KR20120044281A - 단백질 키나제 ｃｋ2 활성과 관련된 장애의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 CK2의 유효하고 선택적인 억제제인 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 약제학적 조성물을 사용하여 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된 장애를 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다:
화학식 I

상기 화학식 I에서,
Z⁵, R^6B, R^6D, R⁸, n, R⁹ 및 p는 본원에서 더욱 기재된 바와 같이 정의된다.

Description

단백질 키나제 ＣＫ2 활성과 관련된 장애의 치료 방법{Method of treating disorders associated with protein kinase CK2 activity}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2009년 4월 17일자로 출원된 미국 가출원 제61/170,468호; 2009년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/240,165호; 2009년 9월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/242,227호; 및 2010년 1월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/297,669호로부터의 우선권을 주장한다. 이들 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 출원은 국제 특허 출원 제PCT/US2007/077464호, 국제 특허 출원 제PCT/US2008/074820호, 국제 특허 출원 제PCT/US2009/035609호 및 미국 가출원 제61/143,282호에 관한 것이다. 이들 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 부분적으로는 세포 증식을 억제하고, 세린-트레오닌 단백질 키나제 활성을 조절하는 것을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는 특정 생물학적 활성을 갖는 분자에 관한 것이다. 본 발명의 분자는 특히 단백질 키나제 CK2[카제인 키나제(cassein kinase) II 또는 CK2] 활성을 조절하고, 따라서 과잉이거나, 바람직하지 않거나 또는 비정상적인 CK2 활성을 특징으로 하는 장애의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 부분적으로는 통증, 암 및 염증 상태뿐만 아니라 특정 감염성 장애의 치료에서와 같이, 바람직하지 않은 CK2 활성과 관련된 장애 및 CK2의 억제가 치료적으로 유용한 상태의 치료 또는 호전에서 상기 분자를 사용하는 방법에 관한 것이다.

단백질 키나제 CK2(이전에는 카제인 키나제 II로 불리웠으며, 본원에서는 "CK2"로서 지칭함)는 도처에 많이 존재하는 단백질 세린/트레오닌 키나제이다. 전형적으로, 홀로효소는 두 개의 촉매성(알파 및/또는 알파') 아단위 및 두 개의 조절(베타) 아단위로 구성되는 사량체성 복합체에서 발견된다. CK2는 다수의 생리학적 표적을 가지며, 세포 생존 유지를 비롯한 복잡한 일련의 세포 기능에 관여한다. 정상 세포에서 CK2 수준은 엄밀하게 조절되고, 세포 성장 및 증식에 작용하는 것으로 오랫동안 생각되어 왔다. 특정 유형의 암을 치료하는데 유용한 CK2의 억제제는 국제 특허 출원 제PCT/US2007/077464호, 제PCT/US2008/074820호 및 제PCT/US2009/035609호에 기술되어 있다.

CK2의 서열 진화 분석에서 볼 수 있는 바와 같이, CK2의 출현 및 이의 중요성 둘 다는 진화 척도 면에서 오래된 효소임을 시사하며; 이의 오랜 수명(longevity)은, 이것이 많은 생화학 과정에서 중요한 이유와, 숙주로부터의 CK2가 생화학계의 생존 및 수명 주기의 통합부로서 감염성 병원체(예, 바이러스, 원생동물)에 의해 선택된 이유를 설명할 수 있다. 이러한 특성은 CK2의 억제제가 본원에 기술된 바와 같은 다양한 의학 치료에 유용한 것으로 믿어지는 이유를 설명한다. 이것은 문헌[참조: Guerra & Issinger, Curr . Med . Chem., 2008, 15: 1870-1886]에 요약되어 있는 바와 같이 많은 생물학적 과정에서 중추적이기 때문에, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 CK2 억제제는 여러 질환 및 장애의 치료에 유용해야 한다.

암세포는 CK2의 상승을 나타내며, 최근의 증거에서는 조절 단백질이 카스파아제-매개 분해되는 것을 방지함으로써 CK2가 세포의 아폽토시스를 유효하게 억제한다는 것을 보여 주고 있다. CK2의 항-아폽토시스 기능은 형질전환 및 종양형성에 관여하는 이의 능력 때문일 수 있다. 특히, CK2는 급성 및 만성 골수 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종과 관련되는 것으로 확인되었다. 또한, 증진된 CK2 활성은 결장, 직장 및 유방의 고형 종양, 폐, 두부 및 목의 편평 세포 암종(SCCHN), 폐, 결장, 직장, 신장, 유방 및 전립선의 선암종에서 관찰되었다. 소분자에 의한 CK2의 억제는 췌장암 세포 및 간세포 암종 세포((HegG2, Hep3, HeLa 암 세포주)의 아폽토시스를 유도하는 것으로 보고되고 있으며; CK2 억제제는 TRAIL에 의해 유도된 아폽토시스에 대해 RMS(횡문근육종: Rhabdomyosarcoma) 종양을 크게 감작화시켰다. 따라서, CK2 억제제는 단독으로 또는 TRAIL 또는 TRAIL 수용체의 리간드와 병용하여 어린이에게 가장 흔한 연조직 암종인 RMS를 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 상승된 CK2는 신생물의 공격과 관련이 큰 것으로 알려져 있으며, 따라서 본 발명의 CK2 억제제로의 치료는 양성 병변이 악성 병변으로 진행되는 경향을 감소시키거나 또는 악성 병변이 전이되는 것을 감소시킬 것이다.

돌연변이가 조절 억제의 손실을 유발하는 구조 변화와 종종 관련되는 다른 키나제 및 시그날링 경로와 다르게, 증가된 CK2 활성 수준은 일반적으로 활성화 수준에 영향을 주는 변화에 의한 것보다는 활성 단백질의 상향조절 또는 과발현에 의해 유발되는 것으로 보인다. 구에라(Guerra) 및 아이싱거(Issinger)는, 이것이 응집에 의한 조절 때문일 수 있다고 가정하였는데, 이는 활성 수준이 mRNA 수준과 크게 관련되지 않기 때문이다. CK2의 과잉 활성은 SCCHN 종양, 폐 종양, 유방 종양 등을 포함하는 많은 암에서 나타났다. (상기와 동일)

결직장 암종에서 상승된 CK2 활성은 증가된 악성 종양과 관련되는 것으로 확인되었다. CK2의 비정상적인 발현 및 활성은 유방 암 세포에서 NF-카파B의 핵 수준의 증가를 촉진하는 것으로 보고되었다. CK2 활성은 아구악화 동안에 AML 및 CML를 갖는 환자에서 뚜렷하게 증가하는데, 이것은 CK2 억제제가 특히 상기 상태에 효과적일 수 있다는 것을 시사한다. 다발성 골수종 세포 생존은 CK2의 높은 활성에 의존하는 것으로 나타났으며, CK2 억제제는 MM 세포에 세포독성이었다. 유사하게, CK2 억제제는 뮤린 p190 림프종 세포의 성장을 억제하였다. Bcr/Abl과의 상호작용이 Bcr/Abl 발현 세포의 증식에 중요한 작용을 하는 것으로 보고되었는데, 이것은 CK2 억제제가 Bcr/Abl-양성 백혈병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. CK2의 억제제는 마우스에서 피부 유두종, 전립선 및 유방 암 이종 이식의 진행을 억제하고 전립선-촉진제를 발현시키는 형질전환 마우스의 생존을 연장시키는 것으로 밝혀졌다. (상기와 동일)

여러 비-암 질환 과정에서 CK2의 역할이 최근에 검토되었다. 문헌[참조: Guerra & Issinger, Curr . Med . Chem., 2008, 15:1870-1886]을 참조할 수 있다. CK2가 중추 신경계의 중요한 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병 및 희귀 신경변성 장애, 예를 들어 구암-파킨슨 치매(Guam-Parkinson dementia), 염색체 18 결손 증후군, 진행 핵상 마비, 쿠프(Kuf)병 또는 픽(Pick)병에 관련됨을 나타내는 증거들이 증가하고 있다. 타우(tau) 단백질의 선택적 CK2-매개화 포스포릴화가 알츠하이머의 진행성 신경변성과 관련될 수 있다는 것이 제안되고 있다. 또한, CK2가 기억 손상 및 뇌 허혈에 작용함을 최근의 연구가 제안하고 있는데, 상기 뇌 허혈 효과는 PI3K 생존 경로에 대한 CK2 조절 효과에 의해 뚜렷하게 매개된다.

CK2는 또한 염증성 장애, 예를 들어 급성 또는 만성 염증성 통증, 사구체신염 및 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증(MS: multiple sclerosis), 전신 홍반 루프스, 류마티스성 관절염 및 소아 관절염의 조절과 관련됨이 밝혀졌다. 이것은 세로토닌 5-HT3 수용체 채널의 기능을 양성적으로 조절하고, 헴(heme) 옥시게나아제 타입 2를 활성화시키고 신경성 산화질소 합성효소의 활성을 증진시킨다. 선택적인 CK2 억제제는 통증 시험 전에 척수 조직에 투여시 마우스의 통증 반응을 크게 감소시키는 것으로 보고 되었다. 이것은 RA 환자의 활액으로부터 분비성 타입 IIA 포스포리파제 A2를 포스포릴화시키고, 소아 관절염을 갖는 환자의 활액에서 발견된 전염증성 분자인 DEK(핵 DNA-결합 단백질)의 분비를 조절한다. 따라서, CK2의 억제는 본원에 기술된 바와 같은 염증성 병리학의 진행을 조절할 것으로 기대되고, 본원에 기술된 억제제는 동물 모델에서 통증을 효과적으로 치료하는 것으로 나타났다.

단백질 키나제 CK2는 또한 혈관계 장애, 예를 들어 죽상동맥경화증, 층상 전단 응력(laminar shear stress) 및 저산소증에 작용을 하는 것으로 나타났다. CK2는 또한 골격근 및 골조직의 장애, 예를 들어 심근세포 비대, 손상된 인슐린 시그날링 및 골조직 광물화에 작용하는 것으로 나타났다. 한 연구에서, CK2의 억제제는 배양 세포에서 성장 인자에 의해 유도된 혈관생성을 느리게 하는데 효과적이었다. 더욱이, 망막증 모델에서, 옥트레오타이드(소마토스타틴 유사물)와 병용된 CK2 억제제는 신생혈관 터프트를 감소시켰고; 따라서 본원에 기술된 CK2 억제제는 소마토스타딘 유사물과 병용되어 망막증을 치료하는데 효과적일 것이다.

CK2는 또한 GSK, 트로포닌 및 미오신 경쇄(myosin light chain)를 포스포릴화하는 것으로 나타났으며; 따라서 골격근 및 골조직 생리에서 중요하며, 근조직에 영향을 주는 질환과 관련된다.

CK2가 원생 기생충, 예를 들어 테일레리아 파르바(Theileria parva), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이시마니아 도노바니(Leishmania donovani), 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸(Herpetomonas muscarum muscarum), 플라스모듐 팔시파륨(Plasmodium falciparum), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 시스토소마 만소니(Schistosoma mansoni)의 발달 및 생명 주기 조절과 관련됨을 여러 증거들이 제시하고 있다. 다양한 연구로부터 숙주 세포의 침입에 필수적인 원생 기생충의 세포 운동성 조절에서 CK2의 작용을 확인하였다. CK2의 활성화 또는 CK2의 과잉 활성은 레이시마니아 도노바니, 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸, 플라스모듐 팔시파륨, 트리파노소마 브루세이, 톡소플라스마 곤디이 및 시스토소마 만소니로 감염된 숙주에서 발생함을 보여 주었다. 사실상, CK2의 억제는 티. 크루지에 의한 감염을 차단시키는 것으로 나타났다.

CK2는 또한 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1: human immunodeficiency virus type 1), 인간 유두종 바이러스(HPV: human papilloma virus), 단순 헤르페스 바이러스 및 다른 바이러스 타입[예, 엡스타인-바르(Epstein-Barr), 인간 세포거대바이러스, C 및 B형 간염 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 수두 대상포진 바이러스]과 관련된 바이러스 단백질과 상호작용하고/하거나 이를 포스포릴화하는 것으로 나타났다. CK2는 실험실내 및 생체내에서 HIV-1 역전사효소 및 단백질분해효소를 포스포릴화하고 활성화시키고, 유인원-인간 면역결핍 바이러스(SHIV: simian-human immunodeficiency virus)(HIV에 대한 모델)의 병원성을 촉진한다. CK2는 또한 HIV-2 Nef를 포스포릴화하고, Vpu 단백질을 포스포릴화하여 순환하는 CD4+ T-세포의 빠른 손실을 초래한다. 따라서, CK2의 억제제는 HIV 감염 모델의 병원성 효과를 감소시킬 수 있다. CK2는 또한 단순 헤르페스 바이러스 및 다수의 다른 바이러스에서 다수의 단백질을 포스포릴화하고, 일부 증거에서는 바이러스들이 이들의 필수 생명 주기 단백질을 위한 포스포릴화 효소로서 CK2를 채택하였음을 제시하고 있다. 예를 들어, CK2는 HPV로 감염된 세포에서 상향조절된 바이러스 종양 단백질인 E7의 기능이 최적일 때, 즉 이것이 세포 주기 진행을 G1로부터 S기로 자극할 때 E7을 포스포릴화하는 것으로 보고되었다. HPV는 자궁경부암을 비롯한 다수의 질환의 원인이다. 바이러스 종양단백질인 E6 및 E7은 HPV 감염된 세포에서 형질전환된 표현형을 유도하는데 일차적인 원인이 되는 것으로 믿어진다. 따라서, CK2는 E7의 포스포릴화를 차단함으로써 HPV 감염의 병원성 효과를 감소시키는데 효과적일 수 있다.

CK2는 또한 생체 시계(circadian clock)의 온도 보상의 중요한 조절제로서 작용하는 것으로 나타났다. 발현을 조절함으로써, CK2 수준은 CK2 정상 하위 대립 인자에서 타협하는 것으로 밝혀진, 시계 단백질 FREQUENCY(FRQ)의 포스포릴화를 통해 보상 형태를 측정하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 시계 기능과 관련된 다른 키나제 및 포스파타제는 온도 보상에서 눈에 띠는 작용을 하지 않는다. 문헌[참조: Mehra et al., Cell, 2009, 137(4):749-60]을 참조할 수 있다.

CK2는 이것이 영향을 주는 다양한 생물학적 과정에서 특이하며, 이것은 또한 다른 방식으로 대부분의 키나제와 다르다: 즉, 이것은 본질적으로 활성이며, ATP 또는 GTP를 사용할 수 있으며, 대부분의 종양 및 빠르게 증식하는 조직에서 상승된다. 이것은 또한 대부분의 키나제와 구별될 수 있는 특이한 구조적 특징을 가지며, 이의 억제제는 또한 CK2에 대해 매우 특이적인 반면, 많은 키나제 억제제는 다수의 키나제에 영향을 주어서 오프-타겟 효과의 가능성 또는 각 대상자들 사이의 가변성을 증가시킨다. 이러한 이유 때문에, CK2는 약물 개발에 있어서 특히 중요한 표적이 되고 있으며, 본 발명은 과잉이거나, 비정상적이거나 또는 바람직하지 않은 수준의 CK2 활성에 의해 매개되거나 또는 이와 관련된 여러 상이한 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 CK2의 매우 효과적인 억제제를 제공한다.

