JP6943239B2 - Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。
ＫＣＮＱチャネルには、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５の５種類のサブタイプが認められている。このうち、ＫＣＮＱ１以外のＫＣＮＱ２〜５は、脊髄後根神経節や脊髄などの侵害性の感覚神経系（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）に発現しており、ＫＣＮＱ２〜５チャネルの活性化は、侵害性のシグナル経路内の神経細胞の過分極を引き起こす。
ＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤はてんかん、疼痛、片頭痛及び不安症を含むニューロン興奮性の異常を特徴とする多数の障害の治療に有用であると報告されており（非特許文献１参照）、実際にＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤であるレチガビンは、抗てんかん薬として既に上市されている。
また、近年レチガビンが膀胱障害（過活動膀胱など）の治療に有用であることも報告されている（非特許文献２、３参照）。
過活動膀胱は、潜在的な排尿筋過活動状態に起因していると考えられることから、その治療には主に膀胱収縮抑制作用を有するムスカリン受容体拮抗薬が広く用いられてきた。しかしながら、ムスカリン受容体は、膀胱以外に唾液腺、腸管および毛様体筋などにも存在し、機能的役割も伴っているため、口内乾燥、便秘および霧視などの副作用を伴うことがあること、ムスカリン受容体拮抗薬の膀胱収縮抑制作用による排尿困難、残尿量の増加および尿閉などの副作用も懸念され、必ずしも満足な治療効果をあげているとは言い切れない。また、ムスカリン受容体拮抗薬の問題点を克服する薬剤として、選択的β３アドレナリン受容体作動薬が２０１１年に日本で上市された。選択的β３アドレナリン受容体作動薬は、膀胱弛緩作用により蓄尿機能を亢進させる一方、排尿機能に影響を及ぼしにくいことが示唆され、収縮刺激に依らない膀胱弛緩作用を発揮することから、幅広い患者層での効果が期待されている。一方で、増量に伴いＱＴ延長リスクが増大することや心臓のβ受容体に作用することで心拍数増加作用を示すことから、それらが用量の制限因子となっている。
以上のことから、本領域では、収縮刺激に依らない膀胱弛緩作用を有し、副作用懸念のない薬剤が望まれており、ＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤はそのアンメットメディカルニーズに応える薬剤として期待される。
これまでに、インダン骨格を有するＫＣＮＱ活性化剤としては、例えば、一般式（ａ）
Figure 0006943239
 （式中、Ｇａは、−Ｏ−、−Ｓ−等であり；ｎａは、１、２、または３であり；Ａｒa1は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；Ｒa1およびＲa2は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2等から独立して選択され；Ｕａは、ＮまたはＣＲａ’であり；Ｒａ’、Ｒa3およびＲa4は、独立して、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル等であり；Ｘａは、ＯまたはＳであり；Ｙａは、ＯまたはＳであり；Ｚａは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル等であり；ｑａは、１または０であり；Ｒa5は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒa2、（ＣＨＲ6a）waＡｒa2等であり、ここで、ｗａは、０〜３であり、各Ａｒa2は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；Ｒ6aは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである（基の定義は一部抜粋した。）。）で示される化合物（特許文献１参照）が知られている。
しかしながら、本発明化合物は特許文献１の一般式（ａ）には含まれないし、特許文献１には、特許文献１に記載の化合物から本発明化合物に至る手法についての記載も示唆もない。
国際公開第２００８／０６６９００号
カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６巻、９９９〜１０２３頁、２００６年 ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１７２巻、２０５４〜２０５８頁、２００４年 ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６３８巻、１２１〜１２７頁、２０１０年
本発明の課題は、ＫＣＮＱ２〜５チャネルに対し強い開口作用を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意検討した結果、本発明化合物がＫＣＮＱ２〜５チャネルに対し強い開口作用を有する化合物であることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明化合物が溶解性、安定性および／または安全性に優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）
Figure 0006943239
 （式中、Ｒ1は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜４アルキル基であり；Ｒ2は、（１）水素原子または（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲンまたは（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、但しＲ7およびＲ8が同時に水素原子であることはなく；Ｙは、（１）結合手、（２）−ＮＨ−または（３）−Ｏ−であり；Ｚは、（１）結合手、（２）−ＮＲ12−または（３）−Ｏ−であり；Ｒ12は、（１）水素原子、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ２〜５アシル基であり；Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；ｎは、１〜４の整数であり、ｎが２〜４であるとき、複数のＲ10およびＲ11はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ２〜４アルケニル基、（４）Ｃ２〜４アルキニル基、（５）−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ａ、（６）−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ａ、（７）−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ａ、（８）−環Ｂ−環Ｃ、（９）−環Ｂ−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ｃ、（１０）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ｃ、（１１）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ｃまたは（１２）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり、ここで各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく；環Ａは、（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてよく、Ｒ13が複数存在するとき複数のＲ13は同じでも異なっていてもよく；Ｒ13は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基または（６）Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜５アシル基で置換されていてもよいアミノ基である。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、
（２） Ｒ1が水素原子である、前記（１）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（３） Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−である、前記（１）または前記（２）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（４） Ｚが結合手または−Ｏ−である、前記（１）〜（３）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（５） Ｒ2が水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基である、前記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（６） 一般式（ＩＩＩ）
Figure 0006943239
 （式中、Ｙ1は−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｚ1は結合手または−Ｏ−であり；Ｒ2-1は水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり；Ｒ9-1は、（１）環Ａまたは（２）−環Ｂ−環Ｃであり、ここで環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてよく、Ｒ13が複数存在するとき複数のＲ13は同じでも異なっていてもよい、前記（１）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（７） Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲンまたは（３）ハロゲンで置換されていてもよいメチル基である、前記（１）〜（６）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（８） Ｒ7およびＲ8が、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲンまたは（３）ハロゲンで置換されていてもよいメチル基である（但しＲ7およびＲ8が同時に水素原子であることはない）、前記（１）〜（７）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（９） Ｒ7およびＲ8が、それぞれ独立してハロゲンである、前記（１）〜（８）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（１０） Ｒ10およびＲ11が、それぞれ独立して水素原子またはメチル基である、前記（１）〜（９）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（１１） ｎが、１または２である、前記（１）〜（１０）いずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（１２） 化合物が、（１）１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、（２）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア、（３）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、（４）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア、または（５）１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレアである、前記（１）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（１３） 化合物が、１−［（１Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレアまたは１−［（１Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレアである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
（１４） 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
（１５） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤である、前記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患が排尿障害である、前記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） 排尿障害が過活動膀胱である、前記（１６）記載の医薬組成物、
（１８） 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤、
（１９） 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療方法、
（２０） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療のための一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、
（２１） ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用等に関する。
本発明化合物は、ＫＣＮＱ２〜５チャネル開口作用を有し、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の治療剤として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、Ｃ１〜４アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキル基を意味する。Ｃ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜６アルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルキル基を意味する。Ｃ１〜６アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜５アシル基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜５アシル基を意味する。Ｃ２〜５アシル基の例として、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルケニル基とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルケニル基を意味する。Ｃ２〜４アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルキニル基とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルキニル基を意味する。Ｃ２〜４アルキニル基の例として、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルキレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキレン基を意味する。Ｃ１〜４アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルケニレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルケニレン基を意味する。Ｃ２〜４アルケニレン基の例として、エテニレン、１−プロぺニレン、２−プロぺニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルキニレン基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜４アルキニレン基を意味する。Ｃ２〜４アルキニレン基の例として、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜４アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルコキシ基を意味する。Ｃ１〜６アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本発明において、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を意味する。
本発明において、Ｃ３〜８のシクロアルカンとは、Ｃ３〜８の飽和炭化水素環であり、スピロ結合や架橋を有していてもよい。Ｃ３〜８のシクロアルカンの例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、パーヒドロペンタレン、キュバン等が挙げられる。
本発明において、Ｃ３〜８の単環式シクロアルカンは、スピロ結合や架橋を有していてもよい。Ｃ３〜８の単環式シクロアルカンの具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。
本発明において、３〜８員のヘテロシクロアルカンとは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の飽和複素環であり、スピロ結合や架橋を有していてもよい。３〜８員のヘテロシクロアルカンの具体例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロオキセピン、パーヒドロチエピン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロチアゼピン、トリアゾリジン、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
本発明において、３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカンとは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式飽和複素環であり、スピロ結合や架橋を有していてもよい。３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカンの具体例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロオキセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。
