JP2006117667A - 3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、5HT6受容体拮抗剤と作用する3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む中枢神経系疾患治療用製薬組成物に関し、本発明の3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物は、5HT6受容体への結合力、および他の受容体に対する5HT6受容体への選択性に優れ、5HT6受容体と関連した疾患の治療に有用である。
【選択図】図1
Description
Hoyer, D.ら, Pharmacol. Biochem. Behav. 2002年,第71巻,533-554頁 Kroeze, W. K.ら, Curr. Top. Med. Chem. 2002年,第2巻,507-528頁 Monsma, F. J.ら, Mol. Pharmacol. 1993年,第43巻,320-327頁 Kohen, R.ら, J. Neurochem. 1996年,第66巻,47-56頁 Roth, B. L.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther.1994年,第268巻,1403-1410頁 Sleight, A. J.ら, Br. J. Pharmacol. 1998年,第124巻,556-562頁 Bromidge, S. M.ら, J. Med. Chem. 1999年,第42巻,202-205頁 Glennon, R. A.ら, J. Med. Chem. 2000年,第43巻,1011-1018頁 Slassi, A.ら, Expert Opin. Ther. Pat.2002年,第12巻,513-527頁 Glatt, C. E.ら, Mol. Med. 1995年,第1巻,398-406頁 Vogt, I. R.ら, Am. J. Med. Genet. 2000年,第96巻,217-221頁 Bourson, A.ら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995年,第274巻,173-180頁 Sleight, A. J.ら, Neuropharmacology 2001年,第41巻,210-219頁 Rogers, D. C.ら, Psychopharmacology(Berlin)2001年,第158巻,114-119頁 Russell, M. G. N.; Dias, R., Curr. Top. Med. Chem. 2002年,第2巻,643-654頁 Dawson, L. A.ら, Neuropsychopharmacology 2001年,第25巻,662-668頁 Stean, T. O.ら, Pharmacol. Biochem. Behav. 2002年,第71巻,645-654頁
「アリール基(C6〜C14)」は、フェニル、ナフチル、フェナントリル(phenanthryl)、アントラシル(anthracyl)、インデニル(indenyl)、アズレニル(azulenyl)、ビフェニル(biphenyl)、ビフェニルエニル(biphenylenyl)、及びフルオレニルを含む。
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジブロモ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−7−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−ブロモ−7−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジメトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,7−ジクロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,8−ジブロモ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−7−ジメチルアミノ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−[4−(1(S)−フェニル−エチル−カルバモイル)−フェニル]−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−[3−(1(S)−フェニル−エチル−カルバモイル)−フェニル]−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(2,4−ジブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,8−ジブロモ−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−6,8−ジブロモ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6,8−ジブロモ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−7−メトキシ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−7−クロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−メチルアミノフェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−エチルアミノフェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
1−(R)−[3−(5,7−ジクロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−フェニル]−3−(1−(S)−フェニル−エチル)−ウレア;
1−(S)−[3−(5,7−ジクロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−フェニル]−3−(1−(S)−フェニル−エチル)−ウレア;
7−クロロ−3−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−5−クロロ−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;及び
3−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−7−メトキシ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオンからなる群から選択できるがそれに限定されない。
化学式1で表される化合物は、前記化学式4で表される中間体化合物を環化反応させることにより得られる。前記反応は、適切な塩基の存在下で遂行した後、穏やかな酸で終了させる。適切な塩基としては、金属ナトリウム、金属カリウム水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシルラジド(disilazide)及びカリウムヘキサメチルジシルラジドがある。
[実施例]
製造例I.
1)N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
3,5−ジクロロアニリン(10.0g、61.7mmol)を水(50mL)に溶解した溶液、濃HCl(12mL)及び1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を澄んだ溶液になるまで加熱した後、ここにあらかじめ50℃に加温したCCl3CHO H2O(chloral hydrate;0.5g、66.9mmol)及びNa2SO4(66.0g)を水(224mL)に溶解した混合物を加える。前記混合物に塩酸ヒドロキシルアミン(13.0g、180mmol)を水(60mL)に溶解した溶液を加えて反応混合物を50分間加熱還流した。室温で冷却させた後、不溶性の固体を取り出して過量の水で洗浄した後、真空乾燥して、淡い黄色固体である目的化合物12.8g(収率89%)を得た。:TLC Rf = 0.5 (EtOAc:n-ヘキサン = 1:3); m.p. 196 - 197 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) d 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, CHNOH), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 10.54 (br s, 1H, NH), 12.40 (br s, 1H, NOH); MS(EI) m/e 233 [M+], 216, 202, 189, 161.
前記1)で製造した化合物(10.0g、42.9mmol)を氷水槽で徐々に濃硫酸(50mL)に加えた。この時、反応混合物の温度は、50℃以下に維持しなければならない。添加が完了した後、暗い色の溶液を90℃で10分間加熱した。結果物を室温に冷却した後、反応物を10倍の体積の氷に注いで、1時間激しく撹拌した。この時形成される不溶性の固体を集めて水で洗浄し、真空乾燥してダイダイ色の固体である目的化合物8.90g(収率96%)を得た。:TLC Rf = 0.4 (EtOAc:n-ヘキサン = 1:3); mp 228-230 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) d 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 11.42 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 216[M+], 188 [M+-CO2], 160.
前記2)で製造した化合物(5.0g、23.1mmol)を75mLの1N NaOH(aq)に溶解した溶液に過酸化水素(28% v/v、10mL)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を2時間撹拌した後、濾過して暗い茶色の固体を除去した。ろ液を注意深く濃塩酸でpH2に酸性化した。生成した黄色の沈殿物を集めて水で洗浄し、真空乾燥した。ベンゼンを利用して再結晶し、アイボリー色の固体である目的化合物3.90g(収率82%)を得た。:TLC Rf = 0.1 (EtOAc:n-ヘキサン = 1:1); m.p. 188 - 189 oC; 1H NMR (DMSO-d6) d 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 206[M+], 162[M+-CO2].
前記3)で製造した化合物(11.5g、55.8mmol)を20mLのエチルエーテルに溶解した溶液にジアゾメタンエーテル溶液(氷水槽でジアザルド(diazald)から製造。1N溶液67.0mL、67.0mmol)を一滴ずつ加えた。添加を完了した後、前記反応混合物の温度を室温に上げて、3)で製造した化合物が全部消費されるまで撹拌した。残存するジアゾメタンをとり除くために前記混合物に酢酸(6.87mL、120mmol)を加えて溶媒を減圧下で除去後、得た黄色のシロップを真空で固体化してダイダイ色の固体である目的化合物を得た(12.1g、収率)。:1H NMR (CDCl3) d 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.09 (br s, 2H, NH2), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 219[M+], 190, 187.
