CN101006055B - 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了并请求保护作为人类酪蛋白激酶I∈抑制剂的结构式(I)和结构式(II)的化合物以及利用该结构式(I)和结构式(II)的化合物治疗包括情绪障碍和睡眠障碍在内的中枢神经系统疾病和异常的方法。本发明还公开了并请求保护含有结构式(I)或结构式(II)的化合物的药物组合物。

Description

作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一系列取代的5-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺和6-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。更具体地讲，本发明涉及3-芳硫基取代的和3-杂环硫基取代的5-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺和6-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物。本发明的化合物是人类生物钟蛋白(hPER)的酪蛋白激酶I∈磷酸化的抑制剂，因此，作为药物制剂，尤其是在治疗和/或预防与中枢神经系统相关的疾病和异常方面是很有用的。
2.现有技术描述
从单细胞生物到人类，很多生物的行为都显示了节律性变化。如果在恒定的条件下该节律持续出现，且具有一天左右的周期，而且对温度具有很小的依赖性，那么该节律就被称为“生理节律”(Konopka，R.J.和Benzer，S.(1971)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 68，2112-2116)。
生理节律由内源性生物节律发生器(生物钟)产生，并且存在于包括人类、真菌、昆虫和细菌在内的大多数生物机体中(Dunlap，J.C.(1999)Cell96，271-290；Hastings，J.W.等人，Circadian Rhythms，The Physiology ofBiological Timing.In：Prosser，C.L. ed.Neural and Integrative AnimalPhysiology，New York：Wiley-Liss(1991)435-546；Allada，R.等人(1998)Cell93，791-804；Kondo等人(1994)Science266，1233-1236；Crosthwaite，S.K.等人(1997)Science276，763-769；Shearman，L.P.等人(1997)Neuron，19，1261-1269)。生理节律可以自我维持并保持恒定，即使是在完全黑暗的条件下也是如此。但是，它也可以被环境信号例如亮光和温度的循环变化等校准(同步)为新的昼夜节律(Pittendrigh，C.S.(1993)Annu.Rev.Physiol.，55，16-54；Takahashi，J.S.(1995)Annu.Rev.Neurosci.18，531-553；Albrecht，U.等人(1997)Cell，91，1055-1064)。生物钟对于维持生物节律是必不可少的，而且可以调节各种各样的生理节律行为，例如行为的昼夜波动、食物摄入和睡眠周期等，也可以调节各种各样的生理变化，例如激素分泌和体温波动等(Hastings，M.(1997)Trends Neurosci.20，459-464；Reppert，S.M.和Weaver，D.R.(1997)Cell89，487-490)。
对于果蝇(Drosophila melanogaster)的遗传学和分子生物学研究导致了对某些与生理节律相关的基因的认识。这些研究导致发现了一条精密自动调节、由基于转录/翻译的负反馈回路组成的信号通路(Dunlap，J.C.(1999)Cell，96，271-290；Dunlap，J.C.(1996)Annu.Rev.Genet.30，579-601；Hall，J.C.(1996)Neuron，17，799-802)。果蝇中生理节律振荡器的核心组件包括两种刺激性蛋白dCLOCK/dBMAL(CYCLE)和两种抑制性蛋白dPERIOD(dPER)和dTIMELESS(dTIM)。dCLOCK和dBMAL杂二聚化而形成转录因子dCLOCK/dBMAL，该转录因子促进两个分别被称为果蝇周期基因(Drosophila Period，dper)和果蝇永恒基因(Drosophila Timeless，dtim)的基因表达。来自这些基因的mRNA最终被转录而生成dPER和dTIM蛋白。在几小时内，该蛋白产物dPER和dTIM即在细胞质中被合成并磷酸化，达到临界水平，并形成转位进入细胞核的杂二聚体。一旦进入细胞核，dPER和dTIM就开始对自身的转录产生负调节子的作用，dPER和dTIM的累积下降，结果dper和dtim基因又再次被dCLOCK/dBMAL激活(Zylka，M.J.等人(1998)Neuron20，1103-1110；Lowrey，P.L.等人(2000)288，483-491)。dper基因是控制成虫羽化(成虫从蛹中飞出)行为和运动活性的生理节律的必需因子(Konopka，R.J.，&Benzer，S.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，68，2112-2116)。per基因的错义突变可以缩短(perS)或延长(perL)生理节律的周期，而无义突变(pero)则导致行为的无节律性(Hall，J.C.(1995)TrendsNeurosci.18，230-240)。
对于哺乳动物，下丘脑前部视交叉上核(SCN)是一个主生物钟部位(参阅Panda等人，(2002)Nature417，329-335；Reppert，S.M.和Weaver，D.R.(1997)Cell，89，487-490)。由于亮光直接和间接地通过视网膜至SCN的通路而发生作用，SCN生物钟被白昼黑夜的周期变化调节为每天24小时(Klein，D.C.等人(1991)Suprachiasmatic Nuclei：The Mind′s Clock，OxfordUniveristy Press，New York)。在啮齿动物的SCN中，已有3个Per基因被鉴定和克隆，并分别被命名为小鼠Per1(mPer1)、mPer2和mPer3。这些哺乳动物基因的蛋白产物(mPER1、mPER2、mPER3)共享若干个同源区，每种哺乳动物的Per基因编码一种具有被称为PAS(PER、ARNT和SIM是最早被发现共享这种功能很重要的二聚化结构域的蛋白，PAS则是这三种蛋白第一个字母的缩写)的蛋白二聚化结构域的蛋白，该PAS与昆虫PER蛋白的PAS结构域高度同源。在生理节律日中，所有Per信使RNA(mRNA)和蛋白质的水平均呈周期性变化并密切参与生物钟的正向和负向调控，但只有mPER1和mPER2的周期性变化对亮光有响应(Zylka，M.J.等人(1998)Neuron 20，1103-1110.；Albrecht，U.等人，(1997)Cell91，1055-1064；Shearman，L.P.等人(1997)Neuron19，1261-1269)。果蝇Drosophila tim基因的哺乳动物同源物已被克隆并被命名为mTim。然而，尚无证据证明mPER-mTIM之间存在着在果蝇中所观察到的类似相互作用。有人提议，在哺乳动物生物钟分子作用过程中，PER-PER的相互作用可能已经代替了PER-TIM二聚体的功能(Zylka，M.J.等人，(1998)Neuron21，1115-1122)。另一种可能性是PER1和PER2中的节律形成了调节生物钟蛋白转录活性的负反馈回路(通过PAS结构域)，随后驱动了两个Per基因或其中之一的表达(Shearman，L.P.等人(1997)Neuron19，1261-1269)。
理解哺乳动物生物钟的这3个mPer基因的作用一直是很多研究的主题。由于mPER蛋白与dPER在结构上的同源性，预期mPER蛋白在哺乳动物反馈回路中将作为负性因素而起作用。据信PER1参与了反馈回路中其自身转录的负向调节，但最近有证据表明它也涉及输入端信号通路(Hastings，M.H.等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA26，15211-15216)。PER2是人们对其特征最了解的蛋白。mPER2突变型小鼠(mPer2Brdm1)在其PAS二聚化结构域羧基端缺少87个氨基酸残基，其在标准的昼夜循环环境中的生理节律周期缩短，但在完全黑暗的环境中则显示了无节律性。此突变同时也减少了SCN中mPer1和mPer2的周期性表达，这表明mPer2在体内可能有调节mPer1的作用(Zheng，B.等人(1999)Nature 400，169-173)。已有报导显示，PER2在中枢生物钟“传动装置”的调节中具有双重作用(Shearman，L.P.等人(2000)Science288，1013-1018)。该项研究显示，PER2与隐色素(CRY)蛋白结合并转位到细胞核内，由CRY负调节被CLOCK和BMAL1正性转录复合体所驱动的转录。在进入细胞核时，PER2通过一种目前尚未弄清的机制正向调节BMAL1的转录，并因此激活生物钟的正向动作。对于PER3的功能知之尚少，然而，在mPer3基因剔除小鼠中，观察到了一种对于生理节律活动的微妙影响。因此，有人认为PER3涉及生理节律调控输出端信号通路(Shearman，L.P.等人(2000)Mol.Cell.Biol.17，6269-6275)。据报导，mPER蛋白彼此间可相互作用，mPER3可以作为mPER1和mPER2的载体，将它们导入细胞核内，这对于在SCN中产生生理节律信号是很关键的(Kume，K.等人(1999)Cell98，193-205；Takano，A.等人(2000)，FEBSLetters，477，106-112)。
有人假设，生物钟组成部分的磷酸化可调节其周期的长短。关于特异性蛋白激酶可调节果蝇生理节律的第一个遗传学证据是新基因doubletime(dbt)的发现，该基因编码一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(Price J.L.等人(1998)Cell94，83-95；Kloss B.等人(1998)Cell94，97-107)。dbt的错义突变可导致生理节律的改变。dbt的无效等位基因可引起dPER的低磷酸化和无节律性。
与DBT最紧密相关的哺乳动物激酶是酪蛋白激酶I∈(CKI∈)和酪蛋白激酶Iδ(CKIδ)。两种激酶都显示可与mPER1结合，若干项研究也显示CKI∈可使小鼠的PER1和人的PER1两者都发生磷酸化(Price J.L.等人(1998)Cell94，83-95；Kloss B.等人(1998)Cell94，97-107)。在一项关于以野生型hCKI∈共转染人类胚胎肾293T细胞的研究中，hPER1显示出磷酸化显著增加(其证据是分子量的变化)。在这项研究中，磷酸化的hPER1半衰期大约为12小时，而非磷酸化的hPER1则在细胞中保持稳定达24小时以上。这暗示hPER1的磷酸化导致了蛋白质稳定性的下降(Kessler，G.A.等人(2000)NeuroReport，11，951-955)。另一项研究也显示PER1被hCKI∈磷酸化的结果既包括胞质滞留，也包括蛋白不稳定性(Vielhaber，E.等人(2000)Mol.Cell.Biol.13，4888-4899；Takano，A.等人(2000)FEBS Letters 477，106-112)。
对于是选择CKI∈还是CKIδ作为哺乳动物的一种可能的调节物，一直未找到生化方面的理由，直到Lowery等人((2000)Science 288，483-491)发现在叙利亚黄金仓鼠中，CKI∈的半显性突变(tau突变，Ralph，M.R.和Menaker，M.(1988)Science 241，1225-1227)引起了杂合动物和纯合动物的生理节律日都被缩短(分别为22h和20h)。在这一例子中，CKI∈活性水平的下降引起了PER磷酸化的减少，推测较高水平的细胞质PER蛋白可引起核转位的加强及生理节律周期的改变。最近有人建议，通过哺乳动物生物钟蛋白hPER1和hPER2的翻译后修饰，CKIδ可能也参与了生理节律性的调节[Camacho，F.等人，(2001)FEBS Letters 489(2，3)，159-165]。因此，哺乳动物或人类CKI∈和/或CKIδ的抑制剂，包括小分子抑制剂，提供了改变相位或重新设定生物钟的新手段。如下文所述，生理节律的改变可用于睡眠障碍或情绪障碍的治疗。
美国专利6,555,328 B1公开了某些筛选方法，以在细胞中鉴定可改变生理节律的化合物。这些方法以一种试验性化合物为基础，它可以改变人酪蛋白激酶I∈和/或人酪蛋白激酶Iδ使人生物钟蛋白hPER1、hPER2和hPER3发生磷酸化的能力。例如，可用hCKI∈和Per1或Per2共转染HEK293T细胞。为了评价对CKI∈的抑制作用和CKI∈抑制剂与生理节律生物学的关系，开发了一种可定期监视生理节律的高通量细胞分析方法(神经科学协会第33届年会，2003年11月8-12日，摘要号284.1，284.2和284.3)。这种分析方法包括了稳定表达一种Mper1-luc构建物的Rat-1成纤维细胞，因此能够通过对光的输出进行数天的监视而反复估算萤光素酶的活性，从而测定活细胞中Mper1激活子的有节律的活性。该分析方法的这种反复测定的方式，可以就CKI∈抑制剂对于生理节律的浓度依赖性作用进行精确和可重现的评价，并将对CKI∈的抑制作用与生理节律周期的改变相关联。
睡眠障碍分为四个主要类别，包括原发性睡眠障碍(分为睡眠异常和深眠状态)、与医药/精神障碍相关的睡眠障碍，以及一类由于资料不足而无法分类的暂拟睡眠障碍。原发性睡眠障碍据认为是起因于负责睡眠-觉醒激活的内在系统(自身平衡系统)或定时系统(生理节律系统)的异常。睡眠异常是入睡或维持睡眠的睡眠障碍，包括原发性失眠、过眠症(过度嗜睡)、猝睡症、呼吸相关的睡眠障碍、生理节律性睡眠障碍以及尚未归类的睡眠异常。原发性失眠的特点为持续性地(一个月以上)难以入睡和维持睡眠或非康复性睡眠。与原发性失眠相关的睡眠困难可引起显著的精神痛苦或伤害，包括白天烦躁、注意力不集中、疲劳和不适、情绪变坏和倦怠。生理节律性睡眠障碍包括时差综合征、轮班工作引起的睡眠障碍、睡眠时相前移综合征和睡眠时相后移综合征(J.Wagner，M.L.Wagner和W.A.Hening，Annals of Pharmacotherapy(1998)32，680-691)。在生理节律日的某些时期内，属于强制睡眠模式的人其觉醒时间相对于睡眠时间占了较高的百分比(Dijk和Lockley，J.Appl.Physiol.(2002)92，852-862)。普遍公认的是，随着年龄的增长，我们睡眠的生理节律也有所变化，往往导致睡眠品质下降(AmJ Physiol Endocrinol Metab.(2002)282，E297-E303)。因此，生理节律时相外的睡眠在品质和数量上都可能会有损失，这一点已由轮班工作和飞行时差所引起的睡眠变化得到例证。人类生物钟的紊乱可以引起睡眠障碍，而调节生理节律的制剂，例如CKI∈和/或CKIδ抑制剂，也许可用于治疗睡眠障碍，尤其是生理节律性睡眠障碍。
情绪障碍可分为抑郁症(“单极性抑郁症”)、躁郁症(“双相性情感障碍”)，以及两种以病因学为基础的情绪障碍，包括由一般性医学状况引起的情绪障碍和物质诱导的情绪障碍。抑郁症分为重症抑郁、轻度抑郁症以及尚未归类的抑郁症。躁郁症分为一型躁郁症和二型躁郁症。观察结果表明，“季节模式”一词可用于说明反复发作的重症抑郁，以及一型躁郁症和二型躁郁症中的严重抑郁发作模式。显著的无反应性、嗜睡、饮食过量、体重增加和渴望糖类食物往往是以季节模式发作的重症抑郁的特性。尚不清楚季节模式是更多地体现在反复发作的重症抑郁中还是躁郁症中。但是，就两种躁郁症而言，二型躁郁症比一型躁郁症似乎更可能呈现季节模式。在某些人中，躁狂发作或轻度躁狂发作也可能与特定的季节有关。冬季型模式似乎可随着纬度、年龄和性别的变化而变化。其发病率随纬度的增加而增加；年纪较轻的人抑郁症在冬季发作的风险较高；而女性占以季节模式发作人群的60％到90％。文献中常用的术语季节性情感障碍(SAD)是一种情绪障碍亚型。在《精神障碍诊断和统计手册IV》(DSM-IV)(AmericanPsychiatric Association：“Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders”，第4版，Text Revision.Washington，DC，American PsychiatricAssociation，2000)中，当描述一型躁郁症、二型躁郁症或复发性重症抑郁的季节性严重发作时，季节性情感障碍被注明“具有季节模式”(E.M.Tam等人，Can.J.Psychiatry(1995)40，457-466)。DSM-IV中描述了抑郁症、重症抑郁、严重抑郁症发作、一型躁郁症、二型躁郁症以及季节效应的特性和诊断。
罹患重症抑郁症的患者，包括以通常在冬季反复发作的抑郁症为特征的SAD的患者，对光照疗法显示出积极的反应(Kripke，Journal of AffectiveDisorders(1998)49(2)，109-117)。由于强光疗法可成功地应用于SAD和重症抑郁患者，使得人们提出了几种假设，以解释光线治疗作用的基本机制。这些假设包括了“生理节律假设”，该假设认为可将强光的抗抑郁作用跟与睡眠相关的生理节律发生器的时相位移联系起来(E.M.Tam等人，Can.J.Psychiatry(1995)40，457-466)。以下事实支持光照疗法和生理节律之间的联系：对于重症抑郁临床有效的光照疗法伴随着生理节律时相的位移，而且光照疗法的临床效果似乎依赖于光照疗法的时相位移能力(Czeisler等人，The Journal of Physiology(2000)526(Part3)，683-694；Terman等人，Arch.Gen.Psychiatry(2001)58，69-75)。另外，光照疗法也显示可促进和加强重症抑郁药物疗法的效果(Benedetti等人，J.Clin.Psychiatry(2003)64，648-653)。因此，可以预料，对于酪蛋白激酶I∈和/或酪蛋白激酶Iδ的抑制作用可引起生理节律时相的位移，并且这种抑制作用提供了一种潜在的治疗情绪障碍的临床有效单一疗法或结合疗法。
应该说明，睡眠紊乱是许多精神障碍的一种判断性症状(W.V.McCall，J.Clin.Psychiatry(2001)62(suppl 10)，27-32)。睡眠紊乱是抑郁症的一个共同特点。失眠症是抑郁症报导中常见的一种睡眠紊乱，90％以上的抑郁症患者患有失眠症(M.E.Thase，J.Clin.Psychiatry(1999)60(suppl 17)，28-31)。越来越多的证据证明原发性失眠和重症抑郁具有共同的发病机制。有人假设，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)活性过强(由于遗传倾向性或可能的早期应激反应)和情绪紧张引起了过分和持久的睡眠紊乱，并最终导致原发性失眠。在非紧张条件下CRF分泌的生理节律性可能在正常的睡眠-觉醒表现中起一定的作用(G.S.Richardson和T.Roth，J.Clin Psychiatry(2001)62(suppl 10)，39-45)。因此，调节生理节律性的制剂，例如通过对酪蛋白激酶I∈和/或酪蛋白激酶Iδ的抑制，对于因CRF分泌受影响而引起的抑郁症的治疗可能是很有用的。
以上所引用的所有参考文献均以全文引入本文作为参考。
因此，本发明的一个目的是提供作为酪蛋白激酶I∈的抑制剂的一系列取代的5-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺和6-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物。本发明的这一目的和其它目的将通过以下关于本发明的详细讨论而变得显而易见。
发明概述
本发明提供了作为人类酪蛋白激酶I∈活性的抑制剂的结构式I的取代的5-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺和结构式II的取代的6-氨基烷基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，上述化合物的立体异构体、对映异构体、外消旋体和互变异构体，及其药学上可接受的盐；本发明还提供了使用结构式I和结构式II的化合物作为药物制剂来治疗中枢神经系统疾病和异常的方法，例如治疗包括重症抑郁、一型躁郁症和二型躁郁症等在内的情绪障碍，以及包括生理节律性睡眠障碍例如轮班工作引起的睡眠障碍、飞行时差反应综合征、睡眠时相前移综合征和睡眠时相后移综合征等在内的睡眠障碍。
相应地，本发明的一个广义的具体实施方案涉及结构式I或II的化合物：
Figure A20058002844000191
其中
X是S或S(O)n；
R1是H或C1-C6烷基；
R2是NR5R6；
R3是芳基或杂环；
R4是C1-C6烷基或卤素；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H或C1-C6烷基；
R7是CH2NR8R9，其中
R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)、杂环基、杂环(C1-C6烷基)、杂环(C2-C6链烯基)、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)、酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基(C1-C6烷基)、或P；
R9是H、G1-C10烷基、杂环(C1-C6烷基)或杂环(C2-C6链烯基)；或R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环；
P是Gly、或L-或D-Ala、Val、Leu、Ile、Ser、Cys、Thr、Met、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Asp、Gly、Asn或Gln；
m是0、1或2；
n是1或2；或
上述化合物的立体异构体、对映异构体、外消旋体或互变异构体；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个具体实施方案涉及一种通过给患者施用治疗有效量的酪蛋白激酶I∈抑制剂来抑制该患者酪蛋白激酶I∈活性的方法。
本发明的另一个具体实施方案涉及一种通过给患者施用治疗有效量的结构式I或结构式II的化合物来抑制该患者酪蛋白激酶I∈活性的方法。
本发明的另一个具体实施方案涉及一种治疗患有疾病或异常但通过抑制酪蛋白激酶I∈可使其病情得到改善的患者的方法，包括给上述患者施用治疗有效量的结构式I或结构式II的化合物。
发明详述
本文中所用的术语“立体异构体”普遍适用于其区别仅在于原子空间取向不同的各种分子的所有异构体。术语立体异构体包括镜像异构体(对映异构体)、镜像异构体的混合物(外消旋体、外消旋混合物)，几何异构体(顺式/反式或E/Z)，以及具有一个以上的手性中心、彼此不互为镜像的异构体(非对映异构体)。本发明的化合物可具有不对称中心且以外消旋体、外消旋混合物、单独的非对映异构体或对映异构体的形式出现，或以几何异构体的形式存在，而上述化合物的所有同分异构形式均包括在本发明范围内。
如有机化学中所常用的，本文中所用的术语“R”和“S”是表示一种手性中心的具体构型。符号“R”(右)是指当沿着指向优先次序最低的基团键看时，基团优先次序(从最高至次低)为顺时针关系的手性中心的构型。符号“S”(左)是指当沿着指向优先次序最低的基团的键看时，基团优先次序(从最高至次低)为反时针关系的手性中心的构型。基团的优先次序根据次序规则而决定，该规则首先是根据原子序数的大小(原子序数递减的次序)来决定优先次序。关于优先次序的列表和讨论可参阅：Stereochemistry ofOrganic Compounds，Ernest L.Eliel，Samuel H.Wilen和Lewis N.Mander，editors，Wiley-Interscience，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
除了(R)-(S)系统以外，较老的D-L系统也可用于本文以表示绝对构型，尤其是用于氨基酸。在此系统中Fischer投影的方向是使主链上的1号碳原子位于顶端。词头“D”用于代表结构中官能(决定)基团是在手性中心碳原子右边的异构体绝对构型，而词头“L”则用于结构中官能(决定)基团是在手性中心碳原子左边的异构体绝对构型。
本文中所用的术语“互变异构体”或“互变异构现象”指的是两种(或两种以上)化合物的共存，这些化合物之间的区别只在于一个(或一个以上)活动原子的位置和电子分布，例如酮-烯醇互变异构体或互变异构现象。