本発明において、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンは、スピロ結合や架橋を有していてもよい。ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンの具体例としては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロオキセピン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ３〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ナフタレン、ヘプタレン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
本発明において、“Ｃ８〜１０の二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環”の具体例としては、ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アズレン、ナフタレン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼト、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチアン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼト、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ピリジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ピリジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、トリアゾリン、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、オキサジアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
本発明において、“酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環”の具体例としては、インドリジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、キノリジン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、ジチアナフタレン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチアン、ピラジノモルホリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン等が挙げられる。
本発明において、置換基の数を明記していない場合、置換基が存在する場合の置換基数は１つ以上を意図している。
本発明において、各置換基は、一般式の定義において存在ごとに独立して定義される。例えば「環Ａ」上、または「環Ｂ」および／または「環Ｃ」上に置換基Ｒ13がそれぞれ１つより多く存在する場合、各置換基は各存在において独立して選択され、各置換基は互いに同じであっても異なっていてもよい。
本発明において、ＫＣＮＱ２〜５チャネルとは、ＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５のサブタイプのうち、それぞれのサブタイプが４個集まってホモ４量体又はヘテロ４量体を形成したＫＣＮＱチャネルを意味する。例えば、ホモ４量体であるＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５や、ヘテロ４量体であるＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／４、ＫＣＮＱ３／５チャネル等である。好ましくは、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４および／またはＫＣＮＱ５チャネルである。
本発明において、ＫＣＮＱ２〜５チャネル活性化剤とは、ＫＣＮＱ２〜５チャネル（好ましくはＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４および／またはＫＣＮＱ５チャネル）に対し開口作用を有する化合物を意味する。本発明において、ＫＣＮＱチャネル活性化作用とＫＣＮＱチャネル開口作用は同義である。
本発明において、Ｒ1として好ましくは水素原子またはメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｙとして好ましくは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、より好ましくは−ＮＨ−である。
本発明において、Ｚとして好ましくは結合手または−Ｏ−であり、より好ましくは結合手である。
本発明において、Ｒ2として好ましくは水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基（メチル基、エチル基）であり、より好ましくは水素原子またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基である。
本発明において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6として好ましくは、それぞれ水素原子、ハロゲン、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基であり、より好ましくはそれぞれ水素原子、ハロゲン、またはハロゲンで置換されていてもよいメチル基であり、さらに好ましくはそれぞれ水素原子、ハロゲン（好ましくはフッ素）、メチル基である。
本発明において、Ｒ7およびＲ8として好ましくは、それぞれ水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり、より好ましくはそれぞれ水素原子、ハロゲンまたはハロゲンで置換されていてもよいメチルであり、さらに好ましくはそれぞれハロゲンまたはメチル基であり、特に好ましくはそれぞれハロゲン（好ましくは塩素）である。
本発明において、Ｒ10およびＲ11として好ましくは、それぞれ水素原子またはメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、ｎとして好ましくは、１または２である。
本発明において、Ｒ9として好ましくは（１）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）環Ａまたは（３）−環Ｂ−環Ｃであり、より好ましくは（１）環Ａまたは（２）−環Ｂ−環Ｃである。ここで、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてもよい。
本発明において、環Ａとして好ましくは（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン（好ましくは、Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン）、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン（好ましくは、３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカン、さらに好ましくは、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカン）、（３）Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環（好ましくは、Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環）、（４）Ｃ８〜１０の二環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、（５）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環（好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環）または（６）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員の二環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり、ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてもよい。
本発明において、環Ｂまたは環Ｃとして好ましくは（１）３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカン、（２）Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（３）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり、ここで各環はそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてもよい。
本発明において、環Ｂまたは環Ｃにおける、３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカンとして好ましくは、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を１つ含む３〜７員の単環式ヘテロシクロアルカンである。
本発明において、環Ｂまたは環Ｃにおける、Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環として好ましくは、Ｃ５〜７の単環式不飽和炭素環またはその一部が飽和されていてもよい炭素環である。
本発明において、環Ｂまたは環Ｃにおける、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環として好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式不飽和複素環またはその一部が飽和されていてもよい複素環である。
本発明において、Ｒ13として好ましくは（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基（好ましくは、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基）または（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基（好ましくは、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜２アルコキシ基）であり、より好ましくは（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）ハロゲンで置換されていてもよいメチル基または（４）ハロゲンで置換されていてもよいメトキシ基である。
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
本発明において、好ましい化合物として一般式（ＩＩ）
Figure 0006943239
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）、または一般式（ＩＩＩ）
Figure 0006943239
 （式中、Ｙ1は−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｚ1は結合手または−Ｏ−であり；Ｒ2-1は水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり；Ｒ9-1は、（１）環Ａまたは（２）−環Ｂ−環Ｃであり、ここで環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてよく、Ｒ13が複数存在するとき複数のＲ13は同じでも異なっていてもよく；その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明において、さらに好ましい化合物として一般式（ＩＩＩ−１）
Figure 0006943239
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（ＩＩＩ−２）
Figure 0006943239
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）または一般式（ＩＩＩ−３）
Figure 0006943239
 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
前記した好ましい基の定義（単独または任意の組み合わせ）は、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩ−１）、一般式（ＩＩＩ−２）または一般式（ＩＩＩ−３）にも適用される。
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩ−１）、一般式（ＩＩＩ−２）または一般式（ＩＩＩ−３）の化合物が好ましい。
本発明において、好ましい化合物は、（１）１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、（２）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア、（３）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、（４）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア、または（５）１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、それらの共結晶である。
本発明において、さらに好ましくは、上記化合物の光学活性体であり、例えば、１−［（１Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレアまたは１−［（１Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア、それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、それらの共結晶である。
本発明化合物として好ましくは、ＫＣＮＱ２／３に対する開口作用が、ＥＣ50値（またはＥＣｒｔｇ５０（後述の（１）生物学的実施例１参照））で、１００μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、さらに好ましくは１μＭ以下、特に好ましくは０．１μＭ以下である化合物である。さらに好ましくは、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５チャネルすべてに対して開口作用（いずれのチャネルに対してもＥＣ50値（またはＥＣｒｔｇ５０）で１００μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、さらに好ましくは１μＭ以下）を有する化合物である。ＥＣ50値（またはＥＣｒｔｇ５０）を決定するための方法は当業者には公知であるが（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４０巻、２００１年、８８８〜８９８頁、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３７巻、２００２年、１２９〜１３７頁参照）、好ましくは、蛍光測定法によって、より好ましくは、後述の（１）生物学的実施例１の箇所のとおり決定される。
本発明化合物として好ましくは、溶解性に優れた化合物である。本発明において、溶解性は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）析出法による、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ＝６．８）に対する溶解度で評価できる（後述の（３）溶解性試験参照）。好ましくは、溶解度が２０μＭ以上、より好ましくは４０μＭ以上、さらに好ましくは６０μＭ以上、特に好ましくは８０μＭ以上の化合物である。
本発明化合物として好ましくは、代謝安定性に優れた化合物である。代謝安定性は、一般的な測定方法、例えば、ヒトまたは他の動物種の肝ミクロソーム（好ましくはヒト）を用いて確認することができる。ヒト肝ミクロソーム中での化合物の安定性は、例えば、市販のヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応（例えば、５分〜３０分）させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出することで評価できる（後述の（４）ヒト肝ミクロソーム中での安定性評価参照）。
本発明化合物として好ましくは、安全性に優れた化合物である。例えば、本発明化合物はｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用が認められない、またはｈＥＲＧチャネル阻害作用が弱い化合物である。ｈＥＲＧチャネル阻害作用（ｈＥＲＧ試験）は、公知の方法、例えば、ｈＥＲＧ発現細胞における、ルビジウムイオン（Ｒｂ＋）の流出を測定するルビジウム法、パッチクランプ法によりＨＥＲＧ電流を測定するパッチクランプ試験等で評価できる（後述の（５）ｈＥＲＧ ＩＫｒ電流に対する作用の評価参照）。
本発明においては、特に指示しない限り立体異性体はこれをすべて包含する。例えば二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明においては、特に指示しない限り、当業者にとって明らかなように、
Figure 0006943239
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure 0006943239
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure 0006943239
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが含まれていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。また、塩は水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等）が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶を包含する。
