CN101983188A - 吲哚啉酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为药物组合物、例如用于治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘和/或胃肠功能紊乱的药物组合物的有效成分有效的化合物。本发明人等对具有TRPA1通道活化作用的化合物进行深入研究，确认到式(I)所示的吲哚啉酮化合物具有TRPA1通道活化作用，从而完成了本发明。本发明的吲哚啉酮化合物具有TRPA1通道活化作用，能够用作预防和/或治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱等的药物组合物的有效成分。式(I)中，R1为-CO2H或其生物学的等价体等；R2为杂环、芳基、C3-8环烷基、-CO-C1-6烷基、-H或-C1-6烷基等；R3为-H、-C1-6烷基、卤素、-NO2、-CN或-O-C1-6烷基等；点线为Z-烯烃或E-烯烃、或它们的混合物。

Description

吲哚啉酮化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如用于治疗便秘型过敏性肠综合征(便秘型IBS)、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的药物组合物的有效成分有效的吲哚啉酮(indolinone)化合物。
背景技术
5-羟色胺(serotonin；以下称作“5-HT”)在机体内有90％存在于胃肠道。胃肠道的5-HT由胃肠道粘膜的嗜铬细胞(肠嗜铬细胞；以下称作“EC细胞”)合成，之后进入血中并运送至全身。通过对肠道的化学刺激、机械刺激而游离的5-HT与靶细胞的5-HT受体结合，引起生理反应。作为参与消化道运动功能的5-HT受体，已确认有5-HT受体1、5-HT受体2、5-HT受体3、5-HT受体4、5-HT受体7等。已经明确这些受体在胃肠道的神经细胞或平滑肌中表达。从EC细胞中游离的5-HT经由表达上述5-HT受体的神经细胞或平滑肌来控制消化道运动功能。即，认为5-HT是调节胃肠道功能的激素之一(非专利文献1)。
一直以来，已知若给予EC细胞化学刺激或机械刺激，则促进5-HT游离，肠道运动亢进，但究竟是通过何种分子机理促进5-HT从上述EC细胞中游离，这还几乎不明确。
目前，在消化道疾病领域的临床现场使用控制5-HT受体活性的药剂。例如，5-HT受体3抑制剂被用于腹泻型IBS的治疗或止吐剂等，而5-HT受体4活化剂被用于便秘型IBS或消化系统功能不全症的治疗等。此外，由于多数便秘型IBS患者的血中5-HT量都降低，所以明确了5-HT与病态有关(非专利文献2、非专利文献3)。目前，在以便秘型IBS为代表的消化系统运动疾病方面，人们希望开发患者的满意度高的治疗药。
根据以上背景，本发明人等对以促进5-HT从EC细胞中游离为机制的消化道运动改善药进行了研究。
作为具有TRPA1通道活化作用的化合物，已知有下式所示的化合物(非专利文献4、非专利文献5)。
[化学式1]
但是，关于这些化合物的对于消化系统功能改善作用则没有报道。此外，也没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐。
另外，作为吲哚啉酮化合物，已知有以下化合物(非专利文献6)。
[化学式2]
(式中，R表示乙基或甲基。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(非专利文献7)。
[化学式3]
Figure BPA00001234439000023
(式中，Et表示乙基。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(非专利文献8)。
[化学式4]
Figure BPA00001234439000031
(式中，Bn表示苄基，Et表示乙基。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(非专利文献9)。
[化学式5]
Figure BPA00001234439000032
(式中，Et表示乙基，Bn表示苄基。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(专利文献1)。
[化学式6]
Figure BPA00001234439000041
(式中的记号参照该文献。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(专利文献2)。
[化学式7]
Figure BPA00001234439000042
(式中的记号参照该文献。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(专利文献3)。
[化学式8]
Figure BPA00001234439000043
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(专利文献4)。
[化学式9]
Figure BPA00001234439000051
(式中的记号参照该文献。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为吲哚啉酮化合物，还已知以下化合物(非专利文献10)。
[化学式10]
Figure BPA00001234439000052
(式中的记号参照该文献。)
但是，没有公开或暗示本发明所涉及的式(I)的化合物或其盐，也没有公开和暗示其参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
作为在本申请的最早的优先权日之后公开的吲哚啉酮化合物，已知以下化合物(非专利文献11)。
[化学式11]
(式中的记号参照该文献。)
但是，没有公开和暗示本发明所涉及的参与TRPA1通道活化作用或消化系统功能改善作用。
[在先技术文献]
专利文献1：国际公开第2003/82265号小册子
专利文献2：美国专利第3428649号公报
专利文献3：国际公开第2008/19357号小册子
专利文献4：国际公开第2004/56769号小册子
非专利文献1：Textbook of Gastroenterolorogy，Fourth Edition、ISBN0-7817-2861-4
非专利文献2：Gastroenterology，2006年，130卷，34-43页
非专利文献3：Clinical Gastroenterology and Hepatology，2005年，3卷，349-357页
非专利文献4：Nature，2007年，445卷，541-545页
非专利文献5：Nature，2007年，445卷，491-492页
非专利文献6：Journal of Chemical Research，2005年，1卷，62-66页
非专利文献7：Journal of the American Chemical Society，1994年，116卷，9480-9486页
非专利文献8：Tetrahedron，1967年，23卷，901-917页
非专利文献9：Tetrahedron，2002年，58卷，7221-7231页
非专利文献10：Gazzetta Chimica Italiana，1968年，98卷，344-357页
非专利文献11：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2008年，18卷，3350-3353页
发明内容
发明所要解决的课题
提供作为药物组合物、例如用于治疗便秘型过敏性肠综合征(便秘型IBS)、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的药物组合物的有效成分有效的化合物。
解决课题的方法
本发明人等就阐明促进5-HT从EC细胞中游离的机制进行了研究，结果发现：TRPA1离子通道基因参与5-HT游离。于是，本发明人等对具有TRPA1通道活化作用的化合物进行了深入研究，发现式(I)的化合物显示出优异的有效性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[化学式12]
Figure BPA00001234439000071
式中，
R1为-CO2H或其生物学的等价体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)、或可被-R0取代的含氮杂环；
R0为C1-6烷基；
R4和R5相同或不同，为-H、C1-6烷基、C3-8环烷基、-OH或-SO2-C1-6烷基；
X为C1-10亚烷基或-(C1-10亚烷基)-O-；
R2为：(i)可被选自-O-R0、-O-R00-芳基、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-CO2H、-NO2和-CN的基团分别取代的杂环、芳基、C3-8环烷基或-CO-R0，或者(ii)-H或-R0；
R00为键或C1-6亚烷基；
R3表示-H、-R0、可被1个或1个以上的卤素取代的C1-6烷基、卤素、-NO2、-CN或-O-R0；
点线表示Z-烯烃或E-烯烃、或它们的混合物。
其中，(a)当R1为甲氧羰基、乙氧羰基、N，N-二甲基氨基羰基或N-苯基氨基羰基、且-X-R2为甲基时，R3表示-H以外的基团；(b)当R1为乙氧羰基、-CO2H或-CON(CH3)2、且-X-R2为苄基时，R3表示-H以外的基团。
需要说明的是，如果没有特别说明，则当本说明书中的某化学式中的记号在其他化学式中也使用时，相同的记号表示相同的意思。
本发明还涉及含有式(I)的化合物或其盐的用于预防或治疗便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的预防或治疗药。
此外，本发明还涉及：式(I)的化合物或其盐在制备用于预防或治疗便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的药物组合物中的应用；用于预防或治疗便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的式(I)的化合物或其盐；以及便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的预防或治疗方法，该方法包括给予对象有效量的式(I)的化合物或其盐。需要说明的是，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式，“对象”是指需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有TRPA1通道活化作用，可以用作用于预防和/或治疗便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱等的药物组合物的有效成分。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
