KR101463190B1 - ５­ｈｔ６ 수용체 리간드인 술폰 화합물 - Google Patents

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Abstract

Figure 112012062100398-pct00027

본 발명은 식 (I)의 5-HT6 수용체 리간드인 신규한 술폰 화합물, 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-산화물, 약학적으로 허용가능한 염 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염 및 이들을 함유하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 5-HT6 수용체 기능에 관련된 다양한 장애의 치료/예방에 유용하다.

Description

５­ＨＴ６ 수용체 리간드인 술폰 화합물{Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands}
본 발명은 식 (I)의 5-HT6 수용체 리간드인 신규한 술폰 화합물, 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염 및 그들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Figure 112012062100398-pct00001

본 발명은 또한 상기 신규한 화합물, 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염 및 그들을 함유하는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 화합물은 5-HT6 수용체 기능에 관련된 다양한 장애의 치료/예방에 유용하다.
불안, 우울, 운동 장애 등과 같은 다양한 중추신경계 장애는 신경전달물질 5-히드록시트립타민(5-HT) 또는 세로토닌의 교란을 수반하는 것으로 여겨진다. 세로토닌은 중추 신경계 및 말초 신경계에 위치하고 특히, 정신의학적 장애, 운동 활동, 섭식 행동, 성적 활동 및 신경내분비 조절을 포함한, 다수의 종류의 상태에 영향을 준다고 알려져 있다. 5-HT 수용체 서브타입은 세로토닌의 다양한 효과를 조절한다. 알려진 5-HT 수용체 패밀리는 5-HT1 패밀리 (예를 들면, 5-HT1A), 5-HT2 패밀리(예를 들면, 5-HT2A 및 HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 서브타입을 포함한다.
5-HT6 수용체 서브타입은 1993년에 랫트 조직으로부터 처음 복제되었고에(Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Sibley, D.R., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) 그 후에 인간 조직으로부터 복제되었다직(Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). 5-HT6 수용체는 아데닐레이트 시클라제에 양성 결합(couple)된 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). 5-HT6 수용체는 거의 인간 및 랫트의 중추신경계(CNS)에서만 발견된다.
mRNA를 사용한 랫트 뇌 중의 5-HT6 수용체의 인시투 혼성화 연구는 선조체, 측좌핵, 후결절 및 해마체 형성을 포함한 5-HT 돌기의 부위에서 주요한 국지화를 나타낸다(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). 5-HT6 수용체의 최고 수준은 해마체의 CA1, CA2 및 CA3 부위 뿐만 아니라 후결절, 선조체, 측좌핵 및 치상회에서 관찰된다. 5-HT6 수용체 mRNA의 보다 낮은 수준은 소뇌의 과립층, 수개의 간뇌핵, 편도체 및 피질에서 발견된다. 노던 블롯은 5-HT6 수용체 mRNA가 뇌에만 존재하는 것으로 보인다는 것을 밝혔고, 말초조직 중 존재의 증거는 거의 없었다.
정신병학, 인지 기능 장애, 운동 기능 및 조절, 기억, 감정 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하기 위한 상당한 노력이 있어왔다. 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력을 보이는 화합물이 5-HT6 수용체의 연구에서의 보조 및 중추신경계 장애의 치료에서 잠재적 치료제로서 진지하게 연구되고 있으며, 예를 들어 Reavill C. and Rogers D. C., Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.를 참조한다.
5-HT6 수용체 길항제에 의한 처리는 랫트 최대 전기경련-쇼크 시험에서 발작 역치를 증가시킨다[Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P; Routledge, C. et al. (2000) Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612]. 비록 이는 5-HT6 수용체가 발작 역치를 조절할 수 있다는 점을 나타내나, 효과는 공지된 항경련 약물의 효과만큼 확연하지 않다.
5-HT6 수용체 리간드의 역할에 대한 우리의 이해는 두 가지 치료적 적응증, 학습 및 기억 결핍 및 비정상적인 섭식 행동에서 가장 발전되었고, 이들 적응증에서, 이 수용체는 주요한 역할을 갖는 것으로 보인다. 5-HT6 수용체의 정확한 역할은 불안과 같은 다른 CNS 적응증에서 아직 수립되지 않았다; 하나의 5-HT6 효능제가 최근에 I상 임상시험에 도달하였으나, 5-HT6 수용체의 정확한 역할은 아직 수립되지 않았고 중요한 연구의 대상이다. 직접적 효과 및 이용가능한 과학적 연구로부터의 지시에 기초한 인간에서의 5-HT6 수용체 리간드의 잠재적 치료 용도가 많이 있다. 이들 연구는 수용체의 국지화, 알려진 인비보 활성을 갖는 리간드의 친화력 및 지금까지 수행된 다양한 동물 연구를 포함한다. 바람직하게는, 5-HT6 수용체의 길항제 화합물이 치료제로서 추구된다.
5-HT6 수용체 기능의 조절자의 하나의 잠재적 치료 용도는 알츠하이머와 같은 인간 질병에서 인지와 기억의 강화에 있다. 미상/피각, 해마체, 중격의지핵 및 피질을 포함하는 전뇌와 같은 구조가 기억에서 필수적 역할을 하는 것으로 알려졌기 때문에, 이들 부위에서 발견되는 수용체의 높은 수준은 기억 및 인지에서 수용체의 역할을 시사한다(Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). 공지된 5-HT6 수용체 리간드의 콜린성 전달을 강화하는 능력은 또한 잠재적 인지 용도를 지지한다(Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
연구들은 공지된 5-HT6 선택적 길항제가 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 높이지 않으면서 전두 피질의 글루타메이트 및 아스파르테이트 수준을 유의성 있게 증가시킨다는 것을 발견하였다. 이와 같은 특정 신경화학물질의 선택적 증가는 기억 및 인지 동안 나타나고, 인지에서 5-HT6 리간드의 역할을 강력히 시사한다(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). 공지된 선택적 5-HT6 길항제의 기억 및 학습의 동물 연구는 일부 긍정적인 효과를 갖는다(Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).
5-HT6 리간드의 관련된 잠재적 치료 용도는 어른 뿐만 아니라 어린이의 집중력 결핍 장애(ADD, 집중력 결핍 과잉행동 장애 또는 ADHD라고도 알려짐)의 치료에 있다. 5-HT6 길항제가 흑질 선상체 도파민 경로의 활성을 강화시키는 것으로 보이고 ADHD가 미상에서의 비정상과 연관되어 있기 때문에(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-HT6 길항제는 집중력 결핍장애를 약화시킬 수 있다.
현재, 수개의 완전히 선택적인 효능제가 이용가능하다. Wyeth 효능제 WAY-181187는 현재 불안을 목표로 I상 시험을 진행하고 있다[Cole, D.C. et al. (2005) Discovery of a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor agonist, WAY-181187. 230th ACS Natl. Meet. (Aug 28-Sept 1, Washington DC), Abstract MEDI 17.].
국제 특허 공개 WO 03/0660056 A1은 5-HT6 수용체의 길항이 포유류의 중추신경계에서 신경 성장을 촉진할 수 있다는 것을 보고한다. 다른 국제 특허 공개 WO 03/065046 A2는 인간 5-HT6 수용체의 신규한 변이체를 개시하고 5-HT6 수용체가 수많은 다른 장애와 관련있다는 것을 시사한다.
공지된 치료적 유용성 또는 공지된 약물에 대한 강한 구조적 유사성을 갖는 다양한 CNS 리간드의 친화력을 시험하는 앞선 연구들은 정신분열증 및 우울의 치료에서의 5-HT6 리간드의 역할을 제시한다. 예를 들어, 클로자핀(효과적인 임상적 항정신병약물)은 5-HT6 수용체 서브타입에 높은 친화력을 갖는다. 또한, 여러 임상적 항우울제는 또한 5-HT6 수용체에 높은 친화력을 가지며 이 부위에서 길항제로 작용한다(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).
게다가, 랫트에서의 최근 인비보 연구는 5-HT6 조절자가 간질을 포함한 운동 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 보여준다(Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M.; British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).
종합하면, 전술된 연구들은 5-HT6 수용체 조절자, 즉 리간드인 화합물이 알츠하이머 및 집중력 결핍 장애와 같은 기억, 인지 및 학습에서의 결함과 관련된 질병의 치료; 정신분열증과 같은 인격 장애의 치료; 행동 장애, 예를 들어 불안, 우울 및 강박성 인격 장애의 치료; 파킨슨 병 및 간질과 같은 동작 또는 운동 장애의 치료; 뇌졸중 또는 두부 외상과 같은 신경변성과 관련된 질병의 치료; 또는 니코틴, 알콜 및 기타 남용 물질을 포함한 약물 중독으로부터의 금단증상을 포함한, 치료 적응증에 유용할 수 있다는 것을 강력히 제시한다.
이러한 화합물은 또한 기능성 장 장애(functional bowel disorder)와 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에서 유용할 것으로 기대된다. 예를 들어, Roth, B. L.; et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, pages 1403-1412; Sibley, D. R.; et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327를 참조한다.
더욱이, 랫트에서 음식 섭취를 감소시키는 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 뉴클레오티드의 효과가 보고되었고, 따라서 잠재적으로 비만 치료에서 효과가 있다. 예를 들어, Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542); Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129, British Journal of Pharmacology (2006) 1-11, Petrus Johan Pauwels et al and WO 02/098878을 참조한다.
Holenz, Jo''rg et.al., Drug Discovery Today, 11, 7/8, April 2006, 잠재적 인지 강화제 및 항비만제로서의 5-HT6 수용체 리간드에 대한 의학 화학 전략(Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents)의 검토는 5-HT6 리간드의 발전에 대한 자세한 논의를 제공한다. 이 검토는 정신분열증, 기타 도파민-관련 장애 및 우울과 같은 병에서 5-HT6 수용체의 평가 및 5-HT6 수용체의 봉쇄 또는 활성화의 신경화학적 및 전기생리학적 효과의 개요 작성에서 사용된 약리학 도구 및 전임상 후보를 요약했다. 더욱이, 이들은 5-HT6 수용체를 규명하고 그의 분포를 조사하는데 사용되어 왔다.
현재까지 여러 임상적 후보가 인돌-유형 구조의 부분을 형성하고 내생의 리간드 5-HT와 구조적으로 유사하다. 예를 들어 Glennon, R.A. et.al., 2-치환 트립타민: agents with selectivity for 5-HT6 serotonin receptors, J. Med. Chem. 43, 1011-1018, 2000; Tsai, Y. et.al., N1-(Benzenesulfonyl) tryptamines as novel 5-HT6 antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2295-2299, 2000; Demchyshyn L. et al., ALX-1161: pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist, 31st Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov 10-15), Abstract 266.6, 2001; Slassi, A.et.al., Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors, WO 200063203, 2000; Mattsson, C. et.al., Novel, potent and selective 2-alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptor agonists, XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry, 2002; Mattsson, C. et.al., 2-Alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel 5-HT6 receptor agonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 4230-4234, 2005]에 의한 화합물을 참조한다.
