WO2005080322A1 - フルオレン誘導体 - Google Patents

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diaminomethylene
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Hiroyoshi Yamada
Hirotsune Itahana
Ayako Moritomo
Takaho Matsuzawa
Koichiro Harada
Jiro Fujiyasu
Yuji Koga
Makoto Oku
Toshio Okazaki
Shinobu Akuzawa
Toshihiro Watanabe
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates

Definitions

  • the present invention relates to a fluorene derivative useful as a medicament, in particular, a migraine prophylactic. . Background Art
  • Migraine is a pulsatile headache that occurs periodically, with severe pain on one or both sides of the head and lasting for several hours to three days. It has been suggested that this migraine progresses through the following mechanism. First, the dural blood vessels contract once due to the action of neurotransmitters such as 5-HT (serotonin), and then expand again. At this time, vasoactive peptides such as CGRP and plasma proteins are released, and inflammation progresses. It leads to the onset of headache.
  • 5-HT neurotransmitters
  • CGRP vasoactive peptides
  • plasma proteins vasoactive peptides
  • inflammation progresses. It leads to the onset of headache.
  • prophylactic and therapeutic drugs are divided into prophylactic and therapeutic drugs.
  • the former aims to reduce the frequency of seizures by prophylactic continuous injection before the onset, and the latter aims to reduce pain by taking it after the onset of seizures.
  • prophylactics Ca antagonists such as lomerizine and flunarizine, serotonin antagonists such as pizotifen and methysergide, and blockers such as propranolol are used clinically in some countries. Many side effects have been reported, and sufficient clinical effects can be obtained.
  • 5-HT is a monoamine neurotransmitter and exerts various physiological effects via 5-HT receptors.
  • 5-HT receptor is classified into seven Fuamiri of 5-HT 7 from, in particular 5-HT 2 receptors are known three subtypes of 5-HT 2A, 5-HT 2B and 5-HT 2c (Pharmacol. Rev. (1994) 46, 157-203). It has been suggested that this 5-HT is closely related to the onset of migraine (Headache (1994) 34, 408-417). Further, It has been reported that a drug having a 5-HT receptor antagonistic effect is effective in preventing migraine (Prog. Drug. Res. (1998) 51, 219-244).
  • 5-HT 2B receptor antagonist inhibits guinea pig mCPP-induced extradural extravasation (Cephalalgia (2003) 23, 117-123), and 5-HT 2B localized on vascular smooth muscle.
  • Receptors cause NO release, and NO promotes release of neuropeptides such as CGRP and substance P from the trigeminal nerve (J. Biol. Chem. (2000) 275, 9324-9331, Circ. Res. 1992) 70, 1313-1319).
  • 5-HT 7 receptors are present in the trigeminal nerve (Neurosci. Lett. (2001) 302, 9-12), are involved in vasodilation by 5-HT in cerebrovascular smooth muscle (Eur. J. Pharmacol. (2002) 439, 1-11), or has been reported to be involved in the promoting action of extradural extravascular protein leakage (Regiona.l Anesth. (1996) 21, 219-225).
  • 5-HT 1D, 5- HT 2B and 5-HT 7 receptors have been described to be present in dural blood vessels (FEBS Lett (19 95) 37 0, 2 15- 22 1) .
  • 5-HT 2B receptor ⁇ anti compounds having a selective binding affinity for 5-HT 2B receptor are known, for example, RS-127445 (Britis Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082), LY-266097 (J. Serotonin Res. (1996) 3, 131), SB-200646 (J. Med. Chem. (1993) 36, 1104), SB-204741 (J. Med.Chem. (1995) 38, 855), SB-206553 (J. Med.Chem.
  • 5-HT 7 receptor antagonist compounds having a selective binding affinity for the 5-HT 7 receptor are known, for example, DR -4004 (J. Med.Chem. (1999) 42, 533), SB-269970 (J. Med.Cem. (2000) 43, 342-345), SB-691673 (Bioorg.Med.Chem. (2003) ) 13, 1055-1058), aminotriazole derivatives (Bioorg.Med.Chem. (2004) 14, 4245-4248), aminotetralin derivatives (J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930), amino Chroman derivatives (J. Med. Chem. (2004) 47, 3927-3930), 11-phenylapomorphine derivatives (J. Med. Chem. (2001) 44, 1337-1340) and the like.
  • an acylguanidine derivative represented by the following general formula has AMPA antagonistic activity and is effective for treating various central diseases including migraine (Patent Document 1).
  • the derivative has a ring group as R 3 , and the application does not disclose a specific compound having a fluorene structure as R 3 .
  • R is cycloalkyl, aryl or 1- to 3-ring heteroaryl, etc.
  • R 1 and ⁇ are independently -H, alkyl or alkenyl
  • X is a bond
  • R 3 is cycloalkyl, aryl or alkylaryl, etc. See the gazette for details.
  • Patent Document 2 a tricyclic compound represented by the following general formula has NO synthase inhibitory activity.
  • the compound has a specific ring group represented by the following formula as A.
  • [Phi is a bond or phenylene group
  • B is - CH 2 -N0 2, alkyl groups, Ariru group or NR 13 R 14 (R 13 and R 14 are independently a hydrogen atom, an alkyl group, Shiano group)
  • X is binding one 0-, -S- or CO- or the like
  • Y is a bond, - (CH 2) m- and the like, or W are not present, bond, S atom or NR 15, ⁇ Represents hydrogen, halogen, etc.
  • migraine preventive drug that has an excellent migraine preventive effect and that reduces the side effects of existing migraine preventive drugs.
  • Patent Document 1 WO 99/20599 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 00/17191 pamphlet
  • the present inventors diligently studied a serotonin antagonist having a migraine preventive effect, and as a result, as shown in the following general formula (I), a functional group such as a guanidino group was attached to a fluorene skeleton via a carboxy group or the like.
  • the present invention was completed by finding that a novel fluorene derivative having a bonded structure has an excellent migraine inhibitory action.
  • the compound of the present invention has a particularly high affinity for the 5-HT 2B receptor and the 5-HT 7 receptor among the serotonin receptor subtypes, and has an antagonistic activity for the 5-HT 2B receptor or the 5-HT 7 receptor. Has a remarkable effect as compared with a conventional compound having only one of these. Further, the compound of the present invention
  • the present invention relates to the following compounds.
  • a fluorene derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 the same or different, -R Q , lower alkenyl, lower alkynyl, halogen, -OH, -0-R. , -O-CO-R. , -NH 2, -NR 6 -R. , -CN, -N0 2, -CHO, - CONH 2, -CO-NR 6 -R. , -C0 2 H, -C0 2 -R °, -CO-R °, -NR 6 -CO-R. , -NR 6 -C0 2 - R 0 , -0-CO-NR 6 -R. , -SH, -S (0) P -R.
  • R 0 the same or different, substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -OH, -0-C 1-4 alkyl, -N3 ⁇ 4, -NR 6 -C 1-4 alkyl and halogen Lower alkyl which may be
  • R 6 same or different, lower alkyl or H;
  • R 00 same or different, lower alkylene
  • n 0, 1 or 2;
  • R 3 -H or R 0 ;
  • R 4 and R 5 the same or different from each other, -H, -R -C0 2 -R G , -CO-R °, or in a R 4 ⁇ beauty R 5 guard member to form a divalent group
  • Preferred embodiments of the compound represented by the above [1] are the following derivatives [2] to [6] and salts thereof:
  • R 3 is - H or R 0, and, R 4 and R 5 is - H derivative of the above [1], wherein the or R Q.
  • R 7 and R 8 are the same or different from each other, -H, -R °,-
  • R 7 and R are in a form, and are selected from the group consisting of ⁇ -0-, -S (0) P- , -NR 6 -and -CONR 6-
  • the derivative according to the above [3] which forms "lower alkylene which may be interrupted by two divalent groups” and forms a 3- to 8-membered ring together with the C atom to which they are bonded.
  • n force S 1 force S-OH, -0-C 1-4 alkyl,-
  • n 0.
  • the present invention provides a fluorene derivative represented by the above general formula (I) or a product thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is a dual antagonist of a 5-HT 2B receptor and a 5-HT 7 receptor, and more preferably, the pharmaceutical composition is a prophylactic agent for migraine.
  • Another aspect is the use of a fluorene derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [7] for the manufacture of a prophylactic agent for migraine.
  • a method for preventing migraine which comprises administering to a mammal an effective amount of a fluorene derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] to [7]. It is. Brief Description of Drawings
  • FIG. 1 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leaked when RS-127445 was administered in a guinea pig migraine model according to the test method (4). Statistical test was performed by Dunnett's method. * Indicates 5% significance level and ** indicates 1%.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leakage upon administration of SB-269970 in the guinea pig migraine model of the test method (4). Statistical tests were performed by the Dunnett's method, and ** indicates a significance level of 1%.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leaked during simultaneous administration of RS-127445 and SB-269970 in the guinea pig migraine model of the test method (4). Statistical test was performed by T test. * Indicates 5% significance level.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring the amount of protein leaked during administration of the compound of Example 3 in the guinea pig migraine model of the test method (4). Statistical test was performed by T test. * Indicates 5% significance level. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ) unless otherwise specified. I do. Accordingly, the “lower alkyl” is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl are preferred.
  • the “lower alkenyl” is a C 2-6 alkenyl group, preferably a bier, arlinole, 1-propenyl, isopropyl phenol, 1-buturyl, 2-buturyl and 3-butenyl group. is there.
  • the “lower alkynyl” is an alkynyl group of C 2-6 , and is preferably ethur, tripropenyl, 2-propynole, 1-butinole, 2-butynyl, 3-butynyl and 1-methyl-2. -A propynyl group.
  • the “lower alkylene” is preferably a straight-chain alkylene such as methylene, ethylene, propylene, and butylene, and a branched alkylene such as methylmethylene. Methylene, ethylene and propylene are particularly preferred.
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • cycloalkyl C 3-1 which may have a bridge. And preferably a cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl group.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocycle” includes a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heteroatom which contains one N atom and may further contain one heteroatom consisting of N, S ′ and the like. It is a monocyclic hetero ring, preferably a pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and tetrahydropyridyl group.
  • the “oxygen-containing saturated hetero ring” is a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic hetero ring containing one O atom and optionally containing one N atom, and is preferable. More specifically, they are tetrahydrofuranyl tetrahydrobilanyl, dihydrobilanyl and morpholinyl groups.
  • lower alkyl optionally substituted with halogen refers to lower alkyl substituted with one or more halogens in addition to the lower alkyl described above, and preferably 1 to 5 F C 1-2 alkyl having alkyl group, more preferably fluoromethylinole, difluoromethyl, and trifluoromethylinole.
  • migraine prophylactic agent refers to a drug or a pharmaceutical composition prescribed for a patient who is diagnosed with migraine and who regularly develops migraine, and measures the frequency of onset or degree of pain. It is administered before the onset to reduce it.
  • Antagonist refers to an agent that acts antagonistically on an agonist to reduce its effect.
  • Binding affinity refers to the ability to bind to a part of the receptor, and this evaluation is calculated by an in vitro receptor binding test as described below (test method). This is done by comparing the values, and possibly the IC 50 values in receptor binding tests performed under the same conditions. In the case of a receptor binding test, if the IC 5D value cannot be calculated due to insufficient inhibitory activity at a certain concentration, the IC 5Q value of the compound may be considered to be higher than the concentration.
  • a compound of the present invention having “selective” binding affinity to 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors as compared to other receptors means that the binding affinity to the receptor is “other”.
  • Receptor means higher than its affinity for binding.
  • “selective” refers to a case where the Ki value or IC 50 value indicating the binding affinity for the receptor is 1/10 or less of the value for “other receptors”. More preferably, this value is 1/50 or less, further preferably 1/100 or less, even more preferably 500/500 or less, particularly preferably 1/1000 or less.
  • a selective compound to the present invention preferably Wahi physician as compound and D 2 receptors, and more preferably ⁇ have M x, D 2, 5- HT 1A, 5-HT, 5- HT 2A, 5-HT 2c, a 5-HT 3, selective compound against 5-HT 4 ⁇ Pi 5-HT 6 receptors.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention include hydrochloric acid and odor.
  • Inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, Acid addition salts with organic acids such as citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid, and the like.
  • a salt may be formed with a base.
  • an inorganic base containing a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, or aluminum, or methylamine, ethylamine, or ethanolamine Salts with organic bases such as min, lysine, orditin, and ammonium salts are included.
  • the compound (I) of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer.
  • R 3 is —H
  • the present invention includes one or a compound of such tautomers.
  • the compound of the present invention may have an isomer based on an asymmetric carbon atom.
  • the present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one.
  • a compound with (optically active substance A) or (optically active substance B) after the nomenclature of a compound indicates one optical isomer, respectively.
  • the optically active substance A is obtained under the retention time under the analysis conditions by high performance liquid chromatography (see Examples 56a, 56b, 59a, 59b, 60a, and 60b) described in the following Example Table. Means the isomer that is relatively short (fast elution), and the one that is optically active B means the isomer with relatively long retention time (slow elution).
  • the compound (I) of the present invention may form N-oxide depending on the kind of the substituent, and also includes these N-oxides. Furthermore, various hydrates, solvates and polymorphic substances are included.
  • the compound (I) of the present invention includes all compounds that are metabolized in vivo to be converted into the compound (I) or a salt thereof, so-called prodrugs.
  • the group that forms this open drug is described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985). Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design 163-198.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents.
  • it is effective in production technology to protect the functional group with an appropriate protecting group at the stage of raw materials or intermediates, or to replace the functional group with a group that can be easily converted to the functional group. May be important.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carbonyl group, and a carboxyl group.
  • Examples of such a protecting group include "Protective Groups in Organic Synthesis (DW) (TW Greene) and PGM (Wuts)".
  • a desired compound can be obtained by introducing the protective group and carrying out a reaction, and then removing the protective group or converting it to a desired group as necessary.
  • the prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of starting materials or intermediates, or by carrying out a reaction using the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protective group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • L 1 represents -0 ⁇ or - ⁇ -lower alkyl, or a leaving group such as halogen, -0-methanesulfonyl or -0- ⁇ -toluenesulfonyl.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting a compound represented by (1), which is a carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and an amamine derivative (2) to an amidation reaction.
  • a compound represented by (1) which is a carboxylic acid or a reactive derivative thereof
  • an amamine derivative (2) to an amidation reaction.
  • a free carboxylic acid in which L 1 is OH is used in the raw material compound (1)
  • a method of dehydrating and condensing the compound (1) and the amine derivative (2) in the presence of a condensing agent is used as the condensing agent.
  • the condensing agent ⁇ , ⁇ '-dihexyl hexylcarbodiimide
  • N-hydroxysuccinimide (HONSu) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt)
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • HBt 1-hydroxybenzotriazole
  • the reaction is carried out using an equivalent amount or an excess amount of the compound (1) and the amine derivative (2), and using an equivalent amount or an excess amount of the condensing agent with respect to the carboxylic acid.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, getyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or dimethoxyethane
  • reaction can be carried out under cooling to heating, preferably at a temperature of 20 ° C to 60 ° C.
  • the compound (1) and the amine derivative (2) may be used in an equivalent amount or one of them.
  • the reaction may be performed using an excess amount under the same conditions as in the case of using the free carboxylic acid.
  • the reactive derivatives of the carboxylic acids used here include acid halides (acid chloride or acid bromide, etc.), acid anhydrides (phenyl chlorocarbonate, P-toluenesulfonic acid, or isovaleric acid, etc.).
  • bases triethylamine, disopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or 4- (N, N- It is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as dimethylamino) pyridine or an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate, etc., in order to make the reaction proceed smoothly.
