WO2009104729A1 - アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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賀登　志朗
原田　博史
宏 山▲崎▼
菅　陽子
広川　美視
高典 中村
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel amide derivative having an agonistic action on serotonin 4 receptor (hereinafter sometimes referred to as 5-HT 4 receptor) useful as a gastrointestinal motility promoting agent and the like, and a pharmaceutical containing the same Relates to the composition.
  • 5-HT 4 receptor serotonin 4 receptor
  • benzamide such as metoclopramide and cisapride ⁇ cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide ⁇ It has been clarified that the gastrointestinal motility promoting action of the derivatives is caused by stimulating the 5-HT 4 receptor (see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • tegaserod [2- (5-methoxy-1H-indol-3-ylmethylene) -N-pentylhydrazine carboxyimidamide]
  • 5-HT 4 receptor agonist is chronic constipation and constipation-type irritable bowel syndrome in the United States and Europe.
  • metoclopramide has a dopamine D 2 receptor antagonistic action that contributes to side effects in addition to the 5-HT 4 receptor agonistic action, and central suppression based on this action appears, causing clinical problems. Yes.
  • Tegaserod has also been temporarily withdrawn from the US market due to an increased risk of severe ischemic cardiovascular side effects.
  • the number of patients suffering from gastrointestinal indefinite complaints tends to increase, and therefore development of an excellent gastrointestinal motility promoter or gastrointestinal function improving drug with fewer side effects is strongly desired in the clinical field.
  • a morpholine derivative in which a benzyl group or the like is bonded to the 4-position nitrogen atom selectively has an agonistic action on the 5-HT 4 receptor. It is known that it is useful as a gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal function improving agent (see Patent Document 1). In addition, it is known that N-carboxyalkylmorpholine derivatives and the like have a gastrointestinal function enhancing action and an antiemetic action and are useful as a therapeutic agent for digestive system diseases (see Patent Document 2). Furthermore, N-substituted morpholine derivatives and the like are known to have gastrointestinal motility stimulation and promote gastric emptying (see Patent Document 3).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a serotonin 4 receptor agonist useful as a gastrointestinal motility promoter or the like.
  • the present inventors have determined that a nitrogen-containing heterocycle in which the amine moiety is a morpholine ring or a 1,4-hexahydrooxazepine ring and is saturated via a methylene chain at the 4-position of each ring.
  • the benzamide derivative group possessed by the present invention has been found to be useful as a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function-improving agent that exhibits excellent agonist activity against 5-HT 4 receptor and has a strong defecation promoting action. completed.
  • Ar represents the following formula (Ar-1) or formula (Ar-2): (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkanoyl group, R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, X represents a nitrogen atom or CH; R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group; h means 1, 2 or 3.
  • Means l means 1, 2 or 3; m means 1 or 2, n means 0, 1 or 2; o means an integer from 0 to 3, provided that n and o are not 0 at the same time,
  • A represents the following groups (1) to (6): (1) hydrogen atom, cyano group or formyl group; (2) an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group; (3) -COR 7 , -CSR 7 , -COOR 7 , -SO 2 R 7 or -CO-COR 7 (R 7 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted cycloalkenyl group.
  • alkyl group, alkenyl group or alkynyl group in A or R 7 is substituted, the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are the following groups (a) to (d): (A) a halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxy group, carboxy group, amino group, carbamoyl group or trifluoromethyl group; (B) -OR 14 , -SR 14 , -COR 14 , -COOR 14 , -O-COR 14 , -NR 15 -COR 14 , -NR 15 -COOR 14 , -NR 15 -SO 2 R 14 , -NR 15 R 16 or —CONR 15
  • R 1 is meant chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 4 is means an alkyl group
  • R 5 and R 6 refer to the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom
  • R 4 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom.
  • H means 1
  • l means 1
  • m means 1
  • n means 2
  • o means 1, or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to [1] salt.
  • A is (1-1) a hydrogen atom, a cyano group or a formyl group; or (2-1) an alkyl group or an alkyl group substituted with a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, (It may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkyl group, alkoxy group, alkanoyl group, haloalkyl group, haloalkoxy group, amino group and carboxy group) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [7].
  • A is (3-1) -COR 7a , -COOR 7a , -SO 2 R 7a or -CO-COR 7a [Wherein R 7a is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, and optionally substituted.
  • the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group in R 7a is substituted, the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are the following groups (a-1) to (d-1): (A-1) a halogen atom, cyano group, hydroxy group, carboxy group, amino group or carbamoyl group; (B-1) -OR 14a , -COR 14a , -COOR 14a , -O-COR 14a , -NR 15a -COR 14a , -NR 15a -COOR 14a , -NR 15a R 16a or -CONR 15a R 16a
  • the nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted with an alkyl group, an alkanoyl group or an alkoxycarbonyl group); (C-1) a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group and an alkoxy group), a single ring Or a bicyclic saturated heterocyclic group (the carbon atom on the saturated heterocyclic group is selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group and an alkoxy group, and may be the same or different 1 to 5 substituents) And a nitrogen atom on the saturated heterocyclic group may be substituted with an alkyl group, an alkanoyl group or an alkoxycarbonyl group); and (d-1) —R 21a or —NR 15a —COR 21a (R 15a is as defined above, R 21
  • A is (3-2) -SO 2 R 7b
  • R 7b means an alkyl group, an alkyl group substituted with an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted phenyl group, provided that when the phenyl group is substituted,
  • the phenyl group is a halogen atom, hydroxy group, carboxy group, haloalkyl group, haloalkoxy group, amino group, carbamoyl group, —R 14b , —OR 14b , —COR 14b , —COOR 14b and —O—COR 14b (R 14b is Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [9].
  • A is (3-3) -COR 7c or -CO-COR 7c [Wherein R 7c represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted alkenyl group; However, when the alkyl group or alkenyl group in R 7c is substituted, the alkyl group and alkenyl group are the following groups (a-2) to (d-2): (A-2) a hydroxy group, a halogen atom, a carbamoyl group or a cyano group; (B-2) -OR 14c , -COR 14c , -COOR 14c , -O-COR 14c , -NR 15c -COR 14c , -NR 15c R 16c or -CONR 15c R 16c (here, R 14c and R 16c Represent the same or different alkyl groups, and R 15c represents a hydrogen atom or an alkyl group); (C-2) a cycloalkyl group or a
  • the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, an amino group, a carbamoyl group, a cyano group, —R 14c , —OR 14c and —COR 14c (R 14c is as defined above) and may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: May be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [9].
  • R 7c is a group of the following (a-3) and (b-3): (A-3) a hydroxy group, a carbamoyl group or a cyano group; and (b-3) —OR 14d , —COR 14d , —COOR 14d , —O—COR 14d , —NR 15d —COR 14d , —NR 15d R 16d Or —CONR 15d R 16d (wherein R 14d and R 16d represent the same or different alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 15d represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a group selected from the group consisting of: or a group selected from the group consisting of the above (a-3) and (b-3) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [12], which is an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms.
  • A is (3-4) -COR 7d
  • R 7d is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted monocyclic or bicyclic non-aromatic unsaturated heterocycle; Means a cyclic group or an optionally substituted monocyclic saturated heterocyclic group; However, when the carbon atom on the ring of these groups is substituted, the carbon atom is substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • the nitrogen atom on the ring of these groups when the nitrogen atom on the ring of these groups is substituted, the nitrogen atom may be substituted with an alkyl group, an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group or an alkylsulfonyl group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [9].
  • A is (3-5) -COR 7e [Wherein R 7e means an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group; However, when the aryl group or heteroaryl group is substituted, the aryl group and heteroaryl group are the following groups (g-2) to (i-2): (G-2) a halogen atom, amino group, carbamoyl group or cyano group; (H-2) -R 14e , -OR 14e , -O-COR 14e , -NR 15e -COR 14e , -NR 15e -COOR 14e or -NR 15e R 16e (where R 14e and R 16e are the same or represent different alkyl groups, R 15e represents a hydrogen atom or an alkyl group); and (i-2) phenyl or substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a phenoxy group May be] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to
  • A is (3-6) -COOR 7f [Wherein R 7f means an alkyl group, an alkenyl group or an optionally substituted phenyl group; However, when the phenyl group is substituted, the phenyl group is a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, —R 14f , —OR 14f and —COR 14f (R 14f means an alkyl group) And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [9].
  • A is (6-1) -CONR 12a R 13a , -CSNR 12a R 13a or -SO 2 NR 12a R 13a
  • R 12a is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms, Means an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted phenyl group, provided that when the phenyl group is substituted, the phenyl group is halogenated Atom, nitro group, hydroxy group, carboxy group, haloalkyl group, haloalkoxy group, amino group, carbamoyl group, —R 14a , —OR 14a , —COR 14a , —COOR 14a and —O—COR
  • the nitrogen atom on the cyclic nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted with an alkyl group, an alkanoyl group or an alkoxycarbonyl group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [7].
  • R 12a and R 13a represent the same or different alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms;
  • R 12a may be substituted phenyl group (wherein the phenyl group is 1 to 2 halogen atoms, hydroxy group, carboxy group, haloalkyl group, amino group, carbamoyl group, —R 14a , —OR 14a , — COR 14a , —COOR 14a or —O—COR 14a (which may be substituted with R 14a represents an alkyl group), and R 13a represents a hydrogen atom; or R 12a and R 13a Are combined to form a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group or imidazolyl group together with the adjacent nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is (5-1) -CONR 9a -OR 10a [Wherein R 9a and R 10a represent the same or different alkyl groups] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [7].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a serotonin 4 receptor agonist comprising the compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving agent comprising the compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a novel amide derivative having an action (agonist) action on serotonin 4 receptor useful as a gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal function improving agent having a defecation promoting action or the like, and a pharmaceutical composition containing the same It became possible to provide.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • alkenyl group examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, and the number of double bonds is not particularly limited, but preferably 1 to 2 double bonds.
  • alkynyl group examples include linear or branched alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, and the number of triple bonds is not particularly limited, but preferably 1 to 2 triple bonds. Preferably, an alkynyl group containing one triple bond is used.
  • ethynyl group 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 3-butynyl group, 2-butynyl group, 1-pentynyl group, 1-ethyl -2-propynyl group, 4-pentynyl group, 3-pentynyl group, 2-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, Examples include 5-hexynyl group.
  • alkoxy group examples include linear or branched alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms, specifically, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group. Group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • alkanoyl group examples include linear or branched alkanoyl groups having 2 to 10 carbon atoms, and specific examples include acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, 2-methylpropanoyl group, pentanoyl group.
  • alkoxycarbonyl group examples include linear or branched alkoxycarbonyl groups having 2 to 10 carbon atoms, and specifically include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group.
  • alkoxycarbonyl group examples include linear or branched alkoxycarbonyl groups having 2 to 10 carbon atoms, and specifically include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group.
  • alkylsulfonyl group examples include a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group.
  • haloalkyl group examples include haloalkyl groups substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, Examples thereof include a pentafluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, and a 2,2-difluoroethyl group.
  • haloalkoxy group examples include haloalkoxy groups substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group. Group, pentafluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group and the like.
  • cycloalkyl group examples include 3- to 7-membered cycloalkyl groups, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • Examples of the “cycloalkenyl group” include 5- to 7-membered cycloalkenyl groups, and specifically include 1-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 4-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 3- Examples include a cyclohexenyl group, a 4-cyclohexenyl group, a 1-cycloheptenyl group, a 3-cycloheptenyl group, a 4-cycloheptenyl group, and a 5-cycloheptenyl group.
  • aryl group examples include 6- to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups, and specific examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • heteroaryl group is a 5- to 10-membered monocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, and 1 sulfur atom, or 2 And a cyclic heteroaryl group.
  • monocyclic heteroaryl groups include pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl Groups and the like.
  • bicyclic heteroaryl group examples include indolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, quinolinyl group, and benzoisoxazolyl group.
  • the bonding position of the heteroaryl group is not particularly limited as long as it is chemically stable, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom.
  • the “monocyclic or bicyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group” is 1 to 4 selected from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and 1 sulfur atom. And 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group containing a single heteroatom.
  • Monocyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic groups include 5-membered containing 1 double bond or 6- or 7-membered non-aromatic unsaturated containing 1 or 2 double bonds. Examples include a terocyclic group, and specific examples include a pyrrolinyl group and a 2,5-dihydrofuryl group.
  • the bicyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group is an 8- to 10-membered non-cyclic group obtained by substituting one or more double bonds of a bicyclic heteroaryl group with a single bond.
  • An aromatic unsaturated heterocyclic group is exemplified, and specific examples include a 2,3-dihydrobenzofuryl group and a 2,3-dihydrobenzothienyl group.
  • the bonding position of the non-aromatic unsaturated heterocyclic group is not particularly limited as long as it is chemically stable, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom.
  • “Monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group” includes 1 to 4 heteroatoms selected from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and 1 sulfur atom. Examples thereof include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group. Examples of monocyclic saturated heterocyclic groups include 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups, and specifically include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, piperazinyl group, piperidinyl group.
  • bicyclic saturated heterocyclic group examples include 8- to 10-membered saturated heterocyclic groups, and specific examples include a quinuclidinyl group. Any carbon atom on the saturated heterocyclic group may be substituted with an oxo group. Specific examples of the saturated heterocyclic group substituted with the oxo group include a 2-oxopyrrolidinyl group, 2 -Oxotetrahydrofuryl group and the like.
  • the bonding position of the saturated heterocyclic group is not particularly limited as long as it is chemically stable, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom.
  • R 12 and R 13 , R 15 and R 16 , R 18 and R 19 , R 12a and R 13a and R 15a and R 16a are each bonded to form an adjacent nitrogen atom, “saturated or unsaturated monocyclic
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group '' includes 1 to 3 heteroatoms including at least one nitrogen atom selected from 1 to 3 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, and 1 sulfur atom. Examples thereof include 4- to 7-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups.
  • saturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group examples include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, and a perhydroazepinyl group.
  • unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group examples include an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, and the like.
  • the substituents when the alkyl group which may be substituted, the alkenyl group which may be substituted and the alkynyl group which may be substituted are substituted include the above-mentioned (a) to ( the group d).
  • R 14 , R 15 and R 16 represent an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms or a carbon number Represents 2 to 3 alkynyl groups.
  • alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are substituted, the following groups: Halogen atom, hydroxy group, carboxy group, amino group, carbamoyl group, —OR 17 , —COOR 17 , —NR 18 —COR 17 , —NR 18 —COOR 17 , —NR 18 —SO 2 R 17 , —NR 18 R 19 , -CONR 18 R 19 (R 17 , R 18 and R 19 are as described above); It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from The alkyl group, alkenyl group and alkynyl group in R 17 , R 18 and R 19 are preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms and an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms. Can be mentioned.
  • the cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • examples of the cycloalkenyl group include a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group, and specific examples include a 1-cyclopentenyl group and a 1-cyclohexenyl group.
  • examples of the monocyclic or bicyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group include a pyrrolinyl group and a 2,5-dihydrofuryl group.
  • examples of the monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group include a pyrrolidinyl group and a piperidinyl group, and specific examples include a 4-piperidinyl group.
  • the aryl group includes a phenyl group.
  • examples of the heteroaryl group include a thienyl group, a furyl group, and a pyridyl group.
  • examples of the substituent when the optionally substituted cycloalkyl group and cycloalkenyl group are substituted include the groups described in the above (e).
  • examples of the substituent in the optionally substituted monocyclic or bicyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group and monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group include the group described in (e) above.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • the alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the nitrogen atom on the ring is substituted.
  • the substituent include the group described in the above (f).
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkanoyl group is preferably an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxycarbonyl group is preferably an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkylsulfonyl group is preferably an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 12 and R 13 , R 15 and R 16 , R 18 and R 19 , R 12a and R 13a and R 15a and R 16a are each bonded to form an adjacent nitrogen atom, “saturated or unsaturated monocyclic
  • substituent when the carbon atom on the ring of the “nitrogen-containing heterocyclic group” is substituted include the groups described in the above (e), preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an oxo group.
  • Examples of the substituent when the nitrogen atom on the ring of the “saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group” is substituted include the groups described in the above (f), preferably Includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 1 preferably represents a halogen atom, and specifically includes a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. More preferable R 1 includes a chlorine atom or a bromine atom. Particularly preferred is a chlorine atom.
  • R 2 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or a methyl group. Particularly preferred R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 preferably represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group. Particularly preferred is a methyl group or an ethyl group.
  • R 5 and R 6 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably both represent a hydrogen atom.
  • l preferably represents 1 or 2, more preferably 1.
  • m preferably represents 1.
  • n and o specifically, when n represents 0 and o represents 1 to 3, when n represents 1 and o represents 0 to 3, n represents 2 and o represents 0 to 3 Is represented.
  • n represents 1 and o represents 0 to 2
  • n represents 2 and o represents 0 to 2. More preferably, n represents 2 and o represents 1.
  • R 1 is a halogen atom
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms
  • R 4 has 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound which is an alkyl group is mentioned.
  • R 1 is a halogen atom
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom or a methyl group
  • h is 1 The compound which is is mentioned.
  • More preferable compounds of the formula (1) include compounds in which R 1 is a chlorine atom or a bromine atom in the formula (Ar-1) and R 4 is a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, or a compound of the formula (Ar— In 2), a compound in which R 1 is a chlorine atom or a bromine atom, R 5 and R 6 are hydrogen atoms, and h is 1 is exemplified.
  • A is (1) hydrogen atom, cyano group, formyl group; Is preferably a hydrogen atom or a cyano group.
  • A is (2) an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group;
  • the alkyl group includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the alkenyl group includes an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms
  • the alkynyl group includes an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the substituent when these groups are substituted include the groups described in the above (a) to (d).
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group (the phenyl group is selected from a halogen atom, hydroxy group, alkyl group, alkoxy group, alkanoyl group, haloalkyl group, haloalkoxy group, amino group and carbamoyl group)
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents).
  • A is (3) -COR 7 , -CSR 7 , -COOR 7 , -SO 2 R 7 , -CO-COR 7 (R 7 is as described above); If in represented by an alkyl group in R 7, as preferred alkenyl and alkynyl groups, alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, include an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms Examples of the substituent for the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group include 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from the groups described in the above (a) to (d). It is done.
  • (A-1) halogen atom, hydroxy group, carboxy group, amino group, carbamoyl group, cyano group; Can be mentioned.
  • (C-1) a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different and selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group and an alkoxy group), a single ring Or a bicyclic saturated heterocyclic group (the carbon atom on the saturated heterocyclic group is the same or different from 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group and an alkoxy group)
  • a nitrogen atom on the saturated heterocyclic group may be substituted with an alkyl group, an alkanoyl group or an alkoxycarbonyl group); Can be mentioned.
  • (D-1) -R 21a , -NR 15a -COR 21a R 15a is as defined above, and R 21a represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • the groups in this group include a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • R 14a , R 15a and R 16a are as defined above.
  • R 14a , R 15a and R 16a are as defined above.
  • R 14a , R 15a and R 16a are as defined above.
  • Preferred examples of the optionally substituted cycloalkyl group for R 7 include an optionally substituted cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and cyclohexyl group.
  • Preferred examples of the optionally substituted cycloalkenyl group for R 7 include an optionally substituted cyclopentenyl group or cyclohexenyl group. Specific examples include 1-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group and the like. Is mentioned.
  • Examples of the substituent in the case where the cycloalkyl group and the cycloalkenyl group in R 7 are substituted include the substituents described in the above (e), preferably a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, or an alkoxy group. Can be mentioned. As is optionally Hajime Tamaki may also be monocyclic or bicyclic saturated with substitution at R 7 (heterocyclic group such are bonded at a carbon atom on the ring), preferably, a tetrahydrofuryl group, a pyrrolidinyl Group, piperidinyl group and the like.
  • non-aromatic unsaturated Hajime Tamaki which optionally may also be monocyclic or bicyclic and substituted in R 7 (heterocyclic group such are bonded at a carbon atom on the ring), preferably 2,3-dihydrobenzofuryl group or pyrrolinyl group.
  • substituents described in (e) above preferably halogen atoms, hydroxy groups, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituent described in the above (f) preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkylsulfonyl group etc. are mentioned.
  • the aryl group which may be substituted in R 7 is preferably a phenyl group.
  • Preferred examples of the optionally substituted heteroaryl group for R 7 include a thienyl group, a furyl group, a pyridyl group, and a pyrrolyl group.
  • substituent when the aryl group and heteroaryl group in R 7 are substituted include 1 to 5 substituents selected from the groups described in the above (g) to (i), Preferably, the following groups: (G-1) halogen atom, nitro group, hydroxy group, carboxy group, amino group, carbamoyl group, haloalkyl group, haloalkoxy group, cyano group; (H-1) -R 14a , -OR 14a , -COR 14a , -COOR 14a , -O-COR 14a , -NR 15a -COR 14a , -NR 15a -COOR 14a , -NR 15a R 16a (R 14a , R 15a and R 16a are as defined above); (I
  • R 7b is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group. It represents a substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group.
  • A is (3-3) -COR 7c , -CO-COR 7c (where R 7c is as defined above), and R 7c represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted alkenyl group
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkenyl group is preferably an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the substituent of the alkyl group or alkenyl group include the following (a-2) to (d-2): (A-2) a hydroxy group, a halogen atom, a carbamoyl group, a cyano group; (B-2) -OR 14c , -COR 14c , -COOR 14c , -O-COR 14c , -NR 15c -COR 14c , -NR 15c R 16c , -CONR 15c R 16c (R 14c and R 16c represent the same or different alkyl groups, and R 15c represents a hydrogen atom or an alkyl group) (C-2) a cycloalkyl group, a monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group (the nitrogen atom on the monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group is an alkyl group, an alkanoyl group or an alkoxy group) Optionally substituted with a carbonyl group); (D-2) —
  • the groups in this group include a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, an amino group, and a carbamoyl group. Substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from a group, a cyano group, -R 14c , -OR 14c , -COR 14c , and -COOR 14c (R 14c is as defined above) May be); Can be mentioned.
  • R 14c and R 16c represent the same or different alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms
  • R 15c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group is preferably a piperidinyl group or a pyrrolidinyl group, and the nitrogen atom on the monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group is preferably It may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms.
  • the aryl group includes a phenyl group.
  • the heteroaryl group is preferably a thienyl group, a furyl group, or a pyridyl group.
  • a substituent of the aryl group or heteroaryl group a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an amino group, a carbamoyl group, carbon Examples thereof include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 3 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms.