在本说明书中，“烷基”包括直链状的烷基和支链状的烷基。因此，C1-6烷基是指直链状或支链状的碳原子数为1～6的烷基，具体例如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为某一方式，C1-6烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基；作为另一方式，C1-6烷基是指甲基、乙基；作为又一方式，C1-6烷基是指甲基。另外，C4-6烷基是指直链状或支链状的碳原子数为4～6的烷基，具体例如有：正丁基、正戊基、正己基、2-甲基丙烷-1-基、2-甲基丁烷-1-基、2，2-二甲基丙烷-1-基、2-乙基丁烷-1-基、3-甲基丁烷-1-基、3-甲基戊烷-1-基、2-甲基戊烷-1-基、2，2-二甲基丁烷-1-基、2，3-二甲基丁烷-1-基、丁烷-2-基、3-甲基丁烷-2-基、3-乙基丁烷-2-基、2-甲基戊烷-3-基等。作为某一方式，C4-6烷基是指支链状的碳原子数为4～6的烷基；作为另一方式，C4-6烷基是指2-甲基丙烷-1-基、2-甲基丁烷-1-基、2，2-二甲基丙烷-1-基、2-乙基丁烷-1-基、3-甲基丁烷-1-基、3-甲基戊烷-1-基。
“亚烷基”是指除去上述“烷基”的任意1个氢原子而形成的二价基团。因此，C1-10亚烷基是指直链状或支链状的碳原子数为1～10的亚烷基，具体例如有：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、丙烷-1，2-二基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，3-二基、2-甲基丙烷-1，3-二基、2-甲基丙烷-1，2-二基、戊烷-1，2-二基、戊烷-1，3-二基、戊烷-1，4-二基、戊烷-2，3-二基、戊烷-2，4-二基、2，2-二甲基丙烷-1，3-二基、2-甲基丁烷-1，4-二基、3-甲基丁烷-1，4-二基、2-乙基丁烷-1，4-二基、3-乙基丁烷-1，4-二基等。作为某一方式，C1-10亚烷基是指C1亚烷基；作为另一方式，C1-10亚烷基是指C3-8亚烷基；作为又一方式，C1-10亚烷基是指C4-6亚烷基；作为又一方式，C1-10亚烷基是指支链状的C4-6亚烷基。另外，R00中的C1-6亚烷基是指直链状或支链状的碳原子数为1～6的亚烷基，具体例如有：亚甲基、亚乙基、三亚甲基等；作为另一方式，C1-6亚烷基是指亚甲基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“可被1个或1个以上的卤素取代的C1-6烷基”除了指未被卤素取代的C1-6烷基以外，还指被相同或不同的1个以上的卤素取代的C1-6烷基，具体例如有：三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基等。
“环烷基”是指饱和烃环基。因此，C3-8环烷基是指碳原子数为3～8的饱和碳环，具体例如有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。作为某一方式，C3-8环烷基是指C3-6环烷基；作为另一方式，C3-8环烷基是指C5-6环烷基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环式芳族烃环基，包含其部分氢化的环基。具体例如有：苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。作为某一方式，芳基是指苯基和萘基；作为另一方式，芳基是指苯基。
“杂环”是指：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的单环3～8元环，作为某一方式，杂环是指5～7元杂环；以及ii)环基，该环基包含该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃的1或2个环进行稠环形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化，形成氧化物或二氧化物。
作为“杂环”，例如有以下基团。
(1)单环式饱和杂环基
i)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环基，具体有：氮杂环庚烷基(アゼパニル)、二氮杂环庚烷基(ジアゼパニル)、氮杂环丙烷基(アジリジニル)、氮杂环丁烷基(アゼチジニル)、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基等；
ii)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单 环式饱和杂环基，具体有：硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure BPA00001234439000101
唑烷基、吗啉基等；
iii)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环基，具体有：四氢噻吩(テトラヒドロチイニル)等；
iv)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，具体有：氧硫杂环戊烷(オキサチオラン)等；
v)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，具体有：环氧乙烷基(オキシラニル，oxilanyl)、二氧戊烷基(ジオキソラニル，dioxolanyl)、oxolanyl、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
i)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，具体有：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吖庚因基(azepinyl)等；
ii)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体有：噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure BPA00001234439000111
唑基、异
Figure BPA00001234439000112
唑基、
Figure BPA00001234439000113
二唑基、嗪基等；
iii)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，具体有：噻吩基、チエピニル(thiepinyl)、ジヒドロジチイニル(dihydrodithiinyl)、ジヒドロジチオニル(dihydrodithionyl)等；
iv)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体有：二氢氧硫杂环己二烯基(ジヒドロオキサチイニル)等；
v)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体有：呋喃基、吡喃基、オキセピニル、二氧杂环戊烯基(ジオキソリル)等；
(3)缩合多环式饱和杂环基
i)含有1～5个氮原子的缩合多环式饱和杂环基，具体有：奎宁环、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基等；
ii)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的缩合多环式饱和杂环基，具体有：三噻二氮杂茚基二氧代咪唑烷基(トリチアジアザインデニルジオキソロイミダゾリジニル)等；
iii)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的缩合多环式饱和杂环基，具体有：2，6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)缩合多环式不饱和杂环基
i)含有1～5个氮原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体有：吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、喹
Figure BPA00001234439000121
啉基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基等；
ii)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体有：苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并 
Figure BPA00001234439000122
唑基、苯并
Figure BPA00001234439000123
二唑基等；
iii)含有1～3个硫原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体有：苯并噻吩基、ベンゾジチイニル(benzodithiinyl)等；
iv)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体有：苯并氧硫杂环己二烯基(ベンゾオキサチイニル)、吩
Figure BPA00001234439000124
嗪基等；
v)含有1～3个氧原子的缩合多环式不饱和杂环基，具体有：苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基等；
“含氮杂环”是指，上述杂环中选自(1)之i)和ii)、(2)之i)和ii)、(3)之i)和ii)以及(4)之i)和ii)的环基。作为某一方式，含氮杂环是指构成该环的氮原子上具有键(
Figure BPA00001234439000125
合手)的环基。
R1的“-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)”中的含氮杂环，作为另一方式，是指上述杂环中选自(1)之i)和ii)的环基；并且，作为另一方式，是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基。此外，R1的“可被-R0取代的含氮杂环”、即不经由-CO-而结合在点线上的可被-R0取代的含氮杂环中的含氮杂环，作为另一方式，是指上述杂环中选自(2)之i)和ii)的环基；作为又一方式，是指咪唑基、噻唑基、
Figure BPA00001234439000126
唑基。