本文中所用的术语“烷基”指的是含有一至十个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基，其中上述烷基可任选地被一个或多个卤素原子取代。“烷基”的含义包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、五氟乙基、氯甲基、一氯二氟甲基、溴甲基以及类似基团。无论是单独使用还是与另一基团结合出现，例如芳基(C1-C6烷基)或杂环(C1-C6烷基)，“烷基”的含意还包括如下所定义的“亚烷基”或“烷撑”。
本文中所用的术语“亚烷基”或“烷撑”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链的二价饱和脂肪族链，包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚己基以及类似基团。
本文中所用的术语“链烯基”指的是含有二至六个碳原子的直链或支链的单价不饱和脂肪族链，包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、2，4-己二烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基以及类似基团。
本文中所用术语“链炔基”指的是含有二至六个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链的单价不饱和脂肪族链，包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-己炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基以及类似基团。
本文中所用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链的烷基与一个醚氧原子连接而形成的、且在该醚氧原子上具有自由键的单价取代基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及类似基团。
本文中所用的术语“烷硫基”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链的烷基与一个硫原子连接而形成的、且在该硫原子上具有自由键的单价取代基，包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基以及类似基团。
本文中所用的术语“链烯基氧基”指的是含有二至六个碳原子、与一个醚氧原子连接、且在该醚氧原子上具有自由键的直链或支链的单价不饱和脂肪烃基，包括乙烯基氧基(又称为乙烯氧基)、1-甲基乙烯基氧基、1-甲基-1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、1-己烯基氧基、2-甲基-2-丙烯基、2，4-己二烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基以及类似基团。
本文中所用的术语“链炔基氧基”指的是含有二至六个碳原子且含有至少一个三键、与一个醚氧原子连接、且在该醚氧原子上具有自由键的直链或支链的单价不饱和脂肪族链，包括乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、1-己炔基氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基以及类似基团。
本文中所用的术语“C3-C8环烷基”指的是含有三至八个碳原子的饱和单环或双环烃环结构，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基以及类似基团。
本文中所用的术语“羟基烷基”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链的单价饱和脂肪族链，其中一个碳原子含有一个羟基取代基。羟基烷基的含义包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基以及类似基团。
本文中所用的术语“二羟基烷基”指的是含有二至六个碳原子的直链或支链的单价饱和脂肪族链，其中两个碳原子各含有一个羟基取代基。二羟基烷基的含义包括1，2-二羟基乙基、1，2-二羟基丙基、1，3-二羟基丙基以及类似基团。
本文中所用的术语“氨基甲酰基烷基”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链的单价饱和脂肪族链，其中一个碳原子被氨基羰基(H2NC(＝O))取代。氨基甲酰基烷基的含义包括1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基丙基以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基”或“Ar”指的是任何稳定的单环、双环或三环的碳环结构，每个环最多可含有七个环原子，且其中至少一个环是未被取代的芳香环，或是被一至三个独立地选自以下一组基团的取代基取代的芳香环：亚甲基二氧基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-C6烯基、C2-C6链炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH酰基、-N(C1-6烷基)酰基、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C1-C6烷基)、CN、C(＝O)O(C1-C6烷基)、苯基、苯基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6链烯基)、苯氧基和苯基(C1-C6烷氧基)。“芳基”或“Ar”的含义包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、萘基、四氢萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、2-氟-3-三氟苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，5-二氯-2-羟基苯基、3-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲基苯基、3-苄氧基-4-甲基苯基、4-苯乙烯基苯基、9-蒽基、10-氯-9-蒽基以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基(C1-C6烷基)”包括如上所定义的芳基，其与含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链连接，且在该亚烷基链的一个碳原子上具有自由键。芳基(C1-C6烷基)的含义包括苯基甲基(苄基)、苯基乙基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、4-二甲基氨基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-苄氧基苄基、3-苄氧基苄基、4-苄氧基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，5-二氯-2-羟基苄基、3-溴-4，5-二甲氧基苄基、4-苄氧基-3-甲基苄基、3-苄氧基-4-甲基、4-苯基苄基以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基(C2-C6链烯基)”指的是如上所定义的芳基，其与含有二至六个碳原子的直链或支链的单价不饱和脂肪族链连接，且在该链烯基链的一个碳原子上具有自由键。芳基(C2-C6链烯基)的含义包括3-苯基丙烯-1-基、2-苯基乙烯基、3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-基、4-苯基-3-丁烯基、3-苯基-3-丁烯基以及类似基团。
本文中所用的术语“二芳基(C2-C6链烯基)”指的是含有二至六个碳原子的直链或支链的单价不饱和脂肪族链，该链含有两个芳基取代基，其中的芳基如上所定义，且该芳基可同时与该脂肪族链碳原子中的一个连接，或该芳基可分别与上述二至六个脂肪族链碳原子中的任何两个连接，且在在该链烯基链的一个碳原子上具有自由键。二芳基(C2-C6链烯基)的含义包括3，3-二苯基-2-丙烯-1-基以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基(C1-C6烷氧基)”指的是如上所定义的芳基，其与如上所定义的含有一至六个碳原子的直链或支链的烷氧基连接，且在该醚氧原子上具有自由键。芳基(C1-C6烷氧基)的含义包括苯基甲氧基(苄氧基)、苯基乙氧基以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基(C1-C6烷基氨基)”指的是如上所定义的芳基，其通过含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链与一个氮原子连接且在该氮原子上具有自由键，其中该氮原子任选地被氢基或C1-C6烷基取代。芳基(C1-C6烷基氨基)的含义包括苯基甲基氨基(苄基氨基)、苯基乙基氨基、N-甲基-N-苄基氨基以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基(C1-C6烷硫基)”指的是如上所定义的芳基，其通过含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链与一个硫原子连接，且在该硫原子上具有自由键。芳基(C1-C6烷硫基)的含义包括苯基甲硫基(苄硫基)、苯基乙硫基以及类似基团。
本文中所用的术语“酰基”指的是H-(C＝O)-、C1-C6烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、芳基(C1-C6烷基)-(C＝O)-、杂环(C＝O)-或杂环(C1-C6烷基)-(C＝O)-基团，其中烷基、芳基和杂环如本文所定义，且在该羰基(C＝O)基上具有自由键。酰基的含义包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基以及类似基团。
本文中所用的术语“烷氧基羰基”指的是含有一至六个碳原子的直链或支链的烷基链通过一个醚氧原子与一个羰基连接而形成的、且在该羰基上具有自由键的单价取代基。烷氧基羰基的含义包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基(t-Boc或Boc)以及类似基团。
本文中所用的术语“芳基(C1-C6烷氧基)羰基”指的是如上所定义的芳基(C1-C6烷氧基)通过其醚氧原子与一个羰基连接而形成的、且在该羰基上具有自由键的单价取代基。芳基(C1-C6烷氧基)羰基的含义包括苯基甲氧基羰基(又称为苄氧基羰基或苄氧羰基或CBZ)、苯基乙氧基羰基、苯基丙氧基羰基以及类似基团。
本文中所用的术语“杂环”或“杂环的”指的是稳定的五至七元单环或稳定的八至十一元双环杂环，其可以是饱和的也可以是不饱和的，且由碳原子和选自N、O和S的1至3个杂原子组成，而且该氮和硫杂原子可任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化，并可包括其中任何如上所定义的杂环与一个苯环稠合的任何双环基。该杂环可与任何杂原子或碳原子连接而形成一种稳定的结构。该杂环可以是未取代的或被一至三个独立地选自以下一组基团的取代基所取代：C1-C6烷氧基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NH-酰基、-N(C1-C6烷基)酰基、C(＝O)O(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-C6烷基)、C(＝O)N(C1-C6烷基)2、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)、芳基、芳基(C1-C6烷基)、芳基(C2-C6链烯基)、芳基(C1-C6烷氧基)、芳基磺酰基和嘧啶-2-基。“杂环”或“杂环的”含义包括哌啶基、4-羟基甲基-哌啶基、3-氨基甲酰基哌啶基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、4-氟苯基哌嗪基、1，4-二氮杂
Figure 10003_0
基或高哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂
Figure 10003_1
基、4-嘧啶-2-基哌嗪基、4-(3-苯基丙烯基)哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂
Figure 10003_3
基、吡咯基、吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure 10003_4
唑基、
Figure 10003_5
唑烷基、异
Figure 10003_6
唑基、异
Figure 10003_7
唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并
Figure 10003_8
唑基、呋喃基、2-硝基呋喃基、四氢呋喃基、2-(2-氯苯基)呋喃基、苯并呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、2-硝基噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、
Figure 10003_9
二唑基和1-苯基磺酰基吡咯基以及类似基团。
本文中所用的术语“杂环(C1-C6烷基)”指的是如上所定义的杂环通过含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链与一个碳原子或一个选自O、N和S的杂原子相连接。杂环(C1-C6烷基)的含义包括2-呋喃甲基，2-噻吩甲基(2-噻吩甲基)、5-硝基-2-噻吩甲基、5-(2-氯苯基)-2-呋喃甲基、1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲基以及类似基团。
本文中所用的术语“杂环(C2-C6链烯基)”指的是如上所定义的杂环与含有二至六个碳原子的直链或支链的单价不饱和脂肪族链相连接，其包括3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-基、3-(3-呋喃基)-2-丙烯-1-基、3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-基、3-(3-噻吩基)-2-丙烯-1-基、3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-基、3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基以及类似基团。
本文中所用的术语“杂环(C1-C6烷氧基)”指的是如上所定义的杂环与含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链连接，所述亚烷基链通过一个醚氧原子连接且在该醚氧原子上具有自由键。杂环(C1-C6烷氧基)的含义包括2-噻吩基甲氧基、3-噻吩基甲氧基、2-呋喃甲氧基、3-呋喃甲氧基、4-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基以及类似基团。
本文中所用的术语“杂环(C1-C6烷基氨基)”指的是如上所定义的杂环与含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链连接，所述亚烷基链与一个氮原子连接且在该氮原子上具有自由键，而且其中该氮原子可任选地含有氢或C1-C6烷基取代基。杂环(C1-C6烷基氨基)的含义包括2-噻吩基甲基氨基、3-噻吩基甲基氨基、2-呋喃甲基氨基、3-呋喃甲基氨基、4-吡啶基甲基氨基、3-吡啶基甲基氨基、2-吡啶基甲基氨基以及类似基团。
本文中所用的术语“杂环(C1-C6烷硫基)”指的是如上所定义的杂环与含有一至六个碳原子的直链或支链的亚烷基链连接，所述亚烷基链与一个硫原子连接且在该硫原子上具有自由键。杂环(C1-C6烷硫基)的含义包括2-噻吩基甲硫基、3-噻吩基甲硫基、2-呋喃甲硫基、3-呋喃甲硫基、4-吡啶基甲硫基、3-吡啶基甲硫基、2-吡啶基甲硫基以及类似基团。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴或碘家族的一个成员。
本文中所用的术语“P”指的是一种L-构型或D-构型的α-氨基酸或L-构型和D-构型的混合物，包括外消旋混合物，其在该氨基酸的C-1羰基碳原子上具有自由键。包括在P的定义内的α-氨基酸类(及其公认的缩写)是甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、丝氨酸(Ser)、半胱氨酸(Cys)、苏氨酸(Thr)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(glu)、天冬酰胺(Asn)以及谷氨酸盐(Gln)。
在任何可变基团(例如，芳基、杂环基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X)在任何组成部分或本发明的结构式I或结构式II的化合物中出现一次以上的情况下，它在每一个场合的定义与每一个其它场合的定义无关，除非另行说明。而且，只有当取代基和/或可变基团的结合产生稳定化合物的情况下，这种结合才是允许的。
本文中所用的术语“治疗”，无论为动词或名词形式，指的是：
(i)预防某种疾病、异常或症状在容易罹患但尚未被诊断为已经患有疾病、异常和/或症状的患者身上发生；
(ii)抑制某种疾病、异常或症状，例如抑制其发展；以及
(iii)减轻某种疾病、异常或症状，例如，促使疾病、异常和/或症状的消退。
本文中所用的术语“患者”指的是罹患某种具体疾病、异常或症状的温血动物，例如哺乳动物。应该明确地理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊以及人，均属于此术语意思范围之内的动物例子。
本文中所用的术语“疾病”指的是疾病、不适或身体功能、系统或器官的中断、停止或异常。
本文中所用的术语“异常”指的是由于基因或胚胎的发育不良，或由于外源因素例如中毒、受伤或疾病而引起的身体功能、结构或此两者的紊乱。
本文中所用的术语“症状”指的是生命、健康或体力的状况。
本文中所用的术语“预防”指的是疾病的预防。
本文中所用的术语“睡眠障碍”或“睡眠失调”指的是失眠症。
本文中所用的术语“失眠症”指的是在通常应该睡眠的期间，在不存在外来干扰例如噪音、亮光等情况下仍不能睡眠；而且不能睡眠的程度变化可以从辗转难眠或受到干扰的微睡状态、至正常睡眠持续时间的缩短乃至绝对的觉醒状态。术语“失眠症”包括原发性睡眠障碍、与精神紊乱有关的睡眠障碍、物质引起的睡眠障碍，以及由于正常的睡眠-觉醒周期的变化(换班、轮班工作引起的睡眠障碍、飞行时差反应或飞行时差反应综合征等)而引起的生理节律性睡眠障碍。
本文中所用的术语“原发性失眠症”指的是难以入睡、难以维持睡眠或难以获得有助于恢复体力的睡眠，其不是由于精神紊乱或由于服用或戒断某些物质(物质引起的失眠)后的生理作用而造成的。
本文中所用的术语“生理节律性睡眠障碍”包括飞行时差反应或飞行时差反应综合征、轮班工作引起的睡眠障碍、睡眠时相前移综合征和睡眠时相后移综合征。
本文中所用的术语“有效抑制量的化合物”或“有效酪蛋白激酶I∈抑制量的化合物”指的是为了治疗适合于这种治疗的罹患疾病、异常或症状的患者，经由适当的给药途径而产生生物效应的足够量化合物。
本文中所用的术语“治疗有效量”指的是对于指定疾病、异常或症状的治疗是有效的化合物剂量。
本文中所用的术语“药学上可接受的盐”适用于任何由本领域技术人员所使用的、适合于作为药物使用的无毒的有机盐或无机盐，无论是已知的或将来发现的。可形成合适的盐的代表性碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁；氨、脂肪胺、环胺或芳香胺，例如甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。可形成合适的盐的代表性酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸酸等；以及有机磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
本文中所用的短语“生理节律周期的延长”指的是在一个以约每24小时一次的频率规律性出现的过程中，增加主要行为之间的时间间隔。
本文中所用的短语“生理节律周期的缩短”指的是在一个以约每24小时一次的频率规律性出现的过程中，缩短主要行为之间的时间间隔。
本文中所用的术语“药用载体”或“药学上可接受的载体”指的是可用于配制具有治疗活性的化合物，且在使用条件下基本上无毒性和非致敏性的已知药用赋形剂。这些赋形剂的确切比例取决于活性化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径以及标准的医药规范。尽管该化合物本身是有效的且能直接使用，但在实现本发明的各种方法时，较佳的还是将活性成分纳入含有药用载体的组合物。此外，该活性成分的比例可在约1％至约90％的重量范围内变化。
此外，可能出现在本申请书中的缩写词将具有以下含意：
Me(甲基)、Et(乙基)、Ph(苯基)、Et3N(三乙胺)、p-TsOH(对甲苯磺酸)、TsCl(对甲苯磺酰氯)、hept(庚烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮)、IPA(异丙醇或异丙基醇)、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5)、rt或r.t.(室温或环境温度)、min或min.(分钟)、h(小时或数小时)、UV(紫外线)、LCMS(液相色谱质谱法)、t-Boc或Boc(叔丁氧基羰基)、Bn(苄基)、t-Bu(叔丁基)、i-Pr(异丙基)、TFA(三氟乙酸)、HOAc(乙酸)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(二乙醚)、EtOH(乙醇)、DIEA(二异丙基乙胺)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；HOBT(1-羟基苯并三唑)、g(克)、mg(毫克)、μg(微克)、ng(纳克)、mL(毫升)、μL(微升)、L(公升)、HPLC(高效液相色谱)、TLC、tlc或Tlc(薄层色谱法)、g/L(克/升)、SiO2(硅胶)、L/min(公升/分钟)、mL/min(毫升/分钟)、mmol(毫摩尔)、M(摩尔浓度)、mM(毫摩尔浓度)、μM(微摩尔浓度)、nM(纳摩尔浓度)、μCi(微居里)、CPM(每分钟计数)、rpm(每分钟转数)、mm(毫米)、μm(微米)、μ(微米)、nm(纳米)、ppm(百万分之一)、psi(磅/平方英寸)、eq.或equiv.(当量)、RT(保留时间)、℃(摄氏度)，以及K(凯氏度)。
相应地，本发明的一个广义的具体实施方案涉及结构式(I)或(II)的化合物：
Figure A20058002844000301
其中X是S或S(O)n；R1是H或C1-C6烷基；R2是NR5R6；R3是芳基或杂环；R4是C1-C6烷基或卤素；R5是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是CH2NR8R9，其中R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)、杂环、杂环(C1-C6烷基)、杂环(C2-C6链烯基)、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)、酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基(C1-C6烷氧基)羰基、氨基甲酰基(C1-C6烷基)或P；R9是H、C1-C10烷基、杂环(C1-C6烷基)或杂环(C2-C6链烯基)；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环；P是Gly、或L-或D-Ala、Val、Leu、Ile、Ser、Cys、Thr、Met、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Asp、Gly、Asn或Gln；m是0、1或2；n是1或2；或所述化合物的立体异构体、对映异构体、外消旋体或互变异构体；或其药学上可接受的盐。
本发明的一个具体实施方案涉及结构式I或结构式II的化合物，其中X是S。
