MXPA06002391A - Derivados de fluoreno. - Google Patents

Derivados de fluoreno.

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MXPA06002391A
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MX
Mexico
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fluorene
carboxamide
diaminomethylene
group
receptor
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Application number
MXPA06002391A
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Inventor
Shinobu Akuzawa
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un fluoreno novedoso caracterizado por tener un esqueleto o estructura de fluoreno al cual esta unido un grupo funcional como un grupo guanidino via un grupo carbonilo, o su sal. Este compuesto tiene tal ventaja que muestra una alta afinidad, particularmente para el receptor 5-HT2B y para el receptor 5-HT7, entre los subtipos del receptor de serotonina, y que presenta un efecto excelente farmacologico comparado con un compuesto convencional que tiene una actividad antagonistica para solamente uno el receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7. Asi, es util como preventivo altamente eficaz y seguro para la migrana.

Description

DERIVADOS DE FLUORENO Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de fluoreno útiles como medicamentos, particularmente como agentes antimigraña profilácticos. Antecedentes de la Invención La migraña es un dolor de cabeza (jaqueca) pulsante que se presenta periódicamente, la cual es una enfermedad en donde ocurre un dolor fuerte en un lado o ambos lados de la cabeza y es continuo durante varias horas a aproximadamente 3 días. Se sugiere que el estado mórbido de esta migraña avanza por el siguiente mecanismo de ataque. Principalmente, el vaso sanguíneo duramadre se contrae una vez por la acción de 5-HT (serotonina) o el neurotransmisor similar y luego se expande nuevamente, y en este caso, la inflamación avanza liberando el CGRP o el péptido vasoactivo similar y la proteína plasmática, resultando así en el comienzo del dolor de cabeza. Los medicamentos objetivo en la migraña se dividen en agentes para la prevención y agentes para el tratamiento. El antecedente apunta en reducir la frecuencia de ataque administrándolos de manera continua preventivamente antes del comienzo de la enfermedad, y después apunta en suprimir el dolor tomándolos después de la expresión del ataque.
Particularmente como los agentes preventivos, son clínicamente utilizados en algunos países antagonistas de Ca (por ejemplo, lomerizina, flunarizina y similares), antagonistas de serotonina (por ejemplo, pizotifen, metisergida y similares), drogas de bloqueo ß-adrenérgicas (por ejemplo, propranolol y similares) y similares, pero han sido reportados algunos efectos secundarios en todas ellas, y todavía no se han obtenido suficientes efectos clínicos. Con respecto al pizotifen como un antagonista de serotonina entre los agentes preventivos mencionados anteriormente, su eficacia es alta en comparación con otros agentes, pero existe un problema en que se encontraron efectos secundarios como fatiga, somnolencia, vahído, aumento de peso y similares por su dosis efectiva (J. Neurol. (1991 ) 238, S 45 - S 52). Se sabe que el compuesto tiene la afinidad para todos los subtipos del receptor 5-HT y también tiene alta afinidad para diversos receptores como a-?, M-i, D2 y similares. 5-HT es un neurotransmisor de monoamina y expresa varias acciones fisiológicas vía el receptor 5-HT. El receptor 5-HT se clasifica en 7 familias desde 5-HT-i hasta 5-HT7, y particularmente en el caso del receptor 5-HT2, se conocen 3 clases de subtipos 5-HT2A> 5-HT2B y 5-HT2c (Pharmacol. Rev. (1994) 46, 157 - 203). Se ha sugerido que este receptor 5-HT es profundamente relacionado con el comienzo de la migraña (Headache (1994) 34, 408 - 417). Además, se ha reportado que un agente que tiene antagonismo del receptor 5-HT es efectivo para prevenir la migraña (Prog. Durg. Res. (1998) 51, 219 - 244). En años recientes, se han conducido estudios farmacológicos sobre los subtipos del receptor 5-HT. Por ejemplo, se ha reportado que un antagonista del receptor 5-HT2B inhibe el escape de proteína en el exterior del vaso sanguíneo dural inducido por mCPP de cobayo (Cephalalgia (2003) 23, 117 - 123), y que el receptor 5-HT2B que se localiza en el músculo liso vascular provoca liberación de óxido de nitrógeno (NO), y el NO acelera la liberación de CGRP, la substancia P y péptidos nerviosos similares del nervio trigémino (J. Biol. Chem. (2000) 275, 9324 - 9331, Circ. Res. (1992) 70, 1313 - 1319). Además, ha sido obtenido un resultado que sugiere el efecto para prevenir la migraña por una prueba de modelo animal utilizando un compuesto (RS-127445) que tiene afinidad de enlace selectiva para el receptor 5-HT2B (Clustar Headache and Related Conditions, vol. 9, editado por D. W. Bonhaus (Inglaterra), Oxford University Press (1999), 278 - 286). Además, existen reportes que establecen que el receptor 5-HT7 es distribuido en el nervio trigémino (Neurosci. Lett. (2001) 302, 9 - 12) y está relacionado con la vasodilatación por 5-HT en el músculo liso cerebrovascular, o está relacionado con la acción de aceleración de escape de proteína del vaso sanguíneo extra-dural (Regional Anesth. (1996) 21, 219 - 225). En otro reporte, existe una descripción que establece que los receptores 5-HT1D, 5-HT2B y 5-HT7 están presentes en el vaso sanguíneo dural (FEBS Lett. (1995) 370, 215 -221). De esta forma, se ha estudiado la relación farmacológica entre los subtipos del receptor 5-HT y el comienzo de la migraña, pero los subtipos como un objetivo efectivo para la prevención de la migraña no ha sido todavía especificado claramente. Por otro lado, se han conocido compuestos antagonistas del receptor 5-HT2B que tienen afinidad de enlace selectiva para el receptor 5-HT2B (para ser referidos como compuestos antagonistas selectivos de 5-HT2B en adelante), tales como RS-127445 {British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075 - 1082), LY-266097 (J. Serotonin Res. (1996) 3, 131), SB-200646 (J. Med. Chem. (1993) 36, 1104), SB-204741 (J. Med. Chem. (1995) 38, 855), SB-206553 (J. Med. Chem. (1996) 39, 2773), SB-221284 (9th RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium (1997) P1 (Poster), 7 Sep), EGIS-7625 (Cardiovascular Drugs and Therapy (2003) 17, 427 - 434), una 4-(tio o selenoxanten-9-iliden)piperidina o derivado de acridina (US 2003166672), un derivado de 2-oxazolamina (WO 2003068226), un derivado de 2-tiazolamina (WO 2003068227) y similares. Además, se han conocido compuestos antagonistas del receptor 5-HT7 que tienen afinidad de enlace selectiva para el receptor 5-HT7 (para ser referidos como compuestos antagonistas selectivos de 5-HT7 en adelante), tales como DR-4004 (J. Med. Chem. (1999) 42, 533), SB-269970 (J. Med. Chem. (2000) 43, 342 - 345), SB-691673 (Bioorg. Med. Chem. (2003) 13, 1055 - 1058), un derivado de aminotriazol (Bioorg. Med. Chem. (2004) 14, 4245 - 4248), un derivado de aminotetralina (J. Med. Chem. (2004) 47, 3927 - 3930), un derivado de aminocromano (J. Med. Chem. (2004) 47, 3927 -3930), un derivado de 11 -fenilapomorfína (J. Med. Chem. (2001) 44, 1337 - 1340), y similares. No existen substancias que tengan la estructura fluoreno en los compuestos antagonistas selectivos de 5-HT2B y compuestos antagonistas selectivos de 5-HT7 mencionados anteriormente. En esta unión, hay una referencia que describe que un compuesto antagonista selectivo de 5-HT2B es efectivo para la hipertensión pulmonar (Nature Medicine (2002) 8, 1129 -1135). Además, el hecho de que ciertos compuestos antagonistas selectivos de 5-HT2B tengan acciones de antidepresión y anti-ansiedad (American Chemical Society, abstraéis of 228th national meeting, parte XIII, 2004, pp. 22 - 26) y son efectivos para el insomnio (American Society of Neuroscience, abstracts, 1998, vol. 24, parte 1, no. 466.9) han sido reportados en la reunión científica respectiva. Existe un reporte que sugiere que un derivado de acilguanidina representado por la siguiente fórmula general tiene antagonismo de A PA y es efectivo para tratar diversas enfermedades centrales que incluye la migraña (Patente de Referencia 1). Sin embargo, el derivado tiene un grupo cíclico como R3, y no está descrito en la aplicación acerca de compuestos ilustrativos que tienen la estructura de fluoreno como R.
(En la fórmula, R es un cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo monocíclico a tricíclico o similares, R1 y R2 son cada uno independientemente -H, un alquilo, un alquenilo o similares, X es un enlace, un alqueno, alquenileno o similares, y R3 es un cicloalquilo, un arilo, un alquilo-arilo o similares. Véase la gaceta oficial para detalles). Además, se ha reportado que un compuesto tricíclico representado por la siguiente fórmula general es poseído de una actividad inhibidora de NO sintasa (Patente de Referencia 2). El compuesto es poseído de un grupo cíclico específico como A representado por la siguiente fórmula.