市販されている2−アミノ−4−クロロ安息香酸(20.0g、116.5mmol)を利用して、前記4)と同じ方法で、製造した。通常の工程を経てダイダイ色の固体の目的化合物を得た(21.0g、収率97%)。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 3.84 (s, 3H, CO2CH3), 5.78 (br s, 2H, NH2), 6.57 (dd, JA = 2.0 Hz, JB = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 184 [M+], 126.
前記5)で製造した化合物(1.00g、5.39mmol)を氷酢酸(10mL)に懸濁させた後、そこにSOCl2(0.59mL、5.93mmol)の氷酢酸(0.59mL、5.93mmol)溶液を一滴ずつ加えた。前記懸濁液を30℃で3時間撹拌した。真空下で溶媒を除去して残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た(0.59g、収率50%)。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 3.86 (s, 3H), 5.76 (br s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
氷水槽に保管された2−アミノ−4,6−ジブロモ−安息香酸(17.5g、59.3mmol)のエーテル(150mL)及びエチルアセテート(15mL)溶液にジアゾメタン(約70.0mmol、ジアザルド118.6mmolから製造)のエーテル(500mL)溶液を1時間加えた。前記反応混合物を氷水槽で2時間撹拌した。結果物を酢酸10mLで処理して、2N NaHCO3及び塩水で洗浄した。
有機相を減圧濃縮した後、残留物をクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン:EtOAc=8:1)茶色固体の目的化合物(15.3g、収率83%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 3.92 (s, 3H), 4.92 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.73, 2H), 7.11 (d, J = 7.73, 1H); MS(EI) m/e 307[M+].
ジクロロメタン(15mL)に2−フェニルプロピオン酸(1.35g、9.00mmol)とSOCl2(2.34mL、27.0mmol)を混合した溶液を室温で1時間撹拌して一晩中窒素気体下で加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して結果物を減圧濃縮して中間体の酸塩化物を得た。反応混合物を室温に冷却させた。結果物溶液を減圧下で濃縮して中間体の酸塩化物を得た。それ以上の精製なしに酸塩化物を無水CH2Cl2(15mL)に溶解した。前記溶液に2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(1.95g、8.88mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解して氷水槽の中で一滴ずつ加えた。0℃で30分間撹拌した後、室温に温度をあげて一晩中継続して撹拌した。結果物をCH2Cl2(50mL)に希釈して水(50mL×2)、塩水(50mL×2)及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=10:1)で精製して淡黄色の目的化合物(2.88g、収率92%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.75 (s, 3H, CO2CH3), 3.72 - 3.88 (m, 1H, CH), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.41 (m, 5H, ArH), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.97 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 353[M++1], 320, 246, 105.
製造例1と同様の方法で、2−フェニル−プロピオン酸(2.00g、13.3mmol)、SOCl2(2.88mL、40.0mmol)及び2−アミノ安息香酸メチルエステル(1.40g、9.31mmol)を利用して製造した。通常の工程を経て、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=20:1)法で淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物(2.50g、収率95%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H, COCHCH3), 3.72 - 3.87 (m, 4H, OCH3, CH), 7.07 (td, J = 6.10 Hz, 1.22 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.55 (m, 6H, ArH), 7.95 (dd, J = 7.73 Hz, 1.63 Hz, 1H, ArH), 8.69 (dd, J = 8.55 Hz, 1.22 Hz, 1H, ArH).
製造例1と同様の方法で、2−フェニル−プロピオン酸(2.00g、13.3mmol)、SOCl2(2.88mL、40.0mmol)及び2−アミノ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(1.72g、9.31mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=20:1)法で淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物(2.43g、収率82%)を得た。:1H- NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H, CH3), 3.72 - 3.85 (m, 4H, OCH3, CH), 6.95 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.99 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.45 (m, 5H, ArH), 7.84 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.84 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 11.15 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−フェニル−プロピオン酸(2.00g、13.3mmol)、SOCl2(3.47mL、40.0mmol)及び2−アミノ−4,6−ジブロモ−安息香酸メチルエステル(2.74g、8.88mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=20:1)法で白色固体である純粋な目的化合物(3.60g、収率92%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 3.65 - 3.75 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.24 - 7.44 (m, 5H, ArH), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.68 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−フェニル−プロピオン酸(2.00g、13.3mmol)、SOCl2(2.28mL、40.0mmol)及び2−アミノ−4,5−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(1.95g、8.88mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=20:1)法で淡黄色の固体である純粋な目的化合物(2.97g、収率95%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 3.70 - 3.89 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.28 - 7.42 (m, 5H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH), 8.99 (s, 1H, ArH), 11.00 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(1.45g、8.0mmol)、SOCl2(2.09mL、24.0mmol)及び2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(1.54g、7.0mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)法で淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物(2.27g、収率85%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, CO2CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 - 3.95 (m, 1H, CH), 6.83 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.27 (m, 2H, ArH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.98 (s, 1H, NH); HRMS(EI) calcd. for C18H17O4NCl2 m/e 381.0536[M+], found 381.0539.
製造例1と同様の方法で、2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(1.40g、7.17mmol)、SOCl2(5.1mL、71.7mmol)及び2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(1.6g、5.74mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、エチルアセテート:エチルエーテル=1:5で再結晶して淡黄色の固体である純粋な目的化合物(2.26g、収率99%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 3.85 - 3.86 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.59 (br s, 1H, ArH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(11.7g、48.3mmol)、SOCl2(35.0mL、480mmol)及び2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(10.1g、45.9mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)法で白色の固体である純粋な目的化合物(9.31g、収率55%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 3.81(s, 3H, CO2CH3), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.53 (m, 4H, ArH), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ArH), 9.16 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオン酸(2.70g、10.5mmol)、PCl5(2.30g、10.5mmol)及び2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(1.54g、7.0mmol)を利用して製造した。通常的の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)法で白色の固体である純粋な目的化合物(2.90g、収率91%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.65 - 3.76 (m, 1H, CH), 3.76 (s, 3H, CO2CH3), 5.09 (s, 2H, OCH2Ph), 6.93 - 6.97(m, 3H, ArH), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.48 (m, 6H, ArH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.02 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 458[M+], 426, 336, 301, 121, 91.