본 발명은 부분적으로는 세포 증식을 억제하고, 혈관생성을 억제하고, 단백질 키나제 활성을 조절하는 것을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는, 특정의 생물학적 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 이러한 분자는 카제인 키나제 2(CK2) 활성을 조절하고, 따라서 예를 들어 ATP로부터 단백질 또는 펩타이드 기질로의 감마 인산염 전달을 억제하고, 혈관생성을 억제하고, 세포 증식을 억제하고, 세포 아폽토시스를 유발하는 것을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는, 생물학적 기능에 영향을 준다. 본 발명은 또한 부분적으로는 신규 화학적 화합물 또는 이의 유사물을 제조하는 방법 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 상술된 분자 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상술된 분자를 다른 치료제를 비롯한 다른 물질과 병용하여 포함하는 조성물을 제공한다.

하나의 양상에서, 본 발명은 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된, 고형 종양 이외의 장애 또는 CK2의 억제가 치료적으로 유리한 상태를 치료하거나 또는 호전시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물(bioisostere), CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 과잉 또는 바람직하지 않은 CK2 활성과 관련된, 고형 종양 이외의 장애를 치료 또는 호전시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 상술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 장애가 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종으로 이루어지는 그룹으부터 선택된다:

화학식 I

추가적인 양상에서, 본 발명은 대상자에서 상기 장애를 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 상기 대상자에게 상술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성을 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다:

화학식 I

추가적인 양상에서, 본 발명은 고형 종양, 특히 진행된 고형 종양을 치료 또는 호전시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 본원에서 추가적으로 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:

화학식 I

여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorder)의 치료, 호전 또는 예방이 필요한 대상자에서 일주기 리듬 장애를 치료, 호전 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상자에게 본원에서 추가적으로 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:

화학식 I

여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 온도 보상 및/또는 일주기 리듬을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 조절이 필요한 대상자에게 본원에서 추가적으로 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:

화학식 I

일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 구조 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 갖는다:

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

상기 화학식들에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이며;

R^6A 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

동일한 원자 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성하며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성하며;

p는 0 내지 4이다.

청구된 방법에 특히 유용한 화합물에는 하기 화학식 VIa의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:

화학식 VIa

상기 화학식 VIa에서,

R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;

Z⁵는 CH 또는 N이며;

R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.

화학식 VIa의 화합물의 바람직한 양태에서, R^6B는 H 또는 -NH-사이클로프로필이며; R⁹는 Cl, CF₃ 또는 C≡CH이다. Z⁵는 바람직하게는 CH이며, 이에 따라 R^6B는 바람직하게는 H이다. Z⁵가 N인 경우, R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있다. 화학식 VIa의 화합물에는 하기 기술된 화합물 K, 1 및 2가 포함된다. 화학식 VIa의 화합물의 유리 카복실산의 에스테르에는 또한 특히 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸 및 2-메톡시에틸 에스테르가 포함된다.

특정한 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 K) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:

화학식 K

다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 1 또는 2) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:

화학식 1

화학식 2

본 발명은 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된 장애를 치료 또는 호전시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 하기 화학식을 갖는 화합물(화합물 K) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:

일부 상기 양태에서, 상기 치료 또는 완화될 장애는 고형 종양 이외의 장애이다. 다른 양태에서, 상기 장애는 고형 종양, 특히 진행된 고형 종양이다.

일부 양태에서, 본원에 기술된 방법은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 상기 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 포함한다. 다른 상기 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 VIa의 화합물, 예를 들어 화합물 K, 화합물 1 또는 화합물 2를 포함한다.

일부 양태에서, 상기 화합물 또는 상기 화합물, 예를 들어 화합물 K, 화합물 1 또는 화합물 2를 포함하는 약제학적 조성물은 유효량의 화합물을 포함하는 고체 형태로 또는 액체 조성물로서 경구적으로 투여된다. 대안적으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다. 유효량은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있지만, 전형적으로 1 내지 200mg/kg이다. 경구 투여형은 상기 화합물 약 25mg 또는 50mg 또는 100mg을 함유하는 고정된 투여량으로서, 또는 상기 화합물의 체중 조절된 투여량으로서 투여될 수 있다.

도 1은 qRT-PCR(8시간)(A) 및 ELISA(24시간)(B)를 사용하여 화합물 K가 전립선암 세포에서 IL-8 생성을 억제함을 보여 준다.
도 2는 통증 경감을 제공하는 화합물을 확인하고 그 화합물이 항염증 활성을 갖는가를 알아내기 위해 설계된 포르말린-유도 통증 반응에서 화합물 K의 효과를 보여 준다. 이것은 화합물 K가 통증 반응을 감소시키는데 효과적임을 증명하며, 화합물 K가 항염증 활성을 가짐을 시사한다. 각 그래프에서 제1 수직 막대는 화합물이 없는 대조군이며, 제2 막대는 화합물 K 30mg/kg이며; 제3 수직 막대는 화합물 K 100mg/kg이며; 끝의 더 어두운 막대는 화합물 K 200mg/kg이다. * 및 **의 표시는 통계학적으로 유의한 찡그림(flinching) 감소를 나타낸다. 이러한 감소는, 화합물 K로 처리한 후 처음 9분인 I기(A)에서는 통계학적으로 유의하지 않았지만, II기(B) 동안에서는 3개의 시험 그룹 중 2개에서 통계학적으로 유의한 효과가 있었다.
도 3은 통증 경감을 제공하는 화합물을 확인하고 그 화합물이 항염증 활성을 갖는가를 알아내기 위해 설계된 포르말린-유도 통증 반응에서 화합물 1의 효과를 보여 준다. 이것은 화합물 1이 통증 반응을 감소시키는데 효과적임을 증명하며, 화합물 1이 항염증 활성을 가짐을 시사한다. 각 그래프에서 제1 수직 막대는 화합물이 없는 대조군이며, 제2 막대는 화합물 1 30mg/kg이며; 제3 수직 막대는 화합물 1 100mg/kg이며; 끝의 더 어두운 막대는 화합물 1 200mg/kg이다. * 및 **의 표시는 통계학적으로 유의한 찡그림 감소를 나타낸다. 이러한 감소는 화합물 1로 처리한 후 처음 9분인 I기(A)에서는 통계학적으로 유의하지 않았지만, II기(B) 동안에서는 3개의 시험 그룹 중 2개에서 통계학적으로 유의한 효과가 있었다.
도 4는 실시예 5의 코호트(cohort) 1 내지 3에서 1일(A)과 21일(B)에서의 혈장에서의 화합물 K의 혈장 농도 평균 프로파일을 보여 준다.
도 5는 화합물 2(A) 또는 AZT(B)로 처리된 새로운(fresh) 사람의 PBMC에서 8개의 CCR5-추향성(tropic) HIV-1 임상 단리물에서의 HIV-1 93TH073 계통군 E 복제의 억제를 보여 준다.

발명의 실시 방식

본 발명은 CK2를 억제하고, 여러 유익한 치료 효과를 발휘하는 화합물에 관한 것이고, 여러 장애의 치료에 매우 유효한 CK2 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 바람직한 양태에 대한 하기 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조로 하여 더욱 용이하게 이해할 수 있다. 본원에 특별하게 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술 분야에 공지된 통상의 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다.

화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 CK2의 억제제이며; 화합물 K, 1 및 2는 본 발명의 목적을 위한 CK2 억제제의 바람직한 예이다. 이러한 화합물들은 세포 증식의 억제 및 단백질 키나제 활성의 조절을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 생물학적 활성을 발휘한다. 이러한 화학식들의 화합물들은 단백질 키나제 CK2 활성을 조절할 수 있고, 이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 이러한 CK2의 억제가 CK2 활성의 비정상적이거나 과잉이거나 또는 바람직하지 않은 수준과 관련된, 본원에 기술된 여러 장애를 치료하는 능력을 제공한다고 믿어진다. 그러므로, 이러한 화합물은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 적용에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기술된 화합물은 (i) 단백질 키나제 활성(예, CK2 활성)의 조절, (ii) 세포 증식의 조절, (iii) 아폽토시스의 조절, (iv) 세포 증식 관련 장애, 예를 들어 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 고형 종양의 치료 및 (v) 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환 및 통증의 치료를 포함하지만, 이것으로 한정되는 않는 용도를 발견할 수 있다.

본원에서 사용된 단수형을 나타내는 하나("a" 또는 "an") 및 그("the")는 다르게 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상자"는 사람 또는 동물 대상자를 의미한다. 바람직한 양태에서, 대상자는 사람이다.

특정 질환 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"의 용어는, 질환 또는 장애를 예방하고/하거나 질환 또는 장애의 증상 및/또는 병인을 경감시키거나, 개선하거나, 호전시키거나, 제거시키는 것을 포함한다.

용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 내는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것을 의도한다.

본원에 기술된 후보 분자 또는 화합물은 바라는 생물학적 효과를 유도할 수 있고, 예를 들어 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 제거할 수 있는 양인 치료학적 유효량으로 약제학적 제형 또는 약물에 존재할 수 있다. 상기 용어들은 또한 세포 증식 속도의 감소 또는 중지(예를 들어, 종양 성장의 둔화 또는 중단) 또는 증식하는 암 세포 수의 감소(예를 들어, 종양의 일부 또는 전부의 제거)를 의미할 수 있다. 이러한 용어들은 또한 미생물에 감염된 계(즉, 세포, 조직 또는 대상자)에서 미생물의 역가(titre)를 감소시키고/시키거나, 미생물 번식 속도를 감소시키고/시키거나, 미생물 감염과 관련된 증상의 수 또는 증상의 영향을 감소시키고/시키거나, 상기 계로부터의 검출가능한 미생물 양을 감소시키는 것에도 적용될 수 있다. 미생물의 예로는 바이러스, 원생동물, 세균 및 진균이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 1가 하이드로카빌 라디칼 및 이들의 조합을 포함하고, 이것들은 치환되지 않는 경우 C와 H만을 함유한다. 이의 예에는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등이 포함된다. 이러한 각각의 그룹의 탄소 원자의 총 수가 본원에 종종 기재되는데, 예를 들어 그룹이 10개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있는 경우, 1-10C 또는 C1-C10 또는 C1-10으로 나타낼 수 있다. 예를 들어 헤테로알킬 그룹에서와 같이 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S)가 탄소 원자를 대체하는 경우, 상기 그룹에 기재된 숫자는, 예를 들어 여전히 C1-C6으로 기재된다고 할지라도, 상기 그룹 내의 탄소 원자의 수와, 기술된 환 또는 쇄 골격 내의 탄소 원자의 대체물로 포함된 이러한 헤테로원자의 수를 합한 수를 나타낸다.

전형적으로, 본 발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1-10C(알킬) 또는 2-10C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 바람직하게는, 이것들은 1-8C(알킬) 또는 2-8C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 종종 이것들은 1-4C(알킬) 또는 2-4C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 단일 그룹은 한 종류 초과의 다중 결합, 또는 하나 초과의 다중 결합을 포함할 수 있고; 이러한 그룹은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우에는 용어 "알케닐"의 정의에 포함되며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 경우에는 용어 "알키닐"의 정의에 포함된다.

알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 종종 화학적으로 의미있는 치환도까지 임의로 치환된다. 전형적인 치환체에는 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR₂, OOCR, COR 및 NO₂가 포함되지만 이것으로 한정되지 않고, 여기서, R 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, R 각각은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, C≡CR', COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂에 의해 임의로 치환되며, R' 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고, 이들 각각은 특정 그룹에 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다.

"아세틸렌" 치환체는 임의로 치환되는 2-10C 알키닐 그룹이고, 화학식 -C≡C-R^a를 갖고, 여기서, R^a는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, R^a 그룹 각각은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 2개의 R' 그룹은 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, -C≡C-R^a 중의 R^a는 H 또는 Me이다.

"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 하이드로카빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 그룹과 유사하게 정의되지만, 용어 '헤테로'는 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 골격 잔기 내에 함유하는 그룹을 의미하고; 따라서 상응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자가 특정 헤테로원자들 중의 하나에 의해 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 그룹을 형성한다. 헤테로 형태의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹의 전형적이고 바람직한 크기는 일반적으로는 상응하는 하이드로카빌 그룹의 것과 동일하고, 상기 헤테로 형태 상에 존재할 수 있는 치환체도 하이드로카빌 그룹에 대해 상기에서 기재한 것들과 동일하다. 화학적 안정성의 이유로, 별도로 명시되지 않는 한, 이러한 그룹은 니트로 또는 설포닐 그룹에서와 같이 N 또는 S 상에 옥소 그룹이 존재하는 경우를 제외하고는 연속해서 2개 초과의 헤테로원자를 포함하지 않는 것으로 또한 이해하여야 한다.

본원에서 사용된 "알킬"에는 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬알킬 그룹이 포함되지만, 본원에서 용어 "사이클로알킬"은 환 탄소 원자를 통해 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있고, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커(linker)를 통해 당해 분자에 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는데 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하고 C 또는 N일 수 있는 환 원자를 통해 당해 분자에 연결된 비-방향족 사이클릭 그룹을 기술하는데 사용될 수 있고; "헤테로사이클릴알킬"은 링커를 통해 또 다른 분자에 연결된 상기와 같은 그룹을 기술하는데 사용될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹에 적합한 크기 및 치환체는, 알킬 그룹에 대해 상기에서 기재된 것들과 동일하다. 본원에서 사용된 이들 용어들은, 환이 방향족 환이 아닌 한, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 환을 또한 포함한다.

본원에서 사용된 "아실"은 카보닐 탄소 원자의 2개의 이용가능한 원자가 위치 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 그룹을 포함하고, 헤테로아실은 카보닐 탄소를 제외한 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 상응하는 그룹을 의미한다. 따라서, 헤테로아실에는 예를 들어 -C(=O)OR 및 -C(=O)NR₂ 뿐만 아니라 -C(=O)-헤테로아릴이 포함된다.

아실 및 헤테로아실 그룹은, 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해 이들이 부착된 임의의 그룹 또는 분자에 결합된다. 전형적으로, 이것들은 포르밀, 아세틸, 피발로일 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 그룹 및 메톡시아세틸, 에톡시카보닐 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 그룹이다. 아실 또는 헤테로아실 그룹을 포함하는 하이드로카빌 그룹, 아릴 그룹 및 이러한 그룹들의 헤테로 형태는, 상기 아실 또는 헤테로아실 그룹의 상응하는 각각의 구성성분에 일반적으로 적합한 치환체로서 본원에서 기술된 치환체로 치환될 수 있다.