(En la fórmula, F es un enlace o un grupo fe ni leño, B es — CH2-N02, un grupo alquilo, un grupo arilo o NR 3R14 (R13 y R 4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo ciano o similares), X es un enlace, -O-, -S-, CO- o similares, Y es un enlace, -(CH2)m- o similares, W no está presente o un enlace, un átomo de S o NR15, R1 a R5 son hidrógeno, un halógeno o similares. Véase la gaceta oficial para detalles). Como se describió en lo anterior, gran interés ha sido dirigido hacia un agente antimigraña profilático que tiene un efecto excelente para prevenir la migraña y reduce los efectos secundarios encontrados en los agentes antimigraña profilácticos existentes. (Patente de Referencia 1) Folleto de la Publicación Internacional No. 99/20599 (Patente de Referencia 2) Folleto de la Publicación Internacional No. 00/17191 Como se describió en lo anterior, gran interés ha sido dirigido hacia un agente antimigraña profiláctico que tiene un efecto excelente para prevenir la migraña y en la cual se reducen los efectos secundarios encontrados en los agentes antimigraña profilácticos existentes. Sumario de la Invención Como resultado de llevar a cabo exámenes intensivos en un antagonista de serotonina que tiene un efecto preventivo de la migraña, los presentes inventores han realizado la invención al descubrir que un derivado de fluoreno novedoso que tiene una estructura característica en la cual un grupo funcional (por ejemplo, grupo guanidino o similares) está unido a la estructura de fluoreno vía un grupo carbonilo o similares, como se muestra en la siguiente fórmula general (I), está poseído de un efecto preventivo excelente sobre la migraña. El compuesto de la invención tiene alta afinidad para particularmente el receptor 5-HT2B el receptor 5-HT7 entre los subtipos del receptor de serotonina y tiene un efecto significativo en comparación con los compuestos convencionales que tienen solamente una de la actividad antagonista del receptor 5-HT2B O del receptor 5-HT7. Además, puesto que el compuesto de la invención es poseído de antagonismo débil entre sí del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7, se reducen los efectos secundarios causados por estos receptores. Es decir, la invención se refiere a los siguientes compuestos. [1] Un derivado de fluoreno representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados de R1 y R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa — R°, un alquenílo inferior, un alquinilo inferior, un halógeno, -OH, -0-R°, -O-CO-R0, -NH2, -NR6-R°, -CN, -N02, -CHO, -CONH2, -CO-NR6-R°, -C02H, -C02-R°, -CO-R°, -NR6-CO-R°, -NR6-C02-R°, -O-CO-NR6-R0, -SH, -S(0)p-R°, -S(0)2-NH2, -S(0)2-NR6-R°, -N R6-S(0)2-R°, -R00-O-CO-R°, -R00-NR6-R°, -R00-CN, -R00-CONH2, -R00-CO-N R6-R° , -R00-C02H, -R00-CO2-R°, -R00-CO-R°, -R00-NR6-CO-R°, -R00-NR6-C02-R°, -R00-O-CO-NR6-R°, un cicloalquilo, o un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno, en donde el heteroanillo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, -OH, -O-R0, -NH2, -NR6-R° y oxo ( = 0); R°: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C1-4, -NH2, -NR6-alquilo de C1-4 y un halógeno; R6 iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un alquilo inferior o H; R00: ¡guales o diferentes entre sí y cada uno representa un alquileno inferior; p: 0, 1 ó 2; n: 0, 1 ó 2; m: 0 ó 1; R7 y R8: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H, -R°, un halógeno, -OH, -0-R°, -NH2, -NR6-R°, -NR6-CO-R°, -O-R00-OH, -O-R0D-O-R°, un cicloalquilo o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno, o R7 y R8 pueden formar juntos un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo ( = 0), =N-OH, =N-OR° y tetrahidropiranilideno, o R7 y R8 pueden formar juntos un alquileno inferior que puede estar interrumpido por 1 ó 2 grupos divalentes seleccionados de la clase que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6- y -CONR6-, y pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros junto con el átomo de C al cual están unidos; Z: -NH-; R3: -H o R°; y R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa — H, -R°, -C02-R°, o -CO-R0, o R4 y R5 pueden formar juntos un grupo divalente y pueden formar un heteroanillo de 5 miembros junto con el grupo -N-C-Z- al cual R4 y R5 están unidos, en donde 2 puede ser -O- o S-, y el anillo de 5 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de un alquilo inferior, -OH, -O-R°, -IMH2, -NR6-R° y oxo ( = 0); lo mismo se aplicará en adelante). Entre los compuestos representados por el punto [1] mencionado anteriormente, las modalidades preferidas son derivados y sales de los mismos descritos en los siguientes puntos [2] a [6]. [2] El derivado descrito en el punto [1] mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) mencionada anteriormente, R3 es -H o R°, y R4 y R5 son -H o R°. [3] De más preferencia, el derivado descrito en el punto [2] mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I) mencionada anteriormente, cada uno de R3, R4 y R5 es -H. [4a] De más preferencia, el derivado descrito en el punto [3] mencionado anteriormente, en donde R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H, -R°, -OH, -O-R0, -O-R00-OH o -O-R00-O-R°, o R7 y R8 forman juntos un grupo oxo. [4b] Alternativamente, el derivado descrito en el punto [3] mencionado anteriormente, en donde R7 y R8 forman juntos un "alquileno inferior que puede estar interrumpido por 1 ó 2 grupos divalentes seleccionados de la clase que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6- y -CONR6", y forman un anillo de 3 a 8 miembros junto con el átomo de C al cual están unidos. [5] De más preferencia, los derivados descritos en los puntos [1] a [4b] mencionados anteriormente, los cuales son compuestos en donde n es 1 y R1 es un alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado de la clase que consiste de -OH, -O-alquilo de C-|.4, -NR6-alquilo de C1-4 y un halógeno, o un halógeno, -OH, -O-R0, -NH2, -CN, -CHO o -N02, o compuestos en donde n es 0. [6] De más preferencia, el compuesto descrito en el punto [3] mencionado anteriormente, en donde m es 0, o los derivados descritos en los puntos [1] a [5] mencionados anteriormente, en donde m es 1 y R2 es -R° o un halógeno. [7] De preferencia particularmente, el derivado descrito en el punto [1] mencionado anteriormente seleccionado de los siguientes grupos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxamida, 9-cloro-N-(diaminometileno)-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(diaminomet¡leno)-9-(hidroxi¡mino)-5-(hidroximetil)-9H-fluoreno-2-carboxamida, 8-cloro-N-(d¡aminometileno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxam¡da, N-(d ¡am i no metí leno)-9-hidroxi-9-metil-9H-flu oren o-2-carboxamida, N-(diaminometileno)-9-hidrox¡-9-met¡l-9H-fluoreno-2-carboxamida (substancia A ópticamente activa), N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2- carboxamida (substancia B ópticamente activa), N-(diaminometileno)espiro[1,3-ditiolan-2,9'-fluoreno]-2'-carboxamida, N-(d¡aminometileno)-4',5'-dihidro-3'H-esprro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxamida, N-(diaminometileno)-4\5'-dihidro-3'H-espiro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxamida (substancia A ópticamente activa), N-(diaminometileno)-4\5'-dih¡dro-3'H-espiro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxamida (substancia B ópticamente activa), N-(diaminometileno)espiro[ciclopropano-1,9'-fluoreno]-2'-carboxamida, N-(diaminometileno)-9-metoxi-9-metil-9H-fluoreno-2- carboxamida, N-(diaminometileno)-9-et¡I-9-metoxi-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(diaminomet¡leno)-5-fluoro-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(diaminometileno)-5-fluoro-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida (substancia A ópticamente activa), N-(diaminometileno)-5-fluoro-9-hidrox¡-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida (substancia B ópticamente activa), N-(diaminometileno-5'-fluoroespiro[1,3-ditiolan-2,9'-fluoreno]-2'-carboxamida y N-(diaminometileno)-5-fluoro-9-metoxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida. También, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de fluoreno representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Se prefiere la composición farmacéutica mencionada anteriormente que es un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7, y es más preferida la composición farmacéutica mencionada anteriormente que es un agente antimigraña profiláctica. Además, otras modalidades se utilizan del derivado de fluoreno representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en los puntos [1] a [7] para producir un agente antimigraña profiláctica, y un método para prevenir la migraña, que comprende administrar una cantidad efectiva del derivado de fluoreno representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en los puntos [1] a [7] a un mamífero. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra un resultado de medición de la cantidad escapada de proteína en el tiempo de administración de RS-127445, se lleva a cabo por el método de prueba (4) utilizando un modelo de migraña de cobayo. La prueba estadística se llevó a cabo por la prueba de Dunnett, y * significa que el valor de probabilidad es menor del 5%, y ** significa que es menor del 1%. La figura 2 es una gráfica que muestra un resultado de medición de la cantidad escapada de proteína en el tiempo de la administración de SB-269970, se llevó a cabo por el método de prueba (4) utilizando un modelo de migraña de cobayo. La prueba estadística se llevó a cabo por la prueba de Dunnett, y ** significa que el valor de probabilidad es menor del 1 % . La figura 3 es una gráfica que muestra un resultado de medición de la cantidad escapada de proteína en el tiempo de administración simultánea de RS-127445 y SB-269970, se lleva a cabo por el método de prueba (4) utilizando un modelo de migraña de cobayo. La prueba estadística se llevó a cabo por la prueba t, y * significa que el valor de probabilidad es menor del 5%. La figura 4 es una gráfica que muestra un resultado de medición de la cantidad escapada de proteína en el tiempo de administración del compuesto del Ejemplo 3, se lleva a cabo por el método de prueba (4) utilizando un modelo de migraña de cobayo. La prueba estadística se llevó a cabo por la prueba t, y * significa que el valor de probabilidad es menor del 5%. Mejor Modo para Llevar a cabo la Invención Lo siguiente describe la invención en detalle. En la definición de la fórmula general en esta descripción, a menos que se observe de otra manera, el término "inferior" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (abreviado como "C -6"). Por consiguiente, el "alquilo inferior" es un grupo alquilo con un número de carbono de C1-6, y son de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo y ter-butilo. El "alquenilo inferior" es un grupo alquenilo de C2-6, y son deseables los grupos vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. El "alquinilo inferior" es un grupo alquinilo de C2-6, y son preferibles los grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1 -metil-2-propinilo. Preferidos como el "alquileno inferior" son metileno, etileno, propileno, butileno y similares de alquileno de cadena lineal y metilmetileno y similares de alquileno ramificado. Son particularmente preferidos el metileno, etileno y propileno. El "halógeno" significa F, Cl, Br o I. El "cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo de C3- 0 que puede tener un puente, y son preferidos los grupos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El "heteroanillo saturado que contiene nitrógeno" es un heteroanillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de N y puede contener además un heteroátomo seleccionado de N, S y O, y son preferidos los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiridilo. El "heteroanillo saturado que contiene oxígeno" es un heteroanillo monocíclíco saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de O y puede contener además un átomo de N, y son preferidos los grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo y morfolinilo. El término "que puede ser sustituido" significa "sin sustitución" o "posesión de 1 a 5 de los mismos o diferentes grupos sustituyentes". Por ejemplo, el "alquilo inferior que puede ser sustituido con halógeno" es un alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de halógeno, además del alquilo inferior mencionado anteriormente, y se prefieren el alquilo de Ci-2 que tiene de uno a cinco de F, más preferidos son fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. El "alquíleno inferior que puede ser interrumpido por 1 ó 2 grupos divalentes seleccionados de la clase que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6- y -CONR6-" significa un alquíleno inferior o un grupo en el cual 1 ó 2 de un grupo seleccionado de la clase que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6- y -CONR6--son insertados en alguna parte juntos o un término del alquíleno inferior. Por ejemplo, pueden citarse los grupos - (CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3-0-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, - (CH2)2-S(0)-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -0-(CH2)2-0-, - S-(CH2)2-S-, -CH2-S-CH2-, o CH2CONHCH2- o similares, y de los cuales es preferido -(CH2)4-, -S-(CH2)2-S-, -(CH2)2-0- (CH2)2- o -(CH2)3-0-. De acuerdo con esta descripción, el término "agente antimigraña profiláctico" significa un agente o composición farmacéutica prescrita para un paciente diagnosticado como un paciente con migraña quién periódicamente muestra síntomas de migraña, al cual se le administra antes del comienzo de la enfermedad para reducir la frecuencia o el grado del dolor. El "antagonista" significa un agente que reduce una actividad agonista al antagonizar las acciones agonistas. La "afinidad de enlace" significa la capacidad de enlazar una parte de un receptor, y la evaluación de esta se lleva a cabo comparando los valores Ki calculados por una prueba de enlace del receptor /'/? vitro, o, según sea la demanda de ocasión, valores de ??50 calculados por la prueba de enlace del receptor llevados a cabo bajo las mismas condiciones, como se describe luego (protocolo de prueba). En esta unión, cuando los valores de IC50 no pueden ser calculados en la prueba de enlace del receptor debido a la actividad inhibidora insuficiente en una cierta concentración, algunas veces se considera como la concentración o mayor del valor de IC50 del compuesto. Cuando la afinidad de enlace del compuesto de la invención para el receptor 5-HT2B y para el receptor 5-HT7 es "selectiva" en comparación con otros receptores, significa que la afinidad de enlace para los receptores es relativamente alta en comparación con la afinidad de enlace para "otros receptores". De acuerdo con la invención, el término "selectivo" significa un caso en el cual el valor Ki o el valor IC50 que representan la afinidad de enlace para los receptores es 1/10 o menor en comparación con el valor para "otros receptores", y este valor es de más preferencia 1/50 o menor, de preferencia adicional 1/100 o menor, de más preferencia adicional 1/500 o menor, y particularmente de preferencia 1/1000 o menor. En este caso, los "otros receptores" son otros receptores descritos en los reportes en los antagonistas de serotonina no selectivos existentes, que son receptores que participan en las acciones particularmente indeseables. Por consiguiente, son preferidos como los compuestos de la invención compuestos selectivos contra los receptores a-?, -i y D2, y son más deseablemente los compuestos selectivos contra los receptores a-?, M-i, D2, 5-HT-iA, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HTs, 5-HT4 y 5-HT6. Como la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) de la invención, ilustrativamente pueden ejemplificarse sales de adición de ácido con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares ácidos inorgánicos, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares ácidos orgánicos, y similares. Además, existe un caso en el cual una sal con una base es formada dependiendo de la clase de grupos sustituyentes, y sus ejemplos incluyen sales con bases inorgánicas que contienen sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares metales, o con metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares bases orgánicas, sales de amonio y similares. Hay un caso en el cual isómeros geométricos y tautomeros existen en el compuesto (I) de la invención. Por ejemplo, los siguientes tautomeros existen en un compuesto en el cual R3 en la fórmula (I) es -H.
