冷下で塩化チオニル1.9 mlを滴下した
後、室温で２時間攪拌した。この反応液に氷水を加え、
48％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：ヘキサン（５：１）で溶出して、
１−メチル−３−クロロメチルインダゾール3.9 ｇを得
た。

【００９８】第二工程：― 上記のインダゾール体3.9 ｇのアセトニトリル溶液50ml
にシアン化カリウム2.8 ｇ及び18-crown-6 1.1ｇを加
え、室温で16時間攪拌した。この反応液を水で希釈して
クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出し、溶媒を減圧留去して、１−メ
チル−３−インダゾリルアセトニトリル3.6 ｇを得た。

【００９９】第三工程：― 上記のアセトニトリル体1.6 ｇのメタノール溶液50mlに
塩化第一コバルト・６水和物4.2 ｇを加え、次いで、室
温で水素化ホウ素ナトリウム3.3 ｇを少量ずつ加えた。
反応液を室温で４時間攪拌した後、不溶物が溶解するま
で３Ｎ塩酸を加えた。メタノールを減圧留去し、水層を
ジエチルエーテルで洗浄した後、水酸化アンモニア水で
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去して３−（２−アミノエチル）−１
−メチルインダゾール1.32ｇを粗生成物として得た。

【０１００】第四工程：― 上記のアミン体0.65ｇのメタノール溶液20mlに（３−ク
ロロフェニル）オキシラン0.54ｇを加え、室温で16時間
攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（15：１）で溶出し、溶媒を減圧留去して、油状物
0.26ｇを得た。この油状物を修酸で処理し、エタノール
から再結晶により目的物0.23ｇを得た。融点１６４〜１
６５℃

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆,
ppm）：3.11(1H,dd,J=10Hz,12.6Hz), 3.23 〜3.47(5H,
m), 4.00(3H,s,CH ₃), 4.96(1H,dd,J=2.8Hz,10Hz), 7.15
(1H,m,インタ゛ソ゛ール5-H), 7.33〜7.52(5H,m), 7.61(1H,d,J=
8.5Hz,インタ゛ソ゛ール7-H), 7.77(1H,d,J=8Hz,インタ゛ソ゛ール4-H)

【０１０２】実施例８〜１１―― 実施例７における１−メチル−３−インダゾリルメタノ
ールの代わりに、各々３−インダゾリルメタノール、３
−ベンゾイソキサゾリルメタノール、２−ベンゾチアゾ
リルメタノール及び２−ベンゾイミダゾリルメタノール
を用いて、実施例７と同様に反応・処理し、生成物を適
当な溶媒から再結晶することにより表６に示す化合物を
得た。

【０１０３】

【化１７】

【０１０４】

【表６】

【０１０５】実施例１２―― ２−〔２−（インドール−５−オキシ）−１−メチルエ
チルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール
の製造：―

【０１０６】第一工程：― アセトン90mlに５−ヒドロキシインドール4.0 ｇ，ブロ
モアセトン6.85ｇ及び炭酸カリウム7.0 ｇを加え、６時
間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出して５−インドールオキ
シアセトン3.7 ｇを白色固体として得た。

【０１０７】第二工程：― 上記のアセトン体3.4 ｇと２−アミノ−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール3.76ｇをベンゼン180 mlに溶解
し、ディーンスタークを用いて生成する水を除きながら
１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノ
ール120 mlに溶解した後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリ
ウム１ｇを少量ずつ加えた。反応液を室温で４時間攪拌
し、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてクロロホルム
で抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶により淡黄色固体の目的物4.5 ｇを１／10水
和物として得た。融点８０〜８５℃

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ p
pm）：1.18(d,J=7Hz,CH₃), 1.21(d,J=7Hz,CH₃), 2.65(d
d,J=9Hz,4.5Hz),, 2.71(dd,J=9Hz,4.5Hz), 2.96 〜3.23
(2H,m), 3.78〜4.02(2H,m), 4.58〜4.71(1H,m,CHOH),
6.47(1H,m), 6.83(1H,m), 7.10(1H,m), 7.18(1H,m), 7.
25(4H,m), 7.39(1H,s), 8.10(1H,s,D₂Oにて消失,イント゛ール
NH)

【０１０９】実施例１３―― ２−〔２−（２−メトキシカルボニルインドール−５−
オキシ）−１−メチルエチルアミノ〕−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノールの製造：―

【０１１０】実施例１２における５−ヒドロキシインド
ールの代わりに５−ヒドロキシインドール−２−カルボ
ン酸メチルを用いて、実施例１２と同様に反応・処理
し、クロロホルムから再結晶することにより目的物を得
た。融点１３５〜１４１℃

