KR100825040B1 - 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5HT6 수용체 길항제로 작용하는 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물, 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로 본 발명의 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온은 5HT6 수용체에의 결합력이 우수하고, 다른 수용체에 대한 5HT6 수용체에의 선택성이 뛰어나 5HT6 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물, 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{3-aryl-3-methyl-quinoline-2,4-diones, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same}
도 1은 인간 HeLa 세포에서의 5-HT6 수용체 매개된 cAMP 축적에 대한 실시예 1, 실시예 13 화합물 및 메티오테핀의 저해 효과를 나타낸 도이다.
도 2 및 도 3은 본 발명의 화합물(50 mg/kg, ip)의 메트암페타민(2 mg/kg, ip)으로 유도된 랫트 행동과다 증상 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 화합물(50 mg/kg, ip)의 메트암페타민(2 mg/kg, ip)으로 유도된 랫트 상동 행동(stereotypic behaviors) 억제 효과를 나타낸 도이다.
중추신경계에서 세로토닌(5-HT)의 기능은 아직 완전히 밝혀지지는 않았으나, 많은 연구에 의해서 우울증(depression), 불안(anxiety), 정신분열병(schizophrenia), 섭식 장애(eating disorders), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 편두통(migraine) 및 공황장애(panic disorder)의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 최근 세로토닌 신경계에 관한 약학, 분자생물학 및 유전학의 발전으로 특정 신경계 질환을 치료하기 위한 보다 향상된 약물 요법의 개발이 가능하게 되었다. 사실, 현재 사용되고 있는 이러한 질환에 대한 많은 치료방법은 세로토닌성 물질의 농도를 조절함으로써 작용하는 것으로 생각되고 있다.
지난 10년간 여러 가지 5-HT 수용체 아형들의 특성이 규명되었다. 초기에는, 수용체 아형은 약물학적 도구를 이용하여서만 특성화되었다. 수용체 결합 특성에 기초하여, 공통된 2차 전달자 커플링 및 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 및 5-HT4라고 명명된 5-HT 수용체의 4가지 주된 아족들인 리간드의 기능적 활성이 규명되었다. 더욱 최근에는, 분자생물학적 기법으로 이러한 분류에 따른 각각의 아족이 실제 상대적으로 유사하지 아니한 단백질 구조를 가지고 있음이 밝혔을 뿐 아니라 새로운 5-HT 수용체(5-HT1F, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7)를 동정하여 이들을 복제하고 배양 세포주에서 약물학적 및 기능적으로 발현시키는 것이 가능하게 되었다[Hoyer, D. et al., Pharmacol. Biochem . Behav. 2002, 71, 533-554; Kroeze, W. K. et al., Curr . Top. Med . Chem. 2002, 2, 507-528].
더욱 최근에는, 이전에 복제된 바 있는 G-단백질-결합 수용체와의 상동성을 기초로 랫트의 cDNA로부터 5-HT6 수용체가 복제되었다[Monsma, F. J. et al., Mol . Pharmacol. 1993, 43, 320-327]. 440개의 아미노산 폴리펩타이드인 인간의 5-HT6 수용체는 랫트의 수용체와 89%의 전체 서열 상동성을 보이며, 아데닐레이트 사이클라아제의 2차 전달자 체계에 능동적으로 결합된다[Kohen, R. et al., J. Neurochem. 1996, 66, 47-56]. 랫트 및 인간의 5-HT6 m-RNA는 선조체(striatum), 편도(amygdala), 중격의지핵(nucleus accumbens), 해마(hippocampus), 피질(cortex) 및 후각결절(olfactory tubercle)에 존재한다. 그러나 말초기관에서는 발견된 바가 없다.
약리학적 연구에서, 방사능 표지된 5-HT6 수용체로는 삼중수소 5-HT, [3H] LSD 및 [125I]-2-요오드화 LSD 등이 사용되었다. 5-HT는 비교적 높은 친화도(Ki=50-150 nM)로 결합한다. 삼환계 항정신병제 및 일부 항우울제는 상당히 높은 친화도로 결합한다. 항정신병제를 면밀히 조사한 한 관련연구에 의하면, 몇몇 계열의 대표적인 항정신병제가 높은 친화도로 결합한다는 것이 밝혀졌다. 이들의 예로는, 페노싸이아진(phenothiazine), 클로로프로마진(chloropromazine), 싸이오잔틴(thioxanthene), 클로로프로싸이진(chloroprothixene), 디페닐부틸피페리딘(diphenylbutylpiperidine), 피모자이드(pimozide), 헤테로고리 항정신병제인 록사핀(loxapine) 및 크로자핀(clozapine 등이다[Roth, B. L. et al., J. Pharmacol . Exp. Ther . 1994, 268, 1403-1410]. 이러한 결과는 5-HT6 수용체가 특정 종류의 정신병과 관련이 있고, 특히, 비전형적 항정신병제를 위한 표적물질이 될 수 있을 것이라는 가능성을 보여준다.
선택적인 리간드가 개발될 때까지, 5-HT6에 대한 약리학적 연구는 주로 비선택적인 약물의 사용에 의존하였다. 수용체에의 선택적 리간드가 존재하지 않았으므로 기능적 연구는 안티센스를 이용하여 수행되었다. 5-HT6 특이적 안티센스는 랫트에서 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동증을 야기시켰으나 다른 뚜렷한 작용은 없었다. 비선택적 리간드가 5-HT6 시스템의 약리학적 연구에는 유용하였으나, 선택성의 결여로 대부분의 약리학적 연구에서 그 효용은 제한적일 수밖에 없었다.
최근에는 선택적 약물의 등장으로 5-HT6의 연구에 큰 진전이 있었다. 더욱 선택성이 강한 리간드의 개발로 효능은 더 높고 부작용은 더 낮은 치료가 가능할 수 있다. 또한, 선택적 리간드는 전혀 새로운 치료요법을 형성할 수도 있다. 최초의 5-HT6-선택적 길항제가 발표된 것은 1998년이었으며, 이에 따라 다른 연구팀들에 의한 이 분야의 연구결과가 속속 발표되었다. 슬레이트 등은 선택성이 우수한 5-HT6 길항제로 비스아릴 설폰아미드 Ro 04-6790 (1, Ki = 55 nM), 및 Ro 63-0563 (2, Ki = 12 nM)을 발표하였다[Sleight, A. J. et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562]. 곧이어, MS-245 (3, Ki = 2.3 nM)가 발표되었다. 흥미롭게도 이들 세 화합물이 독립적인 별개의 발견임에도 불구하고, 이들 모두가 무작위적 스크리닝법에 의해 동정되었고, 공통적으로 설폰아미드 결합을 핵심구조로 가지고 있다. 이들 길항제의 한가지 문제점은 중추신경계에 대한 낮은 침투력이었다.
그 당시에, 스미스-클라인 비캄사는 초고속 약효 검색 과정을 통해 하기 화 합물 4를 발표했다. 이것은 5-HT6에 대해서 높은 친화력(Ki = 5 nM)을 나타냈으며 10종의 다른 5-HT 수용체에 대하여 50 배의 선택성을 보였고, 50 여종의 기타 수용체/결합 위치에 대해서는 거의 결합하지 않는 것으로 나타났다. 이것은 순수한 cAMP 축적 길항제(pKb = 7.8)였다[Bromidge, S. M. et al., J. Med . Chem. 1999, 42, 202-205]. 이것은 어느 정도의 뇌투과성(25%)을 가졌으나, 신장배설률이 높아 결과적으로 생체이용율이 낮았다.
잇따른 활성 연구에 의하여, SB-271046 (5, Ki = 1 nM; 200배 이상의 50종의 타수용체에 대한 선택성)이 5-HT6 수용체 길항 작용을 보유한다는 것이 밝혀졌으며, 비록 뇌혈류막 투과율은 낮았으나(10 %) 매우 우수한 경구 생체 이용률(>80%)을 보여주었다.
Figure 112005058481072-pat00001
이 연구팀의 계속된 연구로 신장배설률 및 우수한 경구 생체이용률을 갖는 SB-357134 (6, Ki = 3 nM)가 개발되었다. 1999년에 글레논 등은 트립트아민 유도체의 인간 5-HT6 수용체에의 구조 친화력을 조사하였다[Glennon, R. A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1011-1018]. MS-245는 높은 친화력(Ki = 2.3 nM)을 갖는 길항제(pA2 = 8.88)임이 밝혀졌다. 앞에서 언급된 설폰아미드 또는 트립트아민 유도체와 달리, 호프만-라로슈(7) 및 파마시아-업존(8, Ki = 1.4 nM) 등은 최근 몇몇 설폰 화합물을 발표하였다(Slassi, A. et al., Expert Opin . Ther . Pat. 2002, 12, 513-527). 약물동력학적 또는 약효학적 속성이 개선된 더욱 새로운 약물을 개발하려는 노력은 계속되고 있으며, 관련 도구가 상용화되어 5-HT6 수용체에 대한 관심이 더욱 높아지고 있다.
앞에서 서술한 바와 같이, 비전형적인 항정신병제는 특히 이들 수용체에의 높은 친화력을 보였다. 또한, 삼중수소가 표지된 비전형 항정신병제인 [3H]클로자핀은 랫트의 뇌에서 두 개의 수용체 군에 표지되는 것으로 나타났고, 이 중 하나의 군은 5-HT6를 대표하는 것으로 여겨졌다[Glatt, C. E. et al., Mol . Med. 1995, 1, 398-406]. 보그트(Vogt) 등은 137 개체에 대하여 5-HT6 수용체 유전자의 코딩 부위에 대한 체계적인 돌연변이 스캐닝을 실시하여 유전자가 양극성 정동장애에 영향을 미칠 수도 있다고 결론지었다 [Vogt, I. R. et al., Am. J. Med . Genet. 2000, 96, 217-221].
5-HT6-수용체 선택성 약물을 동정하기 이전에, 부르슨 등은 안티센스 올리고뉴클레오티드를 랫트에게 뇌실내(ICV) 투여함으로써 하품, 스트레칭, 및 씹기 등의 특정 행동을 유발할 수 있음을 보였다 [Bourson, A. et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 1995, 274, 173-180]. 슬레이트 등은 Ro 04-6790 (1)이 이와 동일한 효과를 유도할 수 있음을 밝혔다. 콜린성 작용과 인지능력과의 상관관계 때문에 5-HT6 수용체가 기억력 및 인식 기능장애와 연관되어 있을 것이라는 예상이 가능하였다 [Sleight, A. J. et al., Neuropharmacology 2001, 41, 210-219; Rogers, D. C. et al., Psychopharmacology (Berlin) 2001, 158, 114-119].
또한, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예비처치 및 Ro 04-6790의 투여에 의하여 음식물의 섭취가 감소하는 것으로부터 5-HT6 수용체가 섭식의 조절과도 관련이 있을 것으로 기대되었다. 또한, 러셀 및 디아스는 5-HT6 길항제가 콜린성 전달을 증가시킨다는 가정에 의문을 제기하였다[Russell, M. G. N.; Dias, R., Curr . Top. Med . Chem. 2002, 2, 643-654].
메카니즘상의 불일치에도 불구하고, 5-HT6 수용체가 학습과 기억에 관여한다는 증거가 있다. 랫트를 이용한 수미로(water maze) 실험에서, SB-271046 (5) 및 SB-357134(6) 는 학습된 과제의 기억시간을 현저하게 향상시키는 것으로 나타났다. 더구나, SB-271046 (5)은 전두 피질 및 해마 내 세포외 글루타메이트의 농도를 몇 배로 증가시킴으로써, SB-271046에 의한 흥분신경전달의 선택적 증가가 인식 장애 및 기억 기능장애의 치료에 있어서 5-HT6 길항제의 역할을 지원한다는 결론을 얻게 하였다 [Dawson, L. A. et al., Neuropsychopharmacology 2001, 25, 662-668].