作为R2的杂环、芳基、C3-8环烷基或-CO-R0上可接受的取代基之一例示的“-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)”中的含氮杂环，作为另一方式，是指上述杂环中选自(1)之i)和ii)的环基；作为另一方式，是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基。另外，R2的“各自可被取代的杂环、芳基、C3-8环烷基或-CO-R0”中的杂环，作为另一方式，是指上述杂环中选自(2)之i)～v)的环基；具体例如有：吡啶基、咪唑基、噻唑基、
Figure BPA00001234439000131
噻唑基、吡嗪基(ピラジル)、嘧啶基、哒嗪基；作为另一方式，是指吡啶基。
“环状氨基”是指上述“含氮杂环”中的(1)之i)和ii)、即构成该环的氮原子上具有键的基团。具体例如有：吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基、アゼパン(azepane)-1-基、1，4-ジアゼパン(diazepane)-1-基等。作为另一方式，环状氨基是指吡咯烷-1-基、吖丁啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基。
“-CO2H或其生物学的等价体”，是指-CO2H或与-CO2H具有同等的电子或立体结构、能够释放酸性质子的、具有共通的生物学性质的其他原子或原子团。例如有：-CO2H、异羟肟酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-R0)、磺酰胺(-NH-SO2-R0)、酰基氨基腈(-CO-NH-CN)、酰基磺酰胺(-CO-NH-SO2-R0)、-SO2-NH-CO-R0、或四唑基、オキサジアゾロニル(oxadiazolonyl)、
Figure BPA00001234439000132
二唑亚硫酰基(オキサジアゾ一ルチオニル)、
Figure BPA00001234439000133
噻二唑基(オキサチアジアゾリル)、チアジアゾロニル(thiadiazolonyl)、三唑亚硫酰基(トリアゾ一ルチオニル)、羟基异唑基等；作为另一方式，是指-CO2H、酰基磺酰胺(-CO-NH-SO2-R0)或异羟肟酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-R0)；作为又一方式，是指-CO2H。
点线是指下述式E-(I)或Z-(I)所示的E-烯烃或Z-烯烃、或它们的混合物；作为某一方式，点线是指E-烯烃或E-烯烃与Z-烯烃的混合物；作为另一方式，点线是指E-烯烃。
[化学式13]
Figure BPA00001234439000141
本说明书中，“可被取代”是指未取代或被1～5个相同或不同的取代基取代。需要说明的是，具有多个取代基时，这些取代基可以相同、也可以互不相同。
以下给出式(I)的化合物或其盐的某种方式。
(1)点线为E-烯烃的化合物或其盐。
(2)R1为-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2或-CO-(可被-R0取代的环状氨基)的化合物或其盐。作为另一方式，是指R1为-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2或吡咯烷-1-基羰基、吖丁啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基的化合物或其盐。
(3)-X-R2为C4-6烷基的化合物或其盐。作为另一方式，是指-X-R2为2-甲基丙烷-1-基、2-甲基丁烷-1-基、2，2-二甲基丙烷-1-基、2-乙基丁烷-1-基、3-甲基丁烷-1-基、或3-甲基戊烷-1-基的化合物或其盐。作为又一方式，是指-X-R2为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基的化合物或其盐。作为又一方式，是指-X-R2为苯环上可以具有选自-O-R0和-CO2-R0的取代基的苄基的化合物或其盐。作为又一方式，是指-X-R2为苄基的化合物或其盐。
(4)R3为-H、-F或-Cl的化合物或其盐。作为另一方式，是指R3为-F的化合物或其盐。作为又一方式，是指R3为7-氟的化合物或其盐。作为又一方式，是指R3为5-氟的化合物或其盐。作为又一方式，是指R3为-H的化合物或其盐。作为又一方式，是指R3为7-氯的化合物或其盐。
(5)上述(1)～(4)所记载的基团中二个以上基团组合的化合物或其盐。
在本发明中，如上述(5)所记载的那样，包含上述(1)～(4)所记载的基团中两个以上基团组合的化合物或其盐，其具体例子有以下方式。
(6)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H或其生物学的等价体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(含氮杂环)、或可被-R0取代的含氮杂环；R4和R5相同或不同，为-H或C1-6烷基；R2为：(i)可被选自-O-R0、-O-R00-芳基、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(含氮杂环)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-NO2和-CN的基团分别取代的杂环、芳基、环烷基或-CO-R0，或者(ii)-H或-R0。
(7)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)、或可被-R0取代的含氮杂环；R2为：(i)可被选自-O-R0、-O-R00-芳基、-CO2-R0和-CO2H的基团分别取代的杂环、芳基或环烷基，或者(ii)-H；R3为-H、-R0、卤素或-O-R0。
(8)(7)的化合物或其盐，其中，点线为E-烯烃。
(9)(8)的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2或-CO-(可被-R0取代的环状氨基)。
(10)(9)的化合物或其盐，其中，R3为-H、-F或-Cl。
(11)(10)的化合物或其盐，其中，-X-R2为C4-6烷基。
(12)(11)的化合物或其盐，其中，-X-R2为2-甲基丙烷-1-基、2-甲基丁烷-1-基、2，2-二甲基丙烷-1-基、2-乙基丁烷-1-基、3-甲基丁烷-1-基或3-甲基戊烷-1-基。
(13)(10)的化合物或其盐，其中，-X-R2为C3-8环烷基甲基、或苯环可被选自-O-R0和-CO2-R0的基团取代的苄基。
(14)(13)的化合物或其盐，其中，-X-R2为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基。
(15)(12)或(14)的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H。
(16)(12)或(14)的化合物或其盐，其中，R1为-CONH2或-CON(CH3)2。
(17)(12)或(14)的化合物或其盐，其中，R1为吡咯烷-1-基羰基、吖丁啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基。
作为式(I)的化合物或其盐所包含的具体例子，有以下化合物：
(2E)-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(2E)-(1-苄基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
(2E)-(1-苄基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
(2E)-[1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(2E)-(7-氟-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
(2E)-[1-(环戊基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(2E)-(7-氯-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
(2E)-[1-(环丁基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(2E)-[1-(环丙基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(2E)-2-[1-(环戊基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N-二甲基乙酰胺、
(3E)-1-(2-乙基丁基)-7-氟-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代亚乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
(2E)-{7-氟-1-[(2S)-2-甲基丁基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基}乙酸、
(2E)-[7-氟-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(2E)-2-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N-二甲基乙酰胺、
(2E)-2-[1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N-二甲基乙酰胺、
(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环己基甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环戊基甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
(2E)-[1-(2-乙基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
(3E)-1-(2-乙基丁基)-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基亚乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(2-乙基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环丁基甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
(3E)-1-(环丁基甲基)-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基亚乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、及其盐。