  • R 7c represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted alkenyl group
  • the alkyl group or the substituent of the alkenyl group is more preferably the following group: (A-3) hydroxy group, carbamoyl group, cyano group; (B-3) -OR 14d , -COR 14d , -COOR 14d , -O-COR 14d , -NR 15d -COR 14d , -NR 15d R 16d , -CONR 15d R 16d (R 14d and R 16d represent the same or different alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 15d represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms); The group selected from can be mentioned.
  • R 7c is particularly preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, each of which may be substituted with the group (a-3) or (b-3).
  • Specific examples include a methyl group or an ethyl group which may be substituted with the group (a-3) or (b-3).
  • A is the formula (1), represents -COR 7c, specific examples of the case where an alkyl group R 7c is substituted, hydroxymethyl group, 2-hydroxy isopropyl group, an acetoxymethyl group, a methoxymethyl group, ethoxymethyl Group, 2-methoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, carbamoylmethyl group, 2-carbamoylethyl group, dimethylaminomethyl group, diethylaminomethyl group, 2-diethylaminoethyl group, 3-dimethylaminopropyl group, 3- Aminopropyl, acetaminomethyl, 3- (tert-butoxycarbonyl) aminopropyl, 1-piperidinylmethyl, 2- (1-piperidinyl) ethyl, 2-carboxyethyl, 4-piperidinyl Methyl group, cyanomethyl group, 1-cyanoethyl group, - such as a cyan
  • A is the formula (1), represents -COR 7c, specific examples of the case where an alkenyl group which R 7c is substituted, for example, 2-cyclopropyl-vinyl group, 2-furyl vinyl and 2- (2- Thienyl) vinyl group and the like.
  • R 7c is preferably an alkyl group, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. .
  • A is (3-4) -COR 7d (R 7d is as defined above), and R 7d is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, or an optionally substituted
  • the cycloalkyl group is preferably Includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the cycloalkenyl group is preferably a cyclopentenyl group or a cyclohexenyl group.
  • Examples of the monocyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group include a pyrrolinyl group and a 2,5-dihydrofuryl group.
  • Examples of the bicyclic non-aromatic unsaturated heterocyclic group include a 2,3-dihydrobenzofuryl group.
  • Examples of the monocyclic saturated heterocyclic group include a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a tetrahydrofuryl group.
  • the substituent of the carbon atom on the ring of these groups is preferably a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the substituent of the nitrogen atom on the ring of these groups is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms. Of the alkylsulfonyl group.
  • A is (3-5) -COR 7e (R 7e is as defined above), and when R 7e represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, Preferably a phenyl group is mentioned.
  • the heteroaryl group is preferably a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group or a pyridyl group.
  • the substituents for these groups are preferably the following groups: (G-1) halogen atom, nitro group, hydroxy group, carboxy group, amino group, carbamoyl group, haloalkyl group, haloalkoxy group, cyano group; (H-1) -R 14a , -OR 14a , -COR 14a , -COOR 14a , -O-COR 14a , -NR 15a -COR 14a , -NR 15a -COOR 14a , -NR 15a R 16a (R 14a , R 15a and R 16a are as defined above); (I-1) a phenyl group, a phenoxy group (the group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group and an alkoxy group); A group selected from: More preferably, the following groups: (G-2) halogen atom, amino group, carbamoyl
  • A represents -COR 7e in formula (1), specific examples of the case where a phenyl group which may R 7e is optionally substituted, for example, a phenyl group, 2-, 3- or 4-chlorophenyl group, 2 -, 3- or 4-bromophenyl group, 2-, 3- or 4-fluorophenyl group, 2-, 3- or 4-methylphenyl group, 2-, 3- or 4-cyanophenyl group, 4-ethyl Phenyl group, 4-tbutylphenyl group, 2-, 3- or 4-acetoxyphenyl group, 2-, 3- or 4-acetylaminophenyl group, 2-, 3- or 4-dimethylaminophenyl group, 4- Examples include methoxycarbonylphenyl group, 2-, 3- or 4-phenoxyphenyl group, 2-, 3- or 4-biphenyl group and 3-chloro-4-aminophenyl group.
  • A is When represented by (3-6) -COOR 7f (R 7f is as defined above), R 7f is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a substituted group.
  • An optionally substituted phenyl group (the phenyl group is preferably a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, And may be substituted with the same or different 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms and a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms. More preferably, R 7f represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms.
  • A is the following group: (4) -CO-COOR 8 (R 8 is as defined above); R 8 preferably represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • A is the following group: (5-1) -CONR 9a -OR 10a (R 9a and R 10a are as defined above); R 9a and R 10a are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms, Preferably, R 9a and R 10a represent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • A is the following group: (6-1) -CONR 12a R 13a , -CSNR 12a R 13a , -SO 2 NR 12a R 13a (R 12a and R 13a are as defined above);
  • R 12a is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 3 carbon atoms. It represents an alkyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted phenyl group.
  • a halogen atom As a substituent of the phenyl group, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a carboxy group, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an amino group, a carbamoyl group, or 1 carbon atom is preferable.
  • R 13a preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 12a and R 13a are bonded together with an adjacent nitrogen atom, and a saturated or unsaturated monocyclic ring which may be substituted A nitrogen-containing heterocycle is formed.
  • saturated monocyclic nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, piperidine and morpholine
  • unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocycle include imidazole and pyrroline.
  • R 12a and R 13a more preferably represent the same or different alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 12a represents a hydrogen atom and R 13a represents a phenyl group (the phenyl group has 1 to 2 halogen atoms)
  • R 12a and R 13a are preferably bonded to form a pyrrolidine, piperidine, morpholine or imidazole with the adjacent nitrogen atom.
  • the compound of the formula (1) is a concept including all tautomers, geometric isomers and stereoisomers depending on the type of substituent, and may be a mixture thereof. That is, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of formula (1), diastereomers and optical isomers exist, but mixtures or isolated ones of these diastereomers and optical isomers exist. Are also included in the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, citrate, oxalate, acetate, formate , Propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, malonate, succinate, tartrate, lactate, malate, pyruvate, methanesulfonate, benzene
  • Organic acid salts such as sulfonic acid salts and paratoluenesulfonic acid salts can be mentioned.
  • the base addition salt examples include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt, and organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt. .
  • organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt.
  • basic amino acid salts or acidic amino acid salts such as arginine salt, aspartate and glutamate can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a hydrate or a solvate such as an ethanol solvate, and these hydrates and / or solvates. Products are also encompassed by the compounds of the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced by the following method.
  • the starting materials not described below can be produced according to the following method, or a method known to those skilled in the art or a method analogous thereto.
  • the compound of formula (1) can be produced, for example, by the following method.
  • the compound of formula (1) is produced by reacting the compound of formula (1-1) with a reactive derivative represented by formula (1-2) in the presence of a suitable additive such as a base.
  • a suitable additive such as a base.
  • the reactive derivative may be represented by the formula (1-3): R 7 -COOH (1-3) (Wherein R 7 means the same as above); And alkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides) of the carboxylic acid compounds.
  • active ester examples include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, 2 -Hydroxyphenyl ester and the like.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used, and specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with chlorocarbonic acid alkyl esters such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate, chloro Mixed anhydrides with chlorocarbonic aralkyl esters such as benzyl carbonate, mixed anhydrides with chlorocarbonic arylesters such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.
  • the reaction of the compound of formula (1-1) and the compound of formula (1-2) is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and cyclopentyl methyl ether. , Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. A mixture of two or more types is used. This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and cyclopentyl methyl ether.
  • the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, but may be combined with an excess of the compound of formula (1-1). .
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound used, etc., it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 150 ° C.
  • the compound of the formula (1-1) described in the production method 1 corresponds to a compound (intermediate) in which A represents a hydrogen atom in the formula (1), and is produced by the method shown in the following production method 2 or production method 3. Can be manufactured. (Manufacturing method 2)
  • L 2 , L 3 and L 4 represent protecting groups which can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and L 2 and L 3 , L 2 and L 4 can be deprotected under different reaction conditions, and L 5 represents —CH 2 -L 6 (L 6 represents a leaving group), a formyl group, or a carboxy group.
  • Step 1 to Step 10 in the production method 2 or 3 will be described.
  • Step 1, step 3, step 5, step 6, step 8, and step 10 are steps for performing a deprotection reaction.
  • the protective groups used in L 2 , L 3 and L 4 in production method 2 and production method 3 examples include an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an acetyl group.
  • the protective group to be obtained include benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, benzylsulfonyl group and the like.
  • Deprotection by hydrolysis can be performed according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane, water, or a mixture thereof can be used.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid. It is done.
  • Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C.
  • deprotection by hydrogenolysis can be carried out according to a conventional method.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel, in the presence of hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene.
  • a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel
  • hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene.
  • the solvent include alcohols such as ethanol and methanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and it is carried out at normal pressure or under pressure.
  • the protecting group represented by L 2 is a protecting group that is deprotected under conditions different from those of L 3 and is similarly deprotected under conditions different from that of L 4 .
  • L 2 HN— represents a phthalimide group
  • L 3 represents a t-butoxycarbonyl group
  • L 4 represents an acetyl group.
  • Steps 2 and 9 are alkylation reactions, and are performed in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and dioxane.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, alcohols such as ethanol, isopropanol and ethylene glycol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • a base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but can also be used with an excess of amine as a substrate for alkylation. is there.
  • Examples of the leaving group for L 6 include halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine, alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, and arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. Halogen atoms, in particular chlorine and bromine, or methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy are preferred.
  • L 6 is chlorine or bromine
  • the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably about 20 ° C. to about 150 ° C.
  • the compound of the formula (2-3) is commercially available or can be produced by a known method. That is, the compound represented by the formula (2-3b) can be produced by converting the corresponding alcohol derivative of the formula (2-3a) into a leaving group by a conventional method.
  • a compound in which L 6 represents a chlorine atom or a bromine atom can be produced by reacting the compound of the formula (2-3a) with carbon tetrachloride or carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
  • a compound in which L 6 represents an arylsulfonyloxy group or an alkylsulfonyloxy group can be produced by reacting the compound of the formula (2-3a) with a sulfonyl chloride compound such as benzenesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • steps 2 and 9 are reductive alkylation reactions.
  • a catalytic amount of acid catalytic reduction catalyzed by platinum oxide, or in the presence of borane complexes such as pyridine borane, triethyl borane, sodium borohydride, sodium triacetoxyhydroborate or sodium cyanoborohydride
  • borane complexes such as pyridine borane, triethyl borane, sodium borohydride, sodium triacetoxyhydroborate or sodium cyanoborohydride
  • the solvent to be used the solvent used in the above 2
  • the acid used p-toluenesulfonic acid or the like is used.
  • the reaction temperature is generally about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably about 20 ° C. to about 80 ° C.
  • the compound of the formula (2-3) used here is commercially available or can be produced by a known method. That is, the corresponding alcohol derivative of formula (2-3a) can be oxidized by a conventional method to produce a formyl derivative of formula (2-3c).
  • the compound of formula (2-3a) can be oxidized with phosgene, dimethyl sulfoxide and triethylamine.
  • the compound of formula (2-3c) can also be produced by reducing the corresponding carboxylic acid or ester thereof by a conventional method.
  • the compound of formula (2-3d) can be reduced with DIBAH (diisobutylaluminum hydride).
  • step 2 is a step of performing a reduction reaction after the amidation reaction It is.
  • the amidation reaction can be performed by the method described in Production Method 1 above.
  • the reduction reaction can be performed by the method described in 5) below.
  • the amidation reaction in the process 4 in the manufacturing method 2 and the process 7 in the manufacturing method 3 can be performed with the following method. That is, the compound of formula (2-7) can be produced by reacting the compound of formula (2-5) with the compound of formula (2-6) or a reactive derivative thereof.
  • the compound of formula (3-2) can be produced by reacting the compound of formula (3-1) with the compound of formula (2-6) or a reactive derivative thereof.
  • the reactive derivative of the compound of the formula (2-6) include lower alkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides).
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, 2 -Hydroxyphenyl ester and the like.
  • the acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used, and specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with chlorocarbonic acid alkyl esters such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate, chloro Mixed anhydrides with chlorocarbonic aralkyl esters such as benzyl carbonate, mixed anhydrides with chlorocarbonic arylesters such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.
  • chlorocarbonic acid alkyl esters such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate
  • chloro Mixed anhydrides with chlorocarbonic aralkyl esters such as benzyl carbonate
  • mixed anhydrides with chlorocarbonic arylesters such as phenyl chlorocarbonate
  • mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric
  • a condensing agent such as propanephosphonic anhydride.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and dioxane. , Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. A mixture of the above is used. This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and dioxane.
  • Halogenated hydrocarbons such
  • the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate.
  • An alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and the compound of formula (2-5) or formula (3-1) It can also serve as an excess of the compound represented.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound used, etc., it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 150 ° C.
  • the compound of formula (2-6) can be produced, for example, by the methods described in JP-A-11-209347, JP-A-11-217372, and JP-A-11-228541.
  • Step 2 of Production Method 2 the reduction reaction performed following the amidation reaction is performed in a solvent using an appropriate reducing agent. That is, as the reducing agent used in this reaction, for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride or carboxylic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid) Sodium borohydride to which is added.
  • the reducing agent used in this reaction for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride or carboxylic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid) Sodium borohydride to which is added.
  • This reduction reaction is carried out in a solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, dioxane, diglyme, or a solvent such as toluene, chloroform, methylene chloride, and is appropriately selected depending on the type of reducing agent used. .
  • the reaction temperature varies depending on the type of reducing agent and the like, but is usually from about 0 ° C. to about 160 ° C., preferably from about 10 ° C. to 80 ° C.
  • the starting compound represented by the formula (2-1) in the above production method 2 and production method 3 is commercially available or can be produced by a known method.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and dioxane.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • a mixture of two or more types is used. This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, but can be combined with an excess of the compound of formula (1-1). It is. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 20 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 80 ° C.
  • a compound in which A is —CONR 12 R 13 is obtained by reacting chloromethyl chlorocarbonate with AH according to the method described in Synth. Commun., 1996, 26 , 4253. It can also be obtained by reacting a compound with the compound represented by formula (1-1) under the same conditions as in the above production method. In this reaction, alcohols such as ethanol can also be used as a solvent.
  • the compound represented by the formula (1-2) is commercially available or can be produced by a known method.
  • the reaction between the compound represented by the formula (1-1) and the compound represented by the formula (1-5) or (1-6) is performed in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like. For example, the solvent described in the production method 2 can be used.
  • reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to about 250 ° C., preferably about 25 ° C. to about 200 ° C.
  • the compound represented by the formula (1-5) or (1-6) is commercially available or can be produced by a known method.
  • Z 1 represents —CO— or —CS—
  • L 7 represents a leaving group
  • Ar, l, m, n, and o represent the same as described above.
  • This reaction is performed in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.
  • the solvents described in the above production methods 2, 2) can be used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to about 250 ° C., preferably about 25 ° C. to about 200 ° C.
  • the compound of the formula (1-7) is obtained by adding N, N′-carbonyldiimidazole, phosgene to the compound represented by the formula (1-1) in the presence of a base as used in the production methods 2, 2).
  • L 7 is an imidazole group
  • L 7 is a chlorine atom.
  • This reaction can be carried out in the solvent and reaction conditions described in the above production methods 2, 2).
  • the compound of the formula (1-8) is commercially available or can be produced by a known method.
  • a compound in which A is represented by —SO 2 R 7 (wherein R 7 is the same as the above) is a compound represented by the following formula (1-9) : L 1 —SO 2 —R 7 (1-9) (Wherein L 1 and R 7 are the same as described above); It can manufacture by making the compound represented by these react.
  • the reaction between the compound represented by the formula (1-1) and the compound represented by the formula (1-9) is performed in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether and dioxane.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • This reaction is performed in the presence of a base as necessary.
  • the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, but can be combined with an excess of the compound of formula (1-1). It is. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 20 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 80 ° C.
  • the compound represented by the formula (1-9) is commercially available or can be produced by a known method.
  • the compound represented by the alkyl group which may be substituted, the alkenyl group which may be substituted or the alkynyl group which may be substituted is represented by the above formula (1-2).
  • the reaction of the compound represented by the formula (1-1) and the compound represented by the formula (1-2) can be performed by the alkylation reaction in the above production method 2, 2).
  • the reaction of the compound represented by the formula (1-1) and the compound represented by the formula (1-10) can be performed by the reductive alkylation reaction in the above production methods 2, 3).
  • the compound represented by formula (1-2) or formula (1-10) is commercially available, or can be produced by a known method.
  • a compound in which A is a cyano group is a compound represented by the following formula (1-11): L 1 -CN (1-11) (Wherein the definition of L 1 means the same as above); It can manufacture by making the compound represented by these react.
  • the reaction between the compound represented by the formula (1-1) and the compound represented by the formula (1-11) is performed under the same conditions as the alkylation reaction described in the following production method 2, 2).
  • the compound represented by the formula (1-11) is commercially available or can be produced by a known method.
  • the compound of formula (1) includes a compound of formula (2-6) or a reactive derivative thereof, and a compound of formula (10-1):
  • reaction conditions for reacting with the compound of formula (10-1) using the carboxylic acid compound represented by formula (2-6) or a reactive derivative thereof are also the compounds of formula (1-3). And reaction conditions similar to those of the reaction of the compound of formula (1-1).
  • Step 2 the method described in any of the above production methods 1 to 9 can be used. Steps 1 and 3 can be performed using the deprotection reaction of production method 2, 1). Compounds of formula (11-1) and formula (11-2) can also be produced by the methods described in Reference Examples 12 to 19 below.
  • the compound of Formula (1) can also be manufactured with the following manufacturing methods.
  • the compound of the formula (1) can be produced by reacting the compound represented by the formula (3-3) described in the production method 3 with the compound represented by the formula (12-1). .
  • the compound represented by the formula (12-1) can be produced, for example, by the following production method. That is, it can be produced from the compound of formula (12-3) via the compound of formula (12-7) by the methods described in the above production methods 2 and 3.
  • the compound of the formula (12-3) is commercially available or can be produced by a known method.
  • the above production methods 2, 1) may be referred to.
  • a protecting group to be deprotected in different conditions is a protecting group L 2 and the protecting group L 8.
  • the compound represented by the formula (12-6) is produced by reacting the compound represented by the formula (12-5) under the same conditions as those described in the above production methods 1 to 9. It is a process to do.
  • the compound of formula (12-7) can be converted to the compound of formula (12-1) by the method described in the above production method 2 and production method 3.
  • a compound in which A is represented by -CSR 7 , -COOR 7 or -CO-COR 7 in formula (1) can be produced by the same method as Production Method 1.
  • the compound in which A is represented by —CO—COOR 8 in the formula (1) can be produced by the same method as in Production Method 1 or the method described in Example 110.
  • the compound in which A is represented by —CONR 9 —OR 10 in the formula (1) can be produced by the same method as in Production Method 1 or the method described in Example 205.
  • the compound of the formula (1) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of raw material compounds, reaction / treatment conditions, and the like.
  • the acid addition salt can be converted to the free base by a conventional method, for example, treatment with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide.
  • the free base can be converted into an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method.
  • the compound of formula (1) or an intermediate thereof has a functional group such as an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, or an oxo group
  • a protecting group such as an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, or an oxo group
  • a suitable protecting group a protecting method and a deprotecting method, those commonly used in the field of chemistry, particularly in the field of peptide chemistry, can be used in addition to those mentioned in the above production methods 2, 1).
  • a protecting method and a deprotecting method those commonly used in the field of chemistry, particularly in the field of peptide chemistry, can be used in addition to those mentioned in the above production methods 2, 1).
  • it is described in detail in “Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd Edition, 1991, and the like.
  • compounds of formula (1) protected with a protecting group or intermediates protected with a protecting group are also encompassed by the invention.
  • the compound of the formula (1) of the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by methods known to those skilled in the art. For example, it can be isolated and purified by column chromatography (for example, silica gel column chromatography or ion exchange column chromatography), recrystallization or reprecipitation.
  • column chromatography for example, silica gel column chromatography or ion exchange column chromatography
  • recrystallization or reprecipitation when there is one or more asymmetric points, by using a raw material having the asymmetric point according to a usual method, or by introducing asymmetry at an intermediate stage Can be manufactured.
  • an optical isomer it can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution at an appropriate stage of the production process.
  • optical resolution method for example, when the compound of the formula (1) or an intermediate thereof has a basic group, for example, mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene It can be carried out by a diastereomer method for forming a salt with an optically active acid such as tartaric acid, malic acid, camphor sulfonic acid or bromocamphor sulfonic acid.
  • an optically active acid such as tartaric acid, malic acid, camphor sulfonic acid or bromocamphor sulfonic acid.
  • the compound of the formula (1) or an intermediate thereof has an acidic group
  • it can also be carried out by forming a salt with an optically active base such as ⁇ -phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine.
  • an optically active base such as ⁇ -phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine.
  • the optically resolved salt can be obtained as a compound of the formula (1) by treating with an acid or base by a usual method.
  • the compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an agonistic action on the serotonin 4 receptor and is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • the test result about the pharmacological action of the typical compound of this invention is shown.
  • Test Example 1 Serotonin 4 (5-HT 4 ) Receptor Binding Test The 5-HT 4 receptor binding test and the preparation of the receptor membrane preparation were performed according to the method of Grossman et al. [British J. Pharmacol., (1993) 109 , 618]]. After decapitation of the Slc-Hartley guinea pig (body weight 300 to 400 g), the brain was immediately removed and the striatum was separated. A 15-fold volume of Hepes buffer solution (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) is added to the obtained tissue, homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and centrifuged at 48,000 ⁇ g (4 ° C.) for 15 minutes. did.
  • Hepes buffer solution 50 mM, pH 7.4, 4 ° C.
  • a hepes buffer solution was added to the resulting sediment at a ratio of 1 ml to a wet weight of 30 mg of tissue to prepare a receptor membrane preparation.
  • the assay tube contained 0.1 nM [ 3 H] -GR113808 ⁇ chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate ⁇ 1 ml of Hepes buffer solution (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) containing the receptor membrane preparation and the test compound or 30 ⁇ M serotonin was added, and incubation was performed at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction was stopped by rapid filtration using a Brandel cell harvester on a Whatman GF / B filter soaked in 0.1% polyethyleneimine for 1 hour, and using 4 ml of ice-cooled 50 mM Tris-HCl (pH 7.7). This was done by washing 3 times. Radioactivity was measured with a liquid scintillation counter after adding ACS II scintillator to the filtered filter. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined from the inhibition rate of the test compound for specific binding obtained by subtracting non-specific binding from the total amount of [ 3 H] -GR113808.
  • the results of serotonin 4 (5-HT 4 ) receptor binding test are shown in Table 1. In the table, “test compound” means the following Example number.
