KR100787130B1 - 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT6 수용체 길항제로 작용하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체와의 결합력이 우수하고, 다른 수용체들과 비교할 때 5-HT6 수용체와의 선택성이 뛰어나고, 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제하고, 아포모르핀(2 ㎎/㎏, ip)으로 유도된 랫트의 행동과다를 억제하는 효과가 있을 뿐만 아니라 유효 투여량에서 로타로드 기능장애를 나타내지 않아 5-HT6 수용체와 관련된 중추신경계 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
5-HT6 수용체 길항제, 중추신경계 질환

Description

신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {Novel substituted-1,1-dioxo-benzo[1,2,4]thiadiazin-3-ones, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same}
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(실시예 44) 및 메티오테핀의 인간 HeLa 세포에서의 5-HT6 수용체 매개된 cAMP 축적 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물(실시예 1 및 실시예 44)의 아포모르핀(2 ㎎/㎏, ip)으로 유도된 랫트 행동과다 증상 억제 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
중추신경계에서 세로토닌(5-HT)의 기능은 아직 완전히 밝혀지지는 않았으나, 많은 연구에 의해서 5-HT가 많은 질병의 병인과 관련이 있으며, 특히 우울증(depression), 불안(anxiety), 정신분열병(schizophrenia), 섭식 장애(eating disorders), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 편두통(migraine) 및 공황 장애(panic disorder)와 같은 정신병에 중요한 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 최근 세로토닌 신경계에 관한 약학, 분자생물학 및 유전학의 발전으로 특정 신경계 질환을 치료하기 위한 보다 향상된 약물 요법의 개발이 가능하게 되었다. 사실, 현재 사용되고 있는 이러한 질환에 대한 일반적인 치료방법은 세로토닌성 물질의 생리활성을 조절함으로써 작용하는 것으로 생각되고 있다.
지난 10년간 여러 가지 5-HT 수용체 아형들의 특성이 규명되었다. 초기에는, 수용체 아형은 약물학적 도구를 이용하여서만 특성화되었다. 수용체 결합 특성에 기초하여, 공통된 2차 전달자 커플링 및 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 및 5-HT4라고 명명된 5-HT 수용체의 4가지 주된 아족들인 리간드의 기능적 활성이 규명되었다. 더욱 최근에는, 분자생물학적 기법으로 이러한 분류에 따른 각각의 아족이 실제 상대적으로 유사하지 않은 단백질 구조를 가지고 있음을 밝혔을 뿐 아니라 새로운 5-HT 수용체(5-HT1F, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7)를 동정하여 이들을 복제하고, 배양 세포주에서 약물학적 및 기능적으로 발현시키는 것이 가능하게 되었다 [Hoyer, D. et al., Pharmacol . Biochem . Behav. 2002, 71, 533-554; Kroeze, W. K. et al., Curr. Top. Med . Chem. 2002, 2, 507-528].
더욱 최근에는, 이전에 복제된 바 있는 G-단백질-결합 수용체와의 상동성을 기초로 랫트의 cDNA로부터 5-HT6 수용체가 복제되었다 [Monsma, F. J. et al., Mol. Pharmacol . 1993, 43, 320-327]. 랫트 수용체는 신경세포막층을 7번 관통하는 영역(transmembrane domain)을 가진 438개의 아미노산으로 이루어져 있으며, Gs G-단백질을 통해 아데닐릴 사이클라제의 활성을 증가시킨다 [Monsma, F. J. et al., Mol . Pharmacol . 1993, 43, 320-327]. 440개의 아미노산 폴리펩타이드인 인간의 5-HT6 수용체는 랫트의 수용체와 89%의 전체 서열 상동성을 보일 뿐만 아니라, 유사하게 작용하여 2차 신호전달체인 아데닐라아제(adenylase)의 활성을 증가시킨다 [Kohen, R. et al., J. Neurochem. 1996, 66, 47-56]. 랫트 및 인간의 5-HT6 m-RNA는 선조체(striatum), 편도(amygdala), 중격의지핵(nucleus accumbens), 해마(hippocampus), 피질(cortex) 및 후각결절(olfactory tubercle)에 존재하지만, 말초기관에서는 발견된 바가 없다.
약리학적 연구에서, 동위원소로 표지된 5-HT6 수용체 기질로는 삼중수소 5-HT, [3H] LSD, 및 [125I]-2-요오드화 LSD 등이 사용된다. 5-HT는 비교적 높은 친화력(Ki = 50 ~ 150 nM)으로 결합한다. 삼중고리구조의 항정신병제 및 일부 항우울제는 상당히 높은 친화도로 5-HT6 수용체와 결합한다. 이와 관련된 연구가 더욱 구체적으로 이루어졌고 항정신병제의 몇몇 그룹에 속하는 대표적인 물질이 높은 친화력으로 결합함을 발견하였다. 대표적인 예로는, 페노티아진(phenothiazine), 클로로프로마진(chloropromazine), 티오잔텐(thioxanthene), 클로로프로티젠(chlorprothixene), 다이페닐부틸피페리딘(diphenylbutylpiperidine), 피모자이드(pimozide), 헤테로고리 항정신병제인 록사핀(loxapine) 및 클로자핀(clozapine) 등이 있다 [Roth, B. L. et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 1994, 268, 1403-1410]. 이러한 결과는 5-HT6 수용체가 특정 종류의 정신병과 관련이 있고, 특히, 비전형적 항정신병제를 위한 표적물질이 될 수 있을 것이라는 가능성을 보여준다.
선택성을 갖는 기질이 개발될 때까지, 5-HT6에 대한 약리학적 연구는 주로 비선택적인 약물의 사용에 의존하였다. 수용체에 대한 선택적 기질이 존재하지 않았으므로 기능적 연구는 안티센스 방법을 이용하여 수행되었다. 5-HT6 특이적 안티센스는 랫트에서 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동양식을 유발시켰으나, 다른 뚜렷한 병리학적 현상을 보여주지 않았다. 비선택적 기질은 다른 5-HT 수용체 리간드가 없는 조건에서의 5-HT6 시스템의 약리학적 연구에는 유용하였으나(예를 들며, cAMP 분석 등), 선택성의 결여로 대부분의 약리학적 연구에서 그 효용은 제한적일 수밖에 없었다.
최근 선택적 약물의 등장은 5-HT6의 연구에 커다란 진전을 불러왔으며, 더욱 선택성이 강한 리간드의 개발로 효능은 더 높고 부작용은 더 낮은 치료법의 도래를 가능하게 해줄 수 있다. 또한, 전혀 새로운 치료요법을 형성할 수도 있다. 최초의 5-HT6 선택적 길항제가 발표된 것은 1998년이었으며, 이에 따라 다른 연구팀들에 의한 이 분야의 연구결과가 속속 발표되었다. 호프만-라 로슈사(Hoffman-La Roche Co.)의 슬레이트 등은 선택성이 우수한 5-HT6 길항제로 비스아릴 설폰아마이드 Ro 04-6790 (1, Ki = 55 nM), 및 Ro 63-0563 (2, Ki = 12 nM)을 발표하였다 [Sleight, A. J. et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562]. 곧이어, MS-245 (3, Ki = 2.3 nM)가 발표되었다. 흥미롭게도 이들 세 화합물이 독립적인 별개의 발견이고, 이들 모두가 무작위적 스크리닝법에 의해 동정되었음에도 불구하고, 공통적으로 설폰아마이드 결합을 핵심구조로 가지고 있다. 이들 길항제의 한가지 문제점은 중추신경계로의 낮은 침투력이었다.
그 당시에, 스미스-클라인 비캄사(Smith-Kline Beecham Co.)는 초고속 약효 검색 과정을 통해 하기 화합물 4를 발표했다. 이것은 5-HT6에 대해서 높은 친화력(Ki = 5 nM)을 나타냈으며, 10종의 다른 5-HT 수용체에 대하여 50 배의 선택성을 보였고, 50여종의 기타 수용체 및 효소에 대해서는 거의 결합하지 않는 것으로 나타났다. 또한, 세포 내 cAMP 축적을 야기하는 순수한 길항제(pKb = 7.8)임이 밝혀졌다 [Bromidge, S. M. et al., J. Med . Chem. 1999, 42, 202-205]. 이 화합물은 어느 정도의 뇌투과성(25%)을 가졌으나 빠른 혈중 제거율(rapid blood clearance)로 인해 결과적으로 생체이용율이 낮았다. 한편, SB-271046 (5, Ki = 1 nM; 200배 이상의 50종의 타수용체에 대한 선택성)이 5-HT6 수용체 길항 작용을 보유한다는 것이 밝혀졌으며, 비록 뇌-투과율은 낮았으나(10 %) 매우 우수한 경구 생체 이용률(>80%)을 보여주었다.
Figure 112006020347297-pat00001
이 연구팀의 계속된 연구로 낮은 혈중 제거율 및 우수한 경구 생체이용률을 갖는 SB-357134 (6, Ki = 3 nM)가 개발되었다. 1999년에 글레논 등은 트립트아민 유도체의 인간 5-HT6 수용체에의 구조 친화력을 조사하였다 [Glennon R. A. et al., J. Med . Chem. 2000, 43, 1011-1018]. MS-245는 높은 친화력(Ki = 2.3 nM)을 갖는 길항제(pA2 = 8.88)임이 밝혀졌다. 앞에서 언급된 설폰아마이드 또는 트립트아민 유도체와 달리, 호프만-라로슈(7) 및 파마시아-업존(8, Ki = 1.4 nM) 등은 최근 몇몇 설폰 화합물을 발표하였다 [Slassi, A. et al., Expert Opin . Ther . Pat. 2002, 12, 513-527]. 약물동력학적 또는 약효학적 플래쉬가 개선된 더욱 새로 운 약물을 개발하려는 노력은 계속되고 있으며, 관련 도구가 상용화되어 5-HT6 수용체에 대한 관심이 더욱 높아지고 있다.
앞에서 서술한 바와 같이, 비전형적인 항정신병제는 특히 이들 수용체에의 높은 친화력을 보였다. 또한, 삼중수소가 표지된 비전형 항정신병제인 [3H]클로자핀은 랫트의 뇌에서 두 개의 수용체 군에 표지되는 것으로 나타났고, 이 중 하나의 군은 5-HT6를 대표하는 것으로 여겨졌다 [Glatt, C. E. et al., Mol . Med. 1995, 1, 398-406]. 보그트 등은 137 개체(정신분열증 및 우울증 환자를 포함)에 대하여 5-HT6 수용체 유전자의 코딩 부위에 대한 체계적인 돌연변이 스캐닝을 실시하여 유전자가 양극성 정동장애에 영향을 미칠 수도 있다고 결론지었다 [Vogt, I. R. et al., Am. J. Med . Genet. 2000, 96, 217-221].
5-HT6-수용체 선택성 약물을 동정하기 이전에, 부르슨 등은 안티센스 올리고뉴클레오티드를 랫트에게 뇌실내(ICV) 투여함으로써 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동을 유발할 수 있음을 보였는데, 상기 행동은 아트로핀(atropine)에 의해 길항되었다 [Bourson, A. et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 1995, 274, 173-180]. 슬레이트 등은 Ro 04-6790 (1)이 이와 동일한 효과를 유도할 수 있음을 밝혔다. 콜린성 작용과 인지능력과의 상관관계 때문에 5-HT6 수용체가 기억력 및 인식 기능장애와 연관되어 있을 것이라는 예상이 가능하였다 [Sleight, A. J. et al., Neuropharmacology 2001, 41, 210-219; Rogers, D. C. et al., Psychopharmacology (Berlin) 2001, 158, 114-119].
또한, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예비처치 및 Ro 04-6790의 투여에 의하여 랫트의 음식물 섭취가 감소하는 것으로부터 5-HT6 수용체가 섭식의 조절과도 관련이 있을 것으로 기대되었다. 또한, 러셀 및 디아스는 5-HT6 길항제가 콜린성 전달을 증가시킨다는 가정에 의문을 제기하였다 [Russell, M. G. N.; Dias, R., Curr. Top. Med . Chem. 2002, 2, 643-654].
메카니즘상의 불일치에도 불구하고, 5-HT6 수용체가 학습과 기억에 관여한다는 증거가 있다. 랫트를 이용한 수미로(water maze) 실험에서, SB-271046(5) 및 SB-357134(6)는 학습된 과제의 기억시간을 현저하게 향상시키는 것으로 나타났다. 더 나아가, SB-271046(5)은 전두 피질 및 해마 내 세포 외 글루타메이트의 농도를 몇 배로 증가시켰다. 이는 SB-271046에 의한 흥분신경전달의 선택적 증가가 인식 장애 및 기억 기능장애의 치료에 있어서 5-HT6 길항제가 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 지지함을 암시하는 것이다 [Dawson, L. A. et al., Neuropsychopharmacology 2001, 25, 662-668].
또한, SB-357134(6)는 경구 투여 후에 발작역치(랫트의 최대 전기발작역치)를 강력하게 또한 용량에 비례하여 증가시켜 경련 장애에 대한 치료제로서의 용도를 암시하였다 [Stean, T. O. et al., Pharmacol . Biochem . Behav. 2002, 71, 645-654]. 이러한 발견은 SB-271046(5) 및 Ro 04-6790(1)이 항경련 활성을 가진다는 이전의 발견과 일치한다.
이와 같이, 5-HT6 수용체가 정신병과 연관성이 있음을 보여주는 많은 증거들이 있다. 또한 이러한 수용체의 인식 및 학습과의 관련성을 나타내는 증거, 경련 장애 및 식욕의 제어와의 연관성을 보여주는 많은 증거들이 계속적으로 보고 되어지고 있다. 따라서, 종래의 약물에 비하여 뇌-투과성이 높고 선택성이 뛰어난 새로운 5-HT6 길항제의 개발에 많은 노력이 기울여지고 있으며 5-HT6 수용체 리간드의 중추신경계 질환 치료제로서 잠재성은 매우 크다고 하겠다.
이에, 본 발명자들은 결합력과 선택성이 뛰어난 5-HT6 길항제를 개발하고자 노력한 결과, 기존에 알려진 설폰아마이드나 설폰 구조가 아닌 벤조티아디아지논 유도체가 5-HT6 수용체에 대해 결합력 및 선택성이 매우 우수한 5-HT6 길항제임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드럭을 포함하는 세로토닌 수용체에의 결합력 및 선택성이 우수한 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드럭을 포함하는 세로토닌 수용체에의 결합력 및 선택성이 우수한 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112006020347297-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, C1 ~ C10 알킬, C3 ~ C10 아릴, C3 ~ C7 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다.
R2는 수소, C1 ~ C10 알킬, C3 ~ C10 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 환형 아미노이다.
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 환형 아미노, 나이트로, 시아노, C1 ~ C10 알킬, 할로알킬, C1 ~ C7 알콕시, 할로알콕시 또는 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐이다.
Z는 고리에 1 내지 3개의 질소원소 및 5 내지 12개의 탄소를 포함하는 모노-, 바이-, 트리사이클릭 아민이다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원소를 포함하는 선형 및 곁가지형 사슬을 의미하고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데킬, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개 탄소원소를 포함하는 탄소환형 고리를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵실 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알콕시"는 1 내지 7개의 탄소원소를 포함하는 선형 및 곁사슬형 알콕시기를 의미하여, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 사이클로헥실메톡시 등을 포함한다.
"할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 불소, 염소, 브롬, 요오드의 할로겐 원소로 치환된 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리플루오로메틸이 있다.