本発明化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化されるものであってもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物はまた、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、同位体をすべて包含する。一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる適当な同位体としては、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等を含む。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法、実施例に記載した方法、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下各製造方法において、各原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、前述した一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたもの等が用いられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（ＳＭ１）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または一般式（ＳＭ２）
Figure 0006943239
 （式中、ＴはＲ1または水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を出発物質として、下記の反応工程式１、反応工程式２、反応工程式３、反応工程式４に示される方法で製造することができる。
Ｔにおける水酸基の保護基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｒ1が水素である化合物、すなわち、一般式（１−ａ）
Figure 0006943239
 （式中、Ｙ1は−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（１−ｂ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を用いて、反応工程式１
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
反応工程式１中、反応１で示される、ウレア化もしくはウレタン化反応は、例えば、一般式（ＳＭ１）で示される化合物を有機溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、トリホスゲンと室温〜４０℃で反応させ、対応するイソシアネートを生成させた後、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、一般式（１−ｂ）で示される化合物と有機溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン等）中、室温〜６０℃の温度で反応させることにより行われる。または、一般式（ＳＭ１）で示される化合物と一般式（１−ｂ）で示される化合物を反応させる順序が逆であってもよい。またウレア化もしくはウレタン化反応は、例えば、一般式（ＳＭ１）で示される化合物を有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）存在下、塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）存在下または非存在下、約０〜８０℃の温度で反応させることにより行われる。これらの反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。
反応工程式１中、反応２で示される還元反応は、一般式（１−ｃ）で示される化合物を、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、もしくは、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ヘキサン等）中、還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等）を−７８〜６０℃の温度で反応させることにより行われる。
反応工程式１中、反応２で示される求核反応は、一般式（１−ｃ）で示される化合物を、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、Ｒ2に対応する有機金属試薬、例えば、アルキル（Ｒ2）マグネシウムブロミド、アルキル（Ｒ2）マグネシウムクロリド、アルキル（Ｒ2）リチウム等を、塩化セリウム存在下または非存在下、−７８℃〜室温で反応させることにより行われる。また、一般式（１−ｃ）で示される化合物を有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、ルパート試薬（トリフルオロメチルトリメチルシラン）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド存在下、−７８℃〜室温で反応させることによっても行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−である化合物、すなわち、一般式（２−ａ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、反応工程式２
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
反応工程式２中、反応３で示される反応は、反応工程式１中、反応１で示される方法と同様に行うことができる。
反応工程式２中、反応４で示される水酸基の脱保護反応は必要に応じて行われ、一般式（２−ｃ）で示される化合物において、ＴがＲ1のとき、脱保護反応を介さずに一般式（２−ａ）で示される化合物を製造することができる。
水酸基の保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行なうことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが結合手であり、Ｒ1が水素である化合物、すなわち、一般式（３−ａ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（３−ｂ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を用いて、
反応工程式３
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
すなわち、一般式（ＳＭ１）で示される化合物と一般式（３−ｂ）で示される化合物を反応５で示されるアミド化反応に付し、さらに反応６で示される還元反応もしくは求核反応に付すことにより製造できる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
反応工程式３中、反応６で示される還元反応もしくは求核反応は、反応工程式１中、反応２で示される還元反応もしくは求核反応と同様に行うことができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｙが結合手である化合物、すなわち、一般式（４−ａ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、反応工程式４
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法で製造することができる。
反応工程式４中、反応７で示されるアミド化反応は、反応工程式３中、反応５で示される方法と同様に行うことができる。
反応工程式４中、反応８で示される水酸基の脱保護は必要に応じて行われ、反応工程式２中、反応４で示される方法と同様に行うことができ、一般式（４−ｂ）で示される化合物において、ＴがＲ1のとき、脱保護反応を介さずに一般式（４−ａ）で示される化合物を製造することができる。
一般式（ＳＭ１）および一般式（ＳＭ２）で示される化合物は、一般式（ＳＭ３）
Figure 0006943239
 （式中、Ｗはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはＴｆＯ（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）基、ＴｓＯ（トルエンスルホニルオキシ）基を表し、Ｒ21およびＲ22はそれぞれＲ7およびＲ8と同じ意味を表し（但し、Ｒ21およびＲ22は、両方が同時に水素原子であってもよい。）、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、または一般式（ＳＭ４）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を出発物質として、反応工程式５
Figure 0006943239
 （式中、Ｒ31とＲ32は水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法によって製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
一般式（ＳＭ３）で示される化合物中のＷがＴｆＯ基、ＴｓＯ基の場合、それらは水酸基から公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載された方法等で製造することができる。
反応工程式５中、反応９、反応１１、反応１６、反応１８、反応２３で示される還元反応は、反応工程式１中、反応２で示される還元反応と同様に行うことができる。
反応工程式５中、反応９、反応１１、反応１６、反応１８、反応２３で示される求核反応は、反応工程式１中、反応２で示される求核反応と同様に行うことができる。
反応工程式５中、反応１０、反応１２で示されるアミノ化反応は、有機溶媒（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物等）中、塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム等）および触媒（パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ2（ａｌｌｙｌ）2）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ3）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ＤＢＡ）3）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔＢｕ3Ｐ）2）等）の存在下、配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）存在下、一般式（５−ａ）で示される化合物または一般式（ＳＭ３）で示される化合物と一般式（５−ｂ）で示される化合物を、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。または、実施例２４に示される方法で行われる。
反応工程式５中、反応１３、反応１４、反応２７で示されるアミノ基の脱保護は、以下の方法で行なうことができる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの脱保護反応は、前記の水酸基の脱保護と同様に行うことができる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
反応工程式５中、反応１７、反応２２、反応２４、反応２６で示される水酸基の保護反応は、必要に応じて行われ、保護反応としては、例えば、一般式（５−ｄ）、一般式（５−ｆ）、一般式（５−ｈ）、一般式（５−ｉ）で示される化合物と有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基（イミダゾール、トリエチルアミン等）存在下、シリル化剤（クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、クロロｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン等）と、０℃〜室温で反応させることによって行われる。
また、これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、１９９９）」に記載されたものが用いられる。
反応工程式５中、反応１５、反応２５で示されるニトロ基の還元反応は、一般式（ＳＭ４）もしくは一般式（５−ｈ）で示される化合物を、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。または、水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル等）を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式５中、反応１９、反応２０、反応２１で示されるハロゲン化は、必要に応じて行われ、一般式（５−ｅ）、（５−ｆ）、（５−ｇ）で示される化合物を、有機溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、ハロゲン化試薬（Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等）と、０〜８０℃で反応させることにより行われる。
一般式（ＳＭ３）または一般式（ＳＭ４）で示される化合物のうち、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同時に水素原子でない化合物、すなわち一般式（６−ａ）
Figure 0006943239
 （式中、ＸはＷもしくはニトロ基を表し、Ｒ3-1、Ｒ4-1、Ｒ5-1、およびＲ6-1は、それぞれＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6と同じ意味を表すが、同時に水素原子とならず、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）は、一般式（６−ｂ）
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を出発物質として、反応工程式６
Figure 0006943239
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）に示される方法によって製造することができる。
反応工程式６中、反応２８、反応３１で示される求核反応は、一般式（６−ｂ）もしくは一般式（６−ｅ）で示される化合物を、有機溶媒（トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン等）中、塩化チタン（ＩＶ）等存在下、−４０℃〜室温で、ジアルキル亜鉛と反応させることにより行われる。
反応工程式６中、反応２９、反応３２で示される酸化反応は、一般式（６−ｃ）もしくは一般式（６−ｆ）で示される化合物を、酢酸と水の混合溶媒中、酸化クロム（ＶＩ）を室温〜６０℃で作用させることにより行われる。あるいは、一般式（６−ｃ）もしくは一般式（６−ｆ）で示される化合物を、有機溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等）中、硫酸銅五水和物存在下、過マンガン酸カリウムと反応させることにより行われる。
反応工程式６中、反応３０、反応３３で示されるハロゲン化もしくはアルキル化は、一般式（６−ｂ）もしくは一般式（６−ｄ）で示される化合物を、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、塩基（水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等）とアルキル化剤（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）、もしくはハロゲン化試薬（Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商品名）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド等）を、−７８℃〜室温で作用させることにより行われる。または、実施例３６および実施例３７に示される方法で行われる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の光学活性体は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することができる。光学分割の方法は公知であり、常法（例えば、キラルカラムを用いた光学分割法など）に付すことにより製造することができる。
本明細書中の各反応において、出発物質または試薬として用いられる化合物は、それ自体公知であるか、本明細書に記載された実施例、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療に適している。
本発明化合物は、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患を予防および／または治療するために使用されうる。かかる疾患としては、例えば、てんかん、疼痛性障害（例えば、神経因性疼痛、片頭痛）、糖尿病性末梢神経障害、不安障害、気分適応障害、統合失調症、薬物依存、注意適応障害、睡眠障害、脳卒中、耳鳴、記憶障害（例えば、アルツハイマー病、認知症）、筋委縮性側索硬化症、運動障害（例えば、パーキンソン病、ジストニアに関連する運動障害）、排尿障害（例えば、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大症）、難聴、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、肺高血圧症、視覚器官の神経変性疾患（例えば、緑内障、進行性糖尿病網膜症、加齢に伴う黄斑症、網膜色素変性症）、真性糖尿病、早期陣痛・切迫早産、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群等が挙げられる。
本発明化合物は、好ましくは排尿障害の予防および／または治療に適している。
本発明化合物は、より好ましくは過活動膀胱の予防および／または治療に適している。
過活動膀胱は、尿意切迫感を必須とし、通常は頻尿と夜間頻尿を伴い、切迫性尿失禁を伴うこともある症状症候群である。
