KR20080105092A - 피롤 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 과민성 장 증후군(IBS)의 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 3 위치에 구아니디노카르보닐기 또는 아미드기를 치환기로서 갖는 것을 특징으로 하는 피롤 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체 모두에 강력한 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 양 수용체에 길항 활성을 갖는 본 발명 화합물은 각각 하나의 수용체에 선택적인 길항약을 단독으로 사용한 경우에 비해 양호한 약리 작용을 나타내었다. 이상의 점으로부터, 본 발명 화합물은 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 과민성 장 증후군(IBS)의 치료에 유용하다.
피롤 유도체, 5-HT2B 수용체, 5-HT7 수용체

Description

피롤 유도체 또는 그의 염{PYRROLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 과민성 장 증후군의 치료약으로서 유용한 피롤 유도체에 관한 것이다.
세로토닌(5-HT)은 모노아민 신경 전달 물질이고, 5-HT 수용체를 통해 다양한 생리적 작용을 발현한다. 5-HT 수용체는 5-HT1 내지 5-HT7의 7개의 군으로 분류된다. 특히 5-HT2 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C의 3종의 서브 타입이 알려져 있다(비특허 문헌 1).
과민성 장 증후군(IBS)은 복통 또는 복부 불쾌감이 장기간 지속되는 질환이다. IBS는 그 증상에 따라 설사형, 변비형, 설사와 변비의 혼합형으로 분류된다. 이들 모두 병태와 혈중의 5-HT량 사이에 인과 관계가 있다고 지적되고 있다. 예를 들면, 설사형 IBS의 환자에게서는 식후의 혈중 5-HT 농도의 상승이 발생하며, 이것이 병태에 깊은 관계가 있다는 것을 지적한 문헌이 있다(비특허 문헌 2).
현재 IBS의 치료약으로서 일본에서는 임상 단계이지만, 구미에서는 이미 5-HT 수용체 길항약 또는 5-HT 수용체 작동약이 사용되고 있다. 설사형의 치료약으로서는, 알로세트론(5-HT3 수용체 길항약)이 임상에 사용되고 있지만, 허혈성 대장 염이나 변비 등의 부작용이 보고되어 있다. 또한, 변비형의 치료약으로서는, 구미에서는 테가세로드(5-HT4 수용체 작동약)가 임상에서 사용되고 있지만, 부작용도 보고되어 있다(비특허 문헌 3 및 4).
최근, 다른 5-HT 수용체 서브 타입의 약리학적 연구도 진행되고 있다(비특허 문헌 5). 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체에 대해서는, 해당 수용체와 소화관에서의 역할에 대하여 지적한 문헌이 있다. 예를 들면, 5-HT2B 수용체가 인간 회장 종주근에 국재하여, 5-HT2B 수용체 길항 화합물이 5-HT에 의한 수축을 억제하고(비특허 문헌 6), 인간 결장에 국재하는 5-HT2B 수용체가 전기 자극시 5-HT 유발 수축에 관여하여, 5-HT2B 수용체 길항 화합물이 억제된다는(비특허 문헌 7) 보고가 있다.
또한, 5-HT7 수용체는 몰모트 소장(비특허 문헌 8) 및 래트 소장에 존재하고(비특허 문헌 9), 몰모트 회장의 연동 운동에 관여한다는(비특허 문헌 10) 보고가 있다.
또한, 본 출원인에 의해 출원되었으며, 본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 1에서는, 선택적인 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 이중 길항제가 IBS의 치료에 유용하다고 보고되어 있다. 이상의 점으로부터 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물은, IBS 치료약으로서 유용할 것으로 기대된다.
또한, 선택적인 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 이중 길항제가 편두통의 예방에 유효 하다는 보고가 있으며(특허 문헌 2 및 3), 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물은 편두통 예방약으로서도 유용할 것으로 기대된다.
5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물로서는, 하기 특허 문헌 1 내지 4의 보고가 있다.
특허 문헌 1 내지 3에서는, 하기 화학식 A로 표시되는 플루오렌 유도체가 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖고, 편두통 예방(특허 문헌 2 및 3) 및 IBS 치료(특허 문헌 1)에 유용하다고 보고되어 있다.
Figure 112008065996434-PCT00001
(식 중의 기호는, 상기 공보 참조)
또한, 피롤 유도체로서는 하기의 보고가 있다.
특허 문헌 4에는, 하기 화학식 B로 표시되는 피롤 유도체가 안드로겐 수용체 길항 작용을 갖고, 전립선암 등의 호르몬 감수성 질환의 치료, 예방에 유효하다고 보고되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재는 없다.
Figure 112008065996434-PCT00002
(식 중의 기호는, 상기 공보 참조)
특허 문헌 5에는, 하기 화학식 C로 표시되는 피롤 유도체가 카나비노이드 1형 수용체 길항 작용/역아고니스트 작용을 갖고, 섭식 장해, 비만, II형 당뇨병 등의 치료, 예방에 유효하다고 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 실시예로서의 구체적인 개시는 없고, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재도 없다.
Figure 112008065996434-PCT00003
(식 중의 기호는, 상기 공보 참조)
특허 문헌 6에는, 하기 화학식 D로 표시되는 피롤 유도체가 카나비노이드 1형 수용체 길항 작용/역아고니스트 작용을 갖고, 섭식 장해, 비만, II형 당뇨병 등의 치료, 예방에 유효하다고 보고되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재는 없다.
Figure 112008065996434-PCT00004
(식 중의 기호는, 상기 공보 참조)
특허 문헌 7에는, 하기 화학식 E로 표시되는 N,N'-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체가 β-세크리타제 저해 작용을 갖고, 알츠하이머병의 치료, 예방에 유효하다고 보고되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재는 없다.
Figure 112008065996434-PCT00005
(식 중의 기호는, 상기 공보 참조)
비특허 문헌 11에는, 1-벤질-5-tert-부틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드의 합성법이 보고되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재는 없다.
비특허 문헌 12에는, 1-{[1-벤질-2-메틸-5-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진이 항균 활성을 갖고, 칸디다에 유효하다고 보고되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재는 없다.
본원의 우선일 후에 공개된 비특허 문헌 13에는, 5-tert-부틸-N,1-비스(2-모르폴린-4-일에틸)-2-프로필-1H-피롤-3-카르복사미드 N,1-비스(2-모르폴린-4-일에틸)-5-페닐-2-프로필-1H-피롤-3-카르복사미드, 4-(1-{[5-페닐-1-(2-페닐에틸)-2-프로필-1H-피롤-3-일]카르보닐}피페리딘-4-일)모르폴린, 1-{[2-(4-클로로페닐)-5-에틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피롤-3-일]카르보닐}-N,N-디에틸피롤리딘-3-아민의 합 성법이 보고되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 기재는 없다.
또한, 1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-{[2,5-디메틸-1-(2-티에닐메틸)-1H-피롤-3-일]카르보닐}피페라진(CAS 등록 번호 878918-78-6)이 카탈로그 화합물로서 공지되어 있다. 그러나, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 길항 활성 및 IBS에 대한 유효성의 보고는 없다.