"아릴"은 3개 내지 10개의 탄소원소를 포함하는 탄소환형 방향족기를 의미하여, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 바이페닐 및 플루오레닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴" O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 원소를 포함하는 C3 ~ C10 아릴기를 의미하며 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라닐, 푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐, 나이트로, 아미노, 시아노, 환형 아미노, 하이드록시, 카복실산, 티올, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아실아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐우레이도, 헤테로아릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬카복실레이트, 아릴카복실레이트, 아릴알킬카복실레이트, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 알킬아민디노 또는 아릴아미디노를 포함하는 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 상기에서 언급한 헤테로아릴기를 포함하는 C1 ~ C10 알킬기를 의미한다. 이와 마찬가지로, "아릴알킬"은 상기에서 언급한 아릴기를 포함하는 알킬기를 의미한다.
"아미노"는 NH2, NHR7 및 NR7R8을 포함하며, 상기 R7 및 R8은 C1 ~ C4 알킬기이다. "환형 아미노"는 피페리디닐기, 피레라지닐기 및 모폴리닐기를 포함한다.
전형적인 할로겐 원소는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
바람직하게,
상기 R1은 C1 ~ C10 알킬, C3 ~ C7 사이클로알킬; 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 피 리디닐, 푸라닐; C1 ~ C4 알킬, C1 ~ C4 알콕시, 할로겐, 나이트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 메틸 카복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3 ~ C7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 피리디닐 또는 푸라닐이다.
상기 R2는 C1 ~ C4 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메톡시이다.
상기 Z는 피페라지닐, C1 ~ C4 알킬 또는 아민으로 치환된 피페라지닐, 모폴린, 피롤, 피리디닐 또는 다이아자바이사이클로알킬이다.
보다 바람직하게,
상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 옥틸, 데킬; 페닐, 벤질, 푸라닐; 사이클로헥실메틸, 페네틸, (R)-1-페닐-에틸, (S)-1-페닐-에틸, 페닐프로필, 메톡시페닐, 디메틸페닐프로필, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 아이오도벤질, 하이드록시벤질, 나이트로벤질, 시아노벤질, 메틸 카복실레이트벤질, 나프탈레닐메틸 또는 피리디닐메틸이다.
상기 R2는 벤질이다.
상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬 또는 메톡시이다.
상기 Z는 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피리디닐-피페라지닐, 모폴리닐, 다이아자바이사이클로노닐, 다이아자바이사이클데킬 또는 다이아자바이사이클옥틸이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 의약품으로 사용되기 위해서는 약학적으로 허용되는 무독성의 염이 될 것이나, 그 외의 염도 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 무독성의 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 리튬, 나트륨, 칼륨염과 같은 알칼리금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 및 4가 암모늄염과 같은 적절한 유기 리간드로 이루어진 염 등이 포함된다. 산 부가염의 경우, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 용액을 염산, 푸마르산, 말레이산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성의 산 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 변환되는 화학식 1의 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명에 따른 프로드럭은 통상적인 방법으로 선택, 제조될 수 있다 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985].
본 발명의 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 임의의 호변체(tautomer)를 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물이 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 거울상이성질체(enantiomer)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
가장 바람직하게, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드럭을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다;
(1) 2,4-다이벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(2) 4-벤질-6-클로로-2-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(3) 4-벤질-6-클로로-2-(3-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(4) 4-벤질-6-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(5) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(6) 4-벤질-6-클로로-2-(3-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(7) 4-벤질-6-클로로-2-(4-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(8) 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(9) 4-벤질-2-(3-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(10) 4-벤질-2-(4-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(11) 4-벤질-6-클로로-2-(3-아이오도-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(12) 4-벤질-6-클로로-2-(4-아이오도-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(13) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이 옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(14) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(15) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(16) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(17) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(18) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(19) 4-벤질-8-클로로-2-(3-하이드록시-벤질)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(20) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(21) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-나이트로-벤질)-1,1- 다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(22) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(23) 4-[4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-1H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
(24) 4-[4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸]-벤조나이트릴,
(25) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(26) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-[(S)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(27) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-페닐-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(28) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(29) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다 이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(30) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(31) 6-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(32) 4-벤질-6-클로로-2-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(33) 4-벤질-6-클로로-2-에틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(34) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-프로필-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(35) 4-벤질-2-부틸-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(36) 4-벤질-6-클로로-2-사이클로헥실메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(37) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-페네틸- 1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(38) 4-벤질-6-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(39) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(40) 4-벤질-6-클로로-2-데킬-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(41) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-나프탈렌-1-일메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(42) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-피리딘-4-일메틸-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(43) 4-벤질-6-클로로-2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(44) 2,4-다이벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(45) 4-벤질-6-클로로-2-(2-플루오로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일- 1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(46) 4-벤질-6-클로로-2-(3-플루오로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(47) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(48) 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6-클로로-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(49) 4-벤질-6-클로로-2-(4-아이오도-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(50) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메틸-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(51) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(52) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(53) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일- 1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(54) 4-벤질-6-클로로-2-(3-하이드록시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(55) 4-벤질-6-클로로-2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(56) 4-(4-벤질-6-클로로-1,1,3-트리옥소-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
(57) 4-(4-벤질-6-클로로-1,1,3-트리옥소-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸)-벤조나이트릴,
(58) 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(59) 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-[(S)-1-페닐-에틸]-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(60) 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-페닐-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(61) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일- 1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(62) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(63) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(64) 4-벤질-6-클로로-2-에틸-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(65) 4-벤질-6-클로로-2-프로필-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(66) 4-벤질-6-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(67) 4-벤질-6-클로로-2-데킬-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(68) 4-벤질-6-클로로-2-나프탈렌-1-일메틸-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(69) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-모폴린-4-일-1,1-다이옥소-1,4- 다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(70) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-8-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(71) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(72) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(S)-3-메틸-피페라진-1-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(73) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6S)-1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-4-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
(74) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6R)-1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-4-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 및
(75) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6R)-1,4-다이아자바이사이클로[4.4.0]데크-4-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온
및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드럭.
또한, 본 발명은 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물을 제조하는 데 있어서, 하기 반응식 1로 표시되는,
(a) 화합물 2를 염기 존재하에서 아민과 반응시켜 중간체 Ⅰ을 얻는 단계;
(b) 상기 중간체 Ⅰ을 고리화시켜 중간체 Ⅱ를 얻는 단계;
(c) 상기 중간체 Ⅱ를 염기 존재 하에서 치환반응시켜 중간체 Ⅲ을 얻는 단계; 및
(d) 상기 중간체 Ⅲ 및 아민의 친핵성 치환반응으로 화학식 1을 얻는 단계를 포함하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물을 얻는 제조방법을 제공한다.
이때, 반응식 1의 단계 (d) 후에 중간체 Ⅲ 또는 화학식 1의 R1-, R2- 치환기에 따라, 이들을 특정 기능기로 변형시키는 단계가 추가될 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조하여 상세히 설명한다.
Figure 112006020347297-pat00003
(상기 반응식에서, R1 ~ R5 및 Z는 화학식 1에서의 정의와 같고, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 원소 또는 트리플루오로아세테이트이고, Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트이다.)
우선, 단계 (a)에서는 화합물 2를 염기 존재하에서 아민과 반응시켜 중간체 Ⅰ을 얻는다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화합물 2인 2-아미노설포닐클로라이드는 상업적으로 판매하는 시약을 구입하여 사용하거나, 상업적으로 획득하기 어려울 경우, 당업계에 공지된 화합물로부터 유기합성하여 사용할 수 있으며, 상기 염기는 바람직하게 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비활성 용매에서 용이하게 수행될 수 있다.
다음으로, 단계 (b)에서는 상기 단계 (a)에서 얻은 중간체 Ⅰ을 고리화시켜 중간체 Ⅱ(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온)를 고수율로 얻는다.
이때 고리화는 상기 중간체 Ⅰ을 포스겐(COCl2), 바람직하게는 다이-, 트리-포스겐과 반응시켜 수행할 수 있으며, 상기 반응은 환류 조건에서 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비활성 용매에서 용이하게 수행될 수 있다.
다음으로, 단계 (c)에서는 상기 단계 (b)에서 얻은 중간체 Ⅱ를 염기 존재 하에서 치환반응시켜 중간체 Ⅲ을 얻는다.
상기 치환반응을 통해 중간체 Ⅱ의 N(4) 상에 치환체 R2가 도입되며, 상기 치환반응은 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은 비양성자성 용매에서 Na2CO3, K2CO3 또는 NaH와 같은 적당한 염기 존재 하에서 상온에서 수행될 수 있다. 상기 이탈기 Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 (d)에서는 상기 단계 (c)에서 얻은 중간체 Ⅲ 및 아민의 친핵성 치환반응으로 화학식 1로 표시되는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물을 얻는다.
상기 친핵성 치환반응을 통해 화학식 1의 C(8) 상에 아민기 Z가 도입되며, 상기 아민기 Z는 바람직하게 환형 아민기로 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 2-메틸피페라진, 옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 사용할 수 있다. 상기 친핵성 치환반응은 아세토나이트릴 및 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 비양성자성 용매에서 Na2CO3, K2CO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 또는 피리딘과 같은 염기성 용매만의 존재 하에서, 또는 환류 온도에서 용매 없이(neat condition) 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 (d) 후에 화학식 1의 R1-, R2-치환기에 따라, 이들을 특정 기능기로 변형시킬 수 있다.
중간체 Ⅲ 또는 화학식 1의 R1-, R2- 상의 치환체에 따라, 메톡시기는 보론 트리브로마이드(boron tribromide) 처리에 의해 하이드록시기로 변형될 수 있으며, 나이트로(NO2)기는 MeOH, EtOH 및 아세트산과 같은 환류 양성자성 용매의 주석(Ⅱ) 다이하이드레이트에 의해 아미노기로의 변형될 수 있으며, 또한 팔라듐 하에서의 촉매성 수소화될 수 있다.
상기에서 설명한 본 발명의 화합물의 제조 방법에 의해 입체이성질체의 혼합 물이 생성되는 경우, 이들 이성질체들은 제조용 크로마토그래피(preparative chromatography)와 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다. 상기 화합물들은 라세미체로 제조될 수도 있고, 또는 각각의 거울상이성질체가 비대칭 합성 또는 분리(resolution)에 의해서 제조될 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학활성을 가진 산과 염을 형성하여 부분입체 이성질체 쌍을 형성한 후, 분별결정 및 유리 염기의 재생성을 거쳐 분리하는 등의 표준적인 기법에 의해서 각 성분 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 상기 화합물은, 또한, 부분입체이성질체인 에스테르 또는 아마이드를 형성한 후 크로마토그래피 및 키랄성 보조물의 제거과정을 거쳐서 분리될 수 있다. 본 발명은 다양한 화합물의 모든 구조 및 광학 이성질체들뿐 아니라 이들의 라세미 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 5-HT6 길항용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에의 결합력이 우수하고(표 2), 다른 수용체에 대한 5-HT6 수용체에의 선택성이 뛰어나고(표 4), 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제하고(도 1), 아포모르핀(2 mg/kg, ip)으로 유도된 랫트의 행동과다를 억제하는 효과가 있을(도 2) 뿐만 아니라 유효 투여량에서 로타로드 기능장애를 나타내지 않아(표 6), 5-HT6 길항제로서 유용하게 사용될 수 있다.
5-HT6 수용체는 아데닐 사이클라제 시스템과 양성적으로 결합되는 것으로 알려져 있기 때문에, 수용체의 작용제는 세포 내 cAMP의 농도를 확연하게 증가시킬 수 있다. 이에, 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제하는 물질은 5-HT6 수용체의 길항제 역할을 하는 것으로 판단할 수 있다.
랫트의 행동과다를 억제하는 효과를 알아보기 위하여 실시한 동물에서 청각놀람(acoustic startle)의 전자극 억제 실험은 약물의 항정신성을 알아보기 위한 예측 타당도를 가진 가장 집약적으로 연구되는 행동 모델 중 하나이다. 주 놀람 자극이 점점 약해지면, 놀람 반응의 크기는 감소하거나 정지되는데, 이러한 현상을 전자극 억제(PPI)라 한다. PPI 결손은 정신분열병 및 정신병적 증상을 나타내는 환자에게서 나타난다고 보고된 바 있다 [Braff et al., 1992; Simons and Giardina, 1992].
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 5-HT6 수용체가 관련된 중추신경계 질환 치료에 사용될 수 있으며, 특히, 인식장애, 알츠하이머병, 불안, 우울증, 정신분열증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증(phobia), 강박장애, 외상 후 스트레스장애(post-traumatic-stress syndrome), 면역계 기능 저하, 정신병, 망상분열증(paraphrenia), 열광증(mania), 경련장애, 편두통, 약물중독, 알코올중독, 비만, 섭식 장애 또는 수면장애의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구 등의 여러 가지 제형으 로 투여될 수 있으며, 바람직한 실시 형태의 하나로서 정맥 주사로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 바람직하게는, 경구, 비경구, 정맥 또는 직장 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐제, 분말, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 좌제와 같은 단위투여의 형태로 제공된다. 정제와 같은 고형 제제를 제조하기 위하여, 유효성분을 전분, 수크로스, 락토오스, 탈크, 소르비톨, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무질(gum)과 같은 약학적 담체 및 물과 같은 희석제와 혼합할 수 있는데, 이는 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 무독성의 염의 균질 혼합물을 포함하는 고형 예비제형(preformulation) 조성물을 형성하기 위한 것이며, 이와 같이 예비제형을 균일하게 형성함으로써 유효성분이 조성물 전체에 있어서 동일하게 분산되어 언제든지 용이하게 조성물을 동일한 효과를 가지는 단위투여량으로 세분할 수 있게 된다. 고형 예비 제형 조성물은 약 0.1 내지 500 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위투여의 형태로 세분화된다. 본 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 지속작용(prolonged action)을 나타낼 수 있도록 복합 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내측투여성분 및 외측투여성분을 포함하여 후자가 전자를 감싸고 있는 형태를 취할 수 있다. 두 성분은 내측성분이 위장관을 통과하여 십이지장에 도달하게 하거나 방출이 지연될 수 있도록 위장 내에서의 분해를 막아주는 장용성 피막(enteric layer)에 의해서 분리될 수 있다. 셀락(shellac), 세틸알콜(cetyl alchol) 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 중합산 및 중합산 혼합물과 같 은 다양한 물질이 이와 같은 장용성 피막 또는 코팅제로 사용될 수 있다. 경구 또는 주사 투여를 위한 액체제제는 수용액, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있으며, 에멀젼은 목화씨유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유 등의 식용유, 엘릭시르 및 유사한 약학적 용매(vehicle)와 함께 제조될 수 있다. 적절한 분산제 또는 수성 현탁액을 위한 현탁제로는 트라가칸스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 합성 또는 천연 고무질이 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 중추신경계 질환에 사용될 경우, 적당한 투여량은 약 0.01 내지 250 mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 0.05 내지 5 mg/kg/day이다. 상기 화합물 또는 그의 염은 하루 1 회 내지 4회 투여될 수 있으며, 용이하게 정맥주사(intravenous infusion)될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2-아미노-4,6- 디클로로 - 벤젠설포닐 클로라이드의 제조
3,5-디클로로 아닐린 (1.00 g, 6.20 mmol) 및 클로로설폰산 (6 ㎖)의 혼합물 을 환류 온도에서 교반하였다. 상기 반응이 완료되면, 상기 혼합물에 얼음물을 부었다. 상기 생성된 고체를 여과하고 얼음물로 서너 차례 세척하여 원액 벤젠설포닐 클로라이드를 회색 고체로서 74%를 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.21 (br s, 2H, NH2); MS(EI) m/e 259[M+], 160, 124.
