KR20100135248A

KR20100135248A - 인돌리논 화합물

Info

Publication number: KR20100135248A
Application number: KR1020107021951A
Authority: KR
Inventors: 히데따까 가꾸; 도모후미 다꾸와; 미찌히또 가게야마; 가쯔라 노자와; 히또시 도이하라
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2008-04-01
Filing date: 2009-03-30
Publication date: 2010-12-24
Also published as: US20110009379A1; JPWO2009123080A1; IL208164A0; CA2720275A1; EP2261206A4; WO2009123080A1; AU2009232836A1; BRPI0909209A2; CN101983188A; MX2010010871A; RU2010144548A; EP2261206A1; ZA201006623B

Abstract

본 발명은 의약 조성물, 예를 들면 변비형 과민성 장 증후군, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 치료 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 TRPA1 채널 활성화 작용을 가지는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 화학식 (1)로 표시되는 인돌리논 화합물이 TRPA1 채널 활성화 작용을 가지는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 인돌리논 화합물은 TRPA1 채널 활성화 작용을 가지고, 변비형 과민성 장 증후군, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애 등의 예방 및/또는 치료 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

(식 중,
R¹은 -CO₂H 또는 그의 생물학적 등가체 등이고,
R²는 헤테로환, 아릴, C₃ _-8시클로알킬, -CO-C₁ _-6알킬, -H 또는 -C₁ _-6알킬 등이고,
R³은 -H, -C₁ _-6알킬, 할로겐, -NO₂, -CN 또는 -O-C₁ _-6알킬 등이고,
점선은 Z-올레핀 또는 E-올레핀, 또는 이들의 혼합물임)

Description

인돌리논 화합물{INDOLINONE COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 예를 들면 변비형 과민성 장 증후군(변비형 IBS), 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 인돌리논 화합물에 관한 것이다.

세로토닌(serotonin; 이하, 「5-HT」라 함)은 생체 내의 90 ％가 위장관에 존재하고 있다. 위장관의 5-HT는 위장관 점막의 크롬 친화 세포(entero chromaffin cell; 이하, 「EC 세포」라 함)에서 생합성되어, 혈액 중에 들어가 전신으로 운반된다. 장관에 대한 화학 자극, 기계 자극에 의해 유리된 5-HT는 표적 세포인 5-HT 수용체와 결합하여 생리 반응을 야기한다. 소화관 운동 기능에 관여하는 5-HT 수용체로서는, 5-HT 수용체 1, 5-HT 수용체 2, 5-HT 수용체 3, 5-HT 수용체 4, 5-HT 수용체 7 등이 확인되었다. 이들 수용체는 위장관의 신경 세포나 평활근에 발현하고 있는 것이 밝혀졌다. EC 세포로부터 유리된 5-HT는 이들 5-HT 수용체를 발현하는 신경 세포나 평활근을 통하여, 소화관 운동 기능을 컨트롤한다. 즉, 5-HT는 위장관 기능을 조절하는 호르몬의 일종이라고 생각된다(비특허문헌 1).

EC 세포에 화학 자극이나 기계 자극을 가하면, 5-HT 유리가 촉진되어 장관 운동이 항진되는 것은 이전부터 알려져 있었지만, 어떠한 분자 메카니즘으로 상기의 EC 세포로부터의 5-HT 유리 촉진이 야기되는 것인지는 거의 밝혀져 있지 않다.

현재, 소화관 질환 영역의 임상 현장에서는, 5-HT 수용체의 활성을 컨트롤하는 약제가 사용되고 있다. 예를 들면, 5-HT 수용체 3 저해약은 설사형 IBS의 치료나 제토제 등에 이용되고, 5-HT 수용체 4 활성화제는 변비형 IBS나 소화기 기능 부전증의 치료 등에 이용되고 있다. 또한, 변비형 IBS 환자의 대다수는, 혈중 5-HT량이 저하되어 있기 때문에, 5-HT가 병의 용태에 관련되어 있는 것이 밝혀졌다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3). 현재, 변비형 IBS를 비롯한 소화기 운동 질환에 있어서, 환자의 만족도가 높은 추가적인 치료약이 요망되고 있다.

이상과 같은 배경으로부터 본 발명자들은, EC 세포로부터의 5-HT 유리를 촉진시키는 것을 기서로 하는 소화관 운동 개선약에 관한 연구를 행하였다.

TRPA1 채널 활성화 작용을 가지는 화합물로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 4, 비특허문헌 5).

그러나, 이들의 화합물에 관한 소화기 기능 개선 작용에 대해서는 보고되어 있지 않다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대한 개시나 시사도 없다.

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 6).

(식 중, R은 에틸 또는 메틸을 나타냄)

그러나, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대한 개시나 시사는 없고, 또한 TRPA1 채널 활성화 작용이나 소화기 기능 개선 작용에 관한 개시나 시사도 없다.

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 7).

(식 중, Et는 에틸을 나타냄)

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 8).

(식 중, Bn은 벤질을, Et는 에틸을 나타냄)

그러나, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대한 개시나 시사는 없고, 또한 TRPA1 채널 활성화 작용이나 소화기 기능 개선 작용에 관한 개시도 시사도 없다.

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 9).

(식 중, Et는 에틸을, Bn은 벤질을 나타냄)

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1).

(식 중의 기호는 해당 문헌을 참조할 것)

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(특허문헌 2).

(식 중의 기호는 해당 문헌을 참조할 것)

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(특허문헌 3).

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(특허문헌 4).

(식 중의 기호는 해당 문헌을 참조할 것)

또한, 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 10).

(식 중의 기호는 해당 문헌을 참조할 것)

그러나, 본 발명에 관한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대한 개시나 시사는 없고, 또한 TRPA1 채널 활성화 작용이나 소화기 기능 개선 작용에 관한 개시도 시사도 없다.

또한, 본원의 최우선일 후에 공표된 인돌리논 화합물로서 이하의 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 11).

(식 중의 기호는 해당 문헌을 참조할 것)

그러나, 본 발명에 따른 TRPA1 채널 활성화 작용이나 소화기 기능 개선 작용에 관한 개시나 시사도 없다.

국제 공개 제2003/82265호 공보 미국 특허 제3428649호 공보 국제 공개 제2008/19357호 공보 국제 공개 제2004/56769호 공보

Textbook of Gastroenterolorogy, Fourth Edition, ISBN 0-7817-2861-4 Gastroenterology, 2006년, 130권, 34-43 페이지 Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2005년, 3권, 349-357 페이지 Nature, 2007년, 445권, 541-545 페이지 Nature, 2007년, 445권, 491-492 페이지 Journal of Chemical Research, 2005년, 1권, 62-66 페이지 Journal of the American Chemical Society, 1994년, 116권, 9480-9486 페이지 Tetrahedron, 1967년, 23권, 901-917 페이지 Tetrahedron, 2002년, 58권, 7221-7231 페이지 Gazzetta Chimica Italiana, 1968년, 98권, 344-357 페이지 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008년, 18권, 3350-3353 페이지

의약 조성물, 예를 들면 변비형 과민성 장 증후군(변비형 IBS), 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.

본 발명자들이 EC 세포로부터의 5-HT의 유리 촉진 메카니즘 해명에 관하여 검토한 결과, 5-HT 유리에는 TRPA1 이온 채널 유전자가 관여하고 있는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명자들은 TRPA1 채널 활성화 작용을 가지는 화합물에 대해 예의 검토하고, 화학식 (I)의 화합물이 우수한 유효성을 나타내는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

(식 중,

R¹은 -CO₂H 또는 그의 생물학적 등가체, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CN, -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환), 또는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환이고,

R⁰은 C₁ _-6알킬이고,

R⁴ 및 R⁵는 동일하거나 또는 상이하고, -H, C₁ _-6알킬, C₃ _-8 시클로알킬, -OH 또는 -SO₂-C₁ _-6 알킬이고,

X는 C₁ _-10 알킬렌 또는 -(C₁ _-10알킬렌)-O-이고,

R²는 (i) -O-R⁰, -O-R⁰⁰-아릴, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환), -CONHSO₂-R⁰, -CONHOH, -CO₂H, -NO₂ 및 -CN으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴, C₃ _-8 시클로알킬 또는 -CO-R⁰ 또는 (ii) -H 또는 -R⁰이고,

R⁰⁰은 결합 또는 C₁ _-6 알킬렌이고,

R³은 -H, -R⁰, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C₁ _-6 알킬, 할로겐, -NO₂, -CN 또는 -O-R⁰이며,

점선은 Z-올레핀 또는 E-올레핀, 또는 이들의 혼합물이되,

단, (a) R¹이 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 또는 N-페닐아미노카르보닐이면서 -X-R²가 메틸인 경우, R³은 -H 이외의 기를 나타내고, (b) R¹이 에톡시카르보닐, -CO₂H 또는 -CON(CH₃)₂이면서 -X-R²가 벤질인 경우, R³은 -H 이외의 기를 나타냄)

또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 임의의 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 이 의약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 예방 또는 치료제를 포함한다.