製造例1と同様の方法で、2−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(1.0g、3.00mmol)、SOCl2(1.10mL、14.9mmol)及び2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(0.50g、2.40mmol)を利用して製造した。通常的な工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で白色の固体である純粋な目的化合物(0.91g、収率71%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.53 (s, 3H, CH3), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CO2CH3), 5.16 (s, 2H, CH2Ph), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 2.30 Hz, 1H, ArH), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.31 -7.48 (m, 5H, ArH), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.15 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(0.60g、2.70mmol)、SOCl2(0.96mL、13.0mmol)及び2−アミノ−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(0.77g、3.50mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、再結晶(ジクルロメタン:n−ヘキサン=1:3)法で白色の固体である純粋な目的化合物(0.98g、収率82%)を得た。:m.p 122℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.65 - 3.84 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.51 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(1.95g、10.0mmol)、SOCl2(3.6mL、33.4mmol)及び2−アミノ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(1.24g、6.67mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=8:1)法で精製して、淡黄色の固体である純粋な目的化合物(2.29g、収率95%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.65 (d, J = 7.3Hz, 3H, CH3), 3.83 - 3.93 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 11.09 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(0.22g、0.98mmol)、SOCl2(0.35mL、0.49mmol)及び2−アミノ−4,6−ジブロモ−安息香酸メチルエステル(0.15g、0.49mmol)を利用して製造した。通常的の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=3:1)法で精製して、淡黄色の固体である純粋な目的化合物(0.15g、収率59%)を得た。:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, CO2CH3), 3.89 (m, 1H, CH), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.80-7.84 (m, 2H, ArH), 8.13 - 8.15 (m, 1H, ArH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(1.08g、5.50mmol)、SOCl2(1.20mL、16.6mmol)及び2−アミノ安息香酸メチルエステル(0.56g、3.7mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)法で精製して、淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物(1.02g、収率56%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.57 (d, J = 7.32 Hz, 3H, CH3), 3.72 (q, J = 7.32 Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, COOCH3), 5.73 (br s, 1H, ArOH), 6.89 - 7.05 (m, 4H, ArH), 7.45 (t, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.94 (d, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 8.67 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.07 (br s, 1H, NH).
製造例1と同様の方法で、2−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸(1.00g、5.55mmol)、SOCl2(1.20mL、16.6mmol)及び2−アミノ安息香酸メチル(0.56g、3.7mmol)を利用して製造した。通常的の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)法で精製して、淡黄色シロップ状の純粋な目的化合物(1.63g、収率94%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.57 (d, J = 6.91 Hz, 3H, CH3), 3.67 3.79 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.87 - 6.99 (m, 3H, ArH), 7.32 - 7.94 (m, 4H, ArH), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 11.06 (br s, 1H, NH).
あらかじめ冷却した(−78℃)4,6−ジクロロ−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(0.82g、2.30mmol)の無水THF(70mL)溶液にLiHMDS[ヘキサメチルジシラジド(disilazide)(1.47mL、6.90mmol)の無水THF(25 mL)溶液をn−BuLi(3.70mmol、2.5Mヘキサン溶液)で−78℃で1時間処理して製造]を滴下した。反応混合物を1時間撹拌した後、窒素下で一晩中加熱還流した。室温に冷却した後、1N HCl水溶液を加えて反応を終了させた。結果物をエチルアセテートで抽出した後(150mL×3)、有機相を塩水(150mL×2)及び水(150mL×2)で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィーで精製して(Hex:EtOAc=4:1)、黄色の固体である目的化合物(0.57g、収率78%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CD3OD+DMSO-d6) d 1.61 (s, 3H, CH3), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.08 - 7.34 (m, 6H, ArH); m.p. 222 - 225 oC ; MS(EI) m/e 319[M+], 285, 132, 104.
実施例1と同じ方法で、2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.00g、3.53mmol)及びLiHMDS(10.6mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)法で精製して、淡い黄色固体である純粋な目的化合物(0.58g、65%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 2.05 (s, 3H, CH3), 6.92 (d, J = 8.14 Hz, 1H, ArH), 7.11 ( t, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.49 (t, J = 7.32, 1H, ArH), 7.89 (d, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 9.50 (br s, 1H, NH); m.p. 194 - 196 oC ; MS(EI) m/e 251[M+], 146, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C16H13NO2 251.0946, found 251.0944.
実施例1と同様の方法で、4−クロロ−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.00g、3.15mmol)及びLiHMDS(9.44mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)法で精製して、淡黄色固体である目的化合物(0.54g、収率60%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.86 (s, 3H, CH3), 6.94 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.06 (dd, J = 8.55 Hz, 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.32 (m, 5H, ArH), 7.83 (d, J = 8.14 Hz, 1H, ArH), 9.21 (br s, 1H, NH); m.p. 174 - 175 oC ; MS(EI) m/e 285[M+], 153, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C16H12NO2Cl 285.0557, found 285.0552.
実施例1と同様の方法で、4,6−ジブロモ−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.00g、2.27mmol)及びLiHMDS(6.81mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.60g、収率65%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.64 (s, 3H, CH3), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.17 -7.37 (m, 5H, ArH), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 9.35 (br s, 1H, NH); m.p. 202 - 203 oC ; MS(EI) m/e 409[M+], 288, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C16H11Br2NO2 406.9157, found 406.9161.
実施例6.7−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン(1.00g、3.12mmol)のメタノール(10mL)溶液に室温でNaOMe(0.67g、12.5mmol)を加えた。反応混合物を加熱して10時間還流した。反応が完了した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を1N HCl溶液で希釈してエチルアセテートで抽出(100mL×3)した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=2:1)法で精製して、実施例5の化合物(0.40g、収率40%)と実施例6の化合物(0.1g、収率10%)を得た。:実施例5;1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.75 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.47 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.26 (m, 5H, ArH), 8.78 (br s, 1H, NH); m.p. 256 - 257 oC ; MS(EI) m/e 315[M++1], 183, 132, 103; HRMS m/e cacld. for C17H14NO3Cl 315.0662, found 315.0659.
実施例8.5,7−ジメトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン
5,7−ジブロモ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン(1.00g、2.44mmol)のメタノール(10mL)溶液に室温でNaOMe(2.44mmol)を加えた。反応混合物を加熱して10時間還流した。反応が完了した後、反応混合物を1N HCl水溶液(100mL)に注いだ。結果物をエチルアセテート(100mL×3)で抽出して有機相を塩水(100mL)、水(150mL×2)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィーで精製して前記二つの実施例7の化合物(0.18g、収率20%、黄色固体)及び実施例8の化合物(0.24g、収率32%、黄色固体)を得た。:実施例7;1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.73 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.25 - 7.28 (m, 5H, ArH), 8.33 (br s, 1H, NH); m.p. 193 - 195 oC ; HRMS m/e cacld. for C17H14NO3Br 359.0157, found 359.0156. 359.
実施例1と同様の方法で、4,5−ジクロロ−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.00g、2.84mmol)及びLiHMDS(8.52mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.36g、収率40%;黄色固体)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.83 (s, 3H, CH3), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.23 - 7.33 (m, 5H, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.41 (br s, 1H, NH); m.p. 213 - 214 oC ; MS(EI) m/e 319[M+], 285, 132, 104 ; HRMS m/e cacld. for C16H11NO2Cl 319.0167, found 319.0168.