式(I)的化合物或其盐中的几种，根据取代基的种类，可以存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，式(I)的化合物或其盐有时仅以异构体的一种方式记载，但本发明既包含除此以外的异构体，也包含异构体的分离物或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物或其盐中的几种，有时具有不对称碳原子或轴不对称，可以存在基于此的光学异构体。本发明还包含式(I)的化合物或其盐的光学异构体的分离物或它们的混合物。
并且，本发明还包含式(I)的化合物的制药学上可接受的前体药物。制药学上可接受的前体药物是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下能够转换成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前体药物的基团，例如有Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医薬品の開発”(廣川書店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，几种式(I)的化合物，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱形成盐。具体例子有：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、酒石酸、联苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基(ジトルオイル)酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸或氨基酸衍生物形成的盐或铵盐等。
并且，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的水合物或溶剂合物、以及多晶形物质。本发明还包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制备方法)
式(I)的化合物及其盐，可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，采用各种公知的合成方法来制备。此时，根据官能团的种类，事先将该官能团在原料至中间体阶段用适当的保护基(可以容易地转化成该官能团的基团)保护起来，这在制备技术上有时会有效。作为这样的保护基，例如有Wuts(P.G.M.Wuts)和Greene(T.W.Greene)著“Green’s Pritective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的Green保护基)(第4版、2006年)”中记载的保护基等，根据反应条件可以适当选择使用。按照这样的方法，导入该保护基进行反应，之后再根据需要除去保护基，从而可以制备所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物或其盐的前体药物，可以通过与上述保护基一样在原料至中间体阶段导入特定的基团、或者使用所得的式(I)的化合物或其盐进一步进行反应来制备。反应可以通过适用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员所公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制备方法进行说明。各制备方法还可以参照该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，式(I)的化合物的制备方法并不限于以下所示的例子。
(制备方法1)
[化学式14]
Figure BPA00001234439000191
本制备方法是指，向化合物(II)中导入烯烃，并将所得化合物(I-a)水解，从而制备本发明化合物、即化合物(I-b)的方法。化合物(I-a)可以通过使各种碳阴离子与化合物(II)反应来制备，作为该碳阴离子，例如有磷叶立德等通过相邻杂原子稳定化的碳阴离子、磷酰基取代碳阴离子、α-甲硅烷基碳阴离子、或与它们类似的化学种。
此外，可以通过化合物(II)和对应的磷叶立德的反应来制备化合物(I-a)。此时，使用等摩尔或一方过量的化合物(II)和磷叶立德，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热回流下、例如在0℃～80℃下通常搅拌0.1小时～5天。对其中所用溶剂的例子没有特别限定，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BPA00001234439000192
烷、二甲氧基乙烷(DME)等醚类；二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯仿等卤代烃类及它们的混合物。
通过将所得化合物(I-a)的酯部分进一步水解，可以制备化合物(I-b)。
(制备方法2)
[化学式15]
(式中，-N(R7)2表示-N(-R4)(-R5)或可被R0取代的含氮杂环。)
本制备方法是指，利用化合物(I-b)和化合物(III)的酰胺化反应来制备本发明化合物、即化合物(I-c)的方法。反应中，使用等摩尔或一方过量的化合物(I-b)和化合物(III)，在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中，在冷却下～加热下、例如-20℃～60℃下通常搅拌0.1小时～5天来进行。对反应溶剂没有特别限定，例如有芳族烃类、卤代烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、或它们的混合物。作为缩合剂，有时优选使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-
Figure BPA00001234439000201
-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酸叠氮化物、氯氧化磷、或担载有稠合剂的聚苯乙烯树脂、例如PS-碳化二亚胺(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies社、美国)等，但并不限于这些。使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)等)有时对反应有利，例如在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，有时在顺利进行反应方面有利。并且，反应结束后，为了除去过剩的胺，可以使用担载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂、例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies社、美国)等。并且，反应结束后，为了除去过剩的羧酸和前述的添加剂等，可以使用担载有季铵盐的聚苯乙烯树脂、例如MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies社、美国)等。
另外，还可以采用：将化合物(I-b)导入反应性衍生物中后，使其与化合物(III)反应的方法。其中，作为化合物(I-b)的反应性衍生物，例如有与氯氧化磷、亚硫酰氯等卤化剂反应得到的酰基卤、与氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐、与HOBt等稠合得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(III)的反应可以在卤代烃类、芳族烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、例如-20℃～60℃下进行。
由所得的本发明化合物、即化合物(I-c)，通过脱保护、酰基化、烷基化、磺酰基化等各种官能团转化，可以进一步制备本发明化合物、即式(I)的化合物。
(制备方法3)
[化学式16]
Figure BPA00001234439000211
本制备方法是指，通过在碱的存在下使化合物(IV)和对应的醛反应，制备化合物(V)，然后通过N-烷基化来制备本发明化合物、即化合物(I-d)的方法。
制备化合物(V)时，使用等摩尔或一方过量的化合物(IV)和醛，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在-45℃～加热回流下、例如0℃～加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。对其中所用溶剂的例子没有特别限定，可以列举：甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)等醇类、醚类及它们的混合物。作为碱，例如可以使用哌啶等催化剂量的碱，还可以进一步使用促进反应的各种添加剂。
(原料合成)
原料制备方法1
[化学式17]
Figure BPA00001234439000212
(式中，L表示离去基团，例如是卤素、可被1个以上的卤素取代的-SO2-C1-6烷基、或可被选自-R0、卤素和硝基的基团取代的苯磺酰氧基。)
化合物(II)可以通过化合物(VI)与化合物(VII)的烷基化反应来制备。反应通过在碱的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热回流下、例如0℃～80℃下通常搅拌0.1小时～5天来进行。对溶剂没有特别限定，可以列举：芳族烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。作为碱，可以列举：三乙胺(TEA)、DIPEA、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、正丁基锂等有机碱；碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。并且，本反应还可以在氯化四正丁基铵等相转移催化剂或铜-碘化铜催化剂等的存在下进行。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或多晶形物质的形式进行分离、纯化。式(I)的化合物的盐还可以通过参与(付す)常规方法的造盐反应来制备。
分离、纯化适用提取、分步结晶化、各种分离色谱(分
Figure BPA00001234439000221