제조예 2: N-치환된 벤젠설폰아마이드(중간체 Ⅰ) 합성의 일반적 과정
1,4-다이옥산 내 2-아미노-4,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (2.0 mmol)의 용액 (25 ㎖)에 적당한 아민 (2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물은 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 초기 벤젠설포닐 클로라이드가 없어진 후, 상기 용매는 감압 조건하에서 제거하였다. 상기 잔부는 에틸 아세테이트로 용해시키고 0.5 M HCl 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층은 무수 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 농축하였다. 상기 원액 물질은 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합용매)로 정제하여 하기의 해당 N-치환된 벤젠설폰아마이드(중간체 Ⅰ)를 얻었다.
제조예 2-1: 2-아미노- N -벤질-4,6- 디클로로 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-1).
(수율, 73 %), 흰색 고체; m.p. 125 - 126 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H, NH), 5.72 (br s, 2H, NH2), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 - 7.30 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 330 [M+].
제조예 2-2: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(2- 플루오로 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-2).
(수율, 97 %), 밝은 노란색 고체; m.p. 97 - 98 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.66 - 5.68 (m, 3H, NH2 & NH), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.91 - 7.00 (m, 2H, ArH), 7.16 - 7.27 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 348 [M+].
제조예 2-3: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(3-플루오로-벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-3).
(수율, 98 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 82 - 83 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 5.70 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.89 - 7.03 (m, 3H, ArH), 7.22 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 348 [M+].
제조예 2-4: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(4- 플루오로 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-4).
(수율, 97 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 98 - 99 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.67 (br s, 2H, NH2), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.92 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.18 - 7.23 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 348 [M+].
제조예 2-5: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(2- 클로로 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-5).
(수율, 98 %), 옅은 갈색 고체; m.p. 93 - 94 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.69 (br s, 2H, NH2), 5.79 (br t, J = 6.6 Hz, 1H, NH), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.06 - 7.35 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 365 [M++1].
제조예 2-6: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(3- 클로로 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-6).
(수율, 98 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 108 - 109 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.49 (br t, J = 6.4 Hz, 1H, NH), 5.67 (br s, 2H, NH2), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.22 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 365 [M++1].
제조예 2-7: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(4- 클로로 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-7).
(수율, ~ 정량), 노란색 고체; m.p. 84 - 85 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.44 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.67 (br s, 2H, NH2), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.16 - 7.27 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 364 [M+].
제조예 2-8: 2-아미노- N -(2- 브로모 -벤질)-4,6- 디클로로 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-8).
(수율, 96 %), 노란색 고체; m.p. 109 - 110 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.71 (br s, 2H, NH2), 5.84 (br t, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.18 (m, 2H, ArH), 7.22 (m, 1H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 409 [M++1].
제조예 2-9: 2-아미노-N-(3- 브로모 -벤질)-4,6- 디클로로 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-9).
(수율, 98 %), 노란색 고체; m.p. 94 - 96 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.53 (br t, J = 6.4 Hz, 1H, NH), 5.66 (br s, 2H, NH2), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.16 (m, 2H, ArH), 7.35 - 7.39 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 409 [M++1].
제조예 2-10: 2-아미노-N-(4- 브로모 -벤질)-4,6- 디클로로 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-10).
(수율, 97 %), 노란색 고체; m.p. 108 - 109 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.49 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.68 (br s, 2H, NH2), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.10 - 7.15 (m, 2H, ArH), 7.36 - 7.43 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 409 [M++1].
제조예 2-11: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(3- 아이오도 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-11).
(수율, ~ 정량), 노란색 고체; m.p. 97 - 98 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.49 (br t, J = 6.6 Hz, 1H, NH), 5.65 (br s, 2H, NH2), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.94 - 7.02 (m, 1H, ArH), 7.18 - 7.26 (m, 1H, ArH), 7.54 - 7.58 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 455 [M+].
제조예 2-12: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(4- 아이오도 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-12).
(수율, 95 %), 흰색 고체; m.p. 105 - 108 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.07 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.99 - 7.08 (m, 2H, ArH), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.60 - 7.69 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 457 [M++1].
제조예 2-13: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(2- 메틸 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-13).
(수율, 97 %), 흰색 고체; m.p. 134 - 136 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, CH3), 4.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.22 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.71 (br s, 2H, NH2), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.10 - 7.22 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 344 [M+], 161, 224.
제조예 2-14: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(3- 메틸 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-14).
(수율, 95 %), 흰색 고체; m.p. 131 - 134 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H, CH3), 4.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.40 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.68 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.02 - 7.21 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 344 [M+], 105, 161.
제조예 2-15: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(4- 메틸 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-15).
(수율, 91 %), m.p. 102 - 105 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H, CH3), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.35 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.68 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.05 - 7.15 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 344 [M+], 161.
제조예 2-16: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(2- 메톡시 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-16).
(수율, 82 %), 끈끈한 오일; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.64 (br s, 2H, NH2), 5.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H, NH), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.66 - 6.74 (m, 2H, ArH), 7.02 (m, 1H, ArH), 7.17 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 362 [M++2], 360 [M+].
제조예 2-17: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(3- 메톡시 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-17).
(수율, 76 %), 옅은 보라색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H, NH), 5.69 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.77 - 6.83 (m, 3H, ArH), 7.15 (dd, J = 7.8, 8.0 Hz, 1H, ArH).
제조예 2-18: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(4- 메톡시 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-18).
(수율, 87 %), 끈끈한 오일; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.10 (s, 2H, NCH2Ar), 5.42 (br s, 1H, NH), 5.72 (br s, 2H, NH2), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.80 - 6.84 (m, 2H, ArH), 7.15 - 7.19 (m, 2H, ArH).
제조예 2-19: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(2-나이트로-벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-19).
(수율, 98 %), 노란색 고체; m.p. 116 - 117 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.66 (br s, 2H, NH2), 6.22 (br t, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.38 - 7.45 (m, 3H, ArH), 8.05 (m, 1H, ArH);MS(EI) m/e 374 [M+].
제조예 2-20: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(3-나이트로-벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-20).
(수율, 96 %), 노란색 고체; m.p. 102 - 106 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.66 (br s, 1H, NH), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.48 (m, 1H, ArH), 7.63 (m, 1H, ArH), 8.10 - 8.13 (m, 2H, ArH); MS(EI) 151, 161 m/e 375[M+].
제조예 2-21: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(4-나이트로-벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-21).
(수율, ~ 정량), 노란색 고체; m.p. 103 - 105 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.20 (s, 2H, NCH2Ar), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.42 - 7.46 (m, 2H, ArH), 8.08 - 8.14 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 375 [M+].
제조예 2-22: 4-[(2-아미노-4,6- 디클로로 - 벤젠설포닐아미노 )- 메틸 ]-벤조산 메틸 에 스테르 (중간체 I-22)
(수율, 89 %), 흰색 고체; m.p. 151 - 157 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.49 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.66 (br s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.31 - 7.35 (m, 2H, ArH), 7.93 - 7.97 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 388 [M+].
제조예 2-23: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(4- 시아노 -벤질)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-23).
(수율, 98 %), 흰색 고체; m.p. 168 - 169 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.54 (br t, J = 6.6 Hz, 1H, NH), 5.66 (br s, 2H, NH2), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.38 - 7.42 (m, 2H, ArH), 7.58 - 7.62 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 355 [M+].
제조예 2-24: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -((R)-1- 페닐 -에틸)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-24).
(수율, 72 %), 옅은 노란색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 4.45 (m, 1H, NCHMeAr), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 5.70 (br s, 2H, NH2), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.24 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 345 [M++1].
제조예 2-25: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -((S)-1- 페닐 -에틸)- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-25).
(수율, 74 %), 옅은 노란색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 4.45 (m, 1H, NCHMeAr), 5.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 5.68 (br s, 2H, NH2), 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.21 (m, 4H, ArH), 7.34 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 344 [M+].
제조예 2-26: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N - 페닐 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-26).
(수율, 75 %), 흰색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 5.39 (br s, 2H, NH2), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.09 - 7.17 (m, 3H, ArH), 7.18 (br s, 1H, NH), 7.23 - 7.31 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 317 [M++1].
제조예 2-27: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(2- 메톡시 - 페닐 )- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-27).
(수율, 67 %), 흰색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3H, OCH3), 5.66 (br s, 2H, NH2), 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.80 - 6.90 (m, 2H, ArH), 7.05 (m, 1H, ArH), 7.35 (m, 1H, ArH), 7.73 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 346 [M+].
제조예 2-28: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(3- 메톡시 - 페닐 )- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-28).
(수율, 83 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 134 - 135 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3H, OCH3), 5.65 (br s, 2H, NH2), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.62 - 6.69 (m, 2H, ArH), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.19 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 346 [M+], 284, 160.
제조예 2-29: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-29).
(수율, 72 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H, OCH3), 6.48 (m, 1H, ArH), 6.75 - 6.80 (m, 2H, ArH), 6.98 - 7.08 (m, 3H, ArH); MS(EI) m/e 346 [M++1].
제조예 2-30: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N - 메틸 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-30).
(수율, 86 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H, NCH3), 5.12 (br s, 1H, NH), 5.62 (br s, 2H, NH2), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 254 [M+], 240.
제조예 2-31: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -에틸- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-31).
(수율, 94 %), 흰색 고체; m. p. 175 - 177 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.95 (m, 2H, NCH2), 5.10 (br t, J = 5.4 Hz, 1H, NH), 5.70 (br s, 2H, NH2), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 268 [M+], 176, 161.
제조예 2-32: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -프로필- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-32).
(수율, 94 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.45 - 1.63 (m, 2H, CH2), 2.86 - 2.97 (m, 2H, NCH2), 5.19 (br t, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 5.76 (br s, 2H, NH2), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 282 [M+], 224, 162.
제조예 2-33: 2-아미노- N -부틸-4,6- 디클로로 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-33).
(수율, 94 %), 흰색 고체; m.p. 117 - 119 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.32 (m, 2H, CH2), 1.48 (m, 2H, CH2), 2.96 (m, 2H, NCH2), 5.08 (br t, J = 6.8 Hz, 1H, NH), 5.70 (br s, 2H, NH2), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 296 [M+], 224, 176.
제조예 2-34: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N - 사이클로헥실메틸 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-34).
(수율, 80 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 103 - 106 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.81 - 1.74 (m, 11H, CH2 × 5 및 사이클로헥실기의 CH), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NHCH 2), 5.12 (br t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 5.70 (s, 2H, NH2) 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 336 [M+], 253, 240, 161.
제조예 2-35: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N - 페네틸 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-35).
(수율, 99 %); 흰색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2Ar), 3.22 (m, 2H, NCH2), 5.15 (m, 1H, NH), 5.70 (s, 2H, NH2), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.15 (m, 2H, ArH), 7.23 - 7.34 (m, 3H, ArH); MS(EI) m/e 344 [M+].
제조예 2-36: 2-아미노-4,6-디클로로- N -[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-벤젠설폰아 마이드 (중간체 I-36).
(수율, 84 %), 옅은 노란색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.76 - 1.87 (m, 2H, CH2), 2.26 (s, 6H, CH3 × 2), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2Ar), 2.96 (m, 2H, NCH2), 5.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H, NH), 5.67 (br s, 2H, NH2), d 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 2H, ArH), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ArH).
제조예 2-37: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N - 옥틸 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-37).
(수율, 94 %), 옅은 노란색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.23 - 1.34 (m, 10H, CH2 × 5), 1.48 (m, 2H, CH2), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2) 5.20 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.79 (br s, 2H, NH2), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 352[M+], 240, 224.
제조예 2-38: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -데킬- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-38).
(수율, 97 %), 짙은 갈색 오일; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J = 6.4 Hz, 3H, 데킬의 CH3), 1.23 - 1.53 (m, 16H, CH2 × 8), 2.93 (m, 2H, NCH2), 5.07 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.70 (br s, 2H, NH2), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 380 [M+].
제조예 2-39: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -(나프탈렌-1- 일메틸 )- 벤젠설폰아마이드 (중 간체 I-39).
(수율, 96 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 180 - 181 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.58 (s, 2H, NCH2Ar), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.34 - 7.55 (m, 4H, ArH), 7.76 - 7.87 (m, 2H, ArH), 8.02 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 380 [M+].
제조예 2-40: 2-아미노-4,6- 디클로로 - N -피리딘-4- 일메틸 - 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-40).
(수율, 79 %), 노란색 고체; m.p. 251 - 252 ℃; 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2Ar), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.85 - 7.88 (m, 2H, ArH), 7.78 - 8.81 (m, 2H, ArH), 6.73 - 6.87 (m, 3H, NH2 & NH); MS(EI) m/e 331[M+].
제조예 2-41: 2-아미노-4,6- 디클로로 -N-(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )- 벤젠설폰아마이드 (중간체 I-41).
(수율, 95 %), 노란색 고체; m.p. 109 - 110 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H, CH3), 4.14 (d, J = 6.2 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.60 (br t, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.69 - 5.71 (m, 3H, NH2 및 푸라닐의 CH), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 푸라닐의 CH), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 334 [M+].
제조예 3: 2-치환된 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ) 합성의 일반적인 과정
1,4-디옥산 (20 ㎖) 내 적절한 중간체 I (1.0 mmol)을 환류 온도에서 2 시간 동안 트리포스젠 (0.4 mmol)으로 처리하였다. 상기 용매는 감압 조건하에서 제거하였다. 상기 잔부는 에틸 아세테이트로 용해시키고 0.5 M HCl 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층은 무수 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 농축하였다. 원액은 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합용매)로 정제하여 하기의 해당하는 2-치환된 벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ)을 얻었다.
제조예 3-1: 2-벤질-6,8- 디클로로 -1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-1).
(수율, 78 %), 밝은 회색 고체; m.p. 198 - 200 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.28 - 7.41 (m, 4H, ArH), 7.49 - 7.54 (m, 2H, ArH), 9.79 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 356 [M+].
제조예 3-2: 6,8- 디클로로 -2-(2- 플루오로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-2).
(수율, 91 %), 옅은 회색 고체; m.p. 204 - 206 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.16 (s, 2H, NCH2Ar), 6.99 - 7.14 (m, 3H, ArH), 7.23 - 7.45 (m, 3H, ArH); MS(EI) m/e 374 [M+].
제조예 3-3: 6,8- 디클로로 -2-(3- 플루오로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-3).
(수율, 94 %), 옅은 회색 고체; m.p. 176 - 178 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.11 (m, 1H, ArH), 7.16 - 7.34 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 374 [M+].
제조예 3-4: 6,8- 디클로로 -2-(4- 플루오로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-4).
(수율, 93 %), 옅은 회색 고체; m.p. 222 - 224 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.02 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 - 7.08 (m, 3H, ArH), 7.22 (m, 1H, ArH), 7.45 - 7.52 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 374 [M+].
제조예 3-5: 2-벤질-6,8- 디클로로 -1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-5).
(수율, 90 %), 흰색 고체; m.p. 218 - 219 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.42 (m, 5H, ArH), 9.87 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 390 [M+].
제조예 3-6: 6,8- 디클로로 -2-(3- 클로로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-6).
(수율, 92 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 181 - 182 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.49 (m, 5H, ArH), 9.45 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 390 [M+].
제조예 3-7: 6,8- 디클로로 -2-(4- 클로로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-7).
(수율, ~ 정량), 옅은 노란색 고체; m.p. 218 - 220 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.47 (m, 5H, ArH), 9.58 (brs, 1H, NH); MS(EI) m/e 390 [M+].
제조예 3-8: 2-(2-브로모-벤질)-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-8).
(수율, 97 %), 옅은 회색 고체; m.p. 219 - 221 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 7.09 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.25 - 7.33 (m, 3H, ArH), 7.55 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 436 [M++2], 434 [M+].
제조예3 -9: 2-(3- 브로모 -벤질)-6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1 λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-9).