本发明的另一个具体实施方案涉及结构式I或结构式II的化合物，其中X是S且R2是NH2。
本发明的又一个具体实施方案涉及结构式I或结构式II的化合物，其中X是S、R2是NH2、m是0且R7是CH2NR8R9。
本发明的另一个具体实施方案涉及结构式I或结构式II的化合物，其中X是S、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9且R1是C1-C6烷基。化合物1-甲基-5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺是该具体实施方案范围内结构式I的化合物的一个代表性例子。
本发明的又一个具体实施方案涉及结构式I或结构式II的化合物，其中X是S、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9且R1是H。
本发明的又一个具体实施方案涉及结构式I的化合物，其中X是S、R1是H、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9，R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)或C1-C6烷氧基羰基且R9是H。以下化合物是该具体实施方案范围内的代表性例子：
5-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯，
5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-(3-氯苯硫基)-5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-(3-氟苯硫基)-5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-丁基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-戊基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-庚基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2，3-二羟基丙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-乙基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，以及
5-(异丙基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
本发明的另一个具体实施方案涉及结构式I的化合物，其中X是S、R1是H、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9，R8是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环或氨基甲酰基(C1-C6烷基)、且R9是H。以下化合物是该具体实施方案范围内的代表性例子：
5-(苄基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-(喹啉-6-基氨基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-[(3-三氟甲基-苯基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(1-氨基甲酰基乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(3-甲氧基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(4-丁基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，以及
5-[(2-氟苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
本发明的另一个具体的实施方案涉及结构式I的化合物，其中X是S、R1是H、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9、且R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环。以下化合物是该具体实施方案范围内的代表性例子：
5-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-吗啉-4-基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[4-(3-苯基丙烯基)哌嗪-1-基甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
4-(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，
5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，以及
5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
本发明的另一个具体实施方案涉及结构式II的化合物，其中X是S、R1是H、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9，R8是H、G1-C10烷基、芳基(C1-C6烷基)、杂环(C1-C6烷基)或C1-C6烷氧基羰基且R9是H或杂环(C1-C6烷基)。以下化合物是此具体实施例范围内的代表性例子：
6-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，
6-(苄基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-二甲基氨基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-溴苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-氯苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(联苯-4-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-6-[(4-三氟甲基苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-氟-5-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(2-甲氧基萘-1-基甲基)氨基]-甲基]}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2，4-二甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-苯氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(10-氯-蒽-9-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3，5-二氯-2-羟基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-溴-4，5-二甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-苄氧基-3-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-苄氧基-4-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(5-硝基噻吩-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
4-{[(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，
3-苯硫基-6-[(4-苯乙烯基苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氟-6-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-({[5-(2-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]氨基}甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[双-(5-硝基呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺以及
6-{[(5-硝基呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
本发明的另一个具体实施方案涉及结构式II的化合物，其中X是S、R1是H、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9、R8是P且R9是H。以下化合物是该具体实施方案范围内的代表性例子：
6-[(2-氨基丙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基乙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基-3-甲基戊酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
2-氨基戊二酸5-酰胺1-[(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-酰胺]，
6-{[(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基-4-甲硫基丁酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2，6-二氨基己酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺以及
3-氨基-N-(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)琥珀酰胺酸。
本发明的又一个具体实施方案涉及结构式II的化合物，其中X是S、R1是H、R2是NH2、m是0、R7是CH2NR8R9，R8是芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)或杂环(C2-C6链烯基)，且R9是H或杂环(C2-C6链烯基)。以下化合物是该具体实施方案范围内的代表性例子：
6-{[(双-(3-呋喃-2-基-烯丙基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(3，3-二苯基烯丙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，以及
6-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)烯丙基氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
本发明的化合物可通过与本领域已知的制备方法类似的一些方法来制备。反应示意图1、2、3、4和5以及对应的文字叙述，描述了本发明的各种化合物的制备。提供所公开的方法和例子是出于说明的目的，而绝不是限制本发明的范围。本文中所述的为制备各种不同化合物而供选择的试剂、反应条件，以及各种步骤的其它排列组合，对于本领域普通技术人员是显而易见的。表1和表2总结了本发明的具体化合物，它们是按照本文所述的合成程序制备的，表3则总结了本发明化合物的生物数据。
化学合成
示意图1
如示意图1所述，任选取代的5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯(3)和6-氰基吲哚-2-羧酸乙酯(5)初始原料是以本领域技术人员所熟知的方法分别从已知或市售的任选取代的3-甲基-4-硝基苄腈(1a)或4-甲基-3-硝基苄腈(1b)制备的。如示意图1的步骤a所示，将草酸二酯，例如草酸二乙酯，于大约0℃至室温的条件下加入适当的碱溶液，例如乙醇钠的无水乙醇溶液中；然后再于大约0℃至室温的条件下加入作为初始原料的苄腈1a或1b。于约室温的温度下搅拌该混合物约8至24小时之后，加入适当的酸，例如盐酸、硫酸或类似的酸，将该反应物中和，在真空中除去溶剂并将残余物分配于水和适当的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和类似的溶剂。将有机相干燥、浓缩并将残余物以本领域技术人员所熟知的色谱法纯化，即分别获得氧代丙酸酯2或4。将氧代丙酸酯2或4分别在适当的催化剂例如钯碳催化剂存在的条件下，在适当的溶剂例如乙醇中，用氢还原直至理论量的氢被吸收。过滤该反应混合物并浓缩滤液，即得粗品吲哚，以本领域技术人员所熟知的色谱法纯化，即分别获得任选取代的5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯(3a)或6-氰基吲哚-2-羧酸乙酯(5a)。如示意图1的步骤c所示，以本领域技术人员所熟知的方法，任选取代的5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯(3a)或6-氰基吲哚-2-羧酸乙酯(5a)初始酯原料可任选地发生酯交换而分别生成对应的甲酯3b或5b，例如于大约室温至溶剂的回流温度范围内搅拌甲醇、碳酸钾和乙酯3a或5a的混合物，冷却，并以本领域技术人员所熟知的方法分离和纯化产物，即可分别获得甲酯3b或5b。或者，在上述合成过程中，用草酸二甲酯代替草酸二乙酯并用甲醇钠的甲醇溶液代替乙醇钠的无水乙醇溶液，即可很容易地制备甲酯3b和5b。
示意图2
示意图2描述了任选取代的中间体3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺8b和3-芳硫基-或3-杂环硫基-6-氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺11b的制备。如示意图2所示，以本领域技术人员所熟知的方法，5-氰基酯3a/3b和6-氰基酯5a/5b被分别转化为伯酰胺6和9。因而，在适当的极性溶剂例如甲醇或乙醇中，用片状氢氧化锂处理约7M的氨和酯3a或3b或酯5a或5b的混合物，并在一压力容器内于约100℃将生成的混合物加热约16小时，再以本领域技术人员所熟知的色谱法纯化之后，即分别获得伯酰胺6或9。或者，也可应用本领域技术人员所熟知的其它反应条件，例如在适当的极性溶剂例如甲醇或乙醇中，于环境温度下用约5M至7M的氨溶液将适当的酯溶液处理约1至3天，或加热该溶液至大约55℃并维持大约10小时，在以本领域技术人员所熟知的方法分离之后，即可分别获得伯酰胺6或9。或者，可于环境温度下将适当的酯在氢氧化铵浓溶液和氯化锂的混合物中悬浮约3天至5天直至薄层色谱分析、或本领域技术人员所熟知的其它适当色谱分析法显示，该反应已基本上完成。再以本领域技术人员所熟知的方法将该伯酰胺6或9从该反应混合物分离。
制备本发明的酰胺的其它方法很容易为本领域技术人员理解。例如，对应于示意图1中化合物3或5且其中R是H的羧酸可以本领域技术人员所熟知的方法，通过对应的酯3a和3b、或5a和5b的水解来制备。例如，将适当的碱，例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和类似的碱，加入酯3a或3b、或5a或5b在适当的溶剂例如四氢呋喃和水的混合物中的混合物。将该混合物于约90℃至110℃加热约0.5至2小时。将产物通过过滤以盐的形式收集，将滤液浓缩即得残余物形式的又一部分产物。将滤饼和该残余物合并，以本领域技术人员所熟知的方法酸化，例如用适当的酸、如溶于适当溶剂如甲醇、乙醇和类似溶剂的乙酸进行酸化，即分别获得对应于化合物3或5且其中R是H的羧酸。以本领域技术人员所熟知的程序，这些羧酸很容易转化为本发明的酰胺，例如，溶于适当溶剂如二甲基甲酰胺的羧酸3或5可用碱如二异丙基乙胺、碳二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和氯化铵加以处理。当以薄层色谱法或以本领域技术人员所熟知的其它适当色谱分析法确定反应已完成后，可用适当溶剂稀释该混合物，再以本领域技术人员所熟知的方法分离该产物并以色谱方式纯化，即分别获得伯酰胺6或9，其中R2是NH2。如果用C1-C6烷基伯胺和仲胺代替氯化铵，还可制备出对应于化合物6或9、其中NH2分别被NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2代替的对应的C1-C6烷基仲酰胺和叔酰胺。
如示意图2的步骤e所示，以本领域技术人员所熟知的方法，将任选取代的5-氰基吲哚-2-羧酸酰胺6和6-氰基吲哚-2-羧酸酰胺9的乙腈基团分别还原为同时受Boc-保护的对应的伯胺，即分别获得中间体伯酰胺7和10。例如，用氯化镍和Boc-酐处理溶于适当极性溶剂如甲醇的5-氰基吲哚-2-羧酸酰胺6或6-氰基吲哚-2-羧酸酰胺9。然后，用适当的还原剂如硼氢化钠于约0℃至约15℃处理该混合物，再于约为室温的温度下搅拌约8小时至24小时。将该反应混合物浓缩、萃取，且以本领域技术人员所熟知的方法分离该产物，即分别获得对应的5-或6-Boc-保护的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺7或10。
如示意图2的步骤f所示，以本领域技术人员所熟知的方法，将中间体酰胺7和10分别转化为对应的3-芳硫基或3-杂环硫基化合物8a和11a。例如，用适当的碱如氢化钠或氢化锂于环境温度下处理悬浮于适当溶剂如二甲基甲酰胺或NMP的中间体酰胺7或10，再用适当的二芳基二硫化物或二杂环二硫化物处理，然后于环境温度至约100℃下搅拌该混合物约12至20小时。以薄层色谱分析或本领域技术人员所熟知的其它色谱法监视反应的进程。当反应完毕时，以本领域技术人员所熟知的萃取方法对反应物进行后处理。分别以本领域技术人员所熟知的方法分离并以色谱方式纯化相应的中间体5-Boc-保护的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺8a和6-Boc-保护的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺11a，即得其中R3是芳基或杂环的化合物8a和11a。如示意图2的步骤g所示，Boc-保护基的酸性水解是以本领域技术人员所熟知的方式进行的，例如用过量的三氟乙酸于约为室温的温度下处理化合物8a或11a约5分钟至约30分钟，浓缩该混合物并分别以三氟乙酸盐的形式分离出对应的伯胺8b或11b。
或者，如示意图2的步骤f所示，用任选取代的中间体酰胺7或10处理二芳基二硫化物或二杂环二硫化物和溶于适当溶剂如二甲基甲酰胺或NMP的约1当量碳酸铯的混合物，然后于约80℃至约120℃加热该混合物约1至6小时。以薄层色谱法或本领域技术人员所熟知的其它色谱法监视该反应。分别以本领域技术人员所熟知的方法分离和以色谱方式纯化相应的任选取代的中间体3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-Boc-保护的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺8a和3-芳硫基-或3-杂环硫基-6-Boc-保护的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺11a，即得其中R3是芳基或杂环的化合物8a和11a。以如上所述的酸性水解除去化合物8a和11a的Boc-保护基，即以三氟乙酸盐的形式分别获得对应的伯胺8b或11b。
示意图3
如示意图3所示，任选取代的中间体13、14和15分别从任选取代的5-氰基吲哚-2-羧酸酰胺6制备。如示意图3的步骤h所示，5-氰基吲哚-2-羧酸酰胺6如同示意图2的步骤f所示被转化为对应的3-芳硫基或3-杂环硫基化合物12；在以本领域技术人员所熟知的方法分离和纯化之后，即得3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-氰基吲哚-2-羧酸酰胺12。如示意图3的步骤i所示，以本领域技术人员所熟知的方法，例如用阮内镍的浆液处理中间体12和NaH2PO2在吡啶和水中的悬浮液，并于约95℃加热约4小时至约5小时，将中间体12的腈基团还原。将该反应混合物过滤，将滤液浓缩至最小体积并用冰水处理，以本领域技术人员所熟知的程序分离和干燥之后，即得中间体5-甲酰基-3-取代的-吲哚-2-羧酸酰胺13。
如示意图3的步骤j所示，以本领域技术人员所熟知的方法，将任选取代的3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-甲酰基吲哚-2-羧酸酰胺13的吲哚氮原子N-烷基化，即得其中R1是C1-C6烷基的化合物14。因而，于大约环境温度下用适当的碱如氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾处理溶于适当极性溶剂例如二甲基甲酰胺或NMP的中间体13，然后用溶于适当极性溶剂如二甲基甲酰胺或NMP的C1-C6-烷基卤化物处理。于室温下搅拌该反应物约24小时至约72小时，并用适当溶剂如乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水洗涤、干燥和浓缩，即得其中R1是C1-C6烷基的N-烷基化的化合物14。本领域技术人员可以理解，也可采用使吲哚氮原子N-烷基化的其它条件，例如于环境温度下用C1-C6-二烷基硫酸酯和适当的碱例如碳酸铯，将溶于适当溶剂例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的结构式13的化合物处理一段适当的时间。或者，用C1-C6-烷基卤化物在适当的碱如碳酸铯存在的条件下，处理结构式13的化合物的吡啶溶液，同时加热一段适当的时间，也可使该吲哚环的氮原子烷基化。此外，本领域技术人员可以理解，该吲哚氮原子的N-烷基化也可在示意图1至4中所公开的合成步骤中的其它阶段进行。
又如示意图3所示，也可如中间体12还原为13的步骤所示，在步骤i的条件下用阮内镍还原任选取代的中间体6，即得任选取代的5-甲酰基吲哚-2-羧酸酰胺15。以本领域技术人员所熟知的方法，例如用烷基胺处理溶于适当溶剂如乙酸和四氢呋喃混合物的任选取代的醛类化合物15，然后于约为室温的温度下加入适当的碱如碳酸钾或碳酸钠，以及适当的还原剂如氰基硼氢化钠，使醛类化合物15通过还原性胺化转化为任选取代的5-烷基氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺16。以本领域技术人员所熟知的色谱法如薄层色谱法监视反应，当反应完毕时，用适当的溶剂稀释该反应物，用碳酸氢钠或碳酸氢钾洗涤并浓缩干燥的有机相，即得任选取代的5-烷基氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺16。
示意图4
Figure A20058002844000421
示意图4描述了以本领域技术人员所熟知的方法，将任选取代的中间体8b、11b、13、14和16转化为本发明的结构式I和II的化合物的方法。本领域技术人员很容易理解，这些方法普遍适用于从示意图4中未具体显示的前体化合物制备结构式I和II的化合物，而且所示方法仅出于说明的目的，并不限制本发明的范围。伯胺8b和11b分别被认为是本发明的结构式I和II的化合物。
如示意图4的程序VIII所示，用烷基卤化物于约为室温的温度下处理由以盐的形式存在的伯胺8b或11b、例如由于前体化合物8a或11a的Boc-保护基裂解而分别形成的三氟乙酸盐、适当的碱如碳酸钾或碳酸钠以及极性溶剂如二甲基甲酰胺所组成的混合物。以本领域技术人员所熟知的色谱法、例如薄层色谱法监视该反应。当反应完毕时，用适当的溶剂例如乙酸乙酯稀释该混合物，并用盐水洗涤有机相、干燥和浓缩，即分别获得结构式I或II的烷基氨基甲基吲哚。
如示意图4的程序IX所示，在适当的溶剂如乙酸和四氢呋喃中，用碳酸钾中和以盐的形式存在的任选取代的伯胺8b或11b，例如由于中间体8a或11a的Boc-保护基的水解而分别形成的三氟乙酸盐，用相应的醛类化合物处理该混合物并于室温下搅拌约10分钟。然后，于约为室温的温度下，将该混合物加入适当的还原剂，例如MP-CNBH3树脂中并加以搅拌。以本领域技术人员所熟知的色谱法例如薄层色谱法监视该反应。当反应完毕时，将该混合物与树脂分离，并用适当的溶剂例如四氢呋喃洗涤该树脂。将合并后的反应滤出液和洗涤液浓缩，即分别获得相应的结构式I或II的N-取代的氨基甲基吲哚。