本発明化合物を排尿障害の予防および／または治療に使用する場合、めまい、眠気といった中枢性副作用を回避するため、本発明化合物の脳移行性は低いことが好ましい。したがって、本発明化合物として好ましくは、脳移行性が低減した化合物である。脳移行性は、例えば、哺乳動物（例えば、ラット、マウス）に被験物質を経口または静脈内投与し、投与後（例えば、投与後１時間）の血漿中濃度および／または脳内含量を測定し、脳内含量や算出された脳移行率（脳内含量／血漿中濃度）で評価することができる。
本発明化合物は、
１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と１種以上の他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に全成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の過活動膀胱に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、（１）ムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えば、トルテロジン、オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、フラボキサート、タラフェナシン（ｔａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、アファシフェナシン（ａｆａｃｉｆｅｎａｃｉｎ）、ＴＨＶＤ−１０１、ＴＨＶＤ−２０１）等）、（２）β３アドレナリン受容体作動薬（ミラベグロン、ＫＲＰ−１１４Ｖ、ソラベグロン（Ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、ＴＲＫ−３８０等）、（３）ＮＫ−１または−２アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチ等）、（４）遺伝子組換えボツリヌス毒素（センレボターゼ（ｓｅｎｒｅｂｏｔａｓｅ）等）、（５）オピオイドμ受容体作動薬（ＴＲＫ−１３０等）、（６）α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト（デックスメカミラミン（ｄｅｘｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）等）、（７）Ｃ線維阻害剤（ベシピルジン（Ｂｅｓｉｐｉｒｄｉｎｅ）等）、（８）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト（ＸＥＮ−Ｄ０５０１等）、（９）ＥＰ１アンタゴニスト（ＫＥＡ−０４４７等）、（１０）中枢神経薬（ＲＥＣ−１８１９等）（１１）α１アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル、ウラピジル等）、（１２）５α還元酵素阻害剤（デュタステリド、フィナステリド等）、（１３）ホスホジエステラゼー５阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）、（１４）バソプレシンＶ２受容体作動薬（デスモプレシン）等が挙げられる。
前記他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬物には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくはヒト患者）へ投与される。
本発明化合物の投与量は年令、体重、症状、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間等に依存するため、必然的に変動が生じる。一般的に、患者一人当たり、一回につき、０.１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日１回から数回経口投与されるか、または患者一人当たり、一回につき、０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日１回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物又は本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル及びソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。更に、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。更に、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤又は緩衝剤等を含有していてもよい。
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液及び用時溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。更に、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤又は保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤及び点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により調製される。
噴霧剤、吸入剤、及びスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム或いはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号及び同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
軟膏剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に混和又は溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤又はかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤及び懸濁化剤等から選ばれるものが単独で又は２種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本明細書において、明示的に引用されるすべての特許文献及び非特許文献若しくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
本発明において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）、山善ハイフラッシュカラム（商品名）等を使用し、精製装置としては、例えば、山善社製中圧分取クロマトグラフＷ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（商品名）を使用した。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、1Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
本発明において、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析の保持時間は下記機器および条件により測定した。
分析装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｉ−Ｃｌａｓｓシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ
カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（ＹＭＣ社製、１．９μｍ、２．１ｍｍｘ３０ｍｍ）
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：２μＬ
本発明において、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分取には、精製装置として、セミ分取ＳＦＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を使用した。カラムはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ（１０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ、５μｍ、ダイセル社製）を使用し、下記分取条件で光学分割を行った。
検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ
移動相：二酸化炭素／イソプロピルアルコール
流速：３０ｍｌ／ｍｉｎもしくは１０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃
実施例１
５−アミノ−４，６−ジクロロ−１−インダノン
５−アミノ−１−インダノン（ＣＡＳ登録番号：３４７０−５４−０）（６．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．９ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した後、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、析出物を濾取した。得られた析出物にメタノール（２００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、固体を濾取した。濾取した固体にヘキサン／酢酸エチル（９０ｍＬ、１／１）を加え、７０℃で１時間撹拌後、室温まで冷却し、固体を濾取することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（５．０ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.66-2.70, 3.01-3.05, 5.04, 7.64。
実施例２
１−（４，６−ジクロロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
実施例１で製造した化合物（２．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）、トリホスゲン（３．４３ｇ）を加え、４０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）に溶解し、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＣＡＳ登録番号：１４０−７５−０）（２．６４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物の酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒中に、１Ｎ塩酸を加え、析出物を濾取し、水、酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒で順次洗浄し、減圧下で室温乾燥させることで以下の物性値を有する標題化合物を得た（３．１５ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 2.71-2.75, 3.03-3.07, 4.29, 7.01, 7.14-7.20, 7.33-7.37, 7.70, 8.48。
実施例３
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
塩化セリウム（ＩＩＩ）（４．４８ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３時間撹拌した後、−７８℃でメチルリチウム（１６．４ｍＬ、１．１１Ｍジエチルエーテル溶液）を１０分以上かけて加えた。続いて実施例２で製造した化合物（１．２５ｇ）を加え、室温へと徐々に昇温させながら、終夜撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、１Ｎ塩酸を加えて不溶物を溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．２５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.08-2.12, 2.70-2.95, 4.26, 5.28, 6.78, 7.12-7.18, 7.31-7.36, 8.01。
実施例３（１）〜３（２５）
１−（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに、相当するアミンまたは４−フルオロベンジルアルコール（ＣＡＳ登録番号：４５９−５６−３）を用い、実施例２→実施例３と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例３（１）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.08-2.12, 2.70-2.95, 4.47, 5.30, 7.04, 7.35, 7.56, 8.24, 8.31, 8.89。
実施例３（２）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 1.48, 2.18-2.23, 2.77-2.87, 2.95-3.05, 4.80-4.93, 7.01-7.07, 7.34, 7.36-7.41。
実施例３（３）
１−ベンジル−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.58, 1.89, 2.17-2.32, 2.77-2.88, 2.98-3.08, 4.47, 4.82-4.85, 6.01, 7.27-7.36。
実施例３（４）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.08-2.12, 2.70-2.95, 4.37, 5.29, 6.89, 7.34, 7.50-7.53, 7.69-7.71, 8.12。
実施例３（５）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−メチルベンジル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.28, 2.72-2.95, 4.23, 5.29, 6.70, 7.11-7.14, 7.18-7.20, 7.34, 7.96。
実施例３（６）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.70-2.92, 4.30, 5.29, 6.83, 7.32-7.34, 7.40-7.43, 8.07。
実施例３（７）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 1.50, 2.19-2.24, 2.78-2.88, 2.96-3.06, 3.39-3.43, 6.98-7.04, 7.23-7.28, 7.35。
実施例３（８）
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 0.83-0.94, 1.13-1.22, 1.40, 1.59-1.70, 2.07-2.12, 2.69-2.93, 5.28, 6.27, 7.32, 7.76。
実施例３（９）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.70-2.95, 4.36, 5.29, 6.91, 7.34, 7.52-7.61, 7.67, 8.15。
実施例３（１０）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−プロパニル］ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.38, 1.57, 2.05-2.10, 2.69-2.90, 5.26, 6.78, 7.06-7.12, 7.29, 7.40-7.45, 7.78。
実施例３（１１）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（２−フルオロベンジル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ヘキサン：アセトン＝３：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.70-2.95, 4.31-4.33, 5.29, 6.75-6.79, 7.13-7.42, 8.07。
実施例３（１２）
１−（シクロペンチルメチル）−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.15-1.26, 1.41, 1.45-1.72, 1.94-2.04, 2.07-2.12, 2.69-2.92, 2.97-3.01, 5.27, 6.29, 7.32, 7.77。
実施例３（１３）
１−（２−シクロペンチルエチル）−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.01-1.14, 1.41-1.60, 1.70-1.82, 2.07-2.12, 2.71-2.94, 3.03-3.09, 5.28, 6.22, 7.31, 7.79。
実施例３（１４）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.69-2.94, 4.28, 5.29, 6.79, 7.06-7.12, 7.17-7.25, 7.33, 7.38-7.46, 8.08。
実施例３（１５）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.08-2.12, 2.70-2.95, 4.38, 5.29, 6.89, 7.34, 7.57-7.65, 8.19。
実施例３（１６）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.08-2.12, 2.70-2.95, 4.32, 5.29, 6.84, 7.25-7.28, 7.34, 7.48-7.53, 8.13。
実施例３（１７）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.12-1.25, 1.41, 1.48-2.12, 2.69-2.94, 2.97-3.01, 5.28, 6.36, 7.32, 7.82。
実施例３（１８）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.70-2.95, 4.46, 5.30, 7.04-7.08, 7.35, 7.63-7.67, 8.36, 8.79。
実施例３（１９）
４−フルオロベンジル（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.56, 1.84, 2.17-2.33, 2.78-2.89, 2.99-3.09, 5.18, 6.31, 7.02-7.08, 7.35, 7.36-7.40。