비특허 문헌 1: "Pharmacological Reviews", (미국), 1994년, 제46권, p.157-203
비특허 문헌 2: "Gut", (영국), 1998년, 제42권, p.42-46
비특허 문헌 3: "The American Journal of Gastroenterology", (미국), 2000년, 제95권, p.2698-2709
비특허 문헌 4: "The American Journal of Gastroenterology", (미국), 2003년, 제98권, p.750-758
비특허 문헌 5: "Drugs", (뉴질랜드), 2001년, 제61권, 제3호, p.317-332
비특허 문헌 6: "British Journal of Pharmacology", (영국), 1995년, 제114권, p.1525-1527
비특허 문헌 7: "British Journal of Pharmacology", (영국), 2002년, 제135권, p.1144-1151
비특허 문헌 8: "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1995년, 제280권, p.243-250
비특허 문헌 9: "Life Science", (네덜란드), 2001년, 제69권, p.2467-2475
비특허 문헌 10: "British Journal of Pharmacology", (영국), 2003년, 제138권, P.1210-1214
비특허 문헌 11: "European Journal of Organic Chemistry", (독일), 2005년, 제24권, p.5277-5288
비특허 문헌 12: "Il Farmaco", (이탈리아), 1992년, 제47권, p.1047-1053, "European Journal of Organic Chemistry", (독일), 2005년, 제24권, p.5277-5288
비특허 문헌 13: "Journal of Combinatorial Chemistry", (미국), 2006년, 제8권, p.491-499
특허 문헌 1: 국제 공개 제2006/085510호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제2005/79845호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제2005/80322호 공보
특허 문헌 4: 미국 특허 출원 공개 제2005/0101657호 명세서
특허 문헌 5: 국제 공개 제2004/60870호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제2005/108393호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제2003/040096호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
상술한 바와 같이, 기존의 IBS의 치료약은 유효성, 안전성 등의 면에서 만족 할 수 없기 때문에, 신규 IBS 치료약의 제공이 요망되고 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
상술한 바와 같이, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물은 우수한 IBS 치료약이 되는 것을 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 IBS 치료약으로서 유용한 화합물의 제공을 목적으로, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체에 길항 활성을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 신규 피롤 유도체가 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 모두에 우수한 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 이들 피롤 유도체가 5-HT2B 또는 5-HT7 수용체 중 1개에만 길항 활성을 갖는 종래 화합물에 비해 우수한 IBS의 치료 효과를 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 피롤 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008065996434-PCT00006
[식 중,
R1은 -N=C(NH2)2, -NR11R12 또는 R13을 나타내고,
R11은 -H, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-아릴을 나타내되, 단, R11에 있어서의 아릴은 치환될 수도 있고,
R12는 질소 함유 포화 헤테로환기(단, 환 원자의 탄소 원자에 결합손을 가짐), 저급 알킬렌-N(R14)2, 저급 알킬렌-질소 함유 포화 헤테로환기, 저급 알킬렌-C(O)-R13 또는 저급 알킬렌-R15를 나타내되, 단, R12에 있어서의 저급 알킬렌 및 질소 함유 포화 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
R13은 환 원자의 질소 원자에 결합손을 갖는 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환을 나타내되, 단, R13에 있어서의 질소 함유 포화 헤테로환에 함유되는 질소 원자가 1개인 경우, 질소 함유 포화 헤테로환 중 1개 이상은 G군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있고,
R14는 동일하거나 서로 상이하며, -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-아릴 또는 아릴을 나타내되, 단, R14에 있어서의 아릴은 치환될 수도 있고,
R0은 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R15는 각각 G군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내고,
G군은 -N(R14)2, 질소 함유 포화 헤테로환기, -저급 알킬렌-N(R14)2 및 -저급 알킬렌-질소 함유 포화 헤테로환기를 나타내되, 단, G군에 있어서의 질소 함유 포화 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
R3은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-N(R0)2 또는 -C(O)-R0을 나타내되, 단, R3에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
R4는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, 단, R4에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
R5는 -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, -C(O)-R0, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환을 나타내되, 단, R5에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
(I) R1이 -N=C(NH2)2인 경우,
R2는 -H, 아릴, 헤테로환기, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-R21 또는 -O-저급 알킬렌-아릴을 나타내되, 단, R2에 있어서의 저급 알킬렌, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
R21은 아릴, -O-아릴, -O-저급 알킬렌-아릴, 시클로알킬, 헤테로환기, -CN, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-아릴 또는 -OR0을 나타내되, 단, R21에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
(II) R1이 -NR11R12 또는 R13인 경우,
R2는 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환기 또는 -O-저급 알킬렌-아릴을 나타내되, 단, R2에 있어서의 저급 알킬렌, 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있으며,
단,
1-벤질-2,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드,
N-{1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드,
5-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-2-메틸-1-{[테트라히드로푸란-2-일]메틸}-1H-피롤-3-카르복사미드,
1-벤질-5-tert-부틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드,
1-{[1-벤질-2-메틸-5-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진 및
1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-{[2,5-디메틸-1-(2-티에닐메틸)-1H-피롤-3-일] 카르보닐}피페라진을 제외하고, 이하 동일함]
또한, 본 발명은, 상기 피롤 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 특히 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체 이중 길항제 또는 과민성 장 증후군 치료약인 의약 조성물에도 관한 것이다.
즉, (1) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체 이중 길항제인 의약 조성물.
(3) 상기 (1)에 있어서, 과민성 장 증후군 치료약인 의약 조성물.
(5) 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체 이중 길항제 또는 과민성 장 증후군 치료약의 제조를 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(6) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 증후군의 치료 방법.
<발명의 효과>
본 발명 화합물은, 후술하는 바와 같이 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 모두에 우수한 길항 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물은, 기존의 5-HT2B 또는 5-HT7 수 용체 중 1개에만 길항 활성을 갖는 화합물에 비해 우수한 IBS의 치료 효과를 나타낸다. 이로부터, 본 발명 화합물은 IBS의 치료약으로서 유용하다.
[도 1] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에 있어서, RS-127445 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 1, 3, 10 ㎎/㎏의 각 투여군은 비투여군에 비해 유의차는 관찰되지 않았다(N=10).
[도 2] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에 있어서, SB-269970 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 1, 3, 10 ㎎/㎏의 각 투여군은 비투여군에 비해 유의차는 관찰되지 않았다(N=10).
[도 3] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에 있어서, RS-127445 및 SB-269970 동시 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다넷법에 의해 행하며, *는 유의 수준 5 ％, **는 1 ％를 나타내고, ***는 0.1 ％를 나타낸다(N=10).
[도 4] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에 있어서, 실시예 화합물 161 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다넷법에 의해 행하며, *는 유의 수준 5 ％, **는 1 ％를 나타낸다(N=10).
[도 5] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에 있어서, 실시예 화합물 153 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다넷법에 의해 행하며, *는 유의 수준 5 ％, **는 1 ％를 나타낸다(N=10).
[도 6] 시험 방법 (4)의 래트 구속 스트레스 변 배출 모델에 있어서, 실시예 화합물 154 투여시의 배변 개수를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 통계적 검정은 다넷법에 의해 행하며, **는 유의 수준 1 ％를 나타낸다(N=10).
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 이하와 같다.
본 명세서 중, "저급 알킬" 및 "저급 알킬렌"이란 단어는 특별히 언급하지 않는 한 각각 탄소수 1 내지 6개(이하, C1-6으로 기재하는 경우가 있음)의 직쇄 또는 분지상일 수도 있는 탄화수소쇄를 의미한다.
따라서, "저급 알킬"이란 C1-6의 알킬을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 또는 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸 등의 이들 구조 이성체이고, 바람직하게는 C1-4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸이다.
"알킬렌"이란, 알킬의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가기를 의미한다. "저급 알킬렌"이란, C1-6의 알킬렌을 의미한다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이다. 바람직하게는 C1-3의 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 프로필렌이다.
"시클로알킬"이란 C3-10의 비방향족의 탄화수소환을 의미하고, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 또한, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있고, 벤젠환이 축합될 수도 있다. 단, 벤젠환이 축합되어 있는 경우, 결합손은 비방향환 위에 있다. 구체적으로는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헥세닐, 시클로옥탄디에닐, 아다만틸, 노르보르닐, 1 내지 3 위치에 결합손을 갖는 인다닐 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
"할로겐"이란 할로겐 원자를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 플루오로, 클로로이다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 상기 "저급 알킬" 중 1개 이상의 임의의 수소 원자가 동일하거나 서로 상이하고, 상기 "할로겐"으로 치환된 기를 의미한다. 구체적으로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
"아릴"이란, 단환 내지 3환의 C6-14의 방향족의 탄화수소환을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐이다. 또한, C5-8의 시클로알킬환이 축환될 수도 있다. 단, 시클로알킬환이 축합되어 있는 경우, 결합손은 방향족환 위에 있다. 예를 들면, 4 내지 7 위치에 결합손을 갖는 인다닐, 5 내지 8 위치에 결합손을 갖는 테트라히드로나프틸을 형성할 수도 있다.