La invención incluye uno de tales tautomeros o su mezcla. También, isómeros basados en un átomo de carbono asimétrico existe en el compuesto de la invención en algunos casos. La invención incluye mezclas y formas aisladas de esos isómeros ópticos. De acuerdo con esta descripción, aquellos en los cuales (substancia A ópticamente activa) o (substancia B ópticamente activa) se agregan detrás del nombre del un compuesto representa uno de los isómeros ópticos respectivos. En este caso, un compuesto como una substancia A ópticamente activa significa un isómero que tiene un tiempo de retención relativamente corto (eluido rápidamente), y un compuesto como una substancia B ópticamente activa significa un isómero que tiene un tiempo de retención relativamente largo (eluido lentamente), bajo las condiciones de análisis de cromatografía líquida de alta realización descritas en las tablas de los Ejemplos (cf. Ejemplos 56a, 56b, 59a, 59b, 60a y 60b). También, el compuesto (I) de la invención forma N-óxido en algunos casos dependiendo de la clase de grupos sustituyentes, y estos compuestos de N-óxido también se incluyen. Además, varios hidratos y solvatos y substancias polimórficas también se incluyen. En esta conexión, todo de los compuestos que son metabolizados en el cuerpo viviente y se convierten en el compuesto (I) o una sal del mismo, profármacos llamados así, también se incluyen en el compuesto (I) de la invención. Como los grupos de formación de estos profármacos, pueden ser ejemplificados los grupos descritos en Prog. Med. 5:2156 - 2161 (1985) y los grupos descritos en "lyakuhin no Kaihatsu (Desarrollo de Medicamentos)" vol. 7 Bunshi Sekkey (Diseño Molecular) 163 - 198, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten . (Métodos de producción) Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden producirse empleando varios métodos de síntesis convencionalmente conocidos, haciendo uso de las características con base en su estructura de núcleo o la clase de grupos sustituyentes. En este contexto, dependiendo de la clase de grupo funcional, éste es efectivo técnicamente en algunos casos para proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado, o para reemplazar el grupo funcional con un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional, en una etapa de compuestos de partida o intermediarios. Ejemplos de tal grupo funcional incluyen un grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carbonilo, grupo carboxilo y similares, y los grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edición, 1999, John Wiley & Sons)" editados por T.W. Greene y P.G. Wuts pueden por ejemplo ser citados como sus grupos protectores que pueden ser utilizados opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. De acuerdo con tal método, el compuesto de interés puede obtenerse introduciendo el grupo protector y llevando a cabo la reacción, y luego eliminando el grupo protector correspondiente o convirtiéndolo a un grupo deseado.
Además, similar al caso del grupo protector mencionado anteriormente, los profármacos del compuesto de la invención pueden producirse introduciendo un grupo específico en una etapa de los compuestos de partida o intermediarios, o llevando a cabo una reacción utilizando el compuesto obtenido de la invención. La reacción puede llevarse a cabo empleando métodos convencionales generales de esterificación, amidación, deshidratación y similares, conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se describen en lo siguiente métodos de producción típicos del compuesto de la invención. (Método de Producción 1) ) ( I ) (En la fórmula, L1 representa -OH o -O-alquilo inferior, o halógeno, -O-metansulfonilo, -O-p-tol uensulfonilo o el grupo saliente similar). El compuesto (I) de la invención puede producirse sometiendo un compuesto representado por (1) que es un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo y un derivado de amina (2) con una reacción de amidación. Cuando el ácido carboxílico libre en el cual L en el compuesto (1) de partida es OH se utiliza, un método en el cual el compuesto (1) y un derivado de amina (2) son condensados por deshidratación en presencia de un agente de condensación se utiliza. En ese caso, es preferible utilizar un agente de condensación de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodi¡mida (WSC), 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1 , ,3, 3-tetrametiluronio (HBTU), azida de difenilfosforilo (DPPA), oxicloruro de fósforo o similares, y además, como demanda la ocasión, un agente aditivo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) o similares). La reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (1) y un derivado de amina (2) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso, y utilizando el agente de condensación en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso con base en el ácido carboxílico. La reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento a calentamiento, de preferencia de -20°C a 60°C, en un solvente inerte tal como benceno, tolueno, xileno o similares, hidrocarburo aromático, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o similares, hidrocarburo halogenado, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (D E) o similares, éter, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua o similares, o en un solvente mezclado del mismo. Cuando un compuesto en el cual L en el compuesto de partida (1) es un grupo saliente, a saber un derivado reactivo del ácido carboxílico, se utiliza, la reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (1) y un derivado de amina (2) en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso, bajo las mismas condiciones del caso mencionado anteriormente del uso de ácido carboxílico libre. Como el derivado reactivo de ácido carboxílico a ser utilizado en este caso, puede ejemplificarse un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido o similares), un anhídrido de ácido (cloroformato de fenilo, un anhídrido mezclado preparado a partir de ácido p-toluensulfónico o ácido isovalérico o similares, o anhídrido de ácido simétrico de sí mismo), un éster activado (un éster que puede prepararse utilizando fenol que puede sustituirse con un grupo nitro, un átomo de flúor o similares, un grupo ávido de electrones, HOBt, HONSu o similares), un éster de alquilo inferior y similares, y cada uno de ellos puede producirse a partir del ácido carboxílico utilizando la reacción correspondiente obvia para aquellos expertos en la técnica. Dependiendo de la clase de derivados reactivos, es ventajoso en algunos casos, para progresar suavemente la reacción, para llevar a cabo la reacción en presencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares de base orgánica, o bicarbonato de sodio o similares de base inorgánica, o similares). También la piridina puede servir como el solvente. En esta conexión, cuando un éster de alquilo inferior es utilizado como el derivado reactivo, es preferible llevar a cabo la reacción de bajo la temperatura ambiente a bajo el reflujo de calentamiento. (Método de Producción 2) Entre los compuestos (I) de la invención, un compuesto (Ib) en donde -CR7R8- está representado por -CH(OH)- puede producirse al someter un compuesto (la) de la invención en donde la parte es un grupo carbonilo con una reacción de reducción. La reacción se lleva a cabo tratando el compuesto (la) con una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de un agente reductor. Como el agente reductor, se utiliza borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio o similares del agente reductor de hidruro o un agente reductor descrito en "Coprehensive Organic Transformations" editado por Richard C. Larock (1989, VCH Publishers, Inc.). La reacción se lleva a cabo utilizando un hidrocarburo aromático, un éter, DMF, D SO, un alcohol (metanol, etanol o similares) o agua, o una mezcla de los mismos, como el solvente, y realizado bajo enfriamiento hasta bajo calentamiento, de preferencia de -20°C a temperatura ambiente. Cuando el compuesto (I) de la invención tiene varias cadenas laterales y grupos sustituyentes, estos compuestos pueden ser fácilmente sintetizados utilizando el compuesto de la invención o un intermediario de producción del mismo como el material, al utilizar un método obvio para aquellos expertos en la técnica o un método modificado del mismo. En tal ejemplo, puede estar citada una reacción en la cual los grupos sustituyentes de los compuestos obtenidos por los métodos de producción 1 y 2 son además convertidos, y las reacciones mostradas más adelante pueden emplearse. Un compuesto en el cual R7 y R8 en la fórmula (I) juntos representan = N-OR° puede producirse llevando a cabo la condensación de deshidratación del compuesto (la) de la invención en donde la porción es un grupo oxo y NH2-OR°. Un compuesto en el cual uno de R7 y R8 en la fórmula (l) es un halógeno puede producirse al someter el compuesto (Ib) de la invención en donde la porción es -CH(OH)- a una reacción de halogenación. Un compuesto en el cual R en la fórmula (I) es -NH2 puede producirse al someter el compuesto de la invención en donde la porción es -N02 a una reducción.
(Producción de compuestos de partida) El compuesto de partida (1) en los métodos de producción mencionados anteriormente pueden producirse haciendo uso de métodos convencionalmente conocidos.
(En el esquema de reacción, ya sea uno de Q y U es -Br, -Cl, -I o O-SO2-CF3, y el otro es -B(OH)2 o un B(0-alquilo inferior)2. R10 representa un alquilo inferior o bencilo o un grupo protector similar). El compuesto (1a) en el cual R7 y R8 en la fórmula (1) juntos forman un grupo oxo y L1 es un grupo hidroxilo, puede producirse por la trayectoria de reacción mencionada anteriormente.