"방향족" 잔기 또는 "아릴" 잔기는 널리 공지된 방향성 특징을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 잔기를 의미하고; 이의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하는 상기와 같은 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로원자를 포함함으로써, 6원 환뿐만 아니라 5원 환에도 방향성이 허용된다. 전형적인 헤테로방향족 시스템에는 모노사이클릭 C5-C6 방향족 그룹, 예를 들어 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴; 및 이들 모노사이클릭 그룹들 중 하나가 페닐 환과 또는 헤테로방향족 모노사이클릭 그룹들 중의 임의의 것과 융합되어 C8-C10 바이사이클릭 그룹을 형성한 융합된 바이사이클릭 잔기, 예를 들어 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등이 포함된다. 환 시스템 전체에 걸친 전자 분포의 측면에서 방향성 특징을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템이 이러한 정의에 포함된다. 분자의 나머지에 직접 부착된 환이 적어도 방향성 특징을 갖는 바이사이클릭 그룹도 또한 포함된다. 전형적으로, 상기 환 시스템은 5 내지 12의 환 구성원 원자를 함유한다. 바람직하게는, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 내지 6의 환 구성원을 함유하고, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8 내지 10의 환 구성원을 함유한다.

아릴 및 헤테로아릴 잔기는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실 및 이들의 헤테로 형태를 포함하는 각종 치환체로 치환될 수 있고, 이들 치환체들 자체도 각각 추가로 치환될 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴 잔기를 위한 기타의 치환체에는 할로, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR₂, OOCR, COR 및 NO₂가 포함되고, 여기서, R 각각은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, R 각각은 알킬 그룹에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 상의 치환체 그룹은 물론 이러한 치환체의 각각의 유형 또는 이러한 치환체의 각각의 구성성분에 대해 적합한 것으로 본원에 기재된 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어 아릴알킬 치환체는 아릴 그룹에 대해 전형적인 것으로 본원에 기술된 치환체에 의해 아릴 부분 상에서 치환될 수 있고, 상기 아릴알킬 치환체는 알킬 그룹에 대해 전형적이거나 적합한 것으로 본원에 기술된 치환체에 의해 알킬 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.

유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 환식 또는 비환식 링커를 포함하는 알킬렌과 같은 결합 그룹을 통해 이들의 부착 지점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 환 시스템을 의미한다. 전형적으로, 상기 링커는 C1-C8 알킬 또는 이들의 헤테로 형태이다. 이러한 링커들은 또한 카보닐 그룹을 포함할 수 있고, 따라서 아실 또는 헤테로아실 잔기로서 치환체를 제공할 수도 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹에서의 아릴 또는 헤테로아릴 환은 아릴 그룹에 대해 상기에서 기재된 것과 동일한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 그룹은 아릴 그룹에 대해 상기에서 정의된 그룹으로 임의로 치환되는 페닐 환; 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹(여기서, 상기 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 환화되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다)으로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함한다. 유사하게, 헤테로아릴알킬 그룹은 바람직하게는 아릴 그룹에 대해 전형적인 치환체로서 상기에서 기재된 그룹에 의해 임의로 치환되는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹; 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하거나, 상기 헤테로아릴알킬 그룹은 임의로 치환된 페닐 환 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹(여기서, 상기 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 환화되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다)으로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함한다.

아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹이 임의로 치환되는 것으로서 기술되는 경우, 상기 치환체는 당해 그룹의 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로 알킬 그룹에 대해 상기에서 기재된 것들과 동일하고; 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로 아릴 그룹에 대해 상기에서 기재된 것들과 동일하다.

본원에서 사용된 "아릴알킬" 그룹은 치환되지 않는 경우 하이드로카빌 그룹이고, 당해 환과 알킬렌 또는 이와 유사한 링커 내의 탄소 원자의 총 수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 그룹은 C7-아릴알킬 그룹이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.

상기에서 기재된 "헤테로아릴알킬"은 결합 그룹을 통해 부착된 아릴 그룹을 포함하는 잔기를 의미하고, 아릴 잔기의 적어도 하나의 환 원자 또는 결합 그룹 내의 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과는 다르다. 헤테로아릴알킬 그룹은 조합된 환과 링커 내의 원자의 총 수에 따라 본원에서 기술되고 있으며, 이것들은 헤테로알킬 링커를 통해 결합된 아릴 그룹; 알킬렌과 같은 하이드로카빌 링커를 통해 결합된 헤테로아릴 그룹; 및 헤테로알킬 링커를 통해 결합된 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들어 C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 것이다.

본원에서 사용된 "알킬렌"은 2가 하이드로카빌 그룹을 의미하며; 이것이 2가이기 때문에 2개의 다른 그룹들을 함께 결합시킬 수 있다. 전형적으로 이것은 -(CH₂)_n-(여기서, n은 1 내지 8이고, 바람직하게는 n은 1 내지 4이다)을 의미하지만, 특정한 경우 알킬렌은 또한 다른 그룹에 의해 치환될 수 있고, 다른 길이를 가질 수 있으며, 개방 원자가는 쇄의 맞은 편 말단에 존재할 필요가 없다. 따라서, 사이클로프로판-1,1-디일과 같은 사이클릭 그룹과 같이 -CH(Me)- 및 -C(Me)₂-도 또한 알킬렌으로 지칭될 수 있다. 알킬렌 그룹이 치환되는 경우, 치환체에는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 그룹 상에 전형적으로 존재하는 것들이 포함된다.

일반적으로, 치환체에 함유된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴 또는 아릴알킬 그룹 또는 이들 그룹들 중 하나의 임의의 헤테로 형태는 그 자체가 추가의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환체들의 성질은, 치환체가 별도로 기술되지 않는다면, 1차 치환체 자체에 대해 언급된 것들과 유사하다. 따라서, 예를 들어 R⁷의 양태가 알킬인 경우, 상기 알킬은 R⁷에 대한 양태로서 열거된 나머지 치환체들에 의해 임의로 치환될 수 있고(이 경우, 이것은 화학적으로 타탕하고 알킬 자체에 제공된 크기 한계를 약화시키지 않는다); 예를 들어 알킬로 치환되거나 알케닐로 치환된 알킬은 이들 양태에 대한 탄소 원자의 상한치를 단순히 연장시키며, 이에 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, =O 등으로 치환된 알킬은 본 발명의 범위 내에 포함될 것이며, 이들 치환체 그룹들의 원자는 기술된 알킬, 알케닐 등의 그룹을 기술하는데 사용되는 수에 계수되지 않는다. 치환체의 수가 명시되지 않을 경우, 이러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴 그룹 각각은 이의 이용가능한 원자가에 따른 치환체의 수로 치환될 수 있고; 특히 이들 그룹들 중 임의의 것은 이의 이용가능한 원자가의 일부 또는 모두에서 예를 들어 불소 원자로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 "헤테로 형태"는, 명시된 카보사이클릭 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 알킬, 아릴 또는 아실과 같은 그룹의 유도체를 의미한다. 따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 및 아릴알킬의 헤테로 형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 그룹이 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설포닐 그룹을 형성하는 경우를 제외하고는, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통은 연속해서 연결되지 않는 것으로 이해하여야 한다.

본원에서 사용된 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 플루오로 및 클로로가 종종 바람직하다.

본원에서 사용된 "아미노"는 NH₂를 의미하지만, 아미노가 "치환"되거나 "임의로 치환"되는 경우로 기술되는 경우, 상기 용어는 NR'R"를 포함하고, 여기서, R' 및 R" 각각은 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬 그룹 또는 이들 그룹들 중 하나의 헤테로 형태이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬 그룹 또는 이들 그룹들 중 하나의 헤테로 형태 각각은 상응하는 그룹에 적합한 것으로 본원에 기재된 치환체에 의해 임의로 치환된다. 상기 용어에는 또한 R' 및 R"가 함께 결합하여, 포화, 불포화 또는 방향족 환일 수 있고 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하며 알킬 그룹에 적합한 것으로 기술된 치환체에 의해 임의로 치환되는 3 내지 8원 환을 형성하는 형태를 또한 포함하거나; 또는 NR'R"이 방향족 그룹인 경우, 이것은 헤테로아릴 그룹에 대해 전형적인 것으로 기술된 치환체에 의해 임의로 치환된다.

본원에서 사용된 용어 "카보사이클"은 환 내에 탄소 원자만을 함유한 사이클릭 화합물을 의미하는 반면, "헤테로사이클"은 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 화합물을 의미한다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조물은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중 환 시스템을 갖는 화합물을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황을 의미한다.

헤테로사이클의 구체적 예에는 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2,3-디하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 1,3-디하이드로 이소벤조푸란, 이속사졸, 4,5-디하이드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로 피롤로[3,4-b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘-2,4-디온, 1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1-디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H β-카볼린, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘 및 락탐이 포함되지만 이것으로 한정되지 않으며, 또한 헤테로아릴이 포함될 수 있다. 헤테로아릴의 다른 구체적 예에는 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "무기 치환체"는 탄소를 함유하지 않거나 수소 이외의 원소에 결합된 탄소를 함유하는 치환체(예, 원소성 탄소, 일산화탄소, 이산화탄소 및 탄산염)를 의미한다. 무기 치환체의 예에는 니트로, 할로겐, 아지도, 시아노, 설포닐, 설피닐, 설포네이트, 인산염 등이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "극성 치환체"는 전기 쌍극자 및 임의로 쌍극자 모멘트를 갖는 임의의 치환체를 의미한다(예, 비대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 갖고, 대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 갖지 않는다). 극성 치환체에는 수소 결합을 수용하거나 공여하는 치환체, 및 생리학적 pH 수준의 수용액 중에서 적어도 부분적인 양전하 또는 음전하를 갖는 그룹이 포함된다. 특정 양태에서, 극성 치환체는 또 다른 화학적 잔기와의 비공유 수소 결합에서 전자를 수용하거나 공여할 수 있는 것이다. 특정 양태에서, 극성 치환체는 카복시, 카복시 생등입체물 또는 pH 약 7 내지 8에서 주로 음이온으로서 존재하는 기타 산-유도된 잔기로부터 선택된다. 기타 극성 치환체에는 OH 또는 NH, 에테르 산소, 아민 질소, 산화된 황 또는 질소, 카보닐, 니트릴, 및 방향족 또는 비-방향족의 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로사이클릭 환을 함유하는 그룹들이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, R⁸로 표시되는 극성 치환체는 카복실레이트 또는 카복실레이트 생등입체물이다.

본원에서 사용된 "카복실레이트 생등입체물(bioisostere)" 또는 "카복시 생등입체물"은 생리학적 pH에서 실질적인 정도로 음으로 하전될 것으로 예상되는 잔기를 의미한다. 특정 양태에서 카복실레이트 생등입체물은 하기 화합물 및 이들의 염 및 전구약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이다:

상기 화학식들에서,

R⁷ 각각은 독립적으로 H, 또는 C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 헤테로알킬, C_{3 -8} 카보사이클릭 환 및 C_{3 -8} 헤테로사이클릭 환(이들은 추가적으로 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 임의로 융합된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환되는 구성원이거나;

R⁷은 C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐 또는 C_{2 -10} 헤테로알킬(이들은 임의로 치환되는 C_3-8 카보사이클릭 환 또는 C_{3 -8} 헤테로사이클릭 환으로 치환됨)이다.

특정 양태에서, 극성 치환체는 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복스아미드, 테트라졸, 트리아졸, 카복시메탄설폰아미드, 옥사디아졸, 옥소티아디아졸, 티아디아졸, 티아졸, 아미노티아졸 및 하이드록시티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 양태에서, 존재하는 적어도 하나의 R⁸은 카복실산 또는 이의 염 또는 에스테르 또는 생등입체물이다. 특정 양태에서, 존재하는 적어도 하나의 R⁸은 카복실산-함유 치환체 또는 이의 염, 에스테르 또는 생등입체물이다. 후자의 양태에서, R⁸ 치환체는 카복실산에 결합된 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐(또는 이의 염, 에스테르 또는 생등입체물)일 수 있다.

하나의 양상에서, 본 발명은 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된 장애를 치료 또는 호전시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 본원에서 기술된 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

특히, 화학식 VIa의 화합물이 본 발명의 방법에서 중요하다:

화학식 VIa

상기 화학식 VIa에서,

R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;

Z⁵는 CH 또는 N이며;

R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.

화학식 VIa의 화합물의 바람직한 양태에서, R^6B는 H 또는 -NH-사이클로프로필이며; R⁹는 Cl, CF₃ 또는 C≡CH이다. Z⁵는 바람직하게는 CH이며, R^6B는 바람직하게는 H이다. Z⁵가 N인 경우, R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있다. 화학식 VIa의 화합물에는 하기한 화합물 K, 1 및 2가 포함된다. 화학식 VIa의 화합물의 유리 카복실산의 에스테르에는 또한 특히 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸 및 2-메톡시에틸 에스테르가 포함된다.

일부 이러한 양태에서, 상기 장애는 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 진행된 고형 종양을 비롯한 고형 종양 또는 캐슬만병(Castleman's disease)이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 대상자에서 장애를 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 본원에서 기술된 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 장애는 신경변성 장애, 염증성 장애, 통증, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 진행된 고형 종양을 비롯한 고형 종양 또는 캐슬만병으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 대상자에서 장애를 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 상기 대상자에게 본원에서 기술된 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성을 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.

일부 이러한 양태에서, 상기 장애는 신경변성 장애, 염증성 장애, 통증, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 진행된 고형 종양을 비롯한 고형 종양 또는 캐슬만병이다.

특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료 또는 호전되는 장애는 신경변성 장애이다. 일부 이러한 양태에서, 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 기억 손상, 뇌 허혈, 구암-파킨슨 치매, 염색체 18 결손 증후군, 진행 핵상 마비, 쿠프병 또는 픽병이다.

다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료 또는 호전되는 장애는 염증성 장애이다. 때때로, 염증성 장애는 사구체신염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루프스, 류마티스성 관절염 또는 소아 관절염이다. 일부 양태에서, 상기 화합물이 염증성 통증을 완화시키는데 사용되는데, 이는 CK2가 침해수용성 신호 전달을 조절하고, 척수에 주입될 때 마우스에서 통증 반응을 감소시킴을 뮤린 모델이 증명하고 있기 때문이다.

본 발명의 화합물은 포르말린-유도 통증 모델에서 염증과 관련된 통증의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 특히, 시험된 화합물들은 훈스카르(Hunskaar) 등("The formalin test in mice : Dissociation between inflammatory and non -inflammatory pain" Pain 30. 103-14 (1987))에 의해 기술된 포르말린-유도 방법에 의해 시험된 제2 기 동안 활성이었다. 훈스카르는 마우스의 발에서 포르말린 주사에 대한 반응을 관찰하는 2-기 시험을 기술하고 있다. 포르말린의 주사 후 처음의 수분 동안에의 통증 반응 감소는 항염증 활성을 결핍시키는 중추성 진통제(예, 몰핀)의 일반적인 항침해수용성 반응 특성을 나타낸다. 항염증제로서 작용하는 나프록센(naproxen) 및 스테로이드와 같은 화합물은 상기 시험에서 후기 상에만 영향을 준다. 본 발명의 화합물은 상기 시험에서 항염증제로서 작용하며, 따라서 본원에 기술된 화합물들은 급성 또는 만성 염증성 통증을 비롯한 통증 및 1시간 이상 동안 지속되는 통증(지속통)을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물들이 상기 시험의 둘 다의 기보다는 제2 기 동안에 작용한다는 점에서, 이것들은 항염증 활성을 가진다는 것을 의미하며, 따라서 염증 및 염증 관련된 통증을 치료하는데 유용하다.