如示意图4的程序XII所示，在适当的溶剂如乙酸和四氢呋喃中，用碳酸钾中和以盐的形式存在的任选取代的伯胺8b或11b，例如由于中间体8a或11a的Boc-保护基的水解而分别形成的三氟乙酸盐，然后，于约为室温的温度下，加入相应的醛类化合物和氰基硼氢化钠。以本领域技术人员所熟知的色谱法例如薄层色谱法监视该反应。当反应完毕时，加入乙酸乙酯并用盐水洗涤有机相、干燥和浓缩，即分别获得相应的结构式I或II的N-取代的氨基甲基吲哚。
如示意图4的程序XV所示，用适当的碱例如碳酸钾、碳酸钠或类似的碱的水溶液处理溶于适当溶剂例如二甲基甲酰胺或NMP的任选取代的伯胺8b或11b，然后再于约为室温的温度下用N-Boc-保护的α氨基酸N-羟基琥珀酰亚胺酯处理。以本领域技术人员所熟知的色谱法例如薄层色谱法监视该反应。当反应完毕时，加入乙酸乙酯并用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤有机相、干燥并浓缩，即分别获得结构式I或II的氨基甲基吲哚，其中R8是N-Boc-保护的α氨基酸基团且R9是氢。用三氟乙酸处理约5至15分钟除去Boc-保护基，然后加入乙醚以分别沉淀相应的结构式I或II的氨基酸酰胺衍生物的三氟乙酸盐。
如示意图4的程序X所示，于约为室温的温度下用伯胺处理溶于适当溶剂例如乙酸和四氢呋喃的任选取代的3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-甲酰基-吲哚-2-羧酸酰胺13或14。在约40分钟之后，将该反应溶液于约为室温的温度下加入适当的还原剂例如MP-CNBH3树脂中。以本领域技术人员所熟知的色谱法例如薄层色谱法监视该反应。当反应完毕时，将混合物与树脂分离，并用适当的溶剂例如四氢呋喃洗涤该树脂。将合并后的反应滤出液和洗涤液浓缩，即得结构式I的相应的3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-N-取代的氨基甲基吲哚基吲哚-2-羧酸。
如示意图4的程序XIII所示，于约为室温的温度下，相继用适当的碱例如三乙胺、适当的伯胺或仲胺，然后是氰基硼氢化钠处理溶于适当溶剂例如乙酸和四氢呋喃的任选取代的3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-甲酰基吲哚-2-羧酸酰胺13或14。以本领域技术人员所熟知的色谱法例如薄层色谱法监视该反应。当反应完毕时，加入乙酸乙酯并用碳酸氢钠溶液洗涤有机相、干燥并浓缩，即得相应的结构式I的5-N-取代的氨基甲基吲哚。
如示意图4的程序Ia所示，如同以上示意图2的步骤f使用氢化钠分别从酰胺7或10制备化合物8a和11a所示，用二芳基二硫化物或二杂环二硫化物处理任选取代的5-N-取代的-氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺16，即得结构式I的3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-取代的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺。
如示意图4的程序Ib所示，如同以上示意图2的步骤f使用碳酸铯分别从酰胺7或10制备化合物8a和11a所示，用二芳基二硫化物或二杂环二硫化物处理任选取代的5-N-取代的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺16，即得结构式I的3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-N-取代的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺。
此外，其中X是S(O)n且n是1或2的结构式I或结构式II的化合物，可分别以本领域技术人员所熟知的方法制备，例如，用H2O2和Na2CO3处理Boc保护的化合物8a或11a(示意图2)的溶液。或者，可以用适当的碱例如氢化钠或碳酸铯处理Boc保护的化合物7或10(示意图2)，然后，如同以上示意图2的步骤f所述，用芳基磺酰氯、芳基亚磺酰氯、杂环磺酰氯或杂环亚磺酰氯(用于代替二芳基二硫化物或二杂环二硫化物)处理。来自于这些反应的亚磺酰基和磺酰基中间体可进行水解以除去Boc保护基，然后所生成的去保护的中间体可以本文所公开的方法转化为结构式I或结构式II的化合物，其中X是S(O)n，n是1或2，且R3是芳基或杂环。
示意图5
Figure A20058002844000451
如示意图5所示，二芳基二硫化物是以过硼酸钠的水溶液处理芳基硫化物在适当有机溶剂例如甲醇中的溶液、并使该混合物于环境温度下静置约12小时至24小时而制备的。该二芳基二硫化物可以本领域技术人员所熟知的方法分离和纯化。二杂环二硫化物，例如二(2-吡啶基)二硫化物，是以类似的方式制备的。如以上“芳基”和“杂环”的定义，该芳基硫化物和杂环硫化物分别是任选取代的。
本文所公开的本发明的化合物的各种具体实施方案，可用于本文所述的各种疾病和异常的治疗方法中。如本文所述，本发明的方法所使用的各种化合物能够抑制酪蛋白激酶I∈的作用。
本发明的另一具体实施方案涉及一种通过给患者施用治疗有效量的酪蛋白激酶I∈抑制剂来抑制酪蛋白激酶I∈活性的方法，其中该酪蛋白激酶I∈活性的抑制导致了生理节律周期的延长。
本发明的另一具体实施方案涉及一种抑制患者体内酪蛋白激酶I∈活性并导致生理节律周期延长的方法，其包括给该患者施用治疗有效量的本发明的结构式I或结构式II的化合物。本发明的另一具体实施方案涉及一种治疗患有疾病或异常但通过抑制酪蛋白激酶I∈活性可使其病情得到改善的患者的方法，其包括给该患者施用导致生理节律周期延长的治疗有效量的结构式I或结构式II的化合物。
本发明的又一具体实施方案提供了一种治疗情绪障碍和睡眠障碍的方法。本发明的另一具体实施方案提供了一种治疗情绪障碍的方法，其中该情绪障碍为抑郁症或躁郁症。本发明的又一具体实施方案提供了一种治疗抑郁症的方法，其中该抑郁症是重症抑郁。本发明的另一实施方案提供了一种治疗情绪障碍的方法，其中该情绪障碍是躁郁症。本发明的又一具体实施方案提供了一种治疗躁郁症的方法，其中该躁郁症是一型躁郁症或二型躁郁症。本发明的另一实施方案提供了一种治疗睡眠障碍的方法。本发明的又一实施方案提供了一种治疗睡眠障碍的方法，其中该睡眠障碍是一种生理节律性睡眠障碍。本发明的又一具体实施方案提供了一种治疗生理节律性睡眠障碍的方法，其中该生理节律性睡眠障碍选自因轮班工作引起的睡眠障碍、飞行时差反应综合征，睡眠时相前移综合征和睡眠时相后移综合征。本领域技术人员将很容易理解，此处明文阐述的疾病和异常并非旨在限制、而是为了说明本发明的化合物的功效。故应理解，本发明的化合物可用于治疗任何可通过抑制酪蛋白激酶I∈而得到改善的疾病或异常。
在本发明的另一具体实施方案中，以医药领域技术人员众所周知的方式制备了各种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和结构式I或结构式II的化合物，或该化合物的立体异构体、对映异构体、外消旋体或互变异构体；或其药学上可接受的盐。其载体或赋形剂可以是可作为活性成分的载体或媒介的固体、半固体或液体材料。适当的载体或赋形剂是本领域众所周知的。该药物组合物可适合于口服、吸入、胃肠外和局部使用，并可以片剂、胶囊、混悬液、糖浆、喷雾剂、吸入剂、栓剂、油膏、粉末、溶液等形式给患者使用。本文中所用的术语“医药载体”或“药学上可接受的载体”指的是一种或一种以上的赋形剂。如本文所述，本发明的药物组合物可抑制酪蛋白激酶I∈，因此对于治疗可通过抑制酪蛋白激酶I∈而得到改善的疾病或异常是很有用的。
在用本发明的化合物制备药物组合物或药剂时，应注意保证经由选定给药途径，包括口服、胃肠外和皮下途径施用的有效治疗量的一种或多种活性化合物的生物利用度。例如，有效的给药途径可包括皮下、静脉、经皮、鼻腔、直肠、阴道等，包括植入物释放以及直接将活性成分和/或组合物注入体内组织。
对于口服给药方式，本发明的化合物可配制成包含或不包含惰性稀释剂或可食用载体的固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、散剂、溶液、混悬液或乳化液。胶囊、丸剂、片剂、锭剂等也可以含有一种或多种以下佐剂：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁或Sterotex
Figure 10003_10
(Stokely-Van Camp Inc.，Indinapolis，Indiana)；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；以及矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或水果香精。当剂量单位形式是胶囊时，它也可含有液体载体，例如聚乙二醇或脂肪油。所使用的材料应该是药学纯而且在用量范围内是无毒的。或者，药物组合物也可制成适合于长期释放的形式，用本领域技术人员所熟知的方法，以每日一次、每周一次或每月一次的适当方式，提供治疗有效量的本发明的化合物。例如，可以设想使用一种含有活性成份的易蚀性聚合物。
对于胃肠外给药方式，本发明化合物可作为其在含有药用载体的生理可接受的稀释剂内的溶液或混悬液，以可注射剂量进行给药；该稀释剂可以是无菌液体，例如油包水乳液，或者不含表面活性剂以及其它药学上可接受的赋形剂。可用于制备这些制剂的代表性的油是来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油和矿物油。一般而言，水、生理盐水、葡萄糖以及相关的糖的水溶液、乙醇以及丙二醇之类的二元醇是优选的液体载体，尤其是对于可注射的溶液。胃肠外制剂可被密封在安瓿瓶、一次性注射器或由惰性塑料或玻璃制成的多剂量小瓶中。
上述的溶液或混悬液也可包含一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
本发明的化合物可以皮肤贴片、长效注射或持续性释放活性成分的植入制剂的形式给药。活性成份可被压入药丸或小圆筒而作为长效注射剂或植入制剂被植入皮下或肌肉。植入制剂也可使用惰性材料，例如生物降解型聚合物和合成聚硅氧烷。适当的药用载体和配制技术可在标准的教科书内查到，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19版，第1和2卷，1995，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，U.S.A.，其引入本文作为参考。
在治疗如本文所述的各种疾病、异常和症状的过程中，适宜的剂量水平是每天约0.01mg/kg至约250mg/kg，优选每天0.05mg/kg至约100mg/kg，尤其是每天约0.05mg/kg至约40mg/kg。本发明的化合物可按每天1至4次并根据所治疗疾病、异常或症状的性质而进行给药。
实施例
以下实施例旨在更详细地说明本发明，绝不是以任何方式限制本发明的范围。表1和表2总结了按如下所述的方法而制备的化合物实施例。
除非另行说明，所有原料均购自商业供货商，且未经进一步纯化就予以使用。所有反应均使用干燥的试剂和溶剂在惰性气氛中进行。快速色谱在Isco CombiFlash companionTM上进行并使用Advantage FlashReadyTM预填充硅胶柱及所述的溶剂体系。进行薄层色谱时使用0.25mm涂硅胶60F-254板(EM)并使用碘蒸气、紫外线或染色剂例如KMnO4溶液显色。
红外(IR)光谱是在Nexus 670 FTIR(Nicolet)光谱仪上记录的，样品按照说明进行制备，结果以波数(cm-1)表示。1H NMR核磁共振光谱是在Varian Gemini 300和/或Mercury 300、Unity 400或Unity plus和/或Inova500MHz光谱仪上记录的，化学位移(δ)以ppm为单位，以四甲基硅烷(0.0ppm)或氯仿(CDCl3，7.26ppm)为参照物。除非另行说明，13C NMR核磁共振光谱是在Varian Unity(100.57兆赫，13C频率)光谱仪上记录的，化学位移(δ)以ppm为单位，以CDCl3(77.0ppm)为参照物。质谱(MS)是在Finnigan MAT公司的TSQ 700型质谱系统上，于120eV条件下通过甲烷的化学解离而获得的(CI，120eV)。液相色谱质谱(LCMS)是在与Gilson215液体处理仪连接的Micromass LCT上进行的。高分辨质谱分析(精密质谱)是用Micromass QTOF质谱仪，以电喷雾解离(ESI)方式于质量分辨率10,000进行的。为质子化分子离子(M+1)(其中M是指分子离子)确定了确切的质量值。使用树脂基还原剂的还原性胺化是用Argonaut公司出品的大孔(MP)型聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物进行的。MP-氰基硼氢化物试剂批号为01617，装载量为2.55mmol/g。
一般合成程序
一般合成程序Ia(使用NaH制备3-芳硫基-或3-杂环硫基吲哚-2-羧酸酰胺)
将吲哚-2-羧基酰胺(8.18mmol)的DMF(5mL)溶液在N2气氛中于室温下边搅拌边加入NaH(60％油分散体，1.2当量，9.8mmol)在DMF(75mL)中的悬浮液中。在5分钟之后，一次性加入二芳基二硫化物或二杂环二硫化物(1.0当量，8.18mmol)，然后边搅拌边加热该反应物至95℃并维持16小时。将一小份反应物样品分配于EtOAc/H2O两相之间并以TLC(10％MeOH/CH2Cl2)对样品监视，由此来监控反应。在真空中浓缩该反应物，用H2O稀释并搅拌30分钟，过滤并晾干滤饼。在SiO2上色谱纯化该粗品固体，并用9∶1 CH2Cl2/MeOH洗脱，即得3-芳硫基或3-杂环硫基-吲哚-2-羧酸酰胺。(参见：Atkinson等人Syn.Comm.1988，480)一般合成程序Ib(使用Cs2CO3制备3-芳硫基-或3-杂环硫基-吲哚-2-羧酸酰胺)
于溶于干燥DMF(10mL)的吲哚-2-羧基酰胺(1.06mmol)中，加入Cs2CO3(100mg，0.31mmol)，然后再加入二芳基二硫化物或二杂环二硫化物(0.64mmol)。在N2气氛中于100℃加热该反应物达2.5小时(以TLC/LC-MS监视反应完成)。任反应物冷却至室温，浓缩至最小体积并在盐水(6mL)和EtOAc(3mL)之间分配。用EtOAc萃取，以MgSO4干燥合并后的萃取物并浓缩，即得粗产物。在ISCO(4.0g SiO2)柱上纯化该粗产物，即得3-芳硫基-或3-杂环硫基-吲哚-2-羧酸酰胺。
一般合成程序II(酯交换)
将K2CO3(1.20当量，50.7mmol)加入吲哚-2-羧酸乙酯(42.3mmol)的MeOH(50mL)溶液中，边搅拌边加热该悬浮液至55℃并维持1小时。以TLC监视(Et2O/庚烷)反应并于结束后在真空中浓缩，用H2O稀释并搅拌15分钟。过滤收集该固体并在真空烘箱中于65℃干燥3小时，即得吲哚-2-羧酸甲酯。
一般合成程序III(使用NH4OH进行酰胺化)
将吲哚-2-羧酸乙酯或甲酯(40.0mmol)在NH4OH(100mL)和LiCl(1.0当量)中的悬浮液于室温下搅拌16小时。通过过滤从反应物中收集固体，用H2O洗涤并晾干，即得吲哚-2-羧酸酰胺。
一般合成程序IV(使用NH3/MeOH进行酰胺化)
搅拌吲哚-2-羧酸乙酯或甲酯(4.67mmol)在7N NH3/MeOH(20mL)中的悬浮液并加入LiCl(1.0当量，4.67mmol)。于室温下搅拌该反应物5天并以TLC监视(10％MeOH/CH2Cl2)。在此期间可能形成沉淀。将混合物浓缩至最小体积，用H2O稀释并过滤出固体。再用一部分H2O洗涤该固体并在真空中于60℃进行干燥，即得固体状吲哚-2-羧酸酰胺。
一般合成程序V(从乙酯或甲酯制备2-吲哚羧酸)
向吲哚-2-羧酸乙酯或甲酯(27.0mmol)在MeOH/H2O(3∶1，160mL)中的悬浮液中加入NaOH(82.0mmol)。于室温下搅拌16小时，浓缩该反应物，用HCl酸化并过滤收集沉淀物。再用一部分H2O洗涤滤饼并在真空烘箱内干燥，即得2-吲哚羧酸。
一般合成程序VI(2-吲哚羧酸的酰胺化)
将羰基二咪唑(1.10当量，5.5g，34.0mmol)加入溶于无水THF(50ml)的2-吲哚羧酸(31.0mmol)中并搅拌1小时。然后一次性加入浓NH4OH(50mL)并于室温下搅拌该反应物。16小时后，通过过滤收集分离出的固体，用H2O洗涤并在真空中于40℃进行干燥，即得该相应的2-吲哚羧酸酰胺。
一般合成程序VII(使用伯胺和仲胺从2-吲哚羧酸酰胺化)
将羰基二咪唑(1.5当量，18.6mmol)加入2-吲哚羧酸(12.4mmol)的无水THF(30ml)溶液中并搅拌1小时。一次性加入相应的胺[例如，甲胺、乙胺、二甲胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉(3.0当量，37.2mmol)]并于室温下搅拌该反应物。于16小时之后，用H2O终止反应，过滤收集生成的沉淀物并在真空中干燥，即得相应的2-吲哚甲酰胺。
一般合成程序VIII(氨基甲基吲哚的N-烷基化)
用三氟乙酸(TFA，5mL)和H2O(0.25mL)处理5-或6-Boc-氨基甲基吲哚(0.5mmol)，并于室温下搅拌10分钟(以LC/MS监视)。加入Et2O以沉淀出三氟乙酸盐，过滤收集该盐并在真空中于70℃进行干燥。将TFA盐(0.24mmol)溶于DMF(3.0mL)，用K2CO3(0.48mmol)处理，然后加入相应的烷基卤化物(0.50mmol)。于4小时之后或根据TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)判断该反应已完毕时，用EtOAc稀释该反应物，用H2O洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。以色谱法纯化该粗产物，即得相应的5-或6-烷基氨基甲基吲哚。
一般合成程序IX(用MP-CNBH3进行5-或6-氨基甲基吲哚的还原性胺化)
加入K2CO3(1.0当量，0.061mmol)以中和5-或6-氨基甲基吲哚TFA盐(0.061mmol)和AcOH/THF(1∶4，2.5mL)的溶液。向该混合物中加入相应的醛类化合物(1.0当量，0.061mmol)并于室温下搅拌该反应物10分钟。将该反应混合物注入具有聚丙烯隔膜和盖子并充有MP-CNBH3树脂(2.5当量)的一次性聚丙烯注射器(5mL，HSW)中。将该注射器置于LabQuake振摇器上并旋转16小时。以TLC(10％MeOH/CH2Cl2)监视该反应，当反应完毕时将该反应混合物注入打兰小瓶，用THF洗涤该树脂并将合并的液体在真空中浓缩。在某些情况下为了获得晶体状物质，用HCl(1.0mL)处理该无定形固体并用EtO2(1.0mL)沉淀即得HCl盐。
一般合成程序X(用MP-CNBH3进行5-和6-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的还原性胺化)
将相应的伯胺或仲胺(2当量，0.152mmol)加入5-或6-吲哚醛(0.077mmol)的AcOH/THF(1∶4，2.5mL)溶液中，并任该反应物于室温下静置。于40分钟之后，将该反应混合物注入具有聚丙烯隔膜和盖子并充有MP-CNBH3树脂(2.0当量)的一次性聚丙烯注射器(5mL，HSW)中。将该注射器置于LabQuake振摇器上并旋转16小时。当使用胺的HCl盐时，加入Et3N(1.1当量)以中和该盐。以TLC(10％MeOH/CH2Cl2)监视该反应，当反应完毕时将该反应混合物注入打兰小瓶，用THF洗涤该树脂并将合并的液体在真空中浓缩即得产物。
一般合成程序XI(用阮内镍进行腈的还原)
按照Sundberg，R.J.；Dalhausen，D.J.；Manikumar，G.；Mavunkel，B.；Biswas，A.等人J.Heterocyclic Chem.1988，25，129-137所述，还原5-或6-吲哚腈。于是，将5-或6-氰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(4.59mmol)和NaH2PO2(3.0当量，13.7mmol)悬浮在吡啶(20mL)、AcOH(10mL)和H2O(10mL)的溶液中。将阮内镍的水浆液(1.0mL)加入该混合物中，加热该反应物至95℃并维持4.5小时。冷却该反应混合物，通过Celite
Figure 10003_11
(硅藻土)(Celite Corporation，137 West Central Avenue，Lompor，California93436)在N2气氛中过滤，并用少量吡啶和H2O洗涤。在真空中将滤液浓缩至最小体积，用冰-H2O稀释该深绿色油并搅拌5分钟，此时形成沉淀物。过滤收集该沉淀物，用Et2O洗涤并晾干，即分别获得5-或6-甲酰基产物。一般合成程序XII(NaBH3CN进行5-或6-氨基甲基吲哚的还原性胺化)
将相应的醛类化合物(0.108mmol)加入5-或6-氨基甲基吲哚TFA盐(0.12mmol)和AcOH/THF(1∶4，5.0mL)的溶液中，然后加入K2CO3(1.0当量，0.12mmol)和NaCNBH3(2.5当量，0.3mmol)。于室温下搅拌该反应物并以TLC监视(10％MeOH/CH2Cl2)。当反应完毕时，用EtOAc稀释该反应物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩即得粗产物。以色谱法纯化该粗产物，即得相应的化合物。
一般合成程序XIII(使用NaBH3CN进行5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的还原性胺化)
于醛13或N-烷基化的醛14(0.26mmol)和AcOH/THF(1∶4，5.0mL)的溶液中，加入相应的胺(0.52mmol)，然后相继加入Et3N(1.0当量，0.26mmol)和NaCNBH3(2.5当量，0.65mmol)。于室温下搅拌该反应物并以TLC监视(10％MeOH/CH2Cl2)。当反应完毕时，用EtOAc稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩即得粗产物。纯化该粗产物，即得相应的化合物。少量的双烷基化产物作为副产物出现。
一般合成程序XIV(5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的N-甲基化)
于吲哚醛13(400mg，1.35mmol)的DMF(20mL)溶液加入KOH(1.2当量，91.0mg)的水溶液(3.0mL，H2O)。向该反应物中滴加MeI(101μL)和DMF(1.0mL)的溶液。于室温下搅拌该反应物48小时。用EtOAc(200mL)稀释该反应物，用饱和NaHCO3洗涤有机相并干燥(MgSO4)。浓缩该有机相，即得粗产物14。
一般合成程序XV(使氨基酸与5-或6-氨基甲基吲哚偶联)
将5-或6-氨基甲基吲哚(0.242mmol，8b或11b，为三氟乙酸盐的形式)溶于DMF(10mL)，加入10％K2CO3(1.0mL)水溶液，然后加入N-Boc-保护的氨基酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.10当量，0.266mmol)。于室温下搅拌并以LC/MS监视反应。反应完毕后，用EtOAc(200mL)稀释该反应物并用饱和NaHCO3(3x)和盐水(1x)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。用99％TFA处理该粗品氨基酸类似物10分钟以去保护，浓缩并加入Et2O使该产物以TFA盐的形式沉淀。
5-和6-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和甲酯的制备
(示意图1)
3-(5-氰基-2-硝基苯基)-2-氧代-丙酸乙酯，2(m＝0)：
将金属钠(0.345g)溶于无水EtOH(25mL)，加入草酸二乙酯(10mL)，然后加入3-甲基-4-硝基苄腈(1a，m＝0，1.6g，Aldrich)的EtOH溶液(25mL)。于室温下搅拌反应混合物16小时，加入5N HCl(3mL)以中和该反应物并在真空中除去EtOH。将残余物分配于CH2Cl2(100mL)和H2O(50mL)两相之间。相继用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩即得粗品油。以色谱法在SiO2(环己烷-EtOAc，70-30 v/v)上纯化该油，干燥(40℃，真空室)后即得标题化合物(1.2g)，为黄色结晶。
5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，3a(m＝0)：