En esta trayectoria de reacción, particularmente la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo por el método descrito en Synth. Commun., 11, 513 - 519 (1981), Synlett, 6, 829 - 831 (2000) o Chem. Lett., 1405 - 1408 (1989). La reacción intramolecular convencional de Friedel- Crafts puede utilizarse en la reacción de ciclización, y el método descrito en J. Am. Chem. Soc, 63, 1948 (1941) puede ejemplificarse. La reacción de oxidación puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento en DFM, metanol, agua o solvente similar o en una mezcla de ellos, utilizando óxido de plata, dicromato de piridinio, clorito de sodio o un agente oxidante similar.
(En el esquema de reacción, R 1 y R 2 representan un alquilo inferior que puede estar sustituido, o R 1 y R12 forman juntos un alqüileno inferior que puede estar interrumpido por -O- o - NR6-). El compuesto (1b) en el cual al menos uno de R7 y R8 en la fórmula (1) es un grupo alquilo, puede producirse por bromación del anillo aromático del fluoreno (14) el cual se obtiene con referencia al método descrito en J. Am. Chem. Soc, 63, 1948 (1941), haciendo esto en un grupo ciano y luego convertirlo en un grupo carboxilo. En este caso, la bromación puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en "Orgnikum" editado por H. Becher, p. 189, 1973, y la cianación con aquel en J. Org. Chem., 26, 2522 (1961).
(En el esquema de reacción, R13 y R14 representan un alquilo inferior, R 5 representa un alquilo inferior o dos grupos R15 juntos representan un alquileno inferior, M representa un ión de litio, ión de magnesio o el contracatión similar de un reactivo organometálico, E representa —O- o S-, L2 representa halógeno, -O-metansulfonilo, O-p-toluensulfonilo o un grupo saliente similar, y Hal representa un halógeno). Entre los compuestos de partida (1), un compuesto en el cual al menos uno de R7 y R8 tiene varios grupos sustituyentes, puede fácilmente producirse de un compuesto 9-ceto (1c) utilizando cada uno de la alquilacion, eterificación, formación cetal, aminación, reducción y halogenación, o por una combinación de los mismos. Particularmente, la alquilacion puede llevarse a cabo utilizando un reactivo de Grignard, un reactivo de litio orgánico, un reactivo de cerio orgánico o un reactivo de metal orgánico similar. La eterificación para producir el compuesto (1e) de (1d) se lleva a cabo utilizando R14-L2 como el agente de alquilacion, en presencia de hidruro de sodio, hidruro de potasio, ter-butóxido de potasio, óxido de plata o una base similar. Alternativamente, existe un caso en el cual se lleva a cabo esta alquilacion bajo una condición ácida utilizando R14-OH, y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente hasta calentamiento en metanol, etanol, benceno, tolueno, xileno o solvente similar, utilizando ácido toluensulfónico o un catalizador ácido similar, nitrato de hierro o perclorato de hierro o un ácido de Lewis similar. En la trayectoria de reacción mencionada anteriormente, cada una de la alquilación, aminación y reducción también puede llevarse a cabo utilizando el compuesto carboxilo (1a) en lugar del compuesto de partida (1c). Además, considerando cada uno de los compuestos (1c) a (1k), puede convertirse al compuesto carboxilo correspondiente a través de la desprotección del grupo COOR10. El compuesto (I) producido de esta manera se aisla y purifica directamente como su forma libre o como una sal al someterlo a un tratamiento de formación salina en la forma usual. Se llevaron a cabo el aislamiento y la purificación empleando operaciones químicas generales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diversos tratamiento cromatográficos y similares. Pueden aislarse diversos isómeros en la forma usual haciendo uso de una diferencia en la propiedad fisicoquímica entre isómeros. Por ejemplo, pueden separarse y purificarse isómeros ópticos mediante un método en el cual se hace un compuesto racémico en una mezcla diastereomérica de sus sales con un ácido orgánico ópticamente activo (ácido tartárico o similares) y luego se somete a recristalización fraccional, o una cromatografía de columna envasada con una fase estacionaria quiral o una técnica similar. Además, también puede producirse un compuesto ópticamente activo utilizando un compuesto apropiado ópticamente activo como el material. En esta unión, también puede separarse una mezcla de diastereómeros mediante cristalización fracciona!, cromatografía y similares. Aplicabilidad Industrial Ya que el compuesto de la invención tiene un efecto excelente preventivo de la migraña y simultáneamente y de manera selectiva inhibe ambos receptores 5-HT2B y 5-HT7, esto es útil como un agente antimigraña profiláctico que tiene un efecto excelente y alta seguridad con efectos secundarios reducidos provocados por el antagonismo del receptor de otros receptores distintos de 5-HT2B y 5-HT7 como se reporta en los agentes existentes. Además, también se espera que el efecto terapéutico o preventivo del compuesto de la invención en la hipertensión pulmonar, ansiedad y somnolencia con el cual muestra la eficacia de los inhibidores selectivos 5-HT2B y de los inhibidores selectivos 5-HT7. Se confirmó la utilidad del compuesto (I) de la invención por las siguientes pruebas. (1) Prueba de enlace del receptor 5-HT2B (i) Preparación de la preparación de membrana Se preparó una célula que expresa el receptor 5-HT2B humano de acuerdo con una referencia (FEBS Letters (1994) 342, 85 - 90). Se utilizó la célula HEK293-ENBA como la célula que transfiere el gen.
Se lavaron células HEK293-EBNA cultivadas que expresan el receptor 5-HT2B humano con PBS (-). Las células se rasparon en presencia de PBS (-), y las células se recuperaron por centrifugación (1,000 rpm, 10 minutos, 4°C). Se homogeneizaron utilizando Polytron (PTA 10-TS) en presencia de un amortiguador Tris-HCI 5 mM (pH 7.4) y se centrifugaron (40,000 x g, 10 minutos, 4°C). Se suspendieron utilizando un homogeneizador en presencia de un amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4). Se sometieron a centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendieron en Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y se almacenaron a -80°C. (ii) Prueba de enlace del receptor Un volumen total de 500 µ? que contiene un amortiguador Tris-HCI 50 mM-CaCI2 4 mM (pH 7.4), la preparación de la membrana celular HEK293-EBNA que expresa el receptor 5-HT2B humano y un radioligando [3H]Mesu lergina (3.1 TBq/mmol) se incubó a 25°C durante 1 hora. El compuesto se disolvió en DMSO al 100% y se diluyó a concentraciones respectivas. El enlace no específico se definió como la cantidad de enlace en presencia de ritanserina 1 µ?, y el resultado se substrajo de la cantidad de enlace no específica a partir de la cantidad de enlace total se definió como la cantidad de enlace específica. Esta se mezcló con 4 mi de amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y se filtró bajo presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, y se lavó el filtró (4 mi x 3) con el mismo amortiguador. El filtro de vidrio se agitó en 5 mi de un centelleador de líquido (Aquasol-2) y se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo de líquido. La concentración del compuesto que inhibe 50% del enlace receptor, valor IC 50i se obtuvo mediante análisis de regresión no lineal utilizando SAS (ver. 6.11), y el valor Ki que representa su afinidad para el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC5D/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). El compuesto del Ejemplo 3 que se describe en lo anterior mostró un valor Ki de 1.8 nM. También, los compuestos de los Ejemplos 4, 7, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a, 78b, 85 y 87 mostraron valores Ki desde 0.1 a 350 nM. (2) Prueba de enlace del receptor 5-HT7 (i) Preparación de la preparación de membrana Se preparó una célula que expresa el receptor 5-HT7 humano de acuerdo con las referencias ( . Biol. Chem. (1993) 268, 31, 23422 - 23426, Br. J. Phaemacol. (1997) 122, 126 -132). Se utilizó la célula CHO como la célula que transfiere el gen. Se lavaron células CHO cultivadas que expresan el receptor 5-HT7 humano con PBS (-). Las células se rasparon en presencia de PBS (-), y las células se recuperaron por centrifugación (1,000 rpm, 10 minutos, 4°C). Se homogeneizaron utilizando Polytron (PTA 10-TS) en presencia de un amortiguador Tris-HCI 5 mM (pH 7.4) y se centrifugaron (40,000 x g, 10 minutos, 4°C). Se suspendieron utilizando un homogeneizador en presencia de un amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4). Se sometieron a centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendieron en Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y se almacenaron a -80°C. (ii) Prueba de enlace del receptor Un volumen total de 500 µ? que contiene un amortiguador Tris-HCI 50 mM-CaCI2 4 mM (pH 7.4), la preparación de la membrana celular CHO que expresa el receptor 5-HT7 humano y un radioligando [3H]5-HT (3.40 TBq/mmol) se incubó a 25°C durante 1 hora. El compuesto se disolvió en DMSO al 100% y se diluyó a concentraciones respectivas. El enlace no específico se definió como la cantidad de enlace en presencia de metergolina 10 µ?, y el resultado se substrajo de la cantidad de enlace no específica a partir de la cantidad de enlace total se definió como la cantidad de enlace específica. Esta se mezcló con 4 mi de amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) y se filtró bajo una presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, y se lavó el filtró (4 mi x 3) con el mismo amortiguador. El filtro de vidrio se agitó en 5 mi de un centelleador de líquido (Aquasol-2) y se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo de líquido. La concentración del compuesto que inhibe 50% del enlace receptor, valor IC50, se obtuvo mediante análisis de regresión no lineal utilizando SAS (ver. 6.11), y el valor Ki que representa su afinidad para el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = ICS0/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). El compuesto del Ejemplo 3 que se describe en lo anterior mostró un valor Ki de 17.6 nM. También, los compuestos de los Ejemplos 4, 7, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a, 78b, 85 y 87 mostraron valores Ki desde 0.4 a 310 nM. (3) Afinidad de otros receptores La afinidad del compuesto del Ejemplo 3 para los receptores 5-HT1Al 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, ai, M-i y D2 se verificó utilizando técnicas convencionalmente conocidas (Journal of Neurochemistry (1986) 47, 529 - 540; Molecular Pharmacology (1982) 21, 301 - 314; European Journal of Pharmacology (1985) 106, 539 -546; Journal of Pharmacology Experimental Therapy (1992) 263, 1127 - 1132; British Journal of Pharmacology (1993) 109, 618 - 624; Molecular Pharmacology (1993) 43, 320 -327; Molecular Pharmacology (1989) 35, 324 - 330; Cellular Molecular Neruobiology (1988) 8, 181 - 191; European Journal of Pharmacology (1988) 173, 177 - 182). Como resultado, el valor IC50 de este compuesto fue de 1 µ? o más en todo de los receptores 5-HTiA, 5-HT B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, ai, Mi y D2. Además, cuando la afinidad de cada uno de los receptores a-t, i y D2 se verificó utilizando la técnica mencionada anteriormente en los compuestos de los Ejemplos 56, 59, 60, 71, 72, 77 y 85 los cuales se describen en lo anterior, la selectividad de los receptores 5-HT2B y 5-HT7 de estos compuestos