  • Test Example 2 Mouse defecation test Slc-ddy male mice (body weight 25-30 g) were used, and food and water were freely consumed until the start of the experiment. Each group of 25 mice was divided into 5 groups, and each group of 5 mice was transferred to a fasting cage and allowed to acclimate to the new environment for about 1 hour. Thereafter, 3 mg / kg of the test compound suspended in 0.5% tragacanth solution was orally administered, and the weight of the stool of each group was measured after 30, 60 and 120 minutes. Table 2 shows the results of the mouse defecation test. In the table, “test compound” means the following Example number. Moreover, the efficacy judgment was processed by Dunnett test between the control group and the test compound. -: No effect, +: Moderate promotion (p ⁇ 0.05), ++: Significant promotion (p ⁇ 0.01)
  • Test Example 3 Guinea pig electrocardiogram test An Slc-Hartley male guinea pig was anesthetized, and an electrocardiogram (induction II) was measured under artificial respiration. The drug solution was continuously infused for 15 minutes at a flow rate of 0.2 ml / kg / min from a cannula placed in the jugular vein. The dose (ED 5% ) that extends QTc by 5% is shown in Table 3. In the table, “test compound” means the following Example number.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits (1) a strong affinity for the 5-HT 4 receptor, (2) has a prokinetic action of such a strong defecation-promoting action by oral administration, (3) since there is no effect (QTc extension) is to the heart, as highly safe 5-HT 4 receptor agonists, 5 stimulation of -HT 4 receptor can be used for the treatment and prevention of diseases or disorders caused by the deficiency.
  • irritable bowel syndrome flaccid constipation, habitual constipation, chronic constipation, constipation induced by drugs such as morphine and antipsychotics, constipation associated with Parkinson's disease, constipation associated with multiple sclerosis, diabetes Digestive problems such as accompanying constipation, or constipation or defecation disorder (as a pretreatment during endoscopy or barium intestinal X-ray examination);
  • Functional dyspepsia acute / chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric neuropathy, postoperative paralytic ileus, senile ileus, non-diffuse gastroesophageal reflux disease, NSAID ulcer, diabetic Gastrointestinal disorders such as gastric insufficiency, post-gastrectomy syndrome, or pseudo-intestinal obstruction
  • the compound of the present invention can be used for the treatment and prevention of various diseases described above, particularly digestive system diseases, various digestive system abnormalities associated with the treatment of various diseases described above, and the like. That is, since the compound of the present invention exhibits an excellent exercise promoting action on the gastrointestinal tract (especially the lower digestive tract of the colon and rectum), the gastrointestinal motility promoting agent or gastrointestinal tract function improvement having a strong defecation promoting action It is particularly useful as a drug for treating or preventing the diseases described in (i) above.
  • prophylactic agent refers to a drug that is administered to a patient who is not suffering from a disease at the time of administration or whose health condition is not bad, in order to prevent the disease from being affected or the deterioration of symptoms. is there. “Prevention” is expected to be particularly appropriate for people who have previously had symptoms of the disease or who are considered to be at increased risk of suffering from the disease.
  • the administration form of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, and any of oral administration, parenteral administration and rectal administration may be used.
  • the dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age, etc., but is usually 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably 0.05 to 10 mg / kg / day.
  • the number of administrations per day is given once or several times a day, for example, 1, 2 or 3 doses each time.
  • preparations for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, syrups, fine granules, solutions, suspensions, etc.
  • preparations for parenteral administration include, for example, Injections, infusions, suppositories (rectal administration), nasal preparations, sublingual, transdermal absorption agents [lotions, emulsions, ointments, creams, jellies, gels, patches (tapes) , Transdermal patch preparations, poultices, etc., external powders, etc.].
  • a pharmaceutical carrier a substance which is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes an excipient, a binder, a lubricant, a stabilizer, a disintegrant, a buffer, and a solubilizing agent.
  • a solubilizing agent such as plasticizers, percutaneous absorption promoters, anti-aging agents, moisturizers, preservatives, and fragrances, and two or more pharmaceutical carriers can be appropriately selected and used.
  • the carrier for the preparation include lactose, inositol, glucose, sucrose, fructose, mannitol (mannit), dextran, sorbitol (sorbit), cyclodextrin, starch (potato starch, corn starch, amylopectin, etc.), partial Alpha starch, sucrose, magnesium metasilicate aluminate, synthetic aluminum silicate, sodium alginate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropyl Cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydride Xylethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, gelatin, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum
  • the compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for pharmaceutical use as described above, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier, and the preparation is prepared according to a usual method. Is done.
  • the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is 0.01 to 99% by weight, preferably 0.05 to 80% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight, More preferably, it can be a pharmaceutical composition containing 0.1 to 50% by weight.
  • These formulations may also contain other therapeutically valuable ingredients.
  • a compound of formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising them may be used sequentially or simultaneously for the treatment of the diseases described herein, one or more of the following other Includes combination therapy administered in combination with drugs.
  • salt laxatives such as magnesium sulfate, magnesium oxide and magnesium citrate
  • invasiveness such as dioctylsodium, sulfosuccinate
  • caimpulshranol Laxatives for example, expansive laxatives such as carmellose, for example, colonic-irritating laxatives such as bisacodyl, picosulfer, senna, sennoside, etc.
  • gastrointestinal function regulators such as mosapride and domperidone
  • gastric mucosa protective agents such as intestinal regulating agents and the like.
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors
  • venlafaxine and duloxetine such as amitriptyline and imipramine
  • antidepressant and anxiolytic agents such as tetracyclic antidepressants such as mianserin and maprotiline.
  • Examples of memory disorders include cholinesterase inhibitors such as donepezil and rivastigmine, and cognitive impairment improving drugs such as memantine.
  • Examples of dysuria associated with benign prostatic hyperplasia include drugs for treating dysuria such as tamsulosin and terazosin.
  • the present invention will be described more specifically with reference examples and examples below, but the present invention is not limited to these examples.
  • Compound identification is performed using elemental analysis values, mass spectrum, IR spectrum, liquid chromatograph mass spectrometry (LC-MS), hydrogen nuclear magnetic resonance absorption spectrum ( 1 H-NMR spectrum), powder X-ray diffraction measurement (XRD), etc. I went there.
  • the powder X-ray diffractometer is a CuK ⁇ 1 ray (wavelength 1.54060 angstrom), an X-ray tube current of 40 mA, voltage using X'Pert Pro (Expert Pro) manufactured by Spectris Co. The measurement was performed under the conditions of 45 kilovolts, step 0.01700 degrees, and measurement time 101.41770 seconds / step.
  • the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
  • reaction mixture was evaporated to dryness, ethyl acetate was added to the residue, washed with water, 30% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 30% aqueous citric acid solution, water and saturated brine in that order, then dried over anhydrous magnesium sulfate, solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.99 g of the title compound as a yellow oily substance.
  • N-[(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] phthalimide (S. Kato, et al., J. Med. Chem., (1990) 33 , 1406-1413) 48 g of 3N hydrochloric acid 48 ml Then, 0.3 g of 10% palladium carbon was added to a suspension of 10 ml of water and 15 ml of ethanol, and hydrogenated at room temperature under 4 kgf / cm 2 for 18 hours. After confirming disappearance of the raw materials, the catalyst was removed by passing the reaction solution through Celite, and the filtrate was made alkaline by adding excess powdered potassium carbonate, and then extracted with chloroform.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 500 ml of methanol, and then heated under reflux for 1 hour with stirring. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off again under reduced pressure. The residue was dissolved in ice water, and the cold aqueous solution was washed three times with ethyl acetate, made alkaline with 30% aqueous potassium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The extract was washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 43.6 g of 2-benzyloxycarbonylaminomethylmorpholine as a pale yellow oil. This oil was used in the next step without purification.
  • the solid was treated with fumaric acid to give the title compound as a powder.
  • Example 7 4-amino-5-chloro-N- (2-morpholinyl) instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (2-morpholinylmethyl) benzamide in Example 1 (alternative method) Methyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide (Reference Example 6) was used for the same reaction and treatment as in Example 1 (alternative method) to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example 10 and Examples 12 to 17 were produced in the same manner as in Example 1 and Example 1 (alternative method). All of the products are amorphous solids.
  • the solid was treated with fumaric acid to give the title compound as a powder.
  • Example 18 4-Amino-N-[ ⁇ 4-[(1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl) methyl] -1,4-hexahydrooxazepin-2-yl ⁇ methyl] -5-chloro-2 -Preparation of methoxybenzamide:
  • Example 3 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (2-morpholinylmethyl) benzamide in Example 1 (alternative method) 4-amino-5-chloro-N-[(1,4- Hexahydrooxazepin-2-yl) methyl] -2-methoxybenzamide (Reference Example 3) was used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 1 (alternative method) to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Example 1 instead of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-[(p-toluenesulfonyloxy) methyl] piperidine in Example 1 (alternative method), 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-[(p-toluenesulfonyl) The title compound was obtained as a white amorphous solid by reaction and treatment in the same manner as in Example 1 (alternative method) using [oxy) methyl] piperidine.
  • Example 1 instead of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-[(p-toluenesulfonyloxy) methyl] piperidine in Example 1 (alternative method), 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-[(p-toluenesulfonyl) Oxy) methyl] azetidine (Reference Example 1) was used and reacted in the same manner as in Example 1 (alternative method) to obtain the title compound as a white amorphous solid.
  • Example 1 instead of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-[(p-toluenesulfonyloxy) methyl] piperidine in Example 1 (alternative method), 1- (tert-butoxycarbonyl) -3-[(p-toluenesulfonyl) (Oxy) methyl] pyrrolidine was used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 (alternative method) to give the title compound as a white amorphous solid.
  • Examples 23-42 Instead of 4-amino-N-[ ⁇ 4-[(1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -5-chloro-2-ethoxybenzamide in Example 22 Using the corresponding amide compound, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 22 to obtain the following compounds of Examples 23 to 42 as a powdery or amorphous solid.
  • Examples 44-66 Instead of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide in Example 43, the corresponding amide compound and the corresponding isocyanate were used. Using and reacting in the same manner as in Example 43, the compounds shown in Table 4 below were obtained as an amorphous solid or powder. Some amorphous solids were salted by treatment with fumaric acid.
  • Example 46 Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[ ⁇ 4-[(1-methylcarbamoyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide: Instead of 2-aminomethyl-4- (1-carbamoyl-4-piperidinylmethyl) morpholine in Example 43 (alternative) 2-aminomethyl-4-[(1-methylcarbamoyl-4-piperidinyl) methyl The title compound was obtained as a solid by reacting and treating in the same manner as in Example 43 (alternative method) using morpholine (Reference Example 18).
  • Examples 68-133 Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide in Example 67, the corresponding amide compound and the corresponding acidification
  • the compounds shown in Tables 14 to 16 below were obtained as amorphous solids or powders by reacting and treating in the same manner as in Example 67. Some amorphous solids were salted by treatment with fumaric acid or hydrochloric acid.
  • Examples 134-141 Racemic or optically active 4-amino instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide in Example 67 Using -5-chloro-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide and the corresponding acid chloride, Reactions and treatments were carried out in the same manner as in Example 67 to obtain the compounds in Table 17 as amorphous or solid. Some amorphous solids were salted by treatment with fumaric acid.
  • Example 70 The compounds of Example 70, Example 71, Example 82, Example 83, Example 84, Example 85, and Example 86 were prepared by another method (the method described in Example 43 (Alternative Method)), and A solid was obtained. Table 18 shows the data.
  • Example 90 (alternative method): 1.5 Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[ ⁇ 4-[(1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide :
  • Example 135 The compound of Example 135 was produced by another method (the method described in Example 43 (Alternative Method)) to obtain a solid.
  • the data is shown in Table 19 below.
  • Example 139 (Alternative method) : Preparation of N-[ ⁇ 4- (1-acetyl-4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide :
  • the extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine in that order and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 142 1.5 Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[ ⁇ 4-[(1-ethoxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide:
  • Examples 143-189 Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide in Example 142 instead of the corresponding starting compound and ethoxyacetic acid
  • the compounds shown in Tables 20 to 23 were obtained as amorphous solids or powders by reacting and treating in the same manner as in Example 142 using carboxylic acids corresponding to. Some amorphous solids were salted by treatment with fumaric acid.
  • Examples 190-195 Instead of 4-amino-N-[ ⁇ 4-[(1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -5-chloro-2-ethoxybenzamide in Example 22 Using the corresponding starting material compounds, the compounds shown in Table 24 below were obtained as an amorphous solid by the same reaction as in Example 22.
  • Example 196 Preparation of fumaric acid 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[ ⁇ 4-[(1-hydroxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide:
  • Examples 197-202 Instead of N-[ ⁇ 4-[(1-acetoxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamide in Example 196 was used in the same manner as in Example 196 to obtain the compounds shown in Table 25 as an amorphous solid. Some amorphous solids were salted by treatment with hydrochloric acid or fumaric acid.
  • Example 12-7 N-[ ⁇ 4-[(1-acetoxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide (Example 127) 6.6 g of methanol 25 ml To the solution was added 6.7 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was evaporated to dryness, the residue was dissolved in chloroform, and then washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water.
  • Example 141 N-[ ⁇ 4-[(1-acetoxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzamide in Example 196 4-[(1-Acetoxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide (Example 141) The title compound was obtained as an amorphous solid by reaction and treatment in the same manner as in Example 196.
  • Example 204 1.5 fumaric acid N-[ ⁇ 4-[(1- (N-allyl-N-methylcarbamoyl) -4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2- Production of ethoxybenzamide:
  • reaction mixture was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Examples 212-219 Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide in Example 142 instead of the corresponding starting compound and ethoxyacetic acid
  • the compounds shown in Table 26 and Table 27 were obtained as amorphous solids or powders by reacting and treating in the same manner as in Example 142 using the carboxylic acid corresponding to.
  • Example 220 Hydrobromic acid (S) -4-Amino-5-chloro-N-[ ⁇ 4-[(1-hydroxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -2-methoxybenzamide dihydrate Manufacturing of goods:
  • Example 142 Using (S) -4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2-morpholinyl ⁇ methyl] benzamide and the corresponding carboxylic acid compound
  • the compounds shown in Table 28 were obtained as an amorphous solid or powder by the same production method.
  • Examples 231-232 Using (S) -4-amino-5-chloro-N-[ ⁇ 4- (4-piperidinylmethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide and the corresponding carboxylic acid compound, The compound of Table 29 was obtained as an amorphous solid or powder by the same production method as in Example 142.
  • Example 203 N-[ ⁇ 4-[(1-acetoxyacetyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-- in Example 203
  • the corresponding compound was used in place of 7-carboxamide and reacted and treated in the same manner as in Example 203 to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • Formulation Example 1 Manufacture of tablets 4-amino-5-chloro-N-[ ⁇ 4-[(1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinyl) methyl] -2-morpholinyl ⁇ methyl] -2-ethoxybenzamide (5 g) Lactose (80 g), corn starch (30 g), crystalline cellulose (25 g), hydroxypropyl cellulose (3 g), light anhydrous silicic acid (0.7 g) and magnesium stearate (1.3 g) are mixed and granulated by a conventional method. Tablets are made at 145 mg per tablet, producing 1000 tablets.
  • the compound of the present invention has a strong affinity for 5-HT 4 receptor, and digestive system diseases (irritable bowel syndrome, flaccid constipation, habitual constipation, chronic constipation, morphine, antipsychotics and other drugs Constipation due to induction, constipation or defecation disorder due to contrast agent, functional dyspepsia, acute / chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric neuropathy, postoperative paralytic ileus, senile ileus, post-gastrectomy syndrome Or gastrointestinal disorders such as pseudo-intestinal obstruction), neuropsychiatric disorders (schizophrenia, Alzheimer's disease, depression, memory impairment, anxiety, etc.), urinary disorders (urinary tract obstruction, prostate enlargement, etc.) Can be used for the treatment and prevention of various diseases such as disorders) and various gastrointestinal dysfunctions (for example, loss of appetite, nausea, vomiting, abdominal bloating) associated with the treatment of various diseases. luck It is useful as a

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Abstract

　本発明は、セロトニン４受容体に対して強力な親和性を示し、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用な化合物を提供する。本発明は、式（１）： ［式中、Ａｒは式（Ａｒ－１）又は式（Ａｒ－２）： を意味する］ で表される化合物又はその薬学上許容される塩に関する。本発明はまた、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物にも関する。

Description

アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
　本発明は、消化管運動促進薬等として有用なセロトニン４受容体（以下、５－ＨＴ４受容体と称することもある）に対する作動（アゴニスト）作用を有する新規なアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
　広く臨床で使用されている消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－２－メトキシベンズアミド］の作用メカニズム研究からセロトニン受容体のサブタイプである５－ＨＴ４受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド｛シス－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［１－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル］－３－メトキシ－４－ピペリジニル］－２－メトキシベンズアミド｝等のベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は５－ＨＴ４受容体を刺激することに起因することが明らかとなった（非特許文献１及び２を参照）。さらに、５－ＨＴ４受容体作動薬であるテガセロド〔２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イルメチレン）－Ｎ－ペンチルヒドラジンカルボキシイミダミド〕が欧米において慢性便秘および便秘型過敏性腸症候群の適応で承認され、５－ＨＴ４受容体の刺激による排便促進作用も確認されている。
　しかし、メトクロプラミドは、５－ＨＴ４受容体アゴニスト作用に加えて副作用の一因となるドーパミンＤ２受容体拮抗作用を有しており、この作用に基づく中枢抑制が現れ、臨床で問題となっている。さらに、シサプリドはドーパミンＤ２受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用に加え、心臓への副作用（重篤な心室性不整脈、ＱＴ延長）のために販売が中止された。また、テガセロドは、重篤な虚血性心血管系副作用のリスク増加のために米国において市場から一時撤退している。
　近年、消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから、より副作用の少ない優れた消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬の開発が臨床現場では強く望まれている。
　モルホリン環又は１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン環を有する化合物として、４位窒素原子にベンジル基等が結合したモルホリン誘導体等が、選択的に５－ＨＴ４受容体に対しアゴニスト作用を有し、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用であることが知られている（特許文献１を参照）。
　また、Ｎ－カルボキシアルキルモルホリン誘導体等が、消化管機能亢進作用及び制吐作用を有し、消化器系疾患治療剤として有用であることが知られている（特許文献２を参照）。
　更に、Ｎ－置換モルホリン誘導体等が、消化管運動刺激性を有し、胃排出能を促進することが知られている（特許文献３を参照）。
　しかしながら、モルホリン環又は１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン環の４位窒素原子にメチレンを介して飽和含窒素へテロ環が結合した化合物は報告されていない。