  • Pyridine can also serve as a solvent.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature to heating under reflux.
  • reaction is carried out by treating compound (la) ′ with an equal or excess amount of a reducing agent.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or diisobutyl aluminum hydride, or a reducing agent described by Richard C. Larock in ⁇ Comprehensive Organic Transformations J (1989, VCH Publishers, Inc.) is used. Reactions include aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, DMSO, alcohols
  • these compounds may be obtained by using the compound of the present invention or an intermediate in the production thereof as a raw material, by a method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof. Can be easily synthesized. Examples of such a reaction include a reaction for further converting a substituent of a compound obtained by the first and second production methods. For example, the following reaction can be applied.
  • a compound in which one of R 7 or is halogen can be produced by subjecting the compound (lb) of the present invention in which the relevant site is -CH (OH)-to a halogenation reaction.
  • R 1 is - a NH 2 is compound the site - can be prepared by subjecting the compound of the present invention N0 is 2 to a reduction reaction.
  • the starting compound (1) in the above production method can be produced using a known method.
  • R 1Q represents a protecting group such as lower alkyl or benzyl.
  • the compound (la) in which R 7 and R are joined together to form an oxo group, and L 1 is a hydroxyl group can be produced by the above reaction route. .
  • the cyclization reaction may be performed by a conventional method of intramolecular Friedel-Crafts reaction, for example, the method described in J. Am. Chem. Soc "63, 1948 (1941). Using an oxidizing agent such as silver, pyridinium dichromate or sodium chlorite, in a solvent such as DMF, methanol or water, or in a mixture thereof, It can be performed under heating.
  • R 11 and R 12 represent lower alkyl which may be substituted, or lower alkylene which may be interrupted by —0— or —NR 6 — when R 11 and R 12 are taken together.
  • the compound (lb) in which at least one of R 7 and R 8 is an alkyl group can be obtained with reference to the method described in J. Am. Chem. Soc, 63, 1948 (1941). Fluorene
  • L 2 is halogen, -0- the Metansuru Honiru or a leaving group such as a 0-P- toluenesulfonyl, Hal is a halogen) starting compound in (1)
  • Compounds having various substituents on at least one of R 7 and R 7 can be obtained from the 9-keto form (lc) by using alkylation, etherification, ketalization, amination, reduction, or haematogenation. , Or a combination thereof.
  • the alkylation can be performed using an organometallic reagent such as a Grignard reagent, an organolithium reagent or an organocerium reagent.
  • R 14 -L 2 is used as an alkylating agent in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide or silver oxide. Done.
  • the alkylation may be performed under acidic conditions using R 14 -OH, and using an acid catalyst such as P-toluenesulfonic acid, or a Lewis acid such as iron nitrate or iron perchlorate.
  • the reaction is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, benzene, tonolene or xylene at room temperature to under heating.
  • the compound (I) thus produced is isolated or purified as it is or after subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • optical isomers can be separated and purified by a method such as separation of racemates into diastereomeric salts with optically active organic acids (tartaric acid, etc.) followed by fractional recrystallization, or column chromatography using chiral packing materials. can do.
  • Optically active compounds are produced by using appropriate optically active compounds as raw materials. It can also be made.
  • the diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • the compound of the present invention has an excellent migraine prophylactic effect, and simultaneously and selectively inhibits both 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors.
  • 2B and 5-HT 7 side effects due to receptor antagonist other than the receptor are useful as an excellent migraine prophylactics high safety with reduced effect.
  • the therapeutic or preventive effect of the compound of the present invention can be expected for pulmonary hypertension, depression, anxiety, and sleep disorder, for which selective inhibitors of 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors are effective. .
  • Human 5-HT 2B receptor-expressing cells were prepared according to the literature (FEBS Letters (1994) 342, 85-90). HEK293-ENBA cells were used as the transfected cells.
  • the cultured human 5-HT 2B receptor-expressing HEK293-EBNA cells were washed with PBS (-). The cells were peeled off with a scraper in the presence of PBS (-), and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 min, 4.C). Homogenized with Polytron (PTA 10-TS) in the presence of 5 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer, and centrifuged (40,000 xg, 10 min, 4 ° C). The cells were suspended with a homogenizer in the presence of a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. After centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C), the cells were suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and stored at -80 ° C. '
  • Ki IC 50 / (1 + [L ] / [Kd]) ([L]: ligand concentration, [Kd]: dissociation constant) was calculated using the.
  • the compound of Example 3 described later showed a Ki value of 1.8 nM.
  • the compounds of Examples 4, 7, 8, '34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a, 78b, 85, and 87 have 0.1 to 350 nM. Ki value of.
  • Human 5-HT 7 receptor-expressing cells were prepared according to the literature (J. Biol. Chem. (1993) 268, 31, 23422-23426, Br. J. Phaemacol. (1997) 122, 126-132). CHO cells were used for the transfected cells.
  • the cultured human 5-HT 7 receptor-expressing CHO cells were washed with PBS (-). Cells were peeled off with a scraper in the presence of PBS (-), and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 min, 4 ° C). The mixture was homogenized with Polytron (PTA 10-TS) in the presence of 5 mM Tris-HCl (H7.4) buffer, and centrifuged (40,000 xg, 10 min, 4 ° C). The cells were suspended with a homogenizer in the presence of a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. After centrifugation (40,000 X g, 10 min, 4 ° C), the cells were suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) and stored at -80 ° C.
  • the compound of Example 3 described later showed a Ki value of 17.6 nM.
  • the compounds of Examples 4, 7, 8, 34, 38, 56, 56a, 56b, 59, 60, 60a, 60b, 63, 71, 72, 77, 78a, 78b, 85, and 87 have 0.4 to 310 nM. Ki value of
  • Affinity to 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 6, Mi and D 2 receptors of the compound of Example 3 Is determined by a known method (Journal of Neurochemistry (1986) 47, 529-540; Molecular Pharmacology (1982) 21, 301-314; European Journal of Pharmacology (1985) 106, 539-546; Journal of Pharmacology Experimental Therapy (1992 ) 263, 1127-1132; British Jouurnal of Pharmacology (1993) 109, 618-624; Molecular Pharmacology (1993) 43, 320-327; Molecular Pharmacology (1989) 35, 324-330; Cellular Molecular Neurobiology (1988) 8, 181-191; European Journal of Pharmacology (1988) 173, 177-182).
  • IC 50 values of the compounds are 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2A, 5-HT 2c, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 6, have shed M i ⁇ all for each receptor fine D 2 was 1 ⁇ u M or more.
  • examples below 56, 59, 60, 71, 72, 77 and the results of the parent ⁇ p property was confirmed using the above approach to compounds Nitsuitehi have ⁇ Pi 13 2 of the receptors 85, these The selectivity of the compound for 5-HT 2B and 5-HT 7 receptors over the Mi and D 2 receptors was more than 100-fold.
  • RS-12 7 4 4 5 (2-Amino-4- (4-fluoronaphth-1-yl) -6-isopropylpyrimidine described in the following test method (4); for production method, see W097 / 44326) and SB
  • the affinity of -269970 ((R) -3- (2-C2- (4-Methylpiperidin-1 -yl) ethyl) pyrrolidine-1 -sulfonyl) phenol; for production, see W097 / 48681)
  • the pKi of the compound at the 5-HT 2B receptor is 9.5, and 5-HT 1A and 5-HT , 5-HT 2A , 5-HT 2 or 5-HT 3 , It has been reported that 5-HT 6, 5-HT 7, is a ⁇ I ⁇ and D 2 1000 times or more for the receptor such as a 5-HT 2B receptor election ⁇ .
  • 5-HT involves inflammatory proteins leaking from dural blood vessels in migraine development.
  • This test system evaluates the migraine prophylactic effect by measuring the amount of this leaked protein in the presence of the test compound.
  • FITC-BSA fluorescent protein
  • saline or 5-HT 1 was intravenously administered. After 15 minutes, the blood was perfused with physiological saline to wash out the blood.
  • the compounds of RS-127445, SB-269970 and Example 3 were administered intraperitoneally, and the other examples were administered orally 30 minutes before administration of the fluorescent protein.
  • the skull was removed, the dura was removed, and the plate was incubated in an eppen tube at 37 ° C for 16 hours in the presence of physiological saline at pH II. After centrifugation, the supernatant was dispensed to the plate. The fluorescence intensity was measured using a fluorescence plate reader (excitation wavelength: 485 nm, absorption wavelength: 530 nm). The dura weight was weighed and the fluorescence intensity per mg dura protein was calculated.
  • Figures 1 to 4 show the values of the fluorescence intensity measured when each compound was administered and when it was not administered.
  • the horizontal axis indicates the dose of the compound
  • the vertical axis indicates the fluorescence intensity per lmg of dural blood vessels.
  • the control indicates the fluorescence intensity when 5-HT is not added, that is, the reference value.
  • the RS-127445 is a 5-HT 2B selective antagonistic compound showed a reduction effect of the protein content demonstrations at 3 mg / kg, increasing doses from 3 mg / kg to 10 mg / k g Even so, it did not fall to the standard value.
  • 5-HT 7 SB- 269970 is a selective antagonist compound also showed the effect of 10 mg / kg, leaked protein quantity be increased dosages of this 30 mg / kg Was not reduced to the standard value.
  • the compound of the present invention can completely suppress the leakage of inflammatory proteins by having both a 5-HT 2B receptor antagonistic action and a 5-HT 7 receptor antagonistic action. Therefore, it is clear that the compound of the present invention has the potential to effectively suppress the onset of migraine, and has a superior migraine preventive effect as compared with one of the selective receptor antagonists.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing one or more of the compounds represented by the general formula (I) as an active ingredient can be prepared using a pharmaceutical carrier, an excipient, and the like which are generally used in the art. It can be prepared by a commonly used method.
  • a pharmaceutical carrier for oral administration, tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous and intramuscular injections, ointments, plasters, creams, jellies, cataplasms, and sprays
  • parenteral administration such as topical preparations such as lotions, eye drops and eye ointments, suppositories and inhalants.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • the one or more active substances are It is mixed with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricating agent such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method.
  • the preparations or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol Etc. can be used.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (pharmaceutical name).
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a pateria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used by preparing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a prophylactic agent for migraine, it is usually administered prophylactically before the onset of migraine. Therefore, it is preferable to take the drug continuously during the high incidence.
  • the daily dose of the compound of the present invention is usually about 0.01 to 50 mgZkg per body weight, preferably 0.01 to 30 mg / kg, more preferably 0.05 to 1 OmgZkg when oral administration.
  • S When administered intravenously, the daily dose is about 0.001 to 1 Omg / kg per body weight, preferably 0.001 to 1. Omg / kg, respectively. It is administered once or divided into several times. Throw The dosage is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, gender, and the like.
  • FAB-MS 288 ⁇ ) + 0 Ethyl 3-octanol-2'-formylbiphenyl-4-carboxylate and sodium perchlorate, sodium dihydrogen phosphate, 2-methyl-2-butene in tert-butanol-cetonitrile-water at room temperature The reaction yielded 3'-co mouth-4 '-(ethoxycarbonyl) biphenyl-2-carboxylic acid.
  • FAB-MS 305 (M + H) +.
  • Methyl 9-hydroxy-9-methyl-9H-fluorene-2-carboxylate is reacted with sodium hydride and methoxymethyl chloride in DMF at room temperature to give methyl 9-methoxymethinole-9- Methyl-9H-fluorene-2-carboxylate was obtained.
  • 5-Fluorospiro is obtained by reacting 5-fluoro-9-oxo-9H-fluorene-2-carboxylic acid with 1,2-ethanedithiol and boron trifluoride getyl ether complex under heating in acetic acid.
  • [1,3-Dithiolane-2,9, -fluorene] -2, -carboxylic acid was obtained.
  • ESI-MS 317 (MH) " 0
  • 9H-Fluorene-9,9-dildymethylene dimethanesulfonate and sodium iodide are reacted in hexamethylphosphoric triamide under heating to give 9,9-bis (odomethynole) -9H-fluorene. Obtained. This was treated with zinc in ethanol and heated to give spiro [propane-1,9, -fluorene].
  • the promo group of 9,9-bis [2- (benzyloxy) ethyl] -2-butomomo-9H-fluorene was converted to a cyanate in the same manner as in Reference Example 14-d, and then hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 14-e.
  • the compound is converted to a carboxyl group by a decomposition reaction, and further subjected to the same esterification reaction as in Reference Example 4-b using acetyl iodide to give ethyl 9,9-bis [2- (benzyloxy) ethyl].
  • -9H-fluorene-2-carboxylate was obtained.
  • Methyl 9,9-bis (hydroxymethylenol) -9H-fluorene-2-carboxylate and tert-butyldimethylsilyl chloride are reacted at room temperature in pyridine to give methyl 9,9-bis ( ⁇ [ tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -9H-fluorene-2-carboxylate was obtained.
  • Reference example 19 Reference example from 4-tetrahydro-2H-pyranylmagnesium chloride (prepared from 4-chlorotetrahydro-2H-pyran and magnesium) and 9-oxo-9H-fluorene-2-hydroruponic acid It was prepared in analogy to the 4-a 9-arsenide Dorokishi 9- (Tetorahi mud - 2H 7 pyran - 4-I Honoré) -9H- fluorene - 2-carboxylic acid [FAB-MS: 309 (MH ) -] and By reacting triethylsilane in trifluoroacetic acid at room temperature, 9- (tetrahydro-2H-pyran-4-inole) -9H-fluorene-2-carboxylic acid was obtained. FAB-MS: 291 (MH)-.
  • N- (diaminomethylene) -9,9-bis ( ⁇ [tert-butynole (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -9H-fluorene-2-carboxamide 490 mg methanol solution 5 ml, 4M hydrogen chloride-methanol 1 ml of the solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off and the residue was washed with ethyl acetate to obtain 250 mg of N- (diaminomethylene) -9,9-bis (hydroxymethinole) -9H-fluorene-2-carboxamide hydrochloride.
  • the residue was added with chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate to remove insolubles, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by column chromatography (silica gel 60, methanol / chloroform). 270 mg of the obtained compound was dissolved in 10 ml of ethanol, 2 ml of a 4 M hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at 40 ° C overnight.
  • Guanidine hydrochloride 1.38 g of thigh F 8 ml solution of sodium methoxide in methanol Solution (28%) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To this solution was added a solution of 350 mg of ethyl 6-methinole-9-oxo-9H-fluorene-2-hexylcarboxylate in 4 ml of DMF, followed by stirring at 100 ° C. for 3 hours.
  • the compounds of Examples 10 to 110 were produced in the same manner as in the above Examples. Their structural formulas and physical properties are shown in Tables 7 to 18 below. In addition, the compounds in Tables 19 and 20 described below can be easily prepared in substantially the same manner as the methods described in the above Examples and Production Methods, or by applying slight modifications obvious to those skilled in the art from those methods. Can be manufactured.

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Abstract

本発明は、フルオレン骨格にカルボニル基を介してグアニジノ基等の官能基が結合した構造、に特徴を有する新規フルオレン誘導体又はその塩に関する。　本発明化合物はセロトニン受容体のサブタイプの中でも特に5-HT2B受容体及び5-HT7受容体に親和性が高く、5-HT2B受容体または5-HT7受容体の拮抗活性を一方のみ有する従来化合物と比較して優れた薬理作用を示すという利点を有することから、効果に優れ安全性の高い片頭痛の予防薬として有用である。

Description

明 細 書
フルオレン誘導体 技術分野 、 .