実施例1と同様の方法で、3,5−ジブロモ−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.00g、2.27mmol)及びLiHMDS(6.81mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.33g、収率35%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.63 (s, 3H, CH3), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 9.35 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 408[M++1], 406[M+-1].
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン(1.00g、3.12mmol)のMeCN(10mL)溶液にK2CO3(0.65g、4.68mmol)、トリエチルアミン(0.65mL、4.68mmol)及び塩酸ジメチルアミン(0.35g、7.80mmol)を室温で加えた。反応混合物を加熱して10時間還流した。反応が完了した後、溶媒を除去した。残留物を1N HCl溶液で希釈した後、エチルアセテートで抽出(100mL×2)した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(0.67g、収率65%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.89 (s, 3H, CH3), 2.64 (s, 6H, 2NCH3), 6.29 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.33 (m, 5H, ArH), 9.13 (br s, 1H, NH); m.p. 224 - 226 oC ; MS(EI) m/e 328[M+], 313, 196, 132; HRMS m/e cacld. for C18H17N2O2Cl 328.0979, found 328.0979.
実施例1と同様の方法で、4,6−ジクロロ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(1.44g、3.77mmol)及びLiHMDS(11.0mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.55g、収率42%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.52 (s, 3H, CH3), 3.67 (s, 3H, CO2CH3), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.99 - 7.08 (m, 3H, ArH), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 11.25 (s, 1H, NH); m.p. 210 - 212 oC; MS(EI) m/e 349[M+], 162, 134; HRMS m/e cacld. for C17H13NO3Cl2 349.0272, found 349.0278.
あらかじめ冷却しておいた5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.23g、0.77mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液(−78℃)に、BBr3(1.40mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を注射器で加えた。室温で20時間反応を遂行して、1N HCl水溶液を注意深く加えて反応を終結させた。結果物をエチルアセテートで抽出(50mL×2)して、塩水(50mL)と水(50mL×2)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濃縮させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して黄色固体である純粋な目的化合物(0.19g、収率83%)を得た。:1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.58 (s, 3H, CH3), 6.65 - 6.71 (m, 2H, ArH), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.03 - 7.06 (m, 1H, ArH); m.p. 222 - 223 oC; MS(EI) m/e 335[M+], 188, 140, 120; HRMS m/e cacld. for C16H11NO3Cl2 335.0116, found 335.0112.
水素化ナトリウム(50mg、1.25mmol、60%ミネラルオイル中)を無水THF(20mL)に懸濁させた液に、4,6−ジクロロ−2−[2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(0.20g、0.50mmol)無水THF(5mL)溶液を0℃で加えた。反応物を5時間撹拌した。0.5M HCl溶液(30mL)を加えて反応を終結させた。結果物をエチルアセテートで抽出(50mL×3)して、水(50mL×2)と塩水(50mL×2)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を再結晶(ジクロロメタン:EtOAc=3:1)で精製して淡黄色固体である純粋な目的化合物(0.18g、収率99%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.79 (s, 3H, CH3), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 364[M+].
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン(1.0g、2.74mmol)メタノール(30mL)溶液に、SnCl2−2H2O(1.85g、8.22mmol)を加えた。結果溶液を一晩中加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色残留物を得た。残留物を1N HCl溶液(200mL)で希釈した後、エチルアセテートで抽出(200mL×3)した。有機相を集めて塩水(200mL×2)と水(200mL×2)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製して淡黄色固体の目的化合物(0.61g、収率66%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.68 (s, 3H, CH3), 3.68 (br s, 2H, NH2), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 335[M++1].
3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(84mg、0.25mmol)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解した溶液に、t−BuONO(50μl、0.38mmol)を0℃で加えた。15分間撹拌した後、CuI2(119mg、0.63mmol)を加えて反応溶液が室温になるように放置した。そして、さらに30分間還流させた。結果物を氷水(100mL)に注いでエチルアセテートで抽出(100mL×3)した。有機相を水(100mL)と塩水(100mL×2)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して白色固体の目的化合物(42mg、収率38%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.72 (s, 3H, CH3), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.91 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.61 - 7.68 (m, 2H, ArH), 8.37 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 445[M+], 258, 230, 103.
実施例16と同様の方法で、3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(168mg、0.50mmol)、t−BuONO(100μl、0.75mmol)及びCuCl2(168mg、1.25mmol)を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して白色固体である目的化合物(91mg、収率52%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.73 (s, 3H, CH3), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.30 (m, 5H, ArH), 8.82 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 353[M+], 318, 187, 166, 138.
実施例1と同様の方法で、2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(400mg、0.93mmol)とLiHMDSの代りに塩基にNaH(78mg、1.95mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で精製して、白色固体である目的化合物(60mg、収率18%)を得た。:
1H NMR (200 MHz, CDCl3+CD3OD) d 1.69 (s, 3H, CH3), 6.91 - 7.48 (m , 6H, ArH); m.p. 237-238 ℃; MS(EI) m/e 397 [M+].
実施例1と同様の方法で、4,6−ジクロロ−2−[2−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(2.80g、6.40mmol)及びLiHMDS(19.0mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=9:1)法で精製して、淡黄色固体である目的化合物(1.90g、収率71%)を得た。:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (s, 3H, CH3), 5.02 (s, 2H, OCH2), 6.69 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 7H, ArH), 11.28 (br s, 1H, NH); m.p. 201-203 ℃; MS(EI) m/e 426[M++1], 160, 91.
実施例13と同様の方法で、3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.26g、0.60mmol)及びBBr3(1.20mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.18g、収率90%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) d 1.62 (s, 3H, CH3), 6.57 - 6.71 (m, 3H, ArH), 6.98 - 7.12 (m, 3H, ArH), 9.17 (s, 1H, OH), 11.07 (s, 1H, NH); m.p. 248 ℃ (decomp.); MS(EI) m/e 335[M+], 148, 91.
実施例1と同様の方法で、4,6−ジクロロ−2−[2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(0.20g、0.47mmol)及びLiHMDS(1.40mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(120mg、収率71%)を得た。:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.29 - 7.37 (m, 2H, ArH), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); m.p. 255 - 256 oC ; MS(EI) m/e 394[M+], 207, 132, 119; HRMS m/e cacld. for C17H12N2O5Cl2 394.0123, found 394.0114.