J. Pharmacol. Exp. Ther.,(1990)252, p1378 J. Pharmacol. Exp. Ther.,(1991)257, p781 欧州特許出願公開第２４３９５９号明細書 国際公開第９２／１４７０５号パンフレット 国際公開第９６／３７４８６号パンフレット
　本発明が解決しようとする課題は、消化管運動促進薬等として有用なセロトニン４受容体作動薬を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、アミン部分がモルホリン環又は１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン環であり、各環の４位にメチレン鎖を介して飽和した含窒素ヘテロ環を有するベンズアミド誘導体群が５－ＨＴ４受容体に対して優れたアゴニスト活性を示し、かつ排便促進作用が強い、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　即ち本発明は、
〔１〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ－１）又は式（Ａｒ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を意味し、
　Ｒ２は水素原子又はアルキル基を意味し、
　Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
　Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
　Ｘは窒素原子又はＣＨを意味し、
　Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を意味し、
　ｈは１、２又は３を意味する。）
を意味し、
　ｌは１、２又は３を意味し、
　ｍは１又は２を意味し、
　ｎは０、１又は２を意味し、
　ｏは０～３の整数を意味し、但しｎ及びｏは同時に０ではなく、
　Ａは以下の（１）～（６）の基：
（１）水素原子、シアノ基又はホルミル基；
（２）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基；
（３）－ＣＯＲ７、－ＣＳＲ７、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７又は－ＣＯ－ＣＯＲ７
（Ｒ７は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している）、又は置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している）を意味する）；
（４）－ＣＯ－ＣＯＯＲ８
（Ｒ８はアルキル基を意味する）；
（５）－ＣＯＮＲ９－ＯＲ１０
（Ｒ９及びＲ１０は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する）；及び
（６）－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＳＮＲ１２Ｒ１３又は－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３
（Ｒ１２は水素原子又は前記Ｒ７における任意の基を意味し、Ｒ１３は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味するか；或いはＲ１２及びＲ１３は結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい）からなる群から選択される基を意味し；
　但し、Ａ又はＲ７におけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の（ａ）～（ｄ）の基：
（ａ）ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基又はトリフルオロメチル基；
（ｂ）－ＯＲ１４、－ＳＲ１４、－ＣＯＲ１４、－ＣＯＯＲ１４、－Ｏ－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＳＯ２Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６又は－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
（Ｒ１４はそれぞれ以下の基：
（ｂ’）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－ＯＲ１７、－ＣＯＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＣＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＣＯＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＳＯ２Ｒ１７、－ＮＲ１８Ｒ１９又は－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（ここに、Ｒ１７はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ１８は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ１９はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはＲ１８及びＲ１９は結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい）から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
　Ｒ１５はそれぞれ水素原子、又は上記（ｂ’）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
　Ｒ１６はそれぞれ上記（ｂ’）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはＲ１５及びＲ１６は結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい）；
（ｃ）－Ｒ２０、－ＯＲ２０又は－ＮＲ１５－ＣＯＲ２０
（Ｒ１５は前記と同義であり、Ｒ２０は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基を表す）；及び
（ｄ）－Ｒ２１、－ＯＲ２１、－ＣＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＳＯ２Ｒ２１又は－ＮＲ１５－ＣＯＲ２１
（Ｒ１５は前記と同義であり、Ｒ２１は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）
からなる群から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
　シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の（ｅ）の基：
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はオキソ基
から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
　単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基、又は飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記（ｅ）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の（ｆ）の基：
（ｆ）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
で置換されていてもよく；
　アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の（ｇ）～（ｉ）の基：
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－（ＣＨ２）２－Ｏ－又は－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－；
（ｈ）－Ｒ１４、－ＯＲ１４、－ＳＲ１４、－ＣＯＲ１４、－ＣＯＯＲ１４、－Ｏ－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＳＯ２Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６又は－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
（Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は前記と同義である）；及び
（ｉ）フェニル基又はフェノキシ基（ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
〔２〕　Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、Ｒ４がアルキル基を意味し、Ｒ５及びＲ６が同一もしくは異なって水素原子又はメチル基を意味する、〔１〕記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔３〕　Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する、〔２〕記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔４〕　Ｒ２が水素原子を意味し、Ｒ３が水素原子又はメチル基を意味する、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔５〕　Ｒ２及びＲ３が水素原子を意味する、〔４〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔６〕　ｌが１又は２を意味し、ｍが１又は２を意味し、ｎが１又は２を意味し、ｏが１又は２を意味する、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔７〕　Ｒ１が塩素原子又は臭素原子を意味し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を意味し、Ｒ４がメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ５及びＲ６が水素原子を意味し、ｈが１を意味し、ｌが１を意味し、ｍが１を意味し、ｎが２を意味し、ｏが１を意味する、〔１〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔８〕　Ａが
（１－１）水素原子、シアノ基もしくはホルミル基；又は
（２－１）アルキル基、もしくはフェニル基で置換されたアルキル基（ここに、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基及びカルボキシ基からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
を意味する、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔９〕　Ａが
（３－１）－ＣＯＲ７ａ、－ＣＯＯＲ７ａ、－ＳＯ２Ｒ７ａ又は－ＣＯ－ＣＯＲ７ａ
［ここに、Ｒ７ａは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基を意味し；
　但し、Ｒ７ａにおけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の（ａ－１）～（ｄ－１）の基：
（ａ－１）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はカルバモイル基；
（ｂ－１）－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ又は－ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ
（Ｒ１４ａはアルキル基を表し、Ｒ１５ａは水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ１６ａはアルキル基を表すか、或いはＲ１５ａ及びＲ１６ａは結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；
（ｃ－１）シクロアルキル基（当該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該飽和へテロ環基上の炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される、同一もしくは異なる１から５個の置換基で置換されてもよく、当該飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；及び
（ｄ－１）－Ｒ２１ａ又は－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ２１ａ
（Ｒ１５ａは前記と同義であり、Ｒ２１ａはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ又は－ＮＲ１５ａＲ１６ａ（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
　Ｒ７ａにおけるシクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の（ｅ－１）の基：
（ｅ－１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基
から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
　Ｒ７ａにおける置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、及び置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記（ｅ－１）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の（ｆ－１）の基：
（ｆ－１）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
　Ｒ７ａにおけるアリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の基：
（ｇ－１）ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基又はシアノ基；
（ｈ－１）－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ又は－ＮＲ１５ａＲ１６ａ
（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）；及び
（ｉ－１）フェニル基又はフェノキシ基（ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；
からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
を意味する、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１０〕　Ａが
（３－２）－ＳＯ２Ｒ７ｂ
［ここに、Ｒ７ｂはアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－Ｒ１４ｂ、－ＯＲ１４ｂ、－ＣＯＲ１４ｂ、－ＣＯＯＲ１４ｂ及び－Ｏ－ＣＯＲ１４ｂ（Ｒ１４ｂはアルキル基を意味する）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
を意味する、〔９〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１１〕　Ｒ７ｂが炭素数１～３のアルキル基である、〔１０〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１２〕　Ａが
（３－３）－ＣＯＲ７ｃ又は－ＣＯ－ＣＯＲ７ｃ
［ここに、Ｒ７ｃは置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基をを意味し；
　但し、Ｒ７ｃにおけるアルキル基又はアルケニル基が置換されている場合、該アルキル基及びアルケニル基が以下の（ａ－２）～（ｄ－２）の基：
（ａ－２）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基又はシアノ基；
（ｂ－２）－ＯＲ１４ｃ、－ＣＯＲ１４ｃ、－ＣＯＯＲ１４ｃ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｃ、－ＮＲ１５ｃ－ＣＯＲ１４ｃ、－ＮＲ１５ｃＲ１６ｃ又は－ＣＯＮＲ１５ｃＲ１６ｃ（ここに、Ｒ１４ｃ及びＲ１６ｃは同一もしくは異なるアルキル基を表し、Ｒ１５ｃは水素原子又はアルキル基を表す）；
（ｃ－２）シクロアルキル基又は単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（ここに、当該単環性又は２環性の飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；及び
（ｄ－２）－Ｒ２１ｃ又は－ＮＲ１５ｃ－ＣＯＲ２１ｃ（ここに、Ｒ１５ｃは前記と同義であり、Ｒ２１ｃはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、－Ｒ１４ｃ、－ＯＲ１４ｃ及び－ＣＯＲ１４ｃ（Ｒ１４ｃは前記と同義である）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい］
を意味する、〔９〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１３〕　Ｒ７ｃが以下の（ａ－３）及び（ｂ－３）の基：
（ａ－３）ヒドロキシ基、カルバモイル基又はシアノ基；及び
（ｂ－３）－ＯＲ１４ｄ、－ＣＯＲ１４ｄ、－ＣＯＯＲ１４ｄ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｄ、－ＮＲ１５ｄ－ＣＯＲ１４ｄ、－ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ又は－ＣＯＮＲ１５ｄＲ１６ｄ（ここに、Ｒ１４ｄ及びＲ１６ｄは同一もしくは異なる炭素数１～３のアルキル基を表し、Ｒ１５ｄは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表す）
からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、又は前記（ａ－３）及び（ｂ－３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２～３のアルケニル基である、〔１２〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１４〕　Ａが
（３－４）－ＣＯＲ７ｄ
［ここに、Ｒ７ｄは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性の飽和へテロ環基を意味し；
　但し、これらの基の環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、これらの基の環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい］
を意味する、〔９〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１５〕　Ａが
（３－５）－ＣＯＲ７ｅ
［ここに、Ｒ７ｅは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し；
　但し、アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の（ｇ－２）～（ｉ－２）の基：
（ｇ－２）ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基又はシアノ基；
（ｈ－２）－Ｒ１４ｅ、－ＯＲ１４ｅ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅ－ＣＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅ－ＣＯＯＲ１４ｅ又は－ＮＲ１５ｅＲ１６ｅ（ここに、Ｒ１４ｅ及びＲ１６ｅは同一もしくは異なるアルキル基を表し、Ｒ１５ｅは水素原子又はアルキル基を表す）；及び
（ｉ－２）フェニル基又はフェノキシ基
からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
を意味する、〔９〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１６〕　Ａが
（３－６）－ＣＯＯＲ７ｆ
［ここに、Ｒ７ｆはアルキル基、アルケニル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し；
　但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－Ｒ１４ｆ、－ＯＲ１４ｆ及び－ＣＯＲ１４ｆ（Ｒ１４ｆはアルキル基を意味する）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
を意味する、〔９〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１７〕　Ｒ７ｆが炭素数１～３のアルキル基又は炭素数２～３のアルケニル基である、〔１６〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１８〕　Ａが
（６－１）－ＣＯＮＲ１２ａＲ１３ａ、－ＣＳＮＲ１２ａＲ１３ａ又は－ＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１３ａ
［ここに、Ｒ１２ａは水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基、炭素数２～３のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～３のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数１～３のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ及び－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ（Ｒ１４ａはアルキル基を意味する）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
　Ｒ１３ａは水素原子又はアルキル基を意味するか、或いはＲ１２ａ及びＲ１３ａは結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和又は不飽和の４～６員の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい］
を意味する、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔１９〕　Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが同一もしくは異なる炭素数１～３のアルキル基を意味するか；
　Ｒ１２ａが置換されていてもよいフェニル基（ここに、フェニル基は１～２個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、アミノ基、カルバモイル基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ又は－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ（Ｒ１４ａはアルキル基を意味する）で置換されていてもよい）を意味し、Ｒ１３ａが水素原子を意味するか；又は
　Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はイミダゾリル基を形成する、〔１８〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔２０〕　Ａが
（５－１）－ＣＯＮＲ９ａ－ＯＲ１０ａ
［ここに、Ｒ９ａ及びＲ１０ａは同一もしくは異なるアルキル基を意味する］
を意味する、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
〔２１〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－アゼチジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル）］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－ピロリジンカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－ピロリジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルチオカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルスルファモイル－４－ピペリジニル）メチル）－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルスルファモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－イソプロポキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジエチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジイソプロピルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
６－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［｛４－［（１－アリルメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］　－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－ピロリジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－エチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－フェニルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メトキシフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－（３－アセチルフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３，５－ジメチルフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－ベンジルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メチルベンジル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシベンジル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（２，４－ジクロロベンジル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－フェネチル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－メタンスルホニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メタンスルホニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－プロポキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－アリルオキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－イソブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－フェノキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メトキシフェノキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－シクロペンテンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－シクロプロピルビニルカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［２－（フラン－２－イル）ビニルカルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［２－（チオフェン－２－イル）ビニルカルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ブテンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（５－ヘキセンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（１，３－ブタジエンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１，５－ヘキサジエンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－［１－（１－プロピン）カルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［｛４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－メタンスルホニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－ベンゾイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－フルオロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－フルオロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－クロロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－クロロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ブロモベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－エチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ヒドロキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－（２－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－（２－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－（３－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－（４－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－メトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－フェノキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ジメチルアミノベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－ジメチルアミノベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシカルボニルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－フェニルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－Ｎ－［｛４－［１（－（４－アミノ－３－クロロフェニルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－フランカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－イミダゾールカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－［　（１，２－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［　（５－メチルチオフェン－２－イル）　カルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［（Ｓ）－２－テトラヒドロフリルカルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－ピペリジニルメチルカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド。
Ｎ－［｛４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－－Ｎ－［｛４－［（１－ベンゾイルアミノアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－シアノアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－メトキシプロピオニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（（Ｓ）－２－メトキシプロピオニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－テトラヒドロフリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（１，２－ジオキソプロピル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－｛［４－｛［１－（４－オキサゾリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－トリアゾリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝ベンズアミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（４－シアノベンゾイル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
Ｎ－［｛４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－テトラヒドロフリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；及び
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド。
〔２２〕　モルホリニル基の２位の炭素の立体配置がＳである、〔２１〕に記載の化合物。
〔２３〕　〔１〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、医薬組成物。
〔２４〕　〔１〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、セロトニン４受容体作動薬。
〔２５〕　〔１〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬。
　本発明により、排便促進作用等を有する消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用な、セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用を有する新規なアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物を提供することが可能になった。
　本明細書における用語を以下に説明する。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
　「アルキル基」としては、炭素数１～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などが挙げられる。
　「アルケニル基」としては、炭素数２～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、二重結合の数に特に限定は無いが、好ましくは１～２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１－プロペニル基、１－メチルビニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、２－メチル－１－ペンテニル基、２－プロピル－２－プロペニル基、１－エチル－２－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－３－メチル－３－ブテニル基、４－メチル－４－ペンテニル基、１，３－ブタジエニル基、１，５－ヘキサジエニル基等が挙げられる。
　「アルキニル基」としては、炭素数２～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、三重結合の数に特に限定は無いが、好ましくは１～２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、３－ブチニル基、２－ブチニル基、１－ペンチニル基、１－エチル－２－プロピニル基、４－ペンチニル基、３－ペンチニル基、２－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基、５－ヘキシニル基等が挙げられる。
　「アルコキシ基」としては、炭素数１～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　「アルカノイル基」としては、炭素数２～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３－メチルブタノイル基、２－メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
　「アルコキシカルボニル基」としては、炭素数２～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基およびヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
　「アルキルスルホニル基」としては、炭素数１～１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基およびヘキシルスルホニル基などが挙げられる。
　「ハロアルキル基」としては、炭素数１～３の同一もしくは異なる１～５個のハロゲン原子で置換されたハロアルキル基が挙げられ、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　「ハロアルコキシ基」としては、炭素数１～３の同一もしくは異なる１～５個のハロゲン原子で置換されたハロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
　「シクロアルキル基」としては、３～７員のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　「シクロアルケニル基」としては、５～７員のシクロアルケニル基が挙げられ、具体的には１－シクロペンテニル基、３－シクロペンテニル基、４－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、４－シクロヘキセニル基、１－シクロヘプテニル基、３－シクロヘプテニル基、４－シクロヘプテニル基、５－シクロヘプテニル基等が挙げられる。
　「アリール基」としては、６～１０員の単環性もしくは２環性のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。
　「ヘテロアリール基」としては、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。単環性のヘテロアリール基として具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。２環性のヘテロアリール基として、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、ベンゾイソキサゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
　「単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基」としては、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられる。
　単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、１の二重結合を含む５員または１もしくは２の二重結合を含む６もしくは７員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、ピロリニル基又は２，５－ジヒドロフリル基等が挙げられる。
　２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、２環性のヘテロアリール基の１もしくは複数の二重結合が単結合に置換されることによって得られる８～１０員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、２，３－ジヒドロベンゾフリル基、２，３－ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
　非芳香族性の不飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
　「単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基」としては、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の飽和へテロ環基としては、４～７員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４－ヘキサヒドロオキサゼピニル基および１，４－ヘキサヒドロジアゼピニル基等が挙げられる。２環性の飽和へテロ環基としては、８～１０員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、キヌクリジニル基等が挙げられる。
　当該飽和へテロ環基上の任意の炭素原子はオキソ基で置換されていてもよく、オキソ基で置換された飽和へテロ環基として、具体的には、２－オキソピロリジニル基、２－オキソテトラヒドロフリル基等が挙げられる。
　飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
　Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ１５及びＲ１６、Ｒ１８及びＲ１９、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａ並びにＲ１５ａ及びＲ１６ａがそれぞれ結合して隣接する窒素原子とともに形成する「飽和もしくは不飽和の単環性含窒素へテロ環基」としては、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子から選択される少なくとも１つの窒素原子を含む１～３個のヘテロ原子を含む、４～７員の飽和もしくは不飽和の単環性含窒素へテロ環基が挙げられる。飽和の単環性含窒素へテロ環基として、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、パーヒドロアゼピニル基等が挙げられる。不飽和の単環性含窒素へテロ環基として、具体的には、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
　本明細書において、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基及び置換されていてもよいアルキニル基が置換されている場合の置換基としては、上記の（ａ）～（ｄ）の基が挙げられる。
　上記（ｂ）において、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６がアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表す場合、好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基又は炭素数２～３のアルキニル基を表す。当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、以下の群：
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－ＯＲ１７、－ＣＯＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＣＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＣＯＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＳＯ２Ｒ１７、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９
（Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、前記のとおりである）；
から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９におけるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基としては、好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基及び炭素数２～３のアルキニル基が挙げられる。
　上記（ｃ）において、シクロアルキル基として、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。（ｃ）において、シクロアルケニル基としては、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基が挙げられ、具体的には１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基等が挙げられる。（ｃ）において、単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、ピロリニル基、２，５－ジヒドロフリル基等が挙げられる。（ｃ）において、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基等が挙げられ、具体的には４－ピペリジニル基等が挙げられる。
　上記（ｄ）において、アリール基としては、フェニル基が挙げられる。（ｄ）において、ヘテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基等が挙げられる。
　本明細書において、それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル基及びシクロアルケニル基が置換されている場合の置換基としては、上記（ｅ）に記載の基が挙げられる。
　本明細書において、それぞれ置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基及び単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、当該置換基としては、上記（ｅ）に記載の基が挙げられる。
　上記（ｅ）において、アルキル基として好ましくは炭素数１～３のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基として好ましくは炭素数１～３のアルコキシ基が挙げられる。
　それぞれ置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基及び単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基において、環上の窒素原子が置換されている場合、当該置換基としては、上記（ｆ）に記載の基が挙げられる。
　上記（ｆ）において、アルキル基として好ましくは、炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。アルカノイル基として好ましくは、炭素数２～４のアルカノイル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基として好ましくは、炭素数２～４のアルコキシカルボニル基が挙げられる。アルキルスルホニル基として好ましくは、炭素数１～４のアルキルスルホニル基が挙げられる。