구조 기능 연관성은 Pullagurla 등이 효능제 및 길항제에 대한 상이한 결합 부위를 주장한 인돌-유사 구조의 섹션 및 수용체-모델링 연구에 기술되어 있다[Pullagurla, M.R. et al. (2004) possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 14, 4569-4573]. 보고된 대부분의 길항제는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 아릴-피페라진 클래스의 일부를 형성한다[Bromidge, S.M.et.al., (1999) 5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide (SB-271046): A potent, selective and orally bioavailable 5-HT6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 42, 202-205; Characterisation of SB-399885, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. 33rd Annul Meet Society Neuroscience. (Nov. 8-12, New Orleans), Abstract 576.7; Stadler, H. et al. (1999) 5-HT6 antagonists: A novel approach for the symptomatic treatment of Alzheimer's disease. 37th IUPAC Cong. Berlin, Abstract MM-7; Bonhaus, D.W. et al. (2002) Ro-4368554, a high affinity, selective, CNS penetrating 5-HT6 receptor antagonist. 32nd Annu. Meet. Soc. Neurosci., Abstract 884.5.; Beard, C.C. et al. (2002) Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity. WO patent 2002098857].
Ro 63-0563: 인간 및 랫트 5-HT6 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제. 124, (556-562). 알츠하이머 병과 관련된 인지 기능 장애의 치료적 적응증을 위한 GlaxoSmithKline으로부터의 II상 길항제 후보, SB-742457[Ahmed, M. et al. (2003) Novel compounds. WO patent 2003080580], 및 Lilly 화합물 LY-483518[Filla, S.A. et al. (2002) Preparation of benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-HT6 receptor, WO 2002060871]. I상 임상 개발로 들어간 최초의 5-HT6 수용체 길항제, SB-271046는 중단되었다(아마도 열등한 혈액-뇌 장벽의 통과 때문). 또한, 선택적 5-HT6 수용체 길항제 SB-271046은 정신분열증의 양성 또는 음성 증상에 관련된 동물 시험에서 비활성이다[Pouzet, B. et al. (2002) Effects of the 5-HT6 receptor antagonist, SB-271046, in animal models for schizophrenia. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643].
국제 특허 공개 WO 2007/046112, WO 2007/020653, WO2007/138611, WO 2005/066157, WO 2004/108671, WO 2004/048331, WO 2004/048330 및 WO 2004/048328(모두 Suven Life Sciences Limited에 양도)은 관련된 선행 기술을 설명한다. 또한, WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 및 WO 01/32646(모두 Glaxo SmithKline Beecham PLC에 양도)은 일련의 5-HT6 수용체 길항제인 아릴 술폰아미드 및 술폭시드 화합물을 개시하고 다양한 CNS 장애의 치료에 유용한 것으로 청구되었다. 일부 5-HT6 조절자가 개시되었음에도 불구하고, 5-HT6를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 지속적으로 존재한다. 5-HT6 수용체 분야의 연구에서, 본 발명자들은 식 (I)의 술폰 화합물이 매우 높은 5-HT6 수용체 친화력을 보인다는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명의 목적은 다양한 중추신경계 장애 또는 5-HT6 수용체에 의해 영향을 받는 장애의 치료/예방에서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 5-HT6 수용체 리간드 화합물, 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012062100398-pct00002
식 중 환
Figure 112014074615013-pct00003
는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 환
Figure 112014074615013-pct00004
와 SO2 기 간의 결합이 술폰아미드 결합이 아닌 것인 조건을 만족하고;
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오, 니트로, 시아노, 아미드, 아민, 카르복실릭, 포르밀, 구아니딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬을 나타내고;
R2는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬을 나타내고;
R3는 수소, 알킬,시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
"n"은 0 내지 3을 나타낸다.
본 발명은 5-HT6 수용체와 관련된 다양한 장애의 치료/예방의 의약을 제조하기 위한, 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 불안, 알츠하이머 병, 우울, 경련성 장애, 강박성 장애, 인지성 기억 장애, ADHD(집중력 결핍 과잉행동 장애), 인격성 장애, 정신병, 편집분열증, 정신적 우울증, 파킨슨 병, 조증, 정신분열증, 공황 장애, 수면 장애, 약물 남용 증후군으로 인한 금단, 뇌졸중, 두부 외상, 경도 인지 장애, 신경퇴행성 장애 및 비만과 같은 다양한 장애의 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 적합한 담체, 희석제, 보조제(adjuvant), 또는 부형제와 혼합한, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 또한 의학적 진단 또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 방사성 표지된 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련된 다양한 장애의 치료에 유용한 의약을 제조하기 위한 방사성 표지된 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 질병 및 상태(conditions)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 하나 이상의 추가적 활성 성분과 조합된 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 및 식 (I)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 및 이들의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 아래 명시된 화합물 및 그의 유도체, 프로드러그, 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물, N-옥시드 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 이들에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
N-[2-메틸-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메틸-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민 타르타레이트;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메틸-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 타르트레이트;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-클로로-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-클로로-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(1H-인돌-3-일 술포닐) 페닐]아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메틸-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
N-(피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(5-메톡시-1H-인돌-3- 일 술포닐)페닐]아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-클로로-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
N-(피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐) 페닐]아민;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메틸페닐]-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(3-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-(5-벤젠술포닐-2-메톡시페닐)-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메틸페닐]-N-(피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메틸페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-(5-벤젠술포닐-2-메틸페닐)-N-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-(5-벤젠술포닐-2-메틸페닐)-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(피페리딘-4-일)아민 히드로클로리드;
N-[5-(3-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 타르타레이트;
N-[5-(5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 타르타레이트;
N-[5-(4-클로로벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 타르타레이트;
N-[5-(5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 타르타레이트;
N-[5-(3-클로로-4-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민 타르타레이트;
N-(5-벤젠술포닐-2-메틸페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메틸-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메틸-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메톡시-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-클로로-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-플루오로-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메톡시-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-클로로-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[3-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-클로로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-플루오로-5-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-플루오로-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메틸-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-브로모-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-브로모-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-브로모-5-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-브로모-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-브로모-5-(6-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-브로모-5-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[3-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메틸-5-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메톡시-5-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-클로로-5-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-에톡시-5-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘- 4-일)아민;
N-[2-에톡시-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-에톡시-5-(6-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-에톡시-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메틸-3-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메틸-5-(5-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메틸-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메틸-5-(6-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-3-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-5-(6-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-5-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐) 페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-[2-트리플루오로메톡시-5-(5-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐) 페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-5-메틸-2-(퀴놀린-3-술포닐)-4-피리딘아민;
N-[2-메톡시-5-(6-메톡시 퀴놀린-3-술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-(3-플루오로-1-메틸 피페리딘-4-일)-[5-(7-메톡시 퀴놀린-3-술포닐)-2-메틸 페닐]아민;
N-[5-(7-메톡시 이소퀴놀린-3-술포닐)-2-메틸 페닐]-N-(1-메틸 피롤리딘-3-일)아민;
N-(3-플루오로-1-메틸 피페리딘-4-일)-2-메틸-5-(6-메틸 퀴놀린-3-술포닐)-3-피리딘아민;
N-[2-메톡시-5-(6-메틸 퀴놀린-3-술포닐) 페닐]-N-(1-메틸 아제판-4-일)아민;
N-[5-(7-클로로퀴놀린-3-술포닐)-2-메틸 페닐]-N-(1-이소프로필 피페리딘-4-일)아민;
N-[2-메톡시-5-(피리딘-3-술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-[5-(2-메톡시-5-메틸 피리딘-3-술포닐)-2-메틸 페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-5-메톡시-2-(피리딘-3-술포닐)-4-피리딘아민;
N-(3-플루오로-1-이소프로필 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(피리딘-2-술포닐)페닐]아민;
N-(1,3-디메틸피페리딘-4-일)-N-[2-플루오로-5-(6-시아노인돌-3-술포닐)페닐]아민;
N-(1-시클로펜틸메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-브로모-5-(6-시아노인돌-3-술포닐)페닐]아민;
N-(1-시클로프로필 피페리딘-4-일)-N-[3-브로모-5-(5,6-디메톡시인돌-3-술포닐)-2-플루오로페닐]아민;
N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-[2-에틸-5-(6-시아노인돌-3-술포닐)페닐]아민;
N-(3-플루오로-1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-에틸-5-(6-시아노인돌-3-술포닐)페닐]아민;
발명의 상세한 설명
달리 언급되지 않으면, 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어는 아래에서 주어진 의미를 갖는다:
용어 "할로겐(halogen)"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "알킬(alkyl)"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착되는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. 대표적인 "알킬" 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등을 포함한다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 대표적인 "알케닐" 기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 의미한다. 대표적인 "알키닐" 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 분자의 나머지에 산소 연결(oxygen linkage)을 통해 부착하는 알킬 기를 의미한다. 대표적인 "알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 3 내지 12개의 탄소 원자의 비-방향족(non-aromatic) 단일 또는 다중 시클릭 환 시스템을 의미한다. 대표적인 "시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 알킬 기에 직접적으로 부착하는 시클로알킬 기를 의미한다. 대표적인 "시클로알킬알킬" 기는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알콕시(cycloalkoxy)"는 3 내지 12개의 탄소 원자의 비-방향족 단일 또는 다중 고리 환 시스템을 의미한다. 대표적인 "시클로알콕시" 기는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하고 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 사슬 알콕시 라디칼을 의미하고 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함한다.
용어 "아릴(aryl)"은 모노시클릭 또는 비(bi)시클릭 방향성 환 시스템을 의미하고, 이는 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 선택적으로 치환체는 히드록시, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복실릭, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 환의 일부로서, 황, 산소 또는 질소와 같은, 탄소 외에 부가한 원자를 함유하는 환 구조를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 이들 부가적 원자는 환에서 두 번 이상 반복될 수 있다. 이들 환은 단순한 방향족 환 또는 비-방향족 환일 수 있고 피리딘, 피리미딘, 벤조티오펜, 인돌, 벤지미다졸, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린 등을 포함하고, 이들은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 선택적으로 치환기는 히드록시, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복실릭, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 3 내지 8-원자 환을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 화합물을 의미하고, 이 환 구조는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 이는 치환되거나 비치환될 수 있고, 선택적으로 치환기는 히드록시, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복실릭, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 알킬 기에 직접 결합한 헤테로시클릴 환 라디칼을 의미한다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 원자의 배향만 다른 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적 용어이다. 입체이성질체는 거울상 이성질체(광학이성질체), 기하(시스-트랜스)이성질체 및 서로의 거울 상이 아닌, 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "프로드러그(prodrug)"는 인비보 생리학적 조건(예를 들어 효소에 의한 산화, 환원 및/또는 가수분해) 하에서 효소, 위산 등의 작용에 의하여 직접 또는 간접적으로 본 명세서에 기술된 화합물로 전환시킬 수 있는 화합물을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물과 용매 분자 간의 분자 착물을 기술하는데 사용된다. 용매화물의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "수화물(hydrate)"은 상기 용매가 물인 경우에 사용될 수 있다. 본 발명에서 하나의 용매 분자가 수화물과 같이, 본 발명의 화합물의 한 분자와 결합될 수 있다는 것이 특별히 고려된다. 또한, 본 발명에서, 이수화물과 같이, 2개 이상의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 한 분자와 결합될 수 있다는 것이 특별히 고려된다. 또한, 헤미수화물과 같이, 본 발명에서 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 한 분자와 결합될 수 있다는 것이 특별히 고려된다. 또한, 본 발명의 용매화물은 화합물의 비-수화물 형태의 생물학적 효과를 유지하는 본 발명의 화합물의 용매화합물로서 고려된다.