또한, 본 발명은 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여함으로써 이루어지는 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」으로는, 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이고, 임의의 양태로서는 그의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, TRPA1 채널 활성화 작용을 가지고, 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서 「알킬」이란, 직쇄상의 알킬 및 분지상의 알킬을 포함한다. 따라서, C₁ _-6 알킬이란, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고, 구체적으로는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 임의의 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이고, 다른 양태로서는 메틸, 에틸이며, 또 다른 양태로서는 메틸이다. 또한, C₄ _-6 알킬이란, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수가 4 내지 6인 알킬이고, 구체적으로는 예를 들면 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸프로판-1-일, 2-메틸부탄-1-일, 2,2-디메틸프로판-1-일, 2-에틸부탄-1-일, 3-메틸부탄-1-일, 3-메틸펜탄-1-일, 2-메틸펜탄-1-일, 2,2-디메틸부탄-1-일, 2,3-디메틸부탄-1-일, 부탄-2-일, 3-메틸부탄-2-일, 3-에틸부탄-2-일, 2-메틸펜탄-3-일 등이다. 임의의 양태로서는, 분지상의 탄소수가 4 내지 6인 알킬이고, 다른 양태로서는, 2-메틸프로판-1-일, 2-메틸부탄-1-일, 2,2-디메틸프로판-1-일, 2-에틸부탄-1-일, 3-메틸부탄-1-일, 3-메틸펜탄-1-일이다.

「알킬렌」이란, 상기 「알킬」의 임의의 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가 기이다. 따라서, C₁ _-10 알킬렌이란, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 10인 알킬렌이고, 구체적으로는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일, 2-메틸프로판-1,3-디일, 2-메틸프로판-1,2-디일, 펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,3-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-2,3-디일, 펜탄-2,4-디일, 2,2-디메틸프로판-1,3-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸부탄-1,4-디일, 2-에틸부탄-1,4-디일, 3-에틸부탄-1,4-디일 등이다. 임의의 양태로서는 C₁ 알킬렌이고, 다른 양태로서는 C₃ _-8 알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 C₄ _-6 알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 분지상의 C₄ _-6 알킬렌이다. 또한, R⁰⁰에서의 C₁ _-6 알킬렌이란, 직쇄상 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬렌이고, 구체적으로는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등이고, 다른 양태로서는 메틸렌이다.

「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.

「하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C₁ _-6 알킬」이란, 할로겐으로 치환되지 않은 C₁ _-6 알킬 외에, 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 구체적으로는 예를 들면 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필 등이다.

「시클로알킬」이란, 포화 탄화수소환기를 의미한다. 따라서, C₃ _-8 시클로알킬이란, 탄소수 3 내지 8의 포화 탄소환이고, 구체적으로는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다. 임의의 양태로서는 C₃ _-6 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 C₅ _-6 시클로알킬이다.

「아릴」이란, C₆ _-14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 구체적으로는 예를 들면 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등이다. 임의의 양태로서는 페닐 및 나프틸이고, 다른 양태로서는 페닐이다.

「헤테로환」이란, i) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원환을 의미하고, 임의의 양태로서는 5원 내지 7원 헤테로환이고, ii) 해당 단환 헤테로환이 단환 헤테로환, 벤젠환, C₅ _-8 시클로알칸 및 C₅ _-8 시클로알켄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로환으로 이루어지는 환기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다.

「헤테로환」으로서는 예를 들면 이하의 기를 들 수 있다.

(1) 단환식 포화 헤테로환기

i) 1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐 등;

ii) 1개 내지 3개의 질소 원자, 및 1개 내지 2개의 황 원자 및/또는 1개 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;

iii) 1개 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 테트라히드로티이닐기 등;

iv) 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 옥사티오란 등;

v) 1개 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 옥시라닐, 디옥솔라닐, 옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;

(2) 단환식 불포화 헤테로환기

i) 1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;

ii) 1개 내지 3개의 질소 원자, 및 1개 내지 2개의 황 원자 및/또는 1개 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;

iii) 1개 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등;

iv) 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 디히드로옥사티이닐 등;

v) 1개 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 푸릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴 등;

(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기

i) 1개 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 퀴누클리딘, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐 등;

ii) 1개 내지 4개의 질소 원자, 및 1개 내지 3개의 황 원자 및/또는 1개 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 트리티아디아자인데닐 디옥솔로이미다졸리디닐 등;

iii) 1개 내지 3개의 황 원자 및/또는 1개 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일 등;

(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기

i) 1개 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 퀴녹살리닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 등;

ii) 1개 내지 4개의 질소 원자, 및 1개 내지 3개의 황 원자 및/또는 1개 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴 등;

iii) 1개 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등;

iv) 1개 내지 3개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 벤조옥사티이닐, 페녹사지닐 등;

v) 1개 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 벤조디히드로푸라닐 등;

「질소 함유 헤테로환」이란, 상기 헤테로환 중에서 (1)의 i) 및 ii), (2)의 i) 및 ii), (3)의 i) 및 ii), 및 (4)의 i) 및 ii)로부터 선택되는 환기를 의미한다. 임의의 양태로서, 해당 환을 구성하는 질소 원자에 결합손을 가지는 환기이다.

R¹의「-CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환)」에서의 질소 함유 헤테로환이란, 별도의 양태로서 상기 헤테로환 중에서, (1)의 i) 및 ii)에서 선택되는 환기이고, 또 다른 양태로서는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이다. 또한, R¹의「-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환」, 즉, 점선에 -CO-를 통하지 않고서 결합하는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환에서의 질소 함유 헤테로환이란, 별도의 양태로서 상기 헤테로환 중에서, (2)의 i) 및 ii)로부터 선택되는 환기이고, 또 다른 양태로서는 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴이다.

R²의 헤테로환, 아릴, C₃ _-8 시클로알킬 또는 -CO-R⁰에 허용되는 치환기의 하나로서 예시되어 있는 「-CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환)」에서의 질소 함유 헤테로환이란, 별도의 양태로서 상기 헤테로환 중, (1)의 i) 및 ii)로부터 선택되는 환기이고, 추가로 다른 양태로서는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이다. 또한, R²의「각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴, C₃ _-8 시클로알킬 또는 -CO-R⁰」에서의 헤테로환이란, 별도의 양태로서 상기 헤테로환 중, (2)의 i) 내지 v)로부터 선택되는 환기이며, 구체적으로는 예를 들면 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사티아졸릴, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐이고, 또 다른 양태로서는 피리딜이다.

「환상 아미노」란, 상기「질소 함유 헤테로환」 중에서, (1)의 i) 및 ii)으로서, 해당 환을 구성하는 질소 원자에 결합손을 가지는 기이다. 구체적으로는 예를 들면 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 1,4-디아제판-1-일 등이다. 별도의 양태로서, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일이다.

「-CO₂H 또는 그의 생물학적 등가체」란, -CO₂H 또는 -CO₂H와 동등한 전자적 또는 입체적 배치를 가지고, 산성 양성자를 방출할 수 있는 공통의 생물학적 성질을 가지는 다른 원자나 원자단을 의미한다. 예를 들면, -CO₂H, 히드록삼산(-CO-NH-OH, -CO-NH-O-R⁰), 술폰아미드(-NH-SO₂-R⁰), 아실시아나미드(-CO-NH-CN), 아실술폰아미드(-CO-NH-SO₂-R⁰), -SO₂-NH-CO-R⁰, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, 옥사디아졸티오닐, 옥사티아디아졸릴, 티아디아졸로닐, 트리아졸티오닐, 히드록시이속사졸릴 등을 들 수 있고, 다른 양태로서는, -CO₂H, 아실술폰아미드(-CO-NH-SO₂-R⁰) 또는 히드록삼산(-CO-NH-OH, -CO-NH-O-R⁰)이며, 또 다른 양태로서는 -CO₂H이다.

점선은 하기 화학식 E-(I) 또는 Z-(I)로 표시되는 E-올레핀, 또는 Z-올레핀, 또는 이들의 혼합물을 의미하고, 임의의 양태로서는 E-올레핀, 또는 E-올레핀과 Z-올레핀의 혼합물이며, 다른 양태로서는 E-올레핀이다.

본 명세서에 있어서, 「치환될 수 있다」란, 비치환 또는 1개 내지 5개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기가 있는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 임의의 양태를 이하에 나타내었다.

(1) 점선이 E-올레핀인 화합물 또는 그의 염.

(2) R¹이 -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₃)₂ 또는 -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 환상 아미노)인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서, R¹이 -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₃)₂ 또는 피롤리딘-1-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, 또는 모르폴린-4-일카르보닐인 화합물 또는 그의 염.