【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆,
ppm）：1.07(d,J=6Hz,CHCH ₃), 1.09(d,J=6Hz,CHCH ₃),
2.02(1H,br,NH), 2.65〜2.88(2H,m,CH ₂NH), 2.94〜3.13
(1H,m,CHCH₃), 3.71〜3.93(2H,m,OCH ₂), 3.87(3H,s,CO₂
CH ₃), 4.64(1H,m,CHOH), 5.48(1H,br,OH), 6.92(1H,m),
7.06(1H,s), 7.11(1H,m),7.24 〜7.45(5H,m), 11.79(1
H,s,イント゛ールNH)

【０１１２】実施例１４―― ２−〔２−（３−チエニル）エチルアミノ〕−１−（３
−クロロフェニル）エタノールの製造：―

【０１１３】第一工程：― ３−チエニルアセトニトリル1.23ｇのエタノール溶液３
mlに水酸化ナトリウム粒1.2 ｇ及び水20mlを加え、2.5
時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を
濃塩酸でｐＨ２〜３に調整して析出した固体を濾取し
た。この固体を水で洗浄した後、乾燥し、ヘキサン−ジ
エチルエーテルから再結晶により３−チエニル酢酸1.3
ｇを得た。

【０１１４】第二工程：― 上記の酢酸体0.7 ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液７mlに２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール1.1 ｇ，ＢＯＰ試薬2.2 ｇ，トリエチルアミン1.
4 mlを順次加え、室温で２時間攪拌した。この反応溶液
を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ塩
酸，水，１Ｎ水酸化ナトリウム溶液，水，飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、溶媒を減圧留去
して、Ｎ−〔２−〔１−（３−クロロフェニル）−１−
ヒドロキシ〕エチル〕−３−チエニルアセタミド1.5 ｇ
を得た。

【０１１５】第三工程：― 上記のアセタミド体1.5 ｇのテトラヒドロフラン溶液15
mlに１Ｍジボラン−テトラヒドロフラン錯体11.3mlを滴
下し、４時間加熱還流した。冷却後、６Ｎ塩酸７mlを滴
下し、室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。
水層をジエチルエーテルで洗浄し、48％水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムにより抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
し、溶媒を減圧留去して得られた固体をトルエン−ヘキ
サンから再結晶することにより目的物1.2 ｇを白色結晶
として得た。融点８８〜８９℃

【０１１６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ p
pm）：2.78(1H,dd,J=9.5Hz,12.4Hz,CH ₂CHOH), 2.91〜3.
13(5H,m), 3.22(2H,br,s,NH,OH), 4.87(1H,dd,J=3.5Hz,
9.5Hz,CHOH), 6.95(1H,dd,J=1.2Hz,5Hz,チオフェン4-H), 7.0
3(1H,m), 7.21 〜7.32(4H,m), 7.38(1H,br,s,ヘ゛ンセ゛ン2-
H)

【０１１７】実施例１５―― ２−〔２−（インドリン−５−オキシ）エチルアミノ〕
−１−（３−クロロフェニル）エタノール・２塩酸・１
／４メタノールの製造：―

【０１１８】実施例１４における３−チエニル酢酸の代
わりに、５−インドールオキシ酢酸を用いて、実施例１
４と同様に反応・処理し、生成物を塩酸塩にした後、メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶することによ
り、目的物を得た。融点１８０〜１８４℃

【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆,
ppm）：2.95〜3.52(4H,m), 3.18(2H,t,J=7Hz), 3.70(2
H,t,J=7Hz), 4.35(2H,t,J=3Hz),5.08(d,J=7Hz,CHOH),
6.35(1H,br,OH), 6.99(1H,dd,J=7Hz,2Hz), 7.11(1H,d,J
=2Hz), 7.30〜7.53(5H,m), 9.30(2H,br,NH・HCl), 11.46
(2H,br,NH・HCl)

【０１２０】実施例１６―― ２−〔２−（１−フタラジノン−２−イル）エチルアミ
ノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノールの製造：
―

【０１２１】第一工程：― １（２Ｈ）−フタラジノン15ｇのアセトン溶液500 mlと
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlの混合溶液に炭酸カ
リウム21.3ｇ及びブロモ酢酸エチル21ｇを加え、20時間
加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を
加え、析出してくる固体を濾取した。この固体を水で十
分に洗浄した後、乾燥して１−オキソ−２−フタラジニ
ル酢酸エチル20ｇを得た。

【０１２２】第二工程：― 上記の酢酸エチル体1.0 ｇのテトラヒドロフラン溶液15
mlに−70℃で1.02Ｍジイソブチルアルミニウムハイドラ
イドのトルエン溶液10mlを滴下し、1.5 時間攪拌して、
（１−オキソ−２−フタラジニル）アセトアルデヒドを
生成させた。この生成物を含む反応液にメタノール15m
l，２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル0.86ｇのメタノール溶液５mlを順次加え、水素化シア
ノホウ素ナトリウム0.31ｇを少量ずつ加えて室温で６時
間攪拌した。溶媒を減圧留去して酢酸エチルを加え、セ
ライトに通して不溶物を除いた。濾液の溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（10：１）で溶出し、溶
媒を減圧留去すると固体が得られ、これをトルエンから
再結晶することにより目的物0.4 ｇを得た。融点１０８
〜１０９℃