(수율, 90 %), 흰색 고체; m.p. 189 - 191 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.89 (s, 2H, NCH2Ar), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.08 (m, 1H, ArH), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.32 (m, 2H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 436 [M++2], 434 [M+].
제조예 3-10: 2-(4-브로모-벤질)-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-10).
(수율, 93 %), 옅은 회색 고체; m.p. 230 - 232 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.36 - 7.47 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 436 [M++2].
제조예 3-11: 6,8- 디클로로 -2-(3- 아이오도 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-11).
(수율, 95 %), 흰색 고체; m.p. 183 - 184 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.01 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 7.03 (dd, J = 7.8, 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 7.46 (m, 1H, ArH), 7.63 (m, 1H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 481 [M+].
제조예 3-12: 6,8- 디클로로 -2-(4- 아이오도 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-12).
(수율, 91 %), 옅은 회색 고체; m.p. 199 - 200 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.99 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 - 7.08 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.26 (m, 2H, ArH), 7.63 - 7.67 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 481 [M+].
제조예 3-13: 6,8- 디클로로 -2-(2- 메틸 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤 조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-13).
(수율, 87 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 225 - 228 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H, CH3), 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.17 (m, 3H, ArH), 7.26 - 7.30 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 370 [M+].
제조예 3-14: 6,8-디클로로-2-(3-메틸-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-14).
(수율, 78 %), 흰색 고체; m.p. 164 - 167 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.06 (s, 2H, NCH2Ar), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.09 - 7.12 (m, 1H, ArH), 7.19 - 7.29 (m, 4H, ArH), 9.60 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 348 [M+], 105.
제조예 3-15: 6,8- 디클로로 -2-(4- 메틸 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-15).
(수율, 95 %), 옅은 밝은 노란색 고체; m.p. 192 - 198 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.18 (m, 2H, ArH), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.39 - 7.43 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 370 [M+], 291.
제조예 3-16: 6,8- 디클로로 -2-(2- 메톡시 -벤질)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-16).
(수율, 71 %), 회색 고체; m.p. 194 - 195 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.88 - 6.97 (m, 2H, ArH), 7.25 - 7.32 (m, 3H, ArH), 9.69 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 386 [M+].
제조예 3-17: 6,8-디클로로-2-(3-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-17).
(수율, 78 %), 광채나는 흰색 고체; m.p. 151 - 152 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 - 6.86 (m, 1H, ArH), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.05 - 7.09 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.29 (m, 2H, ArH), 9.53 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 386 [M+].
제조예 3-18: 6,8- 디클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-18).
(수율, 71 %), 회색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 6.83 - 6.88 (m, 2H, ArH), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.42 - 7.47 (m, 2H, ArH), 9.79 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 386 [M+].
제조예 3-19: 6,8- 디클로로 -2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-19).
(수율, ~ 정량), 흰색 고체; m.p. 230 - 232 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.50 (s, 2H, NCH2Ar), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 - 7.66 (m, 3H, ArH), 8.06 - 8.11 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 401 [M+].
제조예 3-20: 6,8- 디클로로 -2-(3-나이트로-벤질)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-20).
(수율, 91 %), 노란색 고체; m.p. 210 - 217 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.49 - 7.57 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.15 (m, 1H, ArH), 8.36 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 401 [M+].
제조예 3-21: 6,8- 디클로로 -2-(4-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-21).
(수율, 93 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 222 - 224 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.09 (s, 2H, CH2Ar), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.59 - 7.64 (m, 2H, ArH), 8.11 - 8.17 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 401 [M+].
제조예 3-22: 4-(6,8- 디클로로 -1,1,3- 트리옥소 -3,4- 다이하이드로 -1 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 Ⅱ-22).
(수율, 98 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 228 - 231 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H, NCH2Ar), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.53 - 7.57 (m, 2H, ArH), 7.99 - 8.03 (m, 2H, ArH), 8.75 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 414 [M+].
제조예 3-23: 6,8- 디클로로 -2-(4- 시아노 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-23).
(수율, 89 %), 흰색 고체; m.p. 217 - 218 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.08(s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.57 - 7.66 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 381 [M+], 317, 214.
제조예 3-24: 6,8-디클로로-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-24).
(수율, 87 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 5.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 - 7.39 (m, 4H, ArH), 7.47 - 7.51 (m, 2H, ArH), 10.37 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 370 [M+].
제조예 3-25: 6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-2-[(S)-1- 페닐 -에틸]-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-25).
(수율, 84 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.06 (d, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 5.89 (q, J = 7.1 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.27 - 7.54 (m, 6H, ArH), 10.20 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 370 [M+].
제조예 3-26: 6,8-디클로로-1,1-다이옥소-2-페닐-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조 [1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-26).
(수율, 77 %), 옅은 흰색 고체; m.p. 217 - 219 ℃; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.43 - 7.57 (m, 5H, ArH), 9.33 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 342 [M+].
제조예 3-27: 6,8- 디클로로 -2-(2- 메톡시 - 페닐 )-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-27).
(수율, 82 %), 짙은 보라색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 7.02 - 7.09 (m, 2H, ArH), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 - 7.52 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 372 [M+].
제조예 3-28: 6,8-디클로로-2-(3-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-28).
(수율, 95 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 238 - 240 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.01 - 7.09 (m, 2H, ArH), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.33 - 7.45 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 372 [M+], 238.
제조예 3-29: 6,8- 디클로로 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-29).
(수율, 85 %), 회색 고체; m.p. 244 - 246 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.94 (m, 2H, ArH), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.39 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 372 [M+].
제조예 3-30: 6,8-디클로로-2-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티 아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-30).
(수율, 78 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.36 (s, 3H, NCH3), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 279 [M+].
제조예 3-31: 6,8- 디클로로 -2-에틸-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-31).
(수율, 92 %), 옅은 밝은 노란색 고체; m.p. 179 - 181 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 10.45 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 379 [M+], 266, 250.
제조예 3-32: 6,8- 디클로로 -2-프로필-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-32).
(수율, 89 %), 옅은 밝은 노란색 고체; m.p. 128 - 131 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.86 (m, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H, NCH2), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 10.45 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 308 [M+], 269.
제조예 3-33: 6,8-디클로로-2-부틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조 [1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-33).
(수율, 86 %), 흰색 고체; m.p. 129-130 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.48 (m, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H, NCH2), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 10.2 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 322 [M+], 308, 284.
제조예 3-34: 6,8-디클로로-2-사이클로헥실메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-34).
(수율, 98 %), 옅은 밝은 노란색 고체; m.p. 183 - 185 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 0.93 - 1.22 (m, 11H, 사이클로헥실의 CH2 × 3 ), 1.67 - 1.76 (m, 5H, CH2 × 2 및 사이클로헥실의 CH), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 348 [M+].
제조예 3-35: 6,8-디클로로-1,1-다이옥소-2-페네틸-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조 [1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-35).
(수율, 96 %), 흰색 고체; m.p. 188 - 189 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H, CH2Ar), 4.21 (t, J = 7.9 Hz, 2H, NCH2), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 6H, ArH), 10.02 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 370 [M+].
제조예 3-36: 6,8-디클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-36).
(수율, 87 %), 흰색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.11 - 2.18 (m, 2H, CH2), 2.24 (s, 6H, CH3 × 2), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2Ar), 4.03 (m, 2H, NCH2), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H, ArH), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 2H, ArH), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 10.11 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 412 [M+].
제조예 3-37: 6,8- 디클로로 -2- 옥틸 -1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-37).
(수율, 99 %), 옅은 밝은 노란색 고체; m.p. 98 - 100 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.28 - 1.41 (m, 10H, CH2 × 5), 1.76 - 1.87 (m, 2H, CH2), 3.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H, NCH2), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 10.01 (s, 1H, NH); MS(EI) m/e 379 [M+], 267, 250.
제조예 3-38: 6,8- 디클로로 -2- 데킬 -1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅱ-38).
(수율, 77 %), 짙은 노란색 고체; m.p. 106 - 107 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3l), 1.25 - 1.83 (m, 16H, CH2 × 8), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H, NCH2), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 371 [M+-Cl].
제조예 3-39: 6,8- 디클로로 -2-나프탈렌-1- 일메틸 -1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-39).
(수율, 97 %), 흰색 고체; m.p. 230 - 232 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.53 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.30 - 7.53 (m, 4H, ArH), 7.69 - 7.82 (m, 2H, ArH), 8.09 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 406 [M+].
제조예 3-40: 6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-2-피리딘-4- 일메틸 -1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-40).
(수율, 96 %), 옅은 회색 고체; m.p. 244 - 245 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.06 (s, 2H, NCH2Py), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.34 - 7.44 (m, 2H, ArH), 8.48 - 8.51 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 357[M+].
제조예 3-41: 6,8- 디클로로 -2-(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅱ-41).
(수율, 83 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 112 - 114 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3H, 푸라닐의 CH3), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 푸라닐 고리의 CH), 6.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 푸라닐 고리의 CH), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 10.23 (br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 360 [M+].
제조예 4: 2,4-치환된 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ) 합성의 일반적인 과정
DMF (15 ㎖) 내 적당한 중간체 Ⅱ (1.0 mmol)의 용액에 적합한 요오드 또는 브롬 (1.2 mmol), 및 K2CO3 (3.0 mmol) 또는 소듐 하이드라이드 (1.3 mmol)와 같은 염기를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물은 80-100℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 상기 용매는 감압 조건하에서 증발시켰다. 상기 잔부는 에틸 아세테이트로 용해시켰고, 0.5M HCl 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층은 MgSO4로 건조시켰고 진공상태에서 농축하였다. 상기 원액은 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합용매)로 정제하여 하기의 해당 2,4-치환된 벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ)을 얻었다.
제조예 4-1: 2,4-다이벤질-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤 조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-1).
(수율, 92 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.17 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 - 7.04 (m, 1H, ArH), 7.15 - 7.40 (m, 9H, ArH), 7.51 - 7.55 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 446 [M+].
제조예 4-2: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(2- 플루오로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-2).
(수율, 85 %), 옅은 회색 고체; m.p. 123 - 124 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 6.99 - 7.49 (m, 11H, ArH); MS(EI) m/e 464[M+].
제조예 4-3: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(3- 플루오로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-3).
(수율, 83 %), 흰색 고체; m.p. 119 - 121 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 6.96 - 7.04 (m, 2H, ArH), 7.13 - 7.36 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 464 [M+].
제조예 4-4: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(4- 플루오로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-4).
(수율, 90 %), 옅은 회색 고체; m.p. 106 - 107 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 6.98 - 7.06 (m, 3H, ArH), 7.11 - 7.15 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.37 (m, 4H, ArH), 7.46 - 7.53 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 464 [M+].
제조예 4-5: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(2- 클로로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-5).
(수율, 96 %), 흰색 고체; m.p. 84 - 85 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.37 (m, 10H, ArH); MS(EI) m/e 480 [M+].
제조예 4-6: 4-벤질-6,8-디클로로-2-(3-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-6).
(수율, 83 %), 옅은 회색 고체; m.p. 144 - 145 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.23 - 7.48 (m, 8H, ArH); MS(EI) m/e 480 [M+].
제조예 4-7: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(4- 클로로 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-7).
(수율, 92 %), 흰색 고체; m.p. 173 - 174 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.15 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.42 - 7.46 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 480 [M+].
제조예 4-8: 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-8).
(수율, 88 %), 옅은 회색 고체; m.p. 105 - 107 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.25 (s, 4H, NCH2Ar × 2), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.36 (m, 9H, ArH), 7.55 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 445 [M+-Br].
제조예 4-9: 4-벤질-2-(3- 브로모 -벤질)-6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-9).
(수율, 93 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 169 - 170 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.63 (m, 10H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M++2].
제조예 4-10: 4-벤질-2-(4-브로모-벤질)-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-10).
(수율, 93 %), 옅은 회색 고체; m.p. 148 - 149 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.15 (m, 2H, ArH), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.48 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M++2].
제조예 4-11: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(3- 아이오도 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-11).
(수율, 65 %), 흰색 고체; m.p. 147 - 149 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.06 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.01 - 7.16 (m, 4H, ArH), 7.23 - 7.38 (m, 4H, ArH), 7.46 (m, 1H, ArH), 7.64 (m, 1H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 572 [M+].
제조예 4-12: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(4- 아이오도 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-12).
(수율, 88 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 155 - 158 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 5.06 (s, 2H, NCH2Ar), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.70 (m, 10H, ArH); MS(EI) m/e 572 [M+].
제조예 4-13: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(2- 메틸 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-13).
(수율, 84 %), 흰색 고체; m.p. 149 - 152 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H, CH3), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.21 (m, 6H, ArH), 7.28 - 7.34 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 460 [M+], 355, 305.
제조예 4-14: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(3- 메틸 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드 로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-14).
(수율, 84 %), 흰색 고체; m.p. 145 - 148 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.10 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.09 - 7.18 (m, 4H, ArH), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.37 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 460 [M+].
제조예 4-15: 4-벤질-6,8-디클로로-2-(4-메틸-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-15).
(수율, 96 %), 흰색 고체; m.p. = 143 - 146 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.10 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.16 (m, 2H, ArH), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.41 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 460 [M+].
제조예 4-16: 4-벤질-6,8-디클로로-2-(2-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-16).
(수율, 85 %), 광채나는 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H, OCH3), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.82 - 6.94 (m, 2H, ArH), 7.01 (m, 1H, ArH), 7.08 - 7.12 (m, 2H, ArH), 7.21 - 7.31 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 476 [M+].
제조예 4-17: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(3- 메톡시 -벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-17).
(수율, 89 %), 옅은 회색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, CH2Ar), 6.85 (m, 1H, ArH), 7.00 - 7.17 (m, 4H, ArH), 7.21 - 7.37 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 478 [M++2].
제조예 4-18: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-18).
(수율, 82 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 6.86 - 6.91 (m, 2H, ArH), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.19 (m, 2H, ArH), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.29 - 7.36 (m, 3H, ArH), 7.46 - 7.50 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 476 [M+].
제조예 4-19: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-19).
(수율, 64 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 126 - 128 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.57 (s, 2H, NCH2Ar), 7.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.09 - 7.64 (m, 9H, ArH), 8.10 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 491 [M+].
제조예 4-20: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(3-나이트로-벤질)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-20).
(수율, 65 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 117 - 121 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.18 (m, 1H, ArH), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.28 - 7.38 (m, 4H, ArH), 7.56 (dd, J = 7.8, 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.86 (m, 1H, ArH), 8.18 (m, 1H, ArH), 8.38 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 491 [M+].
제조예 4-21: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(4-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-21).
(수율, 64 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 149 - 150 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.26 - 7.37 (m, 4H, ArH), 7.65 - 7.69 (m, 2H, ArH), 8.18 - 8.22 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 491 [M+].
제조예 4-22: 4-(4-벤질-6,8-디클로로-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-1 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (중간체 Ⅲ-22).
(수율, 91 %), 노란색 고체; m.p. 110 - 113 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3H, OCH3), 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, J = 1.6 Hz 1H, ArH), 7.27 - 7.34(m, 3H, ArH), 7.53 - 7.57 (m, 2H, ArH), 7.80 - 8.04 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 504 [M+].
제조예 4-23: 4-(4-벤질-6,8- 디클로로 -1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-1 H -1λ 6 -벤 조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸)-벤조나이트릴 (중간체 Ⅲ-23).
(수율, 87 %), 흰색 고체; m.p. 167 - 168 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.17 (s, 2H, NCH2Ar), 5.27 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.18 (m, 2H, ArH), 7.27 - 7.41 (m, 4H, ArH), 7.58 - 7.69 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 471 [M+].
제조예 4-24: 4-벤질-6,8- 디클로로 -1,1- 다이옥소 -2-[(R)-1- 페닐 -에틸]-1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-24).