"헤테로환"이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 12원의 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족인 단환 헤테로환, 상기 단환 헤테로환끼리 또는 상기 단환 헤테로환이 시클로알킬환 또는 벤젠환과 축환된 이환식 헤테로환, 상기 이환식 헤테로환이 단환 헤테로환, 시클로알킬환 또는 벤젠환과 축환된 삼환식 헤테로환을 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있고, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 단환 헤테로환으로서는, 예를 들면 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 아졸리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 들 수 있다. 이환식 헤테로환으로서는, 예를 들면 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐 등을 들 수 있다. 삼환식 헤테로환으로서는 예를 들면 카르바졸릴, 페녹사지닐, 플루오레닐 등을 들 수 있다. 가교환으로서는, 퀴누클리디닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐 등을 들 수 있다. 헤테로환으로서 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 퀴누클리디닐이다.
"질소 함유 포화 헤테로환"이란, 상기 "헤테로환" 중 질소 원자를 1개 이상 함유하는 포화 헤테로환을 의미한다. 예를 들면 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 퀴누클리디닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 퀴누클리디닐이다.
"치환될 수도 있는"이란, "치환되어 있지 않거나" 또는 "동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환된" 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "치환될 수도 있는"이 허용되는 치환기로서는, 각각의 기의 치환기로서 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 치환기이면 어떠한 것이어도 상관없다. 또한, -C(O)N(R0)2의 R0과 같이 기가 복수개 있는 경우, 각각의 기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R11에 있어서의 치환될 수도 있는 "아릴", R14에 있어서의 치환될 수도 있는 "아릴", G군에 있어서의 치환될 수도 있는 "질소 함유 포화 헤테로환기", R4에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기" 및 R5에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 하기 G1군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G1군: 할로겐, 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 및 옥소.
R12에 있어서의 치환될 수도 있는 "저급 알킬렌"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 할로겐 및 아릴로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
R12에 있어서의 치환될 수도 있는 "질소 함유 포화 헤테로환기"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 하기 G2군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 또는 -O-할로게노 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬이다.
G2군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-N(R0)2, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴, -CH(아릴)2, 저급 알킬렌-O-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환.
단, G2군에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 상기 G1군에 의해 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
R13에 있어서의 치환될 수도 있는 "질소 함유 포화 헤테로환기" 및 R15에 있어서의 각각 G군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 치환될 수도 있는 "시클로알킬", "아릴" 및 "헤테로환기"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, G군 및 상기 G2군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 G군으로부터 선택되는 기, 또는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 또는 -O-할로게노 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 G군으로부터 선택되는 기 또는 할로겐이다.
R2에 있어서의 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기", R21에 있어서의 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기", 및 R3에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "헤테로환기"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 하기 G3군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 또는 -O-할로게노 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 할로겐이다.
G3군: 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 옥소, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환.
단, G3군에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 상기 G1군에 의해 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
R2에 있어서의 치환될 수도 있는 "시클로알킬"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 하기 G4군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G4군: 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -N(R0)2, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬.
R2에 있어서의 치환될 수도 있는 "저급 알킬렌"에 있어서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 할로겐 및 -OR0으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1로서 바람직하게는 -N=C(NH2)2, -N(R0)-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기), -N(R0)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, -N(R0)-저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기), -N(R0)-저급 알킬렌-(-N(저급 알킬)2로 치환된 헤테로환기) 또는 -N(R0)-저급 알킬렌-(-N(저급 알킬)2로 치환된 시클로알킬)이고, 보다 바람직하게는 -N=C(NH2)2, -N(R0)-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기), -N(R0)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2 또는 -N(R0)-저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기)이고, 더욱 바람직하게는 -N=C(NH2)2, -N(R0)-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기), -N(R0)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2 또는 -N(R0)-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기)이고, 특히 바람직하게는 -N=C(NH2)2, -NH-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기) 또는 -NH-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기)이고, 가장 바람직하게는 -NH-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기)이다.
(2) R2로서 바람직하게는 아릴, 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴) 또는 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 헤테로환기)이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 페닐)이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬렌-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)이고, 특히 바람직하게는 -(CH2)2-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)이고, 가장 바람직하게는 -(CH2)2-(할로겐으로 치환된 페닐)이다.
(3) R3으로서 바람직하게는 저급 알킬, 시클로알킬, 치환될 수도 있는 아릴 또는 치환될 수도 있는 헤테로환기이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 tert-부틸이다.
(4) R4로서 바람직하게는 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
(5) R5로서 바람직하게는 -H 또는 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 -H이다.
별도의 바람직한 양태로서는, 상기 (1) 내지 (5)에 기재된 각 바람직한 기의 조합을 포함하는 화합물이 바람직하다.
또한, 또 다른 별도의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R5가 -H 또는 저급 알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물.
(2) 상기 (1)에 있어서, R4가 저급 알킬인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, R3이 저급 알킬인 화합물.
(4) 상기 (3)에 있어서, R2가 저급 알킬렌-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
(5) 상기 (4)에 있어서, R1이 -N=C(NH2)2, -N(R0)-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기), -N(R0)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2 또는 -N(R0)-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기)인 화합물.
(6) 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드,
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드,
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드 및
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 명세서에 있어서, "결합 친화성"이란 피검 화합물이 수용체의 일부에 결합할 수 있는 능력을 의미하고, 이 평가는 시험 방법에 기재된 것과 같이 시험관 내의 수용체 결합 시험에 의해 산출되는 Ki값, 경우에 따라 동일한 조건하에 행해진 수용체 결합 시험에 있어서의 IC50값을 비교함으로써 행한다. 또한, 수용체의 결합 시험에 있어서, 일정한 농도에서 충분한 저해 작용을 나타내지 않아 IC50값을 산출할 수 없는 경우에는, 그 화합물의 IC50값을 해당 농도 이상으로 간주하는 경우가 있다.
본 발명 화합물의 5-HT2B 및 5-HT7 수용체로의 결합 친화성이 다른 수용체에 비해 "선택적"인 것은, 해당 수용체로의 결합 친화성이 "다른 수용체"로의 결합 친화성에 비해 높다는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서 "선택적"이란, 해당 수용체로의 결합 친화성을 나타내는 Ki값 또는 IC50값이 "다른 수용체"에 대한 값에 비해 10분의 1 이하인 경우를 나타내고, 보다 바람직하게는 이 값이 50분의 1 이하, 더욱 바람직하게는 100분의 1 이하, 특히 바람직하게는 500분의 1 이하, 가장 바람직하게는 1000분의 1 이하이다.
여기서, "다른 수용체"로서는, 기존의 비선택적 5-HT 수용체 길항약에 있어서 보고되는 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 이외의 수용체로서, 특별히 바람직하지 않은 작용에 관여하는 수용체이다. 따라서, 본 발명 화합물로서 바람직하게는, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체로의 결합 친화성이 α1, M1 및 D2 수용체에 비해 선택적인 화합물이며, 보다 바람직하게는 5-HT2B 및 5-HT7 수용체로의 결합 친화성이 α1, M1, D2, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4 및 5-HT6 수용체에 비해 선택적인 화합물이다.
본 발명 화합물 (I)에는, 기하 이성체나 호변 이성체가 존재하는 경우가 있다. 예를 들면, 이하의 호변 이성체가 존재한다. 본 명세서 중 하나의 형태로 기재되어 있어도, 본 발명은 하나의 형태로 한정되지 않는다.
Figure 112008065996434-PCT00007
본 발명은 이러한 호변 이성체 중 1개 또는 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명 화합물은 부제 탄소 원자에 기초하는 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
또한, 본 발명 화합물 (I)에는, 생체 내에서 대사되어 화합물 (I) 또는 그의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그도 모두 포함된다. 이 프로드러그를 형성하는 기로서는, 문헌 ["Progress in Medicine", 라이프 사이언스ㆍ메디카사, 1985년, 5권, p.2157-2161]에 기재되어 있는 기나 문헌 [히로가와 서점 1990년 편찬 "의약품의 개발" 제7권 분자 설계 163-198]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I)의 제약학적으로 허용되는 염으로서는, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화합물 (I) 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형도 포함한다.