　本明細書において、それぞれ置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、当該置換基として上記（ｇ）～（ｉ）に記載の基が挙げられる。
　上記（ｈ）におけるＲ１４、Ｒ１５及びＲ１６の好ましい態様は、上記（ｂ）と同じである。
　Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ１５及びＲ１６、Ｒ１８及びＲ１９、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａ並びにＲ１５ａ及びＲ１６ａがそれぞれ結合して隣接する窒素原子とともに形成する「飽和もしくは不飽和の単環性含窒素へテロ環基」の環上の炭素原子が置換されている場合の置換基としては、上記（ｅ）に記載された基が挙げられ、好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基又はオキソ基等が挙げられる。前記「飽和もしくは不飽和の単環性含窒素へテロ環基」の環上の窒素原子が置換されている場合の置換基としては、上記の（ｆ）に記載された基が挙げられ、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルカノイル基又は炭素数２～４のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
　以下に式（１）の化合物の好ましい態様について、詳細に説明する。
　Ｒ１は好ましくはハロゲン原子を表し、具体的には塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。更に好ましいＲ１として、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。特に好ましくは塩素原子が挙げられる。
　Ｒ２は好ましくは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子を表す。
　Ｒ３は好ましくは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。特に好ましいＲ３として水素原子が挙げられる。
　Ｒ４は好ましくは炭素数１～４のアルキル基を表し、更に好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す。特に好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
　Ｒ５及びＲ６は好ましくは、同一もしくは異なって水素原子又はメチル基を表し、更に好ましくはともに水素原子を表す。
　ｌは好ましくは１又は２を表し、更に好ましくは１を表す。
　ｍは好ましくは１を表す。
　ｎ及びｏの組合せとして、具体的には、ｎが０を表しｏが１～３を表す場合、ｎが１を表しｏが０～３を表す場合、ｎが２を表しｏが０～３を表す場合が挙げられる。好ましくは、ｎが１を表しｏが０～２を表す場合、ｎが２を表しｏが０～２を表す場合が挙げられる。更に好ましくはｎが２を表しｏが１を表す場合が挙げられる。
　式（１）の化合物のうちで好適なものとして、式（Ａｒ－１）においてＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４が炭素数１～３のアルキル基である化合物が挙げられる。或いは式（Ａｒ－２）においてＲ１がハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が水素原子又はメチル基であり、ｈが１である化合物が挙げられる。
　さらに好適な式（１）の化合物としては、式（Ａｒ－１）においてＲ１が塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ４がメチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、或いは式（Ａｒ－２）においてＲ１が塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ５およびＲ６が水素原子であり、ｈが１である化合物が挙げられる。
　式（１）においてＡが、
（１）水素原子、シアノ基、ホルミル基；
で表される場合、好ましくは水素原子又はシアノ基が挙げられる。
　式（１）においてＡが、
（２）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基；
で表される場合、当該アルキル基としては炭素数１～４のアルキル基、当該アルケニル基としては炭素数２～４のアルケニル基、当該アルキニル基としては炭素数２～４のアルキニル基が挙げられる。これらの基が置換されている場合の置換基としては、上記の（ａ）～（ｄ）に記載された基が挙げられる。好ましくは炭素数１～４のアルキル基、又は、フェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）で置換された炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。
　式（１）においてＡが、
（３）－ＣＯＲ７、－ＣＳＲ７、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＣＯ－ＣＯＲ７
（Ｒ７は上記のとおり）；
で表される場合、Ｒ７におけるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基として好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基、炭素数２～３のアルキニル基が挙げられ、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の置換基としては、上記の（ａ）～（ｄ）に記載された基から選択される１～５個、好ましくは１～３個の置換基が挙げられる。
　上記の（ａ）における置換基のうち、好ましいものとして、
（ａ－１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基；
を挙げることができる。
　また、上記の（ｂ）における置換基のうち、好ましいものとして、
（ｂ－１）－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ
（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）；
を挙げることができる。
　また、上記の（ｃ）における置換基のうち、好ましいものとして、
（ｃ－１）シクロアルキル基（当該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該飽和へテロ環基上の炭素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される、同一もしくは異なる１から５個の置換基で置換されてもよく、当該飽和へテロ環基上の窒素原子は、アルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；
を挙げることができる。
　また、上記の（ｄ）における置換基のうち、好ましいものとして、
（ｄ－１）－Ｒ２１ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ２１ａ
（Ｒ１５ａは、前記と同義であり、Ｒ２１ａは、アリール基、ヘテロアリール基を表し、この群の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、及び－ＮＲ１５ａＲ１６ａ（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）；
を挙げることができる。
　Ｒ７における置換されていてもよいシクロアルキル基として、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。Ｒ７における置換されていてもよいシクロアルケニル基として、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいシクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基が挙げられ、具体的には１－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基等が挙げられる。Ｒ７におけるシクロアルキル基及びシクロアルケニル基が置換されている場合の置換基としては、前記（ｅ）に記載の置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基が挙げられる。
　Ｒ７における置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している）として、好ましくは、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等が挙げられる。Ｒ７における置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している）として、好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフリル基又はピロリニル基等が挙げられる。当該単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基及び当該単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が炭素原子上で置換されている場合の置換基としては、前記（ｅ）に記載の置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基等が挙げられる。当該単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基及び当該単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が窒素原子上で置換されている場合の置換基としては、前記（ｆ）に記載の置換基が挙げられ、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～５のアルカノイル基、炭素数２～５のアルコキシカルボニル基又は炭素数１～４のアルキルスルホニル基等が挙げられる。
　Ｒ７における置換されていてもよいアリール基として、好ましくはフェニル基が挙げられる。Ｒ７における置換されていてもよいヘテロアリール基として、好ましくはチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基等が挙げられる。Ｒ７におけるアリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、上記の（ｇ）～（ｉ）に記載された基から選択される１～５個の置換基が挙げられ、好ましくは、以下の群：
（ｇ－１）ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基；
（ｈ－１）－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ
（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）；
（ｉ－１）フェニル基、フェノキシ基（この群の基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；
から選択される基が挙げられる。
　式（１）においてＡが、
（３－２）－ＳＯ２－Ｒ７ｂ（Ｒ７ｂは前記と同義である）で表される場合、Ｒ７ｂは好ましくは炭素数１～４のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数１～４のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表す。フェニル基が置換されている場合、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数２～４のアルカノイル基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のハロアルコキシ基、炭素数２～４のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される１～５個の置換基、好ましくは１～３個の置換基で置換されていてもよい。
　式（１）においてＡが、
（３－３）－ＣＯＲ７ｃ、－ＣＯ－ＣＯＲ７ｃ（Ｒ７ｃは前記と同義である）を表し、Ｒ７ｃが置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基を表す場合、前記アルキル基として好ましくは炭素数１～３のアルキル基が挙げられる。前記アルケニル基として好ましくは炭素数２～３のアルケニル基が挙げられる。当該アルキル基もしくはアルケニル基の置換基としては、以下の（ａ－２）～（ｄ－２）：
（ａ－２）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、シアノ基；
（ｂ－２）－ＯＲ１４ｃ、－ＣＯＲ１４ｃ、－ＣＯＯＲ１４ｃ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｃ、－ＮＲ１５ｃ－ＣＯＲ１４ｃ、－ＮＲ１５ｃＲ１６ｃ、－ＣＯＮＲ１５ｃＲ１６ｃ
（Ｒ１４ｃ及びＲ１６ｃは、同一もしくは異なるアルキル基を表し、Ｒ１５ｃは、水素原子又はアルキル基を表す）
（ｃ－２）シクロアルキル基、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基上の窒素原子は、アルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；
（ｄ－２）－Ｒ２１ｃ、－ＮＲ１５ｃ－ＣＯＲ２１ｃ
（Ｒ１５ｃは、前記と同義であり、Ｒ２１ｃは、アリール基、ヘテロアリール基を表し、この群の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、－Ｒ１４ｃ、－ＯＲ１４ｃ、－ＣＯＲ１４ｃ、及び－ＣＯＯＲ１４ｃ（Ｒ１４ｃは前記と同義である）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）；
を挙げることができる。
　（ｂ－２）において、好ましくはＲ１４ｃ及びＲ１６ｃは、同一もしくは異なる炭素数１～３個のアルキル基を表し、Ｒ１５ｃは、水素原子又は炭素数１～３個のアルキル基を表す。
　（ｃ－２）において、シクロアルキル基として、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられる。単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基として、好ましくは、ピペリジニル基又はピロリジニル基等が挙げられ、当該単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基上の窒素原子は、好ましくは炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルカノイル基又は炭素数２～３のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
　（ｄ－２）において、アリール基としてはフェニル基が挙げられる。ヘテロアリール基として、好ましくは、チエニル基、フリル基又はピリジル基等が挙げられる。当該アリール基もしくはヘテロアリール基の置換基として、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数２～３のアルカノイル基又は炭素数２～３のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ７ｃが置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基を表す場合、当該アルキル基もしくはアルケニル基の置換基として、更に好ましくは以下の群：
（ａ－３）ヒドロキシ基、カルバモイル基、シアノ基；
（ｂ－３）－ＯＲ１４ｄ、－ＣＯＲ１４ｄ、－ＣＯＯＲ１４ｄ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｄ、－ＮＲ１５ｄ－ＣＯＲ１４ｄ、－ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ、－ＣＯＮＲ１５ｄＲ１６ｄ
（Ｒ１４ｄ及びＲ１６ｄは、同一もしくは異なる炭素数１～３個のアルキル基を表し、Ｒ１５ｄは、水素原子又は炭素数１～３個のアルキル基を表す）；
から選択される基を挙げることができる。
　Ａとして、特に好ましくは、Ｒ７ｃがそれぞれ上記（ａ－３）もしくは（ｂ－３）の基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基又は炭素数２～３のアルケニル基が挙げられ、具体的にはそれぞれ上記（ａ－３）又は（ｂ－３）の基で置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基が挙げられる。
　式（１）においてＡが、－ＣＯＲ７ｃを表し、Ｒ７ｃが置換されたアルキル基を表す場合の具体例として、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシイソプロピル基、アセトキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２－メトキシカルボニルエチル基、２－エトキシカルボニルエチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、２－ジエチルアミノエチル基、３－ジメチルアミノプロピル基、３－アミノプロピル基、アセトアミノメチル基、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノプロピル基、１－ピペリジニルメチル基、２－（１－ピペリジニル）エチル基、２－カルボキシエチル基、４－ピペリジニルメチル基、シアノメチル基、１－シアノエチル基、２－シアノエチル基などが挙げられる。
　式（１）においてＡが、－ＣＯＲ７ｃを表し、Ｒ７ｃが置換されたアルケニル基を表す場合の具体例として、例えば、２－シクロプロピルビニル基、２－フリルビニル基および２－（２－チエニル）ビニル基などが挙げられる。
　式（１）においてＡが、－ＣＯ－ＣＯＲ７ｃ（Ｒ７ｃは前記と同義である）を表す場合、Ｒ７ｃは好ましくはアルキル基であり、より好ましくは炭素数１～３のアルキル基である。
　式（１）においてＡが、
（３－４）－ＣＯＲ７ｄ（Ｒ７ｄは前記と同義である）を表し、Ｒ７ｄが置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基を表す場合、前記シクロアルキル基として好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。前記シクロアルケニル基として好ましくは、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基等が挙げられる。前記の単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、ピロリニル基又は２，５－ジヒドロフリル基等が挙げられる。前記の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、２，３－ジヒドロベンゾフリル基等が挙げられる。前記単環性の飽和へテロ環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、又はテトラヒドロフリル基等が挙げられる。これらの基の環上の炭素原子の置換基としては、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数１～３のアルコキシ基が挙げられる。これらの基の環上の窒素原子の置換基としては、好ましくは炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～４のアルカノイル基、炭素数２～４のアルコキシカルボニル基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基が挙げられる。
　式（１）においてＡが、
（３－５）－ＣＯＲ７ｅ（Ｒ７ｅは前記と同義である）を表し、Ｒ７ｅが置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す場合、前記アリール基として好ましくはフェニル基が挙げられる。前記へテロアリール基として好ましくは、チエニル基、フリル基、ピロリル基又はピリジル基が挙げられる。これらの基の置換基として好ましくは、以下の群：
（ｇ－１）ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基；
（ｈ－１）－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ
（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）；
（ｉ－１）フェニル基、フェノキシ基（この群の基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；
から選択される基が挙げられる。更に好ましくは、以下の群：
（ｇ－２）ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基；
（ｈ－２）－Ｒ１４ｅ、－ＯＲ１４ｅ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅ－ＣＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅ－ＣＯＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅＲ１６ｅ
（Ｒ１４ｅ、Ｒ１５ｅ及びＲ１６ｅは前記と同義である）；
（ｉ－２）フェニル基、フェノキシ基；
から選択される基が挙げられる。
　式（１）においてＡが－ＣＯＲ７ｅを表し、Ｒ７ｅが置換されていてもよいフェニル基を表す場合の具体例としては、例えば、フェニル基、２－、３－又は４－クロロフェニル基、２－、３－又は４－ブロモフェニル基、２－、３－又は４－フルオロフェニル基、２－、３－又は４－メチルフェニル基、２－、３－又は４－シアノフェニル基、４－エチルフェニル基、４－ｔブチルフェニル基、２－、３－又は４－アセトキシフェニル基、２－、３－又は４－アセチルアミノフェニル基、２－、３－又は４－ジメチルアミノフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、２－、３－又は４－フェノキシフェニル基、２－、３－又は４－ビフェニル基および３－クロロ－４－アミノフェニル基などが挙げられる。
　式（１）においてＡが、
（３－６）－ＣＯＯＲ７ｆ（Ｒ７ｆは前記と同義である）で表される場合、Ｒ７ｆは好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、又は置換されていてもよいフェニル基（当該フェニル基は、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数２～４のアルカノイル基、炭素数１～３のハロアルキル基及び炭素数１～３のハロアルキルから選択される同一もしくは異なる１～５個、好ましくは１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す。更に好ましくはＲ７ｆは炭素数１～３のアルキル基又は炭素数２～３のアルケニル基を表す。
　式（１）において、Ａが以下の基：
（４）－ＣＯ－ＣＯＯＲ８（Ｒ８は前記と同義である）；
を表す場合、Ｒ８は好ましくは炭素数１～４のアルキル基を、更に好ましくは
１～２のアルキル基を表す。
　式（１）において、Ａが以下の基：
（５－１）－ＣＯＮＲ９ａ－ＯＲ１０ａ（Ｒ９ａ及びＲ１０ａは前記と同義である）；
を表す場合、Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、好ましくは同一もしくは異なって水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基又は炭素数２～３のアルキニル基を表し、更に好ましくはＲ９ａ及びＲ１０ａは、炭素数１～３のアルキル基を表す。
　式（１）において、Ａが以下の基：
（６－１）－ＣＯＮＲ１２ａＲ１３ａ、－ＣＳＮＲ１２ａＲ１３ａ、－ＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１３ａ
（Ｒ１２ａ及びＲ１３ａは、前記と同義である）；
を表す場合、Ｒ１２ａは好ましくは、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基、炭素数２～３のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～３のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数１～３のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表す。フェニル基の置換基として、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数２～４のアルカノイル基、炭素数２～４のアルコキシカルボニル基、炭素数２～４のアルカノイルオキシ基等が挙げられる。Ｒ１３ａは好ましくは、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表すか、或いはＲ１２ａ及びＲ１３ａが結合して隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素へテロ環を形成している。当該飽和の単環性含窒素へテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられ、当該不飽和の単環性含窒素へテロ環としては、イミダゾール、ピロリン等が挙げられる。
　Ｒ１２ａ及びＲ１３ａは、より好ましくは同一もしくは異なる炭素数１～３のアルキル基を表すか、Ｒ１２ａが水素原子を表しＲ１３ａがフェニル基（当該フェニル基は、１～２個のハロゲン原子、炭素数１～３のハロアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数２～４のアルカノイル基、炭素数２～４のアルカノイルオキシ基、炭素数２～４のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基又はカルバモイル基で置換されていてもよい）を表す。或いはＲ１２ａ及びＲ１３ａは、好ましくは結合して隣接する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はイミダゾールを形成している。
　式（１）の化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
　すなわち、式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
　薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。また、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩を挙げることができる。
　また、式（１）で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、これらの水和物および／又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
　式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料は、以下の方法に準じ、或いは当業者に公知の方法又はそれに準じた方法に従い製造することができる。
（製造方法１）
　式（１）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ａ、Ａｒ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは前掲と同じものを意味し、Ｌ１は脱離基を意味する。）
　すなわち、式（１－１）の化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に式（１－２）で表される反応性誘導体と反応させることにより、式（１）の化合物を製造することができる。
　Ａが、－ＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前掲と同じものを意味する）を表す場合、反応性誘導体としては、式（１－３）：
Ｒ７－ＣＯＯＨ　　　（１－３）
（式中、Ｒ７は前掲と同じものを意味する）；
で表されるカルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。
　式（１－３）の化合物を用いる場合には、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジコハク酸イミド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
　活性エステルの具体例としてはｐ－ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８－ヒドロキシキノリンエステル、２－ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
　式（１－１）の化合物と式（１－２）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（１－１）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
　反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－３０℃～約２００℃、好ましくは約－１０℃～約１５０℃である。
　製造方法１に記載の式（１－１）の化合物は、式（１）においてＡが水素原子を表す化合物（中間体）に相当し、以下の製造方法２又は製造方法３に示される方法により製造することができる。
（製造方法２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、Ａ、Ａｒ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは前掲と同じものを意味し、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ２及びＬ３、Ｌ２及びＬ４はそれぞれ異なる反応条件で脱保護可能であり、Ｌ５は－ＣＨ２－Ｌ６（Ｌ６は脱離基を意味する）、ホルミル基、又はカルボキシ基を意味する〕
（製造方法３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ａ、Ａｒ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びＬ５は前掲と同じものを意味する）
　以下上記の製造方法２又は３における工程１～工程１０について説明する。
１）脱保護反応
　工程１、工程３、工程５、工程６、工程８及び工程１０は脱保護反応を行なう工程である。製造方法２及び製造方法３において、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４で用いられる保護基のうち、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３－もしくは４－クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３－もしくは４－クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
　加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃～１５０℃である。
　また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃～約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
　尚、Ｌ２で表される保護基は、Ｌ３とは異なる条件で脱保護され、かつＬ４とも同様に異なった条件で脱保護される保護基である。例えば、「Ｌ２ＨＮ－」がフタルイミド基を表し、Ｌ３がｔ－ブトキシカルボニル基を表し、Ｌ４がアセチル基を表す場合等が挙げられる。
２）アルキル化反応
　製造方法２及び製造方法３の製造中間体である式（２－３）の化合物においてＬ５が－ＣＨ２－Ｌ６（Ｌ６は脱離基を表す）を表す場合、工程２及び工程９は、アルキル化反応であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
　Ｌ６の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ－トルエンスルホニルオキシが好ましい。Ｌ６が塩素又は臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～約２００℃、好ましくは約２０℃～約１５０℃である。
　式（２－３）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２－３ａ）のアルコール誘導体を常法によって脱離基に変換して式（２－３ｂ）で表される化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、ｎ、ｏ、Ｌ４及びＬ６は前掲と同じものを意味する）
　例えば、式（２－３ａ）の化合物を四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、Ｌ６が塩素原子もしくは臭素原子を表す化合物を製造できる。また、式（２－３ａ）の化合物を塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル化合物と反応させることによりＬ６がアリールスルホニルオキシ基やアルキルスルホニルオキシ基を表す化合物を製造できる。
３）還元的アルキル化反応
　製造方法２及び製造方法３の製造中間体である式（２－３）の化合物においてＬ５がホルミル基を表す場合、工程２及び工程９は還元的アルキル化反応であり、触媒量の酸の存在下、酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、前記２）で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ－トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃～約１００℃、好ましくは約２０℃～約８０℃である。
　ここで用いられる式（２－３）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２－３ａ）のアルコール誘導体を常法によって酸化して式（２－３ｃ）のホルミル誘導体を製造することができる。例えば、式（２－３ａ）の化合物をホスゲン、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンで酸化することができる。又は、対応するカルボン酸もしくはそのエステルを常法によって還元することによっても式（２－３ｃ）の化合物を製造することができる。例えば、式（２－３ｄ）の化合物をＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）で還元することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、ｎ、ｏ、Ｌ４及びＬ６は前掲と同じものを意味する）
　尚上記工程で用いられる式（２－３ｄ）で表される化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
４）アミド化反応
　製造方法２及び製造方法３の製造中間体である式（２－３）の化合物においてＬ５がカルボキシ基を表す場合、工程２は、アミド化反応の後還元反応を行う工程である。当該アミド化反応は、上記製造方法１に記載された方法で行うことができる。還元反応については、下記５）に記載の方法で行なうことができる。
　また、製造方法２における工程４、及び製造方法３における工程７におけるアミド化反応は、以下の方法で行うことができる。すなわち、式（２－７）の化合物は、式（２－５）の化合物を、式（２－６）の化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。また、式（３－２）の化合物は、式（３－１）の化合物を、式（２－６）の化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。
　式（２－６）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ－ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８－ヒドロキシキノリンエステル、２－ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
　式（２－６）で表されるカルボン酸そのものを用いる場合には、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジコハク酸イミド、１－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
　式（２－６）で表されるカルボン酸そのものもしくはその反応性誘導体と、式（２－５）の化合物もしくは式（３－１）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（２－５）の化合物もしくは式（３－１）で表される化合物の過剰量で兼ねることもできる。
　反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約－３０℃～約２００℃、好ましくは約－１０℃～約１５０℃である。
　尚、式（２－６）の化合物は、例えば特開平１１－２０９３４７号公報、特開平１１－２１７３７２号公報および特開平１１－２２８５４１号公報に記載の方法により製造することができる。
５）還元反応
　製造方法２の工程２において、アミド化反応に続いて行われる還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中で行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化リチウムアルミニウムおよびそのアルコキシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リン或いはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃～約１６０℃であるが、約１０℃～８０℃が好ましい。
　上記製造方法２及び製造方法３における式（２－１）で表される原料化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法４）
　式（１）において、Ａが、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＳＮＲ１２Ｒ１３又は－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は前掲と同じものを意味する）を表す場合、製造方法１と同様の反応で製造することができる。前記式（１－２）で表される反応性誘導体として、Ｌ１がハロゲン原子を表す化合物を用いることができる。当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる、更に好ましくは塩素原子が挙げられる。
　式（１－１）で表される化合物と式（１－２）で表される化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（１－１）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約－２０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約８０℃である。
　式（１）においてＡが－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である化合物は、Synth. Commun., 1996, 26, 4253 に記載の方法に従い、クロル炭酸クロロメチルとＡ－Ｈを反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式（１－１）で表される化合物とを、上記の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。
　ここで式（１－２）で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法５）
　Ａが、－ＣＯＮＨＲ１２、又は－ＣＳＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１）の化合物は、前記式（１－１）の化合物に、下記式（１－５）の化合物、又は式（１－６）の化合物：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ１２　　（１－５）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ１２　　（１－６）
（式中、Ｒ１２は前掲と同じものを意味する）；
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　式（１－１）で表される化合物と式（１－５）又は（１－６）で表される化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製造方法２で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃～約２５０℃、好ましくは約２５℃～約２００℃である。
　式（１－５）又は（１－６）で表される化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法６）
　Ａが、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、又は、－ＣＳＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２及びＲ１３は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１）の化合物はまた、下記の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｚ１は－ＣＯ－又は－ＣＳ－を意味し、Ｌ７は脱離基を意味し、Ａｒ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは前掲と同じものを意味する。）
で製造することができる。
　この反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製造方法２、２）で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃～約２５０℃、好ましくは約２５℃～約２００℃である。
　式（１－７）の化合物は、前記式（１－１）で表される化合物に、製造方法２、２）で用いたような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化スルフリル、炭酸ジ（２－ピリジル）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４－ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２，４，５－トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１－クロロエチル、クロル炭酸１，２，２，２－テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン－５－エン－２，３－ジカルボキシイミジルなどを反応させることにより製造することができ、脱離基Ｌ７は上記記載の試薬に依存する。例えば、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールを用いるならばＬ７はイミダゾール基であり、ホスゲンを用いるならばＬ７は塩素原子である。本反応は前記製造方法２、２）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。
　式（１－８）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法７）
　式（１）においてＡが－ＳＯ２Ｒ７（Ｒ７は前掲と同じである）で表される化合物は、前記式（１－１）で表される化合物に、下記式（１－９）：
Ｌ１－ＳＯ２－Ｒ７　　　　（１－９）
（式中、Ｌ１及びＲ７は前掲と同じものを意味する）；
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　式（１－１）で表される化合物と式（１－９）　で表される化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
　本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（１－１）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約－２０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約８０℃である。
　式（１－９）で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法８）
　式（１）においてＡが置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基で表される化合物は、上記式（１－２）で表される化合物もしくは式（１－１０）で表される化合物：
ＯＨＣ－Ａ２　　（１－１０）
（式中、Ａ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基を意味する）；
を反応させることにより製造することができる。
　式（１－１）で表される化合物と式（１－２）で表される化合物の反応は、上記の製造方法２、２）におけるアルキル化反応により行なうことができる。式（１－１）で表される化合物と式（１－１０）で表される化合物の反応は、上記の製造方法２、３）における還元的アルキル化反応により行なうことができる。
　式（１－２）又は式（１－１０）で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法９）
　式（１）において、Ａがシアノ基で表される化合物は、前記式（１－１）で表される化合物に、下記式（１－１１）：
Ｌ１－ＣＮ　　　　（１－１１）
（式中、Ｌ１の定義は前掲と同じものを意味する。）；
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　式（１－１）で表される化合物と式（１－１１）で表される化合物との反応は、下記の製造方法２、２）に記載のアルキル化反応と同様な条件下で行うことができる。
　　式（１－１１）で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
（製造方法１０）
　式（１）の化合物は、式（２－６）の化合物又はその反応性誘導体と、式（１０－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ａ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することもできる。
　式（２－６）の化合物の反応性誘導体としては、前記式（１－３）の化合物の反応性誘導体と同じものを例示することができる。また、式（２－６）で表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を用いて式（１０－１）の化合物と反応させる場合の反応条件についても、前記式（１－３）の化合物と式（１－１）の化合物の反応と同様の反応条件が挙げられる。
（製造方法１１）
　式（１０－１）で表される化合物は、例えば下記の製造工程により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｌ２、Ｌ４、Ａ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは前掲と同じものを意味する。）
　上記の工程２は、上記の製造方法１～９のいずれかに記載の方法を用いることができる。また、工程１および工程３は上記製造方法２、１）の脱保護反応を用いて行うことができる。
　式（１１－１）及び式（１１－２）の化合物は、下記参考例１２～１９に記載の方法により製造することもできる。
（製造方法１２）
　式（１）の化合物は、以下の製造方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ａｒ、Ａ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、Ｌ５は前記と同義である）
　すなわち、前記製造方法３に記載の式（３－３）で表される化合物と、式（１２－１）で表される化合物を反応させることにより式（１）の化合物を製造することができる。反応条件等は、前記製造方法２の工程２及び製造方法３の工程９を参照すればよい。
式（１２－１）で表される化合物は、例えば下記の製造方法で製造することができる。すなわち、式（１２－３）の化合物から上記製造方法２及び３に記載の方法で式（１２－７）の化合物を経由して製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ａ、ｎ、ｏ及びＬ４は前記と同義であり、Ｌ８は保護基を表す）