또한, SB-357134(6)은 경구 투여 후에 발작역치(랫트의 최대 전기발작역치)를 강력하게 또한 용량에 비례하여 증가시켜 경련 장애에 대한 치료제로서의 용도를 암시하였다[Stean, T. O. et al., Pharmacol . Biochem . Behav. 2002, 71, 645- 654]. 이러한 발견은 SB-271046 (5) 및 Ro 04-6790 (1)이 항경련 활성을 가진다는 이전의 발견과 일치한다.
이와 같이, 5-HT6 수용체의 정신병과의 연관성, 인식 및 학습과의 연관성 및 경련 장애 및 식욕의 제어와의 연관성을 보여주는 많이 증거들이 있다. 따라서, 종래의 약물에 비하여 뇌투과성이 높고 선택성이 뛰어난 새로운 5-HT6 길항제의 개발에 많은 노력이 기울여지고 있으며, 5-HT6 수용체 리간드의 중추신경계 질환 치료제로서 잠재성은 매우 크다고 하겠다.
이에, 본 발명자들은 결합력과 선택성이 뛰어난 5-HT6 길항제를 개발하고자 노력한 결과, 기존에 알려진 설폰아미드나 설폰 구조가 아닌 퀴놀린-2,4-디온 유도체가 결합력과 선택성이 매우 우수한 5-HT6 길항제임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물 또는 약학적으로 허 용되는 이의 염을 포함하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112005058481072-pat00002
상기 식에서,
R1 ~ R4 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, C1 ~ C4 할로알킬기, 시아노기, C1 ~ C4 알킬기, C2 ~ C4 알케닐기, C2 ~ C4 알키닐기, 아지도기, 아실아미노기, C6 ~ C14 아릴기, C1 ~ C4 알콕시기, 아릴옥시기, 벤질옥시기, 피페리디닐기, N-메틸 피페리디닐기 또는 헤테로고리기이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 고리형아민기, 피페라진기, 카복시기, 알킬설피닐기, 할로알킬기, 시아노기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아지도기, 아실아미노기, 설포닐기, 아미노설포닐기, 아릴기, 알콕시기, 헤테로고리기, 아실옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기이거나, C1 ~ C4 알킬기, C6 ~ C14 아릴기 또는 아르알킬기들로 치환된 카바모일기, 우레이도기 또는 아미디노기임).
바람직하게는,
R1 ~ R4 는 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 아미노기, 염소, 브롬, C1 ~ C4 알콕시기 또는 C1 ~ C4 알킬기이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로기, 아미노기, 메톡시기, 히드록시기 또는 벤질옥시기이다.
상기에서,
"아릴기"(C6 ~ C14)는 페닐, 나프틸, 페난트릴(phenanthryl), 안트라실(anthracyl), 인데닐(indenyl), 아줄레닐(azulenyl) 비페닐(biphenyl), 비페닐레닐(biphenylenyl) 및 플루오레닐을 포함한다.
"아미노기"는 -NH2, -NHR5 및 -NR5R6,를 포함하며, 여기서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1 ~ C4 알킬기이다.
"할로겐" 원자는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"알킬기"(C1 ~ C4)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기를 포함한다.
"알케닐기"(C2 ~ C4)는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐기를 포함한다.
"알키닐기"(C2 ~ C4)는 프로파질(propargyl), 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐기를 포함한다.
"할로알킬기"는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 C1 ~ C4 알킬기를 포함하며, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플로오로에틸 및 트리클로로메틸기이다.
"알콕시기"(C1 ~ C4)는 상기 C1 ~ C4 알킬기 중 하나로 치환된 산소를 포함한다.
"아르알킬기"는 C6 ~ C14 아릴기로 치환된 C1 ~ C4 알킬기를 포함한다.
"헤테로고리기"는 C3 ~ C7 헤테로시클로알킬, C3 ~ C7 헤테로시클로알킬(C1 ~ C6)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1 ~ C6)알킬을 포함하며, 헤테로시클로알킬기의 예로는, 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리딜기가 있으며, 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴기이다.
보다 바람직하게, 본 발명의 화학식 1의 화합물은
5,7-디클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
7-클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디브로모-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-클로로-7-메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
7-클로로-5-메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-브로모-7-메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
6,7-디클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
6,8-디브로모-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-클로로-7-디메틸아미노-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-요오도-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-벤질옥시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-히드록시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-[4-(1(S)-페닐-에틸-카바모일)-페닐]-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-[3-(1(S)-페닐-에틸-카바모일)-페닐]-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(2,4-디브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
6,8-디브로모-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-6,8-디브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-6,8-디브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3,4-디히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-클로로-7-메톡시-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
6,7-디클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
7-클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-아미노-페닐)-7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-메틸아미노-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-디메틸아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-에틸아미노-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5,7-디클로로-3-(4-디에틸아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
1-(R)-[3-(5,7-디클로로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-페닐]-3-(1-(S)-페닐-에틸)-우레아;
1-(S)-[3-(5,7-디클로로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-페닐]-3-(1-(S)-페닐-에틸)-우레아;
7-클로로-3-(2,4-디브로모-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-클로로-3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-아미노-페닐)-5-클로로-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
5-클로로-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-(4-아미노-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온; 및
3-(4-브로모-페닐)-5-클로로-7-메톡시-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온
으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 염은 의약품으로 사용되기 위해서는 약학적으로 허용되는 무독성의 염이 될 것이나, 그 외의 염은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 무독성의 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염의 예로는, 알칼리금속염, 즉, 리튬, 나트륨, 칼륨염; 알칼리토금속염, 즉, 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적절한 유기리간드로 이루어진 염, 즉, 4가 암모늄염 등이 있다. 산 부가염의 경우, 일예로, 본 발명에 따른 화합물 용액을 염산, 퓨마린산, 말레인산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성의 산 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 1의 화합물의 임의의 호변체(tautomer)를 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물이 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 광학이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포 함된다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 1의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 변환되는 화학식 1의 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명에 따른 프로드럭은 통상적인 방법으로 선택, 제조될 수 있다("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 하기 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 적절한 축합제를 사용하여 비활성용매 중에서 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 중간체를 제조하는 단계; 및 화학식 4의 중간체를 적절한 염기 하에서 고리화 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112005058481072-pat00003
Figure 112005058481072-pat00004
Figure 112005058481072-pat00005
상기 화학식 2, 3, 및 4에서 R1 ~ R4, X 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R은 C1 ~ C4 알킬기이다.
바람직하게는 R은 메틸, 에틸 또는 프로필기이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
화학식 1의 화합물은 상기 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 고리화 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 반응은 적절한 염기 존재 하에서 수행한 후, 온화한 산으로 종료시킨다. 적절한 염기로는 금속나트륨, 금속칼륨 수소화나트륨, 리튬헥사메틸디실라지드 및 포타슘헥사메틸디실라지드가 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 축합 반응시켜 얻어질 수 있다. 상기 반응은, 1) 화학식 2의 화합물을 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 비활성 용매 중에서 SOCl2, (COCl)2, PCl5 또는 BOP-Cl(bis(2-oxo-diazolindinyl)phosphinic chloride) 등과 반응시켜 산염화물의 형성하고; 2) 화학식 2의 화합물의 산염화물과 화학식 3의 화합물을 비활성 용매 중에서 혼합하고 가온하여 축합시킴으로서 수행된다.
상기 화학식 2의 중간체는 해당 알킬에스테르를 수산화나트륨 수용액 또는 수산화나트륨 용액 중에서 가수분해시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 3의 안트라닐산 에스테르는 본 발명의 당 업계에 공지된 화합물로부터 하기 반응식 1로 표시되는 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112005058481072-pat00006
상기 반응식에서, R1 ~ R4 및 X, Y는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R은 C1 ~ C4 알킬기이다.
본 발명에 따른 제조방법에 의해서 입체이성질체가 생성되는 경우, 이들 이성질체는 예비크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 상기 화합물들은 라세미체로 얻어질 수 있으며, 광학이성질체는 비대칭 합성 또는 분리에 의해서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물들은 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산과 같은 광학활성을 가진 유기산과 염을 형성하여 부분입체 이성질체 쌍을 형성한 후, 분별결정 및 유리염기의 재생성을 거쳐 분리하는 등의 표준적인 기법에 의해서 각 성분 광학이성질체로 분리될 수 있다. 상기 화합물은, 또한, 부분입체이성질체인 에스테르 또는 아미드를 형성한 후 크로마토그래피 및 키랄성 보조물의 제거과정을 거쳐서 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 포함하는 5-HT6 길항용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에의 결합력이 우수하고(도 1, 표 2), 다른 수용체에 대한 5-HT6 수용체에의 선택성이 뛰어날 뿐 아니라(표 4), 메트암페타민(2 mg/kg, ip)으로 유도된 랫트의 행동과다 및 상동 행동을 억제하는 효과 가 있어(도 2 내지 도 5) 5-HT6 길항제로서 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 5-HT6 수용체가 관련된 중추신경계 질환 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 인식장애, 알츠하이머병, 불안, 우울증, 정신분열증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증(phobia), 강박장애, 외상 후 스트레스장애(post-traumatic-stress syndrome), 정신병, 망상분열증(paraphrenia), 열광증(mania), 경련장애, 편두통, 약물중독, 비만, 섭식장애 또는 수면장애의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구 등의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 바람직한 실시 양태의 하나로서 정맥 주사로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 바람직하게는, 경구, 비경구, 정맥 또는 직장 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐제, 분말, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 좌제와 같은 단위투여의 형태로 제공된다. 정제와 같은 고형 제제를 제조하기 위하여, 유효성분을 전분, 수크로스, 락토오스, 탈크, 소르비톨, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무질(gum)과 같은 약학적 담체 및 물과 같은 희석제와 혼합할 수 있는데, 이는 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 무독성의 염의 균질 혼합물을 포함하는 고형 예비제형(preformulation) 조성물을 형성하기 위한 것이며, 이와 같이 예비제형을 균일하게 형성함으로써 유효성분이 조성물 전체에 있어서 동일하게 분산되어 언제든지 용이하게 조성물을 동일한 효과를 가지는 단위투여량으로 세분할 수 있게 된다. 고형 예비제형 조성물은 약 01. 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위투여의 형태로 세분화된다. 본 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 지속작용(prolonged action)을 나타낼 수 있도록 복합 제제화 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내측투여성분 및 외측투여성분을 포함하여 후자가 전자를 감싸고 있는 형태를 취할 수 있다. 두 성분은 내측성분이 위장관을 통과하여 십이지장에 도달하게 하거나 방출이 지연될 수 있도록 위장 내에서의 분해를 막아주는 장용성피막(enteric layer)에 의해서 분리될 수 있다. 셀락(shellac), 세틸알콜(cetyl alchol) 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 중합산 및 중합산 혼합물과 같은 다양한 물질이 이와 같은 장용성 피막 또는 코팅제로 사용될 수 있다. 경구 또는 주사 투여를 위한 액체제제는 수용액, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있으며, 에멀젼은 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유 등의 식용유, 엘릭시르 및 유사한 약학적 용매(vehicle)와 함께 제조될 수 있다. 적절한 분산제 또는 수성 현탁액을 위한 현탁제로는 트라가칸스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 합성 또는 천연 고무질이 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 1일 0.01 내지 250 mg/kg이고, 바람직하게는 1일 0.05 내지 100 mg/kg이며, 더욱 바람직하게는 1일 0.05 내지 5 mg/kg 이다. 또한, 1일 1회 내지 4회에 나누어 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해서 구체적으로 설명한다. 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되지 않는다.
제조예 I.