(수율, 75 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 5.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 5.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 5.92 (q, J = 7.2 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.96 - 7.01 (m, 2H, ArH), 7.24 - 7.28 (m, 3H, ArH), 7.33 - 7.39 (m, 5H, ArH), 7.46 - 7.49 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 460 [M+].
제조예 4-25: 4-벤질-6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-2-[(S)-1- 페닐 -에틸]-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-25).
(수율, 74 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.05 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 5.03 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 5.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 5.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.94 - 6.99 (m, 3H, ArH), 7.23 - 7.39 (m, 7H, ArH), 7.44 - 7.49 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 460 [M+].
제조예 4-26: 4-벤질-6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-2- 페닐 -1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-26).
(수율, 62 %), 흰색 고체; m.p. 161 - 163 ℃; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 2H, NCH2Ar), 7.16 (m, 1H, ArH), 7.24 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.43 - 7.56 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 433 [M++1].
제조예 4-27: 4-벤질-6,8-디클로로-2-(2-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이 드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-27).
(수율, 93 %), 흰색 고체; m.p. 190 - 191℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 5.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 5.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 7.01 - 7.12 (m, 3H, ArH), 7.29 - 7.57 (m, 8H, ArH); MS(EI) m/e 462 [M+].
제조예 4-28: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(3- 메톡시 - 페닐 )-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-28).
(수율, 88 %), 흰색 고체; m.p. 164 - 167 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H, OCH3), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H,ArH), 7.11 (m, 1H, ArH), 7.27 - 7.49 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 462 [M+].
제조예 2-29: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-29).
(수율, 89 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H, OCH3), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 6.98 - 7.03 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.39 (m, 8H, ArH); MS(EI) m/e 462 [M+].
제조예 4-30: 6,8- 디클로로 -2,4-디메틸-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-30).
(수율, 89 %), 흰색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.39 (s, 3H, NCH3), 3.41 (s, 3H, NCH3), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 294 [M+].
제조예 4-31: 4-벤질-6,8-디클로로-2-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-31).
(수율, 67 %), 흰색 고체; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H, NCH3), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.39 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 370 [M+].
제조예 4-32: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-에틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-32).
(수율, 87 %), 흰색 고체; m.p. 165 - 167 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.42 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 364 [M+], 248.
제조예 4-33: 4-벤질-6,8-디클로로-2-프로필-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-33).
(수율, 87 %), 흰색 고체; m.p. 88 - 91 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 3H, CH3), 1.74 - 1.89 (m, 2H, CH2), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.41 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 398 [M+], 248.
제조예 4-34: 4-벤질-2-부틸-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-34).
(수율, 87 %), 흰색 고체; m.p. 110 - 113 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.42 (m, 2H, CH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 3.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H, NCH2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.39 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 412 [M+].
제조예 4-35: 4-벤질-6,8-디클로로-2-사이클로헥실메틸-3,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 --벤조[1,2,4]티아디아진 1,1- 디옥사이드 (중간체 Ⅲ-35).
(수율, 98 %), 흰색 고체; m.p. 179 -181 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 - 1.25 (m, 6H, 사이클로헥실의 CH2 × 3), 1.69 - 1.75 (m, 5H, 사이클로헥실의 CH2 × 2 및 CH), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.18 - 7.39 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 452 [M+].
제조예 4-36: 4-벤질-6,8- 디클로로 -1,1-다이옥소-2- 페네틸 -1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온 (중간체 Ⅲ-36).
(수율, 96 %), 흰색 고체; m.p. 89 - 90 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2Ar), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H, NCH2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.16 - 7.44 (m, 11H, ArH); MS(EI) m/e 460 [M+].
제조예 4-37: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-[3-(3,5- 디메틸 - 페닐 )-프로필]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-37).
(수율, 76 %), 흰색 고체; m.p. 152 - 153 ℃; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.09 - 2.22 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 6H, CH3 × 2), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2Ar), 4.08 (m, 2H, NCH2), 5.29 (s, 2H, NCH2Ar), 6.84 (m, 3H, ArH), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.23 - 7.27 (m, 3H, ArH), 7.35 - 7.40 (m, 3H, ArH); MS(EI) m/e 502 [M+], 438, 357.
제조예 4-38: 4-벤질-6,8-디클로로-2-옥틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-38).
(수율, 96 %), 흰색 고체; m. p. 78 - 81 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 1.28 - 1.40 (m, 10H, CH2 × 5), 1.75 - 1.86 (m, 2H, CH2), 3.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H, NCH2), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.43 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 468 [M+].
제조예 4-39: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-데킬-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-39).
(수율, 78 %), 무색 오일; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H, 데킬의 CH3), 1.25 - 1.33 (m, 14H, 데킬의 CH2 × 7), 1.80 (m, 2H, 데킬의 CH2), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H, 데킬의 NCH2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.40 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 496 [M+].
제조예 4-40: 4-벤질-6,8- 디클로로 -2-나프탈렌-1- 일메틸 -1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-40).
(수율, 86 %), 흰색 고체; m.p. 113 - 114 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 5.68 (s, 2H, NCH2Ar), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.08 - 7.12 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.28 - 7.59 (m, 7H, ArH), 7.81 - 7.91 (m, 2H, ArH), 8.19 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 496 [M+].
제조예 4-41: 4-벤질-6,8-디클로로-1,1-다이옥소-2-피리딘-4-일메틸-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-41).
(수율, 44 %), 갈색 고체; m.p. 178 - 180 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.17 (m, 2H, ArH), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.26 - 7.37 (m, 5H, ArH), 8.57 - 8.60 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 447 [M+].
제조예 4-42: 4-벤질-6,8-디클로로-2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (중간체 Ⅲ-42).
(수율, 83 %), 옅은 노란색 고체; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H, 푸라닐의 CH3), 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 푸라닐의 CH), 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 푸라닐의 CH), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.40 (m, 5H, ArH), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 450 [M+].
실시예: 8-사이클릭 아민 치환된 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 합성의 일반적 과정
MeCN (30 ㎖)내 적절한 중간체 Ⅲ (1.0 mmol) 용액에 적당한 사이클릭 아민(3.0 mmol) 및 K2CO3 (3.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물은 주위 온도에서 가열하였다. 상기 초기 중간체 Ⅲ가 없어진 후, 상기 용매를 감압 조건하에서 증발시켰다. 상기 잔부는 에틸 아세테이트로 용해시키고, 0.5 M HCl 용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층은 무수 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 농축시켰다. 상기 원액은 컬럼 크로마토그래피(용리액; 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 혼합용매)로 정제하여 하기의 해당 8-사이클릭 아민 치환된 벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (실시예)를 얻었다.
실시예 1: 2,4- 다이벤질 -6- 클로로 -8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 55 %), 흰색 고체; m.p. 100 - 101 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H, NCH3), 2.69 - 2.72 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.16 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.13 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.80 (s, 1H, ArH), 6.90 (s, 1H, ArH), 7.16 - 7.20 (m, 2H, ArH), 7.26 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.47 - 7.51 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 509 [M+-1]; HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O3S1Cl1 510.1492, found 510.1473.
실시예 2: 4-벤질-6-클로로-2-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 64 %), 흰색 고체; m.p. 118 - 120 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.61 - 2.63 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.10 - 3.13 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.43 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 528 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3F1S1Cl1 528.1398, found 528.1400.
실시예 3: 4-벤질-6-클로로-2-(3-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 64 %), 흰색 고체; m.p. 85 - 87 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.66 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.93 - 7.02 (m, 2H, ArH), 7.15 - 7.36 (m, 8H, ArH); MS(EI) m/e 528 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3F1S1Cl1 528.1398, found 528.1424.
실시예 4: 4-벤질-6-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 66 %), 흰색 고체; m.p. 112 - 113 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.70 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.98 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.16 - 7.20 (m, 2H, ArH), 7.27 - 7.34 (m, 3H, ArH), 7.47 - 7.54 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 528 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3F1S1Cl1 528.1398, found 528.1394.
실시예 5: 4-벤질-6- 클로로 -2-(2- 클로로 -벤질)-8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 82 %), 흰색 고체; m.p. 132 - 133 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.72 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.25 - 5.27 (m, 4H, NCH2Ar x 2), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.39 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 544 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl2 544.1103, found 544.1108.
실시예 6: 4-벤질-6- 클로로 -2-(3- 클로로 -벤질)-8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 71 %), 흰색 고체; m.p. 87 - 88 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.65 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.15 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.09 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.18 - 7.49 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 544[M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl2 544.1103, found 544.1112.
실시예 7: 4-벤질-6-클로로-2-(4-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 76 %), 흰색 고체; m.p. 99 - 100 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.72 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.13 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.44 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 544 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl2 544.1103, found 544.1100.
실시예 8: 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 63 %), 흰색 고체; m.p. 107 - 109 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.61 - 2.64 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.11 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.91 - 7.33 (m, 8H, ArH), 7.54 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 590 [M++2]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl1Br1 588.0597, found 589.9684.
실시예 9: 4-벤질-2-(3-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 58 %), 흰색 고체; m.p. 96 - 98 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.42 (m, 8H, ArH), 7.60 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 590 [M++2]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl1Br1 588.0597, found 588.0590.
실시예 10: 4-벤질-2-(4- 브로모 -벤질)-6- 클로로 -8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 66 %), 흰색 고체; m.p. 115 - 116 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.68 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.10 - 3.15 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.47 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 590 [M++2]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl1Br1 588.0597, found 589.0591.
실시예 11: 4-벤질-6- 클로로 -2-(3- 아이오도 -벤질)-8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 47 %), 흰색 고체; m.p. 96 - 98 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.68 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.17 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.03 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.02 - 7.19 (m, 3H, ArH), 7.27 - 7.45 (m, 4H, ArH), 7.62 (m, 1H, ArH), 7.80 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 636 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl1I1 636.0459, found 636.0457.
실시예 12: 4-벤질-6-클로로-2-(4-아이오도-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 61 %), 흰색 고체; m.p. 110 - 111 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.66 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.02 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 - 7.32 (m, 7H, ArH), 7.63 - 7.67 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 636 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N4O3S1Cl1I1 636.0458, found 636.0458.
실시예 13: 4-벤질-6-클로로-2-(2-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 71 %), 흰색 고체; m.p. 148 - 150 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.60 - 2.64 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.13 (s, 2H, NCH2Ar), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.31 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C27H29Cl1N4O3S1 524.1652, found 524.1649.
실시예 14: 4-벤질-6-클로로-2-(3-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 52 %), m.p. 188 - 191 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H NCH3), 2.63 - 2.68 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.07 - 7.32 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C27H29Cl1N4O3S1 524.1636, found 524.1649.
실시예 15: 4-벤질-6-클로로-2-(4-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 65 %), 흰색 고체; m.p. 180 - 185 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.65 - 2.70 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.13 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.06 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.11 - 7.18 (m, 3H, ArH), 7.26 - 7.39 (m, 6H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C27H29Cl1N4O3S1 524.1643, found 524.1649.
실시예 16: 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 67 %), 흰색 고체; m.p. 93 - 94 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.64 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.09 - 3.13 (m, 4H, NCH2 x 2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 - 6.93 (m, 4H, ArH), 7.16 - 7.31 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 540 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C27H29N4O4S1Cl1 540.1598, found 540.1587.
실시예 17: 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 64 %), 흰색 고체; m.p. 85 - 86 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H, NCH3), 2.74 - 2.76 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.19 - 3.22 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H, NCH2Ar), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 6.82 - 6.92 (m, 3H, ArH), 7.04 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.18 - 7.34 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 539 [M+-1]; HRMS m/e Cacld. for C27H29N4O4S1Cl1 540.1598, found 540.159.
실시예 18: 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 60 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.70 - 2.72 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.05 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.83 - 6.87 (m, 3H, ArH), 7.14 - 7.34 (m, 5H, ArH), 7.42 - 7.46 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 540 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C27H29N4O4S1Cl1 540.1598, found 540.1579.
실시예 19: 4-벤질-8-클로로-2-(3-하이드록시-벤질)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
- 78 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 내 실시예 17 (0.10 g, 0.19 mmol) 용액에 BBr3 (1 M 메틸렌 클로라이드 용액, 0.57 ㎖)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물은 실온까지 온도를 높이고 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가함으로써 반응을 종결시켰고 다음으로 상기 유기층은 식염수(10 ㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조하고 진공상태에서 증발시켰다. 상기 원액은 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.070 g, 70 %)을 흰색 고체로서 얻었다: m.p. 170 - 172 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H, NCH3), 2.81 - 2.85 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 5.17 (s, 2H, NCH2Ar), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.81 - 6.91 (m, 2H, ArH), 7.10 - 7.30 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O4S1Cl1 526.1441, found 526.1449.
실시예 20: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 45 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 84 - 86 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.02 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.33 (m, 8H, ArH), 7.65 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 555 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N5O5S1Cl1 555.1343, found 555.1354.
실시예 21: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 24 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 172 - 175 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.13 - 3.17 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.17 - 7.38 (m, 5H, ArH), 7.52 (dd, J = 7.6, 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.14 (m, 1H, ArH), 8.35 (m, 1H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H26Cl1N5O5S1 555.1343, found 555.1367.
실시예 22: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 57 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 163 - 164 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.66 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.13 - 3.17 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.16 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.19 (m, 2H, ArH), 7.26 - 7.33 (m, 3H, ArH), 7.63 - 7.67 (m, 2H, ArH), 8.17 - 8.21 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 555 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H26N5O5S1Cl1 555.1343, found 555.1336.
실시예 23: 4-[4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-1 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르.
(수율, 52 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 140 - 143 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.18 (m, 2H, ArH), 7.28 - 7.32 (m, 3H, ArH), 7.50 - 7.54(m, 2H, ArH), 7.98 - 8.02 (m, 2H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C28H29Cl1N4O5S1 568.1547, found 568.1542.
실시예 24: 4-[4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -2- 일메틸 ]- 벤조나이트릴 .
(수율, 59 %), 흰색 고체; m.p. 134 - 135 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.66 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.33 (m, 5H, ArH), 7.56 - 7.66 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 535 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C27H26N5O3S1Cl1 535.1444, found 535.1448.
실시예 25: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 55 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, NCH3), 2.71 - 2.74 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.22 - 3.24 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.03 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CHHAr), 5.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CHHAr), 5.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.06 - 7.10 (m, 2H, ArH), 7.30 - 7.45 (m, 6H, ArH), 7.49 - 7.53 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 524 [M++1]; HRMS m/e Cacld. for C27H31Cl1N4O3S1 526.1673, found 524.1649.
실시예 26: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-[(S)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 52 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CHHAr), 5.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H, CHHAr), 5.79 (q, J = 7.2 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.99 - 7.03 (m, 2H, ArH), 7.23 - 7.47 (m, 8H, ArH); MS(EI) m/e 524 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C27H29Cl1N4O3S1 524.1675, found 524.1649.
실시예 27: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-페닐-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 55 %), 고체; m.p. ; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.64 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.16 - 3.21 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.31 (s, 2H, NCH2Ar), 6.94 - 6.95 (m, 2H, ArH), 7.30 - 7.38 (m, 6H, ArH), 7.48 - 7.52 (m, 4H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C25H25Cl1N4O3S1 496.1324, found 496.1336.
실시예 28: 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 83 %), 흰색 고체; m.p. 119 - 120 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.63 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.15 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 5.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H, NCHHAr), 5.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H, NCHHAr), 6.89 - 7.13 (m, 4H, ArH), 7.29 - 7.58 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O4S1Cl1 526.1441, found 526.1446.