　式（１２－３）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。工程１、２及び４の保護・脱保護反応は、上記製造方法２、１）を参照すればよい。但し、保護基Ｌ２と保護基Ｌ８とは異なった条件で脱保護される保護基を選ばねばならない。
　工程３は、式（１２－５）で表される化合物を上記製造方法１～９に記載された反応と同様の条件下で反応させることにより式（１２－６）で表される化合物を製造する工程である。
　式（１２－７）の化合物は、上記製造方法２及び製造方法３に記載の方法で、式（１２－１）の化合物へ導くことができる。
　式（１）においてＡが－ＣＳＲ７、－ＣＯＯＲ７又は－ＣＯ－ＣＯＲ７で表される化合物は、製造方法１と同様の方法で製造することができる。
　式（１）においてＡが－ＣＯ－ＣＯＯＲ８表される化合物は、製造方法１と同様の方法、又は実施例１１０に記載された方法で製造することができる。
　式（１）においてＡが－ＣＯＮＲ９－ＯＲ１０表される化合物は、製造方法１と同様の方法、又は実施例２０５に記載された方法で製造することができる。
　式（１）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
　また、式（１）の化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、上記製造方法２、１）に挙げられたものの他、化学の分野、特にペプチド化学の分野において常用されるものが使用できる。例えば「Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991」等に詳細に記載されている。保護基で保護された式（１）の化合物又は保護基で保護されたその中間体もまた、本発明に包含される。
　本発明の式（１）の化合物、又はそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、再結晶又は再沈殿等で単離、精製することができる。
　本発明の式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、又は途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式（１）の化合物もしくはその中間体が塩基性基を有する場合、適当な溶媒中で、例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸、カンファースルフォン酸又はブロモカンファースルフォン酸等の光学活性な酸と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。式（１）の化合物もしくはその中間体が酸性基を有する場合は、例えばα－フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の光学活性な塩基と塩を形成させることにより行うこともできる。光学分割した塩は通常の方法で酸又は塩基で処理し式（１）の化合物として得ることができる。
　式（１）の化合物、又はその薬学上許容される塩は、セロトニン４受容体に対するアゴニスト作用を有し、医薬組成物の有効成分として有用である。
　以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
試験例１：セロトニン４（５－ＨＴ４）受容体結合試験
　５－ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol.,(1993)109, 618参照］に準拠して行った。
　Ｓｌｃ－Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００～４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
　アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］－ＧＲ１１３８０８｛化学名：［１－［２－（メチルスルホニルアミノ）エチル］－４－ピペリジニル］メチル　１－メチルインドール－３－カルボキシレ－ト｝、受容体膜標品および試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）１ｍｌを入れ、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターにＡＣＳ ＩＩシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
　［３Ｈ］－ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。セロトニン４（５－ＨＴ４）受容体結合試験の結果を表１に示す。尚、表中「試験化合物」とは下記の実施例番号を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例２：マウス排便試験
　Ｓｌｃ－ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５～３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
　マウス１群２５匹を５グループに分け、各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ケージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。その後、０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物３　ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０、６０、１２０分後に各グループの便の重量を測定した。マウス排便試験の結果を表２に示す。尚、表中「試験化合物」とは下記の実施例番号を意味する。
　又、効力判断は対照群と試験化合物との間でＤｕｎｎｅｔｔ検定により処理した。
　－：作用なし、＋：中程度促進（ｐ＜０．０５）、＋＋：著明促進（ｐ＜０．０１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例３：モルモット心電図試験
　Ｓｌｃ－Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットを麻酔し、人工呼吸下、心電図（第ＩＩ誘導）を計測した。薬液は頚静脈に留置したカニューレより、流速０．２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎで１５分間静脈内持続注入した。ＱＴｃを５％延長させる用量（ＥＤ５％）を表３に示す。尚、表中「試験化合物」とは下記の実施例番号を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　上記試験から明らかなように、式（１）で表される本発明の化合物、又はその薬学上許容される塩は、（１）５－ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、（２）経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有し、（３）心臓に対する影響（ＱＴｃ延長）がないため、安全性の高い５－ＨＴ４受容体作動薬として、５－ＨＴ４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患又は障害の治療および予防に用いることができる。
　具体的には、以下の（ｉ）～（ｖ）の疾患又は症状が挙げられる：
（ｉ）例えば、過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（ｉｉ）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（ｉｉｉ）上記（ｉ）及び（ｉｉ）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状；
（ｉｖ）統合失調症、アルツハイマー病、うつ病、記憶障害、不安などの精神神経系疾患；
（ｖ）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
　このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができる。すなわち、本発明の化合物は、消化管（特に結腸、直腸の下部消化管）に対して優れた運動促進作用を示すことから、強い排便促進作用を有する、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として特に上記（ｉ）に記載された疾患の治療又は予防薬として有用である。
　尚、本明細書において「予防剤」とは、投与時点では疾患に罹患していないもしくは健康状態が悪くない患者に対して疾患への罹患や症状の悪化を防止するために投与されるものである。「予防」は、特に以前に疾患の症状があった人や、疾患に罹患するリスクが増えていると考えられる人に対して適切であると期待されている。
　式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩の投与形態については特に限定は無く、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１～３０　ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５～１０　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。
　経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、液剤、懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤（直腸内投与剤）、経鼻剤、舌下剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等を挙げることができる。
　製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体を適宜選択して用いることもできる。
　製剤用担体として、具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、ショ糖、果糖、マンニトール（マンニット）、デキストラン、ソルビトール（ソルビット）、シクロデキストリン、デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、アルギン酸ソーダ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ワックス、パラフィン、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、スクワラン、シリコーンオイル、植物油（ごま油、オリーブ油、大豆油、綿実油、ヒマシ油など）、液体パラフィン（流動パラフィン）、軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、羊毛脂、ロウ（蜜蝋、カルナウバロウ、サラシミツロウなど）、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類、コレステロールエステル、エチレングリコールモノアルキルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カルボキシポリメチレン、サッカリン、ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー、カカオ脂、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アカシアゴム、キサンタンガム、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）、レシチンの水素添加物等が挙げられる。
　式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として０．０１～９９重量％、好ましくは０．０５～８０重量％、更に好ましくは０．１～７０％重量％、更に好ましくは０．１～５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
　式（１）の化合物、その薬学上許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物は、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１又は複数の以下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
　具体的には、便秘を伴う消化器系疾患の場合には、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム等の塩類下剤、例えば、ジオクチルソジウム、スルホサクシネート、カサンスラノール等の浸潤性下剤、例えば、カルメロース等の膨張性下剤、例えば、ビサコジル、ピコスルファー、センナ、センノサイド等の大腸刺激性下剤、例えば、ひまし油等の小腸刺激性下剤、例えば、マグコロール、ニフレック等の腸管洗浄剤等が挙げられる。
　機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、非びまん性胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患では、例えば、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプロゾール等のプロトンポンプ阻害剤や、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンＨ２受容体阻害剤等の制酸剤、例えば、モサプリド、ドンペリドン等の消化管機能調整剤、胃粘膜保護剤、整腸剤等が挙げられる。うつ病・不安では、例えば、パロキセチン、サートラリン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン等のセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン等の三環系抗うつ剤、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等の四環系抗うつ剤等の抗うつ・抗不安剤が挙げられる。記憶障害では、例えば、ドネペジル、リバスチグミン等のコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メマンチン等の認知障害改善薬が挙げられる。前立腺肥大症に伴う排尿障害では、例えば、タムスロシン、テラゾシン等の排尿障害治療薬等が挙げられる。
　以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲスペクトル）、粉末エックス線回折測定（ＸＲＤ）等を用いることで行った。粉末エックス線回折装置は、スペクトリス社製Ｘ'Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ（エキスパートプロ）を用いて回折角度２シータ４度～６５度の範囲でＣｕＫα１線（波長１．５４０６０オングストローム）、Ｘ線管電流４０ミリアンペア、電圧４５キロボルト、ステップ０．０１７００度、測定時間１０１．４１７７０秒／ステップの条件にて測定した。
　また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
　Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｂｕ：ブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｅ：エタノール、Ｍ：メタノール、ＩＰ：イソプロパノール、Ａ：アセトン、Ｈ：ヘキサン、ＤＥ：ジエチルエーテル、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＩＰ：ジイソプロピルエーテル、ＡＮ：アセトニトリル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ｓ：単一線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎｔ：五重線、ｄｄ：二個の二重線、ｔｄ：三個の二重線、ｄｄｄ：四個の二重線、ｓｅｘ：六重線、ｍ：多重線、ｂｒ　ｓ：幅広い一重線、ｂｒ　ｄ：幅広い二重線、ｂｒ　ｔ：幅広い三重線、ｂｒ　ｑ：幅広い四重線、ｂｒｄｄ：幅広い二個の二重線、Ｊ：結合定数。
参考例１：
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕アゼチジンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （１）１－ジフェニルメチル－３－ヒドロキシアゼチジン１．０ｇおよびＴＥＡ１．１１ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液に塩化メタンスルホニル０．７２ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷却下、２０分かけて滴下した。終了後、反応液の内温を室温に昇温し、２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン～ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、１－ジフェニルメチル－３－メタンスルホニルオキシアゼチジン１．０ｇを白色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 2.98 (3H, s), 3.14-3.25 (2H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 4.40 (1H, s), 5.10 (1H, quint, J = 5.9 Hz), 7.15-7.3, 7.3-7.4 (10H, m). LC-MS, m/z; 318 (MH+).
（２）上記生成物０．７７ｇ、シアン化ナトリウム０．１８ｇおよびＤＭＦ７ｍｌの混合物を攪拌下、７０℃で７時間加温した。反応液に氷水を加え、析出した固体を減圧濾取、水洗後、乾燥し、３－シアノ－１－ジフェニルメチルアゼチジン０．４８ｇを黄色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 3.2-3.33 (3H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 4.36 (1H, s), 7.15-7.3, 7.3-7.45 (10H, m). LC-MS, m/z; 249 (MH+).
（３）上記生成物５．７９ｇ、水酸化ナトリウム２．５７ｇおよび５０％含水エタノール５０ｍｌの混合物を攪拌下、６時間加熱還流した。０℃に冷却後、濃塩酸でｐＨ３に調節し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、１－ジフェニルメチルアゼチジン－３－カルボン酸約６．５ｇを黄色アモルファス状固体として得た。この固体は精製することなく次の工程に用いた。
（４）上記生成物約６．５ｇのメタノール６０ｍｌ溶液に濃硫酸６ｍｌを加え、撹拌下、１時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、１－ジフェニルメチルアゼチジン－３－カルボン酸メチルエステル４．９ｇを茶色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 3.2-3.4, 3.4-3.5 (5H, m), 3.69 (3H, s), 4.39 (1H, s), 7.2-7.3, 7.3-7.45 (10H, m). LC-MS, m/z; 282 (MH+).
（５）水素化リチウムアルミニウム１．３２ｇの無水ＴＨＦ５０ｍｌ懸濁液に上記生成物４．９ｇの無水ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を内温０℃で１５分かけて滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を少量ずつ滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。上澄みのＴＨＦを濾過し、不溶物をＴＨＦで洗浄後、合わせたＴＨＦを無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製し、１－ジフェニルメチル－３－アゼチジンメタノール３．５６ｇを黄色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に用いた。
（６）上記生成物３．７４ｇのエタノール７０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素１．１ｇを加え、常圧下、５０℃で水素添加した。理論量の水素吸収後、反応液を室温に冷却、セライトに通すことで触媒を除き、濾液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３．５６ｇを加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９６／４）で精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アゼチジンメタノール２．６６ｇを白色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.44 (9H, s), 1.7 (1H, br s), 2.70 (1H, m), 3.69 (2H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 3.78 (2H, br t, J = 5.1 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz). LC-MS, m/z; 188 (MH+).
（７）上記生成物２．６６ｇ、塩化ｐ－トルエンスルホニル２．４０ｇ、ＴＥＡ２．９８ｍｌ、４－ジメチルアミノピリジン０．１７ｇおよび塩化メチレン２７ｍｌの混合物を室温下、１日攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、３０％炭酸水素ナトリウム水溶液、３０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物３．９９ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.42 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.59 (2H, br dd, J = 5.3, 8.7 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz). LC-MS, m/z; 242.
参考例２：
　４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （１）Ｎ－［（４－ベンジル－２－モルホリニル）メチル］フタルイミド（S. Kato, et al., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413）２．０ｇの３Ｎ塩酸４８ｍｌ、水１０ｍｌおよびエタノール１５ｍｌの懸濁液に１０％パラジウム炭素０．３ｇを加え、室温で４ｋｇｆ／ｃｍ２下、１８時間水素添加した。原料の消失を確認後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液に過剰の粉末炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去してＮ－（２－モルホリニルメチル）フタルイミド１．４５ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 2.66 (1H, dd, J = 9.5, 12.1 Hz), 2.77 (1H, br d, J = 12.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 3.3, 14.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 2.0, 12.5 Hz), 3.52 (1H, td, J = 2.9, 13.9 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 3.73-3.88 (4H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m). LC-MS, m/z; 247 （ＭＨ＋）．
（２）上記生成物１．０ｇおよびＴＥＡ０．４１ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル０．９８ｇのメタノール５ｍｌ溶液を少量ずつ加え、終了後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解後、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製してＮ－〔｛４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－モルホリニル｝メチル〕フタルイミド１．４ｇを白色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (9H, s), 2.75 (1H, br d like), 3.0 (1H, br t like), 3.45 (1H, m), 3.6-4.1 (6H, m), 7.7-7.85 (2H, m), 7.85-8.0 (2H, m). LC-MS, m/z; 247. 
（３）上記生成物１．４ｇおよびヒドラジン・一水和物０．１８ｇのエタノール１０ｍｌ溶液を撹拌下、１．５時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に３０％クエン酸水溶液を加えて不溶物を減圧濾去した。濾液をクロロホルムで洗浄、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、２－アミノメチル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン０．３４ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (9H, s), 1.8 (2H, br s), 2.55-2.85 (3H, m), 2.93 (1H, br d like), 3.37 (1H, m), 3.53 (1H, td, J = 2.8, 14.4 Hz), 3.7-3.95 (3H, m). LC-MS, m/z; 217 (MH+), 117.
（４）４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸０．３２ｇおよびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール０．３０ｇのＴＨＦ１０ｍｌ懸濁液に上記生成物０．３４ｇのＴＨＦ２ｍｌ溶液を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮して析出した不溶物を減圧濾取した後、水洗、乾燥して４－アミノ－Ｎ－［｛４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド０．５ｇを白色粉状物として得た。 LC-MS, m/z; 400 (MH+), 300.
（５）上記生成物８．０ｇのエタノール４０ｍｌ溶液に濃塩酸４０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷冷却下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ　１０にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物６．０ｇを白色粉状物として得た。 LC-MS, m/z; 300 (MH+).
参考例３：
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－〔（１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン－２－イル）メチル〕－２－メトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （１）２－アミノメチル－４－ベンジル－１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン（H. Harada, et al., Chem. Pharm, Bull., (1995) 43, 1364-1378）１．７５ｇおよび炭酸水素ナトリウム２．０ｇの塩化メチレン１０ｍｌおよび水１０ｍｌ混合溶液に０℃で塩化アセチル１．７３ｍｌを滴下した。終了後、同温度で０．５時間攪拌した。有機層を分取し、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して２－アセチルアミノメチル－４－ベンジル－１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン１．６６ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.75-2.0 (2H, m), 1.94 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 5.9, 13.6 Hz), 2.55-2.8 (3H, m), 3.0 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.64 (2H, dd like), 3.65-3.85 (2H, m), 3.9 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 7.2-7.45 (5H, m). LC-MS, m/z; 263 (MH+).
（２）上記生成物１．６６ｇのエタノール２０ｍｌおよび酢酸３ｍｌ混合溶液に１０％パラジウム炭素０．５ｇを加え、５０℃で常圧下、水素添加した。理論量の水素を吸収した後（約２時間）、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液にＴＥＡ５ｍｌおよび二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１．６０ｇを加え、溶液を室温で１日間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した後、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２－アセチルアミノメチル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン１．６８ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.47 (9H, s), 1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.9-3.7 (6H, m), 3.76 (1H, dd, J = 3.0, 14.4 Hz), 4.05 (1H, m), 5.85, 6.00 (1H, br s). LC-MS, m/z; 173.
（３）上記生成物１．６８ｇおよび粒状の水酸化ナトリウム２．２３ｇの５０％含水エタノール１６ｍｌ溶液を攪拌下、４時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解し、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２－アミノメチル－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン１．１８ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.47 (9H, s), 1.7-2.1 (3H, m), 2.7 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.3 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.1 (1H, m). LC-MS, m/z; 231 (MH+), 131. 
（４）上記生成物１．１８ｇ、４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸１．０３ｇ、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．２８ｇおよび塩化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、４－アミノ－Ｎ－［〔４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン－２－イル〕メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド１．２４ｇを白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.45 (9H, s), 1.75-2.05 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.1-3.5, 3.5-4.0 (7H, m), 3.90 (3H, s), 4.1 (1H, m), 4.40 (2H, br s), 6.29 (1H, s), 8.05 (1H, br s like), 8.10 (1H, s). LC-MS, m/z; 414 (MH+), 314.
（５）参考例２（５）の４－アミノ－Ｎ－［｛４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミドの代わりに上記生成物を用い、参考例２（５）と同様に反応・処理して標記化合物を白色粉状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 1.7-1.8 (2H, m), 2.7 (1H, m), 2.75-3.0 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.05 (1H, t like, J = 5.2 Hz). LC-MS, m/z; 314 (MH+).
　参考例２と同様の方法で以下の参考例４～９の化合物を製造した。生成物はいずれも白色粉状物であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
参考例９（別法）：
　４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （１）４－アミノ－Ｎ－［（４－ベンジル－２－モルホリニル）メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド（S. Kato, et al., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413）４５．０ｇをエタノール６５０ｍｌ、酢酸１００ｍｌおよび水５０ｍｌの混合溶媒に溶解した後、１０％パラジウム炭素４ｇを加え、常圧下、約５０℃で水素添加した。理論量の水素吸収後（約３時間）、反応液を室温に冷却し、反応液をセライトに通すことで触媒を除いた。濾液を減圧濃縮し、３０％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、析出した粉状物を減圧濾取、水洗、乾燥して４－アミノ－２－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミド２３．２ｇを得た。 LC-MS, m/z; 266 (MH+).
（２）上記生成物４８．５ｇのメタノール４００ｍｌ懸濁液に無水酢酸５２．８ｇを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去、残渣を水に溶解し、氷冷却下、３０％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してＮ－〔（４－アセチル－２－モルホリニル）メチル〕－４－アセチルアミノ－２－メトキシベンズアミド５０．０ｇを淡褐色アモルファス状固体として得た。 LC-MS, m/z; 350 (MH+).
（３）上記生成物５０．０ｇおよびＮ－ブロモコハク酸イミド２４．４ｇのＤＭＦ３００ｍｌ溶液を７０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧乾固し、残渣に水を加え、析出した結晶を減圧濾取して白色のＮ－〔（４－アセチル－２－モルホリニル）メチル〕－４－アセチルアミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンズアミドを得た。この結晶は乾燥することなく次の工程に進んだ。 LC-MS, m/z; 430 (MH+).
（４）上記化合物に１０％塩酸３６０ｍｌを加え、その懸濁液を攪拌下、３時間加熱還流した。反応液を氷冷却後、３０％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物２５．０ｇを白色粉状物として得た。
　参考例９（別法）と同様の方法で以下の参考例１０～１１の化合物を製造した。生成物はいずれも白色粉状物であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
参考例１２：
２－アミノメチル－４－〔１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニルメチル〕モルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （１）２－アセチルアミノメチル－４－ベンジルモルホリン（S. Kato, et al., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413）５６．２ｇのエタノール８００ｍｌ、酢酸８０ｍｌおよび水２０ｍｌの溶液に１０％パラジウム炭素６ｇを加え、約５０℃で常圧下、水素添加した。理論量の水素吸収後、室温に冷却した反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧留去した。２－アセチルアミノメチルモルホリンを含む無色油状の残渣に１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジン８３．７ｇ、無水炭酸カリウム１５６．６ｇ、ヨウ化カリウム５ｇおよびアセトニトリル１５００ｍｌを加え、混合物を攪拌下、１日間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル～酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して２－アセチルアミノメチル－４－〔｛１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル｝メチル〕モルホリン５８．５ｇを淡黄褐色油状物として得た。 LC-MS, m/z; 356 (MH+).
（２）　上記生成物４６．８ｇのエタノール３００ｍｌ溶液に水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム７３．３ｇ／水５００ｍｌ）を加え、攪拌下、６２時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標記化合物３９．３ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.25 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.5-1.8 (5H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 2.6-2.8 (6H,m), 3.45 (1H, m), 3.65 (1H, td, J = 2.4, 13.7 Hz), 3.86 (1H, d like, J = 9.7 Hz), 4.07 (2H, br d). LC-MS, m/z; 314 (MH+).
参考例１２（別法１）：
　２－アミノメチル－４－〔｛１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル｝メチル〕モルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （１）Ｎ－（２－モルホリニルメチル）フタルイミド（参考例２（２））１．５ｇ、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジン２．１５ｇ、無水炭酸カリウム２．５２ｇ、ヨウ化カリウム０．９１ｇおよびアセトニトリル３５ｍｌの混合物を攪拌下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してＮ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］フタルイミド１．７５ｇ白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.9-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.8 (3H, m), 1.98 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.16 (3H, d like, J = 6.8 Hz), 2.5-2.85 (4H, m), 3.5-3.8 (2H,m), 3.8-4.9 (3H, m), 4.1 (2H, br s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m). LC-MS, m/z; 444 (MH+).
（２）参考例２（３）のＮ－〔｛４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－モルホリニル｝メチル〕フタルイミドの代わりに上記生成物を用い、参考例２（３）と同様に反応・処理して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
参考例１２（別法２）：
　２－アミノメチル－４－〔｛１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル｝メチル〕モルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （１）激しく攪拌している２－アミノメチル－４－（４－フルオロベンジル）モルホリン（S. Kato, et al., J. Med. Chem., (1991) 34, 616-624）２２．９ｇのクロロホルム２００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌの混合溶液中に氷冷却下、クロロギ酸ベンジル１８．７ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液を滴下した。終了後、反応液の内温を室温に昇温し、更に２時間攪拌した。有機層を分取し、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－（４－フルオロベンジル）モルホリン３４．０ｇを淡褐色アモルファス状固体として得た。 LC-MS, m/z; 359 (MH+).
（２）上記生成物６５．１ｇの塩化メチレン５００ｍｌ溶液に９８％クロロギ酸α－クロロエチル３．４ｇを加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール５００ｍｌに溶解した後、撹拌下、１時間加熱還流した。室温に冷却後、再度溶媒を減圧留去した。残渣を氷水に溶解し、冷水溶液を酢酸エチルで３回洗浄、３０％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチルモルホリン４３．６ｇを淡黄色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に用いた。 LC-MS, m/z; 251 (MH+).
（３）上記生成物４３．６ｇ、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジン６４．４ｇ、無水炭酸カリウム４８．２ｇ、ヨウ化カリウム２ｇおよびアセトニトリル５００ｍｌの混合物を攪拌下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１～酢酸エチル）で精製して２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－〔｛１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル｝メチル〕モルホリン４５．７ｇを淡黄色油状物として得た。 LC-MS, m/z; 448 (MH+).
（４）上記生成物５．０ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に含水１０％パラジウム炭素１．５ｇを加え常圧下、室温で水素添加した。理論量の水素を吸収した後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物約３．８ｇを淡黄色油状物として得た。LC-MS, m/z; 314 (MH+).
　参考例１２（別法２）と同様の方法で、原料に光学活性化合物（T. Morie, et al., Heterocycles, (1994) 38, 1033-1040）を用いて以下の参考例１３～１４の化合物を製造した。生成物はいずれも淡黄色油状物であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
参考例１５：
４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチルモルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （１）２－アミノメチル－４－ベンジルモルホリン（S. Kato, et al., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413）１．０ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１．０８ｇを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、４－ベンジル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチルモルホリン１．４ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.42 (9H, s), 1.90 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.15 (1H, td, J = 3.4, 14.7 Hz), 2.68 (2H, dd, J = 11.3, 33.3 Hz), 3.05 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.5-3.7 (2H,m), 3.83 (1H, m), 4.86 (1H, br s), 7.2-7.35 (5H, m). LC-MS, m/z; 307 (MH+).
（２）上記生成物１．４ｇのエタノール１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素０．３ｇを加え、常圧下、室温で水素添加した。理論量の水素を吸収した後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧乾固した。２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチルモルホリンを含む残渣に１－アセチル－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチルピペリジン１．７１ｇ、無水炭酸カリウム１．８９ｇ、ヨウ化ナトリウム０．６８ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌを加え、撹拌下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して標記化合物１．４３ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.9 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, d like, J = 6.8 Hz), 2.45-2.75 (3H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.3 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.82 (2H, t like, J = 12.1 Hz), 4.59 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 4.88 (1H, br s). LC-MS, m/z; 356 (MH+).