용어 "토토머(tautomer)"는 평형상태에 있는 화합물의 용이하게 호환되는 이성질체 형태를 포함한다. 에놀-케토 토토머화가 한 예이다.
용어 "다형체(polymorph)"는 화학적으로 동일한 구조의 화합물의 결정학적으로 다른 형태를 포함한다.
용어 "대사산물(metabolite)"은 대사에 의해 생성된 물질을 일컫는다.
용어 "유도체(derivative)"는 하나 이상의 기능기를 전환하는 간단한 화학적 공정에 의하여, 예를 들면, 산화, 수소화, 알킬화, 에스테르화, 할로겐화 등에 의해 식 (I)에 따른 화합물, 및 이들의 토토머, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, 수화물, N-옥시드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 얻어진 화합물을 일컫는다.
용어 "정신분열증(schizophrenia)"은 정신분열증, 정신분열형(schizophreniform) 장애 및 분열정동장애(schizoaffective disorder)를 의미한다.
용어 "정신병(psychotic disorder)"은 망상, 현저한 환각, 와해된 언어(disorganized speech) 또는 와해된 또는 긴장성 행동을 의미한다. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C.를 참조한다.
용어 "치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 예방(preventative), 방지(prophylactic) 및 경감(palliative)과 같은 모든 의미를 포괄한다.
표현 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 물질 또는 조성물이 포유류를 치료하는 제제를 포함하는 기타 성분과 화학적 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 의미한다.
표현 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 본 명세서에서 기술된 (i) 개별 질병, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하고, (ii) 개별 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하며, (iii) 개별 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
상업적 시약은 추가적 정제 없이 이용하였다. 실온은 25 - 30 ℃을 나타낸다. IR은 KBr을 사용하고 고체 상태에서 수행했다. 달리 언급되지 않으면, 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 사용하여 수행했다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker 장치 상에서 400MHz에서 기록되었다. 중수소화된 클로로포름(99.8% D)이 용매로서 사용되었다. TMS는 내부 참조 표준으로 사용되었다. 화학적 이동 값은 ppm(parts per million)(δ) 값으로 표현된다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중도(multiplicity)를 위하여 사용된다: s=일중선(singlet), bs=광일중선(broad singlet), d=이중선(doublet), t=삼중선(triplet), q=사중선(quartet), qui=오중선(quintet), h=칠중선(heptet), dd=이중 이중선(double doublet), dt=이중 삼중선(double triplet), tt=삼중 삼중선(triple triplet), m=다중선(multiplet). 크로마토그래피는 100 - 200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 상태 하에서 수행된 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 서로 조합으로 또는 다른 치료제와 조합으로 또는 앞서 제시된 상태의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 접근법과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 작용제 또는 방법은 베타-세크레타아제 억제제; 감마-세크레타아제 억제제; 아밀로이드 응집 억제제(예를 들어, 알제메드); 직접 또는 간접 작용 신경보호 화합물; 비타민 E 및 징코라이드와 같은 항-산화제; Cox-억제제 또는 NSAID와 같은 항-염증제; HMG-CoA 리덕타아제 억제제(스타틴); 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민과 같은 아세틸콜린-에스터라제 억제제; NMDA 수용체 길항제(antagonist)(예를 들어, 메만틴); AMPA 효능제(agonist); 신경전달물질의 분비 또는 농도를 조절하는 화합물(예를 들어, NS-2330); 성장 호르몬의 분비를 유도하는 화합물(예를 들어, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린); CBI 수용체 길항제 또는 역효능제(inverse agonist); 미노시클린 또는 리팜피신 같은 항생물질(antibiotika); PDE-IV 및 PDE-IX 억제제; GABAA 역효능제; 니코틴 효능제; 히스타민 H3 길항제; 5-HT4 효능제 또는 부분 효능제(partial agonist); 5-HT6 길항제; α2-아드레날린수용체 길항제; 무스카린 M1 효능제; 무스카린 M2 길항제; 메타보트로픽 글루타믹-수용체 5 포지티브 모듈레이터(metabotrophic glutamaic-receptor 5 positive modulator); 및 본 발명의 화합물의 효능 및/또는 안전성이 증가하거나 부작용이 감소되는 방법으로 수용체 또는 효소를 조절하는 화합물을 포함한다.
바람직한 것은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 알제메드, 비타민 E, 징코라이드, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민, 메만틴, NS-2330, 이부타모렌 메실레이트, 카프로모렐린, 미노시클린 및 리팜피신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가적 활성 성분을 포함하는 조합이다.
본 발명의 조합에서, 본 발명의 화합물 및 전술된 조합 짝(partner)들은 개별적으로(예를 들어, 부분들의 키트) 또는 하나의 약학적 조성물(예를 들어, 캡슐 또는 정제)로 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조합의 한 요소의 투여는 조합의 다른 요소의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 부가적 활성 성분이 별개의 제제로 존재하는 경우, 이들 별개의 제제는, 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
전술된 질병 및 상태의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 화합물은 예를 들어 A 베타 펩티드 또는 그의 유도체에 의한 면역화 또는 항-A 베타 펩티드 항체의 투여와 같은 면역적 접근법과 조합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 질병 및 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 하나 이상의 추가적 활성 성분과 조합된 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 요오드, 플루오르, 브롬 및 염소의 동위원소를 포함한, 수많은 방사성동위원소가 용이하게 이용가능하다. 예를 들어: 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br & 36Cl이 있다.
일반식 (I)의 화합물은 유기 화학에서 알려진 표준 기법을 사용하여 방사성 표지될 수 있다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물은 식 (I)의 화합물의 합성에서 사용된 출발 물질 또는 중간체에서 치환체로서 방사성동위원소에 의해 방사성 표지된다. 예를 들어, Arthur Murry III, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis with Isotopes, vol. I 및 II, Interscience Publishers Inc., N.Y. (1958) 및 Melvin Calvin et al. Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc., N.Y.(1949)를 참조한다.
방사성 표지된 화합물의 합성은 Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambrige Isotopes Laboratories, Inc. Andover, MA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc.& St.Louis, MO와 같은, 방사성 표지된 프로브 화합물의 주문 합성을 전문으로 하는 방사성동위원소 공급 회사에 의하여 편리하게 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 방사성 표지된 유사체는 5-HT6 수용체 리간드와 관련된다고 여겨지는 다양한 질병 분야에서 5-HT6 수용체 리간드의 역할을 평가하기 위한 임상적 연구에서 사용될 수 있다.
식 (I)의 방사성 표지된 화합물은 의학적 치료 및 진단을 위한 조영제 및 바이오마커로서 유용하다. 이러한 방사성 표지된 화합물은 또한 5-HT6 기능 및 활성을 연구하기 위한 약리학적 도구로서 유용하다. 예를 들어, 동위원소로 표지된 화합물은 SPECT(단일 광자 방출 단층 촬영) 및 PET(양전자 방출 단층 촬영)에서 특히 유용하다.
약학 조성물
치료에서 식 (I)의 화합물을 사용하기 위하여, 이는 일반적으로 표준 약학적 관행에 따라 약학 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 일반적인 방식으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강, 비경구(예를 들어, 정맥, 근육 또는 피하) 또는 직장 투여 또는 흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위해 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 약학 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록실프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 방법에 의하여 제조된 정제 또는 캡슐의 형태가 될 수 있다. 정제는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 약제(preparation)는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태가 될 수 있거나 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의해 구성되기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 약제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜) 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 통상적 방법에 의하여 제조될 수 있다.
구강 투여를 위하여, 조성물은 통상적 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태가 될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 삽입 기법을 사용하는 것을 포함하는 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제와 함께, 유닛 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회용 용기(multi-dose container)로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulation agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열성 물질 제거수에 의한 재구성을 위한 산제 제형일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 좌약 또는 정체 관장, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 활성 화합물은 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)를 사용하여 가압된 용기 또는 네블라이저(nebulizer)로부터 또는 캡슐로부터 에어로졸 스프레이의 형태에서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 적합한 분사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체 및 용량 유닛은 측정된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공하여 측정될 수 있다. 가압된 용기 또는 네블라이저를 위한 의약은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고; 캡슐의 경우, 바람직하게는 분말의 형태이어야 한다. 본 발명의 화합물의 분말 혼합 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제를 함유하는, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로 제조됨)가 제형화될 수 있다.
평균 성인에서 전술된(예를 들어, 편두통) 상태의 치료를 위한 에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각 측정된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 본 발명의 화합물 20㎍ 내지 1000㎍을 함유할 수 있게 배열된다. 에어로졸에 의한 전체 일일 용량은 100㎍ 내지 10㎎의 범위 내일 것이다. 투여는 하루에 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회일 수 있고, 매 회마다 예를 들어, 1, 2, 또는 3 용량을 제공할 수 있다.
앞서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 유도체의 유효량은 통상적인 약학 보조제(auxiliary), 담체 및 첨가제와 함께, 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
이러한 치료법은 다양한 선택을 포함한다: 예를 들어, 두 종의 적합한(compatible) 화합물을 단회 용량 형태로 동시에 투여하는 것 또는 별개의 용량으로 개별적으로 각 화합물을 투여하는 것; 또는 약리학의 알려진 원리에 따라 약물의 유익한 효과를 최대화하거나 잠재적 부작용을 최소화하기 위해 필요하다면 동 시간 간격에 또는 분리하여 투여하는 것.
활성 화합물의 용량은 투여의 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 성질 및 중증도(severity) 및 유사한 인자와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 따라서 일반식 (I)의 화합물의 약리학적 유효량에 대한 본 명세서의 모든 기재는 전술한 인자를 고려한다. 앞세 기재된 상태의 치료를 위한, 평균 성인에 대한, 경구, 비경구, 비강 또는 구강 투여를 위한, 본 발명의 활성 화합물의 제안된 용량은, 투여될 수 있는, 예를 들어 하루 1 내지 4회, 투여될 수 있는 단위 용량(unit dose) 당 활성 성분 0.1 내지 200㎎이다.
제조 방법
식 (I)의 화합물은 하기에 표시된 도식-I에 의하여 제조될 수 있다. 핵심 중간체 (II)는 문헌에서 알려진 다양한 방법에 의하여 합성된다.