(3) -X-R²가 C₄ _-6 알킬인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서 -X-R²가 2-메틸프로판-1-일, 2-메틸부탄-1-일, 2,2-디메틸프로판-1-일, 2-에틸부탄-1-일, 3-메틸부탄-1-일, 또는 3-메틸펜탄-1-일인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 -X-R²가 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 벤젠환 상에 -O-R⁰ 및 -CO₂-R⁰으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 벤질인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 -X-R²가 벤질인 화합물 또는 그의 염.

(4) R³이 -H, -F 또는 -Cl인 화합물 또는 그의 염. 별도의 양태로서 R³이 -F인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 R³이 7-플루오로인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 R³이 5-플루오로인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 R³이 -H인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 양태로서 R³이 7-클로로인 화합물 또는 그의 염.

(5) 상기 (1) 내지 (4)에 기재된 기 중에서, 둘 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.

본 발명에는, 상기 (5)에 기재된 바와 같은, 상기 (1) 내지 (4)에 기재된 기 중에서, 둘 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이 포함되지만, 그의 구체예로서 이하의 양태를 들 수 있다.

(6) R¹이 -CO₂H 또는 그의 생물학적 등가체, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CN, -CO-(질소 함유 헤테로환), 또는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환이고, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 또는 상이하고, -H 또는 C₁ _-6 알킬이고, R²가 (i) -O-R⁰, -O-R⁰⁰-아릴, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CO-(질소 함유 헤테로환), -CONHSO₂-R⁰, -CONHOH, -NO₂ 및 -CN으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴, 시클로알킬 또는 -CO-R⁰, 또는 (ii) -H 또는 -R⁰인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(7) R¹이 -CO₂H, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CN, -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환), 또는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환이고, R²가 (i) -O-R⁰, -O-R⁰⁰-아릴, -CO₂-R⁰ 및 -CO₂H로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴 또는 시클로알킬, 또는 (ii) -H이고, R³이 -H, -R⁰, 할로겐 또는 -O-R⁰인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(8) 점선이 E-올레핀인 (7)의 화합물 또는 그의 염.

(9) R¹이 -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₃)₂ 또는 -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 환상 아미노)인 상기 (8)의 화합물 또는 그의 염.

(10) R³이 -H, -F 또는 -Cl인 상기 (9)의 화합물 또는 그의 염.

(11) -X-R²가 C₄ _-6 알킬인 상기 (10)의 화합물 또는 그의 염.

(12) -X-R²가 2-메틸프로판-1-일, 2-메틸부탄-1-일, 2,2-디메틸프로판-1-일, 2-에틸부탄-1-일, 3-메틸부탄-1-일 또는 3-메틸펜탄-1-일인 상기 (11)의 화합물 또는 그의 염.

(13) -X-R²가 C₃ _-8 시클로알킬메틸이거나, 또는 벤젠환이 -O-R⁰ 및 -CO₂-R⁰으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 벤질인 상기 (10)의 화합물 또는 그의 염.

(14) -X-R²가 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 벤질인 상기 (13)의 화합물 또는 그의 염.

(15) R¹이 -CO₂H인, 상기 (12) 또는 (14)의 화합물 또는 그의 염.

(16) R¹이 -CONH₂ 또는 -CON(CH₃)₂인, 상기 (12) 또는 (14)의 화합물 또는 그의 염.

(17) R¹이 피롤리딘-1-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐 또는 모르폴린-4-일카르보닐인, 상기 (12) 또는 (14)의 화합물 또는 그의 염.

또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 포함되는 구체적인 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

(2E)-[1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(2E)-(1-벤질-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,

(2E)-(1-벤질-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,

(2E)-[1-(시클로펜틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(2E)-(7-플루오로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,

(2E)-[1-(시클로펜틸메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(2E)-(7-클로로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,

(2E)-[1-(시클로부틸메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(2E)-[1-(시클로프로필메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(2E)-2-[1-(시클로펜틸메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]-N,N-디메틸아세트아미드,

(3E)-1-(2-에틸부틸)-7-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,

(2E)-{7-플루오로-1-[(2S)-2-메틸부틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴}아세트산,

(2E)-[7-플루오로-1-(3-메틸부틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(2E)-2-[1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]-N,N-디메틸아세트아미드,

(2E)-2-[1-(시클로펜틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]-N,N-디메틸아세트아미드,

(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(시클로헥실메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,

(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(시클로펜틸메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,

(2E)-[1-(2-에틸부틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,

(3E)-1-(2-에틸부틸)-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,

(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(2-에틸부틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,

(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(시클로부틸메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,

(3E)-1-(시클로부틸메틸)-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 및 이들의 염.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 중 몇 개는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성질체나 기하 이성질체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 이성질체의 한 형태로만 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성질체도 포함하고, 이성질체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 중 몇 개는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 가지는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 광학 이성질체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실 등으로 변환될 수 있는 기를 가지는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)나, 「의약품의 개발」(히로까와 쇼뗀(廣川書店), 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 몇 개의 화학식 (I)의 화합물은 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸 아민, 에탄올 아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸로이신 등의 각종 아미노산 또는 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.

(제조법)

화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 보호해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 문헌[웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)저, 「Green's Pritective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 제조할 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하고, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

(제1 제조 방법)

본 제조 방법은 화합물 (II)에 올레핀을 도입하여 얻어진 화합물 (I-a)를 가수 분해함으로써, 본 발명의 화합물인 화합물 (I-b)를 제조하는 방법이다. 화합물 (I-a)는 화합물 (II)에 대하여 다양한 카르보 음이온을 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 해당 카르보 음이온으로서는, 예를 들면 인 일리드 등의 인접 헤테로 원자에 의해 안정화된 카르보 음이온, 포스포릴기 치환 카르보 음이온, α-실릴 카르보 음이온, 또는 이들과 유사한 화학종을 들 수 있다.

또한, 화합물 (II) 및 대응하는 인 일리드 반응에 의해, 화합물 (I-a)를 제조할 수 있다. 이때, 화합물 (II) 및 인 일리드를 등몰 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃에 있어서, 통상 0.1 시간 내지 5 일간 교반한다. 여기에 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄(DCE), 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

또한, 얻어진 화합물 (I-a)의 에스테르 부분을 가수 분해함으로써, 화합물 (I-b)를 제조할 수 있다.

(제2 제조 방법)

(식 중, -N(R⁷)₂는 -N(-R⁴)(-R⁵) 또는 R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환을 나타냄)

본 제조 방법은 화합물 (I-b) 및 화합물 (III)의 아미드화 반응에 의해, 본 발명의 화합물인 화합물 (I-c)를 제조하는 방법이다. 반응은 화합물 (I-b) 및 화합물 (III)을 등몰 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 축합제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각 하 내지 가열 하에, 예를 들면 -20 ℃ 내지 60 ℃에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일간 교반함으로써 행해진다. 반응 용매로서는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제로서는, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDCI·HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드, 옥시염화인 또는 축합제를 담지시킨 폴리스티렌 수지, 예를 들면 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(아르고노트 테크놀로지스사(Argonaut Technologies) 제조, 미국) 등을 이용하는 것이 바람직한 경우가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있고, 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 반응시키는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 반응 종료 후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로, 이소시아네이트를 담지시킨 폴리스티렌 수지, 예를 들면 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀로지스사 제조, 미국) 등을 사용할 수 있다. 또한 반응 종료 후의 과잉의 카르복실산 및 상술한 첨가제 등을 제거할 목적으로 4급 암모늄염을 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(아르고노트 테크놀로지스사 제조, 미국) 등을 사용할 수 있다.

또한, 화합물 (I-b)를 반응성 유도체로 유도한 후에, 화합물 (III)과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 여기서, 화합물 (I-b)의 반응성 유도체로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산 이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, HOBt 등과 축합시켜 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (III)의 반응은, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하 내지 가열 하에, 예를 들면 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.

얻어진 본 발명 화합물인 화합물 (I-c)로부터는 탈보호, 아실화, 알킬화, 술포닐화 등의 여러가지 관능기 변환에 의해, 추가로 본 발명의 화합물인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.

(제3 제조 방법)

본 제조 방법은 염기 존재 하에, 화합물 (IV) 및 대응하는 알데히드를 반응시킴으로써 화합물 (V)를 제조하고, 이어서 N-알킬화에 의해, 본 발명의 화합물인 화합물 (I-d)를 제조하는 방법이다.

화합물 (V)의 제조에는, 화합물 (IV)와 알데히드 등을 등몰 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서 -45 ℃ 내지 가열 환류 하에, 예를 들면 0 ℃ 내지 가열 환류 하에, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일간 교반한다. 여기서, 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 등의 알코올류, 에테르류 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 피페리딘 등의 촉매량의 염기를 이용할 수 있고, 또한 반응을 촉진시키는 여러가지 첨가제도 이용할 수 있다.