(제조법)
본 발명 화합물 (I) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호 또는 해당 관능기에 용이하게 전화 가능한 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로서는 예를 들면 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, "Protective Groups in Organic Synthesis", (미국), 제3판, John Wiley&Sons사, 1999년]에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거 또는 원하는 기로 전화함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.
(제1 제조 방법)
Figure 112008065996434-PCT00008
(식 중, L1은 -OH 또는 -O-저급 알킬, 할로겐, -O-메탄술포닐 또는 -O-p-톨루엔술포닐 등의 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 발명 화합물 (I)은, 카르복실산 또는 그 반응성 유도체인 (1)로 표시되는 화합물과 아민 유도체 (2)를 아미드화 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
원료 화합물 (1)에 있어서, L1이 -OH인 유리 카르복실산을 사용하는 경우에는, 화합물 (1)과 아민 유도체 (2)를 축합제의 존재하에 탈수 축합시키는 방법이 이용된다. 이 경우, 축합제로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 디페닐인산아지드(DPPA), 옥시염화인, PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide, 아르고노트 테크놀로지사, 미국) 등, 경우에 따라서는 추가로 첨가제(예를 들면, N-히드록시숙신이미드(HONSu) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등)를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 화합물 (1)과 아민 유도체 (2)를 등량 또는 1개를 과잉량 사용하고, 축합제를 카르복실산에 대하여 등량 또는 과잉량 사용하여 행해진다. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 또는 이들의 혼합액 중, 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.
원료 화합물 (1)에 있어서 L1이 이탈기인 화합물, 즉 카르복실산의 반응성 유도체를 사용하는 경우에는, 카르복실산의 반응성 유도체로서 산 할로겐화물(산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등), 산 무수물(탄산페닐, p-톨루엔술폰산 또는 이소발레르산 등과의 혼합 산 무수물 또는 대칭 산 무수물), 활성 에스테르(니트로기 또는 불소 원자 등의 전자 흡인기로 치환될 수도 있는 페놀, HOBt, HONSu 등을 사용하여 제조할 수 있는 에스테르), 저급 알킬에스테르 등을 사용할 수 있다. 이들 반응성 유도체는 모두 카르복실산으로부터 당업자가 자명한 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
반응은 화합물 (1)과 아민 유도체 (2)를 등량 또는 1개를 과잉량 사용하여, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 또는 이들의 혼합액 중 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다. 또한, 반응성 유도체로서 저급 알킬에스테르를 사용하는 경우에는, 반응을 실온하 내지 가열하에 행하는 것이 바람직하다. 반응성 유도체의 종류에 따라서는 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기류 또는 탄산수소나트륨 등의 무기 염기 등)의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 피리딘은 용매를 겸할 수도 있다.
(제2 제조 방법 A)
Figure 112008065996434-PCT00009
(식 중, Ra는 저급 알킬을, Alk는 저급 알킬렌을, Ar은 아릴을 나타냄)
본 발명 화합물 (I) 중, 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물은 화학식 (I-a)로 표시되는 본 발명 화합물을 에테르 결합의 개열 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
반응은, 화합물 (I-a)를 등량 또는 과잉량의 산(예를 들면 브롬화수소산, 요오드화수소산, 트리플루오로아세트산 등의 브뢴스테드산이나 삼염화알루미늄, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 등의 루이스산)으로 처리함으로써 행해지며, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 20권, 1992년, p.237)] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(제2 제조 방법 B)
Figure 112008065996434-PCT00010
본 발명 화합물 (I) 중, 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물은 화학식 (I-c)로 표시되는 본 발명 화합물을 에테르 결합의 개열 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
반응은, 제2 제조 방법 A와 동일하게 하여 행할 수 있다.
(제3 제조 방법)
Figure 112008065996434-PCT00011
(식 중, n은 1 또는 2를 나타내고, 이하 동일함)
본 발명 화합물 (I) 중, 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물은 화학식 (I-e)로 표시되는 본 발명 화합물을 산화 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
반응은, 화합물 (I-e)를 등량 또는 과잉량의 산화제로 처리함으로써 행해진다. 산화제로서는, 예를 들면 과산화수소, 메타클로로과벤조산, 메타과요오드산나트륨, 산화오스뮴(VII), 산화루테늄(VII)이 사용되며, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 23권, 1991년, p.276), 일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 24권, 1992년, p.350)] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(제4 제조 방법, 기타 제조 방법)
다양한 관능기, 예를 들면 아미노기, 카르복실기, 아미드기, 히드록실기, 알킬아미노기, 알콕시 등을 갖는 본 발명 화합물은, 대응하는 니트로기, 에스테르기, 카르복실기, 아미노기, 히드록실기 등을 갖는 본 발명 화합물을 원료로서, 당업자에게 있어서 자명한 방법 또는 이들 변법을 이용함으로써 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 이하의 반응에 의해 제조할 수 있다.
4-a: 환원 (1)
니트로기를 갖는 화합물을 환원함으로써, 아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 팔라듐-탄소, 라니-니켈 등을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 이용하여 반응을 행할 수 있다.
4-b: 환원 (2)
에스테르기를 갖는 화합물을 환원함으로써, 히드록시알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 등을 환원제로서 사용하여 반응을 행할 수 있다.
4-c: 가수분해
에스테르기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써, 카르복실기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 탈보호 반응에 준하여 행할 수 있다.
4-d: 아미드화
카르복실기 또는 아미노기를 갖는 화합물을 아미드화함으로써, 아미드기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 제1 제조 방법에 준하여 행할 수 있다.
4-e: N-알킬화
아미노기를 갖는 화합물을 알킬화함으로써, 알킬아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 알킬화 반응으로서는, 다양한 알킬화제(예를 들면, 알킬할라이드나 알킬술폰산에스테르 등)를 사용하여 통상법에 의해 반응시킬 수 있다. 또한, 아미노기를 갖는 화합물은, 카르보닐 화합물과 환원적 알킬화에 의해 알킬아미노기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 아미노기의 알킬화는, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(20권) 유기 합성 2", 제4판, 마루젠, 1992년, p.300] 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
4-f: O-알킬화
히드록실기를 갖는 화합물을 알킬화함으로써, 알콕시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 알킬화 반응으로서는, 다양한 알킬화제(예를 들면, 알킬할라이드나 알킬술폰산에스테르 등)를 사용하여 통상법에 의해 반응시킬 수 있다. 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 20권, 1992년, p.187)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
[원료 화합물의 제조]
본 발명 화합물 (I)의 제조에 사용하는 원료 화합물은, 예를 들면 하기의 방법, 공지된 방법 또는 그 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112008065996434-PCT00012
(식 중, X는 브로모, 클로로 등의 할로겐을, Rp는 저급 알킬 또는 벤질 등의 보호기를 나타내고, 이하 동일함)
본 경로 중, 공정 A의 할로겐화 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 19권, 1992년, p.430)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 공정 B의 알킬화 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 21권, 1991년, p.298)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 공정 C의 피롤환의 형성 반응은, 예를 들면 문헌 ["신편 헤테로환 화합물 기초편(고단샤 사이언티픽)"(2004년, p.134)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
(식 중, L2는 -OH 또는 할로겐, -O-메탄술포닐 또는 -O-p-톨루엔술포닐 등의 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 경로 중, 공정 D의 피롤환의 형성 반응은, 예를 들면 문헌 ["신편 헤테로환 화합물 기초편(고단샤 사이언티픽)"(2004년, p.134)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 공정 E의 N-알킬화 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 20권, 1992년, p.284)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 또한, L2가 -OH인 경우에는, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 또는 (시아노메틸렌)트리메틸포스포란을 사용하여, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 또는 이들의 혼합액 중 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 공정 F의 가수분해 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 22권, 1992년, p.12)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 3A)
Figure 112008065996434-PCT00014
(식 중, L3은 할로겐, -O-메탄술포닐, -O-p-톨루엔술포닐 등의 이탈기를,
Figure 112008065996434-PCT00015
는 질소 함유 헤테로환을 나타내고, 이하 동일함)
공정 G의 N-알킬화 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 20권, 1992년, p.284)]에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 3B)
Figure 112008065996434-PCT00016
공정 H의 환원적 알킬화 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 20권, 1992년, p.300)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 4A)
Figure 112008065996434-PCT00017
공정 G의 N-알킬화 반응은 원료 합성 3A와 동일하게 하여 행할 수 있다.