1) N-(3,5- 디클로로페닐 )-2- 히드록시이미노 - 아세트아미드
3,5-디클로로아닐린(10.0 g, 61.7 mmol)을 물(50 mL)에 녹인 용액, 진한 HCl (12 mL) 및 1,4-디옥산 (20 mL)의 혼합물을 맑은 용액이 될 때까지 가열한 ,후 여기에 미리 50 ℃로 가온시킨 CCl3CHO·H2O (chloral hydrate; 0.5 g, 66.9 mmol) 및 Na2SO4 (66.0 g)를 물(224 mL)에 녹인 혼합물을 가한다. 상기 혼합물에 염산히드록실아민(13.0 g, 180 mmol)을 물(60 mL)에 녹인 용액을 가하고, 반응혼합물을 50분간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후 불용성의 고체를 걸러내고 과량의 물로 세척한 후 진공 건조하여, 연한 황색 고체인 목적화합물 12.8 g (89 %)을 얻었다: TLC Rf = 0.5 (EtOAc:n-헥산 = 1:3); m.p. 196 - 197 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, CHNOH), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 10.54 (br s, 1H, NH), 12.40 (br s, 1H, NOH); MS(EI) m/e 233 [M+], 216, 202, 189, 161.
2) 4,6- 디클로로 -1H-인돌-2,3- 디온
상기 1)에서 제조한 화합물(10.0 g, 42.9 mmol)을 얼음수조에서 서서히 진한 황산(50 mL)에 가하였다. 이때, 반응 혼합물의 온도는 50 ℃이하로 유지하여야 한다. 첨가가 완료되면, 어두운 색의 용액을 90 ℃에서 10분간 가열하였다. 결과물을 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 10배 부피의 얼음에 붓고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 때 형성되는 불용성의 고체를 모아 물로 세척하고, 진공 건조하여 주황색 고체인 목적화합물 8.90 g (96 %)을 얻었다 : TLC Rf = 0.4 (EtOAc:n-헥산 = 1:3); mp 228-230 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 11.42 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 216[M+], 188 [M+-CO2], 160.
3) 2-아미노-4,6- 디클로벤조산
상기 2)에서 제조한 화합물(5.0 g, 23.1 mmol)을 75 mL의 1N NaOH (aq)에 녹인 용액에 과산화수소(28 % v/v, 10 mL)를 실온에서 조금씩 가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반한 후 여과하여 어두운 갈색의 고체를 제거하였다. 여액을 조심스럽게 진한 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 생성된 황색의 침전물을 모아서 물로 세척하고 진공 건조시켰다. 벤젠으로부터 재결정하여 아이보리색 고체인 목적 화합물 3.90 g (82 %)을 얻었다: TLC Rf = 0.1 (EtOAc:n-헥산 = 1:1); m.p. 188 - 189 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 206[M+], 162[M+-CO2].
4) 2-아미노-4,6- 디클로로 벤조산 메틸 에스테르
상기 3)에서 제조한 화합물(11.5 g, 55.8 mmol)을 20 mL의 에틸에테르에 녹인 용액에 디아조메탄 에테르 용액(얼음 수조에서 디아잘드로부터 제조; 1N 용액 67.0 mL, 67.0 mmol)을 한 방울씩 가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응혼합물의 온도를 실온으로 올리고, 3)에서 제조한 화합물이 모두 소모될 때가지 교반하였다. 잔존하는 디아조메탄을 제거하기 위해 상기 혼합물에 아세트산(6.87 mL, 120 mmol)을 가하고 용매를 감압 하에서 제거한 후 얻은 황색 시럽을 진공에서 고체화하여 주황색 고체인 목적화합물을 얻었다(12.1 g, quantitative yield): 1H NMR (CDCl3) δ 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.09 (br s, 2H, NH2), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 219[M+], 190, 187.
5) 2-아미노-4- 클로로벤조산 메틸 에스테르
시판되는 2-아미노-4-클로로벤조산(20.0 g, 116.5 mmol)을 이용하여 상기 4) 와 동일한 방법으로 제조하였다. 통상적인 워크업을 거쳐 주황색 고체의 목적화합물을 얻었다(21.0 g, 97 %): 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H, CO2CH3), 5.78 (br s, 2H, NH2), 6.57 (dd, JA = 2.0 Hz, JB = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 184 [M+], 126.
6) 2-아미노-4,5- 디클로로 -벤조산 메틸 에스테르
상기 5)에서 제조한 화합물(1.00 g, 5.39 mmol)을 빙초산(10 mL)에 현탁시킨 후, 여기에 SOCl2 (0.59 mL, 5.93 mmol)의 빙초산(0.59 mL, 5.93 mmol) 용액을 한 방울씩 가하였다. 상기 현탁액을 30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 남은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다(0.59 g, 50%): 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 5.76 (br s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
7) 2-아미노-4,6- 디브로모 -벤조산 메틸 에스테르
얼음수조에 보관된 2-아미노-4,6-디브로모-벤조산(17.5 g, 59.3 mmol)의 에테르(150mL) 및 에틸아세테이트(15mL) 용액에 디아조메탄 (약 70.0 mmol, 디아잘드 118.6 mmol으로부터 제조)의 에테르( 500mL) 용액을 1시간 동안 가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 수조에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과물을 아세트산 10mL로 처리하고 2N NaHCO3 및 소금물로 세척하였다.
유기층을 감압농축한 후 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(헥산:EtOAc = 8:1) 갈색 고체의 목적 화합물(15.3 g, 83 %)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.92 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.73, 2H), 7.11 (d, J = 7.73, 1H); MS(EI) m/e 307[M+].
제조예 1 . 4,6- 디클로로 -2-(2- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르.
디클로로메탄(15 mL)에 2-페닐프로피온산(1.35 g, 9.00 mmol)과 SOCl2(2.34 mL, 27.0 mmol)을 혼합한 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고 밤새 질소 기체하에서 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 결과물을 감압 농축하여 중간체인 산 염화물을 얻었다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 결과물 용액을 감압하에서 농축하고 중간체인 산염화물을 얻었다. 더 이상의 정제없이 산염화물을 무수 CH2Cl2(15 mL)에 녹였다. 상기 용액에 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.95 g, 8.88 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 녹여 얼음수조 중에서 한 방울씩 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 실온으로 온도를 올려 계속 밤새 교반하였다. 결과물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 물(50 mL × 2), 소금물(50 mL × 2) 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시 킨 후 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하고 연한 황색의 목적화합물(2.88 g, 92 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.75 (s, 3H, CO2CH3), 3.72 - 3.88 (m, 1H, CH), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.41 (m, 5H, ArH), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.97 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 353[M++1], 320, 246, 105.
제조예 2 . 2-( 페닐 - 프로피오닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-페닐-프로피온 산(2.00 g, 13.3 mmol), SOCl2 (2.88 mL, 40.0 mmol) 및 2-아미노 벤조산 메틸 에스테르 (1.40 g, 9.31 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 20:1)법으로 연한 황색 시럽형의 순수한 목적화합물(2.50 g, 95 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, J = 6.92 Hz, 3H, COCHCH3), 3.72 - 3.87 (m, 4H, OCH3, CH), 7.07 (td, J = 6.10 Hz, 1.22 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.55 (m, 6H, ArH), 7.95 (dd, J = 7.73 Hz, 1.63 Hz, 1H, ArH), 8.69 (dd, J = 8.55 Hz, 1.22 Hz, 1H, ArH).
제조예 3 . 4- 클로로 -2-(2- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-페닐-프로피온 산(2.00 g, 13.3 mmol), SOCl2 (2.88 mL, 40.0 mmol) 및 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.72 g, 9.31 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 20:1)법으로 연한 황색 시럽형의 순수한 목적화합물(2.43 g, 82 %)을 얻었다 : 1H- NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.61 (d, J = 6.92 Hz, 3H, CH3), 3.72 - 3.85 (m, 4H, OCH3, CH), 6.95 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.99 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.45 (m, 5H, ArH), 7.84 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.84 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 11.15 (br s, 1H, NH).
제조예 4 . 4,6- 디브로모 -2-(2- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-페닐-프로피온 산(2.00 g, 13.3 mmol), SOCl2 (3.47 mL, 40.0 mmol) 및 2-아미노-4,6-디브로모-벤조산 메틸 에스테르 (2.74 g, 8.88 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 20:1)법으로 백색 고체인 순수한 목적화합물(3.60 g, 92%)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 3.65 - 3.75 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.24 - 7.44 (m, 5H, ArH), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.68 (br s, 1H, NH).
제조예 5 . 4,5- 디클로로 -2-(2- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-페닐-프로피온 산(2.00 g, 13.3 mmol), SOCl2 (2.28 mL, 40.0 mmol) 및 2-아미노-4,5-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.95 g, 8.88 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 20:1)법으로 연한 황색의 고체인 순수한 목적화합물(2.97 g, 95%)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 3.70 - 3.89 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.28 - 7.42 (m, 5H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH), 8.99 (s, 1H, ArH), 11.00 (br s, 1H, NH).
제조예 6 . 4,6- 디클로로 -2-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-페닐)-프로피온 산(1.45 g, 8.0 mmol), SOCl2 (2.09 mL, 24.0 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.54 g, 7.0 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 10:1)법으로 연한 황색 시럽형의 순수한 목적화합물(2.27 g, 85 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, CO2CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 - 3.95 (m, 1H, CH), 6.83 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.27 (m, 2H, ArH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.98 (s, 1H, NH); HRMS(EI) calcd. for C18H17O4NCl2 m/e 381.0536[M+], found 381.0539.
제조예 7 . 4,6- 디클로 -2-[2-(4-니트로- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스 테르 .
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-니트로-페닐)-프로피온 산(1.40 g, 7.17 mmol), SOCl2 (5.1 mL, 71.7 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.6 g, 5.74 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 에틸아세테이트:에틸에테르 = 1:5로 재결정하여 연한 황색의 고체인 순수한 목적화합물(2.26 g, 99 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 3.85 - 3.86 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.59 (br s, 1H, ArH).
제조예 8 . 2-[2-(4- 브로모 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-4,6- 디클로로벤조산 메틸 에스 테르 .
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-브로모-페닐)-프로피온 산(11.7 g, 48.3 mmol), SOCl2 (35.0 mL, 480 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (10.1 g, 45.9 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 10:1)법으로 백색의 고체인 순수한 목적화합물(9.31 g, 55 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 3.81(s, 3H, CO2CH3), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.53 (m, 4H, ArH), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ArH), 9.16 (br s, 1H, NH).
제조예 9 . 2-[2-(3- 벤질옥시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-4,6- 디클로로 -벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온 산(2.70 g, 10.5 mmol), PCl5 (2.30 g, 10.5 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.54 g, 7.0 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 10:1)법으로 백색의 고체인 순수한 목적화합물(2.90 g, 91 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.65 - 3.76 (m, 1H, CH), 3.76 (s, 3H, CO2CH3), 5.09 (s, 2H, OCH2Ph), 6.93 - 6.97(m, 3H, ArH), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.48 (m, 6H, ArH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.02 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 458[M+], 426, 336, 301, 121, 91.
제조예 10 . 2-[2-(4- 벤질옥시 -3- 브로모 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-4,6- 디클로로 -벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-프로피온 산(1.0 g, 3.00 mmol), SOCl2 (1.10 mL, 14.9 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로 -벤조산 메틸 에스테르 (0.50 g, 2.40 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 백색의 고체인 순수한 목적화합물(0.91 g, 71 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H, CH3), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, CO2CH3), 5.16 (s, 2H, CH2Ph), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 2.30 Hz, 1H, ArH), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.31 -7.48 (m, 5H, ArH), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.15 (br s, 1H, NH).
제조예 11 . 4,6- 디클로로 -2-[2-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-프로피온 산(0.60 g, 2.70 mmol), SOCl2 (0.96 mL, 13.0 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르 (0.77 g, 3.50 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 재결정(디클로메탄:n-헥산 = 1:3)법으로 백색의 고체인 순수한 목적화합물(0.98 g, 82 %)을 얻었다 : m.p 122℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.65 - 3.84 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.51 (br s, 1H, NH).