実施例３（２０）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.39, 1.40, 2.06-2.11, 2.68-2.79, 2.83-2.92, 4.81-4.90, 5.28, 6.94, 7.31, 7.55-7.58, 7.69-7.71, 7.87。
実施例３（２１）
１−（シクロヘプチルメチル）−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.09-1.20, 1.32-1.74, 2.07-2.12, 2.69-2.94, 5.28, 6.30, 7.31, 7.77。
実施例３（２２）
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 0.81-0.93, 1.09-1.33, 1.40, 1.64-1.72, 2.07-2.12, 2.69-2.79, 2.84-2.94, 3.05-3.11, 5.28, 6.19, 7.32, 7.78。
実施例３（２３）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.61, 2.18-2.32, 2.76-2.86, 2.96-3.06, 3.61-3.66, 4.00-4.04, 5.14, 6.25, 6.78-6.83, 6.93-6.99, 7.33。
実施例３（２４）
１−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.13-1.31, 1.63, 1.68-1.88, 2.06, 2.18-2.33, 2.77-2.88, 2.98-3.07, 3.21-3.28, 3.40-3.44, 3.53-3.56, 5.06, 6.38, 7.34。
実施例３（２５）
１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−３−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 0.61-0.66, 1.02-1.70, 1.90-2.27, 2.69-2.98, 3.09-3.16, 5.28, 6.21, 6.31, 7.32, 7.75, 7.77。
実施例４（１）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア（第一ピーク）
実施例４（２）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア(第二ピーク)
実施例３で製造した化合物（５０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（二酸化炭素：イソプロピルアルコール＝７０：３０、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ）によって光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（実施例４（１）：１０．８ｍｇ、実施例４（２）：１１．４ｍｇ）。
実施例４（１）
ＳＦＣ保持時間：５．１３分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.57, 1.88, 2.15-2.33, 2.78-2.88, 2.98-3.08, 4.42, 4.86, 6.04, 6.97-7.03, 7.29-7.31, 7.35。
実施例４（２）
ＳＦＣ保持時間：６．４２分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.57, 1.90, 2.15-2.33, 2.78-2.88, 2.98-3.08, 4.42, 4.87, 6.05, 6.97-7.03, 7.28-7.30, 7.34。
実施例４（３）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア（第一ピーク）
実施例４（４）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア(第二ピーク)
実施例３（１）で製造した化合物（３２ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（二酸化炭素：イソプロピルアルコール＝７０：３０、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ）によって光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（実施例４（３）：１３．８ｍｇ、実施例４（４）：１３．４ｍｇ）。
実施例４（３）
ＳＦＣ保持時間：３．８２分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.07-2.12, 2.70-2.95, 4.47, 5.28, 7.02, 7.35, 7.59, 8.24, 8.29, 8.90。
実施例４（４）
ＳＦＣ保持時間：６．５３分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.41, 2.08-2.12, 2.70-2.95, 4.47, 5.29, 7.03, 7.35, 7.59, 8.24, 8.30, 8.90。
実施例４（５）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア（第一ピーク）
実施例４（６）
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア(第二ピーク)
実施例３（２）で製造した化合物（３０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（二酸化炭素：イソプロピルアルコール＝７０：３０、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ）によって光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（実施例４（５）：６．３ｍｇ、実施例４（６）：５．８ｍｇ）。
実施例４（５）
ＳＦＣ保持時間：３．０２分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.46, 1.61, 2.02, 2.18-2.30, 2.77-2.85, 2.96-3.05, 4.94-4.99, 6.10, 6.96-7.03, 7.28-7.33。
実施例４（６）
ＳＦＣ保持時間：５．９９分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.46, 1.61, 2.02, 2.18-2.30, 2.75-2.85, 2.96-3.06, 4.93-4.99, 6.09, 6.97-7.03, 7.29-7.32。
実施例５
２−メチル−２−プロパニル（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート
５−アミノ−１−インダノン（ＣＡＳ登録番号：３４７０−５４−０）（５．００ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させ、ビス（２−メチル−２−プロパニル）カルボネート（１６．３１ｇ）（ＣＡＳ登録番号：３４６１９−０３−９）を加え、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物にビス（２−メチル−２−プロパニル）カルボネート（１６．３１ｇ）を加え、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、固体を濾取することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（７．４５ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.54, 2.65-2.66, 3.08-3.11, 6.73, 7.10-7.13, 7.66-7.69, 7.75。
実施例６
ビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）イミドジカルボネート
実施例５で製造した化合物（５．００ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ビス（２−メチル−２−プロパニル）カルボネート（６．６２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２４０ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：１１２２−５８−３）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３→６６：３４→３０：７０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５．７９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７３（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.45, 2.71-2.74, 3.14-3.18, 7.14-7.18, 7.26-7.29, 7.74-7.77。
実施例７
ビス（２−メチル−２−プロパニル）［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］イミドジカルボネート
実施例６で製造した化合物（３．９０ｇ）とトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．８ｍＬ）（ＣＡＳ登録番号：８１２９０−２０−２）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１３ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４．３２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７０（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.45, 2.24-2.31, 2.41, 2.63-2.73, 2.94-3.15, 7.07-7.10, 7.47-7.50。
実施例８
５−アミノ−１−（トリフルオロメチル）−１−インダノール
実施例７で製造した化合物（４．３２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．１１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.15-2.23, 2.30, 2.57-2.66, 2.83-3.07, 3.78, 6.57-6.60, 7.25-7.27。
実施例９
５−アミノ−４，６−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−インダノール
実施例８で製造した化合物（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．４０ｇ）加え、室温で４時間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.18-2.28, 2.34, 2.61-2.71, 2.89-3.13, 4.60, 7.32。
実施例１０
４，６−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−５−インダンアミン
実施例９で製造した化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１３ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（２５μＬ）加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にイミダゾール（１３ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（２４μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌後、イミダゾール（２６ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（５０μＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.01, 2.16-2.26, 2.57-2.67, 2.84-3.05, 4.56, 7.27。
実施例１１
１−｛４，６−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
実施例１０で製造した化合物（２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３μＬ）、トリホスゲン（２３ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＣＡＳ登録番号：１４０−７５−０）（１７ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.06, 2.23-2.33, 2.65-2.74, 2.90-3.11, 4.44, 4.90, 6.08, 6.99-7.04, 7.27-7.32, 7.47。
実施例１２
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
Figure 0006943239
 実施例１１で製造した化合物（１８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.21-2.31, 2.66-2.75, 2.82, 2.93-3.16, 4.43, 4.96, 6.12, 6.98-7.05, 7.28-7.32, 7.50。
実施例１２（１）〜１２（２２）
１−（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに、相当するアミンを用い、実施例１１→実施例１２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１２（１）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.24-1.57, 2.17-2.27, 2.54-2.63, 2.82-3.07, 4.34, 6.35, 6.94, 7.43, 8.20。
実施例１２（２）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 0.93, 1.14-1.24, 1.37-1.46, 2.17-2.26, 2.53-2.62, 2.82-3.05, 3.45-3.65, 6.49, 6.94, 7.43, 7.93。
実施例１２（３）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.12-1.26, 1.57-2.10, 2.18-2.28, 2.54-2.63, 2.82-3.07, 6.47, 6.95, 7.43, 7.98。
実施例１２（４）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 2.17-2.27, 2.57-2.63, 2.83-3.06, 4.48, 6.96, 7.13, 7.45, 7.59, 8.24, 8.46, 8.89。
実施例１２（５）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア
Figure 0006943239
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.51, 2.20-2.30, 2.65-2.75, 2.84, 2.92-3.15, 4.88-4.99, 6.02, 7.01-7.07, 7.32-7.37, 7.48。
実施例１２（６）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（２−ピリジニルメチル）ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．６４；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.18-2.30, 2.62-2.71, 2.88-3.13, 4.49, 7.21-7.25, 7.37-7.39, 7.48, 7.67-7.73, 8.46-8.49。
実施例１２（７）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（３−ピリジニルメチル）ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．６４；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.21-2.30, 2.56-2.65, 2.89-2.96, 4.12-4.37, 6.52, 6.97, 7.15-7.18, 7.42, 7.61, 8.07。
実施例１２（８）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］ウレア
Figure 0006943239
 ＬＣ保持時間（分）：０．８３；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.23-2.33, 2.40, 2.67-2.76, 2.94-3.17, 4.44, 5.28, 6.02, 6.35, 7.49。
実施例１２（９）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［６−（１−ピペリジニル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006943239
 ＬＣ保持時間（分）：０．８０；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.48-1.64, 2.17-2.27, 2.50-2.62, 2.82-3.06, 3.49-3.52, 4.19, 6.55, 6.64, 6.79, 6.94, 7.44-7.49, 8.31。