本発明は、 医薬、 特に片頭痛の予防薬として有用なフルオレン誘導体に関す る。 . . 背景技術
片頭痛は周期的に起こる拍動性の頭痛であり、 頭の片側又は両側に強い痛みが 発生し数時間から 3日間程度持続する疾患である。 この片頭痛は次のような発症 機序で病態が進行することが示唆されている。 まず、 5-HT (セロトニン） 等の 神経伝達物質の作用により硬膜血管がいったん収縮した後、 再び拡張が起こり、 この際 CGRP等の血管作動性ペプチドや血漿蛋白を放出して炎症が進行し、 頭 痛への発症と繋がる。
-片頭痛を標的とした医薬は、 予防薬と治療薬に二分される。 前者は発症前に予 防的に連投することで、 発作頻度を減らすことが目的であり、 後者は発作発現後 に服用し痛みを抑えることが目的である。 特に予防薬としては、 ロメリジン、 フ ルナリジン等の C a拮抗剤、 ピゾチフェン、 メチセルジド等のセロ ト二ン拮抗剤、 プロプラノロール等の 遮断薬等が一部の国で臨床に用いられているが、 いずれ も多くの副作用が報告されており、 十分な臨床効果が得られてぃ¾い。
上記の予防薬の中のセロトニン拮抗剤であるピゾチフェンに関しては、 有効性 が他剤と比較して高いものの、 有効投与量で疲労感、 眠気、 めまい、 体重増加な どの副作用が見られることが問題となっている (j. Neurol. (1991) 238, S45-S52)0 当該化合物は、 5-HT受容体サブタイプいずれに対しても親和性を有し、 かつ α い 及び D 2等の様々な受容体に対しても親和性が高いことが知られている。
5-HTはモノアミン神経伝達物質であり、 5-HT受容体を介して様々な生理的作 用を発現する。 5-HT受容体は から 5-HT7の 7つのフアミリーに分類され、 特に 5-HT2受容体は 5-HT2A、 5-HT2B及び 5-HT2cの三種類のサブタイプが知られ ている（Pharmacol. Rev. (1994) 46, 157-203)。 片頭痛の発症についてはこの 5-HTが 深く関わっていることが示唆されている (Headache (1994) 34， 408-417)。 さらに、 5-HT受容体拮抗作用を有する薬剤が片頭痛の予防に有効である事が報告されて いる（Prog. Drug. Res. (1998) 51, 219-244)。
近年 5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究が進められてきた。 例えば、 5- HT2B受容体アンタゴニストはモルモット mCPP誘発硬膜血管外蛋白漏出を抑制 すること（Cephalalgia (2003) 23, 117-123)が、 また、 血管平滑筋上に局在する 5- HT2B受容体は NO遊離を引き起こし、 NO は三叉神経からの CGRPやサブスタ ンス P等の神経ペプチドの遊離を促進すること（J. Biol. Chem. (2000) 275, 9324- 9331、 Circ. Res. (1992) 70, 1313-1319)が報告されている。 更に、 5-HT2B受容体に 選択的な結合親和性を有する化合物 （RS-127445) を用いた動物モデルの試験で、 片頭痛の予防作用を示唆する結果が得られている （D. W. Bonhaus 著， Clustar Headache and Related Conditions,第 9卷 （英国） Oxford University Press (1999), 278-286) o
また、 5-HT7受容体は三叉神経に存在し (Neurosci. Lett. (2001) 302, 9-12)、 脳 血管平滑筋において 5-HT による血管拡張に関与している（Eur. J. Pharmacol. (2002) 439, 1-11)、 或いは硬膜血管外蛋白漏出促進作用に関与している (Regiona.l Anesth. (1996) 21， 219-225)との報告がある。
別の報告では、 5-HT1D、 5-HT2Bおよび 5-HT7受容体は硬膜血管に存在すること が記載されている （FEBS Lett (1995) 370, 215-221)。
このように、 5-HT受容体サブタイプと片頭痛発症との薬理学的関係が研究さ れているが、 片頭痛予防に有効な標的としてのサブタイプを明確に特定するには 至っていない。
一方、 これまでに 5-HT2B受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT2B受容体拮 抗化合物 （以下、 5-HT2B選択的拮抗化合物と略記する） が知られており、 例えば、 RS-127445(Britis Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082)、 LY-266097 (J. Serotonin Res. (1996) 3, 131) , SB-200646 (J. Med. Chem.(1993) 36, 1104)、 SB- 204741 (J. Med. Chem. (1995) 38, 855)、 SB-206553 (J. Med. Chem. (1996) 39, 2773)、 SB-221284 (9th RSC-SCI Medicinal Chemistry Symposium (1997) PI (Poster), 7 Sep)、 EGIS-7625(Cardiovascular Drugs and Therapy (2003) 17, 427-434、 4- (チォ若 しくはセレノキサンテン- 9-ィリデン）ピぺリジン又はァクリジン誘導体 (US2003166672)、 2-ォキサゾールァミン誘導体 （WO2003068226)、 2-チアゾー ルァミン誘導体 （WO2003068227) 等が挙げられる。
また、 5-HT7受容体に選択的な結合親和性を有する 5-HT7受容体拮抗化合物 （以 下、 5-HT7選択的拮抗化合物と略記する） が知られており、 例えば、 DR-4004 (J. Med. Chem. (1999) 42, 533)、 SB-269970 (J. Med. C em. (2000) 43, 342-345)、 SB- 691673 (Bioorg.Med.Chem. (2003) 13, 1055-1058)、 アミノトリァゾール誘導体 ( Bioorg.Med.Chem. (2004) 14, 4245-4248), アミノテトラリン誘導体 （J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930)、 アミノクロマン誘導体 (J.Med.Chem. (2004) 47, 3927-3930) 、 11-フヱニルアポモルフイン誘導体 （J.Med.Chem. (2001) 44, 1337-1340)等が挙 げられる。
'上記の 5-HT2B選択的拮抗化合物及び 5-HT7選^的拮抗化合物には、 フルオレン 構造を有するものはない。
なお、 5-HT2B受容体選択的拮抗化合物が肺高血圧症に有効であることを記載し た文献がある （Nature Medicine (2002) 8, 1129-1135)。 また、 5-HT7受容体選択的 拮抗化合物が、 抗鬱及び抗不安作用を有すること （アメリカ化学会 （American Chemical Society) 第 228回国内ミーティング抄録誌、 パート XIII、 2004年、 22- 26頁）、 及び睡眠障害に有効であること （アメリカ神経科学会 （Society of Neuroscience) 抄録誌、 1998年、 24巻、 パート 1、 抄録番号 466. 9) 力 各々学 会で報告されている。
下記一般式で表されるァシルグァニジン誘導体が AMPA拮抗作用を有し、 片頭 痛を含む各種中枢性疾患の治療に有効であることを示唆した報告がある （特許文 献 1 )。 しかしながら、 当該誘導体は R3として環基を有する上、 当該出願には R としてフルオレン構造を有する具体的な化合物の開示は無い。
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rはシクロアルキル、 ァリール又は 1〜3環系のへテロアリール等、 R1及 ぴ は独立して、 -H、 アルキル又はアルケニル等、 Xは結合、 アルケン又はアル' ケニレン等、 及ぴ R3がシクロアルキル、 ァリール又はアルキルァリール等。 詳 細は当該公報参照。）
また、 下記一般式で表される三環系化合物が N O合成酵素阻害活性を有するこ とが報告されている （特許文献 2 )。 当該化合物は、 Aとして下記式に示す特定 の環基を有する。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Φは結合又はフエ二レン基、 Bは- CH2-N02、 アルキル基、 ァリール基又 は NR13R14 (R13及び R14は独立して水素原子、 アルキル基、 シァノ基等）、 Xは結 合、 一 0-、 -S-又は CO-等、 Yは結合、 -(CH2)m-等、 Wは存在しないか、 結合、 S原 子又は NR15、 ^〜 は水素又はハロゲン等。 詳細は当該公報参照。）
前記のとおり、 片頭痛の予防効果に優れ、 既存の片頭痛予防薬にみられる副作 用を低減させた片頭痛予防薬が切望されている。
(特許文献 1 ) 国際公開第 99/20599号パンフレッ ト
(特許文献 2 ) 国際公開第 00/17191号パンフレッ ト
前記のとおり、 片頭痛の予防効果に優れ、 既存の片頭痛予防薬にみられる副作 用を低減させた片頭痛予防薬が切望されている。 ' 発明の開示 '
本発明者等は、 片頭痛予防効果を有するセロトニン拮抗剤につき鋭意検討した 結果、 下記一般式 （I ) に示すように、 フルオレン骨格にカルボ二ル基等を介し てグァニジノ基等の官能基が結合した構造、 に特徴を有する新規なフルオレン誘 導体が、 優れた片頭痛抑制作用を有することを知見して本発明を完成させた。 本 発明化合物は、 セロトニン受容体のサブタイプの中でも得に 5-HT2B受容体及び 5-HT7受容体に親和性が高く、 5-HT2B受容体または 5-HT7受容体の拮抗活性を一 方のみ有する従来化合物と比較して顕著な効果を有する。 また、 本発明化合物は、
5-HT2B及び 5-HT7受容体以外の受容体拮抗作用が弱いことから、 これらに起因す る副作用が少ない。 即ち、.本発明は以下の化合物に関する。
〔1〕 下記一般式 （I ) で示されるフルオレン誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2：同一又は互いに異なって、 -RQ、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ハロゲン、 -OH、 -0-R。、 -O-CO- R。、 -NH2、 -NR6-R。、-CN、 -N02、 -CHO、 - CONH2、 -CO-NR6-R。、 -C02H、 -C02-R°、 -CO-R°、 -NR6-CO-R。、 -NR6-C02 - R0、 -0-CO-NR6-R。、 -SH、 -S(0)P-R。、 -S(0)2-NH2、 -S(0)2-NR6-R°、 -NR6- S(0)2-R°、 -R00-O-CO-R0、 -R00-NR6-R°、-R00-CN、 -R00-CONH2、 -R00-CO-NR6- R°、 -R°D-C02H、 -R。。-C02-R°、 -R00-CO-R°, -R00-NR6-CO-R°, -R00-NR6-CO2- Ro、 -R^-O-CO-NR^R0, シクロアルキル又は含窒素飽和へテロ環。 ここに 当該含窒素飽和へテロ環は、 低級アルキル、 -OH、 -0-R°, -NH2、 -NR6-R°, 及びォキソ （=0) からなる群より選択される 1〜2個の置換基で置換され ていてもよい ；
R0：同一若しくは互いに異なって、 -OH、 -0-C1-4アルキル、 -N¾、 -NR6-C1-4ァ ルキル及びハロゲンからなる群より選択される 1以上の置換基で置換され ていてもよい低級アルキル； '
R6：同一若しくは互いに異なって、 低級アルキル又は H ;
R00：同一若しくは互いに異なって、 低級アルキレン ；
p： 0、 1又は 2；
n： 0、 1又は 2；
m： 0又は 1； .
R7及び R8：同一又は互いに異なって、 -H、 -RG、 ハロゲン、 -OH、 -0- 、 -NH2、 -NR6-R0、 -NR6-C0-R°、 -O-R00-OH, -O-R00-O-R°, シクロアルキル、 含酸素 飽和へテロ環、 或いは R7及ぴ R8がー体となって、 ォキソ （=0)、 =N-OH、 =N-OR°及びテトラヒ ドロビラ二リデンからなる群より選択される基を形 成してもよく、 或いは R7及び がー体となって、 -0-、 -S(0)P -、 -NR6-及 ぴ -CONR6-からなる群より選択される 1〜 2個の 2価基で中断されていて もよい低級アルキレンを形成し、 結合する C原子とともに 3 ~ 8員環を形 成してもよい；
Z： -NH-；
R3： -H又は R0；及び
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 -H、 -R -C02-RG、 -CO-R°、 或いは R4及 び R5がー体となって 2価基を形成し、 R4及ぴ R5が結合している -N-C-Z-基 とともに 5員へテロ環を,形成してもよく、 このとき Zは更に、 -0-又は S- であってもよく、 当該 5員環は低級アルキル、 -OH、 -Ο- 、 -N¾、 -NR6- RG、及びォキソ （=0) からなる 1〜2個の置換基で置換されていてもよい。 以下同様。）
前記 〔1〕 に示される化合物のうち好ましい態様は以下に示す 〔2〕 〜 〔6〕 記載の誘導体及ぴそれらの塩である：
〔2〕 前記式 （I ) 中、 R3が- H又は R0であり、 かつ、 R4及び R5が- H又は RQ である前記 〔1〕 記載の誘導体。
〔3〕 より好ましくは、 前記式 （I ) 中、 R3、 R4及び R5がいずれも- Hである前 記 〔2〕 記載の誘導体。
〔4 a〕 より好ましくは、 R7及ぴ R8が同一若しくは互いに異なって、 -H、 -R°、 -
OH、 -0-R°、 -0-RQQ-OH又は- 0-RGQ-0-RQであるか、 R7及び R8がー体となり ― ォキソ基である、 前記 〔3〕 記載の誘導体。
〔4 b〕 または、 R7及ぴ がー体となって、 「-0-、 -S(0)P -、 -NR6-及ぴ -CONR6- からなる群より選択される 1〜 2個の 2価基で中断されていてもよい低級 アルキレン」を形成し、 それらが結合する C原子とともに 3〜 8員環を形 成する、 前記 〔3〕 記載の誘導体。
〔5〕 より好ましくは、 n 力 S 1 であり、 かつ、 R1力 S-OH、 -0-C1-4アルキル、 -
NR6-C1-4アルキル及びハロゲンからなる群より選択される基で置換された 低級アルキル、 又はハロゲン、 -OH、 -0-R°、 -NH2、 -CN、 -CHO.、 -N02で ある化合物、 或いは nが 0である前記 〔1〕 乃至 〔4 b〕 記載の誘導体。 〔 6〕 より好ましくは、 mが 0である前記 [3]記載の化合物、 又は mが 1であり、 かつ R2が- RQ若しくはハロゲンである前記 〔1〕 乃至 〔5〕 記載の誘導体。 〔7〕 特に好ましくは以下に示す群から選択される前記 〔1〕 記載の誘導体又は その製薬学的に許容される塩： N- (ジアミンメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フ ルオレン- 2-カルボキサミ ド、 9-ク口口- N- (ジァミノメチレン) -9H-フルォレ ン -2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -9- (ヒ ドロキシィミノ） -5- (ヒ ド 口キシメチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 8-クロ口- N- (ジアミノメ チレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチ レン) -9-ヒ ド口キシ -9-メチル -9H-フルォレン- 2-力ルボキサミ ド、 N- (ジアミ ノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9-メチノレ- 9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド （光 学活性体 A) 、 N- (ジァミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルォレ ン -2-カルボキサミ ド （光学活性体 B ) 、 N- (ジアミノメチレン)スピロ [1,3- ジチオラン- 2,9'-フルオレン] -2'-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) - 4'，5'-ジヒ ドロ- 3Ή-スピロ [フルオレン- 9,2'-フラン] -2-カルボキサミ ド、 N- (ジ アミノメチレン) -4',5'-ジヒ ドロ -3 Ή-スピロ [フルォレン -9，2'-フラン] -2-カル ボキサミ ド （光学活性体 A) 、 N- (ジアミノメチレン) -4',5'-ジヒ ドロ- 3Ή-ス ピロ [フルオレン- 9,2'-フラン] -2-カルボキサミ ド （光学活性体 B ) 、 N- (ジァ ミノメチレン）スピロ [シクロプロパン- 1,9'-フルオレント 2'-カルボキサミ ド、 N- (ジァミノメチレン) -9-メ トキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジァミノメチレン) -9-ェチル -9-メ トキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキ サミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -5-フルォ口- 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フル . オレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -5-フルォ口- 9-ヒ ドロキ シ _9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド (光学活性体 A ) 、 N- (ジァ ミノメチレン) -5-フルォ口- 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボ キサミ ド （光学活性体 B ) 、 N- (ジアミノメチレン) -5'-フルォロスピロ [1,3- ジチオラン- 2,9'-フルオレン] -2'-カルボキサミ ド、 及び、 N- (ジアミノメチレ ン)—5-フルォ口- 9-メ トキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド。
また、 本発明は、 前記一般式 （I ) で示されるフルオレン誘導体またはその製 薬学的に許容される塩と、 製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関す る。 好ましくは、 5-HT2B受容体及び 5-HT7受容体二重拮抗剤である前記医薬組成 物であり、 より好ましくは片頭痛の予防剤である前記医薬組成物である。