クロマトグラフイ一)等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制备、或者可以利用异构体间的理化性质的差别进行分离。例如，光学异构体通过外消旋体的普通光学分割法(例如，导入到与光学活性碱或酸形成的非对映异构体盐中的分步结晶化、或使用手性柱等的色谱法等)而得到，还可以由适当的光学活性原料化合物来制备。
式(I)的化合物或其盐的药理活性通过以下试验来确认。试验例1来自人的TRPA1基因的分离和表达载体的建立
对10ng人脑mRNA(Clontech社)进行DNA酶处理后，使用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)用试剂盒(SUPERSCRIPT First-StrandSynthesis System for RT-PCR；Invitrogen社)进行逆转录，合成第一链(first strand)cDNA。以该第一链cDNA为模板，使用Taq DNA聚合酶(LA Taq DNA polymerase；宝酒造)，通过Hot Start法进行PCR。上述PCR使用包含作为正义引物的SEQ ID NO：2所示的核苷酸序列和作为反义引物的SEQ ID NO：3所示的核苷酸序列的寡核苷酸来实施，最初在98℃(1分钟)下进行热变性，之后重复35次由98℃(15秒)/56℃(30秒)/72℃(5分钟)构成的循环。其结果，扩增了约3.3kbp的DNA片段。
使用克隆试剂盒(TOPO XL PCR Cloning Kit；Invitrogen社)，将该DNA片段克隆到pCR-TOPO载体中。所得质粒DNA经限制酶KpnI和HindIII消化后，使用质粒pcDNA3.1(+)(Invitrogen社)进行克隆。需要说明的是，上述质粒pcDNA3.1(+)具有来自巨细胞病毒的启动子序列，可用于在动物细胞中表达蛋白。
利用双脱氧链终止法，使用DNA测序仪(ABI3700DNASequencer；Applied Biosystems社)分析所得克隆的核苷酸序列时，得到SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列。另外，若将这些序列翻译成氨基酸序列，则得到SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
试验例2TRPA1活化作用的测定
构建人TRPA1基因的表达载体后，通过转染操作从一过性表达TRPA1的HEK293细胞中进行利用G418进行的选择，获得TRPA1稳定表达细胞。上述操作按照公知方法(黑木登志夫、许南浩和千田和广编、实验医学分册“分子生物学研究のための培養
Figure BPA00001234439000231
胞実験法”、1995年、羊土社)来实施。
为了测定人TRPA1稳定表达细胞中的细胞内钙浓度的变化，使用FLIPR(Molecular Device)测定添加被验化合物时细胞内钙浓度的变化。
为了使用FLIPR来测定细胞内钙浓度的变化，进行以下的预处理。首先，制成用于向细胞中添加荧光色素Fluo4-AM(DOJIN)或用于在即将进行FLIPR测定前清洗细胞的测定缓冲液。在1000mL Hank生理盐水缓冲液(Hanks’Balanced Salt Solution；HBSS)(Invitrogen)中加入20mL 1M的HEPES(pH7.4；Invitrogen)，在所得溶液(以下记作HBSS/HEPES溶液)中添加10mL下述溶液，即、将710mg丙磺舒(Sigma)溶于5mL 1M的NaOH水溶液后再加入5mL HBSS/HEPES溶液并混合的溶液，以所得溶液作为测定缓冲液。接下来，将50μgFluo4-AM溶于22μL DMSO(DOJIN)中，再加入相同容量的20％Pluronic Acid(プルロン酸)(Molecular Probes)，混合，之后加入到添加有105μL胎牛血清的10.6mL测定缓冲液中，制备荧光色素溶液。除去TRPA1稳定表达细胞的培养基，立即向每孔中分别注入100μL荧光色素溶液，之后在CO2培养器中培养1小时，使荧光色素摄入细胞内。培养后的细胞用上述测定缓冲液清洗，之后固定(セツト)在FLIPR上。另外，添加在TRPA1稳定表达细胞中的试验样品使用测定缓冲液来制备，同时固定在FLIPR上。进行以上的预处理后，利用FLIPR测定添加被验化合物后的细胞内钙浓度的变化，按照常规方法算出EC50值。
几种式(I)的化合物的EC50值见表1。
[表1]
Figure BPA00001234439000241
试验例3测定从RIN14B中分泌的5-HT
为了研究TRPA1是否参与5-HT释放，测定由被验化合物引起的、促进从RIN14B中分泌5-HT。
使用含有1mM EDTA的磷酸缓冲生理盐水(Phosphate bufferedsaline；PBS)剥离在培养皿内培养的RIN14B细胞，之后接种在24孔板中培养2天。培养基使用在RPMI1640(Invitrogen社)中添加有10％胎牛血清(ICN社)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的培养基。将细胞用添加有0.1％BSA和10μM氟西汀(TOCRIS社)的HBSS(Invitrogen)清洗1次，之后将用上述HBSS稀释、制备的被验化合物添加到RIN14B细胞中，在37℃、5％CO2条件下培养20分钟。培养后回收细胞的上清，冷冻保存。上清中5-HT含量的测定使用市售的5-HT免疫测定试剂盒(ベツクマン社)进行测定。5-HT游离促进活性值(％)以由300μM异硫氰酸烯丙酯引起的5-HT游离促进值为100％、以仅由稀释用HBSS引起的5-HT游离促进值为0％时的相对值来评价。
其结果，式(I)的化合物显示出5-HT游离促进作用，例如实施例4、实施例15、实施例21、实施例26、实施例27的化合物的5-HT游离促进活性值分别为144.6％、97.4％、41.2％、102.5％、40.0％。
试验例4TRPA1激动剂对胃排空的作用
EC细胞受到消化道内容物的刺激时分泌5-HT，所分泌的5-HT经由存在于肠道神经丛和消化道平滑肌中的5-HT受体使分泌或运动亢进。所分泌的5-HT通过其特异性转运蛋白即时摄入到细胞内，被单胺还原酶代谢。因此，直接测定所分泌的5-HT浓度非常困难，但作为经由啮齿类中的5-HT发挥的生理作用，已知有延缓胃排空。于是，为了验证被验化合物经由5-HT在体内产生的作用，研究各种TRPA1激动剂对大鼠胃排空的作用。
实验中使用雄性wistar大鼠(体重290～360g)。动物从日本SLC(静冈)购入。让动物在常规的环境下自由饮水。
经口给药5分钟后，经口给予1.5mL 0.05％酚红溶液。15分钟后，通过颈椎脱臼对大鼠实施安乐死，之后摘出胃，使用5mL 0.1M的NaOH水溶液从摘出的胃中洗脱酚红。向0.5mL该NaOH溶液中加入0.1mL 20％三氯乙酸水溶液，充分搅拌，之后以15,000rpm的转速于4℃下离心10分钟。向0.05mL该上清中加入0.2mL 0.5M的NaOH水溶液，充分搅拌，之后使用吸光度计(spectrometer spectramax M2；Molecular Devices、CA、USA)测定560nm的吸光度。
胃排空能通过下式算出。
胃排空能(Gastric emptying)(％)＝100-(A/B)×100
A：胃中残留的酚红量
B：刚刚给予酚红后胃中残留的酚红量
几种式(I)化合物的ED50值(相对于未给予被验化合物的对照动物，胃排空能被抑制50％的被验化合物的用量)见表2。需要说明的是，比较化合物1和比较化合物2分别为上述非专利文献4中记载的(3E)-1-甲基-3-(2-氧代亚丙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和(3E)-3-(2-氧代亚丙基)-1-丙-2-炔-1-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，具有下述化学结构。
[化学式18]
比较化合物1          比较化合物2
[表2]
Figure BPA00001234439000262
试验例5 洛哌丁胺诱发便秘模型
已知作为μ阿片样物质受体激动剂的洛哌丁胺(Loperamide)在肠道内引起痉挛性收缩。因此，由洛哌丁胺引起的肠道输送能力延迟被认为是便秘型IBS的模型。
小鼠(Slc：ddY、5周龄、雄)从实验前一天傍晚起绝食。实验当天在测定用笼中驯养1小时以上，之后皮下给予0.3mg/kg的洛哌丁胺。30分钟后经口给予被验化合物，之后立即对小鼠进行乙醚麻醉，从肛门插入直径为3mm的玻璃珠至2cm深。将小鼠放回测定用笼中，测定从醒悟到排空玻璃珠的时间。另外，将被验化合物溶于10％DMSO、10％Cremophor、80％蒸馏水中。
其结果，与洛哌丁胺非给药组(对照组)相比，确认洛哌丁胺给药组(溶媒组)的玻璃珠排空时间延迟。
几种式(I)化合物的ED50值(由洛哌丁胺诱发的排空时间的延迟被抑制50％的被验化合物的用量)见表3。需要说明的是，比较化合物1与试验例4中的比较化合物1是相同的化合物。
[表3]
Figure BPA00001234439000271
试验例6细胞色素P450(2D6)酶抑制试验
按照Crespi等人的方法(Analytical Biochemistry，248，188-190，1997)进行实验。
使用96孔板，将作为底物的1.5μmol/L的3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素、3.1×10-7～2×10-5 M的试验化合物和2.5×10-8M的酶在总量为200mL的含有8.2mM NADP+、0.41mM葡糖-6-磷酸、0.41mM MgCl2和0.4单位/mL葡糖-6-磷酸脱氢酶的100mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)中、于37℃で培养20分钟。之后，加入含有80％乙腈的0.5M 2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇水溶液使反应停止，使用荧光板读数仪测定荧光强度(激发波长；390nm、荧光波长；460nm)。抑制率由下式算出，求出抑制率为50％的试验化合物浓度(IC50)。其结果见表4。
抑制率(％)＝100-(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1：在已知浓度的试验化合物、酶和底物存在下的荧光强度
C0：在试验化合物非存在下、酶和底物存在下的荧光强度
B1：空白孔的荧光强度
[表4]
Figure BPA00001234439000281
由上述试验的结果确认：式(I)的化合物或其盐具有TRPA1通道活化作用，可以用作用于预防或治疗便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱等的药物组合物等的有效成分。