実施例１２（１０）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［２−（１−ピペリジニル）−４−ピリジニル］メチル｝ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７５；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.55-1.65, 2.20-2.30, 2.64-2.71, 2.88-3.12, 3.49-3.51, 4.35, 6.07, 6.50, 6.61, 7.50, 8.01 。
実施例１２（１１）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（２−ピラジニルメチル）ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７３；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.23-2.32, 2.61-2.70, 2.91-3.12, 4.40-4.56, 4.98, 6.23, 7.15, 7.28, 8.25, 8.33, 8.40。
実施例１２（１２）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（２−ピリミジニルメチル）ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７３；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.22-2.31, 2.65-2.74, 2.93-3.16, 4.68, 6.06, 7.23, 7.46, 8.69。
実施例１２（１３）
１−（シクロプロピルメチル）−３−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ウレア
Figure 0006943239
 ＬＣ保持時間（分）：０．８７；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.20-0.25, 0.49-0.55, 0.96-1.05, 2.22-2.31, 2.66-2.75, 2.94-3.17, 4.76, 6.09, 7.50。
実施例１２（１４）
１−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−３−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．８６；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.20-2.30, 2.60-2.72, 2.89-3.14, 4.47, 6.39, 7.31, 7.50, 7.83, 8.56。
実施例１２（１５）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７９；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.22-2.32, 2.63-2.73, 2.94-3.13, 4.34, 5.95, 7.29-7.41, 8.29。
実施例１２（１６）
１−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝−３−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ウレア
Figure 0006943239
 ＬＣ保持時間（分）：１．０８；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.19-2.29, 2.65-2.74, 2.88-3.13, 4.48, 5.12, 6.24, 6.32, 6.54, 7.30-7.33, 7.48, 7.52-7.55。
実施例１２（１７）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．９２；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.30-0.44, 1.11, 2.21-2.32, 2.66-2.75, 2.94-3.16, 4.71, 6.09, 7.50。
実施例１２（１８）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７４；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.21-2.30, 2.63-2.72, 2.89-3.11, 3.90, 4.30, 5.41, 6.50, 6.64, 7.41, 7.51, 7.83。
実施例１２（１９）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７１；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 2.17-2.67, 2.42-2.62, 2.82-3.06, 4.48, 6.94, 7.00, 7.44, 7.74, 8.22, 8.95。
実施例１２（２０）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．７９；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.22-2.32, 2.66-2.75, 2.94-3.12, 4.47, 5.53, 6.39, 6.61, 7.47, 8.31。
実施例１２（２１）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ウレア
Figure 0006943239
 ＬＣ保持時間（分）：０．９６；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.17-2.28, 2.63-2.72, 2.91-3.13, 4.50, 6.32, 7.04-7.09, 7.12-7.18, 7.30-7.33, 7.49, 7.53-7.56。
実施例１２（２２）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］メチル｝ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．８８；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.22-2.32, 2.66-2.76, 2.94-3.18, 4.81, 5.90, 6.62, 7.50, 8.95。
実施例１３（１）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア（第一ピーク）
実施例１３（２）
１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア（第二ピーク）
実施例１２で製造した化合物（３０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（二酸化炭素：イソプロピルアルコール＝７０：３０、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ）によって光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（実施例１３（１）：６．３ｍｇ、実施例１３（２）：５．８ｍｇ）。
実施例１３（１）
ＳＦＣ保持時間：５．５０分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.20-2.30, 2.65-2.74, 2.91-3.14, 4.40, 5.07, 6.22, 6.97-7.03, 7.25-7.30, 7.48。
実施例１３（２）
ＳＦＣ保持時間：７．０３分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.20-2.30, 2.65-2.74, 2.91-3.14, 4.40, 5.05, 6.21, 6.96-7.03, 7.25-7.30, 7.48。
実施例１４
５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１−インダノール
５−ブロモ−１−インダノン（ＣＡＳ登録番号：１７４３４９−９３−０）（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．２ｍＬ）（ＣＡＳ登録番号：８１２９０−２０−２）を加え、氷冷下、テトラアンモニウムフルオリド（０．４７ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．５ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．７７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.19-2.30, 2.45, 2.62-2.72, 2.93-3.15, 7.35-7.37, 7.42-7.46。
実施例１５（１）
（１Ｓ）−５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］カルバメート
実施例１５（２）
（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］カルバメート
実施例１４で製造した化合物（１．３７ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（９５３ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：１１２２−５８−３）を加え、氷冷下、４−ニトロフェニルクロロホルメート（ＣＡＳ登録番号：７６９３−４６−１）（１．３８ｇ）を加えた。反応混合物を氷冷下、５０分間撹拌した後、（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エタンアミン（ＣＡＳ登録番号：１０４２０−８９−０）（１．６７ｇ）を加えた。反応混合物を氷冷下、１０分間撹拌後、室温に昇温し、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合溶媒を加え、析出物を濾過することにより濾別した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）によって精製することにより、標題化合物である実施例１５（１）と実施例１５（２）の混合物を得た。この混合物をヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合溶媒で再結晶し、生じた結晶を濾取することにより以下の物性値を有する標題化合物（実施例１５（１）（５８１ｍｇ））を得た。また、濾液を減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物（実施例１５（２）（５９０ｍｇ））を得た。
実施例１５（１）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７９（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.65, 2.62-2.70, 2.86-3.09, 3.27-3.37, 5.14-5.16, 5.42-5.50, 7.14-7.16, 7.34-7.53, 7.78-7.88。
実施例１５（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.57, 2.56-2.76, 2.94-3.04, 3.21-3.32, 5.22-5.25, 5.46-5.56, 7.30-7.33, 7.41-7.55, 7.78-7.81, 7.85-7.88, 8.00-8.03。
実施例１６
（１Ｒ）−５−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１−インダノール
実施例１５（２）で製造した化合物（５６９ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、塩化リチウム（２８４ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.19-2.29, 2.45, 2.62-2.72, 2.93-3.15, 7.35-7.37, 7.41-7.45。
実施例１７
２−メチル−２−プロパニル［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルバメート
実施例１６で製造した化合物（１４３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７１ｍｇ）、炭酸セシウム（３９９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１４３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２３１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.52, 2.18-2.28, 2.44, 2.60-2.69, 2.90-3.13, 6.56, 7.08-7.12, 7.37-7.40, 7.50。
実施例１８
（１Ｒ）−５−アミノ−１−（トリフルオロメチル）−１−インダノール
実施例１７で得られた化合物（２３１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、室温に昇温し、１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.16-2.29, 2.57-2.66, 2.83-3.07, 3.77, 6.56-6.60, 7.25-7.28。
実施例１９
（１Ｒ）−５−アミノ−４，６−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−インダノール
実施例１８で製造した化合物（１１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６０ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を４０℃に昇温し、１時間撹拌後、５０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０ Ｆ２５４、０．５ｍｍ、２０×２０ｃｍ、Ｍｅｒｃｋ社製；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2.28-2.29, 2.37, 2.62-2.71, 2.89-3.13, 4.60, 7.32。
実施例２０
（１Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−５−インダンアミン
実施例１９で製造した化合物（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８３ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（１５５μＬ）加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.01, 2.16-2.26, 2.57-2.66, 2.84-3.05, 4.56, 7.27。
実施例２１
１−［（１Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア
Figure 0006943239
 実施例２０で製造した化合物（３４ｍｇ）とトリホスゲン（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ）を加え、４０℃で３時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を、（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（ＣＡＳ登録番号：３７４８９８−０１−８）（２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液の中に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン：メタノール：トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、２：２：１）の混合溶媒を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（３７ｍｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＳＦＣ保持時間：３．０７分
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.38, 2.16-2.27, 2.55-2.63, 2.81-3.04, 4.74-4.83, 6.91, 6.95, 7.13-7.19, 7.36-7.41, 7.43, 7.96。
実施例２２
１−［（１Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア
Figure 0006943239
 実施例１２（５）の化合物（７０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（二酸化炭素：イソプロピルアルコール＝８５：１５、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ）によって光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（３１．０ｍｇ）。
ＳＦＣ保持時間：５．６７分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.38, 1.69, 2.12-2.22, 2.56-2.65, 2.82-3.04, 3.65, 4.80-4.89, 5.40, 6.51, 6.92-6.98, 7.21-7.23, 7.37。
実施例２３
５−フルオロ−２，２−ジメチル−１−インダノン
５−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳ登録番号：７００−８４−５）（３．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム（２．３２ｇ）を加えた。反応混合物を氷冷下、１０分間撹拌後、ヨウ化メチル（８．２１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４．１２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.24, 2.99, 7.04-7.11, 7.74-7.79。