また、 別の態様としては、 片頭痛の予防剤製造のための 〔1〕 〜 〔7〕 記載の 一般式 （I ) で示されるフルオレン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の 使用であり、 〔1〕 〜 〔7〕 記載の一般式 （I ) で示されるフルオレン誘導体ま たはその製薬学的に許容される塩の有効量を、 哺乳動物に投与することからなる 片頭痛の予防法である。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 RS-127445投与 時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的検定はダネット法に より行い、 *は有意水準 5%、 **は 1%を示す。
図 2は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 SB-269970投与 時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的検定はダネット法に より行い、 **は有意水準 1%を示す。
図 3は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 RS-127445及ぴ SB-269970 同時投与時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的 検定は T検定により行い、 *は有意水準 5%を示す。
図 4は、 試験方法 （4 ) のモルモッ ト片頭痛モデルにおいて、 実施例 3の化合 物投与時の蛋白漏出量を測定した結果を示すグラフである。 統計的検定は T検 定により行い、 *は有意水準 5%を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書中の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らない限り、 炭素数が 1〜6 (以後、 C1-6と略す） の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 従 つて 「低級アルキル」 としては、 炭素数 C1-6のアルキルであり、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert-ブチルが好ましい。 「低 ί及ァルケニル」 としては、 C2-6のアルケニル基であり、 好ましくはビエル、 ァリノレ、 1-プロぺニル、 イソプロぺュノレ、 1-ブテュル、 2 -ブテュル及ぴ 3 -ブテニ ル基である。 「低級アルキニル」 としては、 C2-6のアルキニル基であり、 好ましく は、 ェチュル、 卜プロピエル、 2-プロピニノレ、 1-プチ二ノレ、 2-ブチニル、 3-ブチニ ル及ぴ 1-メチル- 2-プロピニル基である。
「低級アルキレン」 としては、 好ましくはメチレン、 エチレン、 プロピレン、 プチレン等の直鎖状のアルキレン、 及びメチルメチレン等の分枝状のアルキレン である。 メチレン、 エチレン及びプロピレンが特に好ましい。
「ハロゲン」. とは、 F、 C l、 B r又は Iを示す。
「シクロアルキル」 としては、 架撟を有していてもよい C3-1。のシクロアルキ ル基であり、 好ましくはシクロプロピル、 シクロペンチル及ぴシクロへキシル基 である。
「含窒素飽和へテロ環」 としては、 1つの N原子を含み、 更に N、 S'及ぴ〇か らなるヘテロ原子を 1つ含んでいてもよい 5〜 8員飽和若しくは一部不飽和の単 環へテロ環であり、 好ましくは、 ピロリジニル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル及ぴテトラヒ ドロ ピリジル基である。
「含酸素飽和へテロ環」 としては、 1つの O原子を含み、 更に N原子を 1つ含 んでいてもよい 5〜 8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環であり、 好まし くは、 テトラヒ ドロフラニ^ テトラヒ ドロビラニル、 ジヒ ドロビラニル及びモ ルホリニル基である。
「置換されていてもよい」 とは、 「無置換」 或いは 「同一又は異なる置換基を 1〜5個有していること」 を示す。
例えば、 「ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」 とは、 前記の低級 アルキルに加え、 1個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、 好まし くは、 1〜5個の F を有する C1-2のアルキルであり、 より好ましくはフルォロ メチノレ、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチノレである。
「-0-、 -S(0)p -、 -NR6-及ぴ -CONR6-からなる群より選択される 1〜 2個の 2価 基で中断されていてもよい低級アルキレン」とは、 低級アルキレン、 或いは低級 アルキレンの途中又は末端に- 0-、 -S(0)p -、 -NR6-及び- CONR6-からなる群より選 択される基が 1 個又は 2個が挿入された基を表す。 例えば、 -(CH2)2-、 -(CH2)3- 、 -(CH2)4-、 -(CH2)3-0-、 -(CH2)2-0-(C¾)2-、 -(CH2)2-S(0)-(CH2)2-、 -(CH2)2-N(CH3)- (CH2)2-、 -0-(CH2)2-0-、 -S-(C¾)2-S -、 -CH2-S-CH2-、 又は CH2CONHCH2-等の基が 挙げられ、 好ましくは- (CH2)4-、 -S-(CH2)2-S -、 -(CH2)2-0-(CH2)2-、 又は- (CH2)3-0- である。
本明細書中、 「片頭痛予防薬」とは、 片頭痛患者と診断され定期的に片頭痛を発 症する患者に対し処方される薬剤及び医薬組成物であり、 発症頻度若しくは痛み の程度を減少させる為に発症前に投与されるものをいう。
「拮抗剤」とは作動薬に対し拮抗的に作用してその作用を減弱させる薬剤をいう。
「結合親和性」とは受容体の一部に結合することができる能力を意味し、 この評 価は、 後記 （試験方法） に記載のように in vitroの受容体結合試験によって算出 される Ki値、 場合により同じ条件下で行われた受容体結合試験における IC50値 を比較することにより行う。 なお、 受容体の結合試験において、 一定の濃度で十 分な阻害作用を示さず IC5D値を算出できない場合には、 その化合物の IC5Q値を 当該濃度以上とみなすことがある。
本発明化合物の 5-HT2B及び 5-HT7受容体への結合親和性が他の受容体と比較 して「選択的」であるとは、 当該受容体への結合親和性が 「他の受容体」 への結合 親和性と比較し 高い事を意味する。 本発明において 「選択的」 とは、 当該受容 体への結合親和性を示す Ki値若しくは IC50値が、 「他の受容体」 に対する値と 比較して 10分の 1以下である場合を指し、 より好ましくはこの値が 50分の 1以 下、 更に好ましくは 100分の 1以下、 より更に好ましくは 500分の 1以下、 特に 好ましくは 1000分の 1以下である。
ここに、 「他の受容体」 としては、 既存の非選択的セ!^トニン受容体拮抗剤に おいて報告される他の受容体であって、 殊に好ましくない作用に関与する受容体 である。 従って、 本発明化合物として好ましくはひ い 及び D 2受容体に対し て選択的な化合物であり、 より好ましくは αい M x , D 2、 5-HT1A、 5-HT 、 5- HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4及ぴ 5-HT6受容体に対して選択的な化合物である。 本発明化合物 （I ) の製薬学的に許容される塩としては、 具体的には塩酸、 臭 化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ 酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。 また、 置換基の種類によ つては、 塩基との塩を形成する場合もあり、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マ グネシゥム、 カルシウム、 アルミニウム等の金属を含む無機塩基、 あるいはメチル ァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との 塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
本発明化合物 （I ) には、 幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。例 えば、 式 （I ) 中、 R3が- H である化合物においては以下の互変異性体が存在す る。
Figure imgf000012_0001
本発明はこのような互変異性体の一方、 あるいは^合物を包含する。
また、 本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本 発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。本明細書におい て、 化合物の命名の後に （光学活性体 A) 又は （光学活性体 B) の付記をしたも のは、 各々一方の光学異性体を表す。 ここで、 光学活性体 A であるものは、 後 記実施例表中に記載した高速液体クロマトグラフィ一に'よる分析条件 （実施例 56a, 56b, 59a, 59b、 60a及び 60b 参照） において、 保持時間が相対的に短い (溶出が早い） 異性体を意味し、 光学活性体 B であるものは保持時間が相対的 に長い （溶出が遅い） 異性体を意味する。
また、 本発明化合物 （I ) は、 置換基の種類によっては、 N—ォキシドを形成 する場合もあり、 これらの N—才キシド体も包含する。 更に、 各種の水和物や溶 媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
なお、 本発明化合物'（I ) には、 生体内において代謝されて化合物 （I ) 又は その塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて包含される。 このプ 口ドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されてい る基ゃ廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻 分子設計 163-198に記載され ている基が挙げられる。
(製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格或いは置換基 の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。 その際、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基で保護、 又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくこ とが製造技術上効果的な場合がある。 このような官能基としては例えばァミノ 基、 水酸基、 カルボニル基、 カルボキシル基等であり、 それらの保護基としては 例えばダリーン (T. W. Greene)及ぴゥッッ (P. G. M. Wuts)著、 「Protective Groups in Organic Synthesis (第3版、 1999年、 John Wiley & Sons；)」 に記載の保護基を挙げ ることができ、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。 このよう な方法では、 当該保護基を導入して反応を行った後、 必要に応じて保護基を除 去、 或いは所望の基に転化することにより、 所望の化合物を得ることができる。 また、 本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、 原料乃至中間体の段 階で特定の基を導入、 或いは得られた本発明化合物を用い反応を行うことで製造 できる。 反応は通常のエステル化、 アミド化、 脱水等、 当業者により公知の方法 を適用することにより行うことができる。
以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
(第一製法）
Figure imgf000013_0001
(1) ( I )
(式中、 L1は- 0Η若しくは -◦-低級アルキル、 又はハロゲン、 -0-メタンスルホ二 ル若しくは- 0- ρ-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。）
本発明化合物 （I ) は、 カルボン酸又はその反応性誘導体である （1) で示さ れる化合物とァミン誘導体 （2) とを、 アミ ド化反応に付すことにより製造でき る。 原料化合物 （1) において、 L1が OHである遊離カルボン酸を用いる場合には、 化合物 （1) とァミン誘導体 (2) とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用 いられる。 この場合、 縮合剤としては、 Ν,Ν'-ジシク口へキシルカルボジィミ ド
(DCC)、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジイミ，ド （WSC)、 Ι,Γ-カルボニルジイ ミダゾール （CDI)、 2-(1Η-ベンゾ ト リ アゾール -1-ィル) - 1,1,3,3-テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロホスフアート （HBTU)、 ジフエ -ルリン酸アジド （DPPA)、 ォキシ塩化リン等、 場合によっては、 更に添加剤
(例えば、 N-ヒ ドロキシスクシンイミ ド （HONSu) 又は 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール （HOBt) 等） を用いることが好ましい。
反応は化合物 （1) とァ'ミン誘導体 （2) とを等量若しくは一方を過剰量用いて、 また、 縮合剤をカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行われる。 ベンゼ ン、 トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 1,2-ジ クロロェタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテ ル、 テ トラヒ ドロフラン (THF )、 ジォキサン若しくはジメ トキシエタン
(DME) 等のエーテル類、 N，N-ジメチルホルムアミ ド （DMF)、 ジメチルスルホ キシド （DMSO)、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒 中、 或いはそれらの混合液中で、 冷却下〜加熱下、 好ましくは、 一 20°C〜60°Cで 行うことができる。
原料化合物 （1) において、 L1が脱離基である化合物、 すなわち、 カルボン酸 の反応性誘導体を用いる場合には、 化合物 （1) とァミン誘導体 （2) とを等量或 いは一方を過剰量用いて、 前記の遊離カルボン酸を用いる場合と同様の条件で反 応を行えばよい。 ここで用いられるカルボン酸の反応性誘導体としては、 酸ハロ ゲン化物 （酸クロリ ド又は酸ブロミ ド等）、 酸無水物 （クロ口炭酸フエニル、 P- トルエンスルホン酸、 又はィソ吉草酸等との混合酸無水物或いは対称酸無水物）、 活性エステル （ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよ いフエノール、 HOBt、 HONSu等を用いて調製できるエステル）、 低級アルキル エステル等が挙げられ、 いずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製 造することができる。 反応性誘導体の種類によっては、 塩基 （トリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン若しくは 4-(N,N- ジメチルァミノ）ピリジン等の有機塩基類、 又は炭酸水素ナトリゥム等の無機塩 基等） の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ る。 ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。 尚、 反応性誘導体として低 ί¾アルキ ルエステルを用いる場合には、 反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好ましい。
(第二製法）
Figure imgf000015_0001
本発明化合物 （ I ) 中、 -CR7R8-が- CH(OH)-で表される化合物 (lb)は、 当該部 位がカルボ-ル基である本発明化合物 （la) を還元反応に付すことにより製造す ることができる。
反応は、 化合物 （la) 'を等量若しくは過剰量の還元剤で処理することにより行 われる。 還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミ ゥムヒドリ ド等のヒドリ ド還元剤、 又は Richard C. Larock著、 「 Comprehensive Organic TransformationsJ (1989年、 VCH Publishers, Inc.)記載の還元剤が用いられ る。 反応は、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 DMF、 DMSO、 アルコール類
(メタノール、 エタノール等） 又は水、 或いはこれらの混合物を溶媒として、 冷 却下〜加熱下、 好ましくは一 20°C〜室温で行う。
本発明化合物 （I) が種々の側鎖や置換基を有する場合、 これらの化合物は本 発明化合物又はその製造中間体を原料として、 当業者にとって自明である方法、 又はこれらの変法を用いることにより、 容易に合成することができる。 かかる例 としては、 第一及び第二製法により得られる化合物の置換基を更に変換する反応 が挙げられ、 例えば、 以下に示す反応が適用できる。
式 （I) 中、 R7及び R8が一緒になつて =N-ORGを表す化合物は、 当該部位がォ キソ基である本発明化合物 （la) と NH2-ORQ とを脱水縮合させることにより製 造できる。
式 （I) 中、 R7若しくは の一つがハロゲンである化合物は、 当該部位が- CH(OH)-である本発明化合物 （lb) をハロゲン化反応に付すことにより製造でき る。
式 （I) 中、 R1が- NH2である化合物は、 当該部位が- N02である本発明化合物 を還元反応に付すことにより製造できる。
(原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物 （1) は、 公知の方法を利用して製造する事が できる。
Figure imgf000016_0001
(式中、 Q及び U はいずれか一方が- Br、 -Cl、 -I又は 0-S02-CF3であり、 他方 が- B(OH)2又は B(0-低級アルキル )2を示す。 R1Qは低級アルキル又はベンジル等 の保護基を示す。）
式 （1) 中、 R7及び が一緒になつてォキソ基であり、 L1が水酸基である化 合物 （la) は上記の反応経路により製造する事ができる。 .