実施例13と同様の方法で、5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.12g、0.30mmol)及びBBr3(0.90mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)法で精製して、淡い黄色固体である目的化合物(50mg、収率48%)を得た。:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (s, 3H, CH3), 7.05 - 7.09 (m, 2H, ArH), 7.14 - 7.31 (m, 2H, ArH), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); m.p. 239 - 240 oC ; MS(EI) m/e 380[M+], 193, 165, 135; HRMS m/e cacld. for C16H10N2O5Cl2 379.9967, found 379.9968.
実施例1と同様の方法で、2−[2−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−4,6−ジクロロ−安息香酸メチルエステル(0.80g、1.50mmol)及びLiHMDS(3.20mmol、1M THF溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で精製して、白色固体である目的化合物(0.51g、収率67%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.71 (s, 3H, CH3), 5.09 (s, 2H, CH2Ph), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H, ArH), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.33 - 7.43 (m, 5H, ArH); m.p. 189 - 190 oC; MS(EI) m/e 503[M+], 91 ; HRMS m/e cacld. for C23H16NO3Br1Cl2 502.9691, found 502.9696.
実施例13と同様の方法で、3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.10g、0.20mmol)及びBBr3(0.59mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)法で精製して、純粋な白色固体である目的化合物(65mg、収率78%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.70 (s, 3H, CH3), 5.51 (br s, 1H, OH), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H, ArH), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH); m.p. 228 - 229 oC; MS(EI) m/e 413[M+], 381, 336, 299, 226; HRMS m/e cacld. for C16H10NO3Br1Cl2 412.9221, found 412.9195.
5,7−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.45g、1.30mmol)及びトリエチルアミン(0.18mL)のジクロロメタン(15mL)溶液に(S)−メチルベンジルイソシアネート(0.15g、1.56mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌して氷水(100mL)に注いだ。結果物をジクロロメタンで抽出して(100mL×3)、塩水(100mL×2)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=7:1)で精製して、目的の部分立体異性体の分離不可能な部分立体異性体1:1混合物(0.50g、収率80%)を得た。:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.54 (s, 3H, CH3, one diastereomeric peaks), 1.64 (s, 3H, CH3, the other diastereomeric peaks), 4.65(q, 1H, CH), 7.01 - 7.3 (m, 11H, ArH), 8.35 (br s, 1H, NH), 11.28 (br s, 1H, NH); m.p. 110-115 ℃ (diastereomeric 1:1 mixture); MS(EI) m/e 483[M+-1], 335, 269, 120.
実施例25と同様の方法で、トリエチルアミン(0.40mL)存在下で、5,7−ジクロロ−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.13g、0.40mmol)及び(S)−メチルベンジルイソシアネート(70.6mg、0.48mmol)を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=8:1)で精製して、目的の部分立体異性体の分離不可能な部分立体異性体1:1混合物(0.15g、収率82%)を黄色の固体で得た。:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.54 (s, 3H, CH3, one diastereomeric peaks), 1.64 (s, 3H, CH3, the other diastereomeric peaks), 4.67 (q, 1H, CH), 6.79 - 7.34 (m, 11H, ArH), 8.35 (br s, 1H, NH), 11.28 (s, 1H, NH); m.p. 91-94 ℃; MS(EI) m/e 483[M+-1], 336, 269, 120.
3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(84mg、0.25mmol)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解した溶液にt−BuONO(50μl、0.38mmol)を0℃で加えた。15分間撹拌した後、CuBr2(141mg、0.63mmol)を加えて反応混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。結果物を氷水(100mL)に注いで結果物をエチルアセテートで抽出して(100mL×3)、有機相を水(100mL)と塩水(100mL×2)で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィーで精製して(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)白色固体の目的化合物(73mg、収率73%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.74 (s, 3H, CH3), 6.79 - 7.58 (m, 6H, ArH), 8.86 (s, 1H, NH).
実施例1と同様の方法で、3,5−ジブロモ−2−[2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(0.65g、1.26mmol)及びLiHMDS(3.78mmol、1M THF溶液)を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)法で精製して、白色固体である目的化合物(160mg、収率27%)を得た:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.68 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 482[M+], 277, 207, 102 ; HRMS m/e cacld. for C17H12N2O5Br2 481.9113, found 481.9122.
6,8−ジブロモ−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.14g、0.29mmol)の酢酸(5.0mL)溶液を室温で4時間SnCl2−2H2O(0.26g、1.16mmol)で処理した。反応が終わった後、減圧下で溶媒を蒸発させて黄色の残留物を得た。前記残留物を1N HCl溶液(200mL)で希釈してエチルアセテートで抽出(200mL×3)した。有機相を集めて塩水(200mL×2)と水(200mL×2)とで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残った残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で精製して黄色固体の純粋な目的化合物(56mg、収率42%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.73 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.11 (br s, 2H, NH2), 6.44 - 6.58 (m, 2H, ArH), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH); HRMS m/e cacld. for C17H14N2O3Br2 451.9371, found 451.9385.
実施例13と同様の方法で、3−(3−アミノ4−メトキシ−フェニル)−6,8−ジブロモ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(36mg、0.079mmol)及びBBr3(0.4mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=3:1)法で純粋な淡黄色固体である目的化合物(18mg、収率52%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.64 (s, 3H, CH3), 4.85 (br s, 3H, NH2 & OH), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.55 - 6.61 (m, 2H, ArH), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); HRMS m/e cacld. for C16H12N2O3Br2 437.9215, found 437.9211.
実施例1と同様の方法で、2−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(1.00g、3.04mmol)及びLiHMDS(9.12mmol、1M THF溶液)を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.46g、収率51%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.81 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 5.55 (br s, 1H, OH), 6.76 - 6.87 (m, 4H, ArH), 7.12 (t, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 7.49 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 8.12 Hz, 1H, ArH), 8.17 (br s, 1H, NH); m.p. 168 - 169 ℃; MS(EI) m/e 297[M+], 178, 150; HRMS m/e cacld. for C17H15N1O4 297.1002, found 297.0999.
実施例13と同様の方法で、3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(120mg、0.40mmol)及びBBr3(1.60mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=3:1)法で純粋な淡い黄色固体である目的化合物(71mg、収率62%)を得た。:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.57 (s, 3H, CH3), 6.42 (dd, J = 8.14, 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.59 - 6.63 (m, 2H, ArH), 7.07 (t, J = 7.73 Hz, 2H, ArH), 7.55 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 9.00 (br s, 1H, OH), 10.93 (br s, 1H, NH); m.p. 259-261 ℃; MS(EI) m/e 283[M+], 268, 255, 237; HRMS m/e cacld. for C16H13N1O4 283.0845, found 283.0849.
実施例1と同様の方法で、2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(1.00g、3.19mmol)及びLiHMDS(9.57mmol、1M THF溶液)を使って製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で精製して、黄色固体である目的化合物(0.51g、収率57%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.83 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.89 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.44 - 7.89 (m, 2H, ArH), 9.08 (br s, 1H).