【０１２３】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，δ p
pm）：2.73(1H,dd,J=9Hz,12.1Hz,CH ₂CHOH), 3.00(1H,d
d,J=3.3Hz,12.1Hz,CH ₂CHOH), 3.02〜3.29(2H,m,CH₂CH ₂N
H), 4.27〜4.52(2H,m,CH ₂CH₂NH), 4.65(1H,dd,J=3.3Hz,
9Hz,CHOH), 7.15 〜7.32(3H,m), 7.36(1H,br,s,ヘ゛ンセ゛ン2
-H), 7.67 〜7.89(3H,m),8.18(1H,s,フタラシ゛ン4-H), 8.45
(1H,m,フタラシ゛ン8-H),

【０１２４】製剤例（錠剤の製法）―― 常法に従って、下記各成分を混和し、顆粒状とし、圧縮
成型して、１錠100 mgの錠剤１０００錠を調製する。２
−〔２−（５−インドールオキシ）−１−メチルエチル
アミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール（５
ｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｇ）、乳糖（５４
ｇ）、結晶セルロース（１１ｇ）、ヒドロキシプロピル
セルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）、ステア
リン酸マグネシウム（１ｇ）。

【配列表】

【０１２５】配列番号：１ 配列の長さ：４７ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 化学合成ＤＮＡ 他の情報：５から４３番目の塩基配列には相補鎖が存在
し、その相補鎖には４４から４７番目の塩基配列として
TCGAが存在する。 配列 AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43

【０１２６】配列番号：２ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 化学合成ＤＮＡ アンチセンス：No 配列 CCACCTGCAG GTGATTTGGG AGACCCC 27

【０１２７】配列番号：３ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 化学合成ＤＮＡ アンチセンス：Yes 配列 TTCTCGAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC 27

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 31/425 31/44 ＡＥＤ 31/47 ＡＣＪ 31/50 31/505 Ｃ０７Ｄ 209/08 8217−4Ｃ 209/14 8217−4Ｃ 209/42 8217−4Ｃ 213/36 215/06 231/56 Ａ 235/14 237/32 239/90 261/20 263/56 277/64 307/52 307/81 333/20 (72)発明者 川島 和 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目５番10− 708

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式〔Ｉ〕で表される２−アルキルア
   ミノ−１−フェニルエタノール誘導体又はその薬学的に
   許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ₁ はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
   を意味し、Ｒ₂ は水素原子又は低級アルキル基を意味
   し、Ａは下記式（ａ）〜（ｌ） 【化２】 （式中、ＸはＯ，Ｓ又はＮ−Ｒ₆ を意味し、Ｒ₃ 及びＲ
   ₆ は、同一若しくは異なって水素原子又は低級アルキル
   基を意味し、Ｒ₄ は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ₅ は水素原
   子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基を
   意味する。但し、Ａが複素環式基（ｃ）〜（ｉ）及び
   （ｌ）のいずれかの場合、Ｒ₄ の結合位置はべンゼン環
   上のみであり、Ａが複素環式基（ｊ）又は（ｋ）の場
   合、Ｒ₅ 又はＲ₃ の結合位置は窒素原子を含む環上のみ
   である。）で表される複素環式基の中から選ばれる１つ
   の複素環式基を意味する。〕
2. 【請求項２】 Ｒ₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ が水素原子
   又はメチル基であり、Ａが式（ａ）であって、式（ａ）
   中のＲ₃ が水素原子又はメチル基で、ＸがＮＨ，Ｎ−メ
   チル又はＳであるか、Ａが式（ｂ）又は（ｇ）であっ
   て、式（ｂ）又は（ｇ）中のＲ₄ が水素原子、ハロゲン
   原子、メチル基又はメトキシ基であるか、Ａが式（ｅ）
   又は（ｈ）であって、式（ｅ）又は（ｈ）中のＲ₄ が水
   素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基で、Ｒ
   ₆ が水素原子又はメチル基であるか、Ａが式（ｊ）であ
   って、式（ｊ）中のＲ₅ 及びＲ₆ が同一若しくは異なっ
   て水素原子又はメチル基であるか、あるいはＡが式
   （ｋ）であって、式（ｋ）中のＲ₃ 及びＲ₆ が同一若し
   くは異なって水素原子又はメチル基である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ がメチル基
   であり、Ａが、メチル基でそれぞれ置換されていてもよ
   い３−チエニル基、３−インダゾリル基、４−キノリル
   基若しくはインドリン−５−オキシ基、１位がメチル基
   で置換されていてもよいインドール−５−オキシ基、又
   はベンゼン環若しくは１位がメチル基で置換されていて
   もよい３−インドリニル基である請求項１又は２記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 ２−〔２−（インドール−５−オキシ）
   −１−メチルエチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
   ル）エタノール又はその薬学的に許容される酸付加塩。