本経路中、 特に力ップリング反応は Synth. Commun., 11, 513-519(1981)、 Synlett, 6, 829-831(2000)、 又は Chem. Lett., 1405-1408(1989)記載の方法により実施するこ とができる。 環化反応は、 分子内フリーデル 'クラフツ反応の常法を用いればよ く、 例えば J. Am. Chem. Soc" 63, 1948(1941)に記載の方法が挙げられる。 酸化反 応は、 酸化銀、 ニクロム酸ピリジニゥム若しくは亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤 を用い、 DMF、 メタノール若しくは水等の溶媒中又はそれらの混合液中で、 室 加熱下で行うことができる。
Figure imgf000017_0001
(15) (16) (1b)
(式中、 R11及び R12は置換されていてもよい低級アルキル、 又は R11及び R12が 一体となって- 0-或いは- NR6-で中断されていてもよい低級アルキレンを表す。） 式 （1) 中、 R7及ぴ R8の少なくとも一方がアルキル基である化合物 （lb) は、 J. Am. Chem. Soc, 63, 1948(1941)記載の方法を参考にして得られるフルオレン
(14) の芳香環をプロモ化し、 これをシァノ基とした後、 カルボキシル基へ変換 することにより製造することができる。 ここで、 プロモ化反応は H.Becher 著 rOrgnikumJ pl89, 1973、 シァノ化反応は J. Org. Chem" 26， 2522(1961)に記載の 方法に従って用いて行えばよい。
Figure imgf000017_0002
(1k) (ig) (ih) (式中、 R13及び R14は低級アルキル、 R15は低級アルキル又は二つの R15がー体 となって低級アルキレンを、 M はリチウムィオン又はマグネシゥムイオン等の 有機金属試薬の対陽イオンを、 Eは- 0-又は S-を、 L2はハロゲン、 -0-メタンスル ホニル又は 0-P-トルエンスルホニル等の脱離基を、 Halはハロゲンを示す。） 原料化合物 （1) 中、 R7及ぴ の少なくとも一方に各種の置換基を有する化 合物は、 9-ケト体 （lc) よりアルキル化、 エーテル化、 ケタール化、 アミノ化、 還元或いはハ口ゲン化の各反応を用いて、 又はこれらを組み合わせて容易に製造 することが可能である。
特に、 アルキル化はグリニャール試薬、 有機リチウム試薬又は有機セリウム試 薬等の有機金属試薬を用いて行うことができる。 化合物 （Id) より （le) を製造 するエーテル化においては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 カリウム- tert-ブトキシド若しくは酸化銀等の塩基の存在下、 アルキル化剤として R14-L2を 用いて行われる。 又は本アルキル化は、 R14-OH を用いて酸性条件下で実施する 場合があり、 P-トルエンスルホン酸等の酸触媒、 硝酸鉄、 又は過塩素酸鉄等のル イス酸を用いて、 メタノーノレ、 エタノール、 ベンゼン、 トノレェン又はキシレン等 の溶媒中、 室温〜加熱下で行われる。
上記反応経路において、 原料化合物 （lc) の代わりにカルボキシル体 （la) を 用いても、 アルキル化、 アミノ化及び還元の各反応を行うことができる。 また、
(lc) 〜 （Ik) の各化合物については、 -COOR1Q基の脱保護により対応するカル ボキシル体へと導くことができる。
このようにして製造された化合物 （I ) は、 遊離のまま、 又は常法による造塩 処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して 行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用.して常法により単離で きる。 例えば光学異性体は、 ラセミ化合物を光学活性な有機酸 （酒石酸等） との ジァステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、 或いはキラル充填材を用 いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、 各々分離精製することができる。 また、 光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製 造することもできる。 尚、 ジァステレオマーの混合物についても、 分別結晶化又 はクロマトグラフィー等により分離することができる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は優れた片頭痛予防効果を有しており、 また、 5-HT2B及び 5-HT7 両受容体を同時かつ選択的に阻害することから、 既存薬に報告される 5-HT2B及び 5-HT7受容体以外の受容体拮抗に起因する副作用が低減された安全性の高い効果 の優れた片頭痛予防薬として有用である。
また、 5-HT2B及び 5-HT7受容体の各選択的阻害剤が有効性を示す肺高血圧症、 鬱、 不安及ぴ睡眠障害についても、 本発明化合物の治療又は予防効果が期待でき る。
本発明化合物 （I ) の有用性は以下の試験により確認した。
( 1 ) 5-HT2B受容体結合実験
(i)膜標品調製 '
ヒ ト 5-HT2B受容体発現細胞は文献 (FEBS Letters (1994) 342, 85-90)に従って作製 した。 遺伝子導入細胞に HEK293-ENBA細胞を用いた。
培養したヒト 5-HT2B受容体発現 HEK293-EBNA細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、 -遠心処理 （1 ,000 rpm, 10 min, 4 。C) により細胞を回収した.。 5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下 Polytron (PTA 10- TS)でホモジナイズし、 遠心処理 （40，000 x g, 10 min, 4°C) した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザ一で懸濁させた。 遠心処理 （40,000 X g, 10 min, 4°C) を行い、 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、 -80°Cで保存した。 '
(ii)受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、 ヒト 5-HT2B受容体発現 HEK293- EBNA細胞膜標品、 ラジオリガンド [3H]Mesulergine (3.1 TBq/mmol;)を含む総量 500 μ 1を 25°Cで 1時間ィンキュベーシヨンした。 化合物は 100% DMSOに溶解 し、 各濃度に希釈した。 非特異的結合は、 1 M ritanserin存在下での結合量とし、 全結合量から、 非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4) 4 mLを加えて、 GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、 フィルターを同じ緩衝液で洗浄 (4 mL X 3)した。 グラスフィルターを 5 mLの液体 シンチレータ （Aquasol-2) に浸し、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射能 量を測定した。 受容体結合を 50%阻害する化合物濃度、 IC50値は、 SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、 受容体に対する親和性を表す Ki値は、 Cheng & Prussoffの式； Ki=IC50/( 1 + [L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、 [Kd]:解離 定数） を用いて算出した。
後記実施例 3の化合物は 1.8 nMの Ki値を示した。 また、 実施例 4、 7、 8、 ' 34、 38、 56、 56a、 56b、 59、 60、 60a、 60b、 63、 71、 72、 77、 78a, 78b, 85 及び 87 の化合物は 0.1〜350nM .の Ki値を示した。
( 2 ) 5-HT7受容体結合実験
(i)膜標品調製
ヒ ト 5-HT7受容体発現細胞は文献 (J. Biol. Chem. (1993) 268, 31, 23422-23426, Br. J. Phaemacol. (1997) 122, 126-132)に従って作製した。 遺伝子導入細胞に CHO細 胞を用いた。
培養したヒト 5-HT7受容体発現 CHO細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存在下 スクレーパーで細胞を剥がし、 遠心処理 （l,000 rpm, 10 min，4 °C) により細胞を 回収した。 5 mM Tris-HCl ( H 7.4)緩衝液存在下 Polytron (PTA 10-TS)でホモジナ ィズし、 遠心処理 （40,000 x g, 10 min, 4°C) した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液 存在下ホモジナイザーで懸濁させた。 遠心処理 （40,000 X g, 10 min, 4°C) を行い、 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に懸濁し、 -80°Cで保存した。
(ii)受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、 ヒト 5-HT7受容体発現 CHO 細胞 膜標品、 ラジォリガンド [3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量 500 ^ 1を 25°Cで 1 時間ィンキュベーシヨンした。 化合物は 100% DMSOに溶解し、 各濃度に希釈し た。 非特異的結合は、 10 μ Μ metergoline 存在下での結合量とし、 全結合量から、 非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝 液（pH 7.4) 4 mLを加えて、 GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、 フィルター を同じ緩衝液で洗浄 (4 mL X 3)した。 グラスフィルターを 5 mLの液体シンチレー タ （Aquasol-2) に浸し、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射能量を測定し た。 受容体結合を 50%阻害する化合物濃度、 IC50値は、 SAS (ver. 6.11)を用いて 非線形回帰分析により求め、 受容体に対する親和性を表す Ki 値は、 Cheng & Prussoff の式； Ki=IC5o/( l + [L]/[Kd]) ([L] : リガンド濃度、 [Kd]:解離定数） を 用いて算出した。
後記実施例 3の化合物は 17.6 nMの Ki値を示した。 また、 実施例 4、 7、 8、 34、 38、 56、 56a、 56b、 59、 60、 60a、 60b、 63、 71、 72、 77、 78a、 78b, 85 及 び 87の化合物は 0.4〜310nMの Ki値を示した。
( 3 ) 他の受容体に対する親和性
実施例 3 の化合物の 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2C、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT6、 Mi及び D2受容体への親和性を、 公知の手法 (Journal of Neurochemistry (1986) 47， 529-540; Molecular Pharmacology (1982) 21， 301-314; European Journal of Pharmacology (1985) 106， 539-546; Journal of Pharmacology Experimental Therapy (1992) 263 ,1127-1132; British Jouurnal of Pharmacology (1993) 109, 618-624; Molecular Pharmacology (1993) 43, 320-327; Molecular Pharmacology (1989) 35, 324- 330; Cellular Molecular Neurobiology (1988) 8, 181-191 ; European Journal of Pharmacology (1988) 173, 177-182) を用いて確認した。 その結果、 本化合物の IC50値は 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2c、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT6、 ひ い M i及 び D 2の各受容体について全て 1 ^u M以上であった。 また、 後記実施例 56、 59、 60、 71、 72、 77及び 85の化合物についてひ い 及ぴ13 2の各受容体への親禾 p 性を上記の手法を用いて確認した結果、 これらの化合物のひ い M i及び D 2受容 体に対する 5-HT2B及び 5-HT7受容体選択性は 100倍以上であった。
以上の結果より、 本発明実施例化合物は 5-HT2B及ぴ 5-HT7受容体の両方に選 択的な結合親和性を有することが示された。
なお、 下記試験方法 （4 ) に記載した RS-127445 (2-Amino-4-(4-fluoronaphth- 1 -yl)-6-isopropylpyrimidine；製造法は W097/44326参照） 及ぴ SB-269970 ((R)-3- (2-C2-(4-Methylpiperidin- 1 -yl)ethyl)pyrrolidine- 1 -sulfonyl)phenol ； 製 造 は W097/48681 参照） の各受容体への親和性は公知であり、 RS-127445 に関しては、 例えば British Journal of Pharmacology (1999) 127, 1075-1082より、 当該化合物の 5-HT2B受容体への pKiは 9.5 であり、 5-HT1A、 5-HT 、 5-HT2A、 5-HT2い 5-HT3、 5-HT6、 5-HT7、 a ^ I ^及び D 2受容体等に対して 1000倍以上 5-HT2B受容体選 択的であることが報告されている。 また、 SB-269970に関しては、 例えば J. Med. Chem. (2000) 43, 342-345により、 当該化合物の 5-HT2B受容体への pKiは 8.9で あり、 5-HT1A、 5-HT1B、 5-HT2A、 5-HT2B、 5-HT2い 5-HT4、 5-HT6、 ひい 及び D 2 受容体等に対して 250倍以上 5-HT7受容体選択的であることが報告されている。
( 4 ) . モルモット片頭痛モデルにおける予防効果
片頭痛発症において、 5-HTにより硬膜血管から漏出する炎症性蛋白が関与す ることが示唆されている。 本試験系は、 被験化合物の存在下にこの漏出蛋白量を 測定することにより、 片頭痛の予防効果を評価したものであり、 Rachel A.
Spokes, Vicki C. Middlefell, European Journal of Pharmacology (1995) 281, 75-79記載 め手法を一部改変して実施した。
ハートレー雄性モルモット (250-350g)にゥレタン (1.5g/kg)を腹腔内投与 （i.p.) し、 麻酔した。 伏在静脈に簡易力二ユレーシヨ ンを施し、 蛍光蛋白 （FITC- BSA) 50 mg/kgを静脈内投与 (i.v.)し、 5分後に生理食塩水あるいは 5-HT 1 を 静脈内投与した。 15 分後に生理食塩水で環流を行い、 血液を洗い流した。 RS- 127445、 SB-269970及び実施例 3 の化合物は腹腔内に、 その他の実施例化合物は 経口にてそれぞれ蛍光蛋白投与 30分前に投与した。 頭蓋を取り外し、 硬膜を取 り出しエツペンチューブ中 pHll の生理食塩水存在下で 37°Cで 16時間ィンキュ ベーシヨンした。 遠心操作し、 上清をプレートに分注した。 蛍光プレートリーダ 一 (励起波長 485nm, 吸収波長 530nm)にて蛍光強度を測定した。 硬膜重量を量り、 硬膜蛋白 mgあたりの蛍光強度を算定した。
各化合物の投与時及び非投与時において測定した蛍光強度の値を図 1〜図 4に 示す。 いずれも横軸は化合物の投与量を、 縦軸は硬膜血管 lmg あた.りの蛍光強 度を示す。 コントロールとは 5-HT非添カ卩時の蛍光強度、 すなわち基準値を示す。 図 1に示すように、 5-HT2B選択的拮抗化合物である RS-127445は 3mg/kgで漏 出蛋白量の減少作用を示したものの、 3mg/kgから 10mg/kgに投与量を増加して も標準値まで下げる事は無かった。
また、 図 2に示すように、 5-HT7選択的拮抗化合物である SB-269970 も 10mg/kgから作用を示したが、 これを 30mg/kgに投与量を増加しても漏出蛋白量 を標準値まで下げる事は無かった。
一方、 図 3に示すように、 RS-127445及ぴ SB-269970の両化合物を同時に投与 した場合、 相乗的な効果が得られることが分った。 すなわち、 図 1及び図 2に示 されるように、 本モデルにおいて両化合物が最大の薬効を示す最低量は、 RS- 127445については 3mg/kg、 SB-269970については 10mg/kgであることが示され たが、 同じ投与量で両化合物を同時に投与した場合、 漏出蛋白量は標準値までほ ぼ完全に抑制されることが明らかとなった。 この結果は、 5-HT2B受容体及ぴ 5- HT7受容体の両機能を同時に阻害した場合に、 一方の選択的受容体の阻害では成 し得なレ、優れた効果が得られるごとを示している。
この効果は、 選択的に 5-HT2B受容体拮抗作用と 5-HT7受容体拮抗作用を併有 する本発明化合物を用いても同様であった。 すなわち、 後記実施例 3の化合物は、 図 4に示すように 3mg/kgの腹腔内投与で漏出蛋白量をほぼ完全に抑制した。
また、 後記実施例 56、 56a, 59、 60、 60a, 60b、 71、 72、 77、 78b、 85及び 87 の化合物も、 10mg/kg若しくは 30mg/kgの経口投与において、 蛋白漏出をほぼ完 全に抑制した。
以上の結果より'、 本発明化合物は 5-HT2B受容体拮抗作用及び 5- HT7受容 拮抗 作用を併せ持つことにより、 炎症性蛋白の漏出量を完全に抑制できることが示さ れた。 従って、 本発明化合物は片頭痛の発症を効果的に抑制できる可能性があり 、 一方の選択的受容体拮抗剤と比較して優れた片頭痛予防効果を有するものであ ることがわかる。