参考例１６：
２－アミノメチル－４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （１）２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－〔｛１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル｝メチル〕モルホリン（参考例１２（別法２）（３））２５．０ｇのメタノール５０ｍｌ溶液に６Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液の内温を０℃以下にした後、粒状の水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－（４－ピペリジニルメチル）モルホリン１８．６ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.2 (2H, m), 1.5-1.8 (5H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 2.5-2.75 (4H, m), 3.0-3.25 (3H, m), 3.35 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d like), 5.1 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.25-7.9 (5H, m). LC-MS, m/z; 348 (MH+).
（２）上記生成物５．０ｇおよびＴＥＡ３．０ｍｌの塩化メチレン７５ｍｌ溶液に氷冷却下、塩化ジメチルカルバモイル１．６ｍｌを滴下した。終了後、反応液の内温を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を水で２回、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリン４．１ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.25 (2H, m), 1.65-1.9 (4H, m), 2.0-2.25 (3H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 2.81 (6H, s), 3.15 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 3.83 (1H, d like, J = 9.7 Hz), 5.1 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.25-7.5 (5H, m). LC-MS, m/z; 419 (MH+).
（３）上記生成物１０．７ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素２．０ｇを加え、室温で４ｋｇｆ／ｃｍ２下、水素添加した。理論量の水素を吸収した後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物約７．３ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.25 (2H, m), 1.55-1.7 (3H, m), 1.91 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.19 (3H, d like, J = 6.8 Hz), 2.55-2.7 (5H, m), 2.81 (6H, s), 2.85-3.15 (3H, m), 3.52 (2H, br s), 3.5-4.0 (3H, m). LC-MS, m/z; 285 (MH+).
　参考例１６と同様の方法で、原料に光学活性化合物（Ｓ）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－〔｛１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル｝メチル〕モルホリン（参考例１３の合成中間体）を用いて以下の参考例１７の化合物を製造した。当該原料は、参考例１２（別法２）の（１）～（３）に記載の方法を参考にして製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例１８：
　２－アミノメチル－４－［（１－メチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （１）クロロギ酸トリクロロメチル０．３５ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に氷冷却下、２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－（４－ピペリジニルメチル）モルホリン（参考例１６（１））２．０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を２０分かけて滴下した。反応液の内温を室温に昇温した後、１．５時間攪拌した。反応液を再び氷冷却した後、２ＮメチルアミンＴＨＦ溶液１１．６ｍｌおよびＴＥＡ３．２ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を１５分かけて滴下した。終了後、反応液の内温を室温に昇温した。終夜攪拌した反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－［（１－メチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリン２．３ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.2 (2H, m), 1.55-1.8 (4H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 2.55-2.8 (4H, m), 2.81 (3H, d like, J = 4.3 Hz), 3.15 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.25-4.0 (3H, m), 4.4 (1H, d like), 5.10 (2H, s), 5.1 (1H, m), 7.25-7.4 (5H, m). LC-MS, m/z; 405 (MH+).
（２）参考例１６（３）の２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリンの代わりに上記生成物を用い、参考例１６（３）と同様に反応・処理して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.1-1.3 (2H, m), 1.94 (2H, br t, J = 14.6 Hz), 2.16 (1H, br s), 2.77 (3H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 2.9-3.3 (10H, m), 3.7 (1H, m), 3.99 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 4.10 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 4.31 (1H, br t, J = 12.2 Hz), 4.49 (1H, br s). LC-MS, m/z; 271 (MH+).
参考例１９：
　２－アミノメチル－４－［（１－カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリンの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （１）２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－（４－ピペリジニルメチル）モルホリン（参考例１６（１））１．０ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に室温下、トリメチルシリルイソシアネート０．４０ｇを加え、終夜攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－［（１－カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリン０．７５ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.12 (2H, ddd, J = 3.9, 16.1, 40.2 Hz), 1.55-1.8 (4H, m), 2.05-2.2 (3H, m), 2.62 (1H, dd, J = 10.9, 35.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.15 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.5-3.7 (2H,m), 3.83 (1H, d like, J = 11.4 Hz), 3.92 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 4.45 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.15 (1H, m), 7.25-7.4 (5H,m). LC-MS, m/z; 391 (MH+).
（２）参考例１６（３）の２－ベンジルオキシカルボニルアミノメチル－４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリンの代わりに上記生成物を用い、参考例１６（３）と同様に反応・処理して標記化合物を淡黄色油状物として得た。 LC-MS, m/z; 257 (MH+).
実施例１：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸２７．６ｇのクロロホルム２００ｍｌ懸濁液にＴＥＡ１６．６ｇを攪拌下、室温で滴下した。反応液の内温を氷冷却後、クロロギ酸エチル１６．３ｇを内温が５℃以上にならないようゆっくり滴下した。終了後、内温０～５℃で１時間攪拌した。この反応液に、２－アミノメチル－４－〔１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニルメチル〕モルホリン（参考例１２）４２．９ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を内温が５℃以上に上がらないようゆっくり滴下し、終了後、氷浴をはずして一晩攪拌した。反応液を水、５％水酸化カリウム水溶液、水、５％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製して標記化合物３２．４ｇをアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.0 (2H, br q, J = 11.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.65 (2H, br d, J = 11.3 Hz), 1.74 (1H, t, J = 10.6 Hz), 1.95 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 2.55-2.8 (4H, m), 3.2-3.6 (5H,m), 3.83 (3H, s), 3.75-4.0 (3H,m), 5.96 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.97 (1H, br t, J = 5.6 Hz). LC-MS, m/z; 497 (MH+).
実施例１（別法）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミド（参考例２）１６．２ｇ、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジン２８．５ｇ、無水炭酸カリウム２２．４ｇ、ヨウ化ナトリウム１２．２ｇおよびアセトニトリル２２０ｍｌの混合物を撹拌下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、標記化合物２７．０ｇをアモルファス状固体として得た。
　実施例１と同様の方法で、光学活性化合物（参考例１３、参考例１４）を原料に用いて以下の実施例２～３の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
実施例４：
１．５フマル酸　４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　実施例１の４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸の代わりに４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ安息香酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して得たアモルファス状固体をフマル酸で処理して標記化合物を粉状物として得た。融点１６７－１６９℃（Ｅ／ＤＥから再結晶）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.0 (2H, br q, J = 10.4 Hz), 1.3-1.5 (4H, m), 1.37  (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65 (2H, br d, J = 10.6 Hz), 1.81 (1H, t, J = 10.6 Hz), 2.02 (1H, t like, J = 10.6 Hz), 2.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.5-2.75 (4H, m), 3.2 (1H,m), 3.35-3.6 (3H,m), 3.80 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.89  (2H, d like, J = 12.1 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.93 (2H, s), 6.46 (1H, s),  6.61 (3H, s), 7.70 (1H, s), 8.06 (1H, t like, J = 4.8 Hz). LC-MS, m/z; 511 (MH+).
　実施例４と同様の方法で、光学活性化合物（参考例１３、参考例１４）を原料に用いて以下の実施例５～６の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
実施例７：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　実施例１の４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸の代わりに４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボン酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.92-1.13 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.8 (4H, m), 1.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.05-2.2 (3H, m), 2.55-2.85 (4H,m), 3.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.35 (1H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.87 (1H, br d, J = 9.7 Hz), 3.95-4.2 (2H, br d), 4.2 (1H, m), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, br t, J = 5.9 Hz), 7.86 (1H, s). LC-MS, m/z; 509 (MH+).
実施例７（別法）：
　実施例１（別法）の４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミドの代わりに４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド（参考例６）を用い、実施例１（別法）と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。
　実施例７と同様の方法で、光学活性化合物（参考例１３、参考例１４）を原料に用いて以下の実施例８～９の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　実施例１、及び実施例１（別法）と同様の方法で以下の実施例１０及び実施例１２～１７の化合物を製造した。生成物はいずれもアモルファス状固体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
実施例１１：
１．５フマル酸　４－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　実施例１の４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸の代わりに４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシ安息香酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して得たアモルファス状固体をフマル酸で処理して標記化合物を粉状物として得た。融点１７１－１７２℃（Ｅから再結晶）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.0 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (3H, br d, J = 10.8 Hz), 1.81 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.01 (1H, br t), 2.12 (2H, d like, J = 6.4 Hz), 2.70 (4H, dd, J = 11.4, 29.3 Hz), 3.2 (1H,m), 3.4-3.6 (3H,m), 3.80 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.89 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.87 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (3H, s), 7.85 (1H, s), 8.04 (1H, t like). LC-MS, m/z; 557 (MH+).
実施例１８：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン－２－イル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　実施例１（別法）の４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミドの代わりに４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－〔（１，４－ヘキサヒドロオキサゼピン－２－イル）メチル〕－２－メトキシベンズアミド（参考例３）を用い、実施例１（別法）と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.1 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.5-2.0 (5H, m), 2.32 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.45 (1H, m), 2.55-2.85 (5H, m), 3.15 (1H, m), 3.65-3.8 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.9 (1H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.37 (2H, s), 6.29 (1H, s), 8.04 (1H, br t like), 8.10 (1H, s). LC-MS, m/z; 511 (MH+), 411.
実施例１９：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　実施例１（別法）における１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジンを用い、実施例１（別法）と同様に反応・処理して標記化合物を白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.1 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5-2.2 (8H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-4.0 (3H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 6.27 (1H,s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 511 (MH+).
実施例２０：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アゼチジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　実施例１（別法）における１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕アゼチジン（参考例１）を用い、実施例１（別法）と同様に反応・処理し、標記化合物を白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.97 (1H, br t, J = 10.5 Hz), 2.17 (1H, td, J = 3.3, 11.2 Hz), 2.5-2.65, 2.65-2.8 (5H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.5-3.75 (6H, m), 3.87 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 6.27 (1H,s), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, t like). LC-MS, m/z; 314.
実施例２１：
４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ピロリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　実施例１（別法）における１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピペリジンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－〔（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）メチル〕ピロリジンを用い、実施例１（別法）と同様に反応・処理して標記化合物を白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (9H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.2-2.45 (3H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.1-3.55 (5H, m), 3.67 (3H, br s), 3.86 (1H, br d, J = 10.3 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.27 (1H,s), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, t like). LC-MS, m/z; 497 (MH+), 397.
実施例２２：
２フマル酸　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［〔４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル〕メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド（実施例４）４３．０ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に、氷冷下、６Ｎ塩酸１００ｍｌを加えた後、室温で終夜撹拌した。氷冷却下、反応液に粒状の水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、氷水で希釈した。析出した固体を減圧濾取し、水洗した後、乾燥して標記化合物の塩基３５．６ｇを得た。この固体をフマル酸で処理して標記化合物を固体として得た。融点１３８－１４０℃（Ｅから再結晶）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 1.23 (2H, br q, J = 11.7 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.7-1.95 (4H, br d), 2.01 (1H, br t, J = 9.8 Hz), 2.13 (2H, br d, J = 6.2 Hz), 2.65 (1H, d like, J = 11.2 Hz), 2.78 (3H, br q, J = 10.8 Hz), 3.23 (3H, br d, J = 12.3 Hz), 3.35-3.65 (3H, m), 3.81 (1H,br d, J = 11.2 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.96 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.54 (4H, s), 7.71 (1H, s), 8.08 (1H, t like, J = 4.7 Hz). LC-MS, m/z; 411 (MH+).
実施例２３－４２：
　実施例２２における４－アミノ－Ｎ－［｛４－〔（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル〕－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの代わりに対応するアミド化合物を用い、実施例２２と同様に反応・処理して下記の実施例２３－４２の化合物を粉状又はアモルファス状固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
 １）立体配置表記を表す
２）Ｆは、フマル酸を表す。実施例２３の化合物の融点は、１０４－１０７℃（再結晶溶媒：Ｅ）
実施例４３：
　４－アミノ－Ｎ－［｛４－（（１－カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル）－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２２）１．０ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に室温下、トリメチルシリルイソシアネート０．３４ｇ加え、２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、析出固体を減圧濾取した。含水エタノールで洗浄、乾燥して標記化合物１．０ｇを白色固体として得た。融点２０１－２０７℃（Ｅ／Ｈから再結晶）
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.12 (2H, ddd, J = 3.7, 12.0, 20.4 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (2H, s), 1.62-1.82 (2H, m), 1.92 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.08-2.22 (3H, m), 2.62 (1H, d like, J = 9.9 Hz), 2.78 (3H, br q, J = 12.2 Hz), 3.38 (1H, m), 3.58-3.77 (3H,m), 3.8-4.0 (3H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24-4.44 (3H, m), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, t like). LC-MS, m/z; 454 (MH+).
実施例４３（別法）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ安息香酸０．３６ｇおよびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール０．３０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液を室温下、１時間撹拌した。この反応液に２－アミノメチル－４－（１－カルバモイル－４－ピペリジニルメチル）モルホリン（参考例１９）０．４９ｇを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して標記化合物０．４５ｇを白色固体として得た。
実施例４４－６６：
　実施例４３における４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの代わりに対応するアミド化合物および対応するイソシアネートを用い、実施例４３と同様に反応・処理して下記表４の化合物をアモルファス状固体又は粉末状物で得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
 １）立体配置表記を表す。
２）実施例４５の化合物の融点は、１５５－１５６℃（再結晶溶媒：ＥＡ／ＤＥ）。
３）実施例４６－１の化合物の融点は、１６１－１６２℃（再結晶溶媒：ＥＡ）。
４）Ｆは、フマル酸を表す。実施例５０の化合物の融点は、１７６－１７８℃（再結晶溶媒：Ｅ／ＤＥ）。
５）実施例６４の化合物の融点は、１３５－１３７℃（再結晶溶媒：Ｅ／ＥＡ）。
６）実施例６５の化合物の融点は、４７－１４９℃（再結晶溶媒：Ｅ／ＥＡ）。
７）実施例６６の化合物の融点は、１６０－１６２℃（再結晶溶媒：Ｅ／ＥＡ）。
実施例４６（別法）：
　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
　実施例４３（別法）における２－アミノメチル－４－（１－カルバモイル－４－ピペリジニルメチル）モルホリンの代わりに２－アミノメチル－４－［（１－メチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］モルホリン（参考例１８）を用い、実施例４３（別法）と同様に反応・処理して標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.8-1.2 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5-1.8 (3H, m), 1.91 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.0-2.3 (3H, m), 2.3-3.0 (4H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35 (1H, m), 3.5-3.8 (3H,m), 3.75-4.1 (3H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.4 (1H, m), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like).
実施例６７：
　４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２３）１．０ｇおよびＴＥＡ０．５３ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に氷冷却下、塩化ジメチルカルバモイル０．３０ｇを滴下した。終了後、内温を室温まで昇温させて３時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して標記化合物を１．１ｇ白色固体として得た。融点１７９－１８０℃（ＥＡから再結晶）
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.2 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 1.89 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.05-2.2 (3H, m), 2.55-2.8 (4H,m), 2.81 (6H, s), 3.33 (1H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.37 (2H, br s), 6.29 (1H, s), 8.00 (1H, br t), 8.09 (1H, s). LC-MS, m/z; 468 (MH+).
実施例６８－１３３：
　実施例６７における４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの代わりに対応するアミド化合物および対応する酸塩化物を用い、実施例６７と同様に反応・処理して下記の表１４～１６の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸又は塩酸で処理することによって塩を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
１）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
 １）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
 １）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
３）分解温度を表す。
実施例１３４－１４１：
　実施例６７における４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの代わりにラセミ体又は光学活性な４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドおよび対応する酸塩化物を用い、実施例６７と同様に反応・処理して表１７の化合物をアモルファス状物又は固体として得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
 １）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
　実施例７０、実施例７１、実施例８２、実施例８３、実施例８４、実施例８５、実施例８６の化合物を別法（実施例４３（別法）に記載の方法）で製造し、それぞれ固体を得た。表１８にデータを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
実施例９０（別法）：
１．５フマル酸　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－ピロリジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （１）無水ＴＨＦ１５００ｍｌに塩化カルシウム１１０．９ｇ、水素化ホウ素ナトリウム７５．６ｇ、続いてエチル１－フェノキシカルボニル－４－ピペリジンカルボン酸３００ｇを加えた後、内温を１０℃以下に冷却した。エタノール１０００ｍｌをゆっくりと滴下し、終了後、氷冷却下、約２０時間撹拌した。室温まで発熱した反応液を再度氷冷却し、冷却した１８％塩酸を反応液に少しずつ滴下した。酸性溶液になり、不溶物が析出した反応液をセライトに通すことで不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１－フェノキシカルボニル－４－ピペリジンメタノール２３２ｇを淡黄色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に使用した。 LC-MS, m/z; 236 (MH+).
（２）上記生成物２３２ｇとピロリジン１２００ｍｌの混合物を撹拌下、６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解、水、２Ｎ塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１－ピロリジンカルボニル－４－ピペリジンメタノール１８３．５ｇを淡褐色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に使用した。 LC-MS, m/z; 213 (MH+).
（３）上記生成物１８３．５ｇ、４－ジメチルアミノピリジン２．１ｇおよびＴＥＡ１３１．１ｇの塩化メチレン１０００ｍｌ溶液に塩化ｐ－トルエンスルホニル１９８ｇを室温で少しずつ加え、終了後、２日間撹拌した。反応液を水、２Ｎ塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１－ピロリジンカルボニル－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシメチル）ピペリジン２１５ｇを淡褐色固体として得た。LC-MS, m/z; 367 (MH+).
（４）上記生成物２．３４ｇ、４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（２－モルホリニルメチル）ベンズアミド（S. Kato, et al., Chem. Pharm, Bull., (1995) 43, 699-702）２．０ｇ、無水炭酸カリウム１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．１ｇおよびアセトニトリル８０ｍｌの混合物を撹拌下、２３時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１９／１～９／１）で精製して得たアモルファス状固体をフマル酸で処理して標記化合物０．７ｇを粉状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.96-1.08 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.6-1.8 (7H, m), 1.8 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.04 (1H, t like), 2.16 (2H, d like, J = 6.4 Hz), 2.64-2.85 (4H, m), 3.2-3.3 (5H, m), 3.4-3.65 (5H, m), 3.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.95 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.62 (3H,s), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t, J = 5.1 Hz).
　実施例１３５の化合物を別法（実施例４３（別法）に記載の方法）で製造し、固体を得た。以下の表１９にデータを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
実施例１３９（別法）：
Ｎ－［｛４－（１－アセチル－４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　４－（１－アセチル－４－ピペリジニルメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチルモルホリン（参考例１５）０．７０ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をトルエンに溶解後、再度減圧乾固した。残渣に水を加え、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルム抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。４－（１－アセチル－４－ピペリジニルメチル）－２－アミノメチルモルホリンを含む油状残渣のＤＭＦ５ｍｌ溶液を４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボン酸０．４２ｇおよびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール０．３５ｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液を室温で１時間撹拌した後の反応液に加え、この混合物を室温で更に終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して標記化合物０．８５ｇを白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.2 (2H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.45-2.7 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.0 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.35 (1H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.79 (1H, br d, J = 13.5 Hz), 3.87 (1H,br d, J = 10.4 Hz), 4.29 (2H, s), 4.58 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, br t like), 7.85 (1H, s).
実施例１４２：
１．５フマル酸　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－エトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２２）１．０ｇ、エトキシ酢酸０．２５ｇおよび塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．５６ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物の塩基１．０５ｇを白色アモルファス状固体として得た。この固体をフマル酸で処理して標記化合物を粉状物として得た。融点１４９℃（分解、Ｅ／ＥＡから再結晶）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.2 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.6-1.8 (4H, m), 2.03 (1H, dd, J = 8.2, 11.4 Hz), 2.14 (2H, d like, J = 6.6 Hz), 2.67 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.77 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.93 (1H, t like, J = 12.4 Hz), 3.25 (1H, m), 3.35-3.65 (6H, m), 3.80 (2H, br t, J = 11.8 Hz), 3.95-4.2 (4H,m), 4.29 (1H, br t, J = 11.2 Hz), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.63 (3H, s), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t like, J = 5.0 Hz). LC-MS, m/z; 497 (MH+).
実施例１４３－１８９：
　実施例１４２における４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの代わりに対応する原料化合物およびエトキシ酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して表２０～２３の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
 １）立体配置表記を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
 １）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
３）分解点を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
 １）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
３）分解点を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
 １）立体配置表記を表す。
実施例１９０－１９５：
　実施例２２における４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの代わりに対応する原料化合物を用い、実施例２２と同様の反応で下記表２４の化合物をアモルファス状固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
実施例１９６：
　フマル酸　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　Ｎ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド（実施例１２８）１．０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．１９ｍｌを室温で加え、室温下、３時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解させた後、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物の塩基０．８２ｇを白色アモルファス状固体として得た。この固体をフマル酸で処理して標記化合物を粉状物として得た。融点１９５℃（分解、Eから再結晶)
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.2 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.6-1.8 (4H, m), 2.01 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 2.13 (2H, br d, J = 6.8 Hz), 2.64 (1H, br t, J = 13.0 Hz), 2.76 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 2.90 (2H, br t, J = 12.5 Hz), 3.2 (1H, m), 3.35-3.7 (4H, m), 3.81 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 3.95-4.1 (4H,m), 4.31 (1H, br d, J = 12.6 Hz), 4.4 (1H, br s), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.63 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t like, J = 5.1 Hz). LC-MS, m/z; 469 (MH+).
実施例１９７－２０２：
　実施例１９６におけるＮ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの代わりに対応する原料化合物を用い、実施例１９６と同様に反応・処理して下記表２５の化合物をアモルファス状固体として得た。一部のアモルファス状固体は塩酸又はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
 １）立体配置表記を表す。
２）Ｆはフマル酸を表す。
実施例１９８（別法）：
　塩酸　４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミドの製造：　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　Ｎ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド（実施例１２７）６．６ｇのメタノール２５ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．７ｍｌを室温で加え、室温下、３０分間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物の塩基５．１ｇを白色アモルファス状固体として得た。この固体を４Ｎ ＨＣｌ　酢酸エチルで処理して標記化合物を粉状物として得た。融点１６４－１６７℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.97-1.20 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.63 (1H, br t, J = 12.0 Hz), 2.77 (1H, br q, J = 11.2 Hz), 2.90-3.10 (4H, m), 3.27-3.62 (6H, m), 3.62 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.84-4.12 (3H,m), 4.06 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 6.02 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H, t like, J = 7.7 Hz). LC-MS, m/z; 455 (MH+).
実施例２０３：
　４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例１９６におけるＮ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの代わりにＮ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド（実施例１４１）を用い、実施例１９６と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.9-1.2 (2H, m), 1.55-2.0 (4H, m), 2.18 (3H, br d, J = 6.6 Hz), 2.55-2.85 (3H, m), 2.94 (1H, br d, J = 11.6 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.35 (1H, m), 3.47 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 3.5-3.8 (4H, m), 3.88 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 4.13 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.54 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 4.76 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t like), 7.80 (1H, s). LC-MS, m/z; 467 (MH+).