実施例２４
５−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２，２−ジメチル−１−インダノン
実施例２３で製造した化合物（３．６０ｇ）と１−（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（ＣＡＳ登録番号：５７６３−６１−１）（３．６０ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を１３０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を１５０℃に昇温し、７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（３．１９ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.20, 2.86, 3.88, 3.89, 4.33, 4.57, 6.50, 6.57-6.61, 6.84-6.93, 7.57-7.60。
実施例２５
５−アミノ−２，２−ジメチル−１−インダノン
実施例２４で得られた化合物（３．１９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で洗浄した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（１．２９ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.20, 2.86, 6.56-6.62, 7.57-7.60。
実施例２６
５−アミノ−４，６−ジクロロ−２，２−ジメチル−１−インダノン
実施例２５で製造した化合物（１．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９５ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した後、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（１．６０ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.23, 2.89, 5.04, 7.64。
実施例２７
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
実施例２６で製造した化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４μＬ）、トリホスゲン（２６７ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＣＡＳ登録番号：１４０−７５−０）（２０５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（９１ｍｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.25, 2.95, 4.45, 5.12, 6.33, 7.00-7.06, 7.28-7.34, 7.74。
実施例２８
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
実施例２７で製造した化合物（３９ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、氷冷下、少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→４０：６０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（３４ｍｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.03, 1.20, 1.90, 2.66, 2.82, 4.42, 4.69, 4.86, 6.02, 6.97-7.03, 7.24-7.30, 7.37。
実施例２９
６−ブロモ−１，１−ジメチルインダン
塩化チタン（ＩＶ）（２９．８ｍＬ、１Ｍジクロロメタン溶液）に、−４０℃でジメチル亜鉛（４２．６ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加え、２０分間撹拌した後、６−ブロモ−１−インダノン（ＣＡＳ登録番号：１４５４８−３９−１）（３．００ｇ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下、少量のメタノールを加えた後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（２．８４ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.21, 1.84-1.89, 2.78-2.83, 7.14, 7.28, 7.34。
実施例３０
５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−インダノン
実施例２９で製造した化合物（２．７０ｇ）の酢酸（３７ｍＬ）溶液に、三酸化クロム（７．２０ｇ）の酢酸：水（１８ｍＬ：１８ｍＬ）の混合溶液を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、ジイソプロピルアルコールを加えて反応を停止させた後、酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（１．４３ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.42, 2.59, 7.49-7.57, 7.63-7.66。
実施例３１
２−メチル−２−プロパニル（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート
実施例３０で製造した化合物（１．００ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７３４ｍｇ）加え、マイクロ波照射下（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ（商品名）、バイオタージ社製）、１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.41, 1.54, 2.57, 6.80, 7.13, 7.62, 7.73。
実施例３２
５−アミノ−３，３−ジメチル−１−インダノン
実施例３１で製造した化合物（１．１５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物を得た（６９３ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 1.35, 2.47, 6.58-6.63, 7.37-7.40。
実施例３３
５−アミノ−４，６−ジクロロ−３，３−ジメチル−１−インダノン
実施例３２で製造した化合物（６９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０６ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（４８０ｍｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.57, 2.60, 5.14, 7.61。
実施例３４
１−（４，６−ジクロロ−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
実施例３３で製造した化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２６７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５６μＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メタンアミン塩酸塩（５８３ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：１６４３４１−３９−３）（１７３ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１７６μＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.53, 2.71, 4.50, 7.25, 7.60, 7.67, 8.26, 8.67, 8.91。
実施例３５
１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
Figure 0006943239
 塩化セリウム（ＩＩＩ）（２６２ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌後、−７８℃でメチルリチウム（０．９６ｍＬ、１．１Ｍジエチルエーテル溶液）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に、−７８℃で、実施例３４で製造した化合物（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（６７ｍｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.39, 1.45, 1.46, 1.99-2.14, 4.47, 5.15, 7.06, 7.35, 7.57-7.60, 8.23-8.27, 8.89。
実施例３６
５−ブロモ−２−フルオロ−１−インダノン
５−ブロモ−１−インダノン（ＣＡＳ登録番号：１７４３４９−９３−０）（５．００ｇ）にメタノール（５０ｍＬ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＣＡＳ登録番号：１４０６８１−５５−６）（１０．０ｇ）を加え、加熱還流下、２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）で濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（５．４０ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 3.15-3.30, 3.56-3.67, 5.15-5.19, 5.32-5.36, 7.57-7.60, 7.65-7.68。
実施例３７
５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−インダノン
実施例３６で製造した化合物（５．４０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６ｍＬ）、ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリルトリフルオロメタンスルホナート（ＣＡＳ登録番号：６９７３９−３４−０）（９．３０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＣＡＳ登録番号：１４０６８１−５５−６）（１０．０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取することによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た（５．４５ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 3.51-3.60, 7.63-7.75。
実施例３８
２−メチル−２−プロパニル（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート
実施例３７で製造した化合物（５．４５ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．９１ｇ）、炭酸セシウム（１０．８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．８８ｇ）加え、脱気した後、加熱還流下、１時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライト（商品名）で濾過した。濾液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．２１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.55, 3.47-3.55, 6.92, 7.18-7.21, 7.77-7.81。
実施例３９
５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−インダノン
実施例３８で製造した化合物（３．２１ｇ）のジクロロメタン（５６ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２８ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．００ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 3.33-3.41, 6.56, 6.68, 7.53。
実施例４０
５−アミノ−４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−インダノン
実施例３９で製造した化合物（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．２０ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサン（１：１）を加え、析出物を濾取することによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た（１．７０ｇ）。また、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 3.50-3.59, 7.29, 7.75。
実施例４１
４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−５−インダンアミン
塩化セリウム（ＩＩＩ）（１０．９ｇ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌下後、−７８℃にてメチルリチウム（３９．７ｍＬ、１．１Ｍジエチルエーテル溶液）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に、−７８℃にて、実施例４０で製造した化合物（２．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３．００ｇ）、クロロトリメチルシラン（４．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た（２．６０ｇ）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８０（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.05, 1.53, 3.14-3.46, 4.52, 7.14。
実施例４２
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア
Figure 0006943239
 実施例４１で製造した化合物（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ）、トリホスゲン（６２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶解し、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＣＡＳ登録番号：１４０−７５−０）（４８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１．２ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３０／７０）によって精製することにより、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.44, 3.38-3.47, 4.27, 6.10, 6.85, 7.12-7.18, 7.31-7.36, 7.47, 8.14。
実施例４２（１）〜実施例４２（２）
１−（４−フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに、相当するアミンを用い、実施例４２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例４２（１）
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.38, 1.43, 3.36-3.45, 4.74-4.84, 6.09, 6.86, 7.12-7.18, 7.36-7.41, 7.45, 7.93。
実施例４２（２）
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア
ＬＣ保持時間（分）：０．８６；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 1.50, 3.33-3.48, 4.58-4.60, 7.17, 7.46, 7.63-7.66, 8.10-8.14, 8.81。
実施例４３（１）
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア（第一ピーク）
実施例４３（２）
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア（第二ピーク）
実施例４２で製造した化合物（５０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（イソプロピルアルコール＝８０：２０、３０ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（実施例４３（１）：２１．０ｍｇ、実施例４３（２）：２３．０ｍｇ）。
実施例４３（１）
ＳＦＣ保持時間：３．９４分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.44, 3.37-3.47, 4.26, 6.12, 6.87, 7.13-7.19, 7.31-7.36, 7.47, 8.16。
実施例４３（２）
ＳＦＣ保持時間：６．０８分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.44, 3.37-3.47, 4.26, 6.12, 6.86, 7.13-7.19, 7.31-7.36, 7.47, 8.16 。
実施例４３（３）