contra los valores a M-i y D2 fue 100 veces o más. Con base en los resultados anteriores, se mostró que los compuestos del Ejemplo de la presente invención tienen afinidad de enlace selectiva para ambos receptores 5-HT2B y 5-HT7. En esta unión, la afinidad de cada uno de RS-127445 (2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -il)-6-isopropilpirimidina; véase WO 97/44326 para su método de producción) y SB-269970 ((R)-3-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)et¡l)pirrolidin-1-sulfonil)fenol; véase WO 97/48681 para su método de producción) descritos en el siguiente método de prueba (4) para los receptores respectivos son convencionalmente conocidos, y con respecto a la RS-127445, se ha reportado que el compuesto tiene un valor pKi de 9.5 para el receptor 5-HT2B, y es 1000 veces más del receptor 5-HT2B selectivo contra los receptores 5-HT-iA, 5-HT-IB, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, ai, M-? y D2. También, considerando el SB-269970, se ha reportado, por ejemplo en J. Med. Chem. (2000) 43, 342 - 345, que el compuesto tiene un valor pKi de 8.9 para el receptor 5-HT2B. y es 250 veces más del receptor 5-HT7 selectivo contra los receptores 5-HTiA, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT6, a-, y D2. (4) Efecto preventivo en un modelo de migraña de cobayo Se ha sugerido que una proteína inflamatoria que se escapa del vaso sanguíneo dural provocado por 5-HT se relaciona en el comienzo de la migraña. En este sistema de prueba, el efecto preventivo de migraña se evaluó al medir esta proteína de escape en presencia de un compuesto que es tratado, y este se lleva a cabo al modificar parcialmente el método descrito en Rachel A. Spokes y Vicki C. iddlefell, European Journal of Pharmacology (1995) 281 , 75 - 79. Se anestesió un cobayo macho de Hartley (250 - 350 g) mediante la administración peritoneal (i.p.) de uretano (1.5 g/kg). Aplicando canulación simple a una safena, se administró intravenosamente (i.v.) una proteína fluorescente (FITC-BSA) de 50 mg/kg y 5 minutos después de esto, se administró intravenosamente una solución salina fisiológica o 1 µ? de 5-HT. Llevando a cabo la perfusión con solución salina fisiológica 15 minutos después de esto, se lavó fuera sangre. Cada uno de RS-127445, SB-269970 y el compuesto del Ejemplo 3 se administró intraperitonealmente, y otros compuestos del Ejemplo oralmente, 30 minutos antes de la administración de la proteína fluorescente. Separando el cráneo, se tomó la duramadre y se incubó a 37°C durante 16 horas en un tubo Eppendorf en presencia solución salina fisiológica de pH 11. Se llevó a cabo la centrifugación y el sobrenadante se dispensó en una placa. Se midió la intensidad de fluorescencia utilizando un lector de placa de fluorescencia (longitud de onda por excitación de 485 nm, longitud de onda por absorción de 530 nm). Midiendo el peso de duramadre, se calculó la intensidad de fluorescencia por mg de proteína dural. Los valores de la intensidad de fluorescencia medida en el tiempo de la administración de cada compuesto y en el tiempo de no administración se muestran en la Figura 1 a la Figura 4. En cada uno de ellos, el eje de la abscisa muestra la dosis del compuesto, y el eje de la intensidad de fluorescencia ordinaria por 1 mg del vaso sanguíneo dural. El control indica la intensidad de fluorescencia en el tiempo de no adición de 5-HT, a saber el valor de referencia. Como se muestra en la Figura 1, el compuesto RS- 127445 antagonista selectivo de 5-HT2_¡ mostró un efecto para reducir la cantidad de la proteína escapada a 3 mg/kg, pero no se redujo al valor de referencia cuando se incrementa la dosis de 3 mg/kg hasta 10 mg/kg. Además, como se muestra en la Figura 2, el compuesto SB-269970 antagonista selectivo de 5-HT7 también mostró el efecto de 10 mg/kg, pero no se redujo la cantidad de la proteína escapada al valor de referencia cuando se incrementó la dosis de 3 mg/kg hasta 30 mg/kg. Por otro lado, como se muestra en la Figura 3, se encontró que se obtiene un efecto sinergístico cuando ambos compuestos de RS-127445 y SB-269970 se administran simultáneamente. Es decir, como se muestra en la Figura 1 y en la Figura 2, se mostró que la mínima cantidad de ambos compuestos que muestran un efecto máximo de la droga en este modelo es de 3 mg/kg para RS-127445 y de 10 mg/kg para SB-269970, pero se reveló que la cantidad de proteína escapada se suprimió casi completamente al valor de referencia cuando ambos compuestos se administran simultáneamente en la misma dosis. Este resultado muestra que cuando ambas funciones del receptor 5-HT2B del receptor 5-HT7 se inhiben simultáneamente, puede obtenerse un efecto excelente que puede no ser alcanzado por la inhibición selectiva de uno de los receptores. Este efecto fue el mismo cuando se utilizó el compuesto de la invención simultáneamente tiene un antagonismo del receptor 5-HT2B y antagonismo del receptor 5-HT7 selectivos. Es decir, el compuesto del Ejemplo 3 que se describió anteriormente se suprimió casi completamente de la cantidad de proteína escapada por 3 mg/kg de la administración intraperitoneal como se muestra en la Figura 4. Además, los compuestos de los Ejemplos 56, 56a, 59, 60, 60a, 60b, 71, 72, 77, 78b, 85 y 87 que se describen anteriormente también se suprimen casi completamente escapando de la proteína por 10 mg/kg o 30 mg/kg de la administración oral. Con base en los resultados anteriores, se mostró que el compuesto de la invención puede inhibirse completamente escapando de la proteína inflamatoria teniendo simultáneamente un antagonismo del receptor 5-HT2B y un antagonismo del receptor 5-HT7. Por consiguiente, se mostró que el compuesto de la invención tiene una posibilidad de inhibir efectivamente el comienzo de la migraña y tiene un efecto preventivo excelente de la migraña en comparación con uno de los antagonistas selectivos del receptor. La composición farmacéutica de la invención que contiene uno o más de los compuestos representados por la fórmula general (I) como el ingrediente activo puede prepararse mediante métodos generalmente utilizados empleando portadores, rellenos o cargas y similares para usar un medicamento convencionalmente utilizado en este campo. La administración puede ser en cualquier modalidad de administración oral mediante tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares o administración parenteral mediante inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares e inyecciones similares, ungüentos, preparaciones de crema dura, cremas, jaleas, cataplasmas, pulverizadores, lociones, colirios, pomadas para el ojo y preparaciones externas similares, supositorios, inhalaciones y similares. La composición sólida para uso en la administración oral de acuerdo con la presente invención se utiliza en la forma de tabletas, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, una o más substancias activas se mezclan con al menos un relleno inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, silicato de aluminio-magnesio y similares. En la forma usual, la composición puede contener aditivos inertes como estearato de magnesio o un lubricante similar, carboximetilalmidón sódico o un agente de desintegración similar, y un agente de solubilización. Como demanda de ocasión, pueden revestirse tabletas o pildoras con un revestimiento de azúcar o una película de un agente de revestimiento gástrico o entérico. La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares farmacéuticamente aceptables, y un solvente inerte generalmente utilizado como agua purificada o etanol puede utilizarse. Además del solvente inerte, esta composición también puede contener un agente de solubilización, un agente humectante, un agente de suspensión y agentes auxiliares similares, así como edulcorantes, saborizantes, aromáticos y antisépticos. Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Ejemplos del solvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y soluciones salina fisiológica. Ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva o un aceite vegetal similar, etanol o un alcohol similar, polisorbato 80 (nombre oficial listado en la Farmacopea de Japón) y similares. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente de humectación, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente de estabilización y un agente de solubilización. Estas composiciones son esterilizadas por filtración a través de un filtro que retiene la bacteria, mezclado de una germicida o por irradiación. Alternativamente, pueden utilizarse principalmente por elaboración dentro de composiciones sólidas estériles y disolviéndolas o suspendiéndolas en agua estéril o en un solvente estéril para inyección antes de su empleo. Cuando se administra el compuesto de la invención como un agente antimigraña profiláctico, generalmente se administra preventivamente antes del comienzo de la migraña. Por consiguiente, es preferible hacerlo continuamente mientras que el comienzo ocurre frecuentemente. La dosis diaria del compuesto de la invención es en general de aproximadamente 0.001 a 50 mg/kg, de preferencia de 0.01 a 30 mg/kg, de más preferencia de 0.05 a 10 mg/kg, por peso corporal en el caso de administración oral, o cuando se administra intravenosamente, la dosis diaria es de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg, de preferencia de 0.001 a 1.0 mg/kg, por peso corporal, y este se administra dividiendo en 1 a varias dosis por día. La dosis se decide opcionalmente tomando en consideración los síntomas, edad, sexo y cada caso similar. Ejemplos Lo siguiente describe compuestos de la invención además en detalla con referencia a los Ejemplos. En esta unión, ya que los compuestos novedosos también se incluyen en los compuestos de partida para los compuestos de la invención, sus métodos de producción se describen como Ejemplos de Referencia. Ejemplo de Referencia 1-a Se obtuvo 2'-metilbifenil-2,4-dicarboxilato de dietilo al permitir al éster dietílico de ácido 4-bromoisoftálico hacerlo reaccionar con ácido 2-metilfenilborónico, carbonato de sodio y paladio de tetrakistrifenilfosfina bajo calentamiento en tolueno-etanol-agua. FAB-EM: 313 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 1-b Se obtuvo ácido 2'-metilbifenil-2,4-dicarboxílico al tratar la solución de etanol de 2'-metilb¡fenil-2,4-d¡carboxilato de dietilo con hidróxido de sodio 1 M. FAB-EM: 257 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 1-c Se obtuvo ácido 5-metil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxílico al calentar ácido 2'-metilbifenil-2,4-dicarboxíl¡co en ácido polifosfórico. FAB-EM: 239 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 2 Se trató ácido 3'-metilbifen¡l-2,4-dicarboxílico de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1-c, y luego el sólido obtenido así se calentó en etanol en presencia de ácido sulfúrico concentrado para llevar a cabo la esterificación. Después del tratamiento de la reacción, éste se separó y se purificó por una cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 6-metil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de etilo [FAB-EM: 267 (M + H)+] y 8-metil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de etilo [FAB-EM: 267 (M + H)+], respectivamente. Ejemplo de Referencia 3 De la misma manera como en Ejemplo de Referencia 1-a, se produjo 3-cloro-2'-formilbifen¡l-4-carboxilato de etilo a partir de 4-bromo-2-clorobenzoato de etilo y ácido 2-formilfenilborónico. FAB-EM: 288 (M)+.