(원료 합성)

원료 제조 방법 1

(식 중, L은 이탈기를 나타내고, 예를 들면 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 -SO₂-C₁ _-6 알킬, 또는 -R⁰, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 벤젠술포닐옥시임)

화합물 (II)는 화합물 (VI)과 화합물 (VII)의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 염기 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각 하 내지 가열 환류 하, 예를 들면 0 ℃ 내지 80 ℃에서, 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 용매로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는, 트리에틸아민(TEA), DIPEA, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), n-부틸리튬 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 무기 염기를 들 수 있다. 또한 본 반응은 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매 또는 구리-요오드화 구리 촉매 등의 존재하에서 행할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 통상법의 조염 반응을 실시함으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용시켜 행해진다.

각종 이성질체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성질체 간의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성질체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.

<시험예 1>

인간 유래 TRPA1 유전자의 단리 및 발현 벡터의 구축

인간뇌 mRNA(클론테크(Clontech)사) 10 ng을 DN아제 처리한 후, 역전사-폴리메라아제 연쇄 반응(RT-PCR)용 키트(SUPERSCRIPT First-Strand Synthesis System for RT-PCR; 인비트로젠(Invitrogen)사)를 이용하여 역전사시켜, 제1쇄(first strand) cDNA를 합성하였다. 이 제1쇄 cDNA를 주형으로 하고, Taq DNA 폴리메라아제(LA Taq DNA polymerase; 다까라 슈조)를 이용하여, 핫 스타트(Hot Start)법에 의한 PCR을 행하였다. 상기 PCR은 센스 프라이머로서 서열 번호 2, 안티 센스 프라이머로서 서열 번호 3으로 표시되는 염기 서열로 이루어지는 올리고뉴클레오티드를 이용하여 실시하고, 최초에 98 ℃(1 분간)에서 열변성을 행한 후, 98 ℃(15 초간)/56 ℃(30 초간)/72 ℃(5 분간)로 이루어지는 사이클을 35회 반복하였다. 그 결과, 약 3.3 kbp의 DNA 단편이 증폭되었다.

이 DNA 단편을, 클로닝 키트(TOPO XL PCR Cloning Kit; 인비트로젠사)를 이용하여, pCR-TOPO 벡터에 클로닝하였다. 얻어진 플라스미드 DNA를 제한 효소 KpnI 및 Hind III으로 소화한 후, 플라스미드 pcDNA 3.1(+)(인비트로젠사)를 이용하여 클로닝하였다. 또한, 상기 플라스미드 pcDNA 3.1(+)는 사이토메갈로 바이러스 유래의 프로모터 서열을 가지고 있고, 동물 세포에 단백질을 발현시키기 위해 사용할 수 있다.

얻어진 클론의 염기 서열을, 디데옥시 터미네이터(terminator)법에 의해, DNA 서열 분석기(ABI3700 DNA Sequencer; 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)사)를 이용하여 해석한 바, 서열 번호 1로 표시되는 염기 서열이 얻어졌다. 또한 이들 서열을 아미노산 서열로 번역하자, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열이 얻어졌다.

<시험예 2>

TRPA1 활성화 작용의 측정

인간 TRPA1 유전자의 발현 벡터를 구축 후, 형질 감염 조작으로 일과성으로 TRPA1을 발현한 HEK 293 세포 중에서, G418에 의한 선택을 행하여 TRPA1 안정 발현 세포를 취득하였다. 상기 조작은 공지된 방법(쿠로끼 토시오, 허남호 및 치다 카즈히로 편, 실험 의학 별책「분자 생물학 연구를 위한 배양 세포 실험법」, 1995년, 요도사)에 따라서 실시하였다.

인간 TRPA1 안정 발현 세포에서의 세포 내 칼슘 농도의 변동을 측정하기 위해, 피검 화합물을 첨가했을 때의 세포 내 칼슘 농도의 변동을 FLIPR(몰레큘라 장치(Molecular Device))을 이용하여 측정하였다.

FLIPR로 세포 내 칼슘 농도의 변동을 측정하기 위해, 이하의 전처치를 실시하였다. 우선, 세포에 형광 색소 Fluo4-AM(DOJIN)을 첨가하기 위해서, 또는 FLIPR 어세이를 행하기 직전에 세포를 세정하기 위한 어세이 버퍼를 제조하였다. 행크(Hank)의 생리 식염수 완충액(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(인비트로젠) 1000 mL에 1M HEPES (pH 7.4; 인비트로젠) 20 mL를 가한 용액(이하, HBSS/HEPES 용액)에, 프로베네시드(시그마(Sigma)) 710 mg을 1M NaOH 수용액 5 mL에 용해 후, 추가로 HBSS/HEPES 용액 5 mL를 가하여 혼합한 용액 10 mL를 첨가한 용액을 어세이 버퍼로 하였다. 다음에, Fluo4-AM 50 μg을 22 μL DMSO(DOJIN)에 용해하고, 추가로 동일한 용량의 20 ％ 플루론산(몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))를 가하여 혼합 후, 105 μL의 소 태아 혈청을 첨가한 10.6 mL의 어세이 버퍼에 가하여, 형광 색소 용액을 제조하였다. TRPA1 안정 발현 세포의 배지를 제거하고, 즉시 형광 색소 용액을 1 구멍 당, 100 μL 씩 분주 후, CO₂ 배양기에서 1 시간 배양하여, 세포에 형광 색소를 도입시켰다. 배양 후의 세포는 상기 어세이 버퍼를 이용하여 세정한 후, FLIPR에 세팅하였다. 또한, TRPA1 안정 발현 세포에 첨가하는 시험 샘플은 어세이 버퍼를 이용하여 제조하고, 동시에 FLIPR에 세팅하였다. 이상의 전처치를 실시한 후, FLIPR에서 피검 화합물 첨가 후의 세포 내 칼슘 농도의 변동을 측정하고, 통상법에 따라서 EC₅₀값을 산출하였다.

몇 개의 화학식 (I)의 화합물의 EC₅₀값을 표 1에 나타내었다.

<시험예 3>

RIN14B로부터의 5-HT 분비의 측정

TRPA1이 5-HT 방출에 관여하고 있는지의 여부를 조사하기 위해, 피검 화합물에 의한 RIN14B로부터의 5-HT 분비 촉진 측정을 행하였다.

페트리 디쉬 내에서 배양한 RIN14B 세포를, 1 mM의 EDTA를 포함하는 인산 완충 생리 식염수(Phosphate buffered saline; PBS)를 이용하여 박리한 후, 24 웰 플레이트에 뿌려서 2 일간 배양하였다. 배지는 RPMI 1640(인비트로젠사)에 10 ％ 소 태아 혈청(ICN사), 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신을 첨가한 것을 이용하였다. 세포를 0.1 ％ BSA와 10 μM 플루옥세틴(토크리스(TOCRIS)사)을 첨가한 HBSS(인비트로젠)로 1회 세정한 후, 상기한 HBSS로 희석, 제조한 피검 화합물을 RIN14B 세포에 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO₂ 조건 하에서 20 분간 배양하였다. 배양 후, 세포의 상청을 회수하여 동결 보존하였다. 상청 중의 5-HT 함량의 측정은, 시판되는 세로토닌 면역 검정 키트(베크맨사)로 측정하였다. 5-HT 유리 촉진 활성값(％)은 300 μM 알릴이소티오시아네이트에 의한 5-HT 유리 촉진의 값을 100 ％, 희석용 HBSS만에 의한 5-HT 유리 촉진의 값을 0 ％로 했을 때의 상대값으로 평가하였다.

그 결과, 화학식 (I)의 화합물은 5-HT 유리 촉진 작용을 나타내고, 예를 들면 실시예 4, 실시예 15, 실시예 21, 실시예 26, 실시예 27의 화합물의 5-HT 유리 촉진 활성값은 각각 144.6 ％, 97.4 ％, 41.2 ％, 102.5 ％, 40.0 ％였다.

<시험예 4>

TRPA1 작동약의 위 배출에 대한 작용

EC 세포는 소화관 내용물에 의한 자극을 받으면 5-HT를 분비하고, 분비된 5-HT는 장관 신경총이나 소화관 평활근에 존재하는 5-HT 수용체를 통해 분비나 운동을 항진시킨다. 분비된 5-HT는 그의 특이적인 운반체에 의해 즉시 세포 내에 도입되고, 모노아민 환원 효소에 의해서 대사된다. 그 때문에, 분비된 5-HT 농도를 직접 측정하는 것은 매우 곤란하지만, 설치류에서의 5-HT를 통한 생리적인 작용으로서, 위 배출의 지연이 알려져 있다. 따라서, 피검 화합물의 5-HT를 통한 생체내(in vivo)의 작용을 검증하기 위해서, 각종 TRPA1 작동약의 래트 위 배출에 대한 작용을 검토하였다.