実施例２０４：
　１．５フマル酸　Ｎ－［｛４－［（１－（Ｎ－アリル－Ｎ－メチルカルバモイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　クロロギ酸トリクロロメチル０．２９ｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液に氷冷却下、Ｎ－メチルアリルアミン０．２１ｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を滴下した。氷冷却下、１０分間攪拌した後、４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［〔４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル〕メチル］ベンズアミド（実施例２２）１．０ｇおよびＴＥＡ０．４４ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下した。終了後、同温度で３時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９／１～９５／１）で精製して標記化合物の塩基０．４７ｇを白色アモルファス状固体として得た。この固体をフマル酸で処理して標記化合物を粉状物として得た。融点１７０℃（Ｅから再結晶）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.95-1.0 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, d like, J = 9.9 Hz), 1.82 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.03 (1H, t like, J = 9.7 Hz), 2.15 (2H, d like, J = 6.1 Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.76 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 3.2 (1H, m), 3.35-3.65 (6H,m), 3.66 (2H, d like, J = 5.5 Hz), 3.81 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.14 (1H, s like), 5.18 (1H, d like, J = 5.3 Hz), 5.82 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.63 (3H, s), 7.71 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.2 Hz). LC-MS, m/z; 508 (MH+).
実施例２０５：
　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　室温下、クロロギ酸トリクロロメチル０．１５ｍｌおよび塩酸О，Ｎ－ジメチルヒドロキシアミン０．２４ｇの塩化メチレン１０ｍｌ懸濁液にＴＥＡ１．０２ｍｌを加え、１時間攪拌した。この懸濁液を氷冷却下、（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［〔４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル〕メチル］ベンズアミド（実施例２６）１．０ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に滴下した。終了後、反応液の内温を室温に昇温し、２時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物０．８ｇを白色固体として得た。融点１２７－１２９℃（ＥＡ／Ｈから再結晶）
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.01-1.22 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.85 (3H, m), 1.92 (1H, br t, J = 10.4 Hz), 2.05-2.25 (3H, m), 2.62 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 2.78 (3H,br q, J = 11.7 Hz), 2.84 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.61-3.76 (3H, m), 3.87 (1H, br d, J = 10.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.0-4.3 (2H, m), 4.33 (2H, s), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, br t). LC-MS, m/z; 498 (MH+).
実施例２０６：
　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－イミダゾールカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２６）１．０ｇおよびＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール０．４３ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解させた後、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物１．０７ｇをアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.1-1.3 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.7-2.0 (3H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 2.62 (1H, br d, J = 10.6 Hz), 2.74 (1H, br d, J = 11.2 Hz), 3.02 (2H, t like, J = 11.9 Hz), 3.4 (1H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.87 (1H, br d, J = 9.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.0-4.25 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 505 (MH+).
実施例２０７：
　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－〔（１－イミダゾールカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２４）を用い、実施例２０６と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。 LC-MS, m/z; 491 (MH+).
実施例２０８：
　（Ｓ）－４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－アゼチジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－イミダゾールカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２０６）１．０７ｇおよびアゼチジン０．２５ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液を攪拌下、１９時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物０．４３ｇを白色固体として得た。融点１６６－１６８℃（ＥＡ／Ｈから再結晶）
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.98-1.17 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.8 (3H, m), 1.91 (1H, br t, J = 10.4 Hz), 2.2-2.3 (3H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.57-2.7 (2H, m), 2.73 (2H,br d, J = 12.6 Hz), 3.35 (1H, m), 3.58-3.78 (3H, m), 3.78-3.92 (3H, m), 3.98 (4H, t, J = 7.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 494 (MH+).
実施例２０９：
　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－エチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２２）１．０ｇおよびＴＥＡ０．４９ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に氷冷却下、アセトアルデヒド０．２１ｇを加えた。同温度で２時間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム９２　ｍｇを少しずつ加えた。終了後、同温度で１時間、更に室温に昇温して終夜攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物１．２ｇを白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (2H, br q, J = 11.5 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5 (1H, m), 1.6-2.3 (9H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (1H, br d, J = 10.8 Hz), 2.74 (1H, br d, J = 10.8 Hz), 2.98 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.3 (1H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.86 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, br t). LC-MS, m/z; 439 (MH+), 314.
実施例２１０：
　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－フルオロベンジル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２２）０．７５ｇおよび４－フルオロベンズアルデヒド０．２７ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に室温下、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム０．７７ｇを少しずつ加え、終了後、終夜攪拌した。水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１～１０／１）で精製して標記化合物０．３ｇを白色固体として得た。融点１７２－１７４℃（Ｅ／ＤＥから再結晶）
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.12-1.33 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.85 (4H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 2.05-2.2 (3H, m), 2.62 (1H, br d, J = 11.7 Hz), 2.74 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 2.85 (2H, br d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.85 (1H,m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 6.26 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.26 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, t like). LC-MS, m/z;　５１９　（ＭＨ＋）．
実施例２１１：
　４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－シアノ－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド（実施例２２）１．０ｇおよびＴＥＡ０．４１ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に室温下、ブロモシアン０．２７ｇを加えた後、４時間攪拌した。水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物０．７ｇを白色固体として得た。融点１９７℃（分解、Ｅから再結晶）
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.15-1.4 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.6 (1H, m), 1.78 (2H, t, J = 16.1 Hz), 1.91 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.0-2.2 (3H, m), 2.59 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.71 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.99 (2H, td, J = 2.8, 12.5 Hz), 3.25-3.5 (3H, m), 3.58-3.76 (3H, m), 3.86 (1H, d like, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, s), 6.27 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 436 (MH+).
実施例２１２－２１９：
　実施例１４２における４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドの代わりに対応する原料化合物およびエトキシ酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して表２６及び表２７の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
 実施例２２０：
　臭化水素酸　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド　２水和物の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　実施例１９８（別法）におけるＮ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミドの代わりに（Ｓ）－Ｎ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミドを用い、同様の製造方法で標記化合物のフリー体を白色アモルファス状固体として得た。この固体を含水アセトンに溶解し、１当量のＨＢｒ水を滴下後、種結晶を接種して室温で撹拌することにより標記化合物（ＨＢｒ塩）を白色固体として得た（用いた種結晶は標記化合物のフリー体を臭化水素酸で処理することによって得られる塩を、９３％調湿下で静置することによって得た）。融点；２１５－２１６℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.95-1.22 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.63 (1H, br t, J = 12.7 Hz), 2.81 (1H, m), 2.90-3.12 (4H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 3.64-3.82 (2H, m), 3.84 (3H,s), 3.93 (1H, m), 4.00-4.13 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.02 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.10 (1H, t like, J = 6.0 Hz), 9.37 (1H, br s). LC-MS, m/z; 455 (MH+). XRD ; 2θ=9.5、17.7、20.4、24.4、25.5°．
実施例２２１－２３０：
　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミドおよび対応するカルボン酸化合物を用い、実施例１４２と同様の製造方法で表２８の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
実施例２３１－２３２：
　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－（４－ピペリジニルメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドおよび対応するカルボン酸化合物を用い、実施例１４２と同様の製造方法で表２９の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
 実施例２３３：
　（Ｓ）－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　実施例２０３におけるＮ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミドの代わりに、対応する光学活性な原料化合物を用い、実施例２０３と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.00-1.15 (2H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 2.08-2.21 (3H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.94 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.34 (1H, m), 3.47 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (1H, br d, J = 11.7 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.57 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 4.78 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.86 (1H, s).
製剤例１：錠剤の製造
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド（５ｇ）、乳糖（８０ｇ）、コーンスターチ（３０ｇ）、結晶セルロース（２５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１．３ｇ）を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５　ｍｇで打錠、１０００錠を製する。
製剤例２：散剤の製造
４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド（１０ｇ）、乳糖（９６０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を常法により混合した後、散剤に製する。
　本発明の化合物は５－ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘、造影剤による便秘もしくは排便障害、機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患など）、精神神経系疾患（統合失調症、アルツハイマー病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や、各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用である。

Claims (25)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ－１）又は式（Ａｒ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を意味し、
    　Ｒ２は水素原子又はアルキル基を意味し、
    　Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
    　Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
    　Ｘは窒素原子又はＣＨを意味し、
    　Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を意味し、
    　ｈは１、２又は３を意味する。）
    を意味し、
    　ｌは１、２又は３を意味し、
    　ｍは１又は２を意味し、
    　ｎは０、１又は２を意味し、
    　ｏは０～３の整数を意味し、但しｎ及びｏは同時に０ではなく、
    　Ａは以下の（１）～（６）の基：
    （１）水素原子、シアノ基又はホルミル基；
    （２）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基；
    （３）－ＣＯＲ７、－ＣＳＲ７、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７又は－ＣＯ－ＣＯＲ７
    （Ｒ７は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している）、又は置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している）を意味する）；
    （４）－ＣＯ－ＣＯＯＲ８
    （Ｒ８はアルキル基を意味する）；
    （５）－ＣＯＮＲ９－ＯＲ１０
    （Ｒ９及びＲ１０は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する）；及び
    （６）－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＳＮＲ１２Ｒ１３又は－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３
    （Ｒ１２は水素原子又は前記Ｒ７における任意の基を意味し、Ｒ１３は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味するか；或いはＲ１２及びＲ１３は結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい）からなる群から選択される基を意味し；
    　但し、Ａ又はＲ７におけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の（ａ）～（ｄ）の基：
    （ａ）ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基又はトリフルオロメチル基；
    （ｂ）－ＯＲ１４、－ＳＲ１４、－ＣＯＲ１４、－ＣＯＯＲ１４、－Ｏ－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＳＯ２Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６又は－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
    （Ｒ１４はそれぞれ以下の基：
    （ｂ’）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－ＯＲ１７、－ＣＯＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＣＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＣＯＯＲ１７、－ＮＲ１８－ＳＯ２Ｒ１７、－ＮＲ１８Ｒ１９又は－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（ここに、Ｒ１７はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ１８は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ１９はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはＲ１８及びＲ１９は結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい）から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
    　Ｒ１５はそれぞれ水素原子、又は上記（ｂ’）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
    　Ｒ１６はそれぞれ上記（ｂ’）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはＲ１５及びＲ１６は結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい）；
    （ｃ）－Ｒ２０、－ＯＲ２０又は－ＮＲ１５－ＣＯＲ２０
    （Ｒ１５は前記と同義であり、Ｒ２０は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基を表す）；及び
    （ｄ）－Ｒ２１、－ＯＲ２１、－ＣＯＲ２１、－ＳＲ２１、－ＳＯ２Ｒ２１又は－ＮＲ１５－ＣＯＲ２１
    （Ｒ１５は前記と同義であり、Ｒ２１は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）
    からなる群から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    　シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の（ｅ）の基：
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はオキソ基
    から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    　単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基、又は飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記（ｅ）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
    環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の（ｆ）の基：
    （ｆ）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
    で置換されていてもよく；
    　アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の（ｇ）～（ｉ）の基：
    （ｇ）ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－（ＣＨ２）２－Ｏ－又は－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－；
    （ｈ）－Ｒ１４、－ＯＲ１４、－ＳＲ１４、－ＣＯＲ１４、－ＣＯＯＲ１４、－Ｏ－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＣＯＯＲ１４、－ＮＲ１５－ＳＯ２Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｒ１６又は－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
    （Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は前記と同義である）；及び
    （ｉ）フェニル基又はフェノキシ基（ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される、同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
    で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
  2. 　Ｒ１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、Ｒ４がアルキル基を意味し、Ｒ５及びＲ６が同一もしくは異なって水素原子又はメチル基を意味する、請求項１記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. 　Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する、請求項２記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. 　Ｒ２が水素原子を意味し、Ｒ３が水素原子又はメチル基を意味する、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. 　Ｒ２及びＲ３が水素原子を意味する、請求項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. 　ｌが１又は２を意味し、ｍが１又は２を意味し、ｎが１又は２を意味し、ｏが１又は２を意味する、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  7. 　Ｒ１が塩素原子又は臭素原子を意味し、Ｒ２及びＲ３が水素原子を意味し、Ｒ４がメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ５及びＲ６が水素原子を意味し、ｈが１を意味し、ｌが１を意味し、ｍが１を意味し、ｎが２を意味し、ｏが１を意味する、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  8. 　Ａが
    （１－１）水素原子、シアノ基もしくはホルミル基；又は
    （２－１）アルキル基、もしくはフェニル基で置換されたアルキル基（ここに、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基及びカルボキシ基からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
    を意味する、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  9. 　Ａが
    （３－１）－ＣＯＲ７ａ、－ＣＯＯＲ７ａ、－ＳＯ２Ｒ７ａ又は－ＣＯ－ＣＯＲ７ａ
    ［ここに、Ｒ７ａは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基を意味し；
    　但し、Ｒ７ａにおけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の（ａ－１）～（ｄ－１）の基：
    （ａ－１）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はカルバモイル基；
    （ｂ－１）－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ又は－ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ
    （Ｒ１４ａはアルキル基を表し、Ｒ１５ａは水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ１６ａはアルキル基を表すか、或いはＲ１５ａ及びＲ１６ａは結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；
    （ｃ－１）シクロアルキル基（当該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（当該飽和へテロ環基上の炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される、同一もしくは異なる１から５個の置換基で置換されてもよく、当該飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；及び
    （ｄ－１）－Ｒ２１ａ又は－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ２１ａ
    （Ｒ１５ａは前記と同義であり、Ｒ２１ａはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ又は－ＮＲ１５ａＲ１６ａ（Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｒ７ａにおけるシクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の（ｅ－１）の基：
    （ｅ－１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基
    から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｒ７ａにおける置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、及び置換されていてもよい単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記（ｅ－１）から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の（ｆ－１）の基：
    （ｆ－１）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
    から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｒ７ａにおけるアリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の基：
    （ｇ－１）ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基又はシアノ基；
    （ｈ－１）－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＲ１４ａ、－ＮＲ１５ａ－ＣＯＯＲ１４ａ又は－ＮＲ１５ａＲ１６ａ
    （Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ及びＲ１６ａは前記と同義である）；及び
    （ｉ－１）フェニル基又はフェノキシ基（ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；
    からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  10. 　Ａが
    （３－２）－ＳＯ２Ｒ７ｂ
    ［ここに、Ｒ７ｂはアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－Ｒ１４ｂ、－ＯＲ１４ｂ、－ＣＯＲ１４ｂ、－ＣＯＯＲ１４ｂ及び－Ｏ－ＣＯＲ１４ｂ（Ｒ１４ｂはアルキル基を意味する）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  11. 　Ｒ７ｂが炭素数１～３のアルキル基である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  12. 　Ａが
    （３－３）－ＣＯＲ７ｃ又は－ＣＯ－ＣＯＲ７ｃ
    ［ここに、Ｒ７ｃは置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基をを意味し；
    　但し、Ｒ７ｃにおけるアルキル基又はアルケニル基が置換されている場合、該アルキル基及びアルケニル基が以下の（ａ－２）～（ｄ－２）の基：
    （ａ－２）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基又はシアノ基；
    （ｂ－２）－ＯＲ１４ｃ、－ＣＯＲ１４ｃ、－ＣＯＯＲ１４ｃ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｃ、－ＮＲ１５ｃ－ＣＯＲ１４ｃ、－ＮＲ１５ｃＲ１６ｃ又は－ＣＯＮＲ１５ｃＲ１６ｃ（ここに、Ｒ１４ｃ及びＲ１６ｃは同一もしくは異なるアルキル基を表し、Ｒ１５ｃは水素原子又はアルキル基を表す）；
    （ｃ－２）シクロアルキル基又は単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基（ここに、当該単環性又は２環性の飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；及び
    （ｄ－２）－Ｒ２１ｃ又は－ＮＲ１５ｃ－ＣＯＲ２１ｃ（ここに、Ｒ１５ｃは前記と同義であり、Ｒ２１ｃはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、－Ｒ１４ｃ、－ＯＲ１４ｃ及び－ＣＯＲ１４ｃ（Ｒ１４ｃは前記と同義である）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  13. 　Ｒ７ｃが以下の（ａ－３）及び（ｂ－３）の基：
    （ａ－３）ヒドロキシ基、カルバモイル基又はシアノ基；及び
    （ｂ－３）－ＯＲ１４ｄ、－ＣＯＲ１４ｄ、－ＣＯＯＲ１４ｄ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｄ、－ＮＲ１５ｄ－ＣＯＲ１４ｄ、－ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ又は－ＣＯＮＲ１５ｄＲ１６ｄ（ここに、Ｒ１４ｄ及びＲ１６ｄは同一もしくは異なる炭素数１～３のアルキル基を表し、Ｒ１５ｄは水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表す）
    からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、又は前記（ａ－３）及び（ｂ－３）からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２～３のアルケニル基である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  14. 　Ａが
    （３－４）－ＣＯＲ７ｄ
    ［ここに、Ｒ７ｄは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性の飽和へテロ環基を意味し；
    　但し、これらの基の環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、これらの基の環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  15. 　Ａが
    （３－５）－ＣＯＲ７ｅ
    ［ここに、Ｒ７ｅは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し；
    　但し、アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の（ｇ－２）～（ｉ－２）の基：
    （ｇ－２）ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基又はシアノ基；
    （ｈ－２）－Ｒ１４ｅ、－ＯＲ１４ｅ、－Ｏ－ＣＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅ－ＣＯＲ１４ｅ、－ＮＲ１５ｅ－ＣＯＯＲ１４ｅ又は－ＮＲ１５ｅＲ１６ｅ（ここに、Ｒ１４ｅ及びＲ１６ｅは同一もしくは異なるアルキル基を表し、Ｒ１５ｅは水素原子又はアルキル基を表す）；及び
    （ｉ－２）フェニル基又はフェノキシ基
    からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  16. 　Ａが
    （３－６）－ＣＯＯＲ７ｆ
    ［ここに、Ｒ７ｆはアルキル基、アルケニル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し；
    　但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－Ｒ１４ｆ、－ＯＲ１４ｆ及び－ＣＯＲ１４ｆ（Ｒ１４ｆはアルキル基を意味する）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  17. 　Ｒ７ｆが炭素数１～３のアルキル基又は炭素数２～３のアルケニル基である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  18. 　Ａが
    （６－１）－ＣＯＮＲ１２ａＲ１３ａ、－ＣＳＮＲ１２ａＲ１３ａ又は－ＳＯ２ＮＲ１２ａＲ１３ａ
    ［ここに、Ｒ１２ａは水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基、炭素数２～３のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～３のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数１～３のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ及び－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ（Ｒ１４ａはアルキル基を意味する）からなる群から選択される同一もしくは異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１３ａは水素原子又はアルキル基を意味するか、或いはＲ１２ａ及びＲ１３ａは結合して、隣接する窒素原子とともに、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和又は不飽和の４～６員の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい］
    を意味する、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  19. 　Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが同一もしくは異なる炭素数１～３のアルキル基を意味するか；
    　Ｒ１２ａが置換されていてもよいフェニル基（ここに、フェニル基は１～２個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、アミノ基、カルバモイル基、－Ｒ１４ａ、－ＯＲ１４ａ、－ＣＯＲ１４ａ、－ＣＯＯＲ１４ａ又は－Ｏ－ＣＯＲ１４ａ（Ｒ１４ａはアルキル基を意味する）で置換されていてもよい）を意味し、Ｒ１３ａが水素原子を意味するか；又は
    　Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はイミダゾリル基を形成する、請求項１８に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  20. 　Ａが
    （５－１）－ＣＯＮＲ９ａ－ＯＲ１０ａ
    ［ここに、Ｒ９ａ及びＲ１０ａは同一もしくは異なるアルキル基を意味する］
    を意味する、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  21. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－アゼチジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル）］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－ピロリジンカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－ピロリジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルチオカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルスルファモイル－４－ピペリジニル）メチル）－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルスルファモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－イソプロポキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジエチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジイソプロピルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ６－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシピリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－アリルメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］　－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－ピロリジンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ジメチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－エチルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－フェニルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メトキシフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－（３－アセチルフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３，５－ジメチルフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３，４－ジクロロフェニル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－ベンジルカルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メチルベンジル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシベンジル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（２，４－ジクロロベンジル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－フェネチル）カルバモイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－メタンスルホニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メタンスルホニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－プロポキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－アリルオキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－イソブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－フェノキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メトキシフェノキシカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－アセトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－シクロペンテンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－シクロプロピルビニルカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［２－（フラン－２－イル）ビニルカルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［２－（チオフェン－２－イル）ビニルカルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ブテンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（５－ヘキセンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（１，３－ブタジエンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（１，５－ヘキサジエンカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－［１－（１－プロピン）カルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシカルボニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－メタンスルホニル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－ベンゾイル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－フルオロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－フルオロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－クロロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－クロロベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－エトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ブロモベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－エチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［（１－（ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ヒドロキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－（２－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－（２－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－（３－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－（４－アセトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－メトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－フェノキシベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（３－ジメチルアミノベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－ジメチルアミノベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－メトキシカルボニルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－フェニルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－Ｎ－［｛４－［１（－（４－アミノ－３－クロロフェニルベンゾイル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（２－フランカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－（１－イミダゾールカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－［　（１，２－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［　（５－メチルチオフェン－２－イル）　カルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－［（Ｓ）－２－テトラヒドロフリルカルボニル］－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－メトキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル）－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［｛４－［（１－（４－ピペリジニルメチルカルボニル）－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］ベンズアミド。
    Ｎ－［｛４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－－Ｎ－［｛４－［（１－ベンゾイルアミノアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］５－クロロ－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－シアノアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－メトキシプロピオニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（（Ｓ）－２－メトキシプロピオニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－テトラヒドロフリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（１，２－ジオキソプロピル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－｛［４－｛［１－（４－オキサゾリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－トリアゾリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝ベンズアミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（４－シアノベンゾイル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２－メトキシベンズアミド；
    Ｎ－［｛４－［（１－アセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－４－アミノ－５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－｛［４－｛［１－（３－テトラヒドロフリルカルボニル）－４－ピペリジニル］メチル｝－２－モルホリニル］メチル｝－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド；及び
    ４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［｛４－［（１－ヒドロキシアセチル－４－ピペリジニル）メチル］－２－モルホリニル｝メチル］－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン－７－カルボキサミド。
  22. 　モルホリニル基の２位の炭素の立体配置がＳである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、医薬組成物。
  24. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、セロトニン４受容体作動薬。
  25. 　請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬。
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