본 발명의 방법은
Figure 112012062100398-pct00005
도식-I
식 (I)의 화합물을 얻기 위하여 적합한 온도에서 적합한 용매의 존재 중에 적합한 환원제를 사용하여, 식 (II)의 화합물을 피페리딘-4-온 유도체에 의해 환원적 아미드화시키는 단계를 포함하고, 식 중에서 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다.
전술된 반응은 바람직하게는 에탄올, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, 바람직하게는 아세트산 및 1,2-디클로로에탄을 사용하여 수행된다. 상기 반응은 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 등 또는 이들의 혼합물과 같은 환원제를 사용하고, 바람직하게는 소듐 술페이트 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 수행된다. 반응 온도는 용매의 선택에 기초하여 10℃ 내지 40℃의 범위일 수 있고 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 범위의 온도일 수 있다. 반응의 기간은 2 내지 6 시간, 바람직하게는 3 내지 5 시간의 범위일 수 있다.
식 (II)의 핵심 중간체는 제조 1 및 2에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 이 식 (II)의 핵심 중간체는 상업적으로 이용가능할 수 있거나 이들은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
전술된 본 발명의 제조 방법에 의하여 얻어진 화합물은 산화, 환원, 보호화, 탈보호화, 재배열(rearrangement) 반응, 할로겐화, 히드록실화, 알킬화, 알킬티올화, 탈메틸화, O-알킬화, O-아실화, N-알킬화, N-알케닐화, N-아실화, N-시아노화, N-술포닐화, 전이 금속을 이용한 커플링 반응 등과 같은 잘 알려진 반응을 이용하여 추가적 화학 변형에 의하여 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
필요하다면, 하기 중 하나 이상의 단계(process)가 수행될 수 있다.
i) 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 다른 화합물로 전환하는 단계;
ii) 보호기를 제거하는 단계; 또는
iii) 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 형성하는 단계.
단계 (i)은 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 할로겐화, 히드록실화 및 친핵성 또는 친전자성 치환 및 에스테르 가수분해 또는 아미드 결합 형성과 같은 통상적인 상호전환 과정을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (ii)에서 보호기의 예 및 이들의 제거를 위한 방법은 T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기는 술포닐(예를 들어, 토실), 아실(예를 들어, 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어 벤질)을 포함하고, 이는 적절하게 가수분해에 의해(예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용) 또는 환원적으로(예를 들어, 벤질기의 수소화분해 또는 아세트산 중 아연을 사용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원적 제거) 제거될 수 있다. 기타 적합한 아민 보호기는 트리플루오로아세틸을 포함하고, 이는 염기 촉매된 가수분해 또는 메리필드 수지에 결합된 2,6-디메톡시벤질기(엘만 링커)와 같은 고체상 수지에 결합된 벤질기에 의하여 제거될 수 있고, 이는 산 촉매된 가수분해에 의하여, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 제거될 수 있다.
단계 (iii)에서 약학적으로 허용가능한 염은 앞서 상세하게 설명된 바와 같이 적합한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의하여 통상적으로 제조될 수 있다.
식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태(예를 들어, 부분입체이성질체 및 광학이성질체)로 존재할 수 있고 본 발명은 이들 입체이성질체 각각 및 라세미체를 포함한, 이들의 혼합물로 확대된다. 상이한 입체이성질체 형태는 보통의 방법에 의하여 상호 간에 분리될 수 있거나 또는 주어진 이성질체가 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의하여 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 토토머 형 및 이들의 혼합물로 확대된다.
보통 입체이성질체는 그 자체로 공지된 방식으로 광학적으로 활성인 이성질체로 분리될 수 있는 라세미체로 일반적으로 얻어진다. 하나의 비대칭 탄소 원자를 갖는 일반식 (I)의 화합물의 경우 본 발명은 D-형, L-형 및 D,L-혼합물, 및 다수의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물의 경우, 부분입체이성질체형에 관련되고 본 발명은 이들 입체이성질체형 각각 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물로 확대된다. 하나의 비대칭 탄소를 갖고 보통 라세미체로 얻어지는 일반식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 의하여 다른 것으로부터 분리될 수 있거나, 또는 주어진 이성질체가 입체 특이적 합성 또는 비대칭 합성에 의하여 얻어질 수 있다. 그러나, 처음부터 광학적으로 활성인 화합물을 이용하는 것도 가능하고, 이에 상응하는 광학적으로 활성인 광학이성질 또는 부분입체이성질 화합물이 그 후 최종 화합물로서 얻어진다.
일반식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기에 제시된 하나 이상의 방법에 의하여 제조될 수 있다:
i) 하나 이상의 시약이 그들의 광학적으로 활성인 형태로 사용될 수 있다.
ii) 광학적으로 순수한 촉매 또는 금속 촉매와 함께 키랄 리간드가 환원 과정에 쓰일 수 있다. 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
iii) 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 아민 또는 키랄 아미노 알콜, 키랄 아미노산에 의해 부분입체이성질체 염을 형성하는 것과 같은 통상적인 방법에 의하여 분리(resolve)될 수 있다. 결과적으로 수득된 부분입체이성질체의 혼합물은 그 후에 분별 결정, 크로마토그래피 등과 같은 방법에 의하여 분리될 수 있고, 유도체를 가수분해하여 광학적으로 활성인 산물을 분리하는 부가적 단계가 뒤따른다(Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution" Wiley Interscience, 1981).
iv) 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분리, 미생물 분리(microbial resolution)와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리될 수 있다.
이용될 수 있는 키랄 산은 타르타르 산, 만델산, 락트산, 캄포술폰산, 아미노산 등일 수 있다. 이용될 수 있는 키랄 염기는 키나 알칼로이드(cinchona alkaloid), 브루신 또는 라이신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산일 수 있다. 기하 이성(geometric isomerism)을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 경우, 본 발명은 모든 이들 기하 이성질체에 관한 것이다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 자명할 것이며 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산에 의해 형성된 산 부가 염과 같은, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에 기술된 것을 포함한다. 본 발명은 그 범위 내에, 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 포함한다.
본 발명의 일부를 형성하는 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 히드리드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드, 칼슘 히드록시드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로리드, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 클로리드 등과 같은 염기의 1-6 당량으로 식 (I)의 화합물을 처리하여 제조될 수 있다. 물, 아세톤, 에테르, THF, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 이소프로필 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 결정 또는 비-결정 형태로 제조될 수 있고 결정 형태인 경우, 선택적으로 용매화될 수 있고, 예를 들어, 수화물로 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 용매(예를 들어 물)의 다양한 양을 함유하는 화합물 및 화학량론적 용매화물(예를 들어 수화물)을 포함한다.
본 발명의 일부를 형성하는 일반식 (I)의 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하에서, 식 (I)의 화합물의 결정화에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위해 통상적으로 이용되는 상이한 용매 또는 이들의 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 중 고속 내지 저속의 범위에서 냉각하는 다양한 모드가 있다. 다형체는 또한 가열 또는 융해 후 화합물의 점진적 또는 고속 냉각에 의하여 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광분석, IR 분광분석, 시차 주사 열량측정법, 분말 X-선 회절법 또는 기타 기법에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명의 일부를 형성하는 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤-물, 디옥산-물, N,N-디메틸포름아미드-물 등과 같은 용매의 혼합물, 바람직하게는 물에 식 (I)의 화합물을 용해시키고 상이한 결정화 기법을 이용한 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 출원의 프로드러그는 공지된 방법을 이용해서 식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, Design of prodrugs (1985); Wihnan, Biochem Soc. Trans.1986, 14, 375-82; Stella et al., Prodrugs: A chemical approach to targeted drug delivery in directed drug delivery, 1985, 247-67에 기술되어 있고, 각각은 본 명세서에 전체가 참조로 포함된다.
식 (I)의 화합물의 토토머는 공지된 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 적합한 토토머의 제조를 위한 방법은 예를 들어 Smith MB, March J (2001). Advanced Organic Chemistry (5th ed.) New York: Wiley Interscience. pp.　1218-1223 및 Katritzky AR, Elguero J, et al. (1976). The Tautomerism of heterocycles. New York: Academic Press에 기술되어 있다.
식 (I)의 화합물의 N-옥시드는 공지된 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 적합한 N-옥시드의 제조 방법은 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure Michael B. Smith, Jerry March Wiley-Interscience, 5th edition, 2001에 기술되어 있다.
식 (I)의 화합물의 수화물은 공지된 방법을 이용해서 제조될 수 있다
기하 이성을 포함하는 일반식 (I)의 화합물의 경우 본 발명은 모든 이들 기하 이성질체와 관련된다.
실시예
본 발명의 새로운 화합물을 적절한 물질을 사용하여, 하기 과정에 따라 제조하고 하기 특정 실시예에 의하여 추가적으로 예시한다. 본 발명의 가장 발마직한 화합물은 이 실시예에 구체적으로 기재된 것 중 하나 또는 모든 것이다. 이들 화합물은 그러나, 본 발명으로 고려되는 단 하나의 속을 형성하는 것으로 이해되어서는 안되고 화합물 또는 이들의 모이어티의 조합은 그 자체로 속을 형성할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세한 사항을 추가적으로 설명한다. 당업자는 하기 제조 과정의 조건 및 공정의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
제조 1: N-[2 메틸 -5-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일 술포닐 ) 페닐 ]-N-(1- 메틸 피페리딘-4-일) 아민의 제조
단계 (i): 4- 메틸 -3-니트로 벤젠술포닐 클로리드의 제조
클로로술폰산(128mL, 1.91mmol)을 500ml 4목 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. 그 후에 25℃에서 25분간 교반하면서, 2-니트로 톨루엔(65mL, 0.547mmol)을 점적하였다. 수득된 반응 물질을 3시간 동안 85℃에서 가열시켰다. 반응 물질을 얼음처럼 차가운 물로 퀀칭하고 에틸아세테이트(4 x 250mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 브라인(brine) 용액(1 x 100mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거히어 시럽 산물을 얻었다. 수득률: 109.5 그램.
IR 스펙트럼 (cm-1): 1381, 1181;
1H-NMR (□ ppm): 2.76 (3H, s), 7.66 - 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 - 8.17 (1H, dd, J = 8.20, 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.9 Hz).
단계 ( ii ): 4,4'-디메틸-3,3'- 디니트로 디페닐 디술피드의 제조
4-메틸-3-니트로 벤젠술포닐 클로리드(상기 단계에서 수득함)를 500mL 4목 둥근 바닥 플라스크(50 그램, 0.212 mmol)에 넣었다. 25℃에서 적하병(droping funnel)을 통해, 30분에 걸쳐, 요오드산(89mL, 0.636mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 물질은 3시간 동안 110℃에서 가열했다. 그 후, 수득된 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 얼음처럼 차가운 물로 퀀칭시켰다. 소듐 비 술피트를 효율적인 교반 하에 소량씩 첨가했다. 분리된 고체를 뷰흐너 깔대기(buckner funnel) 상에서 여과시키고 디클로로메탄(500mL)에 용해시켰다. 수성층을 제거하고 유기층을 브라인 용액(2 x 50mL)으로 세척하고 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 회전식감압농축기(rotavapour) 상에서 증류시켜 산물을 얻었다. 수득률: 22.8그램
융점 범위(melting Range): 80.1 - 82.5 ℃;
IR 스펙트럼 (cm-1): 1339, 879;
1H-NMR (□ ppm): 2.57 (3H, s), 7.30 -7.32(1H, d,J =8.0Hz), 7.59 - 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz).