(원료 합성 4B)
Figure 112008065996434-PCT00018
(식 중, Rb는 -CH(R0)2를 나타내고, 이하 동일함)
공정 J의 환원적 알킬화 반응은 원료 합성 3B와 동일하게 하여 행할 수 있다.
(원료 합성 5)
Figure 112008065996434-PCT00019
공정 K의 O-알킬화 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 20권, 1992년, p.187)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 6)
Figure 112008065996434-PCT00020
공정 L의 포르밀 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학회 편찬 "실험 화학 강좌(마루젠)"(제4판, 21권, 1991년, p.106)] 등에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
(원료 합성 7)
Figure 112008065996434-PCT00021
공정 M의 탈보호 반응은, 예를 들면 상기 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 화합물 (I)은, 유리 화합물, 그의 염 또는 수화물 등 각종 용매화물로서 단리, 정제할 수 있다. 염은 통상적인 조염(造鹽) 처리에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적응하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면 광학 이성체는, 라세미 화합물을 광학 활성인 유기산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도한 후 분별 재결정하는 방법, 또는 키랄 충전재를 사용한 칼럼 크로마토그래피 등의 방법에 의해 각각 분리 정제할 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적절한 광학 활성 화합물을 원료로서 사용함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물에 대해서도, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 제조된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태일 수 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 정도이고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 정맥 투여되는 경우에는, 통상적으로 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일 1회 내지 복수회 투여한다. 또한, 경비 투여의 경우, 통상적으로 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위에서 1일 1회 내지 복수회 투여한다. 또한, 흡입의 경우에는, 통상적으로 성인 1회당 0.0001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위에서 1일 1회 내지 복수회 투여한다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 1개 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 용제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제에는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80(공식명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 락토오스나 전분과 같은 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
(시험 방법)
본 발명 화합물 (I)의 효과는 이하의 약리 시험에 의해 확인되었다.
시험 방법 (1) 5-HT2B 수용체 결합 실험
(i) 막 표품 조정
배양한 인간 5-HT2B 수용체 발현 HEK293-EBNA 세포를 인산 완충액(PBS)(-)으로 세정하였다. PBS(-) 존재하에 스크레이퍼로 세포를 박리하고, 원심 처리(1,000 rpm, 10분, 4 ℃)에 의해 세포를 회수하였다. 5 mM 트리스-염산(Tris-HCl)(pH 7.4) 완충액 존재하에 균질기(등록 상표: 폴리트론(Polytron)(PAA 10-TS))로 균질화하고, 원심 처리(40,000 x g, 10분, 4 ℃)하였다. 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충액 존재하에 글라스-테플론(등록 상표) 균질기로 현탁시켰다. 원심 처리(40,000 x g, 10분, 4 ℃)를 행하고, 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 중에 현탁하여, -80 ℃에서 보존하였다.
(ii) 수용체 결합 실험
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2(pH 7.4) 완충액, 인간 5-HT2B 수용체 발현 HEK293-EBNA 세포막 표품, 라디오리간드 [3H]메술레르긴(Mesulergine)(3.1 TBq/mmol;)을 포함하는 총량 500 ㎕를 25 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 100 ％ 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하고, 각 농도로 희석하였다. 비특이적 결합은 1 μM 리탄세린(ritanserin) 존재하에서의 결합량으로 하고, 전체 결합량으로부터 비특이적 결합량을 뺀 것을 특이적 결합량으로 하였다. 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 4 ㎖를 첨가하고, GF/B 유리 필터로 감압 여과하여, 필터를 동일한 완충액으로 세정(4 ㎖×3)하였다. 유리 필터를 5 ㎖의 액체 신틸레이터(상품명: 아쿠아솔(Aquasol)-2)에 침지하여, 액체 섬광 계수기로 방사능량을 측정하였다. 수용체 결합을 50 ％ 저해하는 화합물 농도, IC50값은, 통계 해석 소프트웨어(등록 상표: SAS(ver. 6.11))를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 구하고, 수용체에 대한 친화성을 나타내는 Ki값은, 쳉 앤드 프루소프(Cheng&Prussoff)의 식; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd])([L]: 리간드 농도, [Kd]:해리 상수)를 이용하여 산출하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. Ex는 후술하는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.
Figure 112008065996434-PCT00022
시험 방법 (2) 5-HT7 수용체 결합 실험
(i) 막 표품 조정
배양한 인간 5-HT7 수용체 발현 CHO 세포를 PBS(-)로 세정하였다. PBS(-) 존재하에 스크레이퍼로 세포를 박리하고, 원심 처리(1,000 rpm, 10분, 4 ℃)에 의해 세포를 회수하였다. 5 mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충액 존재하에 균질기(등록 상표: 폴리트론(PTA 10-TS))로 균질화하고, 원심 처리(40,000 x g, 10분, 4 ℃)하였다. 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충액 존재하에 글라스-테플론(등록 상표) 균질기로 현탁시켰다. 원심 처리(40,000 x g, 10 분, 4 ℃)를 행하고, 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 중에 현탁하여, -80 ℃에서 보존하였다.
(ii) 수용체 결합 실험
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2(pH 7.4) 완충액, 인간 5-HT7 수용체 발현 CHO 세포막 표품, 라디오리간드[3H]5-HT(3.40 TBq/mmol)를 포함하는 총량 500 ㎕를 25 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 100 ％ DMSO에 용해하고, 각 농도로 희석하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메테르골린(metergoline) 존재하에서의 결합량으로 하고, 전체 결합량으로부터 비특이적 결합량을 뺀 것을 특이적 결합량으로 하였다. 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 4 ㎖를 첨가하고, GF/B 유리 필터로 감압 여과하여, 필터를 동일한 완충액으로 세정(4 ㎖×3)하였다. 유리 필터를 5 ㎖의 액체 신틸레이터(아쿠아솔-2)에 침지하여, 액체 섬광 계수기로 방사능량을 측정하였다. 수용체 결합을 50 ％ 저해하는 화합물 농도, IC50값은 SAS(ver. 6.11)를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 구하고, 수용체에 대한 친화성을 나타내는 Ki값은 쳉 앤드 프루소프의 식; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd])([L]: 리간드 농도, [Kd]: 해리 상수)를 이용하여 산출하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112008065996434-PCT00023
시험 방법 (3) 다른 수용체에 대한 친화성
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, α1, M1 및 D2 수용체로의 친화성은, 공지된 방법("Journal of Neurochemistry", (영국), 1986년, 제47권, p.529-540; "Molecular Pharmacology", (미국), 1982년, 제21권, p.301-314; "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1985년, 제106권, p.539-546; "The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (미국), 1992년, 제263권, p.1127-1132; "British Journal of Pharmacology", (영국), 1993년, 제109권, p.618-624; "Molecular Pharmacology", (미국), 1993년, 제43권, p.320-327; "Molecular Pharmacology", (미국), 1989년, 제35권, p.324-330; "Cellular and Molecular Neurobiology", (독일), 1988년, 제8권, p.181-191; 또는 "European Journal of Pharmacology", (네덜란드), 1988년, 제173권, p.177-182)을 이용하여 확인할 수 있다.