제조예 12 . 4- 클로로 -2-[2-(4-니트로- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-니트로-페닐)-프로피온 산(1.95 g, 10.0 mmol), SOCl2 (3.6 mL, 33.4 mmol) 및 2-아미노-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (1.24 g, 6.67 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 8:1)법으로 정제하여 연한 황색의 고체인 순수한 목적화합물(2.29 g, 95 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 7.3Hz, 3H, CH3), 3.83 - 3.93 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 11.09 (br s, 1H, NH).
제조예 13 . 4,6- 디브로모 -2-[2-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-프로피온 산(0.22 g, 0.98 mmol), SOCl2(0.35 mL, 0.49 mmol) 및 2-아미노-4,6-디브로모-벤조산 메틸 에스테르 (0.15 g, 0.49 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)법으로 정제하여 연한 황색의 고체인 순수한 목적화합물(0.15 g, 59 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, CO2CH3), 3.89 (m, 1H, CH), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.80-7.84 (m, 2H, ArH), 8.13 - 8.15 (m, 1H, ArH).
제조예 14 . 2-[2-(4-히드록시-3- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스 테르 .
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온 산 (1.08 g, 5.50 mmol), SOCl2(1.20 mL, 16.6 mmol) 및 2-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (0.56 g, 3.7 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 10:1)법으로 정제하여 연한 황색 시럽인 순수한 목적화합물(1.02 g, 56 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 7.32 Hz, 3H, CH3), 3.72 (q, J = 7.32 Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, COOCH3), 5.73 (br s, 1H, ArOH), 6.89 - 7.05 (m, 4H, ArH), 7.45 (t, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.94 (d, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 8.67 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 11.07 (br s, 1H, NH).
제조예 15 . 2-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르.
제조예 1과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-페닐)-프로피온 산(1.00 g, 5.55 mmol), SOCl2(1.20 mL, 16.6 mmol) 및 2-아미노-벤조산 메틸 (0.56 g, 3.7 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 10:1)법으로 정제하여 연한 황색 시럽인 순수한 목적화합물(1.63 g, 94 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 6.91 Hz, 3H, CH3), 3.67 3.79 (m, 4H, CO2CH3 & CH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.87 - 6.99 (m, 3H, ArH), 7.32 - 7.94 (m, 4H, ArH), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 11.06 (br s, 1H, NH).
실시예 1 . 5,7- 디클로로 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
미리 냉각된(-78 ℃) 4,6-디클로로-2-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르(0.82 g, 2.30 mmol)의 무수 THF (70 mL) 용액에 LiHMDS [헥사메틸디실라지드(1.47 mL, 6.90 mmol)의 무수 THF (25 mL) 용액을 n-BuLi (3.70 mmol, 2.5M 헥산 용액)으로 -78 ℃에서 한 시간 동안 처리하여 제조]를 적가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반한 후 질소 하에서 밤새 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 1N HCl 수용액을 가하여 반응을 종료시켰다. 결과물을 에틸아세테이트로 추출한 후 (150 mL × 3), 유기 층을 소금물(150 mL × 2) 및 물 (150 mL × 2)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(n-헥산:EtOAc = 4:1), 황색의 고체인 목적화합물(0.57 g, 78 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CD3OD+DMSO-d 6 ) δ 1.61 (s, 3H, CH3), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.08 - 7.34 (m, 6H, ArH); m.p. 222 - 225 ℃ ; MS(EI) m/e 319[M+], 285, 132, 104.
실시예 2 . 3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.53 mmol) 및 LiHMDS (10.6 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 4:1)법으로 정제하여 연한 황색 고체인 순수한 목적화합물(0.58 g, 65%)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.05 (s, 3H, CH3), 6.92 (d, J = 8.14 Hz, 1H, ArH), 7.11 ( t, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.37 (m, 5H, ArH), 7.49 (t, J = 7.32, 1H, ArH), 7.89 (d, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 9.50 (br s, 1H, NH); m.p. 194 - 196 ℃ ; MS(EI) m/e 251[M+], 146, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C16H13NO2 251.0946, found 251.0944.
실시예 3 . 7- 클로로 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 4-클로로-2-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.15 mmol) 및 LiHMDS (9.44 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 4:1)법으로 정제하여 연한 황색 고체인 목적화합물(0.54 g, 60 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.86 (s, 3H, CH3), 6.94 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.06 (dd, J = 8.55 Hz, 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.32 (m, 5H, ArH), 7.83 (d, J = 8.14 Hz, 1H, ArH), 9.21 (br s, 1H, NH); m.p. 174 - 175 ℃ ; MS(EI) m/e 285[M+], 153, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C16H12NO2Cl 285.0557, found 285.0552.
실시예 4 . 5,7- 디브로모 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 4,6-디브로모-2-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 2.27 mmol) 및 LiHMDS (6.81 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 4:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.60 g, 65%)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 3H, CH3), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.17 -7.37 (m, 5H, ArH), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 9.35 (br s, 1H, NH); m.p. 202 - 203 ℃ ; MS(EI) m/e 409[M+], 288, 132, 104; HRMS m/e cacld. for C16H11Br2NO2 406.9157, found 406.9161.
실시예 5 . 5- 클로로 -7- 메톡시 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 ;
실시예 6 . 7- 클로로 -5- 메톡시 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
5,7-디클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온 (1.00 g, 3.12 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액에 실온에서 NaOMe (0.67 g, 12.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 10시간 동안 환류하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl 용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출(100 mL × 3)하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 조생 성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)법으로 정제하여 실시예 5 화합물(0.40 g, 40 %)과 실시예 6 화합물(0.1 g, 10 %)을 얻었다 : 실시예 5; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.47 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.26 (m, 5H, ArH), 8.78 (br s, 1H, NH); m.p. 256 - 257 ℃ ; MS(EI) m/e 315[M++1], 183, 132, 103; HRMS m/e cacld. for C17H14NO3Cl 315.0662, found 315.0659.
실시예 6; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.76 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.54 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 1.63 Hz, 1H, ArH), 7.23 (m, 5H, ArH); m.p. 267 - 269 ℃ ; MS(EI) m/e 314[M+], 184; HRMS m/e cacld. for C17H14NO3Cl 315.0662, found 315.0672.
실시예 7 . 5- 브로모 -7- 메톡시 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 ;
실시예 8 . 5,7- 디메톡시 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
5,7-디브로모-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온(1.00 g, 2.44 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액에 실온에서 NaOMe (2.44 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 10시간 동안 환류하였다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 1N HCl 수용액 (100 mL)에 부었다. 결과물을 에틸아세테이트(100 mL × 3)로 추출하고 유기층을 소금물(100 mL), 물(150 mL × 2)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 두 실시예 7의 화합물 (0.18 g, 20%, 황색 고체) 및 실시예 8의 화합물 (0.24 g, 32%, 황색 고체)을 얻었다: 실시예 7; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.25 - 7.28 (m, 5H, ArH), 8.33 (br s, 1H, NH); m.p. 193 - 195 ℃ ; HRMS m/e cacld. for C17H14NO3Br 359.0157, found 359.0156. 359.
실시예 8; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.77 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH), 8.82 (br s, 1H, NH); m.p. 233 - 234 ℃.
실시예 9 . 6,7- 디클로로 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 4,5-디클로로-2-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 2.84 mmol) 및 LiHMDS (8.52 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 4:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.36 g, 40%; 황색 고체)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.83 (s, 3H, CH3), 7.02 (s, 1H, ArH), 7.23 - 7.33 (m, 5H, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.41 (br s, 1H, NH); m.p. 213 - 214 ℃ ; MS(EI) m/e 319[M+], 285, 132, 104 ; HRMS m/e cacld. for C16H11NO2Cl 319.0167, found 319.0168.
실시예 10 . 6,8- 디브로모 -3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 3,5-디브로모-2-(2-페닐-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 2.27 mmol) 및 LiHMDS (6.81 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 4:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.33 g, 35%)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 9.35 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 408[M++1], 406[M+-1].
실시예 11 . 5- 클로로 -7-디메틸아미노-3- 메틸 -3- 페닐 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
5,7-디클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온 (1.00 g, 3.12 mmol)의 MeCN (10 mL) 용액에 K2CO3 (0.65 g, 4.68 mmol), 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.68 mmol) 및 염산디메틸아민 (0.35 g, 7.80 mmol)을 실온에서 가하였다.
반응 혼합물을 가열하여 10시간 동안 환류하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl 용액으로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출(100 mL x2 )하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(0.67 g, 65 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.89 (s, 3H, CH3), 2.64 (s, 6H, 2NCH3), 6.29 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.33 (m, 5H, ArH), 9.13 (br s, 1H, NH); m.p. 224 - 226 ℃ ; MS(EI) m/e 328[M+], 313, 196, 132; HRMS m/e cacld. for C18H17N2O2Cl 328.0979, found 328.0979.
실시예 12 . 5,7- 디클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 4,6-디클로로-2-[2-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르(1.44 g, 3.77 mmol) 및 LiHMDS (11.0 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 10:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.55 g, 42 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H, CH3), 3.67 (s, 3H, CO2CH3), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.99 - 7.08 (m, 3H, ArH), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 11.25 (s, 1H, NH); m.p. 210 - 212 ℃; MS(EI) m/e 349[M+], 162, 134; HRMS m/e cacld. for C17H13NO3Cl2 349.0272, found 349.0278.
실시예 13 . 5,7- 디클로로 -3-(4-히드록시- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
미리 냉각된 5,7-디클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.23 g, 0.77 mmol)의 디클로로메탄(5.0 mL) 용액(-78 ℃)에 BBr3(1.40 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)을 주사기로 가하였다. 실온에서 20 시간 동안 반응을 수행하고 1N HCl 수용액을 조심스럽게 가하여 반응을 종결시켰다. 결과물을 에틸아세테이트로 추출(50 mL × 2)하고 소금물(50 mL)과 물(50 mL × 2)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 속성 컬럼크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 황색 고체인 순수한 목적화합물(0.19 g, 83 %)을 얻었다 : 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.58 (s, 3H, CH3), 6.65 - 6.71 (m, 2H, ArH), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.03 - 7.06 (m, 1H, ArH); m.p. 222 - 223 ℃; MS(EI) m/e 335[M+], 188, 140, 120; HRMS m/e cacld. for C16H11NO3Cl2 335.0116, found 335.0112.
실시예 14 . 5,7- 디클로로 -3- 메틸 -3-(4-니트로- 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
수소화나트륨(50 mg, 1.25 mmol, 60 % in mineral oil)을 무수 THF(20 mL)에 현탁시킨 액에, 4,6-디클로로-2-[2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (0.20 g, 0.50 mmol) 무수 THF(5 mL) 용액을 0 ℃에서 가하였다. 반 응물을 5 시간 동안 교반하였다. 0.5M HCl 용액(30 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 결과물을 에틸아세테이트로 추출(50 mL × 3)하고 물(50 mL × 2)과 소금물(50 ml × 2)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 재결정(디클로로메탄:EtOAc = 3:1)으로 정제하여 연한 황색 고체인 순수한 목적화합물(0.18 g, 99 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 3H, CH3), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 364[M+].
실시예 15 . 3-(4-아미노- 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온 (1.0 g, 2.74 mmol) 메탄올(30 mL) 용액에 SnCl2-2H2O (1.85 g, 8.22 mmol)을 가하였다. 결과용액을 밤새 가열환류하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1N HCl 용액(200 mL)으로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출(200 mL × 3)하였다. 유기층을 모아 소금물(200 ml × 2)과 물(200 mL × 2)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 건조시킨 후, 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:ethyl acetate = 4:1)로 정제하여 연한 황색 고체의 목적화합물(0.61 g, 66 %) 을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.68 (s, 3H, CH3), 3.68 (br s, 2H, NH2), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 335[M++1].