실시예 29: 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 41 %), 흰색 고체; m.p. 191 - 193 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.58 - 2.62 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.18 (m, 4H, CH2 × 2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.90 - 6.92 (m, 2H, ArH), 6.97 - 7.07 (m, 3H, ArH), 7.27 - 7.44 (m, 6H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H27Cl1N4O4S1 526.1441, found 526.1441.
실시예 30: 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 66 %), 흰색 고체; m.p. 115 - 116 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H, NCH3), 2.59 - 2.61 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.13 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.89 - 7.02 (m, 5H, ArH), 7.26 - 7.40 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O4S1Cl1 526.1442, found 526.1440.
실시예 31: 6-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 72 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.71 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.19-3.24 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.35 (s, 3H, NCH3), 3.49 (s, 3H, NCH3), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 2H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C14H19Cl1N4O3S 358.0858, found 358.0866.
실시예 32: 4-벤질-6-클로로-2-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 48 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.57 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.39 (s, 3H, NCH3), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.41 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C20H23Cl1N4O3S1 434.1174, found 434.1179.
실시예 33: 4-벤질-6-클로로-2-에틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 75 %), 흰색 고체; m.p. 167 - 169 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.17 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.38 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C21H25Cl1N4O3S1 448.1334, found 448.1336.
실시예 34: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-프로필-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 59 %), 흰색 고체; m.p. 91 - 93 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.74 - 1.93 (m, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.14 - 3.18 (m, 2H, CH2), 3.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.40 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C22H27Cl1N4O3S1 462.1491, found 462.1492.
실시예 35: 4-벤질-2-부틸-6- 클로로 -8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 59 %), 흰색 고체; m.p. 116 - 118 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.40 (m, 2H, CH2), 1.78 (m, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.68 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.18 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.39 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C23H29Cl1N4O3S 476.1655, found 476.1649.
실시예 36: 4-벤질-6- 클로로 -2- 사이클로헥실메틸 -8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 77 %), 흰색 고체; m.p. 155 - 158 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.96 - 1.26 (m, 6H, 사이클로헥실기의 CH2 × 3), 1.69 - 1.76 (m, 5H, 사이클로헥실기의 CH2 × 2 및 CH), 2.37 (s, 3H NCH3), 2.63 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.13 - 3.20 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2Cy), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.39 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H33Cl1N4O3S1 519.1956, found 516.1962.
실시예 37: 4-벤질-6- 클로로 -8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,1- 다이옥소 -2- 페네틸 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 48 %), 흰색 고체; m.p. 151 - 152 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.70 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.07 - 3.15 (m, 6H, NCH2 × 2 및 CH2Ar), 4.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H, NCH2), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.18 - 7.38 (m, 10H, ArH); m.p. 151 - 152 ℃; HRMS m/e Cacld. for C27H29Cl1N4O3S1 524.1650, found 524.1649.
실시예 38: 4-벤질-6-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 44 %), 고체; m.p. ; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.13 (m, 2H, CH2), 2.29 (s, 6H, CH3 × 2), 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.72 (m, 6H, NCH2 × 2 & CH2Ar), 3.17 - 3.21 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.01 (m, 2H, NCH2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H, ArH), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.37 (m, 6H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C30H35Cl1N4O3S1 556.2133, found 556.2118.
실시예 39: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 58 %), 흰색 고체; m.p. 88 - 91 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), d 1.26 - 1.33 (m, 10H, CH2 × 5), 1.79 (m, 2H, CH2), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.63 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.15 (m, 2H, CH2), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.38 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C27H37Cl1N4O3S1 532.2269, found 532.2275.
실시예 40: 4-벤질-6-클로로-2-데킬-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 63 %), 옅은 노란색 오일; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H, 데킬의 CH3), 1.24 - 1.32 (m, 14H, 데킬의 CH2 × 7), 1.79 (m, 2H, 데킬의 CH2), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.15 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 데킬의 NCH2), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.34 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 560 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C29H41N4O3S1Cl1 560.2587, found 560.2581.
실시예 41: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-나프탈렌-1-일메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 78 %), 흰색 고체; m.p. 114 - 115 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.66 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.15 - 3.19 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.25 (s, 2H, NCH2Ar), 5.66 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.53 (m, 9H, ArH), 7.79 - 7.91 (m, 2H, ArH), 8.15 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 560 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C30H29N4O3S1Cl1 560.1650, found 560.1647.
실시예 42: 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-피리딘-4-일 메틸 -1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 41 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 107 - 108 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.62 - 2.66 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.12 - 3.16 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.36 (m, 7H, ArH), 8.56 - 8.59 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 510 [M+-1]; HRMS m/e Cacld. for C25H26N5O3S1Cl1 511.1444, found 511.1444.
실시예 43: 4-벤질-6- 클로로 -2-(5- 메틸 -푸란-2- 일메틸 )-8-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 55 %), 흰색 고체; m.p. 130 - 131 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H, 푸라닐의 CH3), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.64 - 2.67 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.11 - 3.14 (m, 4H, NCH2 × 2), 5.04 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 5.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 푸라닐의 CH), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 푸라닐의 CH), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.33 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 514 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C25H27N4O4S1Cl1 514.1441, found 514.1426.
실시예 44: 2,4-다이벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 55 %), 흰색 고체; m.p. 108 - 109 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.12 - 3.15 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.17 - 7.21 (m, 3H, ArH), 7.27 - 7.39 (m, 5H, ArH), 7.48 - 7.52 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 495 [M+-1]; HRMS m/e Cacld. for C25H25N4O3S1Cl1 496.1336, found 496.1315.
실시예 45: 4-벤질-6-클로로-2-(2-플루오로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 66 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 120 - 121 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.04 - 3.06 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.97 - 7.44 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 514 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C25H24N4O3F1S1Cl1 514.1241, found 514.1235.
실시예 46: 4-벤질-6- 클로로 -2-(3- 플루오로 -벤질)-1,1- 다이옥소 -8-피페라진-1-일-1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 64 %), 흰색 고체; m.p. 154 - 155 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.08 - 3.10 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.08 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.92 (m, 1H, ArH), 7.15 - 7.37 (m, 8H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C25H24Cl1F1N4O3S 514.1242, found 514.1233.
실시예 47: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 60 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 126 - 127 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.05 - 3.07 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.24 - 5.25 (m, 4H, NCH2Ar × 2), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.35 (m, 9H, ArH); MS(EI) m/e 530 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C25H24N4O3S1Cl2 530.0946, found 530.0947.
실시예 48: 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6-클로로-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 51 %), 흰색 고체; m.p. 144 - 145 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.03 - 3.05 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.21 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.09 - 7.32 (m, 8H, ArH), 7.53 (m, 1H, ArH); MS(EI) m/e 576 [M++2]; HRMS m/e Cacld. for C25H24N4O3S1Cl1Br1 574.0441, found 574.0440.
실시예 49: 4-벤질-6-클로로-2-(4-아이오도-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 58 %), 흰색 고체; m.p. 153 - 154 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.06 - 3.08 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.02 (s, 2H, NCH2Ar), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.32 (m, 7H, ArH), 7.63 - 7.67 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 622 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C25H24N4O3S1Cl1I1 622.0302, found 622.0306.
실시예 50: 4-벤질-6-클로로-2-(2-메틸-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 58 %), 흰색 고체; m.p. 70 - 72 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, CH3), 3.07 - 3.09 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.23 (s, 2H, NCH2Ar), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.31 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H27Cl1N4O3S1 510.1486, found 510.1492.
실시예 51: 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 65 %), 흰색 고체; m.p. 129 - 130 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.05 - 3.12 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.76 (s, 3H, OCH3), 5.18 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 - 6.89 (m, 4H, ArH), 7.16 - 7.32 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M+]; HRMS m/e Cacld. for.
실시예 52: 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 61 %), 흰색 오일; m.p. 98 - 100 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.12 - 3.16 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.11 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 - 6.91 (m, 3H, ArH), 7.03 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.18 - 7.34 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M+]; HRMS m/e Cacld. for.
실시예 53: 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 67 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.11 - 3.15 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.81 (s, 3H, OCH3), 5.07 (s, 2H, NCH2Ar), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.85 - 6.90 (m, 3H, ArH), 7.17 - 7.21 (m, 2H, ArH), 7.29 - 7.34 (m, 3H, ArH), 7.44 - 7.49 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 526 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H27N4O4S1Cl1 526.1442, found 526.1446.
실시예 54: 4-벤질-6-클로로-2-(3-하이드록시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 .
-78 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 ㎖) 내 실시예 52 (0.05 g, 0.10 mmol) 용액에 보론 트리브로마이드(0.28 ㎖, 메틸렌 클로라이드 내 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 상기 생성된 용액을 실온까지 온도를 높이고 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 얼음물(100 ㎖)을 붇고 에틸 아세테이트(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 농축하였다. 상기 잔부는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액, 10 : 1 CH2Cl2 및 CH3OH의 혼합용매)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.031 g, 63 %)로 얻었다: m.p. 230 - 231 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.13 - 3.18 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.00 (s, 2H, NCH2Ar), 5.20 (s, 2H, NCH2Ar), 5.54 (br s, 1H, NH), 6.73 -7.06 (m, 7H, ArH), 7.15 - 7.35 (m, 4H, ArH); MS(EI) m/e 512 [M+]; HRMS m/e Cacld. for.
실시예 55: 4-벤질-6-클로로-2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로- 2H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 57 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 134 - 135 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.04 - 3.08 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 5.54 (s, 2H, NCH2Ar), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.49 (m, 6H, ArH), 7.57 - 7.63 (m, 2H, ArH), 8.08 (m, 1H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C25H24Cl1N5O5S1 541.1187, found 541.1181.
실시예 56: 4-(4-벤질-6-클로로-1,1,3-트리옥소-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르.
(수율, 40 %), 옅은 노란색 고체; m.p. 136 - 139 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.12 - 3.15 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.89 (s, 3H, OCH3), 5.14 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ph), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.14 - 7.36 (m, 5H, ArH), 7.49 - 7.57 (m, 2H, ArH), 7.98 - 8.05 (m, 2H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C27H27Cl1N4O5S1 554.1391, found 554.1388.
실시예 57: 4-(4-벤질-6- 클로로 -1,1,3- 트리옥소 -8-피페라진-1-일-3,4- 다이하이드로 -1 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -2- 일메틸 )- 벤조나이트릴 .
(수율, 58 %), 광채나는 흰색 고체; m.p. 135 - 137 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.06 - 3.09 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.12 (s, 2H, NCH2Ar), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.15 - 7.19 (m, 2H, ArH), 7.26 - 7.33 (m, 3H, ArH), 7.56 - 7.67 (m, 4H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H24Cl1N5O3S1 521.1288, found 521.1282.
실시예 58: 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 55 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.08 -3.18 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.02 (d, J = 16.3 Hz, 1H, NCHHAr), 5.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H, NCHHAr), 5.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.01 - 7.06 (m, 2H, ArH), 7.25 - 7.35 (m, 6H, ArH), 7.44 - 7.49 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 510 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H27Cl1N4O3S1 510.1494, found 510.1492.
실시예 59: 4-벤질-6- 클로로 -1,1- 다이옥소 -2-[(S)-1- 페닐 -에틸]-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 51 %), 흰색 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.14 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H, NCHHAr), 5.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H, NCHHAr), 5.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H, NCHMeAr), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.00 - 7.04 (m, 2H, ArH), 7.29 - 7.37 (m, 6H, ArH), 7.43 - 7.46 (m, 2H, ArH); MS(EI) m/e 510 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C26H27Cl1N4O3S1 510.1492, found 510.1488.
실시예 60: 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-페닐-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 61 %), 흰색 고체; m.p. 275 - 277 ℃; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.11 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.30 (s, 2H, CH2Ar), 6.92 - 6.96 (m, 2H, ArH), 7.33 - 7.38 (m, 5H, ArH), 7.48 - 7.54 (m, 5H, ArH); MS(EI) m/e 482 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C24H23Cl1N4O3S1 482.1175, found 482.1179.
실시예 61: 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 61 %), 흰색 고체; m.p. 175 - 176℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.65 - 2.71 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.02 - 3.09 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 5.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H, NCHHAr), 6.86 - 7.11 (m, 4H, ArH), 7.27 - 7.57 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 512 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C25H25N4O4S1Cl1 512.1285, found 512.1276.
실시예 62: 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 59 %), 고체; m.p. ; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.02 - 3.18 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.30 (s, 2H, NCH2Ar), 6.94 (m, 2H, ArH), 7.01 - 7.09 (m, 3H, ArH), 7.30 - 7.46 (m, 6H, ArH); MS(EI) m/e 512 [M+]; HRMS m/e Cacld. for.
실시예 63: 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 65 %), 흰색 고체; m.p. 155 - 156℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.06 - 3.09 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.84 (s, 3H, OCH3), 5.28 (s, 2H, NCH2Ar), 6.98 - 7.02 (m, 4H, ArH), 7.26 - 7.40 (m, 7H, ArH); MS(EI) m/e 512 [M+]; HRMS m/e Cacld. for C25H25N4O4S1Cl1 512.1285, found 512.1283.
실시예 64: 4-벤질-6-클로로-2-에틸-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 43 %), 흰색 고체; m.p. 158 - 161 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.09 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 5.24 (s, 2H, NCH2Ph), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.40 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C20H23Cl1N4O3S1 434.1179, found 434.1179.
실시예 65: 4-벤질-6-클로로-2-프로필-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이 드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 54 %), 흰색 고체; m.p. 148 - 150 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.78 - 1.89 (m, 2H, CH2), 3.09 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H, NCH2), 5.32 (s, 2H, NCH2Ph), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.35 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C21H25Cl1N4O3S1 448.1336, found 448.1338.
실시예 66: 4-벤질-6-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 75 %), 흰색 고체; m.p. 226 - 228 ℃; 1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.07 - 2.18 (m, 2H, CH2), 2.29 (s, 6H, CH3 × 2), 2.65 (t, J = 7.9 Hz, 2H, CH2Ar), 3.42 (m, 8H, NCH2 × 4), 4.01 (m, 2H, NCH2), 5.26 (s, 2H, NCH2Ar), 6.84 (m, 3H, ArH), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H, ArH), 7.22 - 7.40 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C29H33Cl1N4O3S1 552.1962, found 552.1979.
실시예 67: 4-벤질-6-클로로-2-데킬-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 64 %), 무색 오일; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H, 데킬의 CH3), 1.25 - 1.33 (m, 12H, 데킬의 CH2 × 6), 1.77 - 1.79 (m, 4H, 데킬의 CH2 × 2), 3.07 - 3.09 (m, 8H, NCH2 × 4), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 데킬의 NCH2), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.21 - 7.39 (m, 5H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C28H39Cl1N4O3S1 546.2431, found 546.2428.
실시예 68: 4-벤질-6- 클로로 -2-나프탈렌-1- 일메틸 -1,1- 다이옥소 -8-피페라진-1-일- 1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 68 %), 흰색 고체; m.p. 164 - 166 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.00 - 3.16 (m, 8H, NCH2 × 4), 5.22 (s, 2H, NCH2Ar), 5.64 (s, 2H, NCH2Ar), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.12 - 7.16 (m, 2H, ArH), 7.26 - 7.34 (m, 3H, ArH), 7.36 - 7.50 (m, 4H, ArH), 7.75 - 7.87 (m, 2H, ArH), 8.12 (m, 1H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C29H27Cl1N4O3S1 546.1492, found 546.1496.
실시예 69: 4-벤질-6- 클로로 -2-(2- 클로로 -벤질)-8- 모폴린 -4-일-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 52 %), 흰색 고체; m.p. 171 - 172 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.09 (m, 4H, CH2N × 2), 3.87 (m, 4H, CH2O × 2), 5.25 (s, 4H, NCH2Ar × 2), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C25H23Cl2N3O4S1 531.0786, found 531.0802.