또한, 하기 시험 방법 (4)에 기재한 RS-127445(2-아미노-4-(4-플루오로나프토-1-일)-6-이소프로필피리미딘; 제조법은 WO97/44326 참조) 및 SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-술포닐)페놀; 제조법은 국제 공개 제97/48681호 공보 참조)의 각 수용체로의 친화성은 공지되어 있으며, RS-127445에 대해서는, 예를 들면 문헌 ["British Journal of Pharmacology", (영국), 1999년, 제127권, p.1075-1082]로부터, 해당 화합물의 5-HT2B 수용체로의 pKi는 9.5이고, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, α1, M1 및 D2 수용체 등에 대하여 1000배 이상 5-HT2B 수용체 선택적이라고 보고되어 있다. 또한, SB-269970에 대해서는, 예를 들면 문헌 ["Journal of Medicinal Chemistry)", (미국), 2000년, 제43권, p.342-345]에 의해, 해당 화합물의 5-HT2B 수용체로의 pKi는 8.9이고, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT6, α1 및 D2 수용체 등에 대하여 250배 이상 5-HT7 수용체 선택적이라고 보고되어 있다.
시험 방법 (4) 구속 스트레스 부하시의 변 배출에 대한 억제 효과
본 발명 화합물 (I)의 IBS 치료 효과는 래트에 구속 스트레스를 부하하고, 배변량을 측정하는 시험법을 이용하여 평가하였다("The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (미국), 1992년, 제261권, p.297-303 참조). 본 시험은 설사형 IBS 치료약인 5-HT3 수용체 길항약이 유효성을 나타낸다고 알려져 있는 동물 모델이다.
시험법
웅성 위스타 래트(체중 250 내지 320 g, 각 군 10마리)에 피검약을 투여하고, 30분 후에 구속 스트레스를 부하하였다. 구속 스트레스 부하에는 구속 게이지(상품명: KN-468, 폭 265 ㎜×세로 95 ㎜×높이 200 ㎜, 나쯔메 세이사꾸쇼, 도꾜)를 사용하여, 스트레스 부하 후 1 시간의 배변 개수를 계산하였다.
도 1에 도시한 바와 같이, 5-HT2B 선택적 길항 화합물인 RS-127445는, 10 ㎎/㎏의 투여량을 경구 투여(p.o.)한 경우에도 변 배출의 억제 작용을 나타내지 않았다.
또한, 도 2에 도시한 바와 같이, 5-HT7 선택적 길항 화합물인 SB-269970도 10 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량을 투여한 경우 변 배출의 억제 작용을 나타내지 않았다.
한편, 도 3에 도시한 바와 같이, RS-127445 및 SB-269970의 양 화합물을 동시에 투여한 경우, 상승적인 효과가 얻어진다는 것을 알 수 있었다. 즉, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, RS-127445 및 SB-269970은, 각각 단독으로는 10 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량을 투여한 경우에도 작용을 나타내지 않았지만, 양 화합물을 동시에 투여한 경우, 1 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량으로부터 유의한 억제 작용을 나타낸다는 것이 분명해졌다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 5-HT2B 수용체 길항 작용 및 5-HT7 수용체 길항 작용을 겸비함으로써, 1개의 선택적 수용체 길항약에 비해 우수한 IBS의 병태 개선 효과를 나타내는 것을 기대할 수 있다.
이 효과는, 5-HT2B 수용체 길항 작용과 5-HT7 수용체 길항 작용을 겸비하는 본 발명 화합물을 사용하여도 동일하였다.
도 4에 도시한 바와 같이 실시예 화합물 161을 투여한 경우, 1 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량으로부터 유의한 억제 작용을 나타내었다.
도 5에 도시한 바와 같이 실시예 화합물 153을 투여한 경우, 1 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량으로부터 유의한 억제 작용을 나타내었다.
도 6에 도시한 바와 같이 실시예 화합물 154를 투여한 경우, 1 ㎎/㎏(p.o.)의 투여량으로부터 유의한 억제 작용을 나타내었다.
상기한 각 시험의 결과, 본 발명 화합물은 5-HT2B 수용체 길항 작용 및 5-HT7 수용체 저해 작용을 갖는다는 것이 확인되었다. 이로부터, IBS의 치료제 및 편두통의 예방제로서 유용하다는 것이 분명하다.
이하, 본 발명 화합물의 제조예를 나타내어 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다. 또한, 본 발명 화합물의 원료 화합물에는 신규 화합물도 포함되어 있으며, 이들 화합물의 제조 방법을 제조예로서 설명한다.
한편, 제조예, 실시예 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
REx: 참고예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Str: 구조식, Dat: 물리학적 데이터(FAB: FAB-MS(POS)(특별히 언급하지 않는 한 M++1), FN: FAB-MS(NEG)(특별히 언급하지 않는 한 M--1), ESI: ESI-MS(POS)(특별히 언급하지 않는 한 M++1)); NMR: 1H-NMR에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm)), Sal: 염(Oxa: 옥살산염, Fum: 푸마르산염, 공란 또는 비기재는 자유체인 것을 나타내고, 산 성분의 앞 숫자는 몰비를 나타내고, 예를 들면 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염이라는 것을 나타냄), Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노르말프로필, iPr: 이소프로필, cPr: 시클로프로필, nBu: 노르말부틸, iBu: 이소부틸, tBu: tert-부틸, cBu: 시클로부틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, cHep: 시클로헵틸, cOct: 시클로옥틸, Ph: 페닐, Bn: 벤질, null: 비치환. 치환기의 앞 숫자는 치환 위치를 나타내고, 예를 들면 5-F는 5-플루오로를 나타낸다. RSyn 및 Syn: 제조 방법(숫자는, 각각 그 번호를 참고예 번호, 실시예 번호로서 갖는 화합물과 마찬가지로, 대 응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄).
제조예 1
수소화나트륨(오일 중 55 ％ 분산) 6.214 g을 헥산으로 세정한 후, 테트라히드로푸란 150 ㎖를 첨가하고, 빙냉하에 3-옥소부탄산에틸 18.534 g을 테트라히드로푸란 75 ㎖에 용해한 용액을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 이 용액을 빙냉하에 1-브로모-3,3-디메틸-2-부타논 25.500 g을 테트라히드로푸란 150 ㎖에 용해한 용액에 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 171 ㎖를 첨가한 후, 감압하에 테트라히드로푸란을 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물(2회) 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 황색 유상의 2-아세틸-5,5-디메틸-4-옥소헥산산에틸 30.51 g을 얻었다. 이 생성물 15.00 g을 아세트산 250 ㎖에 용해하고, 4-플루오로페네틸아민 9.48 ㎖를 첨가하여 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여 물, 1 M 수산화나트륨 수용액(2회) 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:15-1:10)로 정제하여, 무색 고체의 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 15.91 g을 얻었다.
제조예 2
5-시클로헥실-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸2.987 g을 에탄올 16 ㎖에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액 13.37 ㎖를 첨가 하여 80 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 세정한 후, 37 ％ 염산을 pH 1이 될 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 여과 취출한 후, 물로 세정하여 연한 갈색 고체의 5-시클로헥실-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 1.859 g을 얻었다.
제조예 3
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 15.91 g을 에탄올 200 ㎖와 테트라히드로푸란 20 ㎖의 혼합 용액에 80 ℃에서 용해하고, 5 M 수산화나트륨 수용액 96.01 ㎖를 첨가하여 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 100 ℃에서 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 약 150 ㎖까지 농축하고, 빙냉하에 6 M 염산을 pH 1이 될 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 여과 취출한 후, 물로 세정하여 연한 갈색 고체의 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 14.04 g을 얻었다.
제조예 4
4-{4-(tert-부톡시카르보닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5-메틸-1H-피롤-2-일}피페리딘-1-카르복실산벤질 340 ㎎을 메탄올 7 ㎖에 용해시키고, 37 ％ 포르말린 159 ㎕, 아세트산 3 방울 및 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 45 ㎎을 첨가하여, 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과 취출하여 무색 고체의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 tert-부틸 232 ㎎을 얻었다.
제조예 5
1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 tert-부틸 230 ㎎을 디클로로메탄 2 ㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=10:90-15:85-20:80)로 정제하여, 무색 고체의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 124 ㎎을 얻었다.
제조예 6
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카르보니트릴 266 ㎎을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.382 ㎖ 및 시아노메틸렌트리메틸포스포란 352 ㎎을 첨가하여 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:9-1:4)로 정제하여, 백색 고체의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카르보니트릴 451 ㎎을 얻었다.