실시예 16 . 5,7- 디클로로 -3-(4- 요오도 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온 (84 mg, 0.25 mmol)을 무수 아세토니트릴(10 mL)에 녹인 용액에 t-BuONO(50 ㎕, 0.38 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 15 분간 교반한 후, CuI2 (119 mg, 0.63 mmol)를 가하고 반응용액이 실온에 이르도록 두었다. 그리고 나서 추가적으로 30분간 더 환류점에서 교반하였다. 결과물을 얼음물(100 mL)에 붓고 에틸아세테이트로 추출(100 mL × 3)하였다. 유기층을 물(100 mL)과 소금물(100 ml × 2)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:ethyl acetate = 5:1)로 정제하여 백색 고체의 목적화합물(42 mg, 38 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.72 (s, 3H, CH3), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.91 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.61 - 7.68 (m, 2H, ArH), 8.37 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 445[M+], 258, 230, 103.
실시예 17 . 5,7- 디클로로 -3-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 16과 같은 방법으로, 3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(168 mg, 0.50 mmol), t-BuONO (100 ㎕, 0.75 mmol) 및 CuCl2 (168 mg, 1.25 mmol)을 사용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 백색 고체인 목적화합물(91 mg, 52 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 3H, CH3), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.30 (m, 5H, ArH), 8.82 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 353[M+], 318, 187, 166, 138.
실시예 18 . 3-(4- 브로모 - 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 2-[2-(4-브로모-페닐)-프로피오닐아미노]-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르(400 mg, 0.93 mmol)와 LiHMDS 대신에 염기로 NaH (78 mg, 1.95 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 정제하여 백색 고체인 목적화합물(60 mg, 18 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 1.69 (s, 3H, CH3), 6.91 - 7.48 (m , 6H, ArH); m.p. 237-238 ℃; MS(EI) m/e 397 [M+].
실시예 19 . 3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 4,6-디클로로-2-[2-(3-벤질옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르(2.80 g, 6.40 mmol) 및 LiHMDS (19.0 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 9:1)법으로 정제하여 연한 황색 고체인 목적화합물(1.90 g, 71 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.55 (s, 3H, CH3), 5.02 (s, 2H, OCH2), 6.69 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 7H, ArH), 11.28 (br s, 1H, NH); m.p. 201-203 ℃; MS(EI) m/e 426[M++1], 160, 91.
실시예 20 . 3-(3-히드록시- 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-(3-벤질옥시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.26 g, 0.60 mmol) 및 BBr3(1.20 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.18 g, 90 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d 6 ) δ 1.62 (s, 3H, CH3), 6.57 - 6.71 (m, 3H, ArH), 6.98 - 7.12 (m, 3H, ArH), 9.17 (s, 1H, OH), 11.07 (s, 1H, NH); m.p. 248 ℃ (decomp.); MS(EI) m/e 335[M+], 148, 91.
실시예 21 . 5,7- 디클로로 -3-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 4,6-디클로로-2-[2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르(0.20 g, 0.47 mmol) 및 LiHMDS (1.40 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 30:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(120 mg, 71 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.60 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.29 - 7.37 (m, 2H, ArH), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); m.p. 255 - 256 ℃ ; MS(EI) m/e 394[M+], 207, 132, 119; HRMS m/e cacld. for C17H12N2O5Cl2 394.0123, found 394.0114.
실시예 22 . 5,7- 디클로로 -3-(4-히드록시-3-니트로- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 5,7-디클로로-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.12 g, 0.30 mmol) 및 BBr3(0.90 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 30:1)법으로 정제하여 연한 황색 고체인 목적화합물(50 mg, 48 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.58 (s, 3H, CH3), 7.05 - 7.09 (m, 2H, ArH), 7.14 - 7.31 (m, 2H, ArH), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); m.p. 239 - 240 ℃ ; MS(EI) m/e 380[M+], 193, 165, 135; HRMS m/e cacld. for C16H10N2O5Cl2 379.9967, found 379.9968.
실시예 23 . 3-(4- 벤질옥시 -3- 브로모 - 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 2-[2-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-프로피오닐아미노]-4,6-디클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.80 g, 1.50 mmol) 및 LiHMDS (3.20 mmol, 1M THF 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 정제하여 백색 고체인 목적화합물(0.51 g, 67 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 3H, CH3), 5.09 (s, 2H, CH2Ph), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H, ArH), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.33 - 7.43 (m, 5H, ArH); m.p. 189 - 190 ℃; MS(EI) m/e 503[M+], 91 ; HRMS m/e cacld. for C23H16NO3Br1Cl2 502.9691, found 502.9696.
실시예 24 . 3-(3- 브로모 -4-히드록시- 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.10 g, 0.20 mmol) 및 BBr3(0.59 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)법으로 순수한 백색 고체인 목적화합물(65 mg, 78 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.70 (s, 3H, CH3), 5.51 (br s, 1H, OH), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H, ArH), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH); m.p. 228 - 229 ℃; MS(EI) m/e 413[M+], 381, 336, 299, 226; HRMS m/e cacld. for C16H10NO3Br1Cl2 412.9221, found 412.9195.
실시예 25 . 3-[4-(1(S)- 페닐 -에틸- 카바모일 )- 페닐 ]-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
5,7-디클로로-3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.45 g, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에 (S)-메틸벤질이소시아네이트 (0.15 g, 1.56 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고 얼음물(100 mL)에 부었다. 결과물을 디클로로메탄으로 추출하고(100 mL × 3), 소금물(100 mL × 2)로 세척한 후, MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 7:1) 목 적한 부분입체이성질체의 분리 불가능한 부분입체이성질체 1:1 혼합물(0.50 g, 80 %)을 얻었다 : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.54 (s, 3H, CH3, one diastereomeric peaks), 1.64 (s, 3H, CH3, the other diastereomeric peaks), 4.65(q, 1H, CH), 7.01 - 7.3 (m, 11H, ArH), 8.35 (br s, 1H, NH), 11.28 (br s, 1H, NH); m.p. 110-115 ℃ (diastereomeric 1:1 mixture); MS(EI) m/e 483[M+-1], 335, 269, 120.
실시예 26 . 3-[3-(1(S)- 페닐 -에틸- 카바모일 )- 페닐 ]-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 25와 동일한 방법으로, 트리에틸아민(0.40 mL) 존재하에 5,7-디클로로-3-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온 (0.13 g, 0.40 mmol) 및 (S)-메틸벤질이소시아네이트(70.6 mg, 0.48 mmol)를 사용하여 제조하였다. 통상의 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 8:1) 목적한 부분입체이성질체의 분리 불가능한 부분입체이성질체 1:1 혼합물(0.15 g, 82 %)을 황색의 고체로 얻었다 : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.54 (s, 3H, CH3, one diastereomeric peaks), 1.64 (s, 3H, CH3, the other diastereomeric peaks), 4.67 (q, 1H, CH), 6.79 - 7.34 (m, 11H, ArH), 8.35 (br s, 1H, NH), 11.28 (s, 1H, NH); m.p. 91-94 ℃; MS(EI) m/e 483[M+-1], 336, 269, 120.
실시예 27 . 3-(2,4- 디브로모 - 페닐 )-5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(84 mg, 0.25 mmol)을 무수 아세토니트릴(10 mL)에 녹인 용액에 t-BuONO (50 ㎕, 0.38 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 15분간 교반한 후, CuBr2 (141 mg, 0.63 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 더 교반하였다. 결과물을 얼음물(100 mL)에 붓고, 결과물을 에틸아세테이트로 추출하여(100 mL × 3), 유기층을 물(100 mL)과 소금물(100 mL × 2)로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(n-헥산:EtOAc = 5:1) 백색 고체의 목적화합물(73 mg, 73 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.74 (s, 3H, CH3), 6.79 - 7.58 (m, 6H, ArH), 8.86 (s, 1H, NH).
실시예 28 . 6,8- 디브로모 -3-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 3,5-디브로모-2-[2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르(0.65 g, 1.26 mmol) 및 LiHMDS (3.78 mmol, 1M THF 용액)를 사용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로 마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)법으로 정제하여 백색 고체인 목적화합물(160 mg, 27 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.68 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 482[M+], 277, 207, 102 ; HRMS m/e cacld. for C17H12N2O5Br2 481.9113, found 481.9122.
실시예 29 . 3-(3-아미노-4- 메톡시 - 페닐 )-6,8- 디브로모 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온
6,8-디브로모-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.14 g, 0.29 mmol)의 아세트산(5.0 mL) 용액을 실온에서 4 시간 동안 SnCl2-2H2O (0.26 g, 1.16 mmol)으로 처리하였다. 반응이 종료된 후, 감압하에서 용매를 증발시켜 황색의 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 1N HCl 용액(200 mL)으로 희석하여 에틸아세테이트로 추출(200 mL × 3)하였다. 유기층을 모아서 소금물(200 mL × 2)과 물(200 mL × 2)과 세척하고 MgSO4으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 남은 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하고 황색고체의 순수한 목적화합물(56 mg, 42 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.11 (br s, 2H, NH2), 6.44 - 6.58 (m, 2H, ArH), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH); HRMS m/e cacld. for C17H14N2O3Br2 451.9371, found 451.9385.
실시예 30 . 3-(3-아미노-4-히드록시- 페닐 )-6,8- 디브로모 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-6,8-디브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(36 mg, 0.079 mmol) 및 BBr3(0.4 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)법으로 순수한 연한 황색 고체인 목적화합물(18 mg, 52 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 3H, CH3), 4.85 (br s, 3H, NH2 & OH), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.55 - 6.61 (m, 2H, ArH), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); HRMS m/e cacld. for C16H12N2O3Br2 437.9215, found 437.9211.
실시예 31 . 3-(4-히드록시-3- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 2-[2-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.04 mmol) 및 LiHMDS (9.12 mmol, 1M THF 용액)를 사용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥 산:EtOAc = 5:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.46 g, 51 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.81 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 5.55 (br s, 1H, OH), 6.76 - 6.87 (m, 4H, ArH), 7.12 (t, J = 7.73 Hz, 1H, ArH), 7.49 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 8.12 Hz, 1H, ArH), 8.17 (br s, 1H, NH); m.p. 168 - 169 ℃; MS(EI) m/e 297[M+], 178, 150; HRMS m/e cacld. for C17H15N1O4 297.1002, found 297.0999.
실시예 32 . 3-(3,4-디히드록시- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(120 mg, 0.40 mmol) 및 BBr3(1.60 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)법으로 순수한 연한 황색 고체인 목적화합물(71 mg, 62 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.57 (s, 3H, CH3), 6.42 (dd, J = 8.14, 2.03 Hz, 1H, ArH), 6.59 - 6.63 (m, 2H, ArH), 7.07 (t, J = 7.73 Hz, 2H, ArH), 7.55 (t, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 7.32 Hz, 1H, ArH), 9.00 (br s, 1H, OH), 10.93 (br s, 1H, NH); m.p. 259-261 ℃; MS(EI) m/e 283[M+], 268, 255, 237; HRMS m/e cacld. for C16H13N1O4 283.0845, found 283.0849.
실시예 33 . 3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 1과 동일한 방법으로 2-[2-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르(1.00 g, 3.19 mmol) 및 LiHMDS (9.57 mmol, 1M THF 용액)를 사용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 정제하여 황색 고체인 목적화합물(0.51 g, 57 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.83 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.89 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 7.44 - 7.89 (m, 2H, ArH), 9.08 (br s, 1H).