Se obtuvo ácido 3'-cloro-4'-(etoxicarbonil)bifenil-2-carboxílico al permitir al 3-cloro-2'-formilbifenil-4-carbox¡lato de etilo hacerlo reaccionar con perclorato de sodio, difosfato ácido de sodio y 2-metil-2-buteno en ter-butanol-acetonitrilo-agua a temperatura ambiente. FAB-EM: 305 (M + H)+. Después de esto, de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1-c y Ejemplo de Referencia 2, se produjeron 1 -cloro-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de etilo [FAB-EM: 287 (M + H)+] y 3-cloro-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de etilo [FAB-EM: 287 (M + H)+], respectivamente. Ejemplo de Referencia 4-a Se obtuvo ácido 9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxílico al permitir al ácido 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxílico hacerlo reaccionar con metil-litio en THF desde — 20°C hasta 0°C. FAB-EM: 239 (M - H)\ Ejemplo de Referencia 4-b Se obtuvo 9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno~2-carboxilato de metilo al permitir al ácido 9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxílico hacerlo reaccionar con bicarbonato de sodio y yoduro de metilo en DMF a temperatura ambiente. FAB-EM: 255 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 4-c Se obtuvo 9-metoxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con nitrato de hierro en metanol bajo calentamiento. FAB-EM: 269 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 5 Se obtuvo 9-metoximetil-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con hidruro de sodio y cloruro de metoximetilo en DMF a temperatura ambiente. FAB-EM: 298 (M)+. Ejemplo de Referencia 6-a En THF, el bromuro de metilmagnesio se dejó actuar con 3-cloropropan-1 -ol para formar óxido de magnesio, y luego se dejó reaccionar el metal de magnesio con el mismo, preparando así un reactivo de Grignard (CIMg(CH2)30MgBr). Este se dejó reaccionar con ácido 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxílico de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4-a, y luego el ácido 9-hidroxi-9-hidroxipropil-9H-fluoreno-2-carboxílico obtenido así se dejó reaccionar con yoduro de metilo de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4-b, obteniendo así 9-h¡droxi-9-hidroxipropil-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo. FAB-EM: 297 (M - H)\ Ejemplo de Referencia 6-b Se obtuvo 4',5,-d¡hidro-3'H-esp¡ro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxilato de metilo al permitir al 9-hidroxi-9-hidroxipropil-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo someterlo a la reacción bajo calentamiento en tolueno en presencia de ácido p-toluensulfónico. FAB-EM: 281 (M + H)+.
Ejemplo de Referencia 7-a Se obtuvo 8-bromometil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carbox¡lato de metilo al permitir al 8-metil-9-oxo-9H-f!uoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con N-bromosuccinimida y 2,2'-azobisisobutironitr¡lo bajo calentamiento en tetracloruro de carbono. EI-EM: 330 (M) + , 332 (M + 2) + . Ejemplo de Referencia 7-b Se obtuvo 8-dimetilaminometiI-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 8-bromometil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con dimetilamina (2M, solución de metanol) y carbonato de potasio a temperatura ambiente en THF. FAB-EM: 296 ( + H) + -Ejemplo de Referencia 8-a Se obtuvo 8-acetoximetil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 8-bromometi!-9-oxo-9H-f luoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con acetato de potasio a temperatura ambiente en DMF. FAB-EM: 311 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 8-b Se obtuvo 8-hidroximetil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 8-acetox¡metil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con carbonato de potasio a temperatura ambiente en metanol-THF. FAB-EM: 269 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 8-c Se obtuvo 8-metox¡metil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 8-hidroximetil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con yoduro de metilo y óxido de plata bajo calentamiento en acetonitrilo. FAB-E : 283 (M + H) + . Ejemplo de Referencia 9 Se obtuvo 9-fluoro-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con borohidruro de sodio a temperatura ambiente en metanol hasta reducir el grupo carbonilo, y luego al permitir al compuesto obtenido así hacerlo reaccionar con trifluoruro de dietilaminoazufre a temperatura ambiente en cloruro de metileno. FAB-EM: 243 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 10 Se obtuvo espiro[1 ,3-dioxolan-2,9'-fluoreno]-2'-carboxilato de propilo al permitir al 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de propilo hacerlo reaccionar con etilenglicol y ácido p-toluensulfónico bajo calentamiento en benceno. FAB-EM: 311 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 11 Se obtuvo 9,9-dimetoxi-9H-fluoreno-2-carboxilato de propilo al permitir al 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de propilo hacerlo reaccionar con ortoformato de metilo y cloruro de acetilo en metanol a temperatura ambiente. FAB-E : 313 (M + H) + . Ejemplo de Referencia 12 Se obtuvo 5'-fluoroespiro[1 ,3-ditiolan-2, 9'-fluoreno]-2'-carboxilato al permitir al 5-fluoro-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato hacerlo reaccionar con 1 ,2-etanoditiol y un complejo de éter dietílico de trifluoruro de boro bajo calentamiento en ácido acético. ESI-EM: 317 (M - H)". Ejemplo de Referencia 13-a Se obtuvo (9EZ)-9-hidroxümino-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina a temperatura ambiente en piridina. FAB-EM: 254 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 13-b Se obtuvo 9-acetilamino¡-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al tratar al (9EZ)-9-hidroxiimino-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo con carbón sobre paladio al 10% y anhídrido acético en dioxano en una atmósfera de gas hidrógeno. FAB-EM: 282 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 14-a Se obtuvo 1 -bifen'il-2-ilciclopentanol al permitir al 2-bromobifenilo hacerlo reaccionar con n-butil-litio (1.58 M, solución de hexano) a -78°C en THF, y luego al agregar una solución de THF de ciclopentanona y llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente. EI-EM: 238 (M)+. Ejemplo de Referencia 14-b Se obtuvo espiro[ciclopentano-1 , 9'-fluoreno] al permitir al 1 -bifenil-2-ilciclopentanol someterlo a la reacción bajo calentamiento en ácido fórmico. EI-EM: 220 (M)+. Ejemplo de Referencia 14-c Se obtuvo 2'-bromoespiro[ciclopentano-1 ,9'-fluoreno] mediante la bromación descrita en J. Am. Chem. Soc, 80, 4327 (1958) utilizando espiro[ciclopentano-1 , 9'-fIuoreno]. El-EM: 298 (M) + , 300 (M + 2) + . Ejemplo de Referencia 14-d Se obtuvo espiro[c¡clopentano- ,9'-fluoreno]-2'-carbonitrilo al permitir al 2'-bromoespiro[ciclopentano-1 ,9'-fluoreno] hacerlo reaccionar con cianuro de cobre bajo calentamiento en DMF. ESI-EM: 246 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 14-e Se obtuvo ácido espiro[ciclopentano-1 , 9'-fluoreno]-2'-carboxílico al permitir a la solución de etanol de espiro[ciclopentano-1,9'-fluoreno]-carbonitrilo hacerlo reaccionar con una solución acuosa de hidróxido de potasio 8 M bajo calentamiento. ESI-EM: 263 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 15 Se obtuvo 4-(4'-metilbifenil-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol [EI-EM: 268 (M)+] al llevar a cabo la reacción del Ejemplo de Referencia 14-a utilizando 2-bromo-4'-metilbifenilo y tetrahidro-4H-p¡ran-4-ona como los materiales de partida, y luego se produjo 2-met¡l-2',3',5',6'-tetrahidroesp¡ro[fluoreno-9,4'-piran] [ESI-EM: 251 (M + H)+] de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 14-b. Al permitir esta hacerlo reaccionar con permanganato de potasio bajo calentamiento en piridina-agua, y permitiendo al producto crudo obtenido así someterlo a la reacción bajo calentamiento en metanol en presencia de ácido sulfúrico, se obtuvo metil-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[fluoreno-9,4'-piran]-2'-carboxilato. ESI-EM: 295 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 16-a Se obtuvo dimetansulfonato de 9H-fluoreno-9,9-diildimetileno al permitir al 9H-fluoreno-9,9-diildimetanol hacerlo reaccionar con cloruro de metansulfonilo y trietilamina a temperatura ambiente en cloruro de metileno. EI-EM: 382 (M) + . Ejemplo de Referencia 16-b Se obtuvo 9, 9-bis(yodometil)-9H-fluoreno al permitir al dimetansulfonato de 9H-fluoreno-9,9-diildimetileno hacerlo reaccionar con yoduro de sodio bajo calentamiento en hexametilfosforamida. Tratando esto con zinc bajo calentamiento en etanol, se obtuvo espiro[ciclopropano-1 ,9'-fluoreno] (EI-EM: 192 (M)+). Después de esto, se produjo ácido espiro[ciclopropano-1 ,9'-fluoreno]-2'-carboxílico de la misma manera como en los Ejemplos de Referencia 14-c hasta 14-e. ESI-EM: 235 ( - H)\ Ejemplo de Referencia 17-a Se obtuvo 9,9-bis[2-(benciloxi)etil]-2-bromo-9H-fluoreno al permitir al 2-bromo-9H-fluoreno y [(2-cloroetoxi)metil]benceno someterlos a la reacción bajo calentamiento en DIVISO en presencia de ter-butóxido de potasio. FAB-EM: 535 (M + Na) + , 537 (M + 2 + Na) + . Ejemplo de Referencia 17-b Se obtuvo 9,9-bis[2-(benciloxi)et¡l]-9H-fluoreno-2-carboxilato de etilo por cianación del grupo bromo de 9,9-bis[2-(benciloxi)etil]-2-bromo-9H-fluoreno de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 14-d y convirtiendo subsecuentemente al grupo carboxilo por la misma reacción de hidrólisis del Ejemplo de Referencia 14-e, y luego llevando a cabo la reacción de esterificación de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4-b utilizando yoduro de etilo. FAB-EM: 507 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 17-c Se obtuvo 9,9-bis(2-hidroxietil)-9H-fluoreno-2-carboxilato de etilo al permitir al 9,9-bis[2-(benciloxi)etil]-9H-f luoreno-2-carboxilato de etilo hacerlo reaccionar con carbón sobre paladio a temperatura ambiente en metanol en una atmósfera de gas hidrógeno (FAB-EM: 327 (M + H) + ). El compuesto obtenido así se dejó reaccionar con cloruro de p-toluensulfonilo a temperatura ambiente en cloruro de metileno en presencia de trietilamina, y luego se dejo reaccionar el compuesto obtenido así con metilamina (40% de solución de metanol) bajo calentamiento en dioxano en presencia de carbonato de potasio para obtener el 1 '-metilespiro[fluoreno-9,4'-piperidina]-2-carboxilato de metilo. APCI: 308 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 18-a Se obtuvo 9,9-bis(hidroximet¡l)-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con paraformaldehído a temperatura ambiente en DMSO en presencia de etóxido de sodio. FAB-E : 284 (M)+. Ejemplo de Referencia 18-b Se obtuvo 9,9-bis({[ter-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo al permitir al 9,9-bis(hidroximetil)-9H-fluoreno-2-carboxilato de metilo hacerlo reaccionar con cloruro de ter-butildimetilsililo a temperatura , ambiente en piridina. FAB-EM: 513 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 19 Se produjo ácido 9-hidroxi-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-fluoreno-2-carboxílico [FAB-EM: 309 (M - H)'] a partir de cloruro de 4-tetrahidro-2H-piranil-magnesio (preparado de 