단계 ( iii ): 6- 클로로 -3-(4- 메틸 -3-니트로 페닐 술파닐 )-1H- 인돌의 제조
소듐 히드리드(950.4 mg, 19.8 mmol)fmf 건조된 100mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 취하고, 디메틸포름아미드(3.0mL)를 첨가하였다. 디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해시킨 6-클로로인돌(2 그램, 13mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 25℃에서 5 - 10분간 상기 플라스크에 첨가했다. 수득된 반응 물질을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후에 디메틸포름아미드(25mL)에 용해시킨 4,4'-디메틸-3,3'-디니트로 디페닐 디술피드(상기 단계에서 수득함)를 30분간 5 - 7℃에서 적하병을 통하여 첨가하였다. 첨가 동안 반응은 발열반응이었다. 그 후에 수득된 반응 물질을 실온(25℃)에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 물질을 얼음처럼 차가운 물로 퀀칭시키고 에틸아세테이트(4 x 200mL)에 의해 산물을 추출하였다. 합쳐진 유기층을 브라인 용액(1 x 100mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하어 산물을 얻었다. 수득된 산물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 추가적으로 정제하여 3.5그램 산물을 얻었고, 용리액은 n-헥산 중 5% 에틸아세테이트였다.
융점 범위: 151.2 - 153.0 ℃;
IR (cm-1): 3359, 1333;
1H-NMR(□ ppm): 2.48 (3H,s), 7.11 -7.18 (3H, m), 7.43 -7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 - 7.47 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, bs);
질량 (m/z): 317.1 [M-H+].
단계 ( iv ): 6- 클로로 -3-(4- 메틸 -3-니트로 벤젠술포닐 )-1H- 인돌의 제조
m-클로로페록시 벤조산(6.5 그램, 37.68 mmol)에 100mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 넣고 뒤이어 디클로로메탄(15.0mL)을 넣었다. 디클로로메탄 30mL에 용해시킨 6-클로로-3-(4-메틸-3-니트로 페닐 술파닐)-1H-인돌(상기 단계에서 수득함) 용액을 적하병을 통하여, 20 - 25분간 상기 플라스크에 첨가했다. 수득된 반응 물질을 25℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 후에 상기 물질을 디클로로메탄 200mL로 희석시키고 냉각(5 - 10℃) 하에서 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수성층은 디클로로메탄(3 x 100mL)으로 추출했다. 합쳐진 유기층을 브라인 용액으로 세척하고 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 산물을 얻었다. 수득률: 2.85 그램.
융점 범위: 139.6 - 145.0 ℃;
IR (cm-1): 3295, 1316, 1341;
1H-NMR(□ ppm): 2.62 (3H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.58 - 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 - 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 - 7.95 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.11 - 8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.55 - 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.95 (1H, bs);
질량 (m/z): 349.2 [M-H+].
단계 (v): 5-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일 술포닐 )-2- 메틸 페닐 아민의 제조
250mL 둥근 바닥 플라스크에, 철 분말(1.56 그램, 27.9 mmol), 10mL 탈염수(mineralized water)를 첨가하고 90 - 95℃까지 가열하였다. 이 온도에서, 농축된 염산 4mL를 점적하였다. 수득된 반응 물질을 1시간 동안 90 - 95℃에서 추가로 가열하였다. 그 후에 반응 물질을 60℃까지 냉각시키고 무수(absolute) 에탄올(25mL)을 첨가하였다. 10mL 무수 에탄올 중 6-클로로-3-(4-메틸-3-니트로 벤젠술포닐)-1H-인돌(상기 단계에서 수득함)(2.8 그램, 7.9 mmol)의 용액을 15분의 기간 동안 첨가했다. 그 이후에 반응 물질을 80℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 물질을 25℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트(200mL)를 첨가하고 5분간 교반시켰다. 그 후에, 반응 물질을 뷰흐너 깔대기를 통해 여과시키고, 에틸아세테이트(3 x 50mL)로 세척하였다. 수성층을 여과물로부터 분리하고 유기층을 브라인 용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 농축하여 유성 물질을 얻었다. 수득된 산물(technical product)을 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 표제 산물을 얻었고, 용리액은 70% 에틸아세테이트 및 30% n-헥산이었다. 수득률: 1.47 그램
IR (cm-1): 3392, 3005, 1301;
1H-NMR(□ ppm): 2.01 (3H, s), 5.32 (2H, bs), 6.97 -7.00 (1H, d,J= 7.7, 1.7 Hz), 7.03 - 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.19 - 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 - 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.25 (1H, bs);
질량 (m/z): 319.4 [M-H+].
제조 2 : N-[5-(5- 브로모 -2- 메톡시벤젠술포닐 )-2- 메톡시페닐 ]-N-(1- 메틸피페 리딘-4-일) 아민의 제조
단계 (i): 2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 메톡시페닐 ) 아세트아미드의 제조
o-아니시딘(37 그램, 300.8 mmol)을 500mL 4목 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. 디클로로메탄(200mL)을 첨가하고 내용물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후에 0℃에서 15분간 교반하면서, 피리딘(26.2 mL, 330.8 mmol)을 점적하였다. 수득된 반응 물질을 15분간 교반하고 무수 트리플루오로아세트산(69.5 그램, 330.8 mmol)을 15분의 기간 동안 점적하였다. 반응 물질을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 얼음처럼 차가운 물에서 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(4 x 250 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 브라인 용액(1 x 100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 산물을 얻었다. 이 수득된 산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제하여 산물을 얻었고 용리액은 n-헥산 중 5% 에틸아세테이트였다. 수득률: 20 그램
1H-NMR (□ ppm): 3.93 (3H, s), 6.93 - 6.95 (1H, d, J = 8.14 Hz), 7.01 - 7.04 (1H, t, J = 7.71 Hz), 7.16 - 7.20 (1H, t, J = 8.07 Hz), 8.3 - 8.33 (1H, dd, J = 8.06, 1.16 Hz), 8.57 (1H, bs);
질량 (m/z): 218.1 [M - H+].
단계 ( ii ): 4- 메톡시 -3-(2,2,2- 트리플루오로아세틸아미노 ) 벤젠술포닐 클로리 드의 제조
클로로술폰산(33mL, 274mmol)을 500mL 4목 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. 그 후에 0℃에서 45분간 교반하면서, 디클로로메탄(100mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드(20 그램, 91.3 mmol)를 점적하였다. 수득된 반응 물질을 실온에 도달하게 하고 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 얼음처럼 차가운 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(4 x 200mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 브라인 용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 시럽 산물을 얻었다. 수득률: 17.5 그램.
1H-NMR (□ ppm): 4.09 (3H, s), 7.10 - 7.13 (1H, d, J = 8.83 Hz), 7.90 - 7.93 (1H, dd, J = 8.82, 2.36 Hz), 8.60 (1H, s), 9.06 - 9.07 (1H, d, J = 2.32 Hz).
단계 ( iii ): N-[5-(5- 브로모 -2- 메톡시벤젠술포닐 )-2- 메톡시페닐 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드의 제조
환류 콘덴서, N2 주입구, 온도계 소켓 및 내부의 마그네틱 바가 장착된 500mL 3목 둥근 바닥 플라스크에, 1,2-디클로로에탄(200mL) 중 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)벤젠술포닐 클로리드(17 그램, 53.5 mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 물질의 교반된 용액에, 알루미늄 클로리드(7.86 그램, 58.89 mmol) 및 4-브로모 아니솔(20 그램, 107 mmol)를 서서히 첨가하였다. 그 후에 반응 물질을 20시간 동안 환류 온도 하에서 교반시켰다. 반응 물질을 얼음처럼 차가운 물로 퀀칭시키고 pH가 ~4가 될 때까지 2N 염산(50mL)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 산물을 추출하였다. 합쳐진 유기층은 브라인 용액(1 x 50mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 산물을 수득했다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 산물을 얻었고, 용리액은 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트였다. 수득률: 18.4 그램
1H-NMR (□ ppm): 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.80 - 6.83 (1H, d, J = 8.81Hz), 7.01 - 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 - 7.63 (1H, dd, J = 2.46, 8.78 Hz), 7.83 - 7.86 (1H, dd, J = 8.72, 2.2 Hz), 8.23 - 8.24 (1H, d, J = 2.45 Hz), 8.50 (1H, bs), 9.00 - 9.01 (1H, d, J = 2.16 Hz);
질량 (m/z): 468.0 [M+H+].
단계 ( iv ): 5-(5- 브로모 -2- 메톡시벤젠술포닐 )-2- 메톡시아닐린의 제조
환류 콘덴서, 첨가 깔대기, 온도기 소켓 및 내부에 마그네틱 바가 장착된 500mL 3목 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(200mL) 중 N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(18.0 그램, 38.54 mmol)를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 5℃로 냉각시키고 6N 소듐 히드록시드(12.4mL중에 용해된 3.1 그램) 용액(3.1 그램, 77mmol)을 5℃에서 30분의 기간 동안 천천히 첨가하엿다. 수득된 반응 물질을 실온에 도달하게 하고 반응 물질을 70℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고 메탄올을 진공에서 증발시키고 얻어진 잔류물을 물(50mL)로 처리하고 상기 물질을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 브라인 용액으로 세척하고 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 산물을 얻었고 이를 메탄올/n-헥산으로부터 재결정화에 의하여 추가적으로 정제하여 표제 산물을 얻었다. 수득률: 2.85 그램
1H-NMR (□ ppm): 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.96 (2H, bs), 6.78 - 6.83 (2H, m), 7.21 - 7.22 (1H, d, J = 2.26 Hz), 7.37 - 7.40 (1H, dd, J = 8.44 2.2 Hz), 7.57 - 7.60 (1H, dd, J = 8.57, 2.5 Hz), 8.21 - 8.22 (1H, d, J = 2.46 Hz);
질량 (m/z): 371.2, 373.2 [M+H+].
단계 (v): N-[5-(5- 브로모 -2- 메톡시벤젠술포닐 )-2- 메톡시페닐 ]-N-(1- 메틸피 페리딘-4-일) 아민의 제조
5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시아닐린(2 그램, 5.35 mmol) 100mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 뒤이어 1-메틸-4-피페리돈(550 mg, 4.86 mmol), 소듐 술페이트(1.4 그램, 9.73 mmol) 및 아세트산(40mL)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 수득된 반응 물질을 실온(27℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 소듐 트리아세톡시 보로히드리드(3.08 그램, 14.60 mmol)를 5분간 20 - 25℃에서 반응 물질에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 추가적으로 교반하였다. 수득된 반응 물질을 그 후에 100mL 물로 퀀칭시키고, 냉각(10℃) 하에서 50% 수성 소듐 히드록시드 용액으로 pH 9로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 산물을 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 브라인 용액(2 x 50mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 유성 물질을 얻었다. 수득된 산물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 추가적으로 정제하여 표제 산물을 얻었다. 수득률: 1.56 그램.