실시예 34 . 3-(4-히드록시- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(1.00 g, 3.55 mmol) 및 BBr3(17.8 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 순수한 연한 황색 고체인 목적화합물(0.47 g, 50 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.81 (s, 3H, CH3), 5.20 (br s, 1H, OH), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 6.85 - 7.19 (m, 4H, ArH), 7.45 - 7.89 (m, 2H, ArH), 8.46 (br s, 1H, NH).
실시예 35 . 5- 클로로 -7- 메톡시 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
4,6-디클로로-2-[2-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.62 mmol)의 무수 THF 30 mL) 용액에 NaH (0.32 g, 7.86 mmol, 미네랄 오일에 60%로 분산)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반하며 가열 환류한 후, 1N HCl 수용액에 부었다. 결과 혼합물을 에틸아세테이트로 추출(100 mL × 2)하였다. 유기층을 소금물(100 mL) 및 물(100 mL × 2)로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 연한 황색 고체의 목적화합물(0.36 g, 41 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 3H, CH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.77 (dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, ArH), 7.14 (dd, J = 6.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, ArH), 8.77 (br s, 1H, NH); m.p. 222 - 224 ℃; MS(EI) m/e 345[M+], 162, 134, 119, 91; HRMS m/e cacld. for C18H16NO4Cl 345.0768, found 345.0759.
실시예 36 . 6,7- 디클로로 -3- 메틸 -3-(4-니트로- 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
7-클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온 (331 mg, 1.00 mmol)을 빙초산 (15 ml)에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 SO2Cl2 (300 ㎕, 3.00 mmol) 를 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 3일간 교반하였다. 1N NaOH 용액(100 mL)을 가하여 반응을 종결시킨 후, 결과 혼합물을 에틸아세테이트로 추출(100 mL x 3)하였다. 유기층을 소금물(100 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 6:1)로 정제하여 백색 고체의 목적화합물(184 mg, 50 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.75 (s, 3H, CH3), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.48 - 7.54 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.15 - 8.23(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H, ArH), 11.35 (br s, 1H, NH).
실시예 37 . 7- 클로로 -3- 메틸 -3-(4-니트로- 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
수소화나트륨(1.5 g, 37.5 mmol, 미네랄 오일 내 60 %)의 무수 DMF (50 mL)에 현탁시킨 액에 4-클로로-2-[2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (6.4 g, 17.5 mmol)를 무수 DMF (20 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 0.5M HCl(100 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 결과 혼합물을 에틸아세테이트로 추출(200 mL × 3)하였다. 유기층을 물(200 ml × 2)과 소금물(200 ml × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 연한 황색 고체의 목적화합물(5.50 g, 95 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 3H, CH3), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH), 11.25 (br, 1H, NH); m.p. 209-210 ℃; MS(EI) m/e 330[M+].
실시예 38 . 3-(4-아미노- 페닐 )-7- 클로로 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
7-클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온 (0.98 g, 2.96 mmol)의 메탄올(10 mL) 용액에 SnCl2-2H2O(2.0 g, 8.88 mmol)을 가하였다. 결과 용액을 교반하며 밤새 가열환류하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시켜 연한 황색의 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 1N HCl 용액(200 mL)으로 희석하여 에틸아세테이트로 추출(200 mL × 3)하였다. 유기층을 소금물(200 ml × 2)과 물(200 ml × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 재결정(n-헥산:EtOAc = 1:1)하여 연한 황색 고체의 목적화합물(0.78 g, 88 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 3H, CH3), 3.67 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.03-7.09 (m, 3H, ArH), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H, ArH), 9.01 (br s, 1H, NH); m.p. 155-156 ℃; MS(EI) m/e 300 [M+].
실시예 39 . 5,7- 디클로로 -3- 메틸 -3-(4- 메틸아미노 - 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 ;
실시예 40 . 5,7- 디클로로 -3-(4-디메틸아미노- 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온 (235 mg, 0.70 mmol) 및 파라포름알데히드(63 mg, 2.10 mmol)의 무수 메탄올(25 mL) 용액을 아세트산으로 조절된 pH 6에서 소듐 보로시아노하이드라이드(sodium borocyanohydride; 44 mg, 0.70 mmol)로 처리하였다. 출발물질이 모두 소모될 때까지 반응을 실온에서 진행시켰다. 용매를 증발시킨 후 남은 잔류물을 1N HCl 용액(100 mL)으로 희석하였다. 결과 현탁액을 에틸아세테이트로 추출(100 mL × 3)하였다. 유기층을 물(100 ml)과 소금물(100 ml × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 8:1)로 정제하여 분리가능한 두 목적화합물5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-메틸아미노-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온 (21 mg, 6 %, 황색 고체) 및 5,7-디클로로-3-(4-디메틸아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(82 mg, 34 %, 연한 황색 고체)을 얻었다 : 실시예 39, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.70 (s, 3H, CH3), 2.78 (s, 3H, HNCH 3), 3.90 (s, 1H, HNCH3), 6.48 - 6.52 (m, 2H, ArH), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.85 (br s, 1H, NH); m.p. 268 - 269 ℃; MS(EI) m/e 364[M+], 291, 250; HRMS m/e cacld. for C18H16N2O2Cl2 362.0589, found 362.0577 ;
실시예 40, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.70 (s, 3H, CH3), 2.90 (s, 3H, NCH3), 2.91 (s, 3H, NCH3), 6.59 - 7.08 (m, 6H, ArH), 8.55 (s, 1H, NH); m.p. 185-186 ℃; MS(EI) m/e 348[M+], 333, 305, 291; HRMS m/e cacld. for C17H14N2O2Cl2 348.0432, found 348.0437.
실시예 41 . 5,7- 디클로로 -3- 메틸 -3-(4- 에틸아미노 - 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 ;
실시예 42 . 5,7- 디클로로 -3-(4- 디에틸아미노 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 39 및 40의 방법으로 3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(235 mg, 0.70 mmol), 아세트알데히드(148 mL, 2.10 mmol) 및 소듐 보로시아노하이드라이드(44 mg, 0.70 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상의 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 8:1)로 정제하여 분리가능한 두 목적화합물 5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-에틸아미노-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온 (10 mg, 4 %, 황색 고체) 및 5,7-디클로로-3-(4-디에틸아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(220 mg, 87 %, 연한 황색 고체)을 얻었다 : 실시예 41, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.68 (s, 3H, CH3), 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2), 3.63 (br s, 1H, NH), 6.45 - 6.52 (m, 2H, ArH), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 7.00 (m, 2H, ArH), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.48 (s, 1H, NH); m.p. 247-249 ℃; MS(EI) m/e 390[M+], 375, 347; HRMS m/e cacld. for C20H20N2O2Cl2 390.0902, found 390.0912;
실시예 42, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.59 (s, 3H, CH3), 3.28 (q, J = 7.1 Hz, 4H, NCH2), 6.51 - 6.56 (m, 2H, ArH), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.05 (s, 1H, NH); m.p. 197-198 ℃; MS(EI) m/e 362[M+], 364[M++2]; HRMS m/e cacld. for C18H16N2O2Cl2 362.0588, found 362.0589.
실시예 43 . 1-(R)-[3-(5,7-디클로로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-페닐]-3-(1-(S)-페닐-에틸)-우레아;
실시예 44 . 1-(S)-[3-(5,7- 디클로로 -3- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,2,3,4- 테트라히드로 -퀴놀린-3-일)- 페닐 ]-3-(1-(S)- 페닐 -에틸)- 우레아 .
5,7-디클로로-3-(3-아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.37 g, 1.40 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 mL)의 THF(20 mL) 용액에 (S)-메틸벤질이소시아네이트 (0.21 g, 1.40 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출(100 mL x 3)하고, 소금물(100 ml × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 30:1)로 정제하여 목적한 부 분입체이성질체의 1:1 혼합물(0.40 g, 71 %)을 황색고체로 얻었다. 각 부분입체이성질체의 분석용 시료는 예비 TLC로 분리하여 얻었다 : 실시예 43, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.04(s, 3H, CH3), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 4.72 (q, 1H, CH), 5.31 (s, 1H, NH), 6.33 (s, 1H, NH), 6.85 (m, 2H, ArH), 6.98 (m, 1H, ArH), 7.13 - 7.18 (m, 4H, ArH), 10.16 (s, 1H, NH); m.p. 115 - 120 ℃; 실시예 44, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.00 (s, 3H, CH3), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 4.71 (q, 1H, CH), 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H, NH), 6.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 6.81 (m, 2H, ArH), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.14 - 7.36 (m, 4H, ArH), 10.15 (s, 1H, NH); m.p. 126 - 132 ℃.
실시예 45 . 7- 클로로 -3-(2,4- 디브로모 - 페닐 )-3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
실시예 27과 동일한 방법으로, 3-(4-아미노-페닐)-7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(151 mg, 0.50 mmol), t-BuONO (100 ㎕, 0.75 mmol) 및 CuBr2 (280 mg, 1.25 mmol)를 이용하여 제조하였다. 통상의 워크업 후, 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 5:1)법으로 백색 고체의 순수한 목적화합물(149 mg, 82 %)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.83 (s, 3H, CH3), 6.90 - 7.89 (m, 7H, ArH), 8.42 (br s, 1H, NH).
실시예 46 . 5- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온.
5,7-디클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.10 g, 0.29 mmol) 및 1-메틸피페라진(3.0 mL)의 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 과량의 1-메틸피페라진은 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하여 결과 현탁액을 에틸아세테이트로 추출(50 mL × 3)하였다. 유기층을 소금물(50 ml × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 황색 고체의 순수한 목적화합물(38 mg, 32%)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, NCH3), 2.44 - 2.65 (m, 4H, 2 x NCH2), 2.88 - 2.91 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 9.23 (s, 1H, NH); m.p. 201 - 202 ℃; MS(EI) m/e 413[M+]; HRMS m/e cacld. for C22H24N3O3Cl1 413.1506, found 413.1516.
실시예 47 . 5- 클로로 -3-(4-히드록시- 페닐 )-3- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H-퀴 놀린-2,4- 디온 .
실시예 13과 동일한 방법으로, 5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.03 g, 0.07 mmol) 및 BBr3(0.22 mL, 1.0 M 디클로로메탄 용액)를 이용하여 제조하였다. 통상적인 워크업 후, 재결정(n-헥산:EtOAc = 1:3)법으로 순수한 연한 황색 고체인 목적화합물(19 mg, 65 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.59 - 2.65 (m, 4H, 2 x NCH2), 2.89 - 2.92 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.33 (s, 3H, OCH3), 6.52 - 6.55 (m, 2H, ArH), 6.69 - 6.74 (m, 2H, ArH), 7.04 - 7.08(m, 2H, ArH).
실시예 48 . 3-(4-아미노- 페닐 )-5- 클로로 -3- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온.
3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온 (0.1 g, 0.30 mmol) 및 1-메틸피페라진 (36 mL, 0.36 mmol)의 무수 피리딘(5.0 mL) 용액을 밤새 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 물(50 mL)로 희석하여 결과 현탁액을 에틸아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 소금물(50 mL × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 황색 고체의 순수한 목적화합 물(87 mg, 73 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.78 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.43 - 2.67 (m, 4H, NCH2), 2.90 - 2.95 (m, 4H, NCH2), 3.67 (br s, 2H, NH2), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.54 - 6.61 (m, 3H, ArH), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.44 (br s, 1H, NH).
실시예 49 . 5- 클로로 -3- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3-(4-니트로- 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-니트로-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.3 g, 0.82 mmol) 및 1-메틸피페라진 (123 mL, 1.23 mmol)의 무수 피리딘(5.0 mL) 용액을 5 시간동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 물(100 mL)로 희석하여 결과 현탁액을 에틸아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 소금물(100 mL × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 황색 고체의 순수한 목적화합물(0.16 g, 46 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.54 - 2.59 (m, 4H, NCH2), 2.88 - 3.07 (m, 4H, NCH2), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 8.64 (br s, 1H, NH).