4-clorotetrahidro-2H-pirano y magnesio) y el ácido 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxíl¡co de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4-a se dejó reaccionar con trietilsilano a temperatura ambiente en ácido trifluoroacético, obteniendo así ácido 9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-fluoreno-2-carboxílico. FAB-EM: 291 (M - H)". Ejemplo de Referencia 20 Se obtuvo ácido 9-(tetrahidro-4H-piran-4-ilideno)-9H-f luoreno-2-carboxílico al permitir al 9-hidroxi-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-fluoreno-2-carboxílico hacerlo reaccionar con ácido clorhídrico 6 M bajo calentamiento en dioxano. FAB-EM: 294 (M) + . Ejemplo de Referencia 21-a Se obtuvo 2-fluoro-4'-metil-6-nitrob¡fen¡lo [FAB-EM: 232 (M + H)+] a partir de trifluorometansulfonato de 2-fluoro-6-nitrofenilo y ácido 4-metilfenilbórico al llevar a cabo la reacción de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1-a, y se convierte a la (6-fluoro-4'-metilb¡fen¡l-2~ il)amina [EI-EM: 201 (M)+] al someter este grupo nitro a reducción de hidrogenación catalítica, y luego se llevó a cabo la reacción de Sandmeyer para obtener 2-bromo-6-fluoro-4'-metilbifenilo. EI-EM: 266 (M) + , 268 (M)+. Ejemplo de Referencia 21-b Se obtuvo 4-(6~fluoro-4'-metilbifenil-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol [EI-EM: 286 (M)+] al llevar a cabo la reacción de 2-bromo-6-fluoro-4'-metilbifenilo con tetrahidro-4H-piran-4-ona de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 14-a utilizando t-butil-litio (1.48 M, solución de pentano), y luego se llevó a cabo la reacción adicional de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 14-b para obtener 5-fluoro-2-metil-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[fluoreno~9,4'-piran]. FAB-EM: 268 (M)+. Ejemplo de Referencia 21-c Se obtuvo 5-fluoro-2' ,3' ,5' ,6'-tetrahidroespiro[fluoreno- 9,4'-piran]-2-carboaldehído [FAB-EM: 283 (M + H) + ] al permitir al 5-f luoro-2-metil-2' ,3' ,5' ,6'-tetrahidroespiro[fluoreno-9,4'-piran], N-bromosuccinimida y 2,2'-azobisisobutironitrílo someterlos a la reacción bajo calentamiento en tetracloruro de carbono, y al permitir al producto crudo obtenido así reaccionar con nitrato de plata en acetona-agua. Al permitir además a este compuesto reaccionar con perclorato de sodio, difosfato ácido de sodio y 2-metil-2-buteno a temperatura ambiente en un solvente mezclado de ter-butanol-acetonitrilo-agua, y se obtuvo ácido 5-fluoro-2',3',5',6'-tetrah¡droespiro[fluoreno-9,4'-piran]-2-carboxílico. FAB-EM: 299 (M + H)+. Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 22 hasta 111 se produjeron de la misma manera como en los Ejemplos de Referencia anteriores. Sus fórmulas estructurales y propiedades físicas se muestran en las Tablas 1 a 6 que se describen luego. Ejemplo 1 Se agregó una porción de 402 mg de CDI a 20 mi de solución de DMF de 400 mg de ácido 5-fluoro-9-oxo-9H- fluoreno-2-carboxílico y se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron al mismo 743 mg de carbonato de guanidina y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del solvente, se agregó al mismo agua, y se purificó el sólido precipitado así por una cromatografía de columna de gel de sílice (Chromatorex (marca registrada), metanol/cloroformo) para obtener 434 mg de N-(diaminometileno)-5-fluoro-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxamida como un sólido amarillo. Ejemplo 2 Se agregó una porción de 2.67 g de 1,1'-carbonildiimidazol a 60 mi de solución de dimetilformamida (DMF) de 3.35 g de ácido 9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxílico y se agitó a temperatura ambiente durante 2.25 horas. Se agregó esta solución bajo enfriamiento con hielo a una solución que ha sido preparada al agregar 3.00 g de hidruro de sodio a 20 mi de solución de DMF de 7.16 g de clorhidrato de guanidina y al agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregaron al mismo agua y acetato de etilo, y el sólido precipitado se lavó con metanol para obtener 3.00 g de N-(diaminometileno)-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxamida como un sólido amarillo.
Ejemplo 3 Se agregó una porción de 100 mg de borohidruro de sodio a 10 mi de solución de metanol de 400 mg de N-(diaminometileno)-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxamida y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación del solvente, se agregaron al mismo cloroformo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 , y el sólido precipitado se disolvió en 30 mi de etanol, se mezcló con 0.2 mi de solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al recolectar el sólido formado así por filtración, se obtuvieron 380 mg de clorhidrato de N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxamida como un sólido blanco. Ejemplo 4 Se agregó una porción de 1.0 g de cloruro de sulfonilo a 20 mi de una suspensión de cloruro de metileno de 480 mg de N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxamida y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se purificó el residuo por una cromatografía de columna (gel de sílice 60, metanol/cloroformo) para obtener 155 mg de 9-cloro-N-(diaminometileno)-9H-fluoreno-2-carboxamida. Ejemplo 5 Se agregó una porción de 2 mi de solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo a 10 mi de solución de metanol de 170 mg de (2-{[(diaminometileno)amino]carbonil)-9H-fluoren-9-il)carbamato de ter-butilo producido de la misma manera como en el Ejemplo 1, y la mezcla se agitó a 60°C durante 20 minutos. Al lavar el sólido obtenido así con etanol caliente, se obtuvieron 83 mg de diclorhidrato de 9-amino-N-(diaminometileno)-9H-fluoreno-2-carboxamida. Ejemplo 6 Se agregó una porción de 1 mi de cloruro de hidrógeno 4M-solución de metanol a 5 mi de solución de metanol de 490 mg de N-(diaminometileno)-9, 9-bis({[ter-butil(dimetil)-s¡lil]oxi}metil)-9H-fluoreno-2-carboxamida y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al evaporar el solvente y lavando el residuo con acetato de etilo, se obtuvieron 250 mg de clorhidrato de N-(diaminometileno)-9,9-bis(hidroximetil)-9H-fluoreno-2-carboxamida. Ejemplo 7 Se agregó una porción de 20 mg de clorhidrato de hidroxilamina a 3 mi de solución de piridina de 55 mg de N-(diaminometileno)-8-hidroximetil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxamida y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregó al mismo agua-etanol, y el sólido precipitado se purificó por Chromatorex (metanol/cloroformo) para obtener 14 mg de (9EZ)-N-(diaminometileno)-9-hidroxiimino-8-hidroximetil-9H-fluoreno-2-carboxamida como un sólido blanco.
Ejemplo 8 Una porción de 420 mg de ácido (2R)-2-[(íer-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoico, 400 mg de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 22 mg de 4-(N,N-dimetilamino)pirid¡na se agregaron a 80 mi de solución de DMF de 470 mg de N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxamida y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, se agregaron al mismo cloroformo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado hasta eliminar la materia insoluble, y se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, se purificó el residuo por una cromatografía de columna (gel de sílice 60, metanol/cloroformo). Se disolvió una porción de 270 mg del compuesto obtenido así en 10 mi de etanol, se mezcló con 2 mi de solución de cloruro de hidrógeno 4 M-acetato de etilo y se agitó durante la noche a 40°C. Después de la evaporación del solvente, se recristalizó el residuo a partir de 2-propanol hasta obtener 30 mg de clorhidrato de 9-hidroxi-N-[(2EZ, 4S)-4-¡sopropil-5-oxoimidazolin-2-il¡den-9H-fluoreno-2-carboxamida. Ejemplo 9 Se agregó una porción de 2.99 mi de solución de metóxido de sodio-metanol (28%) a 8 mi de solución de DMF de 1.38 g de clorhidrato de guanidina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a esta solución una porción de 4 mi de solución de DMF de 350 mg de 6-metil-9-oxo-9H-f luoreno-2-carboxilato de etilo y se agitó a 100°C durante 3 horas. Esta se enfrió espontáneamente a temperatura ambiente, se evaporó el solvente, y luego se agregaron a la misma metanol, agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, y se lavó el sólido precipitado así con 5 mi de metanol hasta obtener 215 mg de N-(diaminometileno)-6-metil-9-oxo-9H-fluoreno-2-carboxamida como un sólido amarillo. Se produjeron los compuestos de los Ejemplos 10 a 110 de la misma manera como en los Ejemplos anteriores. Sus fórmulas estructurales y propiedades físicas se muestran en las Tablas 7 a 18 que se describen luego. Además, los compuestos de la Tabla 19 y de la Tabla 20, que se describen luego, pueden producirse fácilmente en casi la misma forma como en los Ejemplos anteriores o los métodos descritos en los métodos de producción, o aplicando modificaciones ligeras obvias para aquellos expertos en la técnica a esos métodos. En esta unión, los 6 compuestos de los Ejemplos 56a y 56b, 60a y 60b, 78a y 78b se produjeron llevando a cabo la resolución de los compuestos respectivos de los Ejemplos 56, 60 y 77 producidos como compuestos racémicos, utilizando columnas quirales. Las columnas utilizadas y solventes utilizados como la fase móvil se muestran a continuación. Ejemplos 56a y 56b Columna utilizada: CHIRALPAK AD-H, fase móvil: etanol/dietilamina. Ejemplos 60a y 60b Columna utilizada: CHIRALPAK OJ, fase móvil: metanol/d i et ¡lamina. Ejemplos 78a y 78b Columna utilizada: CHIRALPAK AD-H, fase móvil: hexano/etanol/trietilamina. Los símbolos en las tablas tienen los siguientes significados. Cada numeral antes del grupo sustituyente muestra la posición sustituida. Me, metilo, Et: etilo, Bu: butilo normal, Rex: Número del Ejemplo de Referencia, Ex: Número de Ejemplo, Cmp: número de compuesto, RSyn y Syn: métodos de producción (los numerales indican el número de Ejemplo de Referencia y el número de Ejemplo del compuesto producido de la misma manera), Str: estructura, Sal: sal (no descrita: forma libre; HCI: clorhidrato; el numeral indica la relación molar del componente ácido, por ejemplo, 2 HCI significa diclorhidrato), Dat: propiedades fisicoquímicas (FAB: FAB-MS, ESI: ESI-MS, El: EI-MS, NMR: valores d de picos típicos del espectro de resonancia magnética nuclear (DMSO"d6, estándar interno de TMS)). En esta unión, el compuesto en el cual "*" se agrega al grupo sustituyente en la tabla respectiva indica que es uno de los compuestos quirales mediante la separación de isómeros ópticos con base en la asimetría del carbono enlazado al grupo sustituyente. Además, los siguientes símbolos mostrados en las tablas muestran las condiciones analíticas de cromatografía líquida de alta realización. Proc. A: (columna: CHIRALPAK AD-H [0.46 cm I.D. x 25 me], fase móvil, metanol/dietilamina = 100/0.1, velocidad de flujo: 0.5 ml/min, temperatura: 20°C, longitud de onda: 260 n ), Proc. B: (columna: CHIRALPAK OJ [0.46 cm I.D. x 25 cm], fase móvil, etanol/dietilamina = 100/0.1, velocidad de flujo: 0.3 ml/min, temperatura: 40°C, longitud de onda: 264 nM), Proc. C: (columna: CHIRALPAK AD-H [0.46 cm I.D. x 25 cm], fase móvil, exano/etanol/trietilamina = 50/50/0.05, velocidad de flujo: 1.0 ml/min, temperatura: 25°C, longitud de onda: 257 nM).