IR (cm-1): 3413, 1411, 1296 및 1139;
1H - NMR (□ ppm): 1.47 - 1.53 (2H, m), 2.03 - 2.06 (2H, m), 2.14 - 2.19 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.80 - 2.82 (2H, m); 3.32 - 3.35 (1H, bs), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s); 4.26 - 4.28 (1H, d, J = 8.03 Hz), 6.76 - 6.80 (2H, m), 7.10 - 7.11 (1H, d, J = 1.97 Hz), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, dd, J = 8.78, 2.45 Hz), 8.21 - 8.22 (1H, d, 2.46 Hz);
질량 (m/z): 469.0, 471.3 [M+H+].
실시예 1: N-[2- 메틸 -5-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일 술포닐 ) 페닐 ]-N-(1- 메틸 피페리딘-4-일) 아민의 제조
5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)-2-메틸 페닐 아민[제조 1, 단계 (v)에서 얻어짐](600 mg, 1.87 mmol)을 100mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 뒤이어 1-메틸-4-피페리돈(423 mg, 3.74 mmol), 소듐 술페이트(2.6 그램, 18.7 mmol) 및 아세트산(12mL)을 첨가했다. 수득된 반응 물질을 실온(30℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 소듐 트리 아세톡시 보로히드리드(1.18 그램, 5.61 mmol)를 5분간 20 - 25℃에서 반응 물질에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 다 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 그 후에 100mL 물로 퀀칭시키고, 냉각(10℃) 하에서 50% 수성 소듐 히드록시드 용액으로 pH 9로 염기성화시키고 에틸아세테이트(4 x 50mL)로 산물을 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화된 브라인 용액(2 x 50mL)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 유성 물질을 얻었다. 수득된 산물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 추가적으로 정제하여 표제 산물 0.31 그램을 얻었다.
융점 범위: 170.3 - 175.0 ℃;
IR (cm-1): 3413, 1411, 1296, 1139;
1H - NMR (□ ppm): 1.45 - 1.48 (2H, m); 1.75 - 1.77 (2H, m); 2.02 (3H, s); 2.10 - 2.13 (2H, m); 2.23 (3H, s); 2.77 - 2.79 (2H, d); 3.26 (1H, m); 4.85 - 4.87 (1H, d, J = 7.6 Hz); 6.95 (1H, s); 7.02 - 7.04 (1H, dd, J = 7.7 Hz); 7.08 - 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.19 - 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz); 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.74 - 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, s), 12.26 (1H, bs);
질량 (m/z): 418.4 [M+H+].
실시예 2: N-[2- 메틸 -5-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일 술포닐 ) 페닐 ]-N-(1- 메틸 피페리딘-4-일)아민 타르타르산 염의 제조
50mL 둥근 바닥 플라스크에서, N-[2-메틸-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민(실시예 1에서 얻어짐)(360 mg, 0.86 mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시켰다. 메탄올(5mL)에 용해된 L(+)-타르타르산(125.6mg)은 교반 하에 25℃에서 점적하였다. 수득된 반응 물질을 25℃에서 1시간 동안 추가적으로 교반하였다. 용매는 감압 하에서 제거하여 373mg 타르타르산 염을 얻었다.
융점 범위: 155.0 - 159.0 oC;
IR (cm-1): 3395, 1724, 1598, 1138, 1297;
1H-NMR (□ ppm): 1.40 - 1.45 (2H, m), 1.84 - 1.87 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.08 - 3.11 (3H, m), 3.15 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.97 - 4.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 - 7.05 (2H, m), 7.10 - 7.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 - 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.53 - 7.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.76 - 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, s), 12.32 (1H, bs);
질량 (m/z): 418.2 [M+H+].
실시예 3: N-[5-(5- 브로모 -2- 메톡시벤젠술포닐 )-2- 메톡시페닐 ]-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)아민 히드로클로리드 염의 제조
25mL 둥근 바닥 플라스크에서, N-[5-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐)-2-메톡시페닐]-N-(1-메틸피페리딘-4-일) 아민[제조 2, 단계 (v)에서 얻어짐](100 mg, 0.213 mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시켰다. IPA:HCl(0.1 mL, 18.23 w/w)는 교반 하에 25℃에서 점적하였다. 수득된 반응 물질을 25℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 얻어진 산물을 디에틸 에테르(2 x 5mL)로 세척하고, 에테르 층을 경사분리(decant)하고 고체는 감압 하에서 건조시켜 히드로클로리드 염 80mg을 얻었다.
IR (cm-1): 3395, 1724, 1598, 1297 및 1138;
1H-NMR (□ ppm): 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.1 - 2.20 (1H, m), 2.25 - 2.28 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.16 - 3.35 (2H, m), 3.57 - 3.60 (2H, m), 3.66 - 3.72 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 - 7.07 (2H, m), 7.21 - 7.22 (1H, d, J = 1.51 Hz), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.71 - 7.74 (1H, dd, J = 8.79, 2.40 Hz), 8.10 - 8.11 (1H, d, 2.26 Hz);
질량 (m/z): 469.0, 471.0 [M+H+].
실시예 4 - 35:
실시예 4 - 35의 화합물은 약간의 비결정적(noncritical)인 변형으로, 실시예 1 내지 3에서 기술된 바와 같은 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112012062100398-pct00006
Figure 112012062100398-pct00007
Figure 112012062100398-pct00008
Figure 112012062100398-pct00009
Figure 112012062100398-pct00010
Figure 112012062100398-pct00011
Figure 112012062100398-pct00012
Figure 112012062100398-pct00013
Figure 112012062100398-pct00014

Figure 112012062100398-pct00015

실시예 36 - 93:
당업자는 전술된 과정에 따라 실시예 36 - 93의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112012062100398-pct00016
Figure 112012062100398-pct00017
Figure 112012062100398-pct00018

생물학적 분석
실시예 94: 5- HT 6 수용체의 K b 값의 결정
재조합 인간 5-HT6 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석에 사용하였다. 이 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 기반한 접근을 제공한다. 이 특이적 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 시클릭 AMP의 수준이 측정된다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 있는 루시퍼라제 리포터 유전자를 갖는다.
전술된 세포를 10% 우태 혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 96 웰 투명 바닥 백색 플레이트(clear bottom white plate)에서 배양했다. 화합물 및/또는 효능제의 첨가에 앞서, 세포를 밤새도록 혈청 절식되었다. 시험 화합물의 증가하는 농도가 1% 투석된 FBS를 함유하는 Hams F12 배지 중의 10μM 세로토닌과 함께 세포에 첨가했다. 인큐베이션을 4시간 동안 CO2 인큐베이터의 37℃에서 지속시켰다. 배지를 제거하고 세포를 인산염 완충 염수로 세척했다. 수득된 세포를 용해(lyse)시키고 루시퍼라제 활성을 광도계(luminometer)에서 측정하였다. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 발광 단위를 화합물 농도에 대해 플로팅(plot)하였다. 화합물의 EC50 값은 루시퍼라제 활성을 50% 감소시키는데 필요한 농도로 정의되었다. Kb 값은 분석에서 사용된 효능제의 농도 및 그의 EC50 값을 넣음으로써 계산하였다.
Figure 112012062100398-pct00019
문헌 참조: Ruth, K., Lucy, A. F., Doris, E.A. H., Chris R. G., Mark W. H. (2001). Cloning of the mouse 5-HT6 serotonin receptor and mutagenesis studies of the third cytoplasmic loop. Mol. Brain Res., 90, 110-117. Gonzalo, R., Elisabeth, S., Marta, P., Pilar, P., Xavier. C., Jorg, H., Helmut, B., Petrus, J. P. (2006). Efficacy of selective 5-HT6 receptor ligands determined by monitoring 5-HT6 receptor-mediated cAMP signaling pathways. Br. J. Pharmacol., 148, 1133-1143.
실시예 95: 인간 5- HT 6 수용체의 결합 분석
화합물은 하기 과정에 따라 시험할 수 있다.
재료 및 방법:
수용체 근원: HEK293 세포에서 발현된 인간 재조합체
방사성리간드: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도 - [1.5 nM]
비특이적 결정요인: 메티오테핀 메실레이트 - [0.1 μM]
참조 화합물: 메티오테핀 메실레이트
양성 대조군: 메티오테핀 메실레이트
인큐베이션 조건: 반응은 37℃에서 60분간 10μM MgCl2, 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 μM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 수행했다. 반응은 유리 섬유 필터 상으로의 빠른 진공 여과를 통해 종료시켰다. 시험화합물과 클로닝된 세로토닌 5-HT6 결합 부위의 상호작용을 확인하기 위해, 필터에 수집(trap)된 방사능을 대조군 값과 비교하였다.
문헌 참조: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
실시예 96: 5- HT 6 기능적 분석 시클릭 AMP
인간 5-HT6 수용체에서 화합물의 길항제 특성을 안정적으로 형질 감염된 HEK293 세포에서 cAMP 축적에 대한 그들의 효과를 시험하여 결정하였다. 인간 5-HT6 수용체에 대한 효능제의 결합은 아데닐 시클라제 활성의 증가를 가져올 것이다. 효능제인 화합물은 cAMP 생산에서 증가를 보여줄 것이고 길항제인 화합물은 효능제 효과(agonist effect)를 차단할 것이다.