실험에는, 웅성 위스터(wistar) 래트(체중 290 내지 360 g)를 사용하였다. 동물은 닛본 SLC(시즈오카)로부터 구입하였다. 동물은 항상적 환경 하에서 자유 음수로 하였다.

약물을 경구 투여하고 나서 5 분 후, 0.05 ％ 페놀레드 용액(1.5 mL)을 경구 투여하였다. 15 분 후, 래트를 경추 탈구로 안락사시킨 후, 위를 적출하고, 적출한 위로부터 0.1M NaOH 수용액(5 mL)으로 페놀레드를 용출하였다. 이 NaOH 용액(0.5 mL)에 20 ％ 트리클로로아세트산 수용액(0.1 mL)을 가하여 잘 교반한 후, 15,000 rpm, 4 ℃에서 10 분간 원심하였다. 그의 상청(0.05 mL)에 0.5M NaOH 수용액(0.2 mL)을 가하여 잘 교반한 후, 흡광도계(spectrometer spectramax M2; Molecular Device, CA, USA)를 이용하여 560 nm에서의 흡광도를 측정하였다.

위 배출능은 이하의 계산식으로 산출하였다.

위 배출능(Gastric emptying)(％)=100-(A/B)×100

A: 위에 잔존하는 페놀레드의 양

B: 페놀레드 투여 직후의 위에 잔존하는 페놀레드의 양

몇 개의 화학식 (I)의 화합물의 ED₅₀값(피검 화합물을 투여하지 않는 대조동물에 대하여, 위 배출능을 50 ％ 억제하는 피검 화합물의 용량)을 표 2에 나타내었다. 또한, 비교 화합물 1 및 비교 화합물 2란, 각각 상기 비특허문헌 4에 기재된 (3E)-1-메틸-3-(2-옥소프로필리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 및 (3E)-3-(2-옥소프로필리덴)-1-프로프-2-인-1-일-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온이고, 하기의 화학 구조를 가진다.

<시험예 5>

로페라미드 유발 변비 모델

뮤 오피오이드(μ opioid) 수용체 작동약인 로페라미드(Loperamide)는, 장관에서 경련성의 수축을 야기하는 것이 알려져 있다. 그 때문에, 로페라미드에 의한 장관 수송 능력 지연은 변비형 IBS의 모델로 생각된다.

마우스(Slc:ddY, 5 주령, 수컷)를 실험 전날 저녁부터 절식시켰다. 실험 당일, 측정용 우리에 1 시간 이상 순화시킨 후, 로페라미드 0.3 mg/kg을 피하 투여하였다. 그 30 분 후에 피검 화합물을 경구 투여하고, 그 직후 마우스에게 에테르 마취를 시키고, 직경 3 mm의 유리 비드를 항문으로부터 2 cm까지 삽입하였다. 마우스를 측정용 우리에 복귀시키고, 각성으로부터 유리 비드가 배출되기까지의 시간을 측정하였다. 또한, 피검 화합물은 10 ％ DMSO, 10 ％ 크레모퍼, 80 ％ 증류수에 용해시켰다.

그 결과, 로페라미드 투여군(비히클군)은 로페라미드 비투여군(대조군)에 비하여, 비드 배출 시간의 지연이 보였다.

몇 개의 화학식 (I)의 화합물의 ED₅₀값(로페라미드에 의해 유발되는 배출 시간의 지연을 50 ％ 억제하는 피검 화합물의 용량)을 표 3에 나타내었다. 또한, 비교 화합물 1은 시험예 4에서의 비교 화합물 1과 동일한 화합물이다.

<시험예 6>

티토크롬 P450(2D6) 효소 저해 시험

크레스피(Crespi) 등의 방법(Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997)에 준하여 실험을 행하였다.

96 웰 플레이트를 이용하여, 기질로서 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸아미노)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(1.5 μmol/L), 시험 화합물 (3.1×10^-7 내지 2×10^-5 M) 및 효소(2.5×10^-8 M)를, 8.2 mM NADP+, 0.41 mM 글루코오스-6-포스페이트, 0.41 mM MgCl₂ 및 0.4 Units/mL 글루코오스-6-포스페이트 디하이드로게나아제(dehydrogenase)를 포함하는 100 mM 인산 완충액(pH=7.4)의 총량 200 mL 중에서, 20 분간 37 ℃에서 배양하였다. 그 후, 아세토니트릴 80 ％ 함유 0.5M 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 수용액을 가하여 반응을 정지시키고, 형광 플레이트 리더로 형광 강도(여기 파장; 390 nm, 형광 파장; 460 nm)를 측정하였다. 저해율을 다음 식으로부터 산출하고, 저해율이 50 ％가 되는 시험 화합물 농도(IC₅₀)를 구하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

저해율(％)=100-(C₁-B₁)/(C₀-B₁)×100

C₁: 기지 농도의 시험 화합물과 효소 및 기질 존재 하에서의 형광 강도

C₀: 시험 화합물 비존재 하, 효소 및 기질 존재 하에서의 형광 강도

B₁: 블랭크 웰의 형광 강도

상기 시험의 결과로부터, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 TRPA1 채널 활성화 작용을 가지는 것이 확인되었고, 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애 등의 예방 또는 치료용 의약 조성물 등의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 1종, 또는 그 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에 있어서 통상적으로 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떤 형태라도 좋다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 그 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합시킨다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용될 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수도 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.

통상적으로 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2회 내지 4회로 나눠서 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회에 나눠서 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나눠서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.

투여 경로, 제형, 투여부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100 중량％, 임의의 양태로서는 0.01 내지 50 중량 ％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 상술한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 별개로 제제화되어 있을 수도 있고, 상술한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료제 또는 예방제와 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물일 수도 있다.

<실시예>

이하, 실시예에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에, 공지 화합물의 제조를 참고예에 각각 나타내었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조법은, 이하에 표시되는 구체적인 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

<제조예 1>

7-플루오로-1H-인돌-2,3-디온(1.651 g)을 DMF(10 mL)에 용해하고, 빙냉 하에, 수소화나트륨(오일 중 60 ％, 600 mg)을 가하여 30 분간 교반하고, 1-브로모-2-메틸프로판(1.10 mL)을 가하여 4 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, 7-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2,3-디온(1.032 g)을 얻었다.

<제조예 2>

1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(600 mg)을 EtOH(15 mL)에 용해하고, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드(794 mg) 및 피페리딘(0.06 mL)을 가하여, 75 ℃에서 1 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 수집하여, 3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(1.180 g)을 얻었다.

<제조예 3>

7-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2,3-디온(1.027 g)을 THF(10 mL)에 용해하고, (트리페닐포스포라닐리덴)아세트산에틸(1.779 g)을 가하여, 60 ℃에서 10 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, (2E)-(7-플루오로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산에틸(724 mg)을 얻었다.

<제조예 4>

수소화나트륨(오일 중 50 내지 72 ％)을 EtOH(10 mL)에 용해시키고, (2E)-[1-(2-아세톡시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산에틸(500 mg)을 가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1-1:1)로 정제하여, 황색 고체인 (2E)-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산에틸(52 mg)을 얻었다.

상기 제조예와 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타내는 제조예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 제조예 화합물의 구조를 표 5 내지 표 24에, 제조 방법 및 물리학적 데이터를 표 44 내지 표 46에 나타내었다.

<실시예 1>

(2E)-(7-플루오로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산에틸(626 mg)을 EtOH(7 mL)에 현탁하고, 1M 수산화나트륨 수용액(2.2 mL)을 가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 빙냉 하에, 반응액에 1M 염산(2.2 mL)을 가한 후, 실온에서 20 분간 교반하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔사를 물로 세정한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:포름산=97:3:0.3)로 정제하여, 황색 고체인 (2E)-(7-플루오로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산(150 mg)을 얻었다.

<실시예 2>

(2E)-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산(300 mg)을 DMF(10 mL)에 현탁하고, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(209 mg)을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이어서 메탄술폰아미드(307 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.48 mL)을 가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=10:1)로 정제하여, 황색 고체인 (2E)-2-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)-N-(메틸술포닐)아세트아미드(40 mg)를 얻었다.

<실시예 3>

3-{[(3E)-3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산메틸(2.00 g)을 디클로로에탄(40 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(40 mL)을 가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 오렌지색 고체인 (2E)-{1-[3-(메톡시카르보닐)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴}아세트산(1.70 g)을 얻었다.

<실시예 4>

(2E)-{1-[3-(메톡시카르보닐)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴}아세트산(960 mg)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 염화옥살릴(0.30 mL)을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 28 ％ 암모니아수(5 mL)를 가하고, 석출된 고체를 여과 수집하여, 황색 고체인 3-{[(3E)-3-(2-아미노-2-옥소에틸리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산메틸(220 mg)을 얻었다.