于1.2g3-(5-氰基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸乙酯2(m＝0)的EtOH(40mL)溶液中加入10％Pd/C(0.40g)，并在氢气气氛中搅拌直至理论量的氢被吸收。过滤该混合物并浓缩滤液，即得1.1g粗产物。以色谱法在SiO2上纯化，用CH2Cl2洗脱。浓缩相应的级分并将残余物真空干燥过夜(40℃)，即得标题化合物(0.5g)，为白色结晶，Rf＝0.9(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2)。3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-氧代-丙酸乙酯，4(m＝0)。
将金属钠(0.345g)溶于无水EtOH(25mL)，加入草酸二乙酯(10mL)，然后加入4-甲基-3-硝基苄腈(1b，m＝0，1.6g，Aldrich)的EtOH溶液(25mL)。于室温下搅拌该反应混合物16小时，加入5N HCl(3mL)以中和该反应物并在真空中除去EtOH。将残余物分配于CH2Cl2(100mL)和H2O(50mL)两相之间。相继用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩即得粗品油。以色谱法在SiO2上纯化，用环己烷-EtOAc，70-30 v/v洗脱，干燥(40℃，真空室)后即得标题化合物(1.5g)，为黄色结晶，熔点为118℃。
6-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，5a(m＝0)
于1.5g 3-(4-氰基-2-硝基苯基)-2-氧代丙酸乙酯的EtOH(40mL)溶液中加入10％Pd/C(0.45g)，并在氢气气氛中搅拌直至理论量的氢被吸收。过滤该混合物并浓缩滤液，即得1.1g粗产物。以色谱法在SiO2上纯化，用CH2Cl2洗脱。浓缩相应的级分并将该残余物真空干燥过夜(40℃)，即得标题化合物(0.8g)，为白色结晶，熔点为176℃。
5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，3b(m＝0)和6-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，5b(m＝0)
标题酯3b和5b可通过如一般合成程序II所述的酯交换反应分别从对应的乙酯3a和5a制备。
3-芳硫基-或3-杂环硫基-5-氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺8b和3-芳硫基-或3-杂环硫基-6-氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺11b的制备
(示意图2)
5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，6(m＝0)
如一般程序IV所述，用7N NH3/MeOH处理5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，3a(m＝0，1.0g，4.67mmol)，即得标题化合物，为象牙色固体(720mg，83.3％)：熔点＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.0(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.14(brs，1H)，7.51(m，3H)，7.25(s，1H)；tlc(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.40，m/z obs＝186(M+1)。
(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，7(m＝0)
将吲哚6(m＝0，9.5g，51.3mmol)溶于MeOH(500mL)并加入NiCl2(7.3g，1.1当量，56.4mmol)和Boc2O(22.4g，2.0当量，102.6mmol)。将该混合物冷却至冰浴温度，然后加入NaBH4(13.6g，7.0当量，0.36mol)。于室温下在N2气氛中搅拌该反应物。于16小时之后，浓缩该反应物，将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤并用EtOAc萃取数次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩即得标题化合物7(m＝0)，无需进一步纯化即可使用。Rf＝0.30，m/z obs＝290(M+1)。(参见：Caddick，S等，Tet.Lett.2000，41，3513-16)。
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，8a(m＝0，R3＝苯基)。
如一般程序I所述，用苯基二硫化物(1.0当量，3.02g，13.8mmol)处理酰胺7(m＝0，4.0g，13.8mmol)，即得标题化合物8a(其中m＝0的化合物Ib)，为淡黄色固体(2.36g，42.9％)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.2(brs，1H)，7.94(brs，1H)，7.71(brs，1H)，7.5-6.9(m，9H)，4.17(d，2H，J＝6.0Hz)，1.40(s，9H)。tlc(5％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.25，m/z obs＝398(M+1)。
5-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，8b(m＝0，R3＝苯基)
用TFA(99％，10mL)处理5-Boc-氨基甲基化合物8a(m＝0，R3＝Ph；Ib)(1.6g)并于室温下搅拌10分钟。浓缩该反应物并加入Et2O沉淀产物，即得标题化合物8b的TFA盐(化合物Ia，其中(m＝0，R3＝苯基))，为白色固体(1.6g)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(brs，1H)，7.92(brs，1H)，7.70(brs，1H)，7.5-6.9(m，10H)，4.17(d，2H，J＝6.2Hz)。
6-氰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，9(m＝0)
如一般程序IV所述，用7N NH3/MeOH处理6-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯5a(m＝0，1.0g，4.67mmol)，即得标题化合物，为象牙色固体(766mg，88.6％)，熔点为241-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.5(brs，1H)，8.16(brs，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58(brs，1H)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(s，1H)。
(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，10(m＝0)
将吲哚9(m＝0，0.56g，3mmol)溶于MeOH(25mL)，于室温下在N2气氛中搅拌，并加入NiCl2(0.36g，1.0当量，3.0mmol)和Boc2O(1.31g，2.0当量，6.0mmol)。将混合物冷却至冰浴温度，然后加入NaBH4(0.79g，21mmol)。于室温下在N2气氛中搅拌。于16小时之后，浓缩该反应物，将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤并用EtOAc萃取数次。合并萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩即得标题化合物(433mg，49.5％)，为黄色晶体状固体，无需进一步纯化即可使用，熔点为209-209.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.4(brs，1H)，7.87(brs，1H)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27(s，与一个brs重叠，3H)，7.06(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，4.18(d，2H，J＝5.9Hz)，1.40(s，9H)。tlc(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.35，m/z obs＝290(M+1)。
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，11a(m＝0，R3＝苯基)
如一般程序I所述，用苯基二硫化物(310mg，1.42mmol)处理酰胺10(m＝0，R3＝Ph；411mg，1.42mmol)，即得标题化合物11a(化合物IIb，其中m＝0且R3是Ph)，为褐色固体(60mg，10.6％)，熔点为118-121℃；1HNMR(DMSO-d6)δ12.25(brs，1H)，7.90(brs，1H)，7.70(brs，1H)，7.52(m，2H)，7.40(m，3H)，7.37-7.0(m，4H)，4.19(d，2H，J＝6.4Hz)，1.40(s，9H)。tlc(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.55，m/z obs＝398(M+1)。
6-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺-TFA盐，11b(m＝0，R3＝苯基)
用TFA(99％，10mL)处理6-Boc-氨基甲基化合物11a(m＝0，R3＝Ph；1.6g)并于室温下搅拌10分钟。浓缩该反应物并加入Et2O以沉淀产物，即得标题化合物11b(化合物IIa，其中m＝0且R3是Ph)，为白色固体(1.6g)：1H NMR(DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，8.14(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.75(brs，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，1H)，7.3-7.0(m，6H)，4.15(d，2H，J＝5.8Hz)。tlc(10％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.55，m/z obs＝398(M+1)。
3-芳硫基-和3-杂环硫基-5-甲酰基吲哚-2-羧酸酰胺13和14，和5-N-取代的氨基甲基吲哚-2-羧酸酰胺16的制备
(示意图3)
5-氰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，12(m＝0，R3＝苯基)
如一般合成程序I所述，用二苯基二硫化物(1.10当量，7.78g)处理化合物6(m＝0，6.0g，32.4mmol)，即得粗品标题化合物12(6.5g，68.4％)，为象牙色固体，无需进一步纯化即可使用，Rf＝0.5(5％MeOH/CH2Cl2)。5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，13(m＝0，R3＝苯基)
如一般合成程序XI所述，用阮内镍(90.7g)还原化合物12(m＝0，R3＝Ph；1.13g，3.86mmol)，在SiO2上色谱纯化(2％MeOH/CH2Cl2)后，即得标题化合物13(0.69g，60％)，为淡黄色固体，Rf＝0.45(5％MeOH/CH2Cl2)。
5-甲酰基-1-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，14(m＝0，R1＝CH3，R3＝苯基)
如一般程序XIV所述，用MeI(101μl)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝Ph；400mg，1.35mmol)，即得标题化合物14，即5-甲酰基-1-甲基吲哚(280mg，67％)，Rf(5％MeOH/CH2Cl2)＝0.75。
5-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，15(m＝0)
如一般程序XI所述，用阮内镍(0.6g)处理5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺6(m＝0，500mg，2.7mmol)，即得标题化合物15(230mg，45.4％)，为黄色固体，tlc(10％MeOH/CH2Cl2)，Rf＝0.75。
5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，16(m＝0，R8＝CH3)
如一般程序XII所述，用甲胺盐酸盐(2.0当量，165mg，2.44mmol)和NaBH3CN(3当量，239mg，3.7mmol)处理醛类化合物15(m＝0，230mg，1.22mmol)，即得标题化合物16(230mg，92.7％)，为褐色固体；tlc(10％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)Rf＝0.25，m/z obs＝204(M+1)。
从8b、13、14和16制备5-取代的-3-芳硫基吲哚-2-羧酸酰胺I
(示意图2和4)
5-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ia和
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，Ib如上依照示意图2合成化合物8a和8b的描述制备标题化合物Ia和Ib。
5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ic
如一般程序X所述，用甲胺HCl(2.0当量，23mg，0.34mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ic(18mg，34.6％)，为黄色固体，tlc Rf＝0.2(15％MeOH/CH2Cl2)，m/z obs＝312(M+1)。
3-(3-氯苯硫基)-5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Id
如一般程序Ib所述，用3-氯苯基二硫化物(77.8mg，0.27mmol)处理5-甲基氨基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺16(m＝0，R8＝CH3)(50mg，0.25mmol)，即得Id，为象牙色固体(22mg，25.8％)，tlc Rf＝0.15(50％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)。
3-(3-氟苯硫基)-5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ie
如一般程序Ib所述，用3-氟苯基二硫化物(89.5mg，0.352mmol)处理5-甲基氨基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺16(m＝0，R8＝CH3)(65mg，0.32mmol)，即得Ie，为象牙色固体(42mg，40％)，tlc Rf＝0.15(50％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)。
5-(苄基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，If
如一般程序X所述，用苯甲胺(43.5mg，0.406mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.203mmol)，即得If(45mg，52.9％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝388(M+1)。
1-甲基-5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ig
如一般程序XIII所述，用甲胺盐酸盐处理5-甲酰基-1-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺14(m＝0，R1＝CH3，R3＝苯基)(80mg，0.26mmol)，即得Ig(37mg，44.2％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝326(M+1)。
5-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ih
如一般程序X所述，用4-哌啶基甲醇(43.6mg，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Ih(32mg，43.9％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.25(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝396(M+1)。
5-吗啉-4-基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ii
如一般程序X所述，用吗啉(29.45mg，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Ii(34mg，50.0％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.80(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝368(M+1)。
3-苯硫基-5-丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ij
如一般程序X所述，用丙胺盐酸盐(32.3mg，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Ij(27mg，47.3％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.40(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝362[M+23(Na)]。
5-丁基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ik
如一般程序X所述，用丁胺(15.9μL，0.161mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Ik(24mg，40.3％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.20(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝376[M+23(Na)]，354(M+1)。
3-苯硫基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Il
如一般程序X所述，用哌啶(33.5μL，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Il(30.0mg，48.7％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.20(10％7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)，m/z obs＝366.2(M+1)。
5-戊基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Im
如一般程序X所述，用戊胺(19.6μL，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Im(20.0mg，32.2％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.20(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝368(M+1)。
5-庚基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，In
如一般程序X所述，用庚胺(22.3μL，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得In(20.0mg，31.1％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.20(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝382(M+1)。
5-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Io
如一般程序X所述，用哌啶-3-甲酰胺(64.1mg，0.338mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Io(32.0mg，46.4％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.10(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝409(M+1)。
3-苯硫基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ip
如一般程序X所述，用2-哌嗪-1-基-嘧啶(101mg，0.5mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Ip(17.0mg，22.6％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.40(10％MeOH/CH2Cl2-0.5％Et3N)，m/z obs＝445(M+1)。
5-[4-(3-苯基丙烯基)哌嗪-1-基甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iq
如一般程序X所述，用1-(3-苯基-丙烯基)哌嗪(118.6mg，0.5mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Iq(16.0mg，19.7％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.35(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％Et3N)，m/z obs＝483(M+1)。4-(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，Ir
如一般程序X所述，用Boc-1，4-二氮杂
Figure 10003_12
(93mg，0.5mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.338mmol)，即得Ir(96mg，59.3％)，tlc Rf(游离碱)＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％Et3N)，m/z obs＝481(M+1)。
5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Is
用TFA(2.0mL)于室温下处理Boc-保护的吲哚Ir(62mg，0.129mmol)，为时10分钟，即得Is的TFA盐(53mg)，m/z obs＝381(M+1)。
5-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，It
如一般程序X所述，用2-氨基降冰片烷盐酸盐(18.8mg，0.169mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得It(27mg，40.9％)，以HCl盐的形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.8(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％Et3N)，m/z obs＝392(M+1)，414(M+Na)。