인간 5-HT6 수용체를 복제하였고 HEK293 세포에서 클로닝하고 안정적으로 발현시켰다. 이들 세포를 10% 태아 송아지 혈청(FCS) 및 500㎍/mL G418를 포함하는 DMEM/F12 배지ldp 6 웰 플레이트에서 플레이팅하고 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 세포를 실험의 시작 전에 70% 합류(confluence)까지 배양시켰다. 실험 당일에, 배양 배지를 제거하고 세포를 무혈청 배지(SFM)로 한번 세척하였다. SFM+IBMX 배지 2mL를 첨가하였고 10분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 배지를 제거하고 다양한 화합물과 1μM 세로토닌(길항제)을 함유하는 신선한 SFM+IBMX 배지를 적합한 웰에 첨가하고 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 배지를 제거하고 세포를 PBS(인산염 완충 염수) 1mL로 1 회 세척하였다. 각 웰을 1시간 동안 4℃에서 1mL의 차가운 95% 에탄올 및 5μM EDTA(2:1)로 처리하였다. 세포를 그 후에 떼어내고 Eppendorf 튜브로 옮겼다. 수득된 튜브를 4℃에서 5분 동안 원심분리하고 상층액을 분석 전까지 4℃에서 저장하였다.
cAMP 함량은 Amersham Biotrak cAMP EIA 키트(Amersham RPN 225)를 사용하여 EIA(효소-면역분석법)에 의하여 결정하였다. 사용된 과정은 키트에 기술된 바와 같다. 간단하게, cAMP는 비표지된 cAMP와 퍼옥시다아제-표지된 cAMP 간의 항-cAMP 항체 상의 결합 부위에 대한 경쟁에 의하여 결정하였다. 항체를 이차 항체로 전코팅된 폴리스티렌 마이크로타이터 웰에 고정시킨다. 반응은 4℃에서 2시간 동안 항혈청(100mL)으로 전-인큐베이션된 샘플(100μL)에 50μL의, 퍼옥시다아제-표지된 cAMP를 첨가함으로써 시작된다. 4℃에서 1시간 인큐베이션한 후, 비결합된 리간드를 간단한 세척 과정에 의해 분리한다. 그 후에 효소 기질, 트리메틸벤지딘(I)을 첨가하고 60분 동안 실온에서 인큐베이션 한다. 반응은 100mL 1.0M 술폰산을 첨가함으로써 정단시키고 결과적으로 수득된 색은 30분 내에 450nm에서 마이크로타이터 스펙트로포토미터로 판독한다.
기능성 아데닐릴 시클라제 분석에서, 본 발명의 일부 화합물은 5-HT1A 및 5-HT7과 같은 다른 세로토닌 수용체를 포함한 다수의 다른 수용체보다 우수한 선택성을 가진 경쟁력 있는 길항제로 밝혀졌다.
실시예 97: 설치류 약동학 연구
NIN(National Institute of Nutrition, 하이데라바드, 인도)에서 수득한 수컷 위스터 랫트(230 - 280 그램)를 실험 동물로 이용했다. 3 내지 5마리의 동물을 각 케이지에 수용시켰다. 동물을 밤새도록 절식시키고 12시간 명/암 주기에 유지시켰다. 3마리의 랫트에 0일 및 2일에 경구 및 정맥으로 NCE(10mg/Kg)를 투여하였다.
각 시점마다 혈액을 경정맥에서 수집하였다. 혈장을 분석 전까지 -20℃에서 동결 보관했다. 혈장 내의 NCE 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 이용하여 결정했다. 시점 일정표: 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24 시간(Pre dose 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dosing)(n=3). NCE 화합물은 고체상 추출 기법을 사용하여 검증된 LC-MS/MS 방법에 의하여 혈장에서 정량하였다. NCE 화합물을 혈장 중 2-2000ng/mL의 교정 범위에서 정량하였다. 연구 샘플은 배치 중의 교정 샘플 및 그 배치 전체에 대한 품질 관리 샘플을 이용하여 분석하였다.
약동학 파라미터 Cmax, Tmax, AUCt, T1 /2 및 생체이용률(bioavailability)은 소프트웨어 WinNonlin 버전 5.1.을 사용하여 비-구획 모델에 의해 계산하였다.
Figure 112012062100398-pct00020
실시예 98: 설치류 뇌 통과 연구
NIN(National Institute of Nutrition, 하이데라바드, 인도)에서 수득한 수컷 위스터 랫트(230 - 280 그램)를 실험 동물로 이용하였다. 세 마리의 동물을 각 케이지에 수용시켰다. 동물에게 실험 동안 제한 없이(ad libitum) 물과 사료를 제공하고, 12시간 명/암 주기를 유지시켰다.
뇌 통과는 랫트의 정상 상태(steady state)에서 결정했다. 투여일에 하루 앞서, 수컷 위스터 랫트(225 - 250 그램)를 대퇴정맥 카테터를 수술에 의해 할로탄으로 마취시키고 경동맥을 배치했다. 수술 후에, 랫트는 주입 구성요소와 연결된 개별 랫트 주입 우리(Instech Solomon; Plymouth Meeting, PA. 미국)에서 사육되었고 사료와 물에 자유로운 접근이 가능하였다.
NCE 화합물을 물에 용해시키고 1.0 mg 유리 염기/kg/h의 목표 투여율에서 6 - 10시간에 걸쳐 일정 주입 속도(5 mL/kg/hr)로 투여했다. 정상-상태 혈액 농도를 확인하기 위하여 주입의 후반부 동안 혈액 샘플을 채취하고, 뇌 및 혈액을 수집하고 추산(estimate)하였다. 혈장 및 뇌 조직을 수집하기 위하여 동물을 희생시키고 균질화시켰다. 혈장 및 뇌는 분석 전까지 -20℃에서 동결 보관하였다. 혈장 및 뇌 중의 NCE 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
NCE 화합물은 고체 상 추출 기법을 이용한 검증된 LC-MS/MS 방법으로 혈장 및 뇌 균질액에서 정량하였다. NCE 화합물을 혈장 및 뇌 균질액 중 1-500 ng/mL의 교정 범위에서 정량하였다. 연구 샘플은 배치 중의 교정 샘플 및 배치에 대한 품질 관리 샘플을 사용하여 분석했다. 뇌-혈액 비율의 정도를 계산했다(Cb/Cp).
실시예 99: 신경전달물질의 가능한 조절을 위한 설치류 뇌 미세 투석법 연구
NIN(National Institute of Nutrition, 하이데라바드, 인도)으로부터 수득된 수컷 위스터 랫트(230 - 280 그램)를 실험 동물로 이용했다.
그룹 배정-그룹 1: 비히클(물; 5 mL/kg; p.o.), 그룹 2: NCE (3 mg/kg; p.o.), 그룹 3: NCE (10 mg/kg; p.o.)
수술 과정: 랫트는 클로랄 수화물로 마취시키고 입체정위(stereotaxic) 프레임에 배치했다. 가이드 카눌라(CMA/12)를 Paxinos and Watson(1986)의 아틀라스(atlas)에 따라 AP: -5.2 mm, ML:브레그람사(bregramsa) 대비 +5.0 mm 및 DV: 뇌 표면으로부터 -3.8 mm에 배치했다. 동물이 아직 마취되어 있는 동안, 미세 투석 프로브(CMA/12, 4 mm, PC)를 가이드 카눌라를 통하여 삽입하고 제자리에 고정했다. 수술 후, 연구를 위해 동물을 이용하기 전에 48 - 72 시간의 회복 기간을 유지시켰다.
연구 하루 전에 동물을 환경 순응을 위하여 우리로 이전하고 이식된 프로브는 미세주입 펌프(PicoPlus, Harward)로 설정된 0.2 ㎕/분의 속도로 1.3 μM CaCl2(Sigramsa), 1.0 μM MgCl2(Sigramsa), 3.0 μM KCl(Sigramsa), 147.0 μM NaCl(Sigramsa), 1.0 μM Na2HPO4.7H2O 및 0.2 μM NaH2PO4.2 H2O 및 0.3 μM 네오스티그람신 브로미드(Sigramsa)(pH는 7.2까지)로 구성된 변형된 Ringer 용액으로 밤새도록 관류시켰다. 실험 당일 관류 속도를 1.2 ㎕/분으로 변화시키고 3시간 동안 안정화시켰다. 안정화 기간 후에, 투여 전에 20분 간격으로 4개의 기저(basal)를 수집했다. 투석물 샘플을 CMA/170 냉장 프랙션 콜렉터를 사용하여 유리 바이알에 수집했다.
비히클 또는 NCE(3 mg/kg 또는 10 mg/kg)는 4 프랙션이 수집된 후에 위관영양(gavage)에 의하여 투여했다. 투여 후 6시간까지 관류액을 수집했다.
투석물 샘플 중의 아세틸콜린 농도는 LC-MS/MS (API 4000, MDS SCIEX) 방법에 의하여 측정했다. 아세틸콜린은 투석물 중에서 0.250 내지 8.004 ng/mL 교정 범위로 정량했다.
미세 투석 실험의 완료 후, 동물을 희생시키고 그들의 뇌를 제거하고 10% 포르말린 용액에 보관하였다. 각 뇌를 크리오스탯(Leica)에서 50μ로 절편화(slice)하고 염색하고 프로브 배치를 확인하기 위하여 현미경으로 검사했다. 잘못된 프로브 배치를 가진 동물로부터의 데이터는 폐기했다.
미세 투석 데이터는 약물 투여 전에 4개 샘플의 평균 절대값(fM/10 μL)으로 정의된 기준선(baseline)의 백분율 변화(평균 ± S.E.M.)로 표현했다.
NCE(3 및 10 mg/kg) 및 비히클 처리의 효과는 일원 ANOVA 및 뒤이은 Dunnett's 다중 비교 검정에 의하여 통계적으로 평가했다. 모든 통계적 측정에서, p < 0.05를 유의성 있는 것으로 고려했다. Graph Pad Prism 프로그램이 데이터를 통계적으로 평가했다.
실시예 100: 사료 섭취 측정
NIN(National Institute of Nutrition, 하이데라바드, 인도)으로부터 수득한 수컷 위스터 랫트(230 - 280 그램)를 실험 동물로 이용했다. 잘-양육된(well-fed) 랫트에서 사료에 대한 일반식 (I)의 화합물의 만성 효과를 하기와 같이 결정했다.
랫트를 28일 동안 개별 우리(single home cage)에 수용했다. 이 기간 동안, 랫트에게 1일 1회, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 또는 상기 화합물을 포함하지 않는, 상응하는 조성물(비히클)을, 경구 또는 복강내로 투여하고, 랫트에게 제한 없이 사료 및 물을 제공하였다.
0, 1, 7, 14, 21 및 28일에 랫트에게 미리-측량된 양의 사료를 주었다. 사료 섭취 및 체중 증가를 일상적으로 측정했다. 또한 사료 섭취 방법이 문헌에 개시된다(Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224 및 Turnball et. al., Diabetes, vol 51, August, 2002, 및 일부 내부적 수정). 설명의 각 부분은 본 명세서에서 참조로 포함되고 이들은 개시의 일부를 이룬다.
일부 대표적인 화합물은 10 mg/Kg 또는 30 mg/Kg 또는 이들 투여량 모두에서 전술된 방법으로 수행된 경우, 사료 섭취에서 통계적으로 유의성 있는 감소를 보였다.
실시예 101: 사물 인지 작업( Object Recognition Task ) 모델
본 발명의 화합물의 인지-강화 특성을 동물 인지의 모델: 사물 인지 작업 모델을 이용하여 추정했다.
NIN(National Institute of Nutrition, 하이데라바드, 인도)으로부터 수득된 수컷 위스터 랫트(230 - 280 그램)를 실험 동물로 이용했다. 4마리의 동물을 각 우리에 수용시켰다. 동물을 하루 전에 20% 음식 결핍시켰고 실험에 걸쳐 제한 없이 물이 주어졌고 12시간 명/암 주기로 유지시켰다. 또한 랫트를 어떤 사물도 없이 1시간 동안 개인 공간에 길들였다.