제조예 7
5-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산벤질 1.364 g을 에탄올 10 ㎖와 테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합 용매에 용해시키고, 히드라진 일수화물 0.139 ㎖를 첨가하 여 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 추가로 히드라진 일수화물 0.252 ㎖를 첨가하여 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 추가로 히드라진 일수화물 0.252 ㎖를 첨가하여 50 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사에 클로로포름을 첨가하여 생성된 침전을 셀라이트 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 아세트산에틸)로 정제하여, 무색 유상의 5-(3-아미노프로필)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산벤질 850 ㎎을 얻었다.
제조예 8
5-(3-아미노프로필)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산벤질 568 ㎎을 테트라히드로푸란 7 ㎖에 용해시키고, 37 ％ 포르말린 0.245 ㎖를 첨가한 후, 빙냉하에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 964 ㎎을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=2:98-15:85)로 정제하여, 무색 유상의 5-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산벤질 503 ㎎을 얻었다.
제조예 9
5-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3- 카르복실산벤질 501 ㎎을 에탄올 1 ㎖와 테트라히드로푸란 5 ㎖의 혼합 용매에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 119 ㎎을 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=10:90-15:85-20:80)로 정제하여, 무색 고체의 5-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 342 ㎎을 얻었다.
제조예 10
2-아세틸-4-옥소-4-페닐부탄산벤질 6.00 g을 아세트산 54 ㎖와 물 5.4 ㎖의 혼합 용액에 용해하고, 아세트산암모늄 14.9 g을 첨가하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 아세트산에틸-물을 첨가하고, 아세트산에틸층을 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:5-1:4)로 정제하여, 연한 보라색 고체의 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산벤질 3.84 g을 얻었다.
제조예 11
2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산벤질 500 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 수소화나트륨(오일 중 55 ％ 분산) 79 ㎎을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 빙냉하에 벤질클로로메틸에테르 0.357 ㎖를 적하하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하 에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10-1:8)로 정제하여, 무색 액체의 1-[(벤질옥시)메틸]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실산벤질 503 ㎎을 얻었다.
제조예 12
빙냉하에 N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖에 옥시염화인 0.72 ㎖를 내온 10 내지 20 ℃에서 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 이 용액에 빙냉하에 5-tert-부틸-2-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복실산에틸 2.00 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5 ㎖를 내온 10 내지 20 ℃에서 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 0 ℃에서 물을 첨가하고, 탄산칼륨으로 pH 8로 조정하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10-1:8-1:7)로 정제하여, 담황색 고체의 5-tert-부틸-4-포르밀-2-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복실산에틸 1.63 g을 얻었다.
제조예 13
5-tert-부틸-4-포르밀-2-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복실산에틸 700 ㎎을 트리플루오로아세트산 21 ㎖에 용해하고, 0 ℃에서 트리에틸실란 3.3 ㎖를 첨가하고, 0 ℃에서 실온까지 승온시키면서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:50-1:40-1:30)로 정제하여, 무색 유상의 5-tert-부틸-2,4-디메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복실산에틸 652 ㎎을 얻었다.
제조예 14
5-tert-부틸-2-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복실산에틸 300 ㎎을 에탄올 9 ㎖에 현탁하고, 8 M 수산화칼륨 수용액 1.8 ㎖를 첨가하여 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 빙냉하에 6 M 염산 및 1 M 염산을 첨가하여 pH 1로 하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 취출하여 물로 세정한 후, 90 ℃에서 감압 건조하여, 무색 고체의 5-tert-부틸-2-메틸-1-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복실산 269 ㎎을 얻었다.
제조예 15
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-포르밀-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 750 ㎎을 에탄올 15 ㎖에 현탁하고, 0 ℃에서 수소화붕소나트륨 158 ㎎을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 무색 고체의 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-히드록시메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 754 ㎎을 얻었다.
제조예 16
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 719 ㎎을 에탄올 10 ㎖에 현탁하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하고, 감압하에 에탄올을 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기 층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 아세트산에틸:헥산=1:30-1:20-1:15)로 정제하여, 무색 유상의 5-tert-부틸-4-(에톡시메틸)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 623 ㎎을 얻었다.
제조예 17
문헌 [Bioorganic&Medicinal Chem., Lett., 14(2004), 1295-1298]을 참고로 하였다. 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 1.00 g을 톨루엔 15 ㎖에 용해하고, 염화아세틸 0.26 ㎖를 첨가하여 0 ℃에서 염화주석(IV)(1 M 디클로로메탄 용액) 3.6 ㎖를 적하하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 1 M 수산화나트륨 수용액 25 ㎖를 첨가하여 pH 12로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10-1:7-1:5)로 정제하여, 베이지색 고체의 5-아세틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 668 ㎎을 얻었다.
제조예 18
염화(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 1.035 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 현탁하고, 0 ℃에서 칼륨 tert-부톡시드 339 ㎎을 첨가하였다. 0 ℃에서 15분간 교반한 후, -78 ℃로 냉각하여 5-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-포르밀-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 500 ㎎을 첨가하고, 서서히 0 ℃까지 승온시켰다. 0 ℃ 에서 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10-1:7)로 정제하여, 담녹색 유상의 생성물 313 ㎎을 얻었다. 이 생성물 313 ㎎을 에탄올 10 ㎖에 용해하고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 30 ㎎을 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 무색 고체의 5-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산에틸 293 ㎎을 얻었다.
상기 제조예 1 내지 18의 방법과 동일하게 하여 후술하는 표 3 내지 10에 나타내는 제조예 화합물 19 내지 86을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 후술하는 표 3 내지 10에 제조예 화합물의 구조 및 물리학적 데이터를 나타낸다.
실시예 1
5-시클로헥실-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 555 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 1,1'-카르보닐디이미다졸410 ㎎을 첨가하여 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 탄산구아니딘 759 ㎎을 첨가하여 50 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 메탄올/클로로포름=2:98-10:90)로 정제한 후, 얻어진 생성물을 아세트산에틸 5 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 4 M 염화수소/아세트산에틸 0.320 ㎖를 첨가하여 실온 에서 밤새 교반한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과 취출하여, 백색 고체의 5-시클로헥실-N-(디아미노메틸렌)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 염산염 323 ㎎을 얻었다.
실시예 2
5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 910 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 748 ㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 527 ㎎을 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.65 ㎖를 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 세정하여 무색 고체의 5-tert-부틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 783 ㎎을 얻었다. 이 생성물 783 ㎎을 메탄올 5 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 4 M 염화수소/아세트산에틸 1 ㎖를 첨가하여 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-아세트산에틸로 고체화하여, 무색 고체의 5-tert-부틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 염산염 360 ㎎을 얻었다.
실시예 3
5-tert-부틸-N-(디아미노메틸렌)-1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤- 3-카르복사미드 330 ㎎을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 -70 ℃에서 1 M 삼브롬화붕소디클로로메탄 용액 2.78 ㎖를 적하하여 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 메탄올 5 ㎖를 첨가하고, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 3회 공비하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수를 첨가하여 20 ％ 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 메탄올:클로로포름=10:90)로 정제하였다. 얻어진 생성물을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 4 M 염화수소/아세트산에틸 0.263 ㎖를 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 생성된 고체를 여과 취출하여, 연한 갈색 고체의 5-tert-부틸-N-(디아미노메틸렌)-1-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 염산염 206 ㎎을 얻었다.
실시예 4
4-{4{[(디아미노메틸렌)아미노]카르보닐}-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5-메틸-1H-피롤-2-일}피페리딘-1-카르복실산벤질 230 ㎎을 에탄올 5 ㎖에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐-활성 탄소 45 ㎎을 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가한 후, 불용물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 메탄올:클로로포름=10:90)로 정제한 후, 얻어진 생성물을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 4 M 염화수소/아세트산에틸 0.269 ㎖를 첨가하여 실온에 서 밤새 교반한 후, 생성된 고체를 여과 취출하여 백색 고체의 N-(디아미노메틸렌)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-5-피페리딘-4-일-1H-피롤-3-카르복사미드 이염산염 95 ㎎을 얻었다.