含有1种或1种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物，可以使用该领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，按照通常所用的方法进行制备。
给药可以通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等进行口服给药，或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等进行胃肠外给药。
作为用于口服给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或1种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物按照常规方法可以含有惰性添加剂、例如润滑剂或崩解剂、稳定化剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以使用糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物包括药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂这样的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于胃肠外给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐溶液。作为非水性溶剂，例如有乙醇这样的醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂或助溶剂。上述注射剂例如通过细菌保留滤器的过滤、混合杀菌剂或照射来灭菌。另外，这些注射剂还可以制成无菌的固体组合物，使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶冻剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常所用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的液剂、悬浮剂、乳剂等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂使用固体、液体或半固体状的制剂，可以按照以往公知的方法来制备。例如可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或以处方的混合物粉末、或者与医药上可接受的载体组合，以溶液或悬浮液的形式进行给药。干粉吸入器等可以是单次或多次给药用吸入器，可以使用干粉或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的抛射剂(駆出剤)、例如氯氟烷烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常口服给药时，1天的给药量以体重计为约0.001～100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、进一步优选为0.1～10mg/kg，将其1次或分成2次～4次给药。静脉内给药时，1天的给药量以体重计优选约0.0001～10mg/kg，1日1次～分数次给药。作为经粘膜剂，给药量以体重计约0.001～100mg/kg，1日1次～分数次给药。考虑症状、年龄、性别等，根据各自的情况适当确定给药量。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100％(重量)、在某一方式中含有0.01～50％(重量)的作为有效成分的1种或1种以上式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物或其盐可以和认为上述式(I)的化合物或其盐显示出有效性的疾病的各种治疗药或预防药结合使用。该结合使用可以是同时给药、或分别地连续给药，或者以所期望的时间间隔进行给药。同时给药制剂可以分别制成制剂，也可以是含有认为上述式(I)的化合物或其盐显示出有效性的疾病的各种治疗药或预防药和式(I)的化合物或其盐的药物组合物。
实施例
以下，根据实施例进一步详细说明式(I)的化合物或其盐的制备方法。需要说明的是，本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制备方法分别见制备例、公知化合物的制备见参考例。此外，式(I)的化合物或其盐的制备方法并不仅限于以下所示的具体实施例的制备方法，式(I)的化合物或其盐还可以按照上述制备方法的组合或本领域技术人员所自明的方法来制备。
制备例1
将1.651g 7-氟-1H-吲哚-2，3-二酮溶于10mL DMF中，冰冷下加入600mg 60％的氢化钠油溶液，搅拌30分钟，再加入1.10mL 1-溴-2-甲基丙烷，搅拌4小时。减压下馏去溶剂，之后用乙酸乙酯稀释残余物，并用水和饱和食盐水依次清洗。有机层用无水硫酸镁干燥，之后减压下馏去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)纯化，得到1.032g 7-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2，3-二酮。
制备例2
将600mg 1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮溶于15mL EtOH中，加入794mg 1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(カルバルデヒド)和0.06mL哌啶，在75℃下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，得到1.180g 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
制备例3
将1.027g 7-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2，3-二酮溶于10mL THF中，加入1.779g(三苯基亚磷酰基)乙酸乙酯((トリフエニルホスホラニリデン)酢酸エチル)，在60℃下搅拌10小时。减压下馏去溶剂，之后将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水依次清洗。有机层用无水硫酸镁干燥，之后减压下馏去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)纯化，得到724mg(2E)-(7-氟-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸乙酯。
制备例4
将50～72％的氢化钠油溶液溶于10mL EtOH中，加入500mg(2E)-[1-(2-乙酰氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸乙酯，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入1M盐酸，之后用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂后，残余物通过用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)纯化，得到52mg黄色固体的(2E)-[1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸乙酯。
进行与上述制备例相同的操作，分别使用对应的原料制备后述的表中所示的制备例化合物。制备例化合物的结构见表5～表24、制备方法和物理学数据见表44～表46。
实施例1
将626mg(2E)-(7-氟-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸乙酯悬浮于7mL EtOH中，加入2.2mL 1M的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌10分钟。冰冷下向反应液中加入2.2mL 1M的盐酸，之后在室温下搅拌20分钟，减压下馏去溶剂。残余物用水清洗，之后通过硅胶柱层析(氯仿∶MeOH∶甲酸＝97∶3∶0.3)纯化，得到150mg黄色固体的(2E)-(7-氟-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸。
实施例2
将300mg(2E)-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸悬浮于10mL DMF中，加入209mg 1，1’-羰基双-1H-咪唑，在室温下搅拌2小时。接着加入307mg甲磺酰胺和0.48mL 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，之后用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂后，残余物通过硅胶柱层析(氯仿∶MeOH＝10∶1)纯化，得到40mg黄色固体的(2E)-2-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
实施例3
将2.00g 3-{[(3E)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯溶于40mL二氯乙烷中，加入40mL三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂后，残余物用乙酸乙酯稀释，再用水清洗。有机层用无水硫酸镁干燥，之后减压下馏去溶剂，得到1.70g橙色固体的(2E)-{1-[3-(甲氧羰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基}乙酸。
实施例4
将960mg(2E)-{1-[3-(甲氧羰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基}乙酸溶于20mL二氯甲烷中，加入0.30mL草酰氯，在室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂后，将残余物溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL 28％氨水，过滤收集析出的固体，得到220mg黄色固体的3-{[(3E)-3-(2-氨基-2-氧代亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯。
实施例5