실시예 50 . 3-(4-아미노- 페닐 )-3- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-아미노-페닐)-5,7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.15 g, 0.5 mmol) 및 1-메틸피페라진(3.0 mL)의 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 과량의 1-메틸피페라진은 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하여 결과 현탁액을 에틸아세테이트로 추출(50 mL × 3)하였다. 유기층을 소금물(50 ml × 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 황색 고체의 순수한 목적화합물(86 mg, 47 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.78 (s, 3H, ArH), 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.49 - 2.54 (m, 4H, NCH2), 3.34 - 3.39 (m, 4H, NCH2), 3.60 (br s, 2H, NH2), 6.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.52 - 6.60 (m, 3H, ArH), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br, 1H, NH); m.p. 265-267 ℃; MS(EI) m/e 364[M+].
실시예 51 . 3- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3-(4-니트로- 페닐 )-1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-니트로-페닐)-7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(0.3 g, 0.90 mmol) 및 1-메틸피페라진(3.0 mL)의 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 과량의 1-메틸피페라진은 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하여 결과 현탁액을 에틸아세테이트로 추출(50 mL x 3)하였다. 유기층을 소금물(50 ml x 2)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 20:1)로 정제하여 황색 고체의 순수한 목적화합물(0.11 g, 31 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.50 - 2.55 (m, 4H, NCH2), 3.35 - 3.44 (m, 4H, NCH2), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.64 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH) , 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H, ArH); m.p. 150-151 ℃; MS(EI) m/e 394[M+].
실시예 52 . 3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 클로로 -7- 메톡시 -3- 메틸 -1H-퀴놀린-2,4- 디온 .
3-(4-브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온(600 mg, 1.40 mmol)의 무수 THF (30 mL)용액에 0℃에서 NaH (140 mg, 3.50 mmol)를 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.5N HCl 용액에 반응물을 붓고 에틸아세테이트로 추출(100 mL × 3)하였다. 유기층을 소금물로 세척(100 mL × 2)한 후 무수 MgSO4로 건조시켜 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 :EtOAc = 5:1)법으로 백색 고체의 순수한 목적화합물(260 mg, 47 %)을 얻었다 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.44 (m, 4H, ArH), 8.62 (br s, 1H, NH); m.p. 239-240 ℃; MS(EI) m/e 393[M+], 210, 183; HRMS m/e cacld. for C17H13N1O3Br1Cl1 392.9767, found 392.9760.
상기 실시예에서 제조된 화합물의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112005058481072-pat00007
Figure 112005058481072-pat00008
Figure 112005058481072-pat00009
실험예 1 . 인간 세로토닌 5- HT6 수용체의 발현
인간 세로토닌 5-HT6 수용체 단백질을 다음과 같이 곤충유래 세포에 발현시켰다. 서열번호 1로 표시되는 5'-TCATCTGCTTTCCCGCCACCCTAT-3' 및 서열번호 2로 표시되는 5'-TCAGGGTCTGGGTTCTGCTCAATC-3'를 각각 정방향 및 역방향 프라이머로 이용한 PCR 증폭의 방법으로, 인간의 뇌 cDNA 라이브러리로부터 인간 5-HT6 cDNA를 복제하였다 (Clontech, Palo Alto, USA). 증폭된 cDNA 조각은 pGEMT 이지 벡터 (Promega, Madison, USA)로 도입되었다. 수용체 DNA 서열을 확인하기 위하여 DNA 시퀀싱(sequencing)을 수행하였다. 세로토닌 5-HT6 클론을 곤충세포 발현 벡터인 BacPAK8 (Clontech)으로 서브클로닝(sub-cloning)하였다. pBacPAK8/5-HT6을 곤충 Sf21 세포 (Clontech)로 진핵형질전환하여 SDS PAGE 및 수용체 결합 분석법을 통하여 5-HT6 수용체 단백질 발현을 확인하였다. 초음파로 4 ℃에서 2분간 세포 리시스(lysis)를 수행한 후 원심분리를 3000 × g에서 10 분간 수행하여 세포 파편을 제거하였다. 100,000 × g에서 1 분간 원심분리를 수행하여 상층액으로부터 막 분획을 일부 정제하였다.
실험예 2 . 복제된 5- HT6 수용체에의 결합
본 발명의 화합물들의 5-HT6 수용체에의 결합친화력을 측정하기 위하여 96-웰 플레이트에서 [3H]LSD(lysergic acid diethylamide) 결합분석을 수행하였다. 복제된 수용체 막(9 ㎍/well)을 사용하여 반응혼합물의 최종부피 0.25 ml에서 37 ℃ 에서 60 분간 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 포함한 50 mM 트리스-HCl 완충액에서 (pH 7.4) 수행하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 1.87 nM of [3H]LSD를 포함하는 반응 혼합물에서 본 발명의 화합물을 상기과 같이 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech, Switzerland)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후 마이크로베타 플러스(Wallac, Finland)로 카운트하였다. 7-8 단계 농도의 본 발명의 화합물을 준비하여 2개의 시험관에서 경쟁 결합률 동시에 수행하고, 3회 반복실험에 의한 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, USA), IC50(inhibitory concentration)값을 계산하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메티오테핀(Methiothepin)의 존재 하에 측정하였다. 시험에 사용된 모든 화합물은 DMSO에 녹여 다양한 농도로 희석하여 사용하였다. [3H]LSD의 5-HT6 수용체에의 결합친화력에 본 발명의 화합물이 미치는 영향은 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
구분 IC50(μM) 구분 IC50(μM)
실시예 1 0.089 실시예 27 0.349
실시예 2 1.078 실시예 28 1.203
실시예 3 2.471 실시예 29 1.549
실시예 4 0.320 실시예 30 1.725
실시예 5 0.560 실시예 31 0.801
실시예 6 0.428 실시예 32 0.769
실시예 7 0.119 실시예 33 0.487
실시예 8 0.118 실시예 34 1.260
실시예 9 1.058 실시예 35 1.364
실시예 10 1.330 실시예 36 0.645
실시예 11 1.162 실시예 37 1.003
실시예 12 0.917 실시예 38 0.585
실시예 13 0.020 실시예 39 0.418
실시예 14 0.870 실시예 40 0.563
실시예 15 0.254 실시예 41 0.046
실시예 16 1.548 실시예 42 0.015
실시예 17 1.426 실시예 43 1.115
실시예 18 0.494 실시예 44 0.791
실시예 19 0.134 실시예 45 2.219
실시예 20 0.049 실시예 46 1.46
실시예 21 1.226 실시예 47 1.063
실시예 22 1.009 실시예 48 1.078
실시예 23 1.256 실시예 49 1.023
실시예 24 0.126 실시예 50 0.942
실시예 25 0.816 실시예 51 0.904
실시예 26 0.980 실시예 52 0.073
실시예 1, 12, 13, 20, 41, 42 및 52 등은 종래 알려진 선택적 길항제들과 유사하거나 우수한 친화력을 나타내었다.
실험예 3 . 방사능 표지 리간드를 이용한 5- HT6 수용체에의 선택성 조사
상기 실험예 2에서 5-HT6 수용체에 대해 우수한 친화력을 보인 화합물이 다른 도파민 수용체 및 5-HT 수용체에 비해 5-HT6 수용체에 대하여 얼마 만큼의 선택성을 나타내는지 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
(1) 5-HT 수용체 패밀리에 대한 결합 분석
수용체 막의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(Euroscreen/BioSignal Packard Inc.). 상세한 분석 조건은 다음 표 3에 나타낸 바와 같다.
5- HT 1a 5- HT 2a 5- HT 2c 5- HT 7
기원 인간 재조합 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주(Euroscreen/BioSignal)
결합완충액 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA 0.1% 아스코르빈산 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 50 mM Tris-HCl(pH 7.7) 0.1% 아스코르빈산 10 μM 파르길린(Pargyline) 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA
최종부피 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕
막내용물 40 ㎍ 15 ㎍ 4 ㎍ 10 ㎍
방사능리간드 [3H]8-OH-DPAT 0.5 nM [3H]케탄세린 1 nM [3H]메설러진 (Mesulergine) 1 nM [3H] LSD 3 nM
비특이적 결합 메티오테핀 0.5 μM 미안세린 1 μM 메티오테핀 10 μM 메티오테핀 10 μM
배양 27℃, 60 min 37℃, 15 min 37℃, 30 분 27℃, 120 분
여과 GF/C, 0.3%PEI GF/C, 0.05% Brij GF/C, 1% BSA GF/C, 0.3% PEI
(2) 도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 분석
방사능리간드로서 [3H] 스피페론 (hD2L 및 hD3 수용체, 1 nM) 및 [3H] YM-09151-2 (hD4.2 수용체, 0.06 nM)이 사용되었다. 수용체 단백질의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(BioSignal Packard Inc., Montreal, Canada). 간단하게 설명하면, D2 및 D3 수용체 결합분석을 위해서 사용된 완충액은 각각 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 또는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl였다. [3H] YM-09151-2 수용체 결합분석에서는 완충액으로 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl 및 1.5 mM CaCl2을 사용하였다. 비특이적 결합측정에은 D2 및 D3에 대해서는 할로페리돌(10 μM)를 D4 수용체에 대해서는 클로자핀 (10 μM)을 각각 사용하였다.
본 발명의 화합물을 7-8 단계의 농도로 준비하여 이중 시험관에서 경쟁 결합 조사를 수행하고, 3회 반복실험으로부터 얻은 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, Canada), IC50(inhibitory concentration)값을 얻었다. 도파민 및 세로토닌 수용체 아형에의 본 발명의 화합물의 선택성은 표 4에 나타내었다.