<실시예 5>

(2E)-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산(390 mg)을 DMF(10 mL)에 현탁하고, HOBt(283 mg)를 가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, EDCI·HCl(325 mg) 및 2-(아미노옥시)테트라히드로-2H-피란(196 mg)을 가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=10:1)로 정제하여, 황색 고체 생성물을 얻었다. 이 생성물을 1M 염산에 용해하고, 실온에서 3 시간 교반한 후, 석출한 고체를 여과 수집하여, 담황색 고체인 (2E)-2-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)-N-히드록시아세트아미드(22 mg)를 얻었다.

<실시예 6>

3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(300 mg)을 DMF(10 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(202 mg) 및 (브로모메틸)벤젠(0.17 mL)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한 후, 탄산칼륨(202 mg) 및 (브로모메틸)벤젠(0.17 mL)을 가하고, 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 석출된 고체를 여과 수집하여, 황색 고체인 1-벤질-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(405 mg)을 얻었다.

<실시예 7>

3-{[(3E)-3-(2-아미노-2-옥소에틸리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산메틸(100 mg)을 35 ％ 염산(5 mL)에 현탁하여, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉후, 석출된 고체를 여과 수집하여 EtOH로 세정하여, 황색 고체인 3-{[(3E)-3-(2-아미노-2-옥소에틸리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]메틸}벤조산(67 mg)을 얻었다.

상기 실시예와 동일하게 하여, 후술하는 표에 나타낸 실시예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 실시예 화합물의 구조를 표 25 내지 표 43에, 제조 방법 및 물리학적 데이터를 표 47 내지 표 52에 나타내었다.

또한, 후기하는 표 중에서는 이하의 약호를 이용한다. Pr: 제조예 번호(제조예 번호 뒤에 「/Cl」이 기재되어 있는 제조예는, 그 제조예 화합물이 염산염으로서 단리된 것을 나타냄), Ex: 실시예 번호(실시예 번호 뒤에 「/Cl」이 기재되어 있는 실시예는, 그 실시예 화합물이 염산염으로서 단리된 것을 나타냄), Structure: 구조식, Syn: 제조 방법(상기 실시예 또는 제조예 중에서, 동일하게 하여 제조된 제조예 번호 또는 실시예 번호를 나타내고, 예를 들면 제조예 5의 화합물은 제조예 1의 화합물과 동일하게 하여 제조한 것을 나타냄), Data: 물리 화학적 데이터(NMR-D:DMSO-d₆ 중의 ¹H NMR에서의 δ(ppm), FAB+:FAB-MS(양이온), ESI+:ESI-MS(양이온), EI:EI-MS(양이온), APCI+:APCI-MS(양이온), APCI/ESI+:APCI-MS(양이온) 또는 ESI-MS(양이온)로 측정된 값인 것을 나타내고, APCI/ESI-:APCI-MS(음이온) 또는 ESI-MS(음이온)으로 측정된 값인 것을 나타냄, m.p.:융점). 또한, 구조식 중의 점선(제조예 2, 제조예 45, 실시예 6 및 실시예 21)은 이중 결합을 나타내고, E-체인지 Z-체인지의 구조 결정은 이루어져 있지 않지만, 어느 한쪽의 이성질체인 것을 나타낸다. 또한, 구조식 중의 크로스선(실시예 16)은 이중 결합을 나타내고, E-체와 Z-체의 혼합물인 것을 나타낸다.

<산업상 이용가능성>

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 TRPA1 채널 활성화 작용을 가지고, 변비형 IBS, 이완성 변비 및/또는 기능성 위장 장애 등의 예방 및/또는 치료 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

<서열 표 프리 텍스트>

이하의 서열 표에는, 「인간 TRPA1 cDNA(서열 번호 1)」 및 「인공 서열(Artificial Sequence)(서열번호 2, 서열번호 3)」의 설명을 기재한다. 구체적으로는, 서열 표의 서열 번호 2 및 서열 번호 3의 서열로 표시되는 염기 서열은, 인공적으로 합성한 프라이머 서열로, 서열 번호 1의 클로닝에 사용하였다.

SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> Indolinone derivatives <130> A09002-WO <160> 3 <210> 1 <211> 3360 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(3360) <400> 1 atg aag tgc agc ctg agg aag atg tgg cgc cct gga gaa aag aag gag 48 Met Lys Cys Ser Leu Arg Lys Met Trp Arg Pro Gly Glu Lys Lys Glu 1 5 10 15 ccc cag ggc gtt gtc tat gag gat gtg ccg gac gac acg gag gat ttc 96 Pro Gln Gly Val Val Tyr Glu Asp Val Pro Asp Asp Thr Glu Asp Phe 20 25 30 aag gaa tcg ctt aag gtg gtt ttt gaa gga agt gca tat gga tta caa 144 Lys Glu Ser Leu Lys Val Val Phe Glu Gly Ser Ala Tyr Gly Leu Gln 35 40 45 aac ttt aat aag caa aag aaa tta aaa aca tgt gac gat atg gac acc 192 Asn Phe Asn Lys Gln Lys Lys Leu Lys Thr Cys Asp Asp Met Asp Thr 50 55 60 ttc ttc ttg cat tat gct gca gca gaa ggc caa att gag cta atg gag 240 Phe Phe Leu His Tyr Ala Ala Ala Glu Gly Gln Ile Glu Leu Met Glu 65 70 75 80 aag atc acc aga gat tcc tct ttg gaa gtg ctg cat gaa atg gat gat 288 Lys Ile Thr Arg Asp Ser Ser Leu Glu Val Leu His Glu Met Asp Asp 85 90 95 tat gga aat acc cct ctg cat tgt gct gta gaa aaa aac caa att gaa 336 Tyr Gly Asn Thr Pro Leu His Cys Ala Val Glu Lys Asn Gln Ile Glu 100 105 110 agc gtt aag ttt ctt ctc agc aga gga gca aac cca aac ctc cga aac 384 Ser Val Lys Phe Leu Leu Ser Arg Gly Ala Asn Pro Asn Leu Arg Asn 115 120 125 ttc aac atg atg gct cct ctc cac ata gct gtg cag ggc atg aat aat 432 Phe Asn Met Met Ala Pro Leu His Ile Ala Val Gln Gly Met Asn Asn 130 135 140 gag gtg atg aag gtc ttg ctt gag cat aga act att gat gtt aat ttg 480 Glu Val Met Lys Val Leu Leu Glu His Arg Thr Ile Asp Val Asn Leu 145 150 155 160 gaa gga gaa aat gga aac aca gct gtg atc att gcg tgc acc aca aat 528 Glu Gly Glu Asn Gly Asn Thr Ala Val Ile Ile Ala Cys Thr Thr Asn 165 170 175 aat agc gaa gca ttg cag att ttg ctt aac aaa gga gct aag cca tgt 576 Asn Ser Glu Ala Leu Gln Ile Leu Leu Asn Lys Gly Ala Lys Pro Cys 180 185 190 aaa tca aat aaa tgg gga tgt ttc cct att cac caa gct gca ttt tca 624 Lys Ser Asn Lys Trp Gly Cys Phe Pro Ile His Gln Ala Ala Phe Ser 195 200 205 ggt tcc aaa gaa tgc atg gaa ata ata cta agg ttt ggt gaa gag cat 672 Gly Ser Lys Glu Cys Met Glu Ile Ile Leu Arg Phe Gly Glu Glu His 210 215 220 ggg tac agt aga cag ttg cac att aac ttt atg aat aat ggg aaa gcc 720 Gly Tyr Ser Arg Gln Leu His Ile Asn Phe Met Asn Asn Gly Lys Ala 225 230 235 240 acc cct ctc cac ctg gct gtg caa aat ggt gac ttg gaa atg atc aaa 768 Thr Pro Leu His Leu Ala Val Gln Asn Gly Asp Leu Glu Met Ile Lys 245 250 255 atg tgc ctg gac aat ggt gca caa ata gac cca gtg gag aag gga agg 816 Met Cys Leu Asp Asn Gly Ala Gln Ile Asp Pro Val Glu Lys Gly Arg 260 265 270 tgc aca gcc att cat ttt gct gcc acc cag gga gcc act gag att gtt 864 Cys Thr Ala Ile His Phe Ala Ala Thr Gln Gly Ala Thr Glu Ile Val 275 280 285 aaa ctg atg ata tcg tcc tat tct ggt agc gtg gat att gtt aac aca 912 Lys Leu Met Ile Ser Ser Tyr Ser Gly Ser Val Asp Ile Val Asn Thr 290 295 300 acc gat gga tgt cat gag acc atg ctt cac aga gct tca ttg ttt gat 960 Thr Asp Gly Cys His Glu Thr Met Leu His Arg Ala Ser Leu Phe Asp 305 310 315 320 cac cat gag cta gca gac tat tta att tca gtg gga gca gat att aat 1008 His His Glu Leu Ala Asp Tyr Leu Ile Ser Val Gly Ala Asp Ile Asn 325 330 335 aag atc gat tct gaa gga cgc tct cca ctt ata tta gca act gct tct 1056 Lys Ile Asp Ser Glu Gly Arg Ser Pro Leu Ile Leu Ala Thr Ala Ser 340 345 350 gca tct tgg aat att gta aat ttg cta ctc tct aaa ggt gcc caa gta 1104 Ala Ser Trp Asn Ile Val Asn Leu Leu Leu Ser Lys Gly Ala Gln Val 355 360 365 gac ata aaa gat aat ttt gga cgt aat ttt ctg cat tta act gta cag 1152 Asp Ile Lys Asp Asn Phe Gly Arg Asn Phe Leu His Leu Thr Val Gln 370 375 380 caa cct tat gga tta aaa aat ctg cga cct gaa ttt atg cag atg caa 1200 Gln Pro Tyr Gly Leu Lys Asn Leu Arg Pro Glu Phe Met Gln Met Gln 385 390 395 400 cag atc aaa gag ctg gta atg gat gaa gac aac gat ggg tgt act cct 1248 Gln Ile Lys Glu Leu Val Met Asp Glu Asp Asn Asp Gly Cys Thr Pro 405 410 415 cta cat tat gca tgt aga cag ggg ggc cct ggt tct gta aat aac cta 1296 Leu His Tyr Ala Cys Arg Gln Gly Gly Pro Gly Ser Val Asn Asn Leu 420 425 430 ctt ggc ttt aat gtg tcc att cat tcc aaa agc aaa gat aag aaa tca 1344 Leu Gly Phe Asn Val Ser Ile His Ser Lys Ser Lys Asp Lys Lys Ser 435 440 445 cct ctg cat ttt gca gcc agt tat ggg cgt atc aat acc tgt cag agg 1392 Pro Leu His Phe Ala Ala Ser Tyr Gly Arg Ile Asn Thr Cys Gln Arg 450 455 460 ctc cta caa gac ata agt gat acg agg ctt ctg aat gaa ggt gac ctt 1440 Leu Leu Gln Asp Ile Ser Asp Thr Arg Leu Leu Asn Glu Gly Asp Leu 465 470 475 480 cat gga atg act cct ctc cat ctg gca gca aag aat gga cat gat aaa 1488 His Gly Met Thr Pro Leu His Leu Ala Ala Lys Asn Gly His Asp Lys 485 490 495 gta gtt cag ctt ctt ctg aaa aaa ggt gca ttg ttt ctc agt gac cac 1536 Val Val Gln Leu Leu Leu Lys Lys Gly Ala Leu Phe Leu Ser Asp His 500 505 510 aat ggc tgg aca gct ttg cat cat gcg tcc atg ggc ggg tac act cag 1584 Asn Gly Trp Thr Ala Leu His His Ala Ser Met Gly Gly Tyr Thr Gln 515 520 525 acc atg aag gtc att ctt gat act aat ttg aag tgc aca gat cgc ttg 1632 Thr Met Lys Val Ile Leu Asp Thr Asn Leu Lys Cys Thr Asp Arg Leu 530 535 540 gat gaa gac ggg aac act gca ctt cac ttt gct gca agg gaa ggc cac 1680 Asp Glu Asp Gly Asn Thr Ala Leu His Phe Ala Ala Arg Glu Gly His 545 550 555 560 gcc aaa gcc gtt gcg ctt ctt ctg agc cac aat gct gac ata gtc ctg 1728 Ala Lys Ala Val Ala Leu Leu Leu Ser His Asn Ala Asp Ile Val Leu 565 570 575 aac aag cag cag gcc tcc ttt ttg cac ctt gca ctt cac aat aag agg 1776 Asn Lys Gln Gln Ala Ser Phe Leu His Leu Ala Leu His Asn Lys Arg 580 585 590 aag gag gtt gtt ctt acg atc atc agg agc aaa aga tgg gat gaa tgt 1824 Lys Glu Val Val Leu Thr Ile Ile Arg Ser Lys Arg Trp Asp Glu Cys 595 600 605 ctt aag att ttc agt cat aat tct cca ggc aat aaa tgt cca att aca 1872 Leu Lys Ile Phe Ser His Asn Ser Pro Gly Asn Lys Cys Pro Ile Thr 610 615 620 gaa atg ata gaa tac ctc cct gaa tgc atg aag gta ctt tta gat ttc 1920 Glu Met Ile Glu Tyr Leu Pro Glu Cys Met Lys Val Leu Leu Asp Phe 625 630 635 640 tgc atg ttg cat tcc aca gaa gac aag tcc tgc cga gac tat tat atc 1968 Cys Met Leu His Ser Thr Glu Asp Lys Ser Cys Arg Asp Tyr Tyr Ile 645 650 655 gag tat aat ttc aaa tat ctt caa tgt cca tta gaa ttc acc aaa aaa 2016 Glu Tyr Asn Phe Lys Tyr Leu Gln Cys Pro Leu Glu Phe Thr Lys Lys 660 665 670 aca cct aca cag gat gtt ata tat gaa ccg ctt aca gcc ctc aac gca 2064 Thr Pro Thr Gln Asp Val Ile Tyr Glu Pro Leu Thr Ala Leu Asn Ala 675 680 685 atg gta caa aat aac cgc ata gag ctt ctc aat cat cct gtg tgt aaa 2112 Met Val Gln Asn Asn Arg Ile Glu Leu Leu Asn His Pro Val Cys Lys 690 695 700 gaa tat tta ctc atg aaa tgg ttg gct tat gga ttt aga gct cat atg 2160 Glu Tyr Leu Leu Met Lys Trp Leu Ala Tyr Gly Phe Arg Ala His Met 705 710 715 720 atg aat tta gga tct tac tgt ctt ggt ctc ata cct atg acc att ctc 2208 Met Asn Leu Gly Ser Tyr Cys Leu Gly Leu Ile Pro Met Thr Ile Leu 725 730 735 gtt gtc aat ata aaa cca gga atg gct ttc aac tca act ggc atc atc 2256 Val Val Asn Ile Lys Pro Gly Met Ala Phe Asn Ser Thr Gly Ile Ile 740 745 750 aat gaa act agt gat cat tca gaa ata cta gat acc acg aat tca tat 2304 Asn Glu Thr Ser Asp His Ser Glu Ile Leu Asp Thr Thr Asn Ser Tyr 755 760 765 cta ata aaa act tgt atg att tta gtg ttt tta tca agt ata ttt ggg 2352 Leu Ile Lys Thr Cys Met Ile Leu Val Phe Leu Ser Ser Ile Phe Gly 770 775 780 tat tgc aaa gaa gcg ggg caa att ttc caa cag aaa agg aat tat ttt 2400 Tyr Cys Lys Glu Ala Gly Gln Ile Phe Gln Gln Lys Arg Asn Tyr Phe 785 790 795 800 atg gat ata agc aat gtt ctt gaa tgg att atc tac acg acg ggc atc 2448 Met Asp Ile Ser Asn Val Leu Glu Trp Ile Ile Tyr Thr Thr Gly Ile 805 810 815 att ttt gtg ctg ccc ttg ttt gtt gaa ata cca gct cat ctg cag tgg 2496 Ile Phe Val Leu Pro Leu Phe Val Glu Ile Pro Ala His Leu Gln Trp 820 825 830 caa tgt gga gca att gct gtt tac ttc tat tgg atg aat ttc tta ttg 2544 Gln Cys Gly Ala Ile Ala Val Tyr Phe Tyr Trp Met Asn Phe Leu Leu 835 840 845 tat ctt caa aga ttt gaa aat tgt gga att ttt att gtt atg ttg gag 2592 Tyr Leu Gln Arg Phe Glu Asn Cys Gly Ile Phe Ile Val Met Leu Glu 850 855 860 gta att ttg aaa act ttg ttg agg tct aca gtt gta ttt atc ttc ctt 2640 Val Ile Leu Lys Thr Leu Leu Arg Ser Thr Val Val Phe Ile Phe Leu 865 870 875 880 ctt ctg gct ttt gga ctc agc ttt tac atc ctc ctg aat tta cag gat 2688 Leu Leu Ala Phe Gly Leu Ser Phe Tyr Ile Leu Leu Asn Leu Gln Asp 885 890 895 ccc ttc agc tct cca ttg ctt tct ata atc cag acc ttc agc atg atg 2736 Pro Phe Ser Ser Pro Leu Leu Ser Ile Ile Gln Thr Phe Ser Met Met 900 905 910 cta gga gat atc aat tat cga gag tcc ttc cta gaa cca tat ctg aga 2784 Leu Gly Asp Ile Asn Tyr Arg Glu Ser Phe Leu Glu Pro Tyr Leu Arg 915 920 925 aat gaa ttg gca cat cca gtt ctg tcc ttt gca caa ctt gtt tcc ttc 2832 Asn Glu Leu Ala His Pro Val Leu Ser Phe Ala Gln Leu Val Ser Phe 930 935 940 aca ata ttt gtc cca att gtc ctc atg aat tta ctt att ggt ttg gca 2880 Thr Ile Phe Val Pro Ile Val Leu Met Asn Leu Leu Ile Gly Leu Ala 945 950 955 960 gtt ggc gac att gct gag gtc cag aaa cat gca tca ttg aag agg ata 2928 Val Gly Asp Ile Ala Glu Val Gln Lys His Ala Ser Leu Lys Arg Ile 965 970 975 gct atg cag gtg gaa ctt cat acc agc tta gag aag aag ctg cca ctt 2976 Ala Met Gln Val Glu Leu His Thr Ser Leu Glu Lys Lys Leu Pro Leu 980 985 990 tgg ttt cta cgc aaa gtg gat cag aaa tcc acc atc gtg tat ccc aac 3024 Trp Phe Leu Arg Lys Val Asp Gln Lys Ser Thr Ile Val Tyr Pro Asn 995 1000 1005 aaa ccc aga tct ggt ggg atg tta ttc cat ata ttc tgt ttt tta 3069 Lys Pro Arg Ser Gly Gly Met Leu Phe His Ile Phe Cys Phe Leu 1010 1015 1020 ttt tgc act ggg gaa ata aga caa gaa ata cca aat gct gat aaa 3114 Phe Cys Thr Gly Glu Ile Arg Gln Glu Ile Pro Asn Ala Asp Lys 1025 1030 1035 tct tta gaa atg gaa ata tta aag cag aaa tac cgg ctg aag gat 3159 Ser Leu Glu Met Glu Ile Leu Lys Gln Lys Tyr Arg Leu Lys Asp 1040 1045 1050 ctt act ttt ctc ctg gaa aaa cag cat gag ctc att aaa ctg atc 3204 Leu Thr Phe Leu Leu Glu Lys Gln His Glu Leu Ile Lys Leu Ile 1055 1060 1065 att cag aag atg gag atc atc tct gag aca gag gat gat gat agc 3249 Ile Gln Lys Met Glu Ile Ile Ser Glu Thr Glu Asp Asp Asp Ser 1070 1075 1080 cat tgt tct ttt caa gac agg ttt aag aaa gag cag atg gaa caa 3294 His Cys Ser Phe Gln Asp Arg Phe Lys Lys Glu Gln Met Glu Gln 1085 1090 1095 agg aat agc aga tgg aat act gtg ttg aga gca gtc aag gca aaa 3339 Arg Asn Ser Arg Trp Asn Thr Val Leu Arg Ala Val Lys Ala Lys 1100 1105 1110 aca cac cat ctt gag cct tag 3360 Thr His His Leu Glu Pro 1115 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> human TRPA1 primer-F <400> 7 atgaagtgca gcctgagg 18 <210> 3 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> human TRPA1 primer-R <400> 8 ctaaggctca agatggtg 18