CK2는 죽상동맥경화증의 발병에 작용하는 것으로 또한 밝혀졌으며, 층상 전단 응력 유동의 유지에 의해 종죽형성을 예방할 수 있다. CK2는 혈관신생에 작용하며, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC: histone deacetylases)의 저산소증-유도 활성을 매개하는 것으로 밝혀졌다. CK2는 또한 예를 들어 심근세포 비대, 심부전, 손상된 인슐린 시그날링 및 인슐린 저항성, 저인산염혈증 및 부적절한 골기질 광물화를 비롯한 골격근 및 골조직과 관련된 질환과 관련된다.

따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 화학식 I 내지 VI 또는 VIa의 화합물과 같은 CK2 억제제의 유효량을 치료가 필요한 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 상태 각각을 치료하는 방법을 제공한다.

추가적인 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료 또는 호전되는 장애는 혈관계 장애이다. 일부 이러한 양태에서, 혈관계 장애는 죽상동맥경화증, 층상 전단 응력 또는 저산소증이다.

본 발명은 또한 부분적으로 대상자에게 면역 반응을 조절하는 방법 및 대상자에게 비정상적인 면역 반응과 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 면역 반응 또는 면역 반응과 관련된 신호를 조절(예를 들어 억제)하기에 효과적인 양으로 본원에 기술된 화합물을 시스템과 접촉시키는 것을 포함하는 본원에 기술된 화합물의 면역 반응 조절 여부를 결정하는 방법이 제공된다. 면역조절 활성과 관련된 신호는 예를 들어 T-세포 증식의 자극 또는 예를 들어 인터류킨, 인테페론-γ 및 TNF를 비롯한 사이토카인의 억제 또는 유도를 포함한다. 면역조절 활성을 평가하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.

또한, 비정상적인 면역 반응과 관련된 상태의 치료에 효과적인 양으로 상기 치료가 필요한 대상자에게 본원에서 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상자에서 비정상적인 면역 반응과 관련된 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 비정상적인 면역 반응을 특징으로 하는 상태는 조직 이식 거부, 천식, 자가면역 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 전신 홍반 루프스, 경피증, 다발성근염, 혼합 결합조직 병(MCTD: mixed connective tissue disease), 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 면역 반응은 mTOR 경로 구성원 또는 관련 경로 구성원(예, mTOR, PI3 키나제, AKT)의 생물학적 활성을 조절(예, 억제)하는 분자와 병용하여 본원에 기술된 화합물을 투여함으로써 조절될 수 있다. 특정 양태에서, mTOR 경로 구성원 또는 관련 경로 구성원의 생물학적 활성을 조절하는 분자는 라파마이신이다. 특정 양태에서, 예를 들어 라파마이신과 같은, mTOR 경로 구성원 또는 관련 경로 구성원의 생물학적 활성을 조절하는 분자와 병용하여 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.

다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료 또는 호전되는 장애는 골격근 또는 골조직의 병리생리학적 장애이다. 이러한 상태에는 죽상동맥경화증, 층상 전단 응력 및 저산소증 및 관련 상태가 포함된다. 일부 이러한 양태에서, 본 발명 방법에 의해 치료되는 장애는 심근세포 비대, 손상된 인슐린 시그날링 또는 골조직 광물화이다.

여전히 다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료 또는 호전되는 장애는 원생 기생충병이다. 원생 동물에 의한 감염에서는 감염된 숙주에서 IL-8 수준이 거의 즉각적으로 증가되는 것으로 나타났다. 화학식 VIa의 화합물로의 치료로 IL-8의 분비가 억제됨이 이제 밝혀졌다(도 1 참조). 상술된 병원체의 생명 주기에서 CK2 억제제의 관련이외에, IL-8 발현의 억제는 기생충 병원체와 관련된 국소 상처를 호전시키는데 도움을 줄 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그 중에서도 테일레리아 파르바, 톡소플라스마 곤디이, 트리파노소마 크루지(차가스 병(chagas disease)), 레이시마니아 도노바니, 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸, 플라스모듐 팔시파륨, 트리파소마 브루세이 및 시스토소마 만소니에 의한 기생충병의 치료에 유용하다.

추가적인 양태에서, 치료되거나 호전되는 장애는 바이러스성 질환이다. 일부 이러한 양태에서, 바이러스 질환은 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1), 인간 유두종 바이러스, 엡스타인-바르 또는 단순 헤르페스 바이러스이다. 다른 양태에서, 바이러스 장애는 인간 유두종 바이러스, 인간 세포거대바이러스, C 및 B형 간염, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스 또는 수두 대상포진 바이러스이다.

여전히 다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료 또는 호전되는 장애는 백혈병(예, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, ALL 및 Bcr/Abl-양성 백혈병), 림프종 또는 다발성 골수종이다. 다른 양태에서, 장애는 고체 종양이다. 일부 양태에서, 고형 종양은 진행된 고형 종양이다. 때때로, 고형 종양은 편평 세포 암종 또는 결장, 직장, 신장, 유방 또는 전립선의 선암종이다. 다른 양태에서, 화합물은 췌장암, 간세포 암종, 신경아세포종 또는 횡문근육종 종양(RMS)을 치료하는데 사용된다. RMS 치료를 위해, 화합물은 TRAIL 수용체 리간드와 병용될 수 있다. 다른 양태에서, 장애는 캐슬만병이다.

본 발명은 또한 치료, 호전 또는 예방이 필요한 대상자에게 본원에서 기술된 화학식 I 내지 VI 또는 VIa의 화합물과 같은 CK2 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상자에서 일주기 리듬 장애를 치료, 호전 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 일주기 리듬 장애는 비행 시차 장애, 교대 근무 수면 장애, 및 예를 들어 지연성 수면 위상 증후군(DSPS: delayed sleep phase syndrome), 전진성 수면 위상 증후군 및 비-24시간 수면 각성 장애를 비롯한 수면 장애로부터 선택된다. 다른 양태에서, 일주기 리듬 장애는 겨울철 우울증 또는 계절성 정서 장애이다.

본 발명은 또한 온도 보상 및/또는 일주기 리듬을 조절하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 조절이 필요한 대상자에게 본원에 기술된 화학식 I 내지 VI 또는 VIa의 화합물과 같은 CK2 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

일부 양태에서, 본원에서 확인된 화합물은 체내 시계(circadian clock)를 다시 조정하는데 유용하다. 상기 화합물은 비행 시차를 치료 또는 예방하거나, 교대 근무자에게서 상기 시계를 용이하게 다시 조정하게 하거나, 지연성 수면 위상 증후군(DSPS), 전진성 수면 위상 증후군 및 비-24시간 수면 각성 장애를 비롯한 수면 장애를 치료, 호전 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 리듬성, 즉 시교차상 핵(SNS: suprachiasmatic nucleus) 내의 세포로부터 산출량 배위 조절을 개선시키는데 사용될 수 있다. 리듬성 혼란은 노인에게 흔하며, 수면 능력에 영향을 준다. 본원에 기술된 화합물들은 신경 세포 사이의 상호 작용을 개선시켜 통상의 위상에 도달하게 하거나 또는 각각의 신경 세포들을 통상의 위상으로 직접적으로 다시 조정하게 한다. 화합물들은 또한 겨울철 우울증 또는 계절성 정서 장애와 같은 일주기 리듬 장애를 완화시키는데 사용될 수 있다.

본원에 기술된 방법의 특정한 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 K 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:

화학식 K

화학식 K는 CK2의 크게 유효한 선택적인 억제제이다. CK2에 대한 IC₅₀은 약 2nM이다. 이것은 일련의 약 145 키나제에 대한 활성에서 시험되었으며, 가장 높은 활성(가장 낮은 IC₅₀)은 CK2에서 확인되었다. 가장 우수한 활성을 보이는 다른 키나제가 하기 표(표 1)에 기재되어 있다. 다른 키나제에서는 IC₅₀이 더욱 높았으며, 따라서 화합물 K는 CK2에 대해 선택적이다.

다른 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:

화학식 1

화학식 2

화합물 1은 CK2 억제에 대해 IC₅₀이 6nM이었다. 화합물 2는 CK2 억제에 대해 IC₅₀이 약 9nM이었다.

본원에 기술된 방법의 바람직한 양태에서, 대상자는 사람이다. 전형적으로, 대상자는 본원에 기술된 하나 이상의 상태에 대해 치료가 필요한 것으로 진단된 자이며; 본 발명의 방법은 또한 임의로 치료에 적합한 대상자를 확인하는 것을 포함한다. 또한 본 발명은 임의로 대상자 또는 대상자의 적절한 조직, 예를 들어 치료될 장애에 의해 침범된 조직에서 CK2 수준을 측정하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 치료 방법의 진행 또는 효과는 대상자 또는 장애에 의해 침범된 조직에서의 CK2 또는 CK2 활성 수준이 본 발명에 따른 화합물로의 치료에 의해 감소되는 지의 여부를 측정하여 모니터링할 수 있다.

제형 및 투여

본 발명의 조성물 및 방법은 전형적으로는 사람 환자의 치료에 사용되지만, 이것들은 유사하거나 동일한 질환을 치료하는 수의학 약물로 사용될 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어 영장류 및 가축 포유동물을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 포유동물을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 초식동물을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약물의 기하이성체 및 광학이성체를 포함하는데, 여기서, 각각의 약물은 이성체들의 라세미 혼합물이거나 하나 이상의 정제된 이성체이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물에는, 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 활성 성분들이 함유된 조성물이 포함된다. 유효량은 특히 본 명세서에 제공된 상세한 기재 내용을 고려하여 당해 기술 분야의 숙련자의 능력 내에서 잘 측정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체 잔기에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 관능기를 함유하는 경우, 중성 형태의 상기 화합물을 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 바라는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 염기 부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 이와 유사한 염이 포함된다. 일부 양태에서, 화합물 K, 1 또는 2와 같은 화합물은 나트륨 염으로서 투여되며, 고체 형태 또는 액체 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 관능기를 함유하는 경우, 중성 형태의 상기 화합물을 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 바라는 산과 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 허용가능한 산 부가염의 예에는 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산일수소, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것들 뿐만 아니라 비교적 비독성의 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 또한, 알긴산염, 글루탐산 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투논산 등과 같은 유기산 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[참조: Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조할 수 있다). 본 발명의 몇몇 특정 화합물들은 이들 화합물들을 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환시키는 염기성 관능기와 산성 관능기를 둘 다 함유한다.

사용가능한 염 형태의 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 상기 염들은 당해 기술 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.

중성 형태의 화합물은 통상적으로 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상의 방법으로 모 화합물을 단리시킴으로써 재생된다. 상기 화합물의 모 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 몇몇 물리적 특성이 각종 염 형태들과는 상이하다.

본 발명에서 약제학적으로 허용되는 에스테르는 비독성 에스테르, 바람직하게는 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르를 의미하며, 이중에서 에틸 또는 메틸 에스테르가 바람직하다. 그러나, 바람직한 경우, 페닐-C_{1 -5} 알킬과 같은 기타 에스테르를 사용할 수 있다. 특정 화합물의 에스테르 유도체는 전구약물로서 작용할 수 있는데, 이러한 전구약물은 온혈 동물의 혈류에 흡수되었을 때 약물 형태를 방출시키는 방식으로 개열(cleavage)되어 상기 약물이 개선된 치료 효과를 제공하도록 할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물들은 고체로서 단리되고, 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물들은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도들에 대해 등가물이며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 에난티오머, 라세미체, 부분입체이성체, 호변이성체, 기하이성체, 절대적 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성체 형태, 및 개별 이성체들이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머성 및 부분입체이성체성 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 너무 불안정하여 합성 및/또는 단리될 수 없는 것으로 당해 기술에 공지된 것들은 본 발명의 화합물에 포함되지 않는다. 본 발명에서는 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물들을 포함함을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 제제를 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기타의 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 별도로 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 기하이성체 및 Z 기하이성체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 용어 "호변이성체"는, 평형 상태로 존재하고 하나의 이성체 형태로부터 또 다른 이성체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성체들 중 하나를 의미한다. 당해 기술 분야의 숙련자들은, 본 발명의 특정 화합물들이 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며 이러한 호변이성체 형태의 화합물들이 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 알 것이다.

별도로 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재에서만 상이한 화합물들도 또한 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것 또는 탄소가 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적 비율의 원자 동위 원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)와 같은 방사성 동위원소에 의해 방사선표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변형물들은, 방사성이든 방사성이 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

염 형태 더하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 생리학적 조건하에서 쉽게 화학 변화하여 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 제제와 함께 경피 패치 저장소(reservoir) 내에 위치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 기재는 당해 기술 분야의 숙련자들에게 공지된 화학 결합의 원칙에 의해 제한된다. 따라서, 하나의 그룹이 다수의 치환체들 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환체들은 화학 결합의 원칙에 부합하도록 선택되며, 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 수성, 중성 및 다수의 공지된 생리학적 조건과 같은 주위 조건하에서 불안정한 것으로 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당해 기술 분야의 숙련자들에게 공지된 화학 결합의 원칙에 부합하여 환 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨으로써 본질적으로 불안정한 화합물을 피할 수 있다.

치료제로서 사용될 때, 본원에 기재된 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체와 함께 종종 투여된다. 생리학적으로 허용되는 담체는, 상기 화합물을 용해시키거나 그렇지 않으면 상기 화합물의 투여를 촉진시키기 위해 상기 화합물에 첨가되는 제형물이다. 생리학적으로 허용되는 담체의 예에는 물, 염수, 인산염 완충액 또는 생리학적으로 완충된 염수가 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이어서, 상기 약제학적 조성물은 바람직한 경우 통상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구, 흡입 분무, 직장 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동(iontophoresis) 장치와 같이 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약물의 제형화는 예를 들어 문헌[참조: Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; 1975]에 논의되어 있다. 약물 제형의 다른 예는 문헌[참조: Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]에서 확인할 수 있다.

주사 제제, 예를 들어, 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비경구적으로 허용되는 비독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거(Ringer) 용액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 저자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 비롯한 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 상술된 것들과 같은 용매 및 습윤제의 혼합물도 또한 유용하다.

약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해되어 상기 약물을 방출시키는 코코아 버터, 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물은 보통 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 함께 배합된다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 후, 편리한 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐제 또는 정제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 제어-방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형은 또한 시트르산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 중탄산마그네슘 또는 중탄산칼슘과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 추가로, 정제 및 환제는 장용 피복물을 갖도록 제조될 수 있다.

치료 목적을 위해, 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서의 사용에 대해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 산제 또는 입제로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 각종 완충제에 용해될 수 있다. 기타의 보조제 및 투여 방식은 약제학적 분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다.

일부 양태에서, 화합물 또는 이의 나트륨 염은 불활성 담체가 혼합된 고체 정제 또는 환제 형태로 투여되며; 다른 양태에서 화합물 또는 이의 나트륨 염은 인산염-완충된 염수와 같은 액체 매질에 용해 또는 현탁되며, 이의 용해도는 PEG-300과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 소량 첨가함으로써 촉진된다. 이러한 제형은 경구적으로 투여될 수 있거나, 액체 제형은 주사액으로 제조되어 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 K, 또는 화합물 1 또는 화합물 2는 PEG-함유 완충된 용액으로 제형된다.