실시예 70: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-8-(4-피리딘-2-일-피 페라진-1-일)-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 55 %), 흰색 고체; m.p. 159 - 161 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.23 (m, 4H, CH2NPy × 2), 3.76 (br, 4H, CH2NAr × 2), 5.28 (s, 4H, NCH2Ar × 2), 6.64 - 6.71 (m, 2H, ArH), 6.89 - 6.96 (m, 2H, ArH), 7.22 - 7.41 (m, 9H, ArH), 7.47 - 7.56 (m, 1H, ArH), 8.20 - 8.24 (m, 1H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C30H27Cl2N5O3S1 607.1212, found 607.1235.
실시예 71: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 37 %), 흰색 고체; m.p. 134 - 136 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 2.45 (m, 1H, CHNH), 2.80 (m, 1H, CHHNH), 3.02 (m, 1H, CHHNH), 3.20 (m, 4H, CH2N × 2), 5.24 (s, 4H, NCH2Ar × 2), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.20 - 7.37 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H26Cl2N4O3S1 544.1103, found 544.1124.
실시예 72: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(S)-3-메틸-피페라진-1-일]- 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2 H -1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온.
(수율, 73 %), 흰색 고체; m.p. 142 - 143 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H, CH3), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H, CHN), 2.82 (m, 1H, CHHNH), 2.99 - 3.31 (m, 5H, CH2N × 2 및 CHHN), 5.25 (s, 4H, CH2Ar × 2), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C26H26Cl2N4O3S1 544.1103, found 544.1091.
실시예 73: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6S)-1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-4-일]-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 48 %), 흰색 고체; m.p. 143 - 144 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28 (m, 1H, CHHCHN), 1.76 - 1.85 (m, 3H, CHHCHN & CH 2 CH2N), 2.20 (m, 2H, CH2N), 2.61 (m, 2H, CH2N), 2.99 - 3.10 (m, 3H, CH2N 및 CHN), 3.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H, CHHN), 3.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H, CHHN), 5.24 (s, 4H, CH2Ar × 2), 6.88 (dd, J = 1.5, 24.4 Hz, 2H, ArH), 7.19 - 7.37 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C28H28Cl2N4O3S1 570.1259, found 570.1266.
실시예 74: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6R)-1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-4-일]-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 46 %), 흰색 고체; m.p. 114 - 116 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.92 (m, 3H, CHHCHN 및 CH 2 CH2N), 2.18 - 2.35 (m, 3H, CHHCHN 및 CH2N), 2.54 - 2.71 (m, 2H, CH2N), 2.95 - 3.14 (m, 3H, CH2N 및 CHN), 3.32 - 3.47 (m, 2H, CH2N), 5.22 - 5.27 (m, 4H, NCH2Ph × 2), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.38 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C28H28Cl2N4O3S1 570.1259, found 570.1259.
실시예 75: 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6R)-1,4-다이아자사이클로[4.4.0] 데크 -4-일]-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -2 H -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-온.
(수율, 35 %), 흰색 고체; m.p. 157 - 159 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28 (m, 2H, CH 2 CH2CH2N), 1.50 - 1.74 (m, 4H, CH 2 CHN 및 CH 2 CH2N), 2.19 (m, 2H, CH2N), 2.60 (m, 2H, CH2N), 2.81 (m, 2H, CH2N), 3.03 (m, 1H, CHN), 3.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CHHN), 3.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHN), 5.25 (s, 4H, CH2Ar × 2), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.19 - 7.37 (m, 9H, ArH); HRMS m/e Cacld. for C29H30Cl2N4O3S1 584.1416, found 584.1422.
상기 실시예들에서 제조된 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112006020347297-pat00004
Figure 112006020347297-pat00005
Figure 112006020347297-pat00006
Figure 112006020347297-pat00007
Figure 112006020347297-pat00008
Figure 112006020347297-pat00009
Figure 112006020347297-pat00010
Figure 112006020347297-pat00011
실험예 1: 본 발명의 화합물의 5- HT6 수용체에 대한 결합력 측정
1-1: 인간 세로토닌 5- HT6 수용체의 발현
본 발명의 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 결합력을 측정하기 위하여, 하기와 같이 인간 세로토닌 5-HT6 수용체 단백질을 곤충유래 세포에 발현시켰다.
5'-TCATCTGCTTTCCCGCCACCCTAT-3' 및 5'-TCAGGGTCTGGGTTCTGCTCAATC-3'를 각각 정방향 및 역방향 프라이머로 이용한 PCR 증폭의 방법으로, 인간의 뇌 cDNA 라이브러리로부터 인간 5-HT6 cDNA를 복제하였다 (Clontech, Palo Alto, USA). 증폭된 cDNA 조각은 pGEMT 이지 벡터 (Promega, Madison, USA)로 도입되었다. 수용체 DNA 서열을 확인하기 위하여 DNA 시퀀싱을 수행하였다. 세로토닌 5-HT6 클론을 곤충세포 발현 벡터인 BacPAK8 (Clontech)으로 서브클로닝한 후, pBacPAK8/5-HT6을 곤충 Sf21 세포 (Clontech)로 진핵형질전환하여 SDS PAGE 및 수용체 결합 분석법을 통하여 5-HT6 수용체 단백질 발현을 확인하였다. 초음파로 4℃에서 2분간 세포 분해를 수행한 후 원심분리를 3000 × g에서 10 분간 수행하여 세포 찌꺼기를 제거하였다. 100,000 × g에서 1 시간 동안 원심분리를 수행하여 상청액으로부터 막 분획을 일부 정제하였다.
1-2: 본 발명의 화합물의 복제된 5- HT6 수용체에 대한 결합력 측정
상기 실험예 1-1에서 제조한 복제된 5-HT6 수용체를 이용하여 하기와 같이 본 발명의 화합물들의 5-HT6 수용체 결합친화력을 측정하였다.
[3H]LSD(lysergic acid diethylamide) 결합 분석은 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물, 복제된 수용체 막(9 ㎍/웰), [3H]LSD 1.87 nM, 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 포함한 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고, 이를 37℃에서 60 분간 배양하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물을 1.87 nM of [3H]LSD를 포함하는 반응 혼합물에서 상기와 같이 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 7 ~ 8 단계 농도의 본 발명의 화합물을 준비하여 2개의 시험관에서 경쟁 결합 연구를 수행하고, 3회 반복실험에 의한 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, USA), IC50(inhibitory concentration)값을 계산하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메티오테핀(Methiothepin)의 존재 하에 측정하였다. 결합 분석을 위하여 시험에 사용된 모든 화합물은 DMSO에 녹여 다양한 농도로 희석하여 사용하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 결합력
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
1 1.9 26 2.4 51 48.9
2 1.9 27 3.8 52 5.8
3 0.7 28 7.1 53 11.8
4 5.4 29 1.7 54 1.0
5 1.3 30 5.2 55 33.0
6 5.2 31 745.3 56 8.4
7 2.3 32 4.2 57 18.0
8 8.9 33 0.3 58 2.3
9 2.2 34 0.4 59 3.0
10 6.1 35 1.9 60 15.5
11 4.4 36 1.5 61 50.7
12 1.4 37 6.9 62 10.2
13 1.6 38 0.6 63 28.0
14 11.6 39 1.8 64 4.6
15 5.4 40 4.5 65 -
16 4.6 41 0.8 66 3.8
17 10.6 42 7.7 67 3.0
18 3.6 43 75.9 68 6.9
19 21.3 44 0.9 69 >1000
20 12.3 45 18.7 70 >1000
21 4.2 46 - 71 147.3
22 8.1 47 15.9 72 6.8
23 28.8 48 46.0 73 16.0
24 6.4 49 17.1 74 -
25 1.1 50 22.2 75 396.0
메티오테핀 1.2
- : 측정되지 않음
표 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예에서 제조한 본 발명의 화합물들 대부분이 IC50이 낮게 나타나 [3H]LSD의 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력이 좋은 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 방사능 표지 리간드를 이용한 본 발명의 화합물의 5- HT6 수용체에 대한 선택성 조사
상기 실험예 1에서 5-HT6 수용체에 대해 우수한 친화력을 보인 화합물이 다른 5-HT 수용체 및 도파민 수용체에 비해 5-HT6 수용체에 대하여 선택성을 나타내는지 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
2-1: 5-HT 수용체 패밀리에 대한 결합 분석
5-HT 수용체 패밀리에 대한 결합 분석은 수용체 막의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(Euroscreen/BioSignal Packard Inc.).
상세한 분석 조건은 하기 표 3에 나타내었으며, 결과는 표 4에 나타내었다.
5-HT1a 5-HT2a 5-HT2c 5-HT7
기원 인간 재조합 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주(Euroscreen/BioSignal)
결합완충액 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA 0.1% 아스코르브산 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 50 mM Tris-HCl(pH 7.7) 0.1% 아스코르브산 10 μM 파르길린(Pargyline) 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 10 mM MgSO4 0.5 mM EDTA
최종부피 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕ 250 ㎕
막 함량 40 ㎍ 15 ㎍ 4 ㎍ 10 ㎍
방사능리간드 [3H]8-OH-DPAT 0.5 nM [3H]케탄세린 1 nM [3H]메설러진(Mesulergine) 1 nM [3H] LSD 3 nM
비특이적 결합 메티오테핀 0.5 μM 미안세린(mianserin) 1 μM 메티오테핀 10 μM 메티오테핀 10 μM
배양 27℃, 60 min 37℃, 15 min 37℃, 30 min 27℃, 120 min
여과 GF/C, 0.3%PEI GF/C, 0.05% Brij GF/C, 1% BSA GF/C, 0.3% PEI
2-2: 도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 분석
도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 분석은 수용체 단백질의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능리간드 결합 조사를 수행하였다(BioSignal Packard Inc., Montreal, Canada). 방사능리간드로서 [3H] 스피페론 (hD2L 및 hD3 수용체, 1 nM) 및 [3H] YM-09151-2 (hD4 .2 수용체, 0.06 nM)을 사용하였다. 간단하게 설명하면, D2 및 D3 수용체 결합 분석을 위해서 사용된 완충용액은 각각 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 또는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl 이었다. [3H] YM-09151-2 수용체 결합분석에서는 완충용액으로 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl 및 1.5 mM CaCl2을 사용하였다. 비특이적 결합측정에는 D2 및 D3에 대해서는 할로페리돌(haloperidol, 10 μM)을, D4 수용체에 대해서는 클로자핀 (clozapine, 10 μM)을 각각 사용하였다.
본 발명의 화합물을 7 ~ 8 단계의 농도로 준비하여 이중 시험관에서 경쟁 결합 조사를 수행하고, 3회 반복실험으로부터 얻은 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, Canada), IC50(inhibitory concentration)값을 얻었다.
본 발명의 화합물의 도파민 및 세로토닌 수용체 아형에 대한 선택성 결과를 표 4에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 도파민 및 세로토닌 수용체 아형에 대한 선택성
실시예 결합 친화력, IC50 (nM)
5-HT6 5-HT1a 5-HT2a 5-HT2c 5-HT7 D1 D2 D3 D4
1 1.9 997 354 785 6583 3054 5807 633 >10000
2 1.9 2300 335 578 >10000 - >10000 390 >10000
3 0.7 5979 846 2186 >10000 - >10000 537 >10000
5 1.3 3005 396 240 >10000 - 5090 93 >10000
7 2.3 3911 488 1539 >10000 - >10000 555 >10000
17 10.9 1955 318 899 >10000 4734 4865 537 >10000
18 3.6 3417 563 990 >10000 >10000 6583 1216 >10000
25 1.1 >10000 350 691 8560 963 1923 265 >10000
26 2.4 589 145 183 8252 1760 6583 715 >10000
27 3.8 2084 4313 2576 >10000 2688 >10000 5954 >10000
33 0.3 2616 119 1242 >10000 - >10000 3168 >10000
34 0.4 2393 436 203 >10000 - >10000 1864 >10000
38 0.6 3417 359 508 9138 918 >10000 336 >10000
39 1.8 894 1321 1051 3173 - >10000 130 >10000
41 0.8 >10000 365 257 >10000 - >10000 420 >10000
44 1.0 5399 1160 1882 >10000 6392 667 1209 >10000
52 2.0 1861 1003 1351 6784 3137 3216 531 >10000
53 11.8 3255 651 961 6583 >10000 2440 844 >10000
54 5.8 621 1154 1795 >10000 4105 2277 804 >10000
58 2.3 >10000 549 424 6392 1779 4497 398 >10000
59 3.0 1403 272 508 2301 4099 4645 403 >10000
62 10.2 926 3165 4959 >10000 5592 >10000 2368 >10000
66 3.8 1836 710 498 4533 1183 1643 488 >10000
SB-271046 0.8 313 4651 3963 3498 9138 >10000 4119 >10000
- : 측정되지 않음
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 다른 5-HT 수용체들에서보다 5-HT6 수용체에서 IC50 값이 현저히 낮게 나타나, 다른 5-HT 수용체들에서 비해 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력이 매우 높은 것으로 나타났다. 또한, 다른 수용체로서의 도파민 수용체 패밀리에서보다도 5-HT6 수용체에서 IC50 값이 매우 낮게 나타나, 도파민 수용체 패밀리에 비해 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력이 높은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 5-HT6 수용체에 대해서 높은 선택성을 지님을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 시험관 내( In vitro ) 기능 연구
본 발명의 화합물들이 cAMP 농도에 미치는 영향을 측정하기 위하여 하기와 같이, MDSPS(MDS 파마 서비스 PT# 318000)을 이용하여 변형된 루틀리지 등에 의해 공지된 방법[Routledge C et al., 2000]으로 인간 5-HT6 수용체가 형질전환된 HeLa 세포에서의 아데닐릴 사이클라제 활성을 측정하였다.
상세한 분석 조건은 표 5에 나타내었다. 분석 혼합물은 HBSS(Hanks' balanced salt solution; pH 7.4, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 100 mM 1-메틸-3-isobutylxanthine(IBMX))로 구성되었다. 효소단백질 현탁액 및 본 발명의 화합물(실시예 44)을 첨가하여 배양을 시작하였다. 37℃에서 20분간 배양한 후, EIA(enzyme-immunoassay)로 세포 내 cAMP 농도를 측정하여 세로토닌(5-HT)-유도 cAMP 증가 작용을 50% 이상 억제하는 화합물을 길항제로 분류하였다. 이때, 5-HT6의 길항제로 알려져 있는 메티오테핀(methiothepin)을 비교군으로 사용하였다.
분석조건
표적 인간 HeLa 세포
담체(vehicle) 0.4% DMSO
배양 시간 및 온도 20 분, 37℃
배양 완충용액 HBSS (pH. 7.4), 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 100 mM IBMX
정량 방법 cAMP 축정의 EIA 정량
길항제로서의 기준 ≥ 50% 세로토닌(0.3 μM) 억제에 의한 cAMP 증가
작용제로서의 기준 세로토닌에 대한 cAMP의 ≥ 50% 증가
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 인간 5-HT6 수용체는 EC50 = 16.9 nM로 5-HT 농도-의존적인 cAMP 수준 증가를 나타내었고, 상기 cAMP의 증가는 실시예 44 또는 5-HT6 길항제인 메티오테핀에 의해 억제되었다. 특히, 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 농도의 실시예 44는 0.3 μM 세로토닌(5-HT)-유도된 cAMP 수준 증가를 각 농도별로 0, 8, 63, 100 및 100%로 억제하였고, IC50가 67.8 nM로 나타나 저해 효과가 뛰어남을 알 수 있었다. 따라서, 유의한 길항제 활성을 나타내었으며, 또한, 실시예 44는 인간 5-HT6 수용체로 형질전환된 HeLa 세포에 대해 실험 농도에서 세포 독성을 나타내지 않았다.