実施例13と同様の方法で、3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(1.00g、3.55mmol)及びBBr3(17.8mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で純粋な淡黄色固体である目的化合物(0.47g、収率50%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.81 (s, 3H, CH3), 5.20 (br s, 1H, OH), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.85 - 7.19 (m, 4H, ArH), 7.45 - 7.89 (m, 2H, ArH), 8.46 (br s, 1H, NH).
4,6−ジクロロ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(1.00g、2.62mmol)の無水THF30mL)溶液にNaH(0.32g、7.86mmol、ミネラルオイルに60%で分散)を室温で加えた。反応混合物を10時間撹拌して加熱還流した後、1N HCl水溶液に注いだ。結果混合物をエチルアセテートで抽出(100mL×2)した。有機相を塩水(100mL)及び水(100mL×2)で洗浄してMgSO4で乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で精製して淡黄色固体の目的化合物(0.36g、収率41%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.71 (s, 3H, CH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.77 (dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, ArH), 7.14 (dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, ArH), 8.77 (br s, 1H, NH); m.p. 222 - 224 oC; MS(EI) m/e 345[M+], 162, 134, 119, 91; HRMS m/e cacld. for C18H16NO4Cl 345.0768, found 345.0759.
7−クロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン(331mg、1.00mmol)を氷酢酸(15ml)に懸濁させた懸濁液に室温でSO2Cl2(300μl、3.00mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3日間撹拌した。1N NaOH溶液(100mL)を加えて反応を終結させた後、結果混合物をエチルアセテートで抽出(100mL×3)した。有機層を塩水(100mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥して真空下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=6:1)で精製して白色固体の目的化合物(184mg、収率50%)を得た。:1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.75 (s, 3H, CH3), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.48 - 7.54 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.15 - 8.23(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H, ArH), 11.35 (br s, 1H, NH).
水素化ナトリウム(1.5g、37.5mmol、60%ミネラルオイル中)の無水DMF(50mL)に懸濁させた液に4−クロロ−2−[2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−安息香酸メチルエステル(6.4g、17.5mmol)を無水DMF(20mL)に溶解した溶液を0℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。0.5M HCl(100mL)を加えて反応を終結させた。結果混合物をエチルアセテートで抽出(200mL×3)した。有機相を水(200mL×2)と塩水(200mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して淡黄色固体の目的化合物(5.50g、収率95%)を得た。:: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.93 (s, 3H, CH3), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 11.25 (br, 1H, NH); m.p. 209-210 ℃; MS(EI) m/e 330[M+].
7−クロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.98g、2.96mmol)のメタノール(10mL)溶液にSnCl2−2H2O(2.0g、8.88mmol)を加えた。結果溶液を撹拌しながら一晩中加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させて淡黄色の残留物を得た。前記残留物を1N HCl溶液(200mL)で希釈してエチルアセテートで抽出(200mL×3)した。有機相を塩水(200mL×2)と水(200mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物を再結晶(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)して淡黄色固体の目的化合物(0.78g、収率88%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.79 (s, 3H, CH3), 3.67 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.03-7.09 (m, 3H, ArH), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH), 9.01 (br s, 1H, NH); m.p. 155-156 ℃; MS(EI) m/e 300 [M+].
実施例40.5,7−ジクロロ−3−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン
3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(235mg、0.70mmol)及びパラホルムアルデヒド(63mg、2.10mmol)の無水メタノール(25mL)溶液を、酢酸で調節したpH6のナトリウムボロシアノハイドライド(sodium borocyanohydride;44mg、0.70mmol)で処理した。出発物質が全部消耗するまで反応を室温で進行させた。溶媒を蒸発させた後、残った残留物を1N HCl溶液(100mL)で希釈した。得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出(100mL×3)した。有機相を水(100mL)と塩水(100mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥して真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=8:1)で精製して分離可能な二つの目的化合物、5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−メチルアミノフェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン(21mg、収率6%、黄色固体)及び、5,7−ジクロロ−3−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(82mg、収率34%、淡黄色固体)を得た。:実施例39、1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.70 (s, 3H, CH3), 2.78 (s, 3H, HNCH3), 3.90 (s, 1H, HNCH3), 6.48 - 6.52 (m, 2H, ArH), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.85 (br s, 1H, NH); m.p. 268 - 269 ℃; MS(EI) m/e 364[M+], 291, 250; HRMS m/e cacld. for C18H16N2O2Cl2 362.0589, found 362.0577;
実施例42.5,7−ジクロロ−3−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン
実施例39及び40の方法で、3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(235mg、0.70mmol)、アセトアルデヒド(148mL、2.10mmol)及びナトリウムボロシアノハイドライド(44mg、0.70mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=8:1)で精製して分離可能な二つの目的化合物、5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−エチルアミノフェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン(10mg、収率4%、黄色固体)及び、5,7−ジクロロ−3−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(220mg、収率87%、淡黄色固体)を得た。:
実施例41、1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.68 (s, 3H, CH3), 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2), 3.63 (br s, 1H, NH), 6.45 - 6.52 (m, 2H, ArH), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 7.00 (m, 2H, ArH), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.48 (s, 1H, NH); m.p. 247-249 ℃; MS(EI) m/e 390[M+], 375, 347; HRMS m/e cacld. for C20H20N2O2Cl2 390.0902, found 390.0912;
実施例44.1−(S)−[3−(5,7−ジクロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−フェニル]−3−(1−(S)−フェニル−エチル)−ウレア
5,7−ジクロロ−3−(3−アミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.37g、1.40mmol)及びトリエチルアミン(0.24mL)のTHF(20mL)溶液に(S)−メチルベンジルイソシアネート(0.21g、1.40mmol)を加えた。反応混合物をエチルアセテートで抽出(100mL×3)し、塩水(100mL×2)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=30:1)で精製して目的の部分立体異性体の1:1混合物(0.40g、収率71%)を黄色固体で得た。各部分立体異性体の分析用試料は、予備TLCで分離して得た。:実施例43、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.04(s, 3H, CH3), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 4.72 (q, 1H, CH), 5.31 (s, 1H, NH), 6.33 (s, 1H, NH), 6.85 (m, 2H, ArH), 6.98 (m, 1H, ArH), 7.13 - 7.18 (m, 4H, ArH), 10.16 (s, 1H, NH); m.p. 115 - 120 oC;
実施例27と同様の方法で、3−(4−アミノフェニル)−7−クロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(151mg、0.50mmol)、t−BuONO(100μl、0.75mmol)及びCuBr2(280mg、1.25mmol)を利用して製造した。通常の工程を経た後、速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で白色固体の純粋な目的化合物(149mg、収率82%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.83 (s, 3H, CH3), 6.90 - 7.89 (m, 7H, ArH), 8.42 (br s, 1H, NH).