일부 양태에서, 화합물, 또는 화합물 K 또는 화합물 1 또는 화합물 2와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 상기 화합물의 유효량을 포함하는 고체 형태로 또는 액체 조성물로서 경구적으로 투여된다. 대안적으로, 이것들은 주사로 투여될 수 있다. 유효량은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있지만, 전형적으로 1 내지 200mg/kg이다. 경구 투여형은 상기 화합물 약 25mg 또는 50mg 또는 100mg을 함유하는 고정된 투여량으로서, 또는 상기 화합물의 체중 조절된 투여량으로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여형에는 당해 기술에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

담체 물질과 배합되어 단일 투여형을 형성하는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다르다. 유효량은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있지만, 전형적으로 1 내지 200mg/kg이다. 경구 투여형은 상기 화합물 약 25mg 또는 50mg 또는 100mg을 함유하는 고정된 투여량으로서, 또는 30mg/kg 또는 60mg/kg 또는 100 내지 200mg/kg과 같이 상기 화합물의 체중 조절된 투여량으로서 투여될 수 있다. 투여량은 임의 적절한 빈도로 투여될 수 있지만, 일부 양태에서 화합물의 혈장 반감기 때문에 투여 방법에는 1일 1회 또는 1일 2회 투여가 포함된다. 임의 적절한 시기에 치료하는 의사의 판단에 따라 투여가 지속될 수 있지만, 일부 양태에서 본 발명의 화합물은 약 1주일 또는 약 2주일 동안 1일 1회 또는 2회 투여될 것이다.

본 발명의 화합물을 단독으로 또는 항암제와 병용하는 투여량 계획은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 비롯한 각종 인자에 따라 선택된다. 상기 인자들은 당해 치료 또는 병용 치료를 필요로 하는 사람에게 제공되어야 하는 치료학적 유효 투여량을 결정하기 위한 목적으로 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에서 고려된다.

본 발명의 화합물 및 방법을 위해 여러 투여 경로가 사용될 수 있지만, 일부 양태에서 상기 방법에서는 본원에 기술된 하나 이상의 상태를 치료하기 위해 경구 투여용으로서 화합물 K 또는 이의 염을 사용한다. 화합물 K는 충전된 젤라틴 캡슐 형태로 경구 투여될 때 마우스, 래트 및 개 시험에서 우수한 경구 생체이용율(약 20 내지 50%)을 나타낸다. 이것은 이런 범위의 시험 대상자에서 약 5 내지 12 시간의 반감기 및 비교적 낮은 생체내 청소율(clearance)을 나타내어 전체 경구 생체이용율이 우수하다. 약동학적 프로파일 및 반감기 정보를 기반으로 할 때, 일부 양태에서 화합물 K는 효율적인 혈장 수준을 제공하기 위해 1일 2회 경구 투여될 것이다. 특히 만성 상태에서, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여용의 전형적인 투여량은 1일당 약 5 내지 500mg/kg일 것이다.

실시예 3에 의해 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 통증을 감소시키기 위해 경구적으로 투여될 수 있다. 통증 치료를 위해, 화합물은 경구적으로 또는 주사 방식으로 투여될 수 있다. 지속통의 치료를 위해, 화합물은 1일 1회 또는 2회 또는 1일 2회 초과로 경구적으로 투여될 수 있으며; 일부 양태에서 본 발명의 화합물은 약 1 내지 500mg/kg, 바람직하게는 10 내지 300mg/kg의 체중-규정화 1일 투여량으로 1회 또는 2회 투여된다. 일부 양태에서는 1일당 10 내지 300mg/kg 투여량으로 1회 또는 일부 양태에서는 1일당 약 10 내지 200mg/kg의 투여량으로 2회 투여될 수 있다. 1일 2회 투여량으로 투여되는 경우, 적어도 4시간 간격을 두고서, 바람직하게는 적어도 약 8시간의 간격을 두고서 자주 투여된다.

일부 양태에서, 통증을 치료하는 방법은 대상자의 체중으로 규정화되기 보다는 특정한 정제 또는 캡슐 크기와 같이 고정된 투여량을 사용한다. 이러한 경우, 각각의 투여량은 10 내지 500mg이며, 종종 20 내지 300mg이다.

통증 치료를 위한 경구 투여에서는 고체 제형 또는 액체 제형을 사용할 수 있다. 액체 제형은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 고체 및 액체 제형 둘 다는 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 담체 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다.

일부 양태에서, 근육내 또는 정맥내와 같은 주사에 의한 화합물 K의 투여가 바람직할 수 있다. 주사되는 경우, 화합물 K의 반감기는 여전히 약 5 내지 12시간으로서 실질적으로 경구 투여와 동일하다. 주사 투여(IV)의 투여량은, 주사가 경구 생체이용율을 감소시키는 흡수 장벽을 우회하기 때문에 경구 투여량의 약 반일 수 있다. 주사에 의한 전달에서, 약물의 유사한 혈장 수준을 달성하기 위해 1일당 1 내지 25mg/kg과 같은 낮은 투여량이 사용될 수 있다.

치료학적 병용

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명은 암, 염증 및 면역 장애와 같은 상태를 치료하는데 유용한 치료학적 유효량의 치료제를 상기 치료가 필요한 대상자에게 투여하고, 동일한 대상자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 조절제를 투여함으로써 암, 염증 및 면역 장애와 같은 상태를 치료하는 방법을 제공한다. CK2 조절제는 CK2 단백질의 생물학적 활성을 억제 또는 증진하는 제제이며, 일반적으로 이후 "조절제"로서 지칭된다.

화학식 I의 화합물은 예시적인 '조절제'이다. 치료제 및 조절제는 별도의 약제학적 조성물로서 또는 단일의 약제학적 조성물로 혼합되어 함께 투여될 수 있다. 치료제 및 조절제는 또한 상이한 시기에 및 상이한 빈도를 포함하여 별도로 투여될 수 있다. 조절제는 임의의 공지된 경로, 예컨대 경구적으로, 정맥내로, 근육내로, 비강내 등으로 투여될 수 있고; 치료제는 또한 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있다. 많은 양태에서, 조절제 및 치료제 중 적어도 하나 및 임의로 둘 다를 경구적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 조절제는 CK2 억제제이고, 본원에 기술된 치료 효과를 제공한다.

특정 양태에서, 상술된 "조절제"는 특정 4중 구조를 형성할 수 있는 DNA의 영역에 결합함으로써 작용할 수 있는 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한양태에서, 치료제는 그 자체가 항암제 활성을 갖지만, 이의 활성은 조절제와 병용될 때 증진된다. 이러한 상승 효과로 인해 치료제는 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있고, 하나 이상의 목적하는 효과와 동일한 수준 또는 더 높은 수준을 달성할 수 있다.

투여하고자 하는 이들 물질의 각각의 양은 투여 경로, 대상자의 상태, 대상자에게 투여되는 다른 치료 및 다른 파라미터에 따라 다를 것이다. 본 발명의 치료제는 물론 다중의 목적하는 효과를 야기할 수 있고; 치료제와 병용하여 사용될 조절제의 양은 하나 이상의 이들 목적하는 효과를 증가시키는 양이어야 한다. 조절제는 치료제의 목적하는 효과를 증진시키는데 효과적인 양으로 투여되어야 한다. 치료제 단독의 적어도 하나의 목적하는 효과를 적어도 약 25％ 증가시키는 경우, 그 양은 본원에서의 "치료제의 목적하는 효과를 증진시키는데 효과적인" 양이다. 바람직하게는, 이것은 치료제의 목적하는 효과를 적어도 50％ 또는 적어도 100％ 증가(즉, 치료제의 효과적인 활성을 배가시킴)시키는 양이다. 일부 양태에서, 이것은 치료제의 목적하는 효과를 적어도 200％ 증가시키는 양이다.

치료제의 목적하는 효과를 증가시키는 조절제의 양은 시험관내 방법, 예를 들어 세포 증식 검정을 이용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 치료제는 과다증식성 장애, 예를 들어 암에 대항하는데 유용하고, 따라서 세포 증식을 감소시킨다. 그러므로, 예를 들어 조절제의 적합한 양은 세포 증식 검정에서 측정될 때, 치료제의 항증식성 효과를 적어도 25％만큼 증진시키는데 요구되는 양일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 조절제는 함께 사용된 치료제에 의해 산출된 하나 이상의 목적하는 효과를 증진시키므로, 본 발명의 병용물은 단순한 상가 효과가 아닌 상승 효과를 제공한다. 조절제 그 자체는 때로는 동일한 유형의 상태를 치료하는데 유용하므로, 이러한 검정에서 약간의 직접적인 효과를 가질 수 있다. 이 경우, "목적하는 효과를 증가시키는데 효과적인 양"은 두 물질을 개별 투여했을 때 기대되는 단순한 상가 효과가 아닌, 치료제의 효과가 조절제에 의해 증진되는, 치료제의 활성을 상승적으로 증진시키는 양이어야 한다. 많은 경우에서, 조절제는 처리한 대상자에서 또는 시험관내 검정에서 어떤 명백한 효과를 가질 것으로 기대되지 않는 양(농도)으로 사용될 수 있으므로, 병용물로 얻은 증가된 효과는 상승 효과에 직접 기인할 수 있다.

동물 또는 인간 대상자에게 투여하기 위해서, 본원에 기재된 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물과 같은 조절제의 적합한 투여량은 전형적으로는 약 0.01 내지 15mg/kg, 및 약 0.1 내지 10mg/kg이다. 투여량 수준은 상태의 특성, 약물 효능, 환자의 상태, 진료의의 판단 및 투여의 빈도 및 방식에 따라 다르지만; 이러한 파라미터의 최적화는 당해 기술 분야의 통상의 수준 내에 있다.

조절제는 암의 치료에 대해 단독으로 활성일 수 있다. 상기한 병용 치료에 있어서, 치료제와 병용되어 사용되는 경우, 조절제의 투여량은 종종 동일한 상태 또는 대상자를 치료하기 위해 조절제를 단독으로 사용하는 경우에 필요한 투여량보다 2배 내지 10배 더 낮을 것이다. 치료제와 병용하여 사용하기 위한 조절제의 적합한 양의 결정은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 결정된다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 항암제 또는 다른 제제, 예를 들어 암 치료 중인 환자에게 전형적으로 투여되는 완화제(palliative agent)와 병용되어 사용될 수 있다. 상기 "항암제"에는 전형적인 화학치료제 뿐 아니라 분자 표적 치료제, 생물학적 치료제 및 방사선 치료제가 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 조성물이 항암제 또는 다른 치료제와 병용되어 사용되는 경우, 본 발명은 예를 들어 동시 치료, 시차 치료(staggered treatment) 또는 교대 치료(alternating treatment)를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 동일한 약제학적 조성물로서 항암제 또는 부가적인 치료제와 동시에 투여할 수 있거나; 본 발명의 화합물을 별도의 약제학적 조성물로서 다른 제제와 동시에 투여할 수 있거나; 예를 들어 수초, 수분, 수시간, 수일 또는 수주의 시간 차를 두고서, 본 발명의 화합물을 다른 제제에 앞서 투여할 수 있거나, 또는 다른 제제를 본 발명의 화합물에 앞서 투여할 수 있다.

시차 치료의 예에서는, 본 발명의 화합물로의 치료 과정을 수행한 후 또 다른 치료제와의 치료 과정을 수행하거나, 또는 이의 역순으로 치료를 수행할 수 있고, 또한 각각의 성분에 의한 일련의 치료를 1회 이상 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 예에서, 하나의 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 다른 치료제가, 나머지 다른 성분 또는 이의 유도체 생성물이 포유동물의 혈류에 남아 있는 동안 포유동물에게 투여된다. 예를 들어, 다른 제제 또는 이의 유도체 생성물이 혈류에 남아 있는 동안 화학식 I 내지 VI의 화합물을 투여하거나, 화학식 I 내지 VI의 화합물 또는 이의 유도체가 혈류에 남아 있는 동안 다른 치료제를 투여할 수 있다. 다른 예에서는, 제1 성분 또는 이의 유도체 전부 또는 대부분이 포유동물의 혈류에서 제거된 후 제2 성분을 투여한다.

본 발명의 화합물 및 부가적인 치료제는 동일한 투여형으로 투여(예를 들어 둘 다가 정맥내 용액으로 투여)되거나, 또는 이것들이 상이한 투여형으로 투여(예를 들어, 하나의 화합물이 국소적으로 투여되고 다른 하나가 경구적으로 투여)될 수 있다. 당해 기술 분야에 통상의 기술을 가진 자들은 약물 및 관련된 암의 특정 특성을 기반으로 어느 제제들의 병용물이 유용할 것인 가를 판단할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물과 병용하여 치료하기에 유용한 부가적인 치료제는 하기 유형의 제제 및 억제제를 포함한다:

본 발명의 화합물과 병용하기에 유용한 항암제에는 당해 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 임의 부류로부터 선택되는 제제로서, 항미세소관제(antimicrotubule agent), 예를 들어 디테르페노이드 및 빈카 알카노이드; 백금 배위 착체: 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생물질, 예를 들어 안트라사이클린, 안티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 에피포도필로톡신; 항대사물, 예를 들어 푸린 및 피리미딘 유사물 및 항-엽산 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캄토테신; 호르몬 및 호르몬 유사물; 신호 변환 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관생성 억제제; 면역치료제; 아폽토시스 유발 제제; 및 세포 주기 시그날링 억제제; 기타 제제를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.

항미소세관 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 또는 유사분열기 동안에 종양 세포의 항미소세관에 대해 전형적으로 활성인 기 특이 제제이다. 항미소세관제의 예에는 디테르페노이드 및 빈카 알카노이드가 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다.

천연 원료로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 상에서 작용하는 것으로 믿어지는 기 특이 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관의 p-투불린 아단위를 상기 단백질과 결합시킴으로써 안정화시키는 것으로 믿어진다. 이어서, 단백질 분해가 억제되어 유사분열이 중지되고 세포 사멸이 뒤따르는 것으로 보인다.

디테르페노이드의 예에는 파클리탁셀, 도데탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀과 같은 탁산이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 파클리탁셀은 태평양 주목 나무(Pacific yew tree)(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 산물이며, 주사 용액 TAXOL^®로서 시판되고 있다. 도세탁셀은 유럽 주목 나무의 침상부로부터 추출된 천연 전구체 10-데아세틸-박카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀(상기 참조)의 반합성 유도체이다. 도세탁셀은 TAXOTERE^®로서 주사 용액으로 시판되고 있다.

빈카 알카로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이 항신생물 제제이다. 빈카 알카로이드는 투불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 상(유사분열)에서 작용하는 것으로 믿어진다. 결과적으로, 결합된 투불린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 중지되고 세포 사멸이 뒤따르는 것으로 믿어진다. 반카 알카로이드의 예에는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 빈블라스틴(빈칼류코블라스틴 설페이트)은 VELBAN^®으로서 주사 용액으로 시판되고 있다. 빈크리스틴(빈칼류코블라스틴 22-옥소-설페이트)은 ONCOVIN^®으로서 주사 용액으로 시판되고 있다. 비노렐빈은 비노렐빈 타르트레이트의 주사 용액(NAVELBINE^®)으로서 시판되고 있으며, 반합성 빈카 알카로이드 유도체이다.