실험예 4: 본 발명의 화합물이 랫트에서의 아포모르핀 -유도 전자극 억제( prepulse inhibition)의 파괴에 미치는 영향(in vivo ) 측정
본 발명의 화합물이 항정신병 성질을 지니는지를 확인하기 위하여 하기와 같이 랫트를 이용한 전자극 억제 실험을 실시하였다.
놀람 반응은 SR-LAB 놀람 챔버(startle chamber; San Diego Instruments, San Diego, USA)를 이용하여 측정하였다.
실험 동물은 지름이 40 ㎜인 플렉시글라스 실린더(Plexiglas cylinder)에 넣은 후 통풍이 되고 방음이 되는 저소음 놀람 챔버에 넣어 실험하였다. 이 실린더는 동물의 움직임을 탐지하여 전기적 신호로 변환시켜주는 압전형 가속도계(piezoelectric accelerometer; 진동센서)와 연결되어있고, 음향 잡음 버스트(Acoustic noise burst)는 상기 동물 위 24 ㎝에 설치된 확성기를 통하여 발생시켰다.
행동 시험은 변형된 Mansbach 등의 방법[Mansbach RS, Brooks EW, Sanner MA, Zorn SH, Selective dopamine D4 receptor antagonists reverse apomorphine-induced blockade of prepulse inhibition., Psychopharmacology( Berl ), 135:194-200, 1998]에 의해 명조건 동안에 오전 10시에서 오후 5시 사이에 실시하였다. 각 놀람 기간은 챔버의 68 dB 기본 잡음에 적응하도록 5분의 환경 순응 기간으로 시작하였다. 하기 4가지 다른 시험 형태로 구성된 시험 기간이 모든 실험에 대해 행해졌다: 40 ms의 광대역 120 dB 버스트 (P; 진동 단독 시험), P의 100 ms 앞서 기본 잡음보다 10 dB 큰 20 ms 잡음 버스트 (pP; 전진동 + 진동 시험), 40 ms의 광대역 78 dB 버스트 (전진동 단독 시험), 및 무자극 시험 (기본). 각 타입의 8개 시험이 유사무작위순(pseudorandom order)으로 행해져 총 32개 시험이 행해졌고, 각 시험간은 평균 15초의 간격을 두었다. 5번의 진동 단독 시험을 각 시험의 시작과 끝에 추가로 실시하였으나, PPI 수치의 계산에는 사용하지 않았다. PPI는 하기 수학식 1을 이용하여 전진동을 실시하지 않았을 때와 비교하여 전진동을 실시했을 때 놀람 크기(startle amplitude)의 백분율 감소로 정의되었다.
PPI (%) = [100-(100 × pP 시험의 놀람 크기/P 시험의 놀람 크기)]
랫트에 아포모르핀(2 ㎎/㎏, i.p.)을 주입하기 전 30 분에 실시예 1, 실시예 44, SB-271046 또는 담체를 투여(i.p.)하고, 시험을 위한 아포모르핀(apomorpine)(2 ㎎/㎏, i.p.)을 주입한 후 30 분에 놀람 챔버에 넣었다. 상기 실시예 1 (2.5, 5, 10 또는 20 ㎎/㎏, i.p.), 실시예 44 (2.5, 5, 10 또는 20 ㎎/㎏, i.p.) 또는 SB-271046 (2.5, 5, 10 또는 20 ㎎/㎏, i.p.)는 트윈 80 용액에 현탁시켜 사용하였다.
결과의 통계적 유의도는 처리군에 대한 대조군의 비교를 위해 Dunnett's post-hoc 테스트로 일원 분산분석(ANOVA)법으로 계산하였다. 편차는 유의도 P < 0.05에서 고려하였다. 통계적 분석은 시그마스테이트 소프트웨어(SigmaStat, Jandel Co., San Rafael, CA)를 이용하여 수행하였다. 데이터는 평균± SEM으로 표시하였다.
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 음성대조군으로 랫트에 담체만을 투여한 경우와 비교하여 상기 실시예 1 또는 실시예 44를 단독으로 투여했을 때는 PPI에 유의한 효과가 나타나지 않았다. 그러나, 실시예 1(P = 0.038) 및 실시예 44 (P <0.014)으 전처리하였을 때, 아포모르핀에 의한 PPI의 파괴가 억제되어, 항정신성 활성을 나타내었다. 또한, 양성대조군으로 아포모르핀만을 투여한 군과 비교하여, 아포모르핀 투여 전 30분에 실시예 1 또는 실시예 44를 투여한 경우, 평균 놀람 크기에 유의한 차이가 없었다. 그러나, SB-271046는 아모포르핀에 의해 유도된 PPI의 파괴를 되돌리지 못하였다.
실험예 5: 본 발명의 화합물이 마우스의 로타로드 결손( rotarod deficit)에 미치는 영향
본 발명의 화합물이 중추신경계 및 행동에 미치는 영향을 평가하기 위하여 마우스를 이용하여 하기와 같이 로타로드 시험을 실시하였다.
마우스를 1 인치 지름의 마디가 있는 플라스틱 막대에 올려놓고 6 rpm으로 회전시키고(Ugo-Basile, Milano, Italy), 시험 화합물을 주입한 후 30, 60, 90 및 120 분에 1분 이내로 회전하는 막대에서 떨어진 개체의 수를 세어(Dunham et al., 1957) 로타로드 결손 (%)을 계산하였다. 중간 신경독성 용량(median neurotoxic dose; TD50)은 로타로드 결손을 나타낸 동물이 50%가 되는 용량으로 정하였다. 실시예 1 및 실시예 44에서 제조한 화합물들은 트윈 80 용액에 현탁시켜 사용하였고, 시험 전 30분에 투여하였다(p.o.).
결과는 표 6에 나타내었다.
본 발명의 화합물이 마우스의 로타로드 결손에 미치는 영향
실시예 로타로드 결손 TD50 (㎎/㎏, p.o.)
1 >>300
44 161
SB-271046 112
표 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 단일 투여(p.o.)는 처리 후 120분 동안 투여량 300 ㎎/㎏ 이하에서 로타로드 기능장애를 나타내지 않았으므로, TD50이 300 ㎎/㎏ 이상으로 계산되어, TD50가 112 mg/kg인 SB-271046에 비해 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects)을 유도하는 경향이 매우 낮음을 알 수 있었다. 반면에, 실시예 44의 경우는 TD50가 161 ㎎/㎏(p.o.)로 나타나, 약간의 로타로드 결손을 나타내었다. 그러나, TD50값이 PPI 테스트에서 얻은 유효 투여량보다 약 8배 높기 때문에 실시예 44 또한 비교적 안전한 약물임이 확인되었다.
따라서, 상기 실시예 1 또는 44는 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects)을 유도하는 경향이 매우 낮은 안전한 약물임을 알 수 있었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1: 약학적 제제의 제조
1-1: 산제의 제조
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2: 정제의 제조
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭
100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3: 캡슐제의 제조
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드럭
100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에의 결합력이 우수하고, 다른 수용체에 대한 5-HT6 수용체에의 선택성이 뛰어나고, 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 수준 증가를 억제하고, 아포모르핀(2 ㎎/㎏, i.p.)으로 유도된 랫트의 행동과다를 억제하는 효과가 있을 뿐만 아니라 유효 투여량에서 로타로드 기능장애를 나타내지 않아 5-HT6 수용체와 관련된 중추신경계 질환에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112007020611753-pat00012
    (식 중,
    R1은 수소, C1 ~ C10 알킬, C3 ~ C10 아릴, C3 ~ C7 사이클로알킬, C3 ~ C10 아릴을 포함하는 C1 ~ C10 알킬, O, N 및 S 로부터 선택된 1 ~ 3개의 원소를 포함하는 C3 ~ C10 아릴, 또는 O, N 및 S 로부터 선택된 1 ~ 3개의 원소를 포함하는 C3 ~ C10 아릴을 포함하는 C1 ~ C10 알킬이고,
    R2는 수소, C1 ~ C10 알킬, C3 ~ C10 아릴, O, N 및 S 로부터 선택된 1 ~ 3개의 원소를 포함하는 C3 ~ C10 아릴, C3 ~ C10 아릴을 포함하는 C1 ~ C10 알킬, 아미노, 환형 아미노, 또는 O, N 및 S 로부터 선택된 1 ~ 3개의 원소를 포함하는 C3 ~ C10 아릴을 포함하는 C1 ~ C10 알킬이고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 환형 아미노, 나이트로, 시아노, C1 ~ C10 알킬, C1 ~ C10 할로알킬, C1 ~ C7 알콕시, C1 ~ C7 할로알콕시 또는 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐이고,
    Z는 고리에 1 내지 3개의 질소원소 및 5 내지 12개의 탄소를 포함하는 모노-, 바이-, 트리사이클릭 아민임).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 C1 ~ C10 알킬, C3 ~ C7 사이클로알킬; 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 피리디닐, 푸라닐; C1 ~ C4 알킬, C1 ~ C4 알콕시, 할로겐, 나이트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 메틸 카복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C3 ~ C7 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 피리디닐 또는 푸라닐이고,
    상기 R2는 C1 ~ C4 알킬, 페닐 또는 벤질이고,
    상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메톡시이고, 및
    상기 Z는 피페라지닐, C1 ~ C4 알킬 또는 아민으로 치환된 피페라지닐, 모폴린, 피롤, 피리디닐 또는 다이아자바이사이클로알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 옥틸, 데킬; 페닐, 벤질, 푸라닐; 사이클로헥실메틸, 페네틸, (R)-1-페닐-에틸, (S)-1-페닐-에틸, 페닐프로필, 메톡시페닐, 디메틸페닐프로필, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 아이오도벤질, 하이드록시벤질, 나이트로벤질, 시아노벤질, 메틸 카복실레이트벤질, 나프탈레닐메틸 또는 피리디닐메틸이고,
    상기 R2는 벤질이고,
    상기 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 염소, 브롬 또는 메톡시이고, 및
    상기 Z는 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피리디닐-피페라지닐, 모폴리닐, 다이아자바이사이클로노닐, 다이아자바이사이클데킬 또는 다이아자바이사이클옥틸이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물이
    (1) 2,4-다이벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (2) 4-벤질-6-클로로-2-(2-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (3) 4-벤질-6-클로로-2-(3-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (4) 4-벤질-6-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (5) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (6) 4-벤질-6-클로로-2-(3-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (7) 4-벤질-6-클로로-2-(4-클로로-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (8) 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (9) 4-벤질-2-(3-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (10) 4-벤질-2-(4-브로모-벤질)-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (11) 4-벤질-6-클로로-2-(3-아이오도-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (12) 4-벤질-6-클로로-2-(4-아이오도-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (13) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (14) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (15) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메틸-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (16) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (17) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (18) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (19) 4-벤질-8-클로로-2-(3-하이드록시-벤질)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (20) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (21) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (22) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (23) 4-[4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-1H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    (24) 4-[4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1,3-트리옥소-3,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸]-벤조나이트릴,
    (25) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (26) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-[(S)-1-페닐-에틸]-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (27) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-페닐-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (28) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (29) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (30) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (31) 6-클로로-2,4-디메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (32) 4-벤질-6-클로로-2-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (33) 4-벤질-6-클로로-2-에틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (34) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-프로필-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (35) 4-벤질-2-부틸-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (36) 4-벤질-6-클로로-2-사이클로헥실메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (37) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-페네틸-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (38) 4-벤질-6-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (39) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (40) 4-벤질-6-클로로-2-데킬-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (41) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-나프탈렌-1-일메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (42) 4-벤질-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-2-피리딘-4-일메틸-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (43) 4-벤질-6-클로로-2-(5-메틸-푸란-2-일메틸)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (44) 2,4-다이벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (45) 4-벤질-6-클로로-2-(2-플루오로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (46) 4-벤질-6-클로로-2-(3-플루오로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (47) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (48) 4-벤질-2-(2-브로모-벤질)-6-클로로-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (49) 4-벤질-6-클로로-2-(4-아이오도-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (50) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메틸-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (51) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (52) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (53) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (54) 4-벤질-6-클로로-2-(3-하이드록시-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (55) 4-벤질-6-클로로-2-(2-나이트로-벤질)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (56) 4-(4-벤질-6-클로로-1,1,3-트리옥소-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르,
    (57) 4-(4-벤질-6-클로로-1,1,3-트리옥소-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-2-일메틸)-벤조나이트릴,
    (58) 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-[(R)-1-페닐-에틸]-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (59) 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-[(S)-1-페닐-에틸]-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (60) 4-벤질-6-클로로-1,1-다이옥소-2-페닐-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (61) 4-벤질-6-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (62) 4-벤질-6-클로로-2-(3-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (63) 4-벤질-6-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (64) 4-벤질-6-클로로-2-에틸-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (65) 4-벤질-6-클로로-2-프로필-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (66) 4-벤질-6-클로로-2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-프로필]-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (67) 4-벤질-6-클로로-2-데킬-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (68) 4-벤질-6-클로로-2-나프탈렌-1-일메틸-1,1-다이옥소-8-피페라진-1-일-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (69) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-모폴린-4-일-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (70) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-1,1-다이옥소-8-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (71) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (72) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(S)-3-메틸-피페라진-1-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (73) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6S)-1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-4-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온,
    (74) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6R)-1,4-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-4-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 및
    (75) 4-벤질-6-클로로-2-(2-클로로-벤질)-8-[(6R)-1,4-다이아자바이사이클로[4.4.0]데크-4-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염.
  5. 하기 반응식 1과 같이,
    (a) 화합물 2를 염기 존재하에서 아민과 반응시켜 중간체 Ⅰ을 얻는 단계;
    (b) 상기 중간체 Ⅰ을 고리화시켜 중간체 Ⅱ를 얻는 단계;
    (c) 상기 중간체 Ⅱ를 염기 존재 하에서 치환반응시켜 중간체 Ⅲ을 얻는 단계; 및
    (d) 상기 중간체 Ⅲ 및 아민의 친핵성 치환반응으로 화학식 1로 표시되는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물을 얻는 단계를 포함하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112007020611753-pat00013
    (상기 반응식에서, R1 ~ R5 및 Z는 청구항 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와와 같고, X는 불소, 염소, 브롬, 요오드 원소 또는 트리플루오로아세테이트이고, Y는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트이다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 R1- 또는 R2-치환기가 메톡시(OMe)기인 경우, 보론 트라이브로마이드 존재 하에서 상기 메톡시가 하이드록시(OH)로 변형되는 단계가 추가로 진행되는 것을 특징으로 하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 R1- 또는 R2-치환기가 나이트로(NO2)기인 경우, 주석(Ⅱ) 다이하이드레이트 존재 하에서 상기 나이트로가 아미노기로 변형되는 단계가 추가로 진행되는 것을 특징으로 하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 R1- 또는 R2-치환기가 나이트로(NO2)기인 경우, 팔라듐 존재하에서 촉매성 수소화되는 단계가 추가로 진행되는 것을 특징으로 하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 단계 (b)의 고리화 시 다이- 또는 트리- 포스겐을 사용하는 것을 특징으로 하는 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 화합물의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 인식장애, 알츠하이머병, 불안, 우울증, 정신분열증, 스트레스성 질환, 공황장애, 공포증(phobia), 강박장애, 외상 후 스트레스장애(post-traumatic-stress syndrome), 면역계 기능 저하, 정신병, 망상분열증(paraphrenia), 열광증(mania), 경련장애, 편두통, 약물중독, 알코올중독, 비만, 섭식 장애 또는 수면장애의 치료용 약학적 조성물.
  12. 삭제
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