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア（第一ピーク）
実施例４３（４）
１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア（第二ピーク）
実施例４２（１）で製造した化合物（５０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（二酸化炭素：イソプロピルアルコール＝８０：２０、３０ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより以下の物性値を有する標題化合物を得た（実施例４３（３）：２２．０ｍｇ、実施例４３（４）：２１．０ｍｇ）。
実施例４３（３）
ＳＦＣ保持時間：３．０２分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.38, 1.43, 3.35-3.46, 4.74-4.83, 6.10, 6.87, 7.13-7.19, 7.36-7.41, 7.45, 7.93。
実施例４３（４）
ＳＦＣ保持時間：５．６８分
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.37，1.42，3.36-3.45, 4.74-4.83, 6.10, 6.87, 7.13-7.19, 7.36-7.41, 7.45, 7.94。
本発明化合物の効果は以下の実験によって証明することができるが、これに限定されるものではない。
（１）生物学的実施例１：脱分極刺激によるＫＣＮＱ２／３チャネルに対する開口作用
ヒトＫＣＮＱ２／３の発現細胞（ＣＨＯ−ＤＨＦＲ−細胞）を３８４穴プレート（コラーゲンコート、黒、クリアボトム）１穴あたり０．５×１０4個／５０μＬずつ播種し、ＭＥＭ ＡＬＰＨＡ培地（１０ｖｏｌ％非働化（５６℃、３０分）済みＦｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ及び１００ＩＵ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ−２ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ含有）を用いて、３７℃にて５％ＣＯ2下で１８〜２４時間培養した。プレート内の培地を除去した後、ローディングバッファー（ＦｌｕｘＯＲ Ｔｈａｌｌｉｕｍ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１００１６、Ｆ１００１７）のマニュアルに記載された方法で調製）中でインキュベーション（室温、６０分、遮光）した。ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で脱分極刺激（５ｍＭカリウム及び０．５ｍＭタリウム）によるＫＣＮＱ２／３チャネル開口作用（細胞内タリウム流入）を測定した。本発明化合物は脱分極刺激５分前に処置し、脱分極刺激で誘発される反応を１８０秒間経時的に測定した。本発明化合物のチャネル開口作用は、脱分極刺激前から１８０秒後までの蛍光強度変化量で評価し、本実験条件下におけるレチガビンの最大反応（１０μＭ処置時）の蛍光強度変化の５０％を満たす濃度（ＥＣｒｔｇ５０）を算出した。
本発明化合物のＫＣＮＱ２／３チャネル開口作用は、ＥＣｒｔｇ５０値で１００μＭ以下であった。表１に、本発明化合物の代表例として、以下の化合物のＫＣＮＱ２／３チャネルに対する開口作用（ＥＣｒｔｇ５０値）を示す。表１からも明らかであるように、本発明化合物はＫＣＮＱ２／３チャネルに対して強い開口作用を示した。
また、上記方法においてヒトＫＣＮＱ２／３の発現細胞の代わりに、ヒトＫＣＮＱ４またはヒトＫＣＮＱ５の発現細胞を使用し、当業者の通常の知識に基づいて上記条件を適宜変更することで、ヒトＫＣＮＱ４チャネルまたはヒトＫＣＮＱ５チャネルに対する開口作用を測定することができる。
Figure 0006943239
（２）生物学的実施例２：ラット摘出膀胱に対する弛緩作用
ペントバルビタール（ソムノペンチル，シェーリング・プラウ アニマルヘルス社）を雌性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本クレア、使用時体重：１７０〜２００ｇ）に約４０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することで麻酔を施し、放血致死させた。腹部を切開して膀胱を摘出し、直ちに混合ガス（９５％Ｏ2，５％ＣＯ2）で飽和させた氷冷Ｋｒｅｂｓ ｂｕｆｆｅｒ（炭酸水素ナトリウム（終濃度：１５ｍＭ）及び塩化カルシウム（終濃度：２．５ｍＭ）を添加したＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｌｉｃｈ Ｃｏ．））に浸した。
ラット摘出膀胱の体部を縦長の短冊状（約１０×３ｍｍ）となるよう氷上にて標本を作製した。直ちに混合ガスで通気したＫｒｅｂｓ ｂｕｆｆｅｒ（３７℃）で満たしたマグヌス管中に５００ｍｇの張力負荷をかけ、懸垂した。なお、標本は組織摘出後２４時間以内に作製した。
標本の張力変化は、等尺性トランスデューサー（ＵＦＥＲ ＵＭ−２０３，いわしや岸本医科産業株式会社）及びアンプ（ＵＦＥＲ ＡＰ−５，いわしや岸本医科産業株式会社）を装備したマグヌス装置システムを介して、データ収集システム（ＮＲ−１０００，キーエンス株式会社）に記録し、レコーダ解析ソフトＷＡＶＥ ＴＨＥＲＭＯ １０００（キーエンス株式会社）にてコンピュータ上に表示させた。標本を懸垂して１時間以上経過した後、２．５ＭのＫＣｌを終濃度１００ｍＭとなるよう添加し、収縮反応が確認できた標本を使用した。
１μＭの濃度でカルバコール（収縮惹起物質）収縮を惹起させた。収縮の程度が群間で差がないように、また同一個体から採取する標本が同一群とならないように任意に各群に割り付けた。収縮反応が安定した後に生理食塩液あるいは本発明化合物を終濃度１，１０，１００ｎＭ，１及び１０μＭとなるよう低濃度から累積的に添加した。
摘出膀胱における張力（ｍｇ）を評価項目とした。張力は解析ソフトＷＡＶＥ ＴＨＥＲＭＯ １０００を用いて読み取った。収縮惹起物質添加後の張力を０％としたときの本発明化合物添加後の張力の変化率を張力変化率（％）とし、評価指標とした。張力変化率（％）は以下の式より算出する。
張力変化率（％）＝｛本発明化合物等添加後の張力（ｍｇ）−収縮惹起物質添加前の張力（ｍｇ）｝／｛収縮惹起物質添加後の張力（ｍｇ）−収縮惹起物質添加前の張力（ｍｇ）｝×１００−１００
張力変化率（％）が−２０％となる値をＩＣ20として算出し、摘出膀胱弛緩作用の指標とした。
実施例１２、１２（４）、１２（５）および４２で製造した化合物は、それぞれ０．０１、０．０１、０．０３および０．１μＭのＩＣ20値を示した。上記化合物に代表されるように、本発明化合物はラット摘出膀胱に対し弛緩作用を有した。したがって、本発明化合物は過活動膀胱治療剤として有用である。
（３）溶解性試験
検量線溶液は、被験物質（１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液）をアセトニトリルで希釈し、内標準物質（カンデサルタン）を含むアセトニトリルを添加して０．１、０．４及び２μＭに調製した。
試料溶液は、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ＝６．８）４９５μＬに本発明化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液）５μＬを添加し、室温で５時間攪拌した後、溶液を溶解度用フィルタープレートに移し吸引ろ過してろ液２０μＬをアセトニトリルで希釈し、内標準物質（カンデサルタン）を含むアセトニトリルを添加して調製した。
検量線および試料溶液５μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍａｘ）に注入し定量した（定量範囲５〜１００μＭ）。定量範囲以下の値が得られた場合の溶解度は＜５μＭ、定量範囲以上の値が得られた場合の溶解度は１００μＭとした。
その結果を表２に示す。表２から明らかであるように、表２に例示された化合物に代表される本発明化合物は、優れた溶解性を示した。
Figure 0006943239
（４）ヒト肝ミクロソーム中での安定性評価
被験化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）を５０％アセトニトリル水溶液（１９５μＬ）で希釈し、０．２５ｍＭ溶液を作製した。
あらかじめ３７℃に温めた反応用容器に０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社）およびＮＡＤＰＨ−Ｃｏ−ｆａｃｔｏｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２４５μＬを添加して５分間プレキンキュベーション後、先の被験化合物溶液（５μＬ）を加えて反応を開始した（最終濃度５μＭ）。開始直後に２０μＬを採取し、内部標準物質（ワルファリン）を含むアセトニトリル１８０μＬに添加して反応を停止した。この溶液２０μＬを除タンパク用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬと攪拌後、吸引ろ過してろ液を標準サンプルとした。
先の反応溶液を３７℃にて１５分間インキュベーション後、２０μＬを冷アセトニトリル（内部標準物質ワルファリンを含む）１８０μＬに添加し、反応を停止した。この２０μＬを除タンパク用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬと攪拌後、吸引ろ過してろ液を反応サンプルとした。
残存率（％）は、試料溶液１μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍａｘ）に注入し、反応サンプルのピーク面積比（被験化合物のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）を標準サンプルのピーク面積比で除した値を１００倍して算出した。
その結果を表３に示す。表３から明らかであるように、表３に例示された化合物に代表される本発明化合物は、ヒト肝ミクロソームに対して高い安定性を有しており、代謝安定性に優れていることが分かった。
Figure 0006943239
（５）ｈＥＲＧ ＩＫｒ電流に対する作用の評価
ヒト ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）を過剰発現したＨＥＫ２９３細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ ＩＫｒ電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出した（バイオフィジカル・ジャーナル、７４巻、２３０−２４１頁（１９９８年）参照）。
実施例４（４）、１２、１２（５）および４２で製造した化合物のｈＥＲＧチャネルの５０％阻害活性は、それぞれ＞１０μＭであった。上記化合物に代表されるように、本発明化合物は、薬物によるＱＴ延長を誘発する可能性が低い、安全性に優れた化合物であることが分かった。
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア（１００ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（８７０ｇ）。
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア（２００ｇ）；
・マンニトール（２ｋｇ）；
・蒸留水（５０Ｌ）。
本発明化合物の毒性は十分に低く、医薬品として安全に使用することができ、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の治療剤として有用である。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0006943239
     （式中、Ｒ1は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜４アルキル基であり；Ｒ2は、（１）水素原子または（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）ハロゲンまたは（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン、（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基であり、但しＲ7およびＲ8が同時に水素原子であることはなく；Ｙは、（１）結合手、（２）−ＮＨ−または（３）−Ｏ−であり；Ｚは、（１）結合手、（２）−ＮＲ12−または（３）−Ｏ−であり；Ｒ12は、（１）水素原子、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基または（３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ２〜５アシル基であり；Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基であり；ｎは、１〜４の整数であり、ｎが２〜４であるとき、複数のＲ10およびＲ11はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；Ｒ9は、（１）環Ａ、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ２〜４アルケニル基、（４）Ｃ２〜４アルキニル基、（５）−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ａ、（６）−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ａ、（７）−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ａ、（８）−環Ｂ−環Ｃ、（９）−環Ｂ−Ｃ１〜４アルキレン基−環Ｃ、（１０）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルケニレン基−環Ｃ、（１１）−環Ｂ−Ｃ２〜４アルキニレン基−環Ｃまたは（１２）−環Ｂ−Ｏ−環Ｃであり、ここで各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく；環Ａは、（１）Ｃ３〜８のシクロアルカン、（２）３〜８員のヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜１２の単環または二環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１２員の単環または二環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して（１）Ｃ３〜８の単環式シクロアルカン、（２）３〜８員の単環式ヘテロシクロアルカン、（３）Ｃ３〜７の単環式不飽和炭素環、またはその一部が飽和されていてもよい炭素環、または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式不飽和複素環、またはその一部が飽和されていてもよい複素環であり；ここで、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して１個から５個のＲ13により置換されていてよく、Ｒ13が複数存在するとき複数のＲ13は同じでも異なっていてもよく；Ｒ13は、（１）ハロゲン、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、（５）ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ基または（６）Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜５アシル基で置換されていてもよいアミノ基である。）で示される化合物（但し、１，１−ジメチルエチル Ｎ−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバマートを除く。）またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ1が水素原子である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｚが結合手または−Ｏ−である、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ2が水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 化合物が、（１）１−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、（２）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロベンジル）ウレア、（３）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メチル｝ウレア、（４）１−［４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレア、または（５）１−（４，６−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレアである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 化合物が、１−［（１Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレアまたは１−［（１Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ウレアである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
  9. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患が排尿障害である、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 排尿障害が過活動膀胱である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤。
  13. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療のための、請求項１で定義された一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＫＣＮＱ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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