백금 배위 착체는 DNA와 상호작용하는 비-기 특이 항암제이다. 백금 배위 착체는 종양 세포에 주입되어 수화 반응하고, DNA와 쇄간내 및 쇄간 가교결합을 형성하여 종양에 대해 불리한 생물학적 효과를 유발하는 것으로 믿어진다. 백금 기재 배위 착체는 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 (SP-4-3)-(시스)-아민디클로로-[2-메틸피리딘] 백금(II)를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 시스플라틴(시스-디아민디클로로플라틴)은 PLATINOL^®로서 주사 용액으로 시판되고 있다. 카보플라틴(백금, 디아민[1,1-사이클로부탄-디카복실레이트(2-)-O,0'])은 PARAPLATIN^®으로서 주사 용액으로 시판되고 있다.

알킬화제는 일반적으로 비-기 특이 제제이며, 전형적으로 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 알킬화에 의해 인산염, 아미노, 설프하이드릴, 하이드록실, 카복실 및 이미다졸 그룹과 같은 DNA 분자의 친핵성 잔기를 통해 DNA에 공유 결합을 형성시킨다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 방해하여 세포 사멸을 초래한다. 알킬화제의 예에는 부설판과 같은 알킬설포네이트; 알트레타민 및 티오테파와 같은 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체; 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란 및 우라무스틴과 같은 질소 머스타드; 카무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아; 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드 및 테모졸로미드와 같은 트리아젠 및 이미다조테트라진이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 사이클로포스파미드(2-[비스(2-클로로에틸)-아미노]테르라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 일수화물)는 CYTOXAN^®으로서 주사 용액 또는 정제로서 시판되고 있다. 멜팔란(4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)은 ALKERAN^®으로서 주사 용액 또는 정제로서 시판되고 있다. 클로람부실(4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-벤젠부탄산)은 LEUKERAN^® 정제로서 시판되고 있다. 부설판(1,4-부탄디올 디메탄설포네이트)은 MYLERAN^® 정제로서 시판되고 있다. 카무스틴(1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)은 BiCNU^® 로서 동결건조된 물질의 단일 바이알로 시판되고 있다. 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카복사미드는 DTIC-Dome^® 으로서 물질의 단일 바이알로 시판되고 있다.

항종양 항생물질은 DNA와 결합하거나 그 사이에 삽입되는 것으로 믿어지는 비-기 특이 제제이다. 이것은 안정한 DNA 착체 또는 쇄 파단을 초래하여 핵산의 통상의 기능을 방해하고 세포 사멸을 초래할 수 있다. 항종양 항생물질의 예에는 다우노루비신(리포좀 다우노루비신 포함), 독소루비신(리포좀 독소루비신 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 발루비신과 같은 안트라사이클린; 블레오마이신, 악티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신, 포르피로마이신과 같은 스트렙토마이세스-관련 제제; 및 미톡산트론이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 닥티노마이신(또한 액티노마이신 D로서 공지됨)은 COSMEGEN^®으로서 주사 형태로 시판되고 있다. 다우노루비신((8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-릭소헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)은 DAUNOXOME^®으로서 리포솜 주사 형태로, 또는 CERUBIDINE^®으로서 주사 형태로 시판되고 있다. 독소루비신((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)은 RUBEX^®로서 또는 ADRIAMYCIN RDF^®로서 주사 형태로 시판되고 있다. 블레오마이신[스트렙토마이세스 베르티실러스(Streptomyces verticillus)]으로부터 단리된 세포독성 글리코펩타이드 항생물질 혼합물)은 BLENOXANE^®으로서 시판되고 있다.

토포이소머라제 II 억제제에는 맨드레이크 식물로부터 유래된 기 특이 항신생물 제제인 에피포도필로톡신이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 삼성분 착체를 형성하여 DNA 쇄의 파단을 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 상의 세포에 영향을 준다. 쇄 파단이 누적되고 세포 사멸이 뒤따른다. 에피포도필로톡신의 예에는 에토포시드, 테니포시드 및 암사크린이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 에토포시드(4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-O-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드])는 VePESID^®로서 주사 용액 또는 캡슐로 시판되고 있으며, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 테니포시드(4'-데메틸-에피토도필로톡신 9[4,6-O-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드])는 VUMON^®으로서 주사 용액으로 시판되고 있으며, 통상적으로 VM-26으로 알려져 있다.

항대사물질 신생물 제제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 푸린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 한정함으로써 세포 주기의 S기(DNA 합성)에 전형적으로 작용하는 기 특이 항신생물 제제이다. 결과적으로, S기는 진행되지 않으며 세포 사멸이 뒤따른다. 항대사물질에는 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토푸린, 펜토스타틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 티오구아닌과 같은 푸린 유사물; 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록수리딘 및 트록사시타빈과 같은 피리미딘 유사물; 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 및 트리메트렉세이트와 같은 항엽산제가 포함된다. 시타라빈(4-아미노-1-p-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 CYTOSAR-U^®로서 시판되고 있으며, 통상적으로 Ara-C로서 알려져 있다. 머캅토푸린(1,7-디하이드로-6H-푸린-6-티온 일수화물)은 PURINETHOL^®로서 시판되고 있다. 티오구아닌(2-아미노-1,7-디하이드로-6H-푸린-6-티온)은 TABLOID^®로서 시판되고 있다. 겜시타빈(2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드(p-이성체))은 GEMZAR^®로서 시판되고 있다.

토포이소머라제 I 억제제에는 캄포테신 및 캄포테신 유도체가 포함된다. 토포이소머라제 I 억제제의 예에는 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 벨로테칸 및 여러 광학 형태(즉, 미국 특허 제6,063,923호; 제5,342,947호; 제5,559,235호; 제5,491,237호 및 1997년 11월 24일에 출원되어 계류중인 미국 특허 출원 제08/977,217호에 기술된 (R), (S) 또는 (R,S)의 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-캄토테신)이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 이리노테칸 HCl((4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)-카보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 하이드로클로라이드)은 주사 용액 CAMPT0SAR^®로서 시판되고 있다. 이리노테칸은 활성 대사물질 8N-38과 함께 토포이소머라제 I-DNA 착체에 결합하는 캄포테신의 유도체이다. 토포테칸 HCl((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드)은 주사 용액 HYCAMTIN^®으로서 시판되고 있다.

호르몬 및 호르몬 유사물은, 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결핍 사이에 관계가 있는 암을 치료하기 위한 유용한 화합물이다. 암의 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사물의 예에는 플루옥시메스테론 및 테스토락톤과 같은 안드로겐; 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드 및 닐루타미드와 같은 항안드로겐; 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 보라졸 및 레트로졸과 같은 아로마타제 억제제; 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드; 디에틸스틸베스트롤과 같은 에스트로겐; 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미핀, 드롤록시펜 및 이오독시펜과 같은 항에스트로겐 뿐만 아니라 미국 특허 제5,681,835호, 제5,877,219호 및 제6,207,716호 기술된 것과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS: selective estrogen receptor modulators); 피나스테리드 및 두타스테리드와 같은 5α-리덕타제; 황체 호르몬(LH: leutinizing hormone) 및/또는 여포 자극 호르몬(FSH: follicle stimulating hormone)의 방출을 자극하는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH: gonadotropin-releasing hormone), 예를 들어 부세렐린, 고세렐린, 류프로리드 및 트립토렐린과 같은 LHRH 작용제 및 길항제; 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴; 및 레보티록신 및 리오티로닌과 같은 갑상선 호르몬이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다.

신호 변환 경로 억제제는 세포 증식 또는 분화와 같은 세포내 변화를 유발하는 화학 과정을 차단 또는 억제하는 억제제이다. 본 발명에 유용한 신호 변환 억제제는 예를 들어 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 시그날링 및 Ras-발암 유전자의 억제제를 포함한다.

수 개의 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절과 관련된 여러 단백질에서 특정 티로실 잔기의 포스포릴화를 촉진하다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 광범위하게는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막관통 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절과 관련되며, 때때로 성장 인자 수용체로 명명된다.

예를 들어, 과발현 또는 돌연변이에 의한 상기 다수의 키나제의 부적절한 또는 조절되지 않는 활성화는 비조절된 세포 성장을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 키나제의 비정상적인 활성은 악성 조직 성장과 관련된다. 결과적으로, 상기 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다.

성장 인자 수용체에는 예를 들어 상피 성장 인자 수용체(EGFr: epidermal growth factor receptor), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFr: platelet derived growth factor receptor), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFr: vascular endothelial growth factor receptor), 면역글로불린형 및 상피 성장 인자 상동 도메인을 갖는 티로신 키나제(TIE-2), 인슐린 성장 인자-I(IGFI: insulin growth factor-I) 수용체, 마크로파지 콜로니 자극 인자(cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린(eph: ephrin) 수용체 및 RET 원암유전자가 포함된다.

몇몇 성장 수용체 억제제가 개발 중에 있으며, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 제제는 예를 들어 문헌[참조: Kath, John C., Exp . Opin. Ther . Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al., Drug Discov . Today (1997), 2(2):50-63; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기술되어 있다. 수용체 티로신 키나제 억제제의 특정 예에는 서니티니브, 에를로티니브, 게피티니브 및 이마티니브가 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다.

성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 명명된다. 항암제 약물의 표적 또는 잠재적인 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제에는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK(Focal adhesion kinase), 브루톤 티로신 키나제(Brutons tyrosine kinase) 및 Bcr-Abl가 포함된다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 제제는 문헌[참조: Sinh, S. and Corey, S.J., J. Hematotherapy & Stem Cell Res. (1999) 8(5): 465-80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., Annual Review of Immunology. (1997) 15: 371-404]에 기술되어 있다.

SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 아단위, Src계 키나제, 어뎁터 분자(Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯한 다양한 효소 또는 어뎁터 단백질에 결합하는 SH2 또는 SH3 도메인을 방해하는 제제이다. 함암제 약물의 표적으로서 SH2/SH3 도메인은 문헌[참조: Smithgall, T.E., J. Pharmacol . Toxicol . Methods. (1995), 34(3): 125-32]에 기술되어 있다. MAP 키나제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 억제제는 Raf 키나제(Raf kinase: rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase: MEK) 및 세포외 조절 키나제( Extracellular Regulated Kinase: ERK)의 차단제; 및 PKC(알파, 베타, 감마, 엡실론, 무, 람다, 이오타, 제타), IkB 키나제 계(IKKa, IKKb), PKB 계 키나제, AKT 키나제 계 구성원 및 TGF 베타 수용체 키나제의 차단제를 비롯한 단백질 키나제 C 계 구성원 차단제를 포함하는 차단제를 케스케이드한다. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 이의 억제제는 문헌[참조: Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., J. Biochemistry, (1999) 126 (5): 799-803; Brodt, P, Samani, A, & Navab, R, Biochem. Pharmacol. (2000) 60:1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F., Cancer Surv. (1996) 27:41-64; Philip, P.A, and Harris, AL, Cancer Treat . Res. (1995) 78: 3-27; Lackey, K. et al. Bioorg . Med . Chem . Letters, (2000) 10(3): 223-226; 미국 특허 제6,268,391호; 및 Martinez-Lacaci, L., et al., Int . J. Cancer (2000), 88(1): 44-52]에 기술되어 있다. PI3-키나제, 즉 ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제를 비롯한 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 계 구성원의 억제제가 본 발명에 또한 유용하다. 이러한 키나제는 문헌[참조: Abraham, RT. Current Opin . Immunol. (1996), 8(3):412-8; Canman, C. E., Lim, D. S., Oncogene (1998) 17(25):3301-8; Jackson, S.P., Int . J. Biochem . Cell Biol. (1997) 29(7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer Res. (2000) 60(6):1541-5]에 논의되어 있다. 또한, 미오-이노시톨 시그날링 억제제, 예를 들어 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사물이 본 발명에 유용하다. 이러한 신호 억제제는 문헌[참조: Powis, G., and Kozikowski A, (1994) NEW MOLECULAR TARGETS FOR CANCER CHEMOTHERAPY, ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London]에 기술되어 있다.

신호 변환 경로 억제제의 또 다른 그룹은 Ras 발암유전자의 억제제이다. 이러한 억제제에는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역치료제가 포함된다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단하여 항증식 제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. ras 발암유전자의 억제는 문헌[참조: Scharovsky, O.G., Rozados, V.R, Gervasoni, SI, Matar, P., J. Biomed. Sci (2000) 7(4): 292-8; Ashby, M.N., Curr . Opin . Lipidol. (1998) 9(2): 99-102; 및 Oliff, A., Biochim . Biophys. Acta, (1999) 1423(3):C19-30]에 논의되어 있다.

상술된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 또한 신호 변환 억제제로서 작용할 수 있다. 신호 변환 경로 억제제의 이러한 그룹은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어, 임클론 C225 EGFR 특이 항체(문헌[참조: Green, M.C. et al., Cancer Treat . Rev ., (2000) 26(4): 269-286]); Herceptin^® erbB2 항체(문헌[참조: Stern, DF, Breast Cancer Res. (2000) 2(3):176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이 항체(문헌[참조: Brekken, R.A. et al., Cancer Res . (2000) 60(18):5117-24])를 들 수 있다.

비-수용체 키나제 혈관생성 억제제가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 혈관생성 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 변환 억제제와 관련하여 상기에 논의되어 있다(둘 다의 수용체는 수용체 티로신 키나제이다). erbB2 및 EGFR의 억제제가 혈관생성, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문에 혈관생성은 일반적으로 erbB2/EGFR 시그날링과 연관된다. 따라서, erbB2/EGFR 억제제와 혈관생성 억제제와의 병용이 이해될 수 있다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 EGFR/erbB2 억제제와 병용되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR(수용체 티로신 키나제)를 인식하지 않지만, 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관생성을 억제하는 인테그린(alphav beta3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴(non-RTK)이 또한 기술된 erb계 억제제와 병용하여 사용할 수 있음이 증명될 수 있다(문헌[참조: Bruns, CJ et al., Cancer Res. (2000), 60(11): 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, & Derynck R., Science (1986) 232(4755): 1250-53; Yen L. et al., Oncogene (2000) 19(31): 3460-9]).

면역치료 요법에 사용된 제제가 또한 화학식 I 내지 V의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대한 면역 반응을 발생시키는 다수의 면역학적 전략이 있다. 이러한 전략은 일반적으로 종양 백신 부문에 있다. 면역학적 방안의 효능은 소분자 억제제를 사용하는 erbB2/EGFR 시그날링 경로의 조합된 억제를 통해 크게 증진될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학/종양 백신 방안은 문헌[참조: Reilly RT, et al., Cancer Res. (2000) 60(13):3569-76; 및 Chen Y, et al., Cancer Res. (1998) 58(9): 1965-71]에 논의되어 있다.

아폽토시스 유발 요법에 사용된 제제(예, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명과의 병용에 사용될 수 있다. 단백질의 Bcl-2계의 구성원은 아폽토시스를 막는다. 그러므로, bcl-2의 상향 조절은 화학물질 내성과 연관되어 있다. 상피 성장 인자(EGF)가 bcl-2계의 항아폽토시스 구성원을 자극한다는 것이 여러 연구들에서 확인되고 있다. 그러므로, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 설계된 전략들은 증명된 임상적 이점을 가지고 있으며, 현재 II/III기 시도, 즉 젠타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드에서 실행되고 있다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용하는 이러한 아폽토시스 유발 전략은 문헌[참조: Waters JS, et al., J. Clin . Oncol. (2000) 18(9): 1812-23; 및 Kitada S, et al. Antisense Res . Dev. (1994) 4(2): 71-9]에서 논의되어 있다.