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.

(식 중,
R¹은 -CO₂H 또는 그의 생물학적 등가체, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CN, -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환), 또는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환이고,
R⁰은 C₁ _-6 알킬이고,
R⁴ 및 R⁵는 동일하거나 또는 상이하고, -H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, -OH 또는 -SO₂-C₁ _-6 알킬이고,
X는 C₁ _-10 알킬렌 또는 -(C₁ _-10 알킬렌)-O-이고,
R²는 (i) -O-R⁰, -O-R⁰⁰-아릴, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환), -CONHSO₂-R⁰, -CONHOH, -CO₂H, -NO₂ 및 -CN으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴, C₃ _-8 시클로알킬 또는 -CO-R⁰, 또는 (ii) -H 또는 -R⁰이고,
R⁰⁰은 결합 또는 C₁ _-6 알킬렌이고,
R³은 -H, -R⁰, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C₁ _-6 알킬, 할로겐, -NO₂, -CN 또는 -O-R⁰이고,
점선은 Z-올레핀 또는 E-올레핀, 또는 이들의 혼합물이되,
단, (a) R¹이 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 또는 N-페닐아미노카르보닐이면서, -X-R²가 메틸인 경우, R³은 -H 이외의 기를 나타내고, (b) R¹가 에톡시카르보닐, -CO₂H 또는 -CON(CH₃)₂면서, -X-R²가 벤질인 경우, R³은 -H 이외의 기를 나타냄)
제1항에 있어서, R¹이 -CO₂H 또는 그의 생물학적 등가체, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CN, -CO-(질소 함유 헤테로환), 또는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환이고, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 또는 상이하며, -H 또는 C₁ _-6 알킬이고, R²가 (i) -O-R⁰, -O-R⁰⁰-아릴, -CO₂-R⁰, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CO-(질소 함유 헤테로환), -CONHSO₂-R⁰, -CONHOH, -NO₂ 및 -CN으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴, 시클로알킬 또는 -CO-R⁰, 또는 (ii) -H 또는 -R⁰인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R¹이 -CO₂H, -CON(-R⁴)(-R⁵), -CN, -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환), 또는 -R⁰으로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환이고, R²가 (i) -O-R⁰, -O-R⁰⁰-아릴, -CO₂-R⁰ 및 -CO₂H로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로환, 아릴 또는 시클로알킬, 또는 (ii) -H이고, R³이 -H, -R⁰, 할로겐 또는 -O-R⁰인 화합물 또는 그의 염.
제3항에 있어서, 점선이 E-올레핀인 화합물 또는 그의 염.
제4항에 있어서, R¹이 -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₃)₂ 또는 -CO-(-R⁰으로 치환될 수 있는 환상 아미노)인 화합물 또는 그의 염.
제5항에 있어서, R³이 -H, -F 또는 -Cl인 화합물 또는 그의 염.
제6항에 있어서, -X-R²가 C₄ _-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
제7항에 있어서, -X-R²가 2-메틸프로판-1-일, 2-메틸부탄-1-일, 2,2-디메틸프로판-1-일, 2-에틸부탄-1-일, 3-메틸부탄-1-일 또는 3-메틸펜탄-1-일인 화합물 또는 그의 염.
제6항에 있어서, -X-R²가 C₃ _-8 시클로알킬메틸이거나, 또는 벤젠환이 -O-R⁰ 및 -CO₂-R⁰으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 벤질인 화합물 또는 그의 염.
제9항에 있어서, -X-R²가 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 벤질인 화합물 또는 그의 염.
제8항 또는 제10항에 있어서, R¹이 -CO₂H인 화합물 또는 그의 염.
제8항 또는 제10항에 있어서, R¹이 -CONH₂ 또는 -CON(CH₃)₂인 화합물 또는 그의 염.
제8항 또는 제10항에 있어서, R¹이 피롤리딘-1-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐 또는 모르폴린-4-일카르보닐인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,
(2E)-[1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(2E)-(1-벤질-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,
(2E)-(1-벤질-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,
(2E)-[1-(시클로펜틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(2E)-(7-플루오로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,
(2E)-[1-(시클로펜틸메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(2E)-(7-클로로-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴)아세트산,
(2E)-[1-(시클로부틸메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(2E)-[1-(시클로프로필메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(2E)-2-[1-(시클로펜틸메틸)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]-N,N-디메틸아세트아미드,
(3E)-1-(2-에틸부틸)-7-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
(2E)-{7-플루오로-1-[(2S)-2-메틸부틸]-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴}아세트산,
(2E)-[7-플루오로-1-(3-메틸부틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(2E)-2-[1-(시클로헥실메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]-N,N-디메틸아세트아미드,
(2E)-2-[1-(시클로펜틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]-N,N-디메틸아세트아미드,
(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(시클로헥실메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(시클로펜틸메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
(2E)-[1-(2-에틸부틸)-2-옥소-1,2-디히드로-3H-인돌-3-일리덴]아세트산,
(3E)-1-(2-에틸부틸)-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(2-에틸부틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온,
(3E)-3-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸리덴)-1-(시클로부틸메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 또는
(3E)-1-(시클로부틸메틸)-3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸리덴)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 변비형 과민성 장 증후군, 이완성 변비 또는 기능성 위장 장애의 치료용 의약 조성물.
변비형 과민성 장 증후군, 이완성 변비 또는 기능성 위장 장애의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
제1항에 있어서, 변비형 과민성 장 증후군, 이완성 변비 또는 기능성 위장 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 변비형 과민성 장 증후군, 이완성 변비 또는 기능성 위장 장애의 치료 방법.