一般式 （I ) で示された化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する 本発明の医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤 等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注， 筋注等 の注射剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリーム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 ローシ ヨン剤、 点眼剤、 眼軟膏等の外用剤、 坐剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれ の形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒド ロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビュルピロリ ド ン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従つ て、 不活性な添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシ メチルスターチナトリウム等の崩壊剤、 溶解補助剤を含有していてもよい。 $定剤, 又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜して あよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を包含し、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば 精製水、 エタノール等を用いることができる。 この組成物は不活性な溶剤以外に 可溶化剤、 湿潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、.芳香剤、 防腐剤 を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤を包含する。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含 まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレング リコール， ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリ ソルベート 80 (局方名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防 腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これら は例えばパクテリァ保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって 無菌化される。 また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は 無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。
本発明化合物が片頭痛の予防薬として投与される場合、 通常、 片頭痛の発症前 に予防的に投与される。 従って、 発症頻度が高い間は持続的に服用することが好 ましい。
本発明化合物の 1日の投与量は、 通常、 経口投与の場合、 体重当たり約 0. 0 01から 50mgZkg、 好ましくは 0. 01〜30mg/k g、 更に好ましく は、 0. 05〜1 OmgZk g力 S、 静脈投与される場合、 1日の投与量は、 体重 当たり約 0. 000 1から 1 Omg/k g、 好ましくは 0. 00 1〜1. Omg /k gがそれぞれ適当であり、 これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投 与量は症状、 年令、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 実施例
以下、 本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。 なお、 本発明 化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれているため、 これらの製造方法を 参考例として記載する。
参考例 1-a
4-プロモイソフタル酸 ジェチルエステルと 2-メチルフエ-ルポロン酸、 炭酸 ナトリウム、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウムとを、 トルエンーェ タノール一水中で加熱下反応させることにより、 ジェチル 2 メチルビフエ二 ル _2，4-ジカルボキシラートを得た。 FAB-MS ： 313 (M+H)+。
参考例 1-b
ジェチル 2'-メチルビフェ二ノレ- 2,4-ジカルボキシラートのェタノール溶液を、 1M水酸化ナトリゥム水溶液で処理することにより、 2'-メチルビフエニル -2,4-ジ カルボン酸を得た。 FAB-MS ： 257 (M+H)+。
参考例 1-c
2'-メチルビフエニル -2,4-ジカルボン酸をポリ リン酸中で、 加熱することにより、 5-メチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS ： 239 (M+H)+。 参考例 2
3'-メチルビフヱエル- 2,4-ジカルボン酸を参考例 1-c と同様に処理した後、 得ら れた固体を濃硫酸存在下、 エタノール中で加熱することによりエステル化を行つ た。 反応を処理した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製するこ とにより、 ェチル 6-メチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB- MS ： 267 (M+H)+]、 及びェチル 8-メチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシ ラート [FAB-MS ： 267 (M+H)+]を、 各々得た。
参考例 3
ェチル 4-ブロモ -2-クロ口安息香酸及ぴ 2-ホルミルフエニルボロン酸より、 参考例 i_a と同様にしてェチル 3-クロ口- 2'-ホルミルビフエ二ノレ- 4-カルボキシ ラートを製造した。 FAB-MS ： 288 ΓΜ)+ 0 ェチル 3-ク口口- 2'-ホルミルビフエニル -4-カルボキシラートと過塩素酸ナト リゥム、 リン酸ニ水素ナトリゥム、 2-メチル -2-ブテンとを、 tert-ブタノールーァ セトニトリル一水中で室温で反応させることにより、 3'-ク口口- 4'- (エトキシカル ボニル）ビフェニル -2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 305 (M+H)+。
以後は参考例 1-c及び参考例 2 と同様にしてェチル ク口口- 9-ォキソ -9H-フ ルオレン- 2-カルボキシラート [FAB-MS ： 287 (M+H)+]、 及びェチル 3-クロ口- 9- ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラート [FAB-MS： 287 (M+H)+]を、 各々製造 した。
参考例 4-a
9—ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸とメチルリチウムとを THF 中で、 -20°C ~0°Cで反応させることにより、 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボ ン酸を得た。 FAB-MS： 239 (M-H)—。
参考例 4-b
9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と炭酸水素ナトリゥム、 ヨウ化メチルとを DMF 中で、 室温で反応させることにより、 メチル 9-ヒ ドロ キシ -9-メチル -9H-フルォレン -2-力ルボキシラートを得た。 FAB-MS： 255 (M+H)+。 参考例 4-c
メチル 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと硝酸鉄 とをメタノール中で、 加熱下反応させることにより、 メチル 9-メ トキシ -9-メ チル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 269 (M+H)+。
参考例 5
メチル 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと水素化 ナトリウム、 メ トキシメチルクロリ ドとを DMF 中、 室温で反応させることによ り、 メチル 9-メ トキシメチノレ- 9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを 得た。 FAB-MS： 298 (M)+。
参考例 6-a
THF 中、 3-クロ口プロパン- 1-オールにメチルマグネシウムプロミ ドを作用さ せ、 マグネシウムォキシドとした後、 金属マグネシゥムを作用させグリ二ヤール 試薬 （ClMg(CH2)3OMgBr) を調製した。 これを参考例 4-a と同様にして 9-ォキ ソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と反応させた後、 得られた 9-ヒ ドロキシ -9-ヒ ド キシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボン酸を、 参考例 4-bと同様にョゥ化メチル と反応させることにより、 メチル 9-ヒドロキシ -9-ヒ ドキシプロピル- 9H-フルォ レン -2-力ルポキシラートを得た。 FAB-MS： 297 (M-H) -。
参考例 6-b
メチル 9-ヒ ドロキシ -9-ヒ ドキシプロピル- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラー トを P-トルエンスルホン酸存在下で、 トルエン中加熱下反応させることにより、 メチル 4，,5，-ジヒ ドロ- 3Ή-スピロ [フルオレン- 9,2，-フラン] -2-カルボキシラート を得た。 FAB-MS： 281 (M+H)+。
参考例 7-a
メチル 8-メチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと N-ブロモス クシンイミ ド、 2，2，-ァゾビスイソプチロニトリルとを四塩化炭素中で、 加熱下反 応させることにより、 メチル 8-ブロモメチル -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-力ノレ ボキシラートを得た。 EI-MS： 330 (M)+、 332 (M+2)+ 0
参考例 7-b
メチル 8-ブロモメチノレ- 9-ォキソ -9H-フノレォレン -2-カノレボキシラートとジメ チルァミン （2M、 メタノール溶液）、 炭酸力リウムとを THF 中、 室温で反応さ せることにより、 メチル 8-ジメチルアミノメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2- カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 296 (M+H)+。
参考例 8-a
メチル 8-ブロモメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと酢酸 カリウムとを， DMF 中、 室温で反応させることにより、 メチル 8-ァセトキシメ チル _9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 311 (M+H)+。 参考例 8-b
メチル 8-ァセトキシメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと 炭酸カリウムとをメタノール一 THF 中、 室温で反応させることにより、 メチル 8-ヒ ドロキシメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB- MS： 269 (M+H)+o
参考例 8-c メチル 8-ヒ ドロキシメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと ヨウ化メチル、 酸化銀とをァセトニトリル中、 加熱下反応させることにより、 メ チル 8-メ トキシメチ^/ -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 283 (Μ+Η)+。 ，
参考例 9 '
メチル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートと水素化ホウ素ナトリゥ ムとをメタノール中、 室温で反応させてカルボエル基を還元した後、 得られた化 合物と三フッ化ジェチルァミノ硫黄とを塩化メチレン中で、 室温で反応させるこ とにより、 メチル 9-フルォ口- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 243 (M+H)+。
参考例 10
プロピル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとエチレングリコール、 P-トルエンスルホン酸とをベンゼン中で、 加熱下反応させることにより、 プロピ ル スピロ [1，3-ジォキソラ -2,9，-フルオレン] -2，-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 311 (M+H)+。
参考例 11
プロピル 9-ォキソ -9H-フルォレン -2-力ルボキシラートとオルト蟻酸メチル、 ァセチルクロリ ドとをメタノール中で、 室温で反応させることにより、 プロピル 9,9-ジメ トキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS ： 313 (M+H)+。
参考例 12
5-フルォ口- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸と 1,2-エタンジチオール、 三 フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体とを酢酸中で、 加熱下反応させることにより、 5，-フルォロスピロ [1,3-ジチオラン- 2,9，-フルオレン] -2，-カルボン酸を得た。 ESI- MS： 317 (M-H)"0
参考例 i3-a
メチル 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートとヒ ドロキシルアミン塩 酸塩とをピリジン中で、 室温で反応させることにより、 メチル （9EZ)-9-ヒ ドロ キシィミノ -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 254 (M+H)+。 参考例 13-b
メチル (9EZ)-9-ヒ ドロキシィミノ- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートをジォ キサン中、 水素ガス雰囲気下、 10%パラジウム炭素、 無水酢酸で処理することに より、 メチル 9-ァセチルァミノ- 9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 282 (M+H)+。
参考例 14-a
2-プロモビフエニルと n-ブチルリチウム（1.58M、 へキサン溶液）とを THF中で- 78°Cで反応させた後、 シクロペンタノンの THF 溶液を加え、 室温で反応させる ことにより、 レビフエニル -2-ィルシクロペンタノールを得た。 EI-MS ： 238 (M)+。 参考例 14-b
1-ビフエ二ル -2-ィルシク口ペンタノールを蟻酸中で、 加熱下反応させること により、 スピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]を得た。 EI-MS： 220 (M)+。
参考例 14-c
スピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]を用い、 J. Am. Chem. Soc, 80, 4327(1958)記載の方法で、 ブロム化を行うことにより、 2，-プロモスピロ [シクロ ペンタン- 1,9，-フルオレン]を得た。 EI-MS： 298(M)+、 300 (M+2)+ D
参考例 14-d -
2，-ブロモスピロ [シクロペンタン- 1,9，-フルオレン]と青酸銅とを DMF中で、 カロ 熱下反応させることにより、 スピロ [シク口ペンタン- 1，9'-フルオレン] -2，-カルボ 二トリルを得た。 ESI-MS： 246 (M+H)+。
参考例 14-e
スピロ [シク口ペンタン- 1,9，-フルオレン] -2，-カルボ二トリルのエタノール溶液 を 8M 水酸化カリウム水溶液と、 加熱下反応させることにより、 スピロ [シクロ ペンタン -1,9，-フルオレン] -2，-カルボン酸を得た。 ESI-MS： 263 (M+H)+。
参考例 15
2-ブロモ -4'-メチルビフヱニルとテトラヒ ドロ- 4H-ピラン- 4-オンを原料として 参考例 14-a同様に反応を行い、 4-(4'-メチルビフエ二ノレ- 2-ィル)テトラヒ ドロ- 2H- ビラン _4-オール [EI-MS： 268 (M)+]を得た後、 参考例 14-bと同様にして 2-メチル- 2，,3，,5，，6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4'-ピラン] [ESI-MS ： 251 (M+H)+]を 製造した。 これと過マンガン酸カリウムとをピリジン一水中で、 加熱下反応させ、 得られた粗精製物,を硫酸存在下、 メタノール中で'、 加熱下反応させることにより、 メチル 2，,3，,5，，6，-テトラヒドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン] -2，-カルボキシラ 一トを得た。 ESI-MS： 295 (M+H)+。
参考例 16-a
9H-フルオレン- 9,9-ジィルジメタノールとメタンスルホニルクロリ ド、 トリエ チルァミンとを塩化メチレン中で、 室温で反応させるこ により、 9H-フルォレ ン—9,9-ジィルジメチレン ''ジメタンスルホナートを得た。 EI-MS： 382 (M)+。
参考例 16-b
9H-フルオレン- 9,9-ジィルジメチレン ジメタンスルホナートとョゥ化ナトリ ゥムとをへキサメチルリン酸トリアミ ド中で、 加熱下反応させることにより、 9，9-ビス（ョードメチノレ) -9H-フルオレンを得た。 これをエタノール中、 加熱下、 亜鉛で処理することにより、 スピロ [シク口プロパン- 1，9，-フルオレン]を得た
(EI-MS ： 192 (M)+)。 以後は参考例 14-c〜14-e と同様にしてスピロ [シクロプロ パン- 1,9，-フルオレン] -2，-カルボン酸を製造した。 ESI-MS : 235 (Μ-Η)Ό
参考例 17-a ' -
2-ブロモ -9H-フルオレン及び [(2-クロロェトキシ）メチノレ]ベンゼンとを、 tert-ブ トキシカリウム存在下、 DMSO 中で加熱下反応させることにより、 9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-ブ口モ -9H-フルォレンを得た。 FAB-MS： 535 (M+Na)+, 537 (M+2+Na)+。
参考例 17-b
9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]-2-ブ口モ -9H-フルオレンのプロモ基を、 参 考例 14-d と同様のシァノ化し、 引き続き参考例 14-e と同様の加水分解反応によ りカルボキシル基へと変換し、 更にヨウ化工チルを用いて参考例 4-b と同様のェ ステル化反応を行うことにより、 ェチル 9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチル] - 9H-フルォレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 507 (M+H)+。
参考例 17-c
. ェチル 9,9-ビス [2- (ベンジルォキシ)ェチノレ] -9H-フルオレン- 2-カルボキシラー トとパラジゥム炭素とを水素ガス雰囲気下、 メタノール中で、 室温で反応させる ことにより、 ェチル 9,9-ビス（2-ヒ ドロキシェチル) -9H-フルオレン- 2-カルボキ シラートを得た （FAB-MS： 327 (M+H)+)。 得られた化合物と p-トルエンスルホニ ルクロリ ドとを、 トリェチルァミン存在下、 塩化メチレン中、 室温で反応させた 後、 得られた化合物とメチルァミン (40%メタノール溶液)を、 炭酸力リゥム存在 下、 ジォキサン中で、 加熱下反応させることにより、 メチル Γ-メチルスピロ ' [フルオレン- 9,4，-ピペリジン] -2-カルボキシラートを得た。 APCI： 308 (M+H)+。 参考例 18-a .