세포 주기 시그날링 억제제는 세포 주기의 조절과 관련된 분자를 억제한다. 사이클린 의존성 키나제(cyclin dependent kinase: CDK)라 불리우는 단백질 키나제계, 및 당해 단백질 키나제계와 사이클린이라 불리우는 단백질계와의 상호작용은 진핵세포 주기를 통한 진행을 조절한다. 상이한 사이클린/CDK 착체의 배위 활성화 및 비활성화는 세포 주기를 통한 정상의 진행에 필요하다. 몇몇 세포 주기 시그날링 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 비롯한 사이클린 의존성 키나제 및 이들 억제제의 예는 예를 들어 문헌[참조: RosaniaGR & Chang Y-T., Exp . Opin . Ther . Patents (2000) 10(2):215-30]에 기술되어 있다.

기타 분자 표적화 제제에는 면역억제성 마크롤리드 항생물질, 라파마이신과 같은 FKBP 결합제; 레티노이드 및 렉시노이드, 예를 들어 아다팔렌, 벡사로텐, 트랜스-레티노산, 9-시스레티노산 및 N-(4-하이드록시페닐)레티나미드와 같은 유전자 요법제, 안티센스 요법제 및 유전자 발현 조절제; 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 이브리투모마브 티욱세탄, 리툭시마브 및 트라스투주마브와 같은 단일클론 항체를 포함하는 표현형-유도 요법제; 겜투주마브 오조가미신과 같은 면역독소; 131-토시투모마브와 같은 방사성 면역 접합체; 및 암 백신이 포함된다.

기타 각종 제제에는 알트레타민, 삼산화비소, 질산갈륨, 하이드록시우레아, 레바미솔, 미토탄, 옥트레오티드, 프로카바진, 수라민, 탈리도미드, 광역학적 화합물, 예를 들어 메톡살렌 및 나트륨 포르피머, 및 프로테아좀 억제제, 예를 들어 보르테조미브가 포함된다.

생물학적 요법제에는 인터페론, 예를 들어 인터페론-u2a 및 인터페론-u2b 및 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스 및 오프렐베킨이 포함된다.

암 세포에 대항하여 작용하도록 의도된 상기 항암제들 이외에, 세포보호제, 예를 들어 아르미포스틴, 덱스라존산 및 메스나, 포스폰산염, 예를 들어 파르미드로네이트 및 졸레드론산, 및 자극 인자, 예를 들어 에포에틴, 다르베오페틴, 필그라스팀, PEG-필그라스팀 및 사르그라모스팀을 포함한 보호제 또는 부가 제제(adjunctive agent)의 사용을 포함하는 병용 요법도 또한 예상된다.

본 발명의 화합물의 합성 방법

본 발명의 화합물은 국제 특허 출원 제PCT/US2007/077464호에 기술된 방법을 비롯하여 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 대표적인 합성 방법이 하기에 제시된다.

공정 1

에탄올(100ml) 중의 3-브로모-4-피리딘 카복실산(3.0g, 14.9mmol)을 진한 황산(5ml)으로 처리하였다.

혼합물을 환류시켰으며, 이때 모두가 용액으로 되었다. 환류 12시간 후, 반응이 완료되었음을 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그의 최초 부피의 ⅓이 될 때까지 회전 증발기에서 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 250ml로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 회전 증발기에서 농축시켜 황색 오일로서 에틸 에스테르 3.25g을 수득하였으며, 이것은 계속되는 화학적 전환에 사용하기에 충분하도록 순수하였다. LCMS(ESI) 216.2 (M+1)⁺

플라스크에서 에틸 3-브로모-4-피리딘 카복실레이트(1.15g, 5.0mmol), 2-아미노-4-메톡시카보닐페닐보론산(1.04g, 4.5mmol), 아세트산나트륨(1.64g, 20mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(디클로로메탄과 착화됨)(182mg, 0.25mmol) 및 디메틸포름아미드(7.5ml)를 합하였다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 2회 충전시키고, 교반하면서 125℃로 12시간 동안 또는 LCMS에 의해 어떠한 출발 물질도 존재하지 않음을 확인할 때까지 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)을 첨가하여 갈색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과시켜 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실레이트 637mg을 수득하였다. LCMS(ESI) 255.4 (M+1)⁺

메틸 5-옥소-5,6-디하이드로벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실레이트(200mg, 0.787mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드(1ml)와 합하고, 환류 하에 가열시켰다. 2시간 후, LCMS에 의해 어떠한 출발 물질도 존재하지 않음을 확인하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 흡수시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켜 회색빛 고체로서 메틸 5-클로로벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실레이트(140mg)를 수득하였다. LCMS(ESI) 273.3 (M+1)⁺

마이크로파 관에서 메틸 5-클로로벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실레이트(20mg, 0.074mmol)를 아닐린(60mg, 0.65mmol) 및 N-메틸 피롤리디논(0.2ml)과 합하고, 혼합물을 10분 동안 120℃로 가열시켰으며, 이때 LCMS에 의해 임의의 출발 물질의 부재로서 반응이 완결되었음을 확인하였다. 이어서, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 에스테르(22mg)를 수득하거나, 이것을 6N 수산화나트륨으로 처리하여 산(19mg)을 수득할 수 있었다. LCMS(ESI) 316.3 (M+1)⁺

플라스크에서 메틸 5-클로로벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실레이트(232mg, 0.853mmol)를 메타-클로로아닐린(217mg, 1.71mmol) 및 N-메틸 피롤리디논(1ml)과 합하고, 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열시켰으며, 이때 LCMS에 의해 임의의 출발 물질의 부재로서 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산의 1:1에서 9:1로의 구배)로 정제하여 에스테르를 수득하였다. 물질을 메탄올 및 6N 수성 NaOH에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 아세트산/THF/메탄올로 연화 처리하였다. 여과하고, 건조시켜 5-(3-클로로페닐아미노)벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실산 147mg을 수득하였다. LCMS(ESI) 350.4 (M+1)⁺

공정 2

5-브로모피리미딘-4-카복실산(미국 특허 제4,110,450호에 기재되어 있는 절차에 따라 제조됨)(1.0eq, 6.14g, 30.2mmol)을 CH₂Cl₂(100ml)에 현탁시켰다. 옥살릴클로라이드(1.1eq, 2.9ml, 33.0mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF 2 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(50ml)에 넣고 가열시켰다. MeOH를 진공 하에 증발시킨 후, 화합물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 사전충전된 실리카겔 컬럼에 부었다. 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 물질을 용리시켰다. 용매를 증발시켜 밝은 오렌지색 결정성 고체로서 메틸-5-브로모피리미딘-4-카복실레이트를 수득하였다(2.54g, 39％ 수율). LCMS(ES): 95% 순도, m/z 217 [M]⁺; 219 [M+2]⁺

공정 3

아세트산나트륨(4.0eq, 1.92g, 23.41mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(디클로로메탄과 착화됨)(0.05eq, 214mg, 0.29mmol)를 무수 DMF(10ml) 중의 메틸-5-브로모피리미딘-4-카복실레이트(1.0eq, 1.27g, 5.85mmol) 및 2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐보론산 하이드로클로라이드(1.0eq, 1.35g, 5.85mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 120℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 물 및 염수를 첨가하고, 생성된 고체 불순물을 여과하였다. 물질을 CH₂Cl₂(4회)로 추출하고, 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. CH₂Cl₂를 증발시킨 후, 잔류물을 진공 하에 가열시켜 잔류하는 DMF를 증발시켰다. 생성된 고체를 CH₂Cl₂로 연화 처리하고, 여과시키고, 건조시켜 베이지색 고체로서 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 수득하였다(127mg, 8.5％ 수율). LCMS(ES): ＞80% 순도, m/z 256 [M+1]⁺

공정 4

바이알에서 메틸 5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트(1.0eq, 151mg, 0.59mmol)를 톨루엔(1ml) 중에서 DIEA(1.5eq, 155㎕, 0.89mmol) 및 POCl₃(5eq, 270㎕, 3.0mmol)와 혼합시켰다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 얼음과 물을 첨가한 후, 화합물을 CH₂Cl₂(4회)로 추출하였다. 용액을 Na₂SO₄ 상에서 여과시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 연화 처리하고, 여과시키고, 건조시켜 연갈색 플러피(fluffy) 고체로서 메틸 5-클로로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 수득하였다(115mg, 71％ 수율). LCMS(ES): 95% 순도, m/z 274 [M+1]⁺

공정 5

메틸 5-클로로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트(10mg)를 NMP(0.1ml) 중에서 3,5-디플루오로아닐린(100mg)과 혼합시켰다. 혼합물을 마이크로파 하에 10분 동안 120℃로 가열시켰다. 물을 첨가하고, 물질을 CH₂Cl₂로 추출시켰다. 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 연화 처리하고, 여과하여 메틸 5-(3,5-디플루오로페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 THF 및 MeOH의 1:1 혼합물(2ml)에 현탁시키고, 수산화리튬의 5N 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 강하게 교반시켰다. 물 및 6N 염산을 첨가하여 예상되는 물질의 침전을 유도하였다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, MeOH에 현탁시켰다. 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 5-(3,5-디플루오로페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실산을 수득하였다(4mg, 31％ 수율). LCMS(ES): 95% 순도, m/z 353 [M+1]⁺

공정 6

메틸 5-클로로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트 및 3-에티닐아닐린으로부터 출발하고 동일한 방법을 사용하여 5-(3-에티닐페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실산을 제조하였다. LCMS(ES): 95% 순도, m/z 341 [M+1]⁺

공정 7

메틸-5-브로모피리미딘-4-카복실레이트의 제조를 위해 공정 2에서 사용된 과정에 따라 메틸-5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트를 제조하였다. LCMS(ES): ＞90% 순도, m/z 263 [M]⁺, 265 [M+2]⁺

공정 8

메틸-5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(1.0eq, 661mg, 2.52mmol)를 CH₂Cl₂(10ml)에 용해시켰다. 메타-클로로 퍼벤조산(m-cpba, 77％ 순도 등급, 2.5eq, 1.42g, 6.34mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액에 무수 THF(10ml), 메틸아민 하이드로클로라이드(10eq, 1.7g, 25.18mmol) 및 DIEA(10eq, 4.3ml, 24.69mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. CH₂Cl₂ 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하기 전에 진공 하에 용매를 제거하였다. 2 상들을 따라내고, CH₂Cl₂ 추출을 2회 더 수행하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 30％ 에틸아세테이트)에 의한 정제에 의해 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트를 회백색 고체로서 얻었다(461mg, 수율 75％). LCMS(ES): ＞95% 순도, m/z 246 [M]⁺, 248 [M+2]⁺

공정 9

아세트산나트륨(3.0eq, 240mg, 2.93mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(디클로로메탄과 착화됨)(0.05eq, 36mg, 0.049mmol)를, 무수 DMF(2ml) 중의 2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐보론산 하이드로클로라이드(1.0eq, 226mg, 0.98mmol)와 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트(1.0eq, 240mg, 0.975mmol)와의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 가열 하에 120℃에서 10분 동안 교반시켰다. 물의 첨가에 의해 예상되는 화합물인 메틸 3-(메틸아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 침전시키고 이것을 여과 및 건조시켰다(57mg, 수율 21％). LCMS(ES): ＞80% 순도, m/z 285 [M+1]⁺.

공정 10

메틸 3-(메틸아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트로부터 출발하고, 공정 3 및 4에 기재된 방법을 사용하여 3-(메틸아미노)-5-(페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실산을 제조하였다. 최종 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색 고체(0.35mg)로서 단리시켰다. LCMS(ES): ＞95% 순도, m/z 346 [M+1]⁺.

공정 11

마이크로파 용기 내에서, 메틸 5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(1.0eq, 274mg, 1.18mmol), 2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐보론산 하이드로클로라이드(1.2eq, 329mg, 1.42mmol) 및 아세트산나트륨(3.0eq, 291mg, 3.55mmol)을 무수 DMF(2ml) 중에서 혼합시켰다. 질소 기체를 용액 내에 10분 동안 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시키고, 반응물을 마이크로파 하에 120℃에서 30분 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 예상되는 물질을 NMP로 파쇄시켰다. 고체를 여과시키고, 물에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켰다. 물질을 AcOEt 중에서 연화 처리하고, 여과시켜 황색 고체를 얻었다. 동일한 양의 물질을 사용하여 동일한 절차를 9회 반복하여 메틸 3-(메틸티오)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 수득하였다(283mg, 수율 10％). LCMS(ES): ＞95% 순도, m/z 302 [M+1]⁺.

공정 12

메틸 3-(메틸티오)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트(1.0eq, 279mg, 0.926mmol)를 톨루엔(2ml)에 현탁시켰다. POCl₃(2ml) 및 DIEA(0.5ml)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물질을 헥산 및 AcOEt 중에서 연화 처리하고, 여과하고, 건조시켜 메틸 5-클로로-3-(메틸티오)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득하였다(184mg, 수율 63％). LCMS(ES): ＞95% 순도, m/z 320 [M+1]⁺, 322 [M+3]⁺

공정 13

메틸 5-클로로-3-(메틸티오)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트(1.0eq, 182mg, 0.57mmol)를 NMP(1ml) 중에서 아닐린(0.5ml)과 혼합시켰다. 혼합물을 마이크로파 하에 120℃에서 10분 동안 가열시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 화합물을 EtOAc 및 헥산 중에서 연화 처리하고, 여과하여 메틸 3-(메틸티오)-5-(페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES): ＞95％ 순도, m/z 377 [M+1]⁺. 상기 물질을 CH₂Cl₂(4ml)에 현탁시키고, 메타-클로로퍼벤조산(순도 77％, 2.5eq, 165mg, 0.737mmol)을 소량 분획으로 첨가하였다. 1시간 후, 추가량(100mg)의 mcpba를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. CH₂Cl₂를 더 첨가한 후, 유기 상을 물(4회)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용액을 MeOH/CH₂Cl₂ 혼합물로 용리시키는 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 메틸 3-(메틸설포닐)-5-(페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체로서 단리시켰다(166mg, 수율 72％). LCMS(ES): ＞95% 순도, m/z 409 [M+1]⁺.