결합 친화력 (%, 10 μM에서의 억제율)
구분 D1 D2 D3 D4 5HT1a 5HT2a 5HT2c 5HT6 5HT7
실시예 1 11.4 1.6 12.6 0.0 16.4 6.4 18.3 91.1 43.2
실시예 2 10.2 5.6 12.2 0.0 15.0 8.4 30.6 73.2 10.4
실시예 3 25.5 4.9 10.9 0.0 40.2 12.0 8.9 69.0 7.0
실시예 4 23.7 3.0 15.8 0.0 11.7 13.6 29.8 70.9 13.0
실시예 5 10.3 20.5 10.1 0.0 18.9 26.8 20.5 73.5 9.4
실시예 6 31.1 29.7 23.0 1.6 65.8 10.6 13.5 68.3 19.5
실시예 7 30.5 12.8 1.5 0.8 29.1 25.4 30.3 71.1 12.4
실시예 8 16.9 16.0 4.6 0.8 30.2 13.6 23.9 74.0 23.3
실시예 9 26.2 8.2 10.8 0.0 45.2 16.6 30.4 71.2 10.8
실시예 10 13.5 11.2 19.5 0.0 0.0 29.5 16.8 73.4 20.7
실시예 11 40.5 19.3 20.5 0.4 49.5 30.4 20.0 70.7 35.2
실시예 12 15.7 16.3 24.0 0.0 40.2 8.5 5.7 73.3 23.1
실시예 13 51.0 35.2 27.8 0.0 33.9 48.6 39.4 89.5 36.7
실시예 14 6.5 26.5 30.7 0.0 60.5 54.1 3.8 71.2 10.8
실시예 15 4.8 0.0 5.8 4.5 52.3 16.9 15.6 73.0 11.1
실시예 16 24.7 20.1 10.0 1.3 43.5 47.2 34.5 70.9 50.7
실시예 17 13.8 7.5 16.5 0.5 26.7 30.2 21.2 69.8 26.9
실시예 18 37.7 16.0 12.5 0.0 8.0 16.9 10.7 73.8 7.8
실시예 19 92.6 37.8 37.4 0.0 88.8 67.3 0.0 74.9 69.5
실시예 20 64.6 10.9 13.2 0.0 0.0 46.1 4.7 91.7 29.2
실시예 21 40.2 10.5 16.4 0.0 15.9 16.3 10.8 73.7 0.0
실시예 22 35.7 11.2 34.0 0.0 68.7 50.9 2.5 72.5 36.3
실시예 23 16.8 9.6 32.5 0.7 64.9 26.4 21.9 70.6 27.4
실시예 24 13.0 5.0 16.6 0.0 50.4 11.5 22.8 71.0 5.5
실시예 25 54.1 8.4 10.2 0.0 35.9 16.7 4.0 69.8 30.6
실시예 26 50.5 26.5 14.8 0.5 0.0 38.1 9.1 70.0 12.7
실시예 27 25.8 10.2 15.6 1.6 46.0 30.8 28.1 71.1 12.3
실시예 28 46.9 9.4 40.9 2.3 60.9 9.0 13.7 73.2 10.2
실시예 29 23.6 5.6 43.8 11.6 40.7 21.1 40.6 68.5 28.1
실시예 30 18.6 18.5 25.1 0.9 0.0 35.1 5.4 69.2 4.9
실시예 31 37.1 9.2 9.8 0.0 31.2 43.5 10.2 70.6 16.4
실시예 32 39.0 16.0 12.6 0.0 13.5 26.9 31.9 71.0 20.1
실시예 33 29.5 20.9 13.1 0.0 20.4 10.7 13.5 72.4 6.6
실시예 34 15.8 17.3 25.4 0.0 19.8 13.5 20.1 70.8 0.9
실시예 35 43.1 5.1 6.4 1.7 52.3 20.7 16.4 69.1 22.4
실시예 36 12.6 16.5 11.9 0.0 42.1 13.2 8.2 71.9 16.5
실시예 37 49.2 8.3 10.5 0.0 10.4 49.2 1.4 73.3 21.0
실시예 38 44.3 16.5 16.8 5.8 51.9 31.5 20.7 74.1 17.4
실시예 39 38.5 19.8 8.4 10.2 23.0 12.1 13.1 72.0 9.1
실시예 40 40.8 10.5 4.5 0.0 50.2 42.2 6.5 67.2 30.3
실시예 41 24.0 25.2 12.6 0.0 15.7 10.8 14.0 67.7 15.4
실시예 42 38.7 15.7 25.3 8.5 6.5 16.9 13.7 69.5 10.1
실시예 43 30.1 5.7 24.0 6.1 18.0 21.3 0.0 70.6 5.0
실시예 44 35.0 11.5 16.2 0.0 25.4 58.5 21.5 73.8 32.2
실시예 45 42.3 13.0 5.6 0.0 60.3 23.0 31.6 66.0 29.5
실시예 46 16.0 30.4 16.7 7.2 25.4 16.5 10.7 67.1 17.8
실시예 47 20.9 27.2 14.2 12.8 27.1 42.8 12.4 71.9 16.3
실시예 48 27.4 19.6 8.7 0.0 35.0 37.2 2.5 71.6 5.6
실시예 49 26.0 10.5 12.4 0.0 1.4 33.4 19.8 70.2 24.4
실시예 50 34.1 8.2 50.1 0.0 6.7 21.5 15.4 74.5 20.5
실시예 51 40.9 7.4 13.5 0.0 44.2 26.4 20.3 73.5 17.5
실시예 52 41.5 9.3 7.4 0.0 7.8 30.6 20.0 89.6 8.8
SB-271046 49.7 17.3 66.2 14.2 84.2 60.1 64.3 100.0 34.9
표 4에 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물들은 다른 수용체와 비교하여 100-500배의 매우 뛰어난 5-HT6 수용체 선택성을 지니고 있었다. 기존의 선택적 길항제인 SB-271046와 비교해 볼 때도 더 우수한 선택성을 보였다.
실험예 4 . 생체내 기능 연구
MDS 파마 서비스 (Bothell, WA, USA, MDSPS PT# 1037161)의 루틀리지 등에 의해 공지된 방법(2000)으로 인간 5-HT6 수용체가 진핵 형질 전환된 HeLa 세포에서의 아데닐릴 사이클라제 활성을 측정하였다. 분석 혼합물은 HBSS(Hanks' balanced salt solution; pH 7.4, 1 mM MgCl2, 1mM CaCl2, 100 mM 1-methyl-3-isobutylxanthine)로 구성되었다. 효소단백질 현탁액 및 본 발명의 화합물을 첨가하여 배양을 시작하였다. 37℃에서 20분간 배양한 후, EIA(enzyme-immunoassay)로 세포내 cAMP 농도를 측정하여 세로토닌(5-HT)-유도 cAMP 증가 작용을 50% 이상 억제하는 약물은 길항제로 분류하였다.
본 발명의 화합물 중 수용체 친화력이 우수하고, 독창적인 골격구조를 지니고 있는 실시예 13이 5-HT6 수용체 길항제로 밝혀졌으며, 비선택적 길항제에 메티오테핀(methiothepin)보다는 약한 길항능력을 보였으나 선택성은 더욱 뛰어나므로 치료약물로는 더 많은 잠재성을 지니는 것으로 나타났다. 인간 HeLa 세포에서의 5-HT6 수용체 매개된 cAMP 축적에 대한 실시예 1의 화합물, 실시예 13의 화합물 및 메티오테핀의 저해 효과를 도 1에 도시하였다.
실험예 5 . 랫트에서의 메트암페타민 -유도 행동과다 및 상동증 억제효과
시험날에, 랫트(200-250 g)를 투명한 폴리카보네이트 우리에 넣고, 활동 챔버에 두어 30분간 적응하도록 하였다. 메트암페타민(methamphetamine)-유도 시험을 위하여, 메트암페타민 주사(2 mg/kg, i.p.) 30분 전에 용매 또는 본 발명의 화합물을 복강내 투여하였다. 메트암페타민 전신주사(systemic injection) 후, 120분에 걸쳐서 총 이동거리 또는 총 상동증(stereotypy)을 활동분석기(TruScan, Coulbourn Instruments, USA)로 측정하였다. 본 발명의 화합물(50 mg/kg, ip)의 메트암페타민(2 mg/kg, ip)으로 유도된 랫트 행동과다 증상 억제 효과를 도 2 및 도 3에 나타내었다. 본 발명의 화합물(50 mg/kg, ip)의 메트암페타민(2 mg/kg, ip)으로 유도된 랫트 상동 행동(stereotypic behaviors) 억제 효과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.
본 발명의 화합물들은 5-HT6 수용체 친화력 및 선택성이 뛰어났으며, 특히, 실시예 1 및 실시예 13의 화합물은 완만한 항정신병 효과를 지니고 있는 것으로 측정되었다.
본 발명의 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물은 5HT6 수용체에의 결합력이 우수하고, 다른 수용체에 대한 선택성이 뛰어날 뿐 아니라 메트암페타민-유도 행동과다 증상 및 상동증을 억제하는 효과가 있어, 5HT6 수용체와 관련된 질환의 치료에서 5HT6 길항제로 유용하게 사용될 수 있다.
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Claims (9)

  1. [화학식 1]
    Figure 112007087484653-pat00010
    (상기 식에서,
    R1 ~ R4 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, C1 ~ C4 할로알킬기, 시아노기, C1 ~ C4 알킬기, C2 ~ C4 알케닐기, C2 ~ C4 알키닐기, 아지도기, 아실아미노기, C6 ~ C14 아릴기, C1 ~ C4 알콕시기, 아릴옥시기, 벤질옥시기, 피페리디닐기, N-메틸 피페리디닐기 또는 헤테로고리기이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 피페라진기, 카복시기, C1 ~ C4 알킬설피닐기, C1 ~ C4 할로알킬기, 시아노기, C1 ~ C4 알킬기, C2 ~ C4 알케닐기, C2 ~ C4 알키닐기, 아지도기, 아실아미노기, 설포닐기, 아미노설포닐기, C6 ~ C14 아릴기, C1 ~ C4 알콕시기, C3 ~ C7 헤테로시클로알킬 (C1 ~ C6)알킬 또는 헤테로아릴 (C1 ~ C4) 알킬, 아실옥시기, C1 ~ C4 알킬티오기, C6 ~ C14 아릴티오기, C1 ~ C4 알킬옥시카보닐기, C6 ~ C14 아릴옥시카보닐기, C6 ~ C14 아르 C1 ~ C4 알킬옥시카보닐기이거나, C1 ~ C4 알킬기, C6 ~ C14 아릴기 또는 아르알킬기들로 치환된 카바모일기, 우레이도기 또는 아미디노기임)
    로 표시되는 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 ~ R4 는 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 아미노기, 염소, 브롬, C1 ~ C4 알콕시기 또는 C1 ~ C4 알킬기이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로기, 아미노기, 메톡시기, 히드록시기, 또는 벤질옥시기인 것을 특징으로 하는 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이
    5,7-디클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    7-클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디브로모-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-클로로-7-메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    7-클로로-5-메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-브로모-7-메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디메톡시-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    6,7-디클로로-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    6,8-디브로모-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-클로로-7-디메틸아미노-3-메틸-3-페닐-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-아미노-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-요오도-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-클로로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(3-벤질옥시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(3-히드록시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-벤질옥시-3-브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(3-브로모-4-히드록시-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-[4-(1(S)-페닐-에틸-카바모일)-페닐]-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-[3-(1(S)-페닐-에틸-카바모일)-페닐]-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4- 디온;
    3-(2,4-디브로모-페닐)-5,7-디클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    6,8-디브로모-3-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-6,8-디브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(3-아미노-4-히드록시-페닐)-6,8-디브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(3,4-디히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-클로로-7-메톡시-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    6,7-디클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    7-클로로-3-메틸-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-아미노-페닐)-7-클로로-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-메틸아미노-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-디메틸아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-메틸-3-(4-에틸아미노-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5,7-디클로로-3-(4-디에틸아미노-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    1-(R)-[3-(5,7-디클로로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-페닐]-3-(1-(S)-페닐-에틸)-우레아;
    1-(S)-[3-(5,7-디클로로-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3- 일)-페닐]-3-(1-(S)-페닐-에틸)-우레아;
    7-클로로-3-(2,4-디브로모-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-클로로-3-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-아미노-페닐)-5-클로로-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    5-클로로-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-(4-아미노-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-퀴놀린-2,4-디온;
    3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(4-니트로-페닐)-1H-퀴놀린-2,4-디온; 및
    3-(4-브로모-페닐)-5-클로로-7-메톡시-3-메틸-1H-퀴놀린-2,4-디온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염.
  4. 하기 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 축합제 존재 하에서 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 염기 하에서 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 제 1항의 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112007087484653-pat00011
    [화학식 3]
    Figure 112007087484653-pat00012
    [화학식 4]
    Figure 112007087484653-pat00013
    (상기 화학식 2, 3 및 4에서, R1 ~ R4, X, 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R은 C1 ~ C4 알킬기임).
  5. 제 4항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 비활성 용매 중에서 염화제와 반응시켜 산염화물을 형성하고; 상기 산염화물과 화학식 3의 화합물을 비활성 용매 중에서 혼합하여 축합시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제 1항의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 중추신경계 질환이 인식장애, 알츠하이머병 불안, 우울증, 정신분열증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증, 강박장애, 외상후스트레스장애, 정신병, 망상분열증, 열광증, 경련장애, 인격장애, 편두통, 약물중독, 비만, 섭식 장애 또는 수면장애인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. [화학식 4]
    Figure 112007087484653-pat00014
    (상기 식에서, R1~R4, X 및 Y는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R은 C1 ~ C4 알킬기임)
    로 표시되는, 제 1항의 3-아릴-3-메틸-퀴놀린-2,4-디온 화합물을 제조하기 위한 중간체.
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