실시예 5
N-(디아미노메틸렌)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 400 ㎎을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 -70 ℃에서 1 M 삼브롬화붕소디클로로메탄 용액 3.04 ㎖를 적하하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 첨가하고, 20 ％ 메탄올/클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스(등록 상표), 메탄올:클로로포름=10:90-20:80)로 정제한 후, 얻어진 생성물을 아세트산에틸 3 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 4 M 염화수소/아세트산에틸 0.132 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 고체를 여과 취출하여, 백색 고체의 N-(디아미노메틸렌)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(2-히드록시페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 염산염 90 ㎎을 얻었다.
실시예 6
5-tert-부틸-N-{[4-(디메틸아미노)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]메틸}-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 400 ㎎을 클로로포름 4 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 3-클로로과벤조산 210 ㎎을 첨가하여 빙냉하에 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 3-클로로과벤조산 100 ㎎을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 아황산수소나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:헥산=1:0:0-100:1:0-50:1:0-30:1:0)로 정제하여, 무색 유상의 5-tert-부틸-N-{[4-(디메틸아미노)-1-옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일]메틸}-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 213 ㎎을 얻었다. 이 생성물을 80 ℃에서 아세토니트릴 2.5 ㎖에 용해하고, 옥살산 44 ㎎을 첨가하여 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 취출한 후, 아세토니트릴로 세정하여, 무색 고체의 5-tert-부틸-N-{[4-(디메틸아미노)-1-옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일]메틸}-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 옥살산염 199 ㎎을 얻었다.
실시예 7
2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에타논 21.7 ㎎ 및 3-옥소부탄산메틸 13.9 ㎎을 아세토니트릴 1.0 ㎖에 용해시키고, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔을 담지한 레진(상품명: 2 ％ DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔, 플루카(Fluka)사, 스위스) 115 ㎎을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하여 반응액을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 조생성물로서 2-아세틸-4-(3-플루오로페닐)-4-옥소부탄산메틸을 얻었다. 얻어진 조생성물에 4-플루오로페네틸아민 염산염 21.1 ㎎의 아세트산 용액 0.500 ㎖를 첨가하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 조생성물로서 5-(3-플 루오로페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산메틸을 얻었다. 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란 0.500 ㎖ 및 메탄올 0.500 ㎖의 혼합 용매에 용해하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 0.500 ㎖를 첨가하여 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 반응액에 1 M 염산을 첨가하여 수층을 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하여, 조생성물로서 5-(3-플루오로페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산을 얻었다. 얻어진 조생성물에 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 24 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.600 ㎖ 용액을 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응액에, 실온에서 수소화나트륨(오일 중 60 ％ 분산) 20 ㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.400 ㎖ 용액에 구아니딘 염산염 5.3 ㎎을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴/0.1 ％ 트리플루오로아세트산 수용액)로 정제하여, N-(디아미노메틸렌)-5-(3-플루오로페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 3.7 ㎎을 얻었다.
실시예 8
각각 대응하는 원료를 사용하여 실시예 7과 동일한 제조 공정 중에서 얻어지는 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 9.1 ㎎, N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 5.1 ㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 4.1 ㎎을 N,N-디메 틸포름아미드 1.0 ㎖에 용해하고, PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide, 아르고노트 테크놀로지사, 미국) 100 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 실온에서 MP-카르보네이트(MP-Carbonate, 아르고노트 테크놀로지사, 미국) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate, 아르고노트 테크놀로지사, 미국) 50 ㎎을 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 반응액을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올/0.1 ％ 포름산 수용액)로 정제하여, 5-tert-부틸-N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 1.5 ㎎을 얻었다.
상기 실시예 1 내지 8의 방법과 동일하게 하여 후술하는 표 11 내지 33에 나타낸 실시예 화합물 9 내지 220을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 후술하는 표 11 내지 33에 실시예 화합물의 구조 및 물리학적 데이터를 나타낸다.
또한, 표 34 내지 37에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로써 용이하게 합성할 수 있다.
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본 발명 화합물은, 5-HT2B 및 5-HT7 수용체 모두에 우수한 길항 활성을 갖기 때문에 의약, 특히 IBS의 치료약으로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피롤 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008065996434-PCT00059
    [식 중,
    R1은 -N=C(NH2)2, -NR11R12 또는 R13을 나타내고,
    R11은 -H, 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-아릴을 나타내되, 단, R11에 있어서의 아릴은 치환될 수도 있고,
    R12는 질소 함유 포화 헤테로환기(단, 환 원자의 탄소 원자에 결합손을 가짐), 저급 알킬렌-N(R14)2, 저급 알킬렌-질소 함유 포화 헤테로환기, 저급 알킬렌-C(O)-R13 또는 저급 알킬렌-R15를 나타내되, 단, R12에 있어서의 저급 알킬렌 및 질소 함유 포화 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
    R13은 환 원자의 질소 원자에 결합손을 갖는 치환될 수도 있는 질소 함유 포 화 헤테로환을 나타내되, 단, R13에 있어서의 질소 함유 포화 헤테로환에 함유되는 질소 원자가 1개인 경우, 질소 함유 포화 헤테로환 중 1개 이상은 G군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있고,
    R14는 동일하거나 서로 상이하며, -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-아릴 또는 아릴을 나타내되, 단, R14에 있어서의 아릴은 치환될 수도 있고,
    R0은 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
    R15는 각각 G군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 치환될 수도 있는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내고,
    G군은 -N(R14)2, 질소 함유 포화 헤테로환기, -저급 알킬렌-N(R14)2 및 -저급 알킬렌-질소 함유 포화 헤테로환기를 나타내되, 단, G군에 있어서의 질소 함유 포화 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    R3은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-N(R0)2 또는 -C(O)-R0을 나타내되, 단, R3에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    R4는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, 단, R4에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    R5는 -H, 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, -C(O)-R0, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환을 나타내되, 단, R5에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    (I) R1이 -N=C(NH2)2인 경우,
    R2는 -H, 아릴, 헤테로환기, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-R21 또는 -O-저급 알킬렌-아릴을 나타내되, 단, R2에 있어서의 저급 알킬렌, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    R21은 아릴, -O-아릴, -O-저급 알킬렌-아릴, 시클로알킬, 헤테로환기, -CN, -S-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-아릴 또는 -OR0을 나타내되, 단, R21에 있어서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    (II) R1이 -NR11R12 또는 R13인 경우,
    R2는 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-헤테로환기 또는 -O-저급 알킬렌-아릴을 나타내되, 단, R2에 있어서의 저급 알킬렌, 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있으며,
    단,
    1-벤질-2,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    N-{1-(3,5-디플루오로벤질)-3-[(3-에틸벤질)아미노-2-히드록시프로필}-2,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드,
    5-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)-2-메틸-1-{[테트라히드로푸란-2-일]메틸}-1H-피롤-3-카르복사미드,
    1-벤질-5-tert-부틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2-페닐-1H-피롤-3-카르복사미드,
    1-{[1-벤질-2-메틸-5-(4-니트로페닐)-1H-피롤-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진 및
    1-[(2-클로로페닐)술포닐]-4-{[2,5-디메틸-1-(2-티에닐메틸)-1H-피롤-3-일]카르보닐}피페라진을 제외함]
  2. 제1항에 있어서, R5가 -H 또는 저급 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 저급 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 저급 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 저급 알킬렌-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 -N=C(NH2)2, -N(R0)-(환 원자의 탄소 원자에 결합손을 갖는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기), -N(R0)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2 또는 -N(R0)-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수도 있는 질소 함유 포화 헤테로환기)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드,
    5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드,
    5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드 및
    5-tert-부틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피롤-3-카르복사미드
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체 이중 길항제인 의약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 과민성 장 증후군 치료약인 의약 조성물.
  11. 5-HT2B 수용체 및 5-HT7 수용체 이중 길항제 또는 과민성 장 증후군 치료약의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 장 증후군의 치료 방법.
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