メチル 9H-フルオレン- 2-カルボキシラート及びパラホルムアルデヒ ドとを、 ナトリウムエトキシド存在下、 DMSO 中で室温で反応させることにより、 メチ ル 9,9-ビス（ヒ ドロキシメチノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 284 (Μ)+。，
参考例 18-b
メチル 9,9-ビス（ヒ ドロキシメチノレ) -9H-フルォレン -2-カルボキシラートと tert-プチルジメチルシリルクロリ ドを、 ピリジン中で室温で反応させることによ り、 メチル 9,9-ビス（{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル )-9H-フルォ レン- 2-カルボキシラートを得た。 FAB-MS： 513 (M+H)+。
参考例 19 ' 4-テトラヒ ドロ -2H-ピラニルマグネシゥムクロリ ド （4-クロロテトラヒ ドロ- 2H-ピランとマグネシゥムから調製） と 9-ォキソ -9H-フルォレン -2-力ルポン酸か ら参考例 4-aと同様にして製造した 9-ヒ ドロキシ -9- (テトラヒ ドロ- 2H7ピラン- 4-ィ ノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 [FAB-MS ： 309 (M-H)-]と トリェチルシランをト リフルォロ酢酸中で室温で反応させることにより、 9- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 291 (M-H)―。
参考例 20
9-ヒ ドロキシ -9- (テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-ィノレ) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 と 6M塩酸とをジォキサン中で加熱下反応させることにより、 9- (テトラヒ ドロ- 4H-ピラン- 4-イリデン) -9H-フルオレン- 2-カルボン酸を得た。 FAB-MS ： 294 (M)+。 参考例 21 -a
2-フルォ口- 6-二ト口フエニル トリフルォロメタンスルホナートと 4-メチルフ ェニルホウ酸から参考例 l_aと同様に反応を行い 2-フルォ口- 4，-メチル -6-二トロビ フエニル [FAB-MS： 232 (M+H)+]を得、 この二トロ基を接触還元し (6-フルォ口- 4，- メチルビフエニル -2-ィル)ァミン [EI-MS ： 201 (M)+]へと導き、 さらにザンドマイ ヤー反応を行い、 2-プロモ -6-フルォ口- 4，-メチルビフエニルを得た。 EI-MS ： 266 (M)+, 268 (M)+。
参考例 21 -b
2-ブロモ -6-フルォ口- 4'-メチノレビフエ二ノレとテトラヒ ドロ- 4H-ピラン- 4-オンと を t-ブチルリチウム （1·48Μ、 ペンタン溶液） を用いて参考例 14-aと同様に反応 を行ない、 4-(6-フルオロ- 4，-メチルビフエ-ノレ- 2-ィノレ)テトラヒ ドロ- 2H-ピラン- 4-オール [EI-MS ： 286 (M)+]を得、 更に参考例 14-bと同様に反応を行ない、 5-フル ォ口- 2-メチル -2，,3，,5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン]を得た。 FAB-MS： 268 (M)+。
参考例 21-c
5-フルォ口- 2-メチル -2，,3，，5，,6'-テトラヒ ドロスピロ [フルォレン -9，4，-ピラン]、 N-プロモスクシンィミ ド及び 2,2，-ァゾビスィソブチロニトリルを四塩化炭素中で 加熱下反応させ、 得られた粗精製物をアセトン一水中で硝酸銀と反応させること により、 5-フルォロ -2，,3，,5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フルオレン- 9,4，-ピラン] -2-力 ルポアルデヒ ド [FAB-MS ： 283 (M+H)+]を得た。 更にこの化合物を、 過塩素酸ナ トリウム、 リン酸ニ水素ナトリゥム及ぴ 2-メチル -2-ブテンと、 tert-プタノール一 ァセトニトリル一水の混合溶媒中、 室温で反応させることにより、 5-フルォ口- 2，,3，，5，,6，-テトラヒ ドロスピロ [フノレオレン- 9,4，-ピラン] -2-カルボン酸を得た。 FAB-MS： 299 (M+H)+。
以上の参考例と同様にして参考例 22〜111の化合物を製造した。 それらの構造 式と物理学的性状を後記の Table 1〜6に示す。
実施例 1
5-フルォ口- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 400 mgの DMF 20 ml溶液に、 CDI 402 mg を加え、 50°Cにて 1 時間攪拌した。 室温まで放冷後、 グァニジン 炭酸塩 743 mgを加え、 室温で終夜攪拌した。 溶媒を留去後、 水を加え、 析出し た固体を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス（登録商標)、 メタノール/クロ口ホルム） で精製することにより、 N- (ジアミノメチレン) -5-フ ルォ口- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 434 mgを黄色固体として得た。 実施例 2
9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボン酸 3.35 gのジメチルホルムアミ ド （DMF) 60 ml溶液に、 1,1，-カルボ-ルジイミダゾール 2.67 gを加え、 室温にて 2.25時間攪 拌した。 この溶液をグァニジン 塩酸塩 7.16 gの DMF 20 ml溶液に水素化ナトリ ゥム 3.00 gをカロえ、 室温にて 1.5時間攪拌した溶液に氷冷下にて加え、 室温にて 1.5時間攪拌した。 溶媒を留去後、 水、 酢酸ェチルを加え、 析出した固体をメタ ノールで洗浄することにより、 N- (ジアミノメチレン) -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2- カルボキサミ ド 3.00 gを黄色固体として得た。
実施例 3
N- (ジアミノメチレン) -9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 400 mgのメ タノール溶液 10 mlに、 水素化ホウ素ナトリウム 110 mgを加え、 室温で 1時間 攪拌した。 溶媒を留去後、 クロ口ホルム、 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出した固体をエタノール 30 mlに溶解し、 4M塩化水素一酢酸ェチル溶液 0.2 mlを加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 生じた固体を濾取し、 N- (ジアミノメチレ ン) -9-ヒド口キシ -9H-フルォレン -2-力ル キサミド塩酸塩 380 mg を白色固体と して得た。 +
実施例 4
N- (ジアミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 480 mg の塩化メチレン懸濁液 20 mlに、 スルホニルクロリ ド 1.0 gを加え、 室温で 30分 間攪拌した。 溶媒を留去後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 メタ ノール/クロ口ホルム） で精製することにより、 9-クロ口- N- (ジアミノメチレ ン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 155 mgを得た。
実施例 5
実施例 1 と同様にして製造した tert-ブチル （2-{[ (ジァミノメチレン)ァミノ]力 ルボニル }-9H-フルオレン- 9-ィル)力ルバマート 170 mg のメタノール溶液 10 ml に、 4M 塩化水素—酢酸ェチル溶液 2 mlを加え、 60°Cで 20分間攪拌した。 そ のまま熱時濾過レ、 得られた固体を熱エタノールで洗浄することにより、 9-アミ ノ -N- (ジアミノメチレン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 2塩酸塩 83 mg を得 た。
実施例 6
N- (ジァミノメチレン) -9,9-ビス（{[tert-ブチノレ (ジメチル）シリル]ォキシ }メチル) - 9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 490 mgのメタノール溶液 5 mlに、 4M 塩化水 素一メタノール溶液 1 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 酢酸 ェチルで洗浄し、 N- (ジアミノメチレン) -9,9-ビス（ヒ ドロキシメチノレ) -9H-フルォ レン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩 250 mgを得た。
実施例 Ί
N- (ジァミノメチレン) -8-ヒ ドロキシメチノレ- 9-ォキソ -9H-フルオレン- 2-カルボ キサミ ド 55 mgのピリジン溶液 3 mlに、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 20 mgを加 え、 室温で 10 時間攪拌した。 溶媒を留去後、 水一エタノールを加え、 析出した 固体をク口マトレックス（メタノール Zクロロホルム）で精製することにより、 (9EZ)-N- (ジァミノメチレン) -9-ヒ ドロキシィミノ -8-ヒ ドロキシメチル -9H-フノレオ レン- 2-カルボキサミ ド 14 mgを白色固体として得た。
実施例 8
N- (ジアミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 470 mg の DMF溶液 8 ml に、 （2R)-2-[(tert-プトキシカルボニル)ァミノ] -3-メチルブタン 酸 420 mg、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジィミ ド 400 mg 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ）ピリジン 22 mgを加え、 室温で終夜攪拌した。 溶媒を留去 後、 クロ口ホルム、 飽和重曹水を加え不溶物を除去し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をカラムクロマトグラフ ィー (シリカゲル 60、 メタノール/クロ口ホルム） で精製した。 得られた化合 物 270 mgをエタノール 10 mlに溶解し、 4M 塩化水素一酢酸ェチル溶液 2 ml を加え、 40°Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去後、 2-プロパノールから再結晶を行う ことにより、 9-ヒ ドロキシ -N-[(2EZ,4S)-4-ィソプロピノレ- 5-ォキソイミダゾリン -2- ィリデン -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩 30 mgを得た。
実施例 9
グァニジン 塩酸塩 1. 38gの腿 F 8 ml溶液にナトリゥムメ トキシドのメタノー ル溶液 （28%) 2. 99 ml を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 この溶液にェチル 6 - メチノレ- 9-ォキソ - 9H-フルォレン- 2-力ルボキシラート 350 mgの DMF 4 ml溶液を 加え、 100°Cにて 3 時間攪拌した。 室温まで放冷し、 溶媒を留去後、 メタノール、 水、 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出した固体をメタノール 5 mlで洗浄 し、 N- (ジアミノメチレン）- 6-メチル- 9-ォキソ- 9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド 215 mgを黄色固体として得た。
以上の実施例と同様にして実施例 10〜110の化合物を製造した。 それらの構造 式と物理学的性状を後記の Table 7〜18に示す。 また、 後記 Table 19及び Table 20 の化合物は前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、 或いはそれ らの方法より当業者に自明な若干の変法を適用することにより、 容易に製造する ことができる。
尚、 後記表中の実施例 56a及び 56b、 60a及ぴ 60b、 78a及ぴ 78bの 6化合物は、 ラセミ体として製造した実施例 56、 60及び 77の各化合物を光学活性力ラムを用 いて分割することにより製造した。 以下に使用カラム及び移動相として用いた溶 媒を示す。
実施例 56a及び 56b
使用カラム： CHIRALPAK AD-H、 移動相： メタノール /ジェチルァミン。
実施例 60a及ぴ 60b
使用カラム ： CHIRALPAK OJ、 移動相：ェタノール /ジェチルァミン。
実施例 78a及ぴ 78b
使用カラム： CHIRALPAK AD-H、 移動相：へキサン/ェタノール /トリェチルァミ ン。
表中の記号は以下の意味を有する。 置換基の前の数字は置換位置を示す。
Me： メチル、 Et：ェチル、 Bu： ノルマルブチル、 REx：参考例番号、 Ex：実施 例番号、 Cmp :化合物番号、 RSyn及び Syn：製造法 （数字は同様に製造した参考 例番号及び実施例番号を示す。）、 Str：構造式、 Sal：塩 （無記載： フリー体； HC1：塩酸塩；数字は酸成分のモル比を示し、 例えば、 2HC1は二塩酸塩を意味す る。）、 Dat：物理化学的性状 (FAB： FAB-MSヽ ESI： ESI-MSヽ EI： EI-MS、
NMR：核磁気共鳴スペク トル （DMSO-d6, TMS内部標準） の代表的なピークの δ 値。
'尚、 表中の置換基に「*」を付記した化合物は、 当該置換基の結合した炭素の不 斉に基づく光学異性体を分離した片方の活性体であることを示す。 また、 表中に 示す以下の記号は高速液体クロマトグラフィーによる分析条件を示す。 Proc.A：
(カラム： CHIRALPAK AD-H[0.46 cm I.D. x25 cm]、 移動相、 メタノールハジェチ ルァミン = 100/0.1、 流速： 0.5 ml/min、 温度： 20°C、 波長： 260 nM)、 Proc.B ： (力 ラム： CHIRALPAK OJ[0.46 cm I.D. x25 cm]、 移動相、 ェタノールハジェチルァミン = 100/0.1、 流速： 0.3 ml/min、 温度： 40°C、 波長： 264 nM)、 Proc.C： (カラム： CHIRALPAK AD-H [0.46 cm I.D. x25 cm], 移動相、 へキサン/エタノ一ノレ/トリェチ ルァミン = 50/50/0.05、 流速： 1.0 ml/min、 温度： 25。 (、 波長： 257 nM)。
Table 1
Figure imgf000037_0001
REx RSyn R1 R10 Dat
22 1-a 2'-F -Et ESI : 317 (M+H)+
23 1-a 3'-F -Et FAB : 317 (M+H)+
24 1-a 4'-F -Et FAB : 317 (M+H)+
25 1-a 2'-Cl -Et FAB： 333 (M+H)+ ■
26 ,1-a 3'-Cl -Et FAB： 333 (M+H)+
27 1-a 4'-Cl -Et FAB： 333 (M+H)+
28 1-a 3 '-Me -Et FAB： 313 (M+H)+
29 1-a 3，-OMe -Et FAB： 328 (M)+
30 1-a 4，-OMe -Et FAB： 329 (M+H)+
31 1-a 2，-Et -Et ESI： 327 (M+H)+
32 1-a 2'-CF3 -Et FAB： 367 (M+H)+
33 1-a 2'-F, 5 '-Me -Et ESI： 331 (M+H)+
34 1-a 2'-Me, 5' -Me -Et ESI： 327 (M+H)ナ
35 1-b 2，-F -H FAB： 261 (M+H)+
36 1-b 3，-F -H FAB： 259 (M-H)"
37 1-b 4'-F -H FAB： 261 (M+H)+
38 1-b 2'-Cl -H FAB： 277 (M+H)+
39 1-b 3' -CI -H FAB： 277 (M+H)+
40 1-b 4'-CI -H FAB： 277 (M+H)+
41 1-b 3 '-Me -H FAB： 257 (M+H)+
42 1-b 3'-OMe -H FAB： 271 (M-H)"
43 1-b 4'-OMe -H FAB : 273 (M+H)+
44 1-b 2'-Et -H FAB： 269 (M-H)"
45 1-b 2'-CF3 -H FAB： 309 (M-H)"
46 1-b 2，-F, 5' -Me -H ESI： 273 (M-H)"
. 47 1-b 2，-Me, 5 '-Me -H FAB： 269 (M-H)- Table 2
Figure imgf000038_0001
RSyn R2 Rl0
REx R1 Dat 48 1-c 5-F -H -H FAB： 242 (M)"
49 1-c 7-F -H -H FAB： 243 (M+H)+
50 1-c 8-F -H -H FAB： 243 (M+H)+
51 1-c 5-C1 -H -H FAB： 259 (M+H)+
52 1-c 7-C1 -H - H FAB： 259 (M+H)+
53 1-c 8-Me -H -H FAB： 239 (M+H)+
54 1-c 5-Et -H -H FAB : 251 (M-H)'
55 1-c 5-CF3 -H -H FAB： 291 (M-H)—
56 1-c 7-OMe -H -H FAB： 255 (M+H)+
57 1-c 5-F, 8-Me -H -H ESI： 255 (M-H)'
58 1-c 5-Me, 8-Me -H -H FAB： 251 (M-H)-
59 1-c -H 1-Cl -H FAB： 259 (M+H)+
60 1-c -H 3-Cl -H FAB： 259 (M+H)+
61 2 ' 5-F -H -Et FAB： 271 (M+H)+
62 2 8-F -H -Et FAB： 271 (M+H)+
63 2 5-Me -H -Me FAB： 253 (M+H)+
64 2 6-OMe -H -Et FAB： 283 (M+H)+
65 2 8-OMe -H -Et FAB： 283 (M+H)+
66 2 -H 1-Cl -Et FAB： 287 (M+H)+
67 2 -H 3-Cl -Et FAB： 287 (M+H)+
68 4-b 6-Cl -H -CH2CH=CH2 FAB： 299 (M+H)+
69 4-b 8-Cl -H -CH2CH=CH2 FAB： 299 (M+H)+
70 7-b 5-CH2NMe2 -H -Me FAB： 296 (M+H)+
71 8-a 5-CH2OAc -H -Me FAB： 311 (M+H)+
72 8-c 5-CH2OMe -H -Me FAB： 283 (M+H)+ Table 3
Figure imgf000039_0001
Table 4
Figure imgf000040_0003
Table 5
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0004
Table 6
Figure imgf000040_0002
REx RSyn R7 R8 R20 Dat
103 5 -CH2OMe -CH2OMe -H ESI： 255 (M+H)+
104 14-b -(CH2)20(CH2)2- -Me FAB : 251 (M+H)+
ESI： 332(M+H)+,
105 14-c -CH2OMe -CH2OMe -Br
334 (M+H+2)+
FAB： 361(M+H)+,
106 14-c -(C¾)2OMe -(C¾)2OMe -Br
363 (M+H+2)+
EI： 270(M)+,
107 14-c -(CH2)2- -Br
272 (M+2)+
108 14-d -CH2OMe -CH2OMe -CN ESI： 280 (M+H)+
109 14-d -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -CN ESI： 308 (M+H)+
110 14-d -(CH2)2- -CN FAB : 218 (M+H)+
111 17-a -(CH2)2OMe -(CH2)2OMe -H FAB： 283 (M+H)+ 2950
40
Table 7
Figure imgf000041_0001
Ex Syn R1 Dat
NMR： 7.45-7.55 (3H, m), 7.73 (1H， d, J= 7.3 Hz),
1 1 5-F
8.36 (IH, s).； FAB： 284 (M+H)+
NMR： 7.42 (IH, t, J= 8.3 Hz), 7.62-7.67 (2H, m),
2 2 -H
8.31 (IH, s).； FAB： 266 (M+H)+
NMR： 2.42 (3H, s), 7.22 (IH, d, J= 7.3 Hz), 8.29
, 9 9 6-Me
(IH, s).； FAB： 280 (M+H)+
NMR： 7.46-7.51 (2H, m), 8.28 (1H， dd, J= 7.8, 1.5
10 1 7-F
Hz), 8.31 (IH, d， J= 1.2 Hz).； FAB： 284 (M+H)+ .