3-苯硫基-5-(喹啉-6-基氨基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iu
如一般程序X所述，用6-氨基喹啉(24.4mg，0.169mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Iu(6.0mg，8.4％)，以HCl盐形式分离，tlc Rf(游离碱)＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％Et3N)，m/z obs＝425(M+1)。
5-[(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iv
如一般程序X所述，用2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(50mg，0.47mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Iv(21.0mg，32.3％)，为褐色固体，tlc Rf＝0.15(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％Et3N)，m/z obs＝386(M+1)。
5-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iw
如一般程序X所述，用2-羟基甲基吡咯烷(46mg，0.45mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.169mmol)，即得Iw(42.0mg，65.6％)，为褐色固体，tlc Rf＝0.15(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％Et3N)，m/z obs＝382(M+1)。
5-[(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Ix
如一般程序X所述，用2-氨基-2-丙醇(22.3mg，0.297mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Ix(31.0mg，32.3％)，为象牙色固体，熔点为192.7-193.6℃，tlc Rf＝0.10(10％MeOH/CH2Cl2-0.20％Et3N)，m/z obs＝356(M+1)。
5-[(2，3-二羟基丙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iy
如一般程序X所述，用1-氨基-2，3-丙二醇(27.1mg，0.297mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Iy(31.0mg，32.3％)，为无色针状物，tlc Rf＝0.30(50％MeOH/CH2Cl2-0.20％Et3N)，m/z obs＝372(M+1)，394(M+Na)。5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iz
如一般程序X所述，用1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷(71.6mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Iz(51.0mg，44.7％)，为褐色固体，tlc Rf＝0.35(10％MeOH/CH2Cl2-0.20％Et3N)，m/z obs＝424(M+1)。
5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iaa
如一般程序X所述，用1-(4-氟苯基)哌嗪(90mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Iaa(69.0mg，55.6％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.4(10％MeOH/CH2Cl2-0.20％Et3N)，m/z obs＝461(M+1)。
5-[(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iab
如一般程序X所述，用2-氨基-4，5-二甲氧基苄腈(89mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得Iab(28mg，36.4％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.1(2％7NNH3-MeOH/CH2Cl2)，m/z obs＝481(M+Na)。
3-苯硫基-5-[(3-三氟甲基-苯基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iac
如一般程序X所述，用3-三氟甲基苯胺(80mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得Iac(36mg，48.3％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.5(5％MeOH/CH2Cl2)，m/z obs＝442(M+1)。
5-乙基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iad
如一般程序X所述，用乙胺盐酸盐(23.9mg，0.30mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Iad(53.0mg，60.4％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)，m/z obs＝326(M+1)。
3-苯硫基-5-丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iae
如一般程序X所述，用丙胺盐酸盐(28mg，0.30mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Iae(41.0mg，44.8％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)，m/z obs＝340(M+1)。
5-[(1-氨基甲酰基乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iaf
如一般程序X所述，用2-氨基丙酰胺(62.3mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得Iaf(39mg，62.9％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)，m/z obs＝369(M+1)。
5-[(3-甲氧基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iag
如一般程序X所述，用3-甲氧基苯胺(61.6mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得Iag(26mg，37.7％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.6(5％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)，m/z obs＝404(M+1)。
5-[(4-丁基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iah
如一般程序X所述，用4-丁基苯胺(74mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得Iah(17mg，23.4％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.8(5％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)，m/z obs＝430(M+1)。
5-[(2-氟苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iai
如一般程序X所述，用2-氟苯胺(55mg，0.50mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(50mg，0.17mmol)，即得Iai(12mg，18.2％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.8(5％MeOH/CH2Cl2-0.2％Et3N)，m/z obs＝392(M+1)。
5-(异丙基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，Iaj
如一般程序X所述，用异丙胺(19.2mg，0.32mmol)处理5-甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺13(m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.27mmol)，即得Iaj(17mg，18.6％)，为象牙色固体，tlc Rf＝0.3(10％7N NH3-MeOH/CH2Cl2)，m/z obs＝362(M+Na)。
表1
结构式I的化合物
Figure A20058002844000661
其中m是0、R2是NH2、R7是CH2NR8R9且X是S。
Figure A20058002844000671
Figure A20058002844000681
6-取代的-3-芳硫基吲哚-2-羧酸酰胺II的制备
(示意图2和4)
6-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺IIa和(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯IIb
标题化合物IIa和IIb的制备与上述依照示意图2合成化合物11a和11b的方法相同。
6-(苄基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIc
如一般程序IX所述，用苯甲醛(0.8当量，20.4mg，0.198mmol)处理吲哚11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得TFA盐形式的IIc(80mg，56.3％)，游离碱的TLC(12％MeOH/CH2Cl2-1.0％NH3)Rf＝0.40，m/z obs＝388(M+1)。
6-[(4-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IId
如一般程序IX所述，用4-硝基苯甲醛(0.8当量，50.8mg，0.336mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(175mg，0.42mmol)，即得IId(79mg，28.7％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(12％MeOH/CH2Cl2-1.0％NH3)Rf＝0.45，m/z obs＝433(M+1)。
6-[(4-二甲基氨基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIe
如一般程序IX所述，用4-二甲基氨基苯甲醛(0.8当量，21.5mg，0.144mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(75mg，0.18mmol)，即得IIe(35mg，27.6％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(12％MeOH/CH2Cl2-1.0％NH3)Rf＝0.45，m/z obs＝431(M+1)。
6-[(4-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIf
如一般程序IX所述，用甲苯甲醛(0.8当量，23.8mg，0.192mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得IIf(44mg，29.9％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-1.0％NH3)Rf＝0.40，m/z obs＝402(M+1)。
6-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIg
如一般程序IX所述，用对甲氧基苯甲醛(0.8当量，26.7mg，0.192mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得IIg(42mg，27.5％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝418(M+1)。
6-[(4-溴苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIh
如一般程序IX所述，用4-溴苯甲醛(0.8当量，35.9mg，0.192mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得IIh(54mg，34.5％)，以HCl盐形式分离，为黄色粉末，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.50，m/z obs＝466(M+1)。
6-[(4-氯苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIi
如一般程序IX所述，用4-氯苯甲醛(0.8当量，30.4mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIi(47mg，27.7％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.60，m/z obs＝422(M+1)。
6-{[(联苯-4-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIj
如一般程序IX所述，用4-苯基苯甲醛(0.8当量，39.2mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIj(40mg，21.6％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(5％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.20，m/z obs＝464(M+1)。
6-[(3-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIk
如一般程序IX所述，用3-硝基苯甲醛(0.8当量，32.5mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIk(48mg，27.7％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.55，m/z obs＝433(M+1)。
6-[(2-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIl
如一般程序IX所述，用2-硝基苯甲醛(0.8当量，32.5mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得III(36mg，20.8％)，为HCl盐，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.55，m/z obs＝433(M+1)。
3-苯硫基-6-[(4-三氟甲基苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIm
如一般程序IX所述，用4-三氟甲基-苯甲醛(0.8当量，37.8mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIm(50mg，27.5％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.40，m/z obs＝456(M+1)。
6-[(3-氟-5-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIn
如一般程序IX所述，用3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(0.8当量，42.2mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIn(38mg，20.2％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.25，m/z obs＝474(M+1)。
6-[(2-氨基丙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIo
如一般程序XV所述，用Boc-Ala-OSu(1.10当量，76.2mg，0.266mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIo(78mg，48.2％)，m/z obs＝369(M+1)，391(M+Na)。
6-[(2-氨基乙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIp
如一般程序XV所述，用Boc-Gly-OSu(1.10当量，43.5mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIp(56mg，82.3％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.20，m/zobs＝355(M+1)。
6-[(2-氨基-3-甲基戊酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIq
如一般程序VIII所述，用Boc-Ile-OSu(1.10当量，52.5mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIq(41mg，53.9％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.25，m/zobs＝411(M+1)。
2-氨基戊二酸5-酰胺1-[(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-酰胺]，IIr
如一般程序XV所述，用Boc-Gln-OSu(1.10当量，54.9mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIr(42mg，53.8％)，m/z obs＝426(M+1)。
6-{[(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIs
如一般程序VIII所述，用Boc-Trp-OSu(1.10当量，64.2mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIs(64mg，73.8％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.15，m/zobs＝484(M+1)。
6-[(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIt
如一般程序XV所述，用Boc-Phe-OSu(1.10当量，58mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIt(59mg，72.8％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.20，m/zobs＝445(M+1)。
6-[(2-氨基-4-甲硫基丁酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIu
如一般程序XV所述，用Boc-Met-OSu(1.10当量，55.4mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIu(58mg，73.7％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.55，m/zobs＝429(M+1)。
6-{[(2-甲氧基萘-1-基甲基)氨基]-甲基]}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIv
如一般程序IX所述，用2-甲氧基-1-萘甲醛(0.8当量，40.0mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIv(48mg，35.8％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(15％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.15，m/z obs＝468(M+1)。
6-[(2，4-二甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIw
如一般程序IX所述，用2，4-二甲氧基-苯甲醛(0.8当量，36.1mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIw(58mg，45％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(15％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.15，m/z obs＝448(M+1)。
6-[(3-苯氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIx
如一般程序IX所述，用3-苯氧基-苯甲醛(0.8当量，44.4mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIx(46mg，33.6％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.4，m/z obs＝480(M+1)。
6-[(3-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIy
如一般程序IX所述，用3-甲氧基苯甲醛(0.8当量，29.9mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIy(42mg，34.8％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.25，m/z obs＝418(M+1)。
6-[(2-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIz
如一般程序IX所述，用2-甲基-苯甲醛(0.8当量，27.7mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIz(32mg，27.6％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.35，m/z obs＝402(M+1)。
6-[(3-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIaa
如一般程序IX所述，用3-甲基-苯甲醛(0.8当量，27.7mg，0.213mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(110mg，0.266mmol)，即得IIaa(53mg，45.7％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.4，m/z obs＝402(M+1)。