将390mg(2E)-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸悬浮于10mL DMF中，加入283mg HOBt，在室温下搅拌1小时，之后加入325mg EDCI·HCl和196mg 2-(氨基氧基)四氢-2H-吡喃，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿提取，之后有机层用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂后，残余物通过硅胶柱层析(氯仿∶MeOH＝10∶1)纯化，得到黄色固体产物。将该产物溶于1M盐酸中，在室温下搅拌3小时，之后过滤收集析出的固体，得到22mg淡黄色固体的(2E)-2-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)-N-羟基乙酰胺。
实施例6
将300mg 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮溶于10mL DMF中，加入202mg碳酸钾和0.17mL(溴甲基)苯，在室温下搅拌一整夜，之后加入202mg碳酸钾和0.17mL(溴甲基)苯，进一步在室温下搅拌一整夜。向反应液中加入水，过滤收集析出的固体，得到405mg黄色固体的1-苄基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
实施例7
将100mg 3-{[(3E)-3-(2-氨基-2-氧代亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯悬浮于5mL 35％盐酸中，在70℃下搅拌5小时。将反应液放置冷却至室温，之后过滤收集析出的固体，用EtOH清洗，得到67mg黄色固体的3-{[(3E)-3-(2-氨基-2-氧代亚乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸。
进行与上述实施例相同的操作，分别使用对应的原料制备后述的表中所示的实施例化合物。实施例化合物的结构见表25～表43、制备方法和物理学数据见表47～表52。
另外，后述表中使用以下略号。Pr：制备例编号(制备例编号后记载有“/Cl”的制备例表示该制备例化合物以盐酸盐的形式进行分离。)；Ex：实施例编号(实施例编号后记载有“/Cl”的实施例表示该实施例化合物以盐酸盐的形式进行分离。)；结构(Structure)：结构式；Syn：制备方法(上述实施例或制备例中，表示进行相同操作制备的制备例编号或实施例编号。例如，制备例5的化合物表示进行与制备例1的化合物相同的操作来制造的。)；数据(Data)：理化数据(NMR-D：DMSO-d6中1H NMR中的δ(ppm)；FAB+：通过FAB-MS(阳离子)测定的值；ESI+：通过ESI-MS(阳离子)测定的值；EI：通过EI-MS(阳离子)测定的值；APCI+：通过APCI-MS(阳离子)测定的值；APCI/ESI+：通过APCI-MS(阳离子)或ESI-MS(阳离子)测定的值；APCI/ESI-：通过APCI-MS(阴离子)或ESI-MS(阴离子)测定的值；m.p.：熔点。)。需要说明的是，结构式中的点线(制备例2、制备例45、实施例6和实施例21)表示双键，虽然没有确定是E-体还是Z-体的结构，但显示是其中一方的异构体。此外，结构式中的交叉线(实施例16)表示双键，显示是E-体与Z-体的混合物。
[表5]
Figure BPA00001234439000341
Figure BPA00001234439000351
[表6]
Figure BPA00001234439000352
Figure BPA00001234439000361
[表7]
Figure BPA00001234439000362
Figure BPA00001234439000371
[表8]
Figure BPA00001234439000372
Figure BPA00001234439000381
[表9]
Figure BPA00001234439000382
Figure BPA00001234439000391
[表10]
Figure BPA00001234439000392
[表11]
Figure BPA00001234439000402
Figure BPA00001234439000411
[表12]
Figure BPA00001234439000412
[表13]
Figure BPA00001234439000421
[表14]
Figure BPA00001234439000431
[表15]
Figure BPA00001234439000432
Figure BPA00001234439000441
[表16]
Figure BPA00001234439000451
[表17]
Figure BPA00001234439000452
Figure BPA00001234439000461
[表18]
Figure BPA00001234439000462
[表19]
Figure BPA00001234439000472
[表20]
[表21]
Figure BPA00001234439000482
Figure BPA00001234439000491
[表22]
Figure BPA00001234439000492
Figure BPA00001234439000501
[表23]
Figure BPA00001234439000502
Figure BPA00001234439000511
[表24]
Figure BPA00001234439000512
Figure BPA00001234439000521
[表25]
Figure BPA00001234439000522
Figure BPA00001234439000531
[表26]
Figure BPA00001234439000532
Figure BPA00001234439000541
[表27]
Figure BPA00001234439000542
Figure BPA00001234439000551
[表28]
Figure BPA00001234439000561
[表29]
Figure BPA00001234439000562
[表30]
Figure BPA00001234439000581
[表31]
Figure BPA00001234439000582
Figure BPA00001234439000591
[表32]
Figure BPA00001234439000592
[表33]
Figure BPA00001234439000602
[表34]
Figure BPA00001234439000612
Figure BPA00001234439000621
[表35]
Figure BPA00001234439000622
[表36]
[表37]
Figure BPA00001234439000642
[表38]
[表39]
Figure BPA00001234439000661
[表40]
Figure BPA00001234439000662
[表41]
Figure BPA00001234439000672
Figure BPA00001234439000681
[表42]
Figure BPA00001234439000682
Figure BPA00001234439000691
[表43]
Figure BPA00001234439000692
Figure BPA00001234439000701
[表44]
  Pr   Syn   数据
  1   Pr.1   ESI+：222.
  2   Pr.2   ESI+：226.
  3   Pr.3   FAB+：292.
  4   Pr.4   EI：261.
  5   Pr.1   ESI+：238.
  6   Ex.1   ESI+：280.
  7   Pr.1   ESI+：268.
  8   Pr.1   ESI+：239.
  9   Pr.1   ESI+：176.
  10   Pr.1   ESI+：268.
  11   Pr.1   ESI+：252.
  12   Pr.1   ESI+：267[M].
  13   Pr.1   ESI+：190.
  14   Pr.1   ESI+：206.
  15   Pr.1   ESI+：268.
  16   Pr.3   ESI+：276.
  17   Pr.3   ESI+：308.
  18   Pr.3   ESI+：337[M].
  19   Pr.3   ESI+：338.
  20   Pr.3   ESI+：338.
  21   Pr.3   ESI+：322.
  22   Pr.1   ESI+：296.
  23   Pr.1   ESI+：239.
  24   Pr.1   ESI+：239.
  25   Pr.3   EI：365.
  26   Pr.3   ESI+：309.
  27   Pr.3   ESI+：309.
  28   Pr.1   APCI+：203[M].
  29   Pr.3   ESI+：274.
  30   Pr.3   EI：325.
[表45]
Figure BPA00001234439000711
[表46]
  Pr   Syn   数据
  59   Pr.3   FAB+：292.
  60   Pr.3   ESI+：300.
  61   Pr.1   ESI+：248.
  62   Pr.3   APCI+：346.
  63   Pr.1   ESI+：238.
  64   Pr.3   ESI+：336.
  65   Pr.1   ESI+：234.
  66   Pr.3   ESI+：332.
  67   Pr.1   APCI/ESI+：249[M].
  68   Pr.1   APCI/ESI+：219[M].
  69   Pr.3   APCI/ESI+：348.
  70   Pr.3   APCI/ESI+：318.
  71   Pr.1   APCI/ESI-：285[M].
  72   Pr.3   APCI/ESI+：384.
  73   Pr.1   APCI/ESI-：301[M].
  74   Pr.3   APCI/ESI+：400.
  75   Pr.1   APCI/ESI+：236.
  76   Pr.3   APCI/ESI+：334.
  77   Pr.1   APCI/ESI+：236.
  78   Pr.3   APCI/ESI+：334.
  79   Pr.1   APCI/ESI+：236.
  80   Pr.3   APCI/ESI+：334.
  81   Pr.1   ESI+：246.
  82   Pr.3   ESI+：344.
  83   Pr.1   ESI+：232.
  84   Pr.3   APCI/ESI+：330.
[表47]