REx RSyn R1 R10 Dat 22 1-a 2'-F -Et ESI:317(M+H)+ 23 1-a 3'-F -Et FAB:317(M+H)+ 24 1-a 4'-F -Et FAB:317(M+H)+ 25 1-a 2'-Q -Et FAB:333(M+H)+ 26 1-a 3'-Cl -Et FAB:333(M+H)+ 27 1-a 4'-Cl -Et FAB:333(M+H)+ 28 1-a 3'-Me -Et FAB:313(M+H)+ 29 1-a 3'-OMe -Et EAB:328(M)+ 30 1-a 4'-OMe -Et FAB:329(M+H)+ 31 1-a 2'-Et -Et ESI:327(M+H)+ 32 1-a 2'-CF3 -Et FAB:367 V^H)+ 33 1-a 2'-F,5'-Me -Et ESI:331(M+H+ 34 1-a 2'-Me>5'-Me -Et ESI:327(M+H)+ 35 1-b 2'-F -H FAB:261(M+H)+ 36 1-b 3'-F -H FAB:259( -H)' 37 1-b 4'-F -H FAB:261(M+I¾+ 38 1-b 2'-Cl -H FAB:277(M+H)+ 39 1-b 3'-Cl -H FAB:277(M+H)+ 40 1-b 4'-Cl -H FAB:277(M+H)+ 41 1-b 3'-Me -H FAB:257(M+H)+ 42 1-b 3' Me -H FAB:271(M-H^- 43 1-b 4'-OMe -H FAB:273(M+H)' 44 1-b 2'-Et -H FAB:269( -H)' 45 1-b 2'-CF3 -H FAB:309(M-H)- 46 l-b 2'-F55'- e -H ESI:273(M-H)' 47 1-b 2'-Me,5'-Me -H FAB:269( -H|- Tabla 2 REx RSyn R1 R1 R10 Dat 48 1-c 5-F -H -H FAB:242(M)' 49 1-c 7-F -H -H FAB:243(M+H)+ 50 1-c 8-F -H -H FAB:243(M+H)+ 51 1-c 5-C1 -H -H FAB:259(M+H)+ 52 1-c 7-C1 -H -H FAB:259(M+H)+ 53 1-c 8- e -H -H FAB:239(M+Hf 54 1-c 5-Et -H -H FAB:251(M-H)' 55 1-c 5-CF3 -H -H FAB:291(M-H)' 56 1-c 7-OMe -H -H FAB:255{M+H)+ 57 1-c 5-F, 8-Me -H -H ESI:255(M-H)- 58 1-c 5-Me,8-Me -H -H FAB:251(M-H)" 59 1-c -H 1-C1 -H FAB:259(M+H)+ 60 1-c -H 3-a -H FAB:259(M+H)+ 61 2 5-F -H -Et FAB:271(M+H)+ 62 2 8-F -H -Eí FAB:271(M+H)+ 63 2 5-Me -H -Me FAB:253(M+H)+ 64 2 6-OMe -H -Et FAB:283(M+H)+ 65 2 8-OMe -H -Et FAB:283(M+H)+ 66 2 -H 1-C1 -Et FAB:287(M+H)+ 67 2 -H 3-a -Et FAB:287(M+H)+ 68 4-b 6-C1 -H -CHzCH=€H2 FAB:299(M+H)+ 69 4-b 8-C1 -H -CH2CH=€H2 FAB:299(M+H)+ 70 7-b 5-CH2NM¾ -H -Me FAB:296(M+H)+ 71 8-a 5-CH2OAC -H -Me FAB:311(M+H)+ 72 8-c 5-<¾??ß -H -Me FAB:283(M+H)+ Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 abla 7 Tabla 8 Tabla 9 abla 10 abla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 ?? Tabla 20

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de fluoreno representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados de R y R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -R°, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un halógeno, -OH, -O-R0, -O-CO-R0, -NH2, -NR6-R°, -CN, -N02, -CHO, -CONH2, -CO-NR6-R°, -C02H, -CO2-R0, -CO-R°, -NR6-CO-R°, -NR6-C02-R°, -O-CO-N R6-R°, -SH, -S(0)p-R°, -S(0)2-NH2l -S(O)2-NR6-R0, -NR6-S(O)2-R0, -R00-O-CO-R°, -R00-NR6-R°, -R00-CN, -R00-CONH2, -R00-CO-N R6-R°, -R00-C02H, -R00-CO2-R0, -R00-CO-R°, -R00-NR6-CO-R°, -R00-NR6-CO2-R0, -R00-O-CO-NR6-R°, un cicloalq u ilo , o un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno, en donde el heteroanillo saturado que contiene nitrógeno puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, -OH, -O-R0, -NH2l -NR6-R° y oxo (=0); R°: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo de C1-4, -NH2, -NR6-alqu¡lo de C1-4 y un halógeno; R6 ¡guales o diferentes entre sí y cada uno representa un alquilo inferior o H; R00: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un alquileno inferior; p: 0, 1 ó 2; n: 0, 1 ó 2; m: 0 ó 1 ; R7 y R8: ¡guales o diferentes entre sí y cada uno representa -H, -R°, un halógeno, -OH, -0-R°, -NH2, -NR6-R°, -NR6-CO-R°, -O-R00-OH, -O-R00-O-R°, un cicloalquilo o un heteroanillo saturado que contiene oxígeno, o R7 y R8 pueden formar juntos un grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo ( = 0), =N-OH, =N-OR° y tetrahidropiranilideno, o R7 y R8 pueden formar juntos un alquileno inferior que puede estar interrumpido por 1 ó 2 grupos divalentes seleccionados de la clase que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6- y -CONR6-, y pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros junto con el átomo de C al cual están unidos; Z: -NH-; R3: -H o R°; y R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H, -R°, -C02-R°, o -CO-R0, o R4 y R5 pueden formar juntos un grupo divalente y pueden formar un heteroanillo de 5 miembros junto con el grupo -N-C-Z- al cual R4 y R5 están unidos, en donde Z puede ser -O- o S-; y el anillo de 5 miembros puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de un alquilo inferior, -OH, -O-R°, -NH2, -NR6-R° y oxo ( = 0). 2. El derivado de fluoreno o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -H o R°, y R4 y R5 son -H o R°. 3. El derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R3, R4 y R5 es -H. 4. El derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H, -R°, -OH, -O-R0, -O-R00-OH o -O-R00-O-R°, o R7 y R8 juntos forman un grupo oxo. 5. El derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R7 y R8 juntos forman un "alquileno inferior que puede ser interrumpido por 1 ó 2 grupos divalentes seleccionados de la clase que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6- y -CONR6", y forman un anillo de 3 a 8 miembros juntos con el átomo de C al cual están unidos. 6. El derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxamida, 9-cloro-N-(diaminometileno)-9H-fluoreno-2-carboxam¡da, N-(diam¡nometileno)-9-(hidroxiimino)-5-(hidroximetil)-9H-fluoreno-2-carboxamida, 8-cloro-N-(diaminomet¡leno)-9-hidroxi-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(diaminomet¡leno)-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida (substancia A ópticamente activa), N-(diaminometileno)-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida (substancia B ópticamente activa), N-(diaminometileno)espiro[1,3-d¡tiolan-2,9'-fluoreno]-2'-carboxamida, N-(diaminometileno)-4',5'-dihidro-3'H-espiro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxamida, N-(diaminometileno)-4',5'-dihídro-3'H-espiro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxamida (substancia A ópticamente activa), N-(diaminometileno)-4',5'-dihidro-3'H-espiro[fluoreno-9,2'-furan]-2-carboxamida (substancia B ópticamente activa), N-(diaminometileno)espiro[ciclopropano-1,9'-fluoreno]-2'-carboxamida, N-(diaminometileno)-9-metoxi-9-metil-9H-fluo re no-2- carboxamida, N-(diaminometileno)-9-etil-9-metoxi-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(diaminometileno)-5-fluoro-9-hidroxi-9-met¡l-9H-fluoreno-2-carboxamida, N-(d iaminome ti leno)-5-fluoro-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno -2- carboxamida (substancia A ópticamente activa), N-(diam¡nometileno)-5-fluoro-9-hidroxi-9-metil-9H-fluoreno-2-carboxamida (substancia B ópticamente activa), N-(diam¡nometileno-5'-fluoroespiro[1,3-ditiolan-2,9'-fluoreno]-2'-carboxamida y N-(diaminometileno)-5-fluoro-9-metoxi-9-met¡l-9H-fluoreno-2-carboxamida. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizada porque es un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7. 9. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizada porque es un agente antimigraña profiláctico. 10. Uso del derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1 para producir un antagonista dual del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7 o un agente antimigraña profiláctico. 11. Un método para prevenir la migraña, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de fluoreno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1 a un paciente. RESUMEN Un fluoreno novedoso caracterizado por tener un esqueleto o estructura de fluoreno al cual está unido un grupo funcional como un grupo guanidino vía un grupo carbonilo, o su sal. Este compuesto tiene tal ventaja que muestra una alta afinidad, particularmente para el receptor 5-HT2B y para el receptor 5-HT7, entre los subtipos del receptor de serotonina, y que presenta un efecto excelente farmacológico comparado con un compuesto convencional que tiene una actividad antagonística para solamente uno del receptor 5-HT2B y del receptor 5-HT7. Así, es útil como preventivo altamente eficaz y seguro para la migraña. 112 FIG.1 1 mgkg 3 mg/kg 0 mg/kg i.p. Control RS-127445 5-HTi.v. FIG.2 5-HTi.v. FIG.3 5-HT i.v.
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