6-[(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIab
如一般程序IX所述，用2-氟-3-三氟甲基苯甲醛(1.0当量，48.5mg，0.24mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得IIab(74mg，60.2％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(2％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.3，m/z obs＝474(M+1)。
6-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIac
如一般程序IX所述，用2-甲氧基-苯甲醛(1.0当量，33.4mg，0.24mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.24mmol)，即得IIac(48mg，43.8％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.40，m/z obs＝418(M+1)。
6-[(2，6-二氨基己酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIad
如一般程序XV所述，用Boc-Lys(Boc)-OSu(即双N-Boc-保护的赖氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯)(1.10当量，118mg，0.266mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(100mg，0.242mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIad(72mg，45.6％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.35，m/z obs＝426(M+1)。
3-氨基-N-(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)琥珀酰胺酸，IIae
如一般程序XV所述，用Boc-Asp(OtBu)-OSu(1.10当量，61.8mg，0.16mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(60mg，0.145mmol)，即得Boc保护的产物，然后用TFA(5.0mL，99％)处理，即得TFA盐形式的IIae(52mg，68.1％)，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.55，m/z obs＝413(M+1)。
6-{[(10-氯-蒽-9-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIaf
如一般程序IX所述，用10-氯-9-蒽甲醛(1.0当量，52.5mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIaf(53mg，43.6％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.40，m/z obs＝522(M+1)。
6-{[(双-(3-呋喃-2-基-烯丙基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIag
如一般程序IX所述，用反-3-(2-呋喃基)丙烯醛(2.0当量，53.2mg，0.436mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIag(28mg，23.5％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.65，m/z obs＝510(M+1)。
6-[(3，5-二氯-2-羟基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIah
如一般程序IX所述，用2-羟基-3，5-二氯苯甲醛(1.0当量，41.6mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIah (37mg，33.4％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.5，m/z obs＝509(M+1)。
6-[(3-溴-4，5-二甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIai
如一般程序IX所述，用3，4-二甲氧基-5-溴苯甲醛(1.0当量，54mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIai(63mg，51.4％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.5，m/z obs＝526(M+1)。
6-[(4-苄氧基-3-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIaj
如一般程序IX所述，用3-甲氧基-4-苯氧基苯甲醛(1.0当量，53mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIaj(60mg，49.2％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.5，m/z obs＝524(M+1)。
6-[(3-苄氧基-4-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIak
如一般程序IX所述，用3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(1.0当量，53mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIak(62mg，50.8％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.5，m/z obs＝524(M+1)。
6-{[(5-硝基噻吩-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIal
如一般程序IX所述，用5-硝基-2-噻吩甲醛(1.0当量，34.3mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIal(36mg，35％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.55，m/z obs＝439(M+1)。
4-{[(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，IIam
如一般程序IX所述，用4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.0当量，31.85mg，0.194mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.194mmol)，即得IIam(39mg，41.9％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.50，m/z obs＝446(M+1)。
6-{[(3，3-二苯基烯丙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIan
如一般程序IX所述，用β-苯基-肉桂醛(1.0当量，40.4mg，0.194mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(80mg，0.194mmol)，即得IIan(28mg，27.5％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.50，m/z obs＝490(M+1)。
3-苯硫基-6-[(4-苯乙烯基苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIao
如一般程序IX所述，用反-4-二苯乙烯基甲醛(1.0当量，45.4mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIao(25mg，21.8％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.6，m/z obs＝490(M+1)。
6-[(2-氟-6-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIap
如一般程序IX所述，用2-三氟甲基-6-氟苯甲醛(1.0当量，41.0mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIap(22mg，19.8％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.6，m/z obs＝474(M+1)。
6-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)烯丙基氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIaq
如一般程序IX所述，用4-羟基-3-甲氧基肉桂醛(1.0当量，38.8mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIaq(20mg，18.5％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝490(M+1)。
6-({[5-(2-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]氨基}甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIar
如一般程序IX所述，用5-(2-氯-苯基)糠醛(1.0当量，45mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIar(28mg，24.6％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝488(M+1)。
6-{[(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIas
如一般程序IX所述，用1-(苯基磺酰基)-2-吡咯甲醛(1.0当量，51.3mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIas(53mg，44％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝517(M+1)。
6-{[双-(5-硝基呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIat
如一般程序IX所述，用5-硝基-2-糠醛(2.0当量，61.5mg，0.436mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIat(22mg，17.3％)，以HCl盐形式分离，m/z obs＝548(M+1)。
6-{[(5-硝基呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，IIau
如一般程序IX所述，用5-硝基-2-糠醛(1.0当量，31mg，0.218mmol)处理11b(示意图4，m＝0，R3＝苯基)(90mg，0.218mmol)，即得IIau(43mg，43.1％)，以HCl盐形式分离，其游离碱的TLC(10％MeOH/CH2Cl2-0.25％NH3)Rf＝0.5，m/z obs＝423(M+1)。
表2
结构式II的化合物
Figure A20058002844000791
其中m是0、R2是NH2、R7是CH2NR8R9且X是S。
Figure A20058002844000801
Figure A20058002844000811
Figure A20058002844000821
生物学实施例
用于筛选CK1∈抑制剂的酪蛋白激酶∈33P-ATP过滤板试验目的：此试验利用体外33P-ATP过滤试验，测量各种化合物对于酪蛋白激酶I∈所引起的底物酪蛋白磷酸化的抑制能力。用5种浓度的化合物一式两份进行测试，以产生IC50值或10微摩尔浓度时的抑制百分率，结果列于
表3中。
材料：
设备：
Beckman Biomek 2000 Liquid Handling Robot(液体操作机械手系统)
Beckman Multimek 96 Automated 96 Channel Pipettor(自动96信道移液器)
Millipore Vacuum Manifold Basic Kit#MAVM0960R(真空抽吸装置)
Titertek Multidrop Liquid Dispenser(液体分配器)
Packard TopCount NXT Liquid Scintillation Counter(液体闪烁计数器)
培养板：
Costar EIA/RIA培养板#9018
Falcon96孔U形底聚苯乙烯培养板#353910
Millipore Multiscreen96孔过滤板#MAPHNOB50
Millipore Multiscreen TopCount适配板#SE3M203V6
化学品：
EGTA购自SIGMA#E-3889
酪蛋白(脱磷酸化)购自SIGMA#C-4032
ATP购自SIGMA#A-7699
DTT购自Fisher Biotech#BP1725
三氯乙酸购自SIGMA#T-6399
γ-33P-ATP1mCi/37MBq购自Perkin Elmer Life Sciences#
NEG-602H
酶：
酪蛋白激酶I∈最终浓度0.58mg/ml，通过本领域技术人员熟知的发酵和纯化过程制备。以上作为100μL等分试样储存于-80℃。
化合物：
以冷冻的溶于100％DMSO的10mM化合物储备液的形式提供测试
用化合物。
试验条件：
最终试验物总体积为每孔50μL，由如下试剂组成：
5μL稀释的化合物储备液(10、1、0.1、0.01或0.001μM)，
5μL脱磷酸化酪蛋白，最终浓度0.2μg/μL，
20μLCK1∈，最终浓度3 ng/μL，以及
20μLγ-33P-ATP，最终浓度0.02μCi/μL，与冷ATP混合(最终10μM)。
方法：
1.制备500mL新鲜试验缓冲液：50mM Tris pH值7.5，10mM MgCl2，2mM DTT和1mM EGTA。
2.取10μL溶于100％DMSO的10mM储备液作为待评估的化合物。使用Biomek2000液体机械手系统，进行系列稀释以制备最终的10、1、0.1、0.01和0.001μM化合物稀释液，作为5μL添加液加入Falcon U形底培养板。通常，每96孔培养板测试8种化合物，第1列和第12列则作为对照孔。一次常规的筛选试验将包括32种化合物，相当于4块试验培养板。
3.试验培养板布置图按照以下模式CK1ePlateMap.xls设定。
Figure A20058002844000841
4.按照说明加入5μL化合物，然后于适当的孔内加入5μL脱磷酸化酪蛋白(溶解于蒸馏水)(0.2μg/μL)和20μLCK1∈(3ng/μL)。
5.最后，加入20μLγ-33P-ATP(0.02μCi/μL)/10μM冷ATP(等于每孔约2×106CPM)。
6.涡旋振荡含有上述50μL反应物的Falcon U形底试验培养板，然后于室温下培养2小时。
7.在2小时结束时，通过使用Beckman Multimek向试验培养板内加入65μL冰冷的2mM冷ATP(在试验缓冲液中制备)来终止反应。
8.同时，将以蒸馏水制备的25μL100％冰冷的TCA加入对应编号的Millipore MAPH过滤板。
9.使用掌上型8信道移液器，将100μL反应混合物从Falcon U形底培养板转移至一预先浸透TCA的Millipore MAPH过滤板中。
10.轻轻地搅拌Millipore MAPH过滤板，在室温下静置至少30分钟以沉淀蛋白质。
11.在30分钟之后将过滤板放在Millipore真空抽吸装置上，在不超过8mm汞柱的条件下过滤，因为MAPH过滤板在较高的真空条件下容易发生“气塞”。
12.过滤板用2×150μL20％TCA，2×150μL10％TCA和2×150μL5％TCA按顺序洗涤和过滤(每板共洗涤6次/每孔900μL)。
13.让培养板在室温下干燥过夜。次日，用Titertek Multidrop分配器按每孔40μL加入Packard Microscint-20闪烁液；将培养板密封并在Packard Topcount NXT闪烁计数器上计数，每孔2分钟(记录每孔CPM值)。
计算：
1.将每分计数值(CPM)数据输入专有的数据计算和存盘数据库(IDBS公司Activity Base 5.0版)。
2.每板的第1列反映了在无任何抑制性化合物存在的情况下酶的总磷酸化活性，因此代表了100％。第12列反映了在无抑制性化合物和酶存在的情况下任何非特异性的磷酸化/保留的放射活性。通常，总CPM的约1％为“非特异性的”。
3.通过确定每板的“总的”和“非特异性的”CPM，就能计算出每种浓度的试验化合物对于酶磷酸化底物的能力的抑制百分率。利用Activitybase计算协议(DG0027-CK1-D-BL)所包括的非线性曲线拟合程序，将这一抑制百分率数据用于计算化合物的IC50值(即化合物抑制酶活性达50％时的浓度)。
4.动力学研究确定了该试验系统中ATP的Km值为21μM。
CKIδ抑制剂的酪蛋白激酶Iδ链霉抗生物素亲和性膜培养板试验
目的：在链霉抗生物素亲和性膜(SAM)生物素捕获板(Promega V7542)上评估试验化合物的CKIδ活性
用品和试剂
HEPES SIGMA#H3375 MW＝238.3；β-甘油磷酸酯SIGMA#G-9891MW＝216.0；EDTA 0.5M，pH值8.0 GibcobRL；原钒酸钠ACROS#205330500 MW＝183.9；DTT(DL-二硫苏糖醇)SIGMA#D-5545 MW＝154.2；氯化镁ACROS#41341-5000 MW＝203.3；ATP SIGMA#A-7699MW＝551.1；γ33P ATP NEN#NEG602H；酪蛋白激酶IδSIGMA#C4455；酪蛋白激酶1底物新英格兰肽生物素-RRKDLHDDEEDEAMSITA MW＝2470
制备激酶缓冲液(KB，100mL)如下：
50mM HEPES，pH值8.0   5mL的1M储备液
10mM MgCl            1mL的1M储备液
10mMβ-甘油磷酸酯    1mL的1M储备液
2.5mM EDTA           500μL的500mM储备液
1mM原钒酸钠          100μL的1M储备液
1mM DTT              100μL的1M储备液
水                   92.3mL
按如下步骤制备ATP Master Mix：
制备1mL的1M ATP水溶液(1M ATP储备液)。
向12mL KB中：
加入12μL的1M ATP溶液，然后
加入12μL的33P ATP(10μCi/ul)，NEG602H，Perkin Elmer按如下步骤准备反应培养板并进行试验：
1.在反应培养板孔内每孔加入10μL的KB，其中含或不含试验化合物抑制剂。
2.每孔加入60μL的KB。
3.每孔加入10μL的500μM肽底物。
4.将培养板升温至37℃。
5.每孔加入10μL的CK1δ1∶10稀释液＝0.42μg或0.68单位。
6.每孔加入10μL的ATP Master Mix以引发反应。
7.将反应培养板置入37℃培养箱培养10分钟。
8.用10μL的1M ATP终止反应。转移20μL至SAM培养板并在室温下放置10分钟。
9.在真空抽吸装置上，用100μL的2M NaCl溶液洗涤3次，然后用100μL的2M NaCl和1％H3PO4溶液洗涤3次，然后再用100μl水洗涤3次。
10.在灯下干燥该过滤板30分钟。
11.密封培养板底部并加入20μL的MicroScint 20
12.在TOPCOUNT上读取数值。
细胞生理节律试验步骤
细胞培养：每3-4天(汇合率约为10-20％)将Mper1-luc大鼠-1成纤维细胞(P2C4)培养液分开并转移至150cm2排气式聚苯乙烯组织培养烧瓶(Falcon#35-5001)内，并于37℃和5％CO2条件下维持在增殖培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；10％胎牛血清(FBS；Gibco#16000-044)；以及50I.U./mL青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)]中。
稳定转染：用含有用于稳定转染的Zeocin抗性选择性标记基因和mPer-1启动子驱动的萤光素酶报导基因的载体，对汇合率为30-50％的大鼠-1成纤维细胞培养液进行共转染。在24-48小时之后，将培养液分开转移至96孔培养板，并在添有50-100μg/mL Zeocin(Invitrogen#45-0430)的增殖培养基中维持10-14天。通过在增殖培养基中添加100μM萤光素(Promega#E1603)并在TopCount闪烁计数器(Packard Model#C384V00)上测试萤光素酶活性，估计了Zeocin抗性稳定转染剂的报导基因表达。使用50％马血清[HS(Gibco#16050-122)]的血清冲击，对表达Zeocin抗性和mPer1-驱动的萤光素酶活性的大鼠-1克隆进行同步化，并估计了该克隆的生理节律报导基因活性。Mper1-luc大鼠-1成纤维细胞克隆P2C4被选择用于化合物测试。
同步化方案：将Mper1-luc大鼠-1成纤维细胞(P2C4)(40-50％汇合率)涂在不透明96孔组织培养板(PerkinElmer#6005680)上，并维持在添有100μg/mL Zeocin(Invitrogen#45-0430)的增殖培养基中，直至培养基达到100％汇合率(48-72h)。于37℃和5％二氧化碳条件下，用100μL同步化培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；100I.U./mL青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；50％HS(Gibco#16050-122)]进行培养基同步化，为时2小时。在同步化之后，用100μL EMEM(Cellgro#10-010-CV)在室温下淋洗培养基10分钟。在淋洗以后，将培养基更换为300μL不依赖于CO2的培养基[CO2I(Gibco#18045-088)；2mM L-谷酰胺(Cellgro#25-005-C1)；100I.U./mL青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；100μM萤光素(Promega#E1603)]。将欲测试生理节律效应的化合物加入0.3％DMSO(最终浓度)中的不依赖于CO2的培养基中。立即用TopSeal-A薄膜(Packard#6005185)密封培养基，并转移进行萤光素酶活性测量。
自动化生理节律报导基因测量：在同步化之后，将试验培养板置于一组织培养箱(Forma Scientific Model#3914)内维持在37℃。通过在TopCount闪烁计数器(Packard Model#C384V00)上测量相对光输出量而估计活体内萤光素酶活性。使用ORCA机械手系统(Beckman Instruments)和SAMI-NT自动定时软件(3.3版；SAGIAN/Beckman Instruments)，将培养板从培养箱转移至读数器。
数据分析：使用Microsoft Excel和XLfit(2.0.9版；IDBS)进行数据输入、运算和绘图。通过测定数天内相对光输出量极小值之间的间隔或通过傅立叶变换进行周期分析。两种方法在一系列生理节律周期内产生了几乎相同的估计周期。效能被记录为ECΔt+1h，它是导致1小时延长期的有效微摩尔浓度。通过在XLfit中以周期改变(Y轴)相对于试验化合物浓度(X轴)所表示的双曲线与数据的拟合进行了数据分析，ECΔt+1h则以内插法从此曲线求出。
大鼠生理节律周期试验