5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.10g、0.29mmol)及び1−メチルピペラジン(3.0mL)の混合物を一晩中加熱還流した。過量の1−メチルピペラジンは、真空で蒸発させて除去した。残留物を水(50mL)に希釈して得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出(50mL×3)した。有機相を塩水(50mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して黄色固体の純粋な目的化合物(38mg、収率32%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.82 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, NCH3), 2.44 - 2.65 (m, 4H, 2 x NCH2), 2.88 - 2.91 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 9.23 (s, 1H, NH); m.p. 201 - 202 oC; MS(EI) m/e 413[M+]; HRMS m/e cacld. for C22H24N3O3Cl1 413.1506, found 413.1516.
実施例13と同様の方法で、5−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.03g、0.07mmol)及びBBr3(0.22mL、1.0Mジクロロメタン溶液)を利用して製造した。通常の工程を経た後、再結晶(n−ヘキサン:EtOAc=1:3)法で純粋な淡い黄色固体である目的化合物(19mg、収率65%)を得た。:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.75 (s, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.59 - 2.65 (m, 4H, 2 x NCH2), 2.89 - 2.92 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.33 (s, 3H, OCH3), 6.52 - 6.55 (m, 2H, ArH), 6.69 - 6.74 (m, 2H, ArH), 7.04 - 7.08(m, 2H, ArH).
3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.1g、0.30mmol)及び1−メチルピペラジン(36mL、0.36mmol)の無水ピリジン(5.0mL)溶液を一晩中加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を水(50mL)で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテート(50mL×3)で抽出した。有機相を塩水(50mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥させて減圧下で濃縮させた。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して黄色固体の純粋な目的化合物(87mg、収率73%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.78 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.43 - 2.67 (m, 4H, NCH2), 2.90 - 2.95 (m, 4H, NCH2), 3.67 (br s, 2H, NH2), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.54 - 6.61 (m, 3H, ArH), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.44 (br s, 1H, NH).
3−(4−ニトロ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.3g、0.82mmol)及び1−メチルピペラジン(123mL、1.23mmol)の無水ピリジン(5.0mL)溶液を5時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を水(100mL)で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテート(100mL×3)で抽出した。有機相を塩水(100mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥させて減圧下で濃縮させた。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して黄色固体の純粋な目的化合物(0.16g、収率46%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.90 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.54 - 2.59 (m, 4H, NCH2), 2.88 - 3.07 (m, 4H, NCH2), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.64 (br s, 1H, NH).
3−(4−アミノフェニル)−5,7−クロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.15g、0.5mmol)及び1−メチルピペラジン(3.0mL)の混合物を一晩中加熱還流した。過量の1−メチルピペラジンは、真空で蒸発させて除去した。残留物を水(50mL)で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出(50mL×3)した。有機相を塩水(50mL×2)で洗浄して無水MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して黄色固体の純粋な目的化合物(86mg、47%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.78 (s, 3H, ArH), 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.49 - 2.54 (m, 4H, NCH2), 3.34 - 3.39 (m, 4H, NCH2), 3.60 (br s, 2H, NH2), 6.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.52 - 6.60 (m, 3H, ArH), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br, 1H, NH); m.p. 265-267 ℃; MS(EI) m/e 364[M+].
3−(4−ニトロ−フェニル)−7−クロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(0.3g、0.90mmol)及び1−メチルピペラジン(3.0mL)の混合物を一晩中加熱還流した。過量の1−メチルピペラジンは、真空で蒸発させて除去した。残留物を水(50mL)で希釈して得られた懸濁液をエチルアセテートで抽出(50mL×3)した。有機相を塩水(50mL×2)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製して黄色固体の純粋な目的化合物(0.11g、収率31%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.90 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.50 - 2.55 (m, 4H, NCH2), 3.35 - 3.44 (m, 4H, NCH2), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.64 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH) , 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH); m.p. 150-151 ℃; MS(EI) m/e 394[M+].
3−(4−ブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン(600mg、1.40mmol)の無水THF(30mL)溶液に0℃でNaH(140mg、3.50mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。0.5N HCl溶液に反応物を注いでエチルアセテートで抽出(100mL×3)した。有機相を塩水で洗浄(100mL×2)した後、無水MgSO4で乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を速成カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)法で白色固体の純粋な目的化合物(260mg、収率47%)を得た:1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 1.73 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.44 (m, 4H, ArH), 8.62 (br s, 1H, NH); m.p. 239-240 ℃; MS(EI) m/e 393[M+], 210, 183; HRMS m/e cacld. for C17H13N1O3Br1Cl1 392.9767, found 392.9760.