NMR： 7.21 (IH, ddd, J= 9.8, 8.3, 2.5 Hz), 7.70 (IH,
11 1 8-F
dd, J= 8.3, 5.3 Hz), 8.31 (IH, s).； FAB： 284 (M+H)+
NMR： 7.43 (1H， t， J= 6.8 Hz), 7.62-7.69 (3H, m),
12 2 1-Cl
7.75(1H, d, J= 7.8 Hz).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.44 (IH, t, J= 7.3 Hz), 7.79 (IH, s), 7.94(1H,
13 2 3-C1
s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.44 (IH, t, J- 7.8 Hz), 8.18 (1H， d, J= 7.8
14 2 5-C1
Hz), 8.37 (IH, d, J= 1.0 Hz).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.64 (IH, d, J= 1.9 Hz), 7.84-7.89 (2H, m),
15 2 7-C1
8.32 (IH, s).； FAB： 300 (M+H)+ '
NMR： 2.61 (3H, s)， 7.31 (IH, t, J= 7.6 Hz), 8.33 (IH,
16 ■ 2 5-Me '
d, J= 0.9 Hz).； FAB : 280 (M+H)+
NMR： 1.29 (3H, t, J= 7.3 Hz), 7.36 (IH, t, J= 7.3
17 2 5-Et
Hz), 8.33 (1H， d, J= 1.4 Hz).； FAB： 294 (M+H)+ .
NMR： 3.85 (3H, s)， 7.69 (IH, d, J= 7.8 Hz), 8.26
18 2 7-OMe
(1H， s).； FAB： 296 (M+H)+
NMR： 7.64 (IH, d, J= 7.3 Hz), 8.02 (IH, d, J= 1.5
19 9 6-C1
Hz), 8.33(1H, s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 7.40 (IH, d, J= 7.8 Hz), 7.63 (IH, t, J= 7.8
20 9 8-C1
Hz), 8.32(1H, s).； FAB： 300 (M+H)+
NMR： 2.56 (3H, s), 7.19 (IH, d, J= 7.8 Hz), 8.27
21 9 8-Me
(IH, s).； FAB： 280 (M+H)+
NMR： 3.92 (3H, s)， 6.90 (IH, dd, J= 8.3 Hz, 2.0 Hz),
22 9 6-OMe
8.26-8.27 (2H, m).； FAB： 296 (M+H)+
NMR： 3.91 (3H, s), 7.61 (IH, t, J= 8.1 Hz), 8.26 (1H，
23 9 8-OMe
s).； FAB： 296 (M+H)+
NMR： 2.45 (6H， s), 3.66 (2H, s), 8.32 (IH, d, J= 1.0
24 9 5-CH2NMe2
Hz).； FAB： 323 (M+H)+ Table 8
Figure imgf000042_0002
Table 9
Figure imgf000042_0001
Ex Syn R1 Sal Dat
NMR： 5.59 (IH, s)， 7.40-7.49 (2H, m)， 8.23-8.28
3 3 -H HC1
(2H, m).； FAB： 268 (M+H)+
NMR： 5.67 (IH, s), 7.30 (IH, t, J= 8.3 Hz), 8.28
30 3 5-F HC1
(IH, s).； FAB： 286 (M+H)+
NMR： 5.49 (IH, d, J= 7.3 Hz), 7.18-7.26 (IH,
31 3 7-F
m), 8.32 (IH, s).； FAB： 286 (M+H)+
NMR： 5.48 (IH, d, J= 7.8 Hz), 7.14 (IH, ddd, J=
32 3 8-F
9.8, 8.3, 2.4 Hz), 8.33 (IH, s).； FAB： 286 (M+H)+
NMR： 5.67 (IH, s), 7.43-7.49 (2H, m), 7.65 (IH,
33 3 1-Cl HC1
dd, J= 6.3, 2.0 Hz).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.56 (1H， s), 7.42-7.48 (2H, m), 8.13 (IH,
34 3 3-C1 HC1
s).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.63 (IH, s), 7.65 (lH,d, J= 6.8 Hz), 8.29-
35 3 5-C1 HC1
8.31 (2H, m).； FAB： 302 (M+H)+
NMR :5.59 (IH, s), 7.47 (IH, dd, J= 8.1, 1.7 Hz),
36 3 6-C1 HC1
8.08-8.10 (2H, m),.； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.59 (IH, d, J= 7.3 Hz), 7.65 (lH,s), 8.27
37 3 7-C1 HC1
(IH, s).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 5.70 (IH, s), 7.49 (1H， t, J= 7.8 Hz), 8.25
38 3 8-C1 HC1
(IH, s).； FAB： 302 (M+H)+
NMR： 2.67 (3H, s)， 5.54 (IH, s), 8.27 (IH, s).；
39 3 5-Me HC1
FAB： 282 (M+H)+ Table 10
Figure imgf000043_0002
Table 11
Figure imgf000043_0001
Table 12
Figure imgf000044_0001
Table 13
NMR： 1.94-2.02 (2H, m), 7.38-7.45
64 1 -(CH2)4- HC1 (2H, m), 8.40 (IH, s)，.； FAB： 306
(M+H)+
NMR： 1.37 (2H, d, J= 1.7 Hz), 7.40-
65 1 -OH -Co HC1 7.46 (2H, m), 8.12 (IH, s).； FAB：
352 (M+H)+
NMR： 4.12 (IH, d, J =3.0 Hz), 7.43-
66 1 -H HC1 7.48 (2H, m), 8.30 (IH, s).； FAB： 335
(M+H)+
NMR： 3.21-3.24 (2H, m), 7.43-7.45
67 1 HC1 (2H, m), 8.57 (IH, s).； FAB： 334
(M+H)+
NMR： 1.64 (3H， s), 3.04 (3H, s), 8.24
68 9 -OH -OCH2OMe (IH, d, J= 1.5 Hz). ; FAB : 326
(M+H)+
NMR： 1.67 (3H, s)， 3.13 (3H, s), 8.22-
69 9 -OH -0(CH2)2OMe HC1
8.24 (3H, m).； FAB： 340 (M+H)+
NMR： 0.87-0.94 (2H, m), 3.19 (2H, t,
70 9 -OH -0(CH2)3OH HC1 J= 6.6 Hz), 8.17 (1H， s).； FAB：
326(M+H)+
NMR： 1.67 (3H, s), 2.65 (3H, s), 8.30
71 9 -OMe -Me HC1 (IH, d,ゾ = 1.5 Hz).； FAB： 296
(M+H)+
NMR： 0.43 (3H, t, J= 7.6 Hz), 2.68
72 9 -OMe -Et HC1 (3H， s), 8.17 (IH, d, J= 1.5 Hz).；
FAB： 310(M+H)+
NMR： 3.29 (6H, s), 7.36 (IH, dt, J =
73 9 -OMe -OMe 0.9, 7.6 Hz), 8.24 (IH, s).； FAB： 312
(M+H)+
NMR： 4.33-4.42 (4H, m), 7.32 (IH,
74 9 -0(CH2)20- dt, J= 1.0, 7.3 Hz), 8.21 (IH, s).；
FAB： 310 (M+H)+
NMR： 1.76 (2H, dt, J= 13.7 Hz, 4.9
75 9 -(CH2)20(CH2)2- HC1 Hz), 4.06-4.11 (4H, m)， 8.52 (IH, s).；
FAB： 322 (M+H)+
NMR： 1.63-1.71 (2H, m), 2.54 (3H,
76 9 -(CH2)2NMe(CH2)2- 2HC1
s), 8.92 (IH, s).； ESI： 335 (M+H)+ Table 14
Figure imgf000046_0001
Table 15
Figure imgf000047_0002
Table 16
Figure imgf000047_0001
Ex Syn R° R1 Sal Dat
NMR： 4.91 and 4.93 (2H, s and s), 7.45-
7 7 -H -CH2OH HC1 7.56 (2H, m), 7.63-7.74 (2H, m).； FAB：
311 (M+H)+
NMR： 7.51 (IH, dt, J= 7.3, 1.0 Hz), 7.59
91 9 -H -H HC1 (IH, dt, J= 7.3， 1.0 Hz), 8.36 (IH, s).；
FAB： 281 (M+H)+
NMR： 4.24 and 4.25 (3H, s and s), 7.44-
92 9 -Me -H HC1 7.65 (2H, m), 8.22-8.36 (2H, m Hz).； FAB：
295(M+H)+
NMR： 7.29-7.61 (2H, m), 7.78-7.84 (IH,
93 9 -H -F
m), 8.18-8.29 (2H, m).； FAB： 299 (M+H)+
NMR： 2.87 (6H, s), 4.83 (2H, s), 7.44-7.65
94 7 -H -CH2NMe2 2HC1
(lH, m). ; FAB : 338 (M+H)+
NMR： 3.41 and 3.42 (3H, s and s), 4.82 and
95 7 -H -CH2OMe HC1 4.84 (2H, s and s), 7.43-7.60 (2H, m).；
FAB： 325 (M+H)+ Table 17
Figure imgf000048_0001
Table 18
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Table 20
Figure imgf000051_0001

Claims

請 求 の 範 囲
下記一般式 （I ) で示されるフルオレン誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩。 ' -
Figure imgf000052_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1及び R2：同一又は互いに異なって、 -R°、 低級アルケニル、 低級アルキニ ル、 ハロゲン、 -OH、 -0-R。、 -0-CO-R°、 -N¾、 -NR6-R°、-CN、 -N02、 - CHO、 -CONH2、 -CO-NR6-R°、 -C02H、 -C02-R°、 -CO-R。、 -NR6-CO-R0、 - N 6-C02-R° -0-CO-NR6-R。、 -SH、 -S(0)P-R。、 -S(0)2-NH2、 -S(0)2-NR6- R0、 -NR6-S(0)2-R°, -R00-O-CO-R°, -R00-NR6-R°, -R00-CN, -RTO-CONH2、 - R00-CO-NR6-R0、 -R00-CO2H、 -R00-CO2-R0、 -R00-CO-R0、 -R00-NR6-CO- R -R00-NR6-CO2-R°, -R00-O-CO-NR6-R°, シクロアルキル又は含窒素飽 和へテロ環。 ここに当該含窒素飽和へテロ環は、 低級アルキル、 -OH、 - 0-R°、 -NH2、 -NR6-R°、及ぴォキソ （=0) からなる群より選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよい；
：同一若しくは互いに異なって、 -OH、 -0-C1-4アルキル、 -N¾、 -NR6-C1-4 アルキル及びハロゲンからなる群より選択される 1以上の置換基で置換 されていてもよい低級アルキル；
R6：同一若しくは互いに異なって、 低級アルキル又は H；
R00：同一若しくは互いに異なって、 低級アルキレン ；
p： 0、 1又は 2； '
n： 0、 1又は 2；
m： 0又は 1；
R7及ぴ ：同一又は互いに異なって、 -H、 -RQ、 ハロゲン、 -OH、 -0-R°、 - NH2、 -NR6-R0、 -NR6-CO-R° , -O-R00-OH、 -O-R00-O-R° , シク口アルキル、 舍酸素飽和へテロ環、 或いは R7及び R8がー体となって、 ォキソ （=0)、 =N-OH、 =N-OR°及びテトラヒドロビラ二リデンからなる群より選択さ れる基を形成してもよく、 或いは R7及び R8がー体となって、 -0-、 - S(0)p -、 -NR6-及び- CONR6-カゝらなる群より選択される：！〜 2個の 2価基 で中断されていてもよい低級アルキレンを形成し、 結合する C原子とと もに 3〜8員環を形成してもよい；
Z： -NH-；
R3： -H又は R0；及び
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 -H、 -R°、 -C02-R°、 -CO-R°、 或いは R4及び R5が一体となって 2価基を形成し、 R4及び R5が結合している- N-C-Z-基とともに 5員へテロ環を形成してもよく、 このとき Zは更に、 - 0-又は S-であってもよく、 当該 5員環は低級アルキル、 -OH、 -0-RQ、 - N¾、 -NR6-R°、及びォキソ （=0) からなる 1〜 2個の置換基で置換され ていてもよい。）
R3が- H又は R0であり、 かつ、 R4及ぴ R5が- H又は である、 請求の範囲 1 記載のフルオレン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
R3、 R4及び R5がいずれも- Hである、 請求の範囲 1記載の誘導体又はその 製薬学的に許容される塩。
R7及び が同一若しくは互いに異なって、 -H、 -R°、 -OH、 -0-RG、 -O-R00- OH又は- O-RGG-O-R0である力、、 R7及び R8がー体となりォキソ基である、 請求 の範囲 3記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
R7及び がー体となって、 「-0-、 -S(0)p -、 -NR6-及ぴ -CONR6-からなる群 より選択される 1〜2個の 2価基で中断されていてもよい低級アルキレン」 を形成し、 それらが結合する C原子とともに 3〜 8員環を形成する、 請求の 範囲 3記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
N- (ジアミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 9- クロロ- N- (ジァミノメチレン) -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミ ノメチレン) -9- (ヒ ドロキシィミノ） -5- (ヒ ドロキシメチル) -9H-フルオレン- 2- カルボキサミ ド、 8-クロ口- N- (ジァミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9H-フルォレ ン -2-カルボキサミ ド、 Ν-ίジァミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9Η-フ ルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -9-ヒ ドロキシ -9-メチル- 9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド （光学活性体 A) 、 N- (ジアミノメチレン)- 9-ヒドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド （光学活性体 B ) 、 N- (ジアミノメチレン)スピロ [1,3-ジチオラン- 2,9'-フルオレン] -2'-カルボキ サミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -4',5'-ジヒ ドロ- 3Ή-スピロ [フルオレン- 9,2'-フ ラン] -2-力ルポキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -4',5'-ジヒドロ- 3Ή-スピロ [フ ルオレン- 9,2'-フラント 2-カルボ-キサミ ド （光学活性体 A) 、 N- (ジアミノメ チレン) -4',5'-ジヒ ドロ- 3Ή-スピロ [フルオレン- 9,2'-フラン] -2-カルボキサミ ド ■ (光学活性体 B ) 、 N- (ジアミノメチレン)スピロ [シクロプロパン- 1,9'-フル オレン] -2'-カルボキサミ ド、 N- (ジァミノメチレン) -9-メ トキシ -9-メチル -9H- フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -9-ェチル -9-メ トキシ- 9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジアミノメチレン) -5-フルォ口- 9-ヒ ド ロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミ ド、 N- (ジァミノメチレン) - 5-フルォ口- 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-カルボキサミド （光学 活性体 A) 、 N- (ジアミノメチレン) -5-フルォ口- 9-ヒ ドロキシ -9-メチル -9H- フルオレン- 2-カルボキサミ ド (光学活性体 B ) 、 N- (ジアミノメチレン) -5'- フルォロスピロ [1,3-ジチオラン- 2,9'-フルオレン] -2'-カルボキサミ ド、 及び、 N- (ジアミノメチレン) -5-フルォ口- 9-メ トキシ -9-メチル -9H-フルオレン- 2-力 ルポキサミ ドからなる群から選択される請求の範囲 1記載の誘導体又はその 製薬学的に許容される塩。 '
請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的 に許容される担体とからなる医薬組成物。
5-HT2B受容体及び 5-HT7受容体二重拮抗剤である請求の範囲 7に記載の医 薬組成物。
片頭痛予防剤である請求の範囲 7に記載の医薬組成物。
. 5-HT2B受容体及び 5-HT7受容体二重拮抗剤、 又は片頭痛予防剤の製造の ための、 請求め範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使 用。
. 請求の範囲 1に記載のフルオレン誘導体又はその製薬学的に許容される 塩の治療有効量を患者に投与することを含む、 片頭痛の予防方法。
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