该试验为评估试验化合物对活体内生理节律周期的影响提供了一种手段。所用的雄性Wistar大鼠(Charles River)初始体重为200-250g。在实验前将每个动物单独饲养在一受控环境内，在亮/暗周期各为12小时(于06:00时开灯)的条件下维持热平衡环境温度为24-28℃，并不限量地喂以标准的实验室食物和水。于每个大鼠腹腔内植入一生物遥测传感器(Minnimitter-VMFH，4000系列，Sunriver，OR)，以监测内部体温和一般性活动。按照制造商推荐以氯胺酮/甲苯噻嗪(78/13mg kg-1，腹腔)进行全身性麻醉后植入传感器，然后让动物恢复7-10天。在恢复期之后，为了建立每一动物的内在生理节律周期，在施用试验化合物之前将这些动物置于全暗条件下(亮/暗周期为0/24小时)并任这些动物自由活动7-10天。在施用药物期间，在一48小时期间于特定的CT(生理节律时间)让动物分别接受载体或化合物(腹膜内、皮下或口服)。在给药期结束之后，在一全暗周期(亮/暗周期为0/24小时)中观察动物5至7天。在每一实验中，每隔5分钟测量一次腹部温度和一般性活动数据。使用Minimitter提供的VitalView和Actiview软件进行分析。在一水平线上绘出第一天从每只大鼠身上测得的腹部温度。将此腹部温度线置于表示生理节律时间的横坐标(X轴)之下。以类似方式分别绘出此后每天所测得的腹部温度线，以给出纵坐标(Y轴，以天计)。用一条直线连接每天出现的内部体温的最初上升点，以便利用数天的结果来估计每只大鼠在任一给定日子的生理节律相。在给药前后通过使用“直线数天生理节律相估计”的方法，确定治疗对生理节律相的影响。相对于载体对照试验中用药前后的直线，活性化合物的治疗将导致化合物治疗前后连接每日内部体温最初上升点的直线之间发生更大的位移。针对给药治疗动物的前一天，计算出推定的生理节律相之间的差别。使用ANOVA和学生t检验法，比较各组之间的平均体温生理节律变化，以分钟计。
表3
生物学数据
化合物编号 酪蛋白激酶I∈33P-ATP过滤板试验Ki(μM)(*表示2次或2次以上测定的平均值)   细胞试验ECΔt+1h(μM)
Ia 0.07   0.44
Ib
Ic 0.14*
Id 0.14   5.67
Ie 0.34   3.34
If 0.71
Ig 4.45
Ih 1.74
Ii 0.24
Ij 0.20*
Ik 0.093
Il 0.88
Im 0.064   4.55
In 0.11   5.11
Io ≈10
Ip 0.074   1.87
Iq 0.31   ＞3
Ir 0.13   ＞10
Is 0.12*   7.85
    It     0.45     2.70
    Iu     0.60
    Iv     0.36*
    Iw     0.065
    Ix     0.13
    Iy     0.34
    Iz     0.32
    Iaa     ＞10
    Iab     ＞10
    Iac     ≈10
    Iad     0.09
    Iae     0.58
    Iaf     0.39
    Iag     2.23
    Iah     4.28*
    Iai     6.85     6.91
    Iaj     0.54
    IIa     0.097
    IIb     2.33
    IIc     0.72
    IId     0.47
    IIe     0.73
    IIf     0.81
    IIg     0.52
    IIh     0.74
    IIi     0.39
    IIj     1.39
    IIk     1.19
    IIl     1.77
    IIm     4.88
    IIn     4.99
    IIo     0.17
    IIp     0.12
    IIq     0.15
    IIr     0.27
    IIs     0.1
    IIt     1.28
    IIu
    IIv     1.01
    IIw     0.29
    IIx     1.19
    IIy     0.38
    IIz     0.57
    IIaa     0.46
    IIab     4.04
    IIac     0.24
    IIad     0.11*
    IIae     0.78
    IIaf     4.83
    IIag     6.92
    IIah     3.50
    IIai     0.60
    IIaj     2.10
    IIak     0.64
    IIal     1.21
    IIam     2.42
    IIan     ＞10.0
    IIao     ＞10.0
    IIap     ＞10.0
    IIaq     0.14
    IIar     2.54
    IIas     6.25
    IIat     ＞10.0
    IIau     0.70

Claims (31)

1.结构式I或结构式II的化合物，或所述化合物的对映异构体、外
消旋体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000457977300011
其中
X是S；
R1是H或C1-C6烷基；
R2是NR5R6；
R3是苯基或3-氟苯基；
R4是C1-C6烷基或卤素；
R5是H；
R6是H；
R7是CH2NR8R9，其中
R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)、杂环、杂环(C1-C6烷基)、杂环(C2-C6链烯基)、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基(C1-C6烷基)或P；
R9是H、C1-C10烷基、杂环(C1-C6烷基)或杂环(C2-C6链烯基)；或
R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环；且其中P是L-或D-Ala、Ile、Met、Phe、Trp、Lys、Asp或Gln；
m是0；
其中：
所述“芳基”选自：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，5-二氯-2-羟基苯基、3-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲基苯基、3-苄氧基-4-甲基苯基、4-苯乙烯基苯基、10-氯-9-蒽基；
所述“杂环”选自哌啶基、4-羟基甲基-哌啶基、3-氨基甲酰基哌啶基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基、4-氟苯基哌嗪基、1，4-二氮杂
Figure FSB00000457977300021
基或高哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂
Figure FSB00000457977300022
基、4-嘧啶-2-基哌嗪基、4-(3-苯基丙烯基)哌嗪基、2-羟基甲基吡咯烷基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、2-硝基呋喃基、2-(2-氯苯基)呋喃基、噻吩基、2-硝基噻吩基、噻吗啉基和1-苯基磺酰基吡咯基。
2.如权利要求1所述的结构式I或结构式II的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
3.如权利要求2所述的结构式I的化合物，其中该化合物是1-甲基-5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
4.如权利要求1所述的结构式I或结构式II的化合物，其中R1是H。
5.如权利要求4所述的结构式I的化合物，其中R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)或C1-C6烷氧基羰基且R9是H。
6.如权利要求5所述的结构式I的化合物，其选自以下一组化合物：
5-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，
5-甲基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-(3-氟苯硫基)-5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-丁基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-戊基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-庚基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2，3-二羟基丙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-乙基氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，和
5-(异丙基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
7.如权利要求4所述的结构式I的化合物，其中R8是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环或氨基甲酰基(C1-C6基)，且R9是H，其中的芳基和杂环如权利要求1所定义。
8.如权利要求7所述的结构式I的化合物，其选自以下一组化合物：
5-(苄基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-(喹啉-6-基氨基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-[(3-三氟甲基-苯基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(1-氨基甲酰基乙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(3-甲氧基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[(4-丁基苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，和
5-[(2-氟苯基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
9.如权利要求4所述的结构式I的化合物，其中R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环，其中的杂环如权利要求1所定义。
10.如权利要求9所述的结构式I的化合物，其选自以下一组化合物：
5-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-吗啉-4-基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-[4-(3-苯基丙烯基)哌嗪-1-基甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
4-(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-5-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，
5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，和
5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
11.如权利要求4所述的结构式II的化合物，其中R8是H、C1-C10烷基、芳基(C1-C6烷基)、杂环(C1-C6烷基)或C1-C6烷氧基羰基，且R9是H或杂环(C1-C6烷基)，其中的芳基和杂环如权利要求1所定义。
12.如权利要求11所述的结构式II的化合物，其选自以下一组化合物：
6-氨基甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，
6-(苄基氨基甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-二甲基氨基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-溴苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-氯苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(联苯-4-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-硝基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
3-苯硫基-6-[(4-三氟甲基苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-氟-5-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(2-甲氧基萘-1-基甲基)氨基]-甲基]}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2，4-二甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-苯氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(10-氯-蒽-9-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3，5-二氯-2-羟基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-溴-4，5-二甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(4-苄氧基-3-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(3-苄氧基-4-甲氧基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(5-硝基噻吩-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
4-{[(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，
3-苯硫基-6-[(4-苯乙烯基苄基氨基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氟-6-三氟甲基苄基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-({[5-(2-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]氨基}甲基)-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[双-(5-硝基呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，和
6-{[(5-硝基呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
13.如权利要求4所述的结构式II的化合物，其中R8是P且R9是H。
14.如权利要求13所述的结构式II的化合物，其选自以下一组化合物：
6-[(2-氨基丙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基乙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基-3-甲基戊酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
2-氨基戊二酸5-酰胺1-[(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)-酰胺]，
6-{[(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2-氨基-4-甲硫基丁酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-[(2，6-二氨基己酰氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，和
3-氨基-N-(2-氨基甲酰基-3-苯硫基-1H-吲哚-6-基甲基)琥珀酰胺酸。
15.如权利要求4所述的结构式II的化合物，其中R8是芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)或杂环(C2-C6链烯基)，且R9是H或杂环(C2-C6链烯基)，其中的芳基和杂环如权利要求1所定义。
16.如权利要求15所述的结构式II的化合物，其选自以下一组化合物：
6-{[(双-(3-呋喃-2-基-烯丙基)氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，
6-{[(3，3-二苯基烯丙基氨基)甲基]-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，和
6-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)烯丙基氨基]甲基}-3-苯硫基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
17.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1所述的结构式I或结构式II的化合物，或所述化合物的对映异构体、外消旋体或互变异构体，或其药学上可接受的盐。
18.结构式I或结构式II的化合物，或所述化合物的对映异构体、外消旋体或互变异构体，或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患者体内酪蛋白激酶Iε活性的药物中的用途，
Figure FSB00000457977300071
其中
X是S；
R1是H或C1-C6烷基；
R2是NR5R6；
R3是苯基或3-氟苯基；
R4是C1-C6烷基或卤素；
R5是H；
R6是H；
R7是CH2NR8R9，其中
R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)、杂环、杂环(C1-C6烷基)、杂环(C2-C6链烯基)、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基(C1-C6烷基)或P；
R9是H、C1-C10烷基、杂环(C1-C6烷基)或杂环(C2-C6链烯基)；或
R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环；且其中P是L-或D-Ala、Ile、Met、Phe、Trp、Lys、Asp或Gln；
m是0；
其中：
所述“芳基”选自：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，5-二氯-2-羟基苯基、3-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲基苯基、3-苄氧基-4-甲基苯基、4-苯乙烯基苯基、10-氯-9-蒽基；
所述“杂环”选自哌啶基、4-羟基甲基-哌啶基、3-氨基甲酰基哌啶基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基、4-氟苯基哌嗪基、1，4-二氮杂基或高哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂
Figure FSB00000457977300082
基、4-嘧啶-2-基哌嗪基、4-(3-苯基丙烯基)哌嗪基、2-羟基甲基吡咯烷基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、2-硝基呋喃基、2-(2-氯苯基)呋喃基、噻吩基、2-硝基噻吩基、噻吗啉基和1-苯基磺酰基吡咯基。
19.如权利要求18所述的用途，其中对酪蛋白激酶Iε活性的抑制导致了生理节律周期的延长。
20.结构式I或结构式II的化合物，或所述化合物的对映异构体、外消旋体或互变异构体，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有疾病或异常但通过抑制酪蛋白激酶Iε活性可使其病情得到改善的患者的药物中的用途，
Figure FSB00000457977300083
其中
X是S；
R1是H或C1-C6烷基；
R2是NR5R6；
R3是苯基或3-氟苯基；
R4是C1-C6烷基或卤素；
R5是H；
R6是H；
R7是CH2NR8R9，其中
R8是H、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、芳基(C2-C6链烯基)、二芳基(C2-C6链烯基)、杂环、杂环(C1-C6烷基)、杂环(C2-C6链烯基)、羟基(C1-C6烷基)、二羟基(C2-C6烷基)、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基(C1-C6烷基)或P；
R9是H、C1-C10烷基、杂环(C1-C6烷基)或杂环(C2-C6链烯基)；或
R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环；且其中P是L-或D-Ala、Ile、Met、Phe、Trp、Lys、Asp或Gln；
m是0；
其中：
所述“芳基”选自：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，5-二氯-2-羟基苯基、3-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲基苯基、3-苄氧基-4-甲基苯基、4-苯乙烯基苯基、10-氯-9-蒽基；
所述“杂环”哌啶基、4-羟基甲基-哌啶基、3-氨基甲酰基哌啶基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸基、4-氟苯基哌嗪基、1，4-二氮杂基或高哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂基、4-嘧啶-2-基哌嗪基、4-(3-苯基丙烯基)哌嗪基、2-羟基甲基吡咯烷基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、2-硝基呋喃基、2-(2-氯苯基)呋喃基、噻吩基、2-硝基噻吩基、噻吗啉基和1-苯基磺酰基吡咯基。
21.如权利要求20所述的用途，其中对酪蛋白激酶Iε活性的抑制导致了生理节律周期的延长。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述疾病或异常是情绪障碍或睡眠障碍。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述的异常是情绪障碍。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述的情绪障碍选自抑郁症或躁郁症。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述的抑郁症是重症抑郁。
26.如权利要求23所述的用途，其中所述的情绪障碍是躁郁症。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述的躁郁症选自一型躁郁症和二型躁郁症。
28.如权利要求22所述的用途，其中所述的异常是睡眠障碍。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述的睡眠障碍是生理节律性睡眠障碍。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述的生理节律性睡眠障碍选自轮班工作引起的睡眠障碍、飞行时差反应综合征、睡眠时相前移综合征和睡眠时相后移综合征。
31.一种化合物，其为3-(3-氯苯硫基)-5-甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺。
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