  Ex   Syn   数据
  1   Ex.1   FAB+：264.
  2   Ex.2   FAB+：357.
  3   Ex.3   FAB+：338.
  4   Ex.4   FAB+：337.
  5   Ex.5   FAB+：295.
  6   Ex.6   ESI+：316.
  7   Ex.7   EI：323.
  8   Ex.1   ESI+：310.
  9   Ex.1   FAB+：294.
  10   Ex.1   ESI+：310.
  11   Ex.1   ESI+：310.
  12   Ex.1   FAB+：310.
  13   Ex.1   FAB+：246.
  14   Ex.1   FAB+：310.
  15   Ex.1   ESI+：286.
  16   Pr.3   FAB+：261.
  17   Ex.1   FAB+：298.
  18   Ex.1   FAB+：298.
  19   Ex.1   FAB+：428.
  20   Ex.4   ESI+：279.
  21   Ex.6   ESI+：319.
  22   Ex.1   ESI+：294.
  23   Ex.1   FAB+：288.
  24   Ex.1   ESI+：258.
  25   Ex.1   FAB+：260.
  26   Ex.1   FAB+：272.
  27   Ex.1   FAB+：264.
  28   Ex.3   ESI+：290.
  29   Ex.4   ESI+：289.
  30   Ex.4   ESI+：343.
[表48]
  Ex   Syn   数据
  31   Ex.3   ESI+：280.
  32   Ex.3   ESI+：276.
  33   Ex.4   ESI+：329.
  34   Ex.4   ESI+：317.
  35   Ex.4   ESI+：333.
  36   Ex.3   ESI+：292.
  37   Ex.3   ESI+：262.
  38   Ex.3   ESI+：328.
  39   Ex.3   ESI+：343[M].
  40   Ex.4   ESI+：359.
  41   Ex.4   ESI+：372.
  42   Ex.4   ESI+：291.
  43   Ex.4   ESI+：317.
  44   Ex.4   ESI+：345.
  45   Ex.4   ESI+：361.
  46   Ex.4   ESI+：397.
  47   Ex.3   ESI+：278.
  48   Ex.4   ESI+：347.
  49   Ex.3   ESI+：278.
  50   Ex.3   ESI+：278.
  51   Ex.4   ESI+：347.
  52   Ex.1   ESI+：281.
  53   Ex.1   ESI+：323.
  54   Ex.1   ESI+：281.
  55   Ex.1   ESI+：281.
  56   Ex.3   ESI+：288.
  57   Ex.4   ESI+：357.
  58   Ex.4   ESI+：343.
  59   Ex.4   ESI+：313.
  60   Ex.4   ESI+：299.
[表49]
  Ex   Syn   数据
  61   Ex.4   ESI+：325.
  62   Ex.4   ESI+：311.
  63   Ex.3   ESI+：274.
  64   Ex.4   ESI+：327.
  65   Ex.4   ESI+：313.
  66   Ex.4   ESI+：297.
  67   Ex.4   ESI+：311.
[表50]
Figure BPA00001234439000761
[表51]
Figure BPA00001234439000771
[表52]
Figure BPA00001234439000772
Figure BPA00001234439000781
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有TRPA1通道活化作用，可以用作便秘型IBS、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱等的预防和/或治疗药物组合物的有效成分。
序列表自由文本
以下的序列表中记载“人TRPA1cDNA(SEQ ID NO：1)”和“人工序列(SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3)的说明”。具体而言，以序列表的SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3的序列表示的核苷酸序列是人工合成的引物序列，其用于SEQ ID NO：1的克隆。
Figure IPA00001234438600011
Figure IPA00001234438600021
Figure IPA00001234438600041
Figure IPA00001234438600051
Figure IPA00001234438600081

Claims (19)

1.式(I)的化合物或其盐：
Figure FPA00001234438900011
式中，
R1为-CO2H或其生物学的等价体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)、或可被-R0取代的含氮杂环；
R0为C1-6烷基；
R4和R5相同或不同，为-H、C1-6烷基、C3-8环烷基、-OH或-SO2-C1-6烷基；
X为C1-10亚烷基或-(C1-10亚烷基)-O-；
R2为：(i)可被选自-O-R0、-O-R00-芳基、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-CO2H、-NO2和-CN的基团分别取代的杂环、芳基、C3-8环烷基或-CO-R0，或者(ii)-H或-R0；
R00为键或C1-6亚烷基；
R3为-H、-R0、可被1个或1个以上的卤素取代的C1-6烷基、卤素、-NO2、-CN或-O-R0；
点线表示Z-烯烃或E-烯烃、或它们的混合物；
其中，(a)当R1为甲氧羰基、乙氧羰基、N，N-二甲基氨基羰基或N-苯基氨基羰基、且-X-R2为甲基时，R3表示-H以外的基团；(b)当R1为乙氧羰基、-CO2H或-CON(CH3)2、且-X-R2为苄基时，R3表示-H以外的基团。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H或其生物学的等价体、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(含氮杂环)、或可被-R0取代的含氮杂环；R4和R5相同或不同，为H或C1-6烷基；R2为：(i)可被选自-O-R0、-O-R00-芳基、-CO2-R0、-CON(-R4)(-R5)、-CO-(含氮杂环)、-CONHSO2-R0、-CONHOH、-NO2和-CN的基团分别取代的杂环、芳基、环烷基或-CO-R0，或者(ii)-H或-R0。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(可被-R0取代的含氮杂环)、或可被-R0取代的含氮杂环；R2为：(i)可被选自-O-R0、-O-R00-芳基、-CO2-R0和-CO2H的基团分别取代的杂环、芳基或环烷基，或者(ii)-H；R3为-H、-R0、卤素或-O-R0。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，点线为E-烯烃。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2或-CO-(可被-R0取代的环状氨基)。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R3为-H、-F或-Cl。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为C4-6烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为2-甲基丙烷-1-基、2-甲基丁烷-1-基、2，2-二甲基丙烷-1-基、2-乙基丁烷-1-基、3-甲基丁烷-1-基或3-甲基戊烷-1-基。
9.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为C3-8环烷基甲基、或苯环可被选自-O-R0和-CO2-R0的基团取代的苄基。
10.权利要求9所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基。
11.权利要求8或10所述的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H。
12.权利要求8或10所述的化合物或其盐，其中，R1为-CONH2或-CON(CH3)2。
13.权利要求8或10所述的化合物或其盐，其中，R1为吡咯烷-1-基羰基、吖丁啶-1-基羰基或吗啉-4-基羰基。
14.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，该化合物或其盐为：
1)(2E)-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
2)(2E)-(1-苄基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
3)(2E)-(1-苄基-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
4)(2E)-[1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
5)(2E)-(7-氟-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
6)(2E)-[1-(环戊基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
7)(2E)-(7-氯-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、
8)(2E)-[1-(环丁基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
9)(2E)-[1-(环丙基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
10)(2E)-2-[1-(环戊基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N-二甲基乙酰胺、
11)(3E)-1-(2-乙基丁基)-7-氟-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代亚乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
12)(2E)-{7-氟-1-[(2S)-2-甲基丁基]-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基}乙酸、
13)(2E)-[7-氟-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
14)(2E)-2-[1-(环己基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N-二甲基乙酰胺、
15)(2E)-2-[1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N-二甲基乙酰胺、
16)(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环己基甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
17)(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环戊基甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
18)(2E)-[1-(2-乙基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、
19)(3E)-1-(2-乙基丁基)-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基亚乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
20)(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(2-乙基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、
21)(3E)-3-(2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环丁基甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、或者
22)(3E)-1-(环丁基甲基)-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基亚乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、或其盐。
15.药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂。
16.用于治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘或胃肠道功能紊乱的药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物或其盐。
17.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘或胃肠道功能紊乱的药物组合物中的应用。
18.权利要求1所述的化合物或其盐，该化合物或其盐在便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘或胃肠道功能紊乱的治疗中使用。
19.便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘或胃肠道功能紊乱的治疗方法，该方法包括给予对象有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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