ヒトセロトニン5−HT6受容体タンパク質を次のように昆虫由来細胞に発現させた。配列番号1で表示される5’−TCATCTGCTTTCCCGCCACCCTAT−3’及び、配列番号2で表示される5’−TCAGGGTCTGGGTTCTGCTCAATC−3’をそれぞれ正方向及び逆方向プライマーに利用したPCR増幅方法で、ヒトの脳cDNAライブラリからヒト5−HT6cDNAを複製した(Clontech,Palo Alto,米国)。増幅されたcDNA切片は、pGEMT EASYベクター(Promega,Madison,米国)に導入した。受容体DNA配列を確認するためにDNAシーケンシングを遂行した。セロトニン5−HT6クローンを昆虫細胞発現ベクターであるBacPAK8(Clontech)でサブクローニングした。pBacPAK8/5−HT6を昆虫Sf21細胞(Clontech)に真核形質転換して、SDS PAGE及び受容体結合分析法を通じて5−HT6受容体タンパク質の発現を確認した。超音波で4℃で2分間細胞分解を遂行した後、遠心分離を3000×gで10分間遂行して細胞破片を除去した。100,000×gで1分間遠心分離を遂行して上澄み液から膜分画を部分的に精製した。
本発明の化合物の5−HT6受容体への結合親和力を測定するために96ウェルプレートで[3H]LSD(lysergic acid diethylamide)結合分析を遂行した。複製された受容体膜(9μg/well)を使って、反応混合物の最終体積0.25mlで37℃で60分間10mM MgCl2及び0.5mM EDTAを含んだ50mMトリス−HCl緩衝液で(pH7.4)遂行した。薬物スクリーニングのために、1.87nMの[3H]LSDを含む反応混合物で本発明の化合物を前記のように培養した。培養後、イノテックハビスタ(Inotech社、スイス)を利用して、0.5%PEIにあらかじめ濡らしておいたワラック(Wallac)GF/Cガラス繊維フィルター(Wallac,フィンランド)で迅速にろ過し、反応を終結させ、冷却した50mM Tris−HCl緩衝液で洗浄した。フィルターをメルティレックス(MeltiLex)で覆ってサンプルバックに入れて封印し、オーブンで乾燥させた後、マイクロベータプラス(Wallac,フィンランド)でカウントした。7−8段階濃度の本発明の化合物を準備して、2個の試験管で競争的結合率試験を同時に遂行して、3回の繰り返し実験による等温線をコンピューターによる非直線形回帰分析によって計算して(GraphPad Prism Program,San Diego,米国)、IC50(inhibitory concentration)値を計算した。非特異的結合は、10μMメチオセピン(Methiothepin)の存在下で測定した。試験に使用したすべての化合物は、DMSOに溶解して多様な濃度に希釈して使った。[3H]LSDの5−HT6受容体への結合親和力に本発明の化合物が及ぼす影響は次の表2に示す通りである。
前記実験例2で5−HT6受容体に対して優秀な親和力を示した化合物が、他のドーパミン受容体及び5−HT受容体に比べて5−HT6受容体に対してどれだけの選択性を示すかを調べるために次の実験を遂行した。
受容体膜の供給者によって提供された試験方法にしたがって放射能リガンド結合の調査を遂行した(Euroscreen/BioSignal Packard Inc.)。詳細な分析条件は、次の表3に示したとおりである。
放射能リガンドとして[3H]スピペロン(hD2L及びhD3受容体、1nM)及び[3H]YM−09151−2(hD4.2受容体、0.06nM)を使用した。受容体タンパク質の供給者によって提供された試験方法にしたがって放射能リガンド結合の調査を遂行した(BioSignal Packard Inc.,Montreal,カナダ)。簡単に説明すれば、D2及びD3受容体結合分析のために使用した緩衝液は、それぞれ50mM Tris−HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、または50mM Tris−HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、5mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl2、120mM NaClであった。[3H]YM−09151−2受容体結合分析では緩衝液として、50mM Tris−HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、5mM EDTA、5mM KCl及び1.5mM CaCl2を使った。非特異的結合測定には、D2及びD3に対してはハロペリドール(haloperidol)(10μM)をD4受容体に対してはクロザピン(10μM)をそれぞれ使用した。
MDSファルマサービス(Pharma Services)(Bothell,WA,米国,MDSPS PT# 1037161)のルトルリジ(Routledge)によって公知された方法(2000)で、ヒト5−HT6受容体真核形質転換されたHeLa細胞でのアデニリルシクラーゼ活性を測定した。分析混合物は、HBSS(Hanks’balanced salt solution;pH7.4,1mM MgCl2, 1mM CaCl2,100mM 1−methyl−3−isobutylxanthine)で構成された。酵素タンパク質懸濁液及び本発明の化合物を添加して培養を始めた。37℃で20分間培養した後、EIA(enzyme−immunoassay)で細胞内cAMP濃度を測定してセロトニン(5−HT)−誘導cAMP増加作用を50%以上抑制する薬物は拮抗剤に分類した。
試験日に、マウス(200−250g)を透明なポリカーボネートの檻に入れて活動チャンバーに置いて30分間適応するようにした。メタンフェタミン(methamphetamine)誘導試験のために、メタンフェタミン注射(2mg/kg、i.p.)30分前に溶媒または本発明の化合物を腹腔内投与した。メタンフェタミン全身注射(systemic injection)後、120分にわたってすべて移動距離またはすべて常同症(stereotypy)を活動分析機(TruScan, Coulbourn Instruments,米国)で測定した。本発明の化合物(50mg/kg、ip)のメタンフェタミン(2mg/kg、ip)に誘導されたラット行動過大症状抑制効果を図2(a),(b)に示した。本発明の化合物(50mg/kg、ip)のメタンフェタミン(2mg/kg、ip)に誘導されたラット常同行動(stereotypic behaviors)抑制効果を図3(a),(b)に示した。
Claims (9)
- 下記の化学式1の3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
X及びYはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、環状アミン基、ピペラジン基、カルボキシル基、アルキルスルフィニル基、ハロアルキル基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アジド基、アシルアミノ基、スルホニル基、アミノスルホニル基、アリール基、アルコシキ基、ヘテロ環基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、または、C1〜C4アルキル基、C6〜C14アリール基またはアルアルキル基で置換されたカルバモイル基、ウレイド基またはアミジノ基である。) - R1〜R4がそれぞれ独立して、水素、ニトロ基、アミノ基、塩素、臭素、C1〜C4アルコキシ基またはC1〜C4アルキル基であり;
X及びYがそれぞれ独立して、水素、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、ヒドロキシ基、またはベンジルオキシ基であることを特徴とする請求項1に記載の3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物が、
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジブロモ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−7−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−ブロモ−7−メトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジメトキシ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,7−ジクロロ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,8−ジブロモ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−7−ジメチルアミノ−3−メチル−3−フェニル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ベンジルオキシ−3−ブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−[4−(1(S)−フェニル−エチル−カルバモイル)−フェニル]−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−[3−(1(S)−フェニル−エチル−カルバモイル)−フェニル]−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(2,4−ジブロモ−フェニル)−5,7−ジクロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,8−ジブロモ−3−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−6,8−ジブロモ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−6,8−ジブロモ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−7−メトキシ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
6,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−3−メチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−7−クロロ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−メチルアミノフェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−メチル−3−(4−エチルアミノフェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5,7−ジクロロ−3−(4−ジエチルアミノフェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
1−(R)−[3−(5,7−ジクロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−フェニル]−3−(1−(S)−フェニル−エチル)−ウレア;
1−(S)−[3−(5,7−ジクロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−フェニル]−3−(1−(S)−フェニル−エチル)−ウレア;
7−クロロ−3−(2,4−ジブロモ−フェニル)−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−5−クロロ−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−(4−アミノフェニル)−3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−キノリン−2,4−ジオン;
3−メチル−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−ニトロ−フェニル)−1H−キノリン−2,4−ジオン; 及び
3−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−7−メトキシ−3−メチル−1H−キノリン−2,4−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の3−アリール−3−メチル−キノリン−2,4−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化学式2で表される化合物を非活性溶媒中で塩化剤と反応させて酸塩化物を形成し;前記酸塩化物と化学式3で表される化合物を非活性溶媒中で混合して縮合し、化学式4で表される化合物を製造することを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、5−HT6セロトニン受容体拮抗用製薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、中枢神経系疾患治療用製薬組成物。
- 前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、鬱病、精神分裂症、ストレス性疾患、恐慌障害、恐怖症、強迫障害、トラウマ後のストレス障害、精神病、妄想分裂症、躁病、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする請求項7に記載の製薬組成物。
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