친숙(T1) 및 선택 시도(T2)의 한 시간 전에, 12마리의 랫트로 이루어진 한 그룹은 경구로 비히클(1 mL/Kg)을 투여받고 다른 셋트의 동물은 경구 또는 복강내로 식(I)의 화합물을 투여받았다.
실험은 아크릴로 만들어진 50 x 50 x 50 cm 개방된 공간에서 수행했다. 친숙화(familiarization)기(T1)에, 랫트를 3분간 개방된 공간에 개별적으로 배치하였고, 그 공간에 황색 마스킹 테이프만으로 피복된 두 개의 동일한 사물(플라스틱 병, 12.5 cm 높이 x 5.5 cm 직경)이 벽으로부터 10cm 떨어져, 인접한 두 모서리에 배치되어 있었다. 장기 기억력 시험의 (T1) 시도의 24시간 후에, 동일한 랫트를 T1 시도에서 배치되었던 것과 동일한 공간에 배치했다. 선택기(T2) 랫트는 하나의 친숙한 사물(a3) 및 하나의 새로운 사물(b)(호박색 유리병, 12 cm 높이 및 5 cm 직경)의 존재에서 3분간 개방된 공간을 탐색할 수 있게 했다. 친숙한 사물은 유사한 감촉, 색상 및 크기를 제시했다. T1 및 T2 시도 동안, 각 사물의 탐색(킁킁거리기, 핥기, 씹기 또는 1cm 미만 거리에서 코를 물체에 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의함)을 스톱워치로 별도로 기록했다. 사물 위에 앉는 것은 탐색 활동으로 간주되지 않았으나, 드물게 관찰되었다.
T1은 친숙한 물체를 탐색하는데 소요된 총 시간이다(a1+a2)
T2는 친숙한 물체 및 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 총 시간이다(a3+b)
사물 인지 시험은 Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59에 기술된 대로 수행했다.
일부 대표적인 화합물은 증가된 새로운 물체 인지 즉; 새로운 물체에 대한 증가된 탐색 시간 및 더 높은 분별 지수(higher discrimination index)를 나타내는 양성 효과를 보였다.
Figure 112012062100398-pct00021

실시예 102: 수중 미로
수중 미로 장치는 물(24 ± 2℃)로 채워진 흑색 퍼스펙스(perspex)(TSE 시스템, 독일)에 구축된 원형 풀(1.8 m 직경, 0.6 m 높이)로 이루어지고 동물을 추적하기 위해 광각 카메라 밑에 배치되었다. 수면 1 cm 아래 놓여진, 10 cm2 퍼스펙스 플랫폼을 네 개의 가상의 사분면 중 하나의 중앙에 배치하고 이는 모든 랫트에게 동일하게 유지시켰다. 미로와 플랫폼의 구축에 사용된 흑색 퍼스펙스는 탈출 행동을 안내하기 위한 미로내 신호를 제공하지 않았다. 반대로, 훈련실은 탈출 학습을 위해 필요한 공간적 지도의 형성을 지원하기 위해 여러 강력한 미로외 시각적 신호를 제공했다. 자동화된 트랙킹 시스템, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, 독일]을 사용했다. 이 프로그램은 디지털 카메라를 통해 수득된 비디오 이미지 및 경로 길이, 수영 속도 및 진입(entry)의 횟수 및 수중 미로의 각 사분면에서 소요된 수영 시간을 결정하는 이미지 획득 보드(image acquisition board)를 분석한다.
Figure 112012062100398-pct00022

실시예 103: 5- HT 6 길항제에 의한 씹기/하품/스트레칭 유도
200 - 250 그램 체중의 수컷 위스터 랫트를 이용하였다. 랫트에 비히클 주사를 투여하고 관찰 챔버 및 실험 과정에 익숙해지게 하기 위해 실험 전 2일 동안 매일 1시간 동안 개별적인 투명한 챔버에 배치했다. 실험 당일, 랫트를 약물 투여 직후에 관찰 챔버에 배치하고 약물 또는 비히클 주사 후 60 내지 90분에 하품, 스트레칭, 및 씹기 행동에 대해 지속적으로 관찰했다. 약물 투여 60분 전에, 피소스티그람신, 0.1 mg/kg i.p를 모든 동물에게 투여했다. 30분 관찰 기간 동안 하품, 스트레치 및 무의미한(vacuous) 씹기 운동의 평균 횟수를 기록했다.
참조: (A) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., and et. al., Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. (B) Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
실시예 104: 수동적 회피
동물을 단독-시도, 통로(step-through), 및 명-암 수동 회피 파라디그램(paradigram)에서 훈련시켰다. 훈련장치는 300 mm 길이, 260 mm 폭, 및 270 mm 높이 챔버로 이루어지고 확립된 디자인으로 구축되었다. 전면과 상부는 투명하여, 실험자가 장치 내부의 동물의 행동을 관찰할 수 있었다. 챔버는 두 개의 구획으로 나눠지고, 챔버의 전면에 가깝게 배치된 50 mm 넓이 및 75 mm 높이의 작은 구멍을 포함하는 중앙 셔터에 의해 분리되었다. 구획 중 더 작은 것은 너비 9 mm로 측정되었고 저전력(6V) 조명 소스를 포함했다. 더 큰 구획은 너비 210 mm로 측정되었고 조명이 없었다. 이 어두운 구획의 바닥은 직경 5 mm이고 12.5 mm 간격으로 배치된 16개의 수평방향 스테인레스-스틸 막대의 격자로 이루어졌다. 전류 발전기는 격자 바닥에 0.75 mA를 공급하고, 이는 16개의 막대 전체에 매 0.5 초마다 스크램블 되었다. 40 - 60 마이크로 옴의 저항 범위가 랫트의 대조군에 대해 계산되었고 장치는 그에 따라서 교정했다. 동물의 저항을 검출하는 전기 회로는 저항의 변화에 따른 전압의 자동 변이에 의하여 정확한 전류 전달을 보장하였다.
실험 과정:
실험은 이전에 기술된 바와 같이 수행되었다. 200 - 230 그램 체중의 성체 수컷 위스터 랫트를 이용하였다. 동물을 실험 1시간 전에 실험실로 데려왔다. 훈련 당일, 동물을 장치의 밝은 구획의 후면을 보도록 배치했다. 타이머는 동물이 챔버의 전면을 보도록 완전히 돌면 작동시켰다. 어두운 챔버에 들어가기 전 지연시간을 기록하였고(보통 < 20 초) 어두운 구획에 완전히 들어가면 3초간 0.75 mA의 피할 수 없는 발바닥 쇼크가 동물에게 가해졌다. 동물은 그 후에 그들의 우리로 복귀시켰다. 각 훈련 세션 사이에, 챔버의 두 구획을 혼란시키는 후각적 신호를 제거하기 위하여 청소했다. 이 억제성 자극의 상기(recall)를 밝은 챔버로 동물을 복귀시키고 어두운 챔버의 진입에 대한 그들의 지연시간을 기록하는 것에 의해 훈련 후 24시간, 72시간 및 7일째에 평가했고, 300초의 기준 시간을 채택했다.
참조: (A) Callahan P.M., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (B) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (I)을 가지며,
    Figure 112014074615013-pct00023

    식 중에서, 환
    Figure 112014074615013-pct00024
    는
    Figure 112014074615013-pct00028
    를 나타내고; 단, 환
    Figure 112014074615013-pct00032
    과 SO2 기 간의 결합은 술폰아미드 결합이 아니고;
    R1은 각각 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 또는 메톡시를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    "n"은 2를 나타내는 것인; 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    N-[2-메틸-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민;
    N-[2-메틸-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]-N-(1-메틸 피페리딘-4-일)아민 타르타레이트(tartarate);
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메틸-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 타르트레이트(tartrate);
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-클로로-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-클로로-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민 히드로클로리드;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[3-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메틸-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(5-메톡시-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-클로로-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민;
    N-(피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐)페닐]아민; 및
    N-(1-메틸 피페리딘-4-일)-N-[2-메톡시-5-(6-클로로-1H-인돌-3-일 술포닐) 페닐]아민; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 청구된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 식 (II)의 화합물을
    Figure 112014005702531-pct00030

    피페리딘-4-온 유도체
    Figure 112014005702531-pct00031
    에 의해 환원적 아미드화시켜, 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    상기 R1, R3, 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  4. 청구항 1에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 알츠하이머, 우울증, 인지성 기억 장애, 정신분열증 및 경도 인지 장애로 구성된 군에서 선택된 임상적 상태 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 5-HT6 수용체와 관련되거나 그에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 것인 식 (I)의 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3718547A1 (en) 2011-10-03 2020-10-07 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
WO2014165701A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
TWI623520B (zh) * 2012-12-12 2018-05-11 德商拜耳作物科學股份有限公司 製備雙（３－胺基苯基）二硫化物及３－胺基硫醇之方法
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
CA3023836C (en) * 2016-05-18 2019-08-27 Suven Life Sciences Limited Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020652A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
HUP0003073A3 (en) 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA01010655A (es) 1999-04-21 2002-11-04 Allelix Biopharma Compuestos de piperidin-indol que tienen afinidad por 5-ht6.
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA03002595A (es) * 2000-10-30 2003-06-30 Warner Lambert Co Aminoalquilpirrolidinas ligandos del receptor de serotonina y composiciones, sus usos farmaceuticos, y metodos para su sintesis.
ATE340795T1 (de) 2001-01-30 2006-10-15 Lilly Co Eli Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
JP4443215B2 (ja) 2001-02-08 2010-03-31 メモリ ファーマセチカル コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのトリフルオロメチルプリン
HUP0401307A2 (hu) 2001-06-07 2004-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-HT6 hatással rendelkező új indolszármazékok, eljárás az előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2003065046A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with a new human 5-ht6 receptor
AU2003244452A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
EP1956004B1 (en) 2002-03-27 2012-06-13 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
WO2004048331A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
WO2004048328A2 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
ATE401307T1 (de) 2002-11-28 2008-08-15 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-2-substituierte indole mit affinität zum serotonin rezeptor, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2004108671A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
WO2007020653A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007046112A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Suven Life Sciences Inc. Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007138611A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Suven Life Sciences Limited 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020652A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2521714A1 (en) 2012-11-14
IL220709A0 (en) 2012-08-30
WO2011083487A1 (en) 2011-07-14
JP5628937B2 (ja) 2014-11-19
ES2552463T3 (es) 2015-11-30
AU2010340745A1 (en) 2012-08-09
BR112012016526A2 (pt) 2018-11-06
CN102869647B (zh) 2015-06-24
JP2013516458A (ja) 2013-05-13
MX2012007783A (es) 2012-10-03
HK1176619A1 (en) 2013-08-02
NZ601284A (en) 2014-03-28
CA2786072C (en) 2014-10-28
EP2521714B1 (en) 2015-08-12
CN102869647A (zh) 2013-01-09
IL220709A (en) 2015-03-31
AU2010340745B2 (en) 2014-11-20
EA022043B1 (ru) 2015-10-30
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