공정 14

닫힌 바이알에서, 메틸 3-(메틸설포닐)-5-(페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트(1.0eq, 62mg, 0.152mmol)를 DMF(1ml) 중에서 메틸아민 하이드로클로라이드(100mg) 및 DIEA(260 ㎕)와 혼합시켰다. 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 메틸 3-(메틸아미노)-5-(페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실레이트를 침전시키고, 이것을 여과에 의해 단리시켰다. 상기 물질을 THF와 MeOH와 물과의 1:1:1 혼합물(4ml)에 현탁시키고, LiOH(200mg) 존재 하에 60℃에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. HCl 수용액을 첨가하여 pH 1에 도달하게 하였다. 고체를 여과하고, 건조시키고, AcOEt/헥산 중에서 연화 처리하여 3-(메틸아미노)-5-(페닐아미노)피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(40mg, 수율 74％). LCMS(ES): ＞95％ 순도, m/z 346 [M+1]⁺

메틸아민 대신에 사이클로프로필아민과 같은 다른 아민을 사용할 수 있고, 아닐린 대신에 3-(트리플루오로메틸)아닐린과 같은 치환된 아닐린을 사용하여 본원에 기술된 화학식 2의 화합물과 같은 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 2의 합성은 예상되는 LC-MS로 확인되는 생성물을 제조하였다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것으로, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

약동학적 특성의 평가

도표에 지시된 투여량의 화합물 K를 3 종에 대해 정맥 내(IV) 볼러스(bolus) 또는 경구(PO) 투여하여 약물의 약동학적 특성을 평가하였다. 미리 측정된 시기에 혈액 샘플을 수집하고, 혈장을 분리하였다. 투여 5, 15 및 30분 후 및 1, 2, 4, 8 및 24 시간 후에 수집된 혈액 샘플로부터 혈장을 분리하였다.

하기에 기재된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 약물 수준을 정량화하였다. 정맥내 투여에 대해서 비구획(noncompartmental) 약동학적 분석을 사용하였다. 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 AUC(0 내지 24)를 계산하였다. 각각, 마지막 3개 및 처음 3개의 데이터 점수를 사용하여 최종 t_{1 /2} 및 C₀을 계산하였다.

쿼트로 마이크로(Quattro Micro) LC/MS/MS 기구를 사용하여 MRM 검출 모드에서 내부 표준(IS)으로 생물분석을 실시하였다. 간단하게, 분석을 위해서 아세토니트릴 120㎕로 단백질을 침전시켜 15㎕ 혈장 샘플을 제조하였다. 상청액을 96 웰 플레이트로 옮기고, 페노메넥스(Phenomenex) 극성-RP HPLC 컬럼을 사용하여 LC-MS/MS 분석하였다. 이동상은 물 중의 10 mM NH₄HCO₃(용액-A) 및 메탄올 중의 10 mM NH₄HCO₃(용액-B)이었다. 25％ 용액-B 및 이어서 100％ 용액-B로 5분에 걸쳐서 컬럼을 먼저 평형화시켰다. 본 방법은 1 내지 10,000 ng/mL의 동적 범위를 가졌다. 생물분석 샘플 목록에 따라 2개의 브래케팅 보정 곡선(bracketing calibration curve)을 사용하여 배치 모드에서 분석을 정량화하였다.

^a 모든 IV 시험에서는 비히클로서 25 mM 인산나트륨 완충액을 사용하였다.

^b 설치류에 대한 경구 투여에서는 비히클로서 25 mM 인산염 완충액을 사용하였다.

^c 개에 대한 경구 투여에서는 충전된 캡슐을 사용하였다.

^d 당해 시험에서는 상이한 양의 화합물 K를 사용하였다.

실시예 1

화합물 1의 약동학적 파라미터

실시예 1의 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 1의 약동학적 거동을 마우스에서 평가하였다. 요약된 결과가 하기 표(표 2)에 제시된다.

실시예 2

지속통에 대한 뮤린 모델에서의 통증 억제

화합물 K 및 1을 통증 완화 모델에서 포르말린-유도 지속통을 사용하여 시험하였다. 문헌[참조: Hunskaar, et al., "The formalin test in mice : Dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain" Pain, vol. 30, 103-114 (1987); Saddi, et al., "The formalin test in the mouse : a parametric analysis of scoring properties," Pain, vol. 89, 53-63 (2000)]을 참조할 수 있다. 국제통증연구학회(International Association for the Study of Pain)에 의해 수립된 지침에 따라 ICR 마우스를 사용하여 당해 시험을 실시하였다. 본 발명의 화합물은 약 8의 pH에서 수용액 중의 약 3 내지 20mg/mL의 용액으로서 사용하였다. 일부 경우에서, 상기 화합물이 상기 용액으로부터 부분적으로 침전되었으며, 따라서 현탁액으로 투여되었다. 염수 용액 중의 2% 포르말린 10 마이크로리터를 왼쪽 뒷발의 배측면에 주사하여 지속통을 유도하였다. 시험 동물을 적어도 40분 동안 모니터링하는데, 이때 각각 5분 동안에 일어나는 찡그림 수를 관측하여 기록하였다. 시험된 각각의 화합물의 투여량 수준 각각에 대해 12 마리의 동물 코호트를 사용하였다. 통증 반응의 관찰은 '맹검'으로 실시하였는데, '맹검'은 어느 동물이 어느 치료를 받았는지를 관찰자가 알지 못한다는 것을 의미한다. 결과의 통계학적 분석은 각각의 화합물 대 비히클에 대해 일원 분산 분석(one-way analysis of variance: ANOVA)을 사용하여 Prism^TM 5.0으로 실시하였으며; 유의 수준은 P ＜ 0.05이었다.

포르말린의 주사 1시간 전에 화합물을 30, 100 및 200mg/kg의 단일 투여량에서 경구적으로 투여하였다. 찡그림의 빈도에 의해 통증 반응을 측정하였다. 주사 후 처음 9분의 기 동안에는 어떠한 화합물도 찡그림의 속도에 영향을 주지 않았다. 그러나, 주사 후 10 내지 40분 기 동안에는 둘 다의 화합물에서 포르말린-유도 찡그림이 크게 감소하였다. 화합물 K는 30 및 200mg/kg 투여량에서 효과적이었으며, 화합물 1은 100 및 200mg/kg 투여량에서 효과적이었다. 몰핀(3mg/kg, 피하 주사)의 단일 투여는 양성 대조군으로서 작용하였으며, 시험 기 둘 다에서 포르말린-유도 찡그림이 감소되었다.

실시예 3

항통각 모델에서의 화합물의 시험

하르그레아브 등(문헌[참조: Hargreaves, et al., "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia" Pain, vol. 32, 77-88 (1988).])에 기술된 바와 같이, 열 통각을 유도하기 위해 CFA[완전 프로인트 항원 보강제(Complete Freund's Adjuvant), 0.05% w/v 미코박테리윰 부티리컴(mycobacterium Butyricum)]을 사용하여 염증성 통증 모델에서 화합물 K 및 1의 효율에 대해 시험하였다. 상기에서 논의된 바와 같이, ICR 마우스를 사용하였으며, 각 화합물의 각각의 투여량을 적어도 12마리 시험 동물에서 시험하였다. 통증 반응의 관찰은 맹검으로 하였다. 결과의 통계학적 분석은 각각의 화합물 대 비히클에 대해 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 Prism^TM 5.0으로 실시하였으며; 유의 수준은 P ＜ 0.05이었다. 둘 다의 화합물이 용액으로부터 침전되었으며, 따라서 화합물의 용해를 촉진하기 위해 와류시키고 가온시킨 후 현탁액으로서 투여하였다. 어떠한 화합물에서도 상기 투여량에서 CFA-유도 열 통각에 대해 통계학적으로 유의한 효과가 나타나지 않았다. 양성 대조군으로서 나프록센(50mg/kg)의 단일 복강 투여는 나프록센 투여 1, 2 및 4 시간 후에 CFA-유도 열 통각을 크게 역전시켰다.

화합물들을 4일 동안 25, 75 또는 150mg/kg의 투여량으로 1일 2회(BID) 투여하였다. 제4일에, 시험 대상자에게 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면의 피하에 CFA(20 마이크로리터)를 단일 주사하였다. CFA는 이소플루란 통각 하에서 각 시험 대상자의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면의 피하에 주사하였다. 주사 부위에서의 염증을 시험 전 약 24시간 동안 발병하게 하였다. 제5일에, 화합물로 처리하기 전과 CFA로의 처리 1, 2 및 4 시간 후에 열 반응을 측정하였다. 하르그레아브 방법에 의해 열 자극에 반응하여 발움추림 잠복기를 측정하였다. 나프록센은 양성 대조군으로서 사용하였다.

실시예 5

화합물 K를 사용한 I기 임상 연구

화합물 K

임상 전에 광범위한 치료 창으로 이종이식 종양 성장을 억제하는 화합물 K의 단일 제제 효능을 증명하였다. 약동학(PK)을 특성화하고 화합물 K의 약력학 효과를 연구하기 위해 최대 허용 투여량(maximum tolerated dose: MTD) 및 약물 제한 독성(dose limiting toxicity: DLT)을 측정하는 I기 연구가 수행되었다.

절차:

진행된 고형 종양, 캐슬만병 또는 진행성 질환을 가진 다발성 골수종을 가진 적격 환자들 또는 사용가능한 표준 요법이 없는 적격 환자들에게 화합물 K를 1회 투여량 당 90, 160, 300, 460, 700 및 1000mg의 연속 투여량 코호트로 투여한다. 경구 투여량은 4주일 주기 중 연속 21일 동안 1일 2회 투여한다. 화합물 K에 대한 불내증 신호가 관찰될 때가지 또는 진행하는 질환이 명백할 때까지 동의하는 환자에게 치료를 계속한다. RECIST에 의한 반응은 매 2 주기 후 측정한다. 약동학적 분석 및 약력학적 바이오마커 평가(특히 p21 및 Akt의 전체 및 포스포릴화 형태)를 위해 주기 1의 처음 및 마지막의 투여일(즉, 1일 및 21일)에 일련의 혈액 및 혈장 샘플을 수집한다.

투여 경로 및 일정:

코호트 1 내지 3의 환자들에게 경구 캡슐을 1일 2회(BID) 투여하였다. 코호트 1은 화합물 K 90mg을 BID로 투여받았다. 코호트 2는 화합물 K 160mg을 BID로 투여받았다. 코호트 3은 화합물 K 300mg을 BID로 투여받았다.

결과의 요약:

고형 종양을 가진 13명의 환자(코호트 당 3 내지 4명의 환자, 4개의 별도의 투여 코호트)가 화합물 K를 경구 투여받았다. 이러한 투여량에서는 내성이 우수하였으며, 3 등급 이상의 약물 관련 심각한 부작용 사례가 기록되지 않았다.

약동학적 분석

화합물 K는 정상 상태에서 약 25시간의 최종 반감기로 투여 코호트들 사이의 PK 파라미터에서 대체로 선형을 보여 주었다.

화합물 K의 혈장 농도를 처음 투여한지 1일(도 4a) 및 21일(도 4b) 후에 측정하였다. 투여량 관련 혈장 노출이 관찰되었다. 누적은 관찰되지 않았다.

결론:

화합물 K는 약물 관련 독성이 없었으며, 투여량 비례 약동학을 나타내었다. 약물 제한 독성(DLT)은 아직 관찰되지 않았으며, 최대 허용 용량(MTD)은 당해 I기 연구에서 규정된 것으로 유지된다. 계획된 투여량 점증 코호트에의 추가 등록이 진행 중이다.

실시예 6

항바이러스 검정에서 CK2 억제제

잠재 감염 검정:

시험 화합물의 존재 하에서 바이러스 발현을 유도하기 위해 HIV-1로 잠재적으로 감염된 조직세포 백혈병 세포주 U937을 TNFα로 처리한다. 항바이러스 활성은 72시간의 항온처리 후 역전사효소의 감소로서 측정된다.

PBMC 검정:

HIV-1의 급성 감염물을 다수 공여자(자극된 PMA 및 IL-2)로부터 새로운 사람의 PBMC를 사용하여 단리시킨다(CXCR4-추향성 HIV-1 아형 B 및 CCR5-추향성 HIV-1 아형). 항바이러스 활성은 7일간의 항온처리 후 역전사효소의 감소로서 측정되었다.

데이터 분석:

IC₅₀(바이러스 복제의 50% 억제)

TC₅₀(50% 숙주 세포의 세포독성)

TI = TC/IC; 또한 치료 지수값(Therapeutic Index value: TI) 또는 항바이러스 활성(Antiviral Index: AI)으로 지칭된다.

U1 잠재 감염 검정에서의 CK2 억제제

화합물 K, 화합물 1 및 화합물 2가 U1 잠재 감염 분석에서 시험되었다. 시험 화합물의 존재 하에서 바이러스 발현을 유도하기 위해 HIV-1로 잠재적으로 감염된 조직세포 백혈병 세포주 U937을 TNFα로 처리하였다. 항바이러스 활성은 72시간의 항온처리 후 역전사효소의 감소로서 측정되었다. 테마크라진(HIV 전사 개시 억제제)를 검정의 양성 대조군으로서 사용하였다.

화합물 K 및 화합물 1은 바이러스 생성에 유의한 억제가 없었다.

화합물 2는 세포에 대한 화합물의 효과와 관련될 수 있는 겉보기 이중상 효과를 보여 주었다. 화합물 2는 중간 농도에서 바이러스 생성을 억제하였다. 화합물 2는 높은 농도에서 U1 세포로부터 바이러스 생성을 증진시키는 것 같다(예, 바이러스 전사에 대한 잠재적인 자극 효과).

데이터는 표 3에 기재된다.

PBMC 검정에서의 CK2 억제제

화합물 K, 화합물 1 및 화합물 2가 PBMC 검정에서 시험되었다. 항바이러스 활성은 7일간의 항온처리 후 역전사효소의 감소로서 측정되었다. AZT(뉴클레오시드 유사물 역전사효소 억제제)를 분석의 양성 대조군으로서 사용하였다.

화합물 K 및 화합물 1은 바이러스 생성에 유의한 억제가 없었다.

화합물 2는 중간 농도에서 바이러스 생성을 억제하였다. 데이터는 표 4에 기재된다. 92HT599는 CXCR4-추향성 HIV-I 아형 B 바이러스이다. 91US005는 CCR5-추향성 HIV-I 아형 B 바이러스이다.

새로운 사람의 PBMC에서 CCR5-추향성 HIV-1 임상 단리물

새로운 사람의 PBMC에서 8개의 CCR5-추향성 HIV-1 임상 단리물에 대해 화합물 2를 시험하였다. 화합물 2는 CCR5-추향성 HIV-1 감염된 PBMC에서 투여량-의존성 방식으로 바이러스 생성을 억제하였다. 화합물 2는 PBMC에서 최소 세포독성을 가졌으며, 유리한 치료 지수를 제공하였다. AZT를 분석의 양성 대조군으로서 사용하였다.

화합물 2에 대해서는 도 5(a)에, AZT에 대해서는 도 5(b)에 데이터가 제시된다.

실시예 7

대표적인 양태

A1. 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된, 고형 종양 이외의 장애를 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

A2. 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된, 고형 종양 이외의 장애를 치료 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

A3. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종인, 방법.

A4. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 신경변성 장애인, 방법.

A5. 양태 A4에 따른 방법으로서, 상기 신경변성 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 구암-파킨슨 치매, 염색체 18 결손 증후군, 진행 핵상 마비, 쿠프병, 픽병, 기억 손상 또는 뇌 허혈인, 방법.

A6. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 염증성 장애인, 방법.

A7. 양태 A6에 따른 방법으로서, 상기 염증성 장애가 염증성 통증, 사구체신염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루프스, 류마티스성 관절염 또는 소아 관절염인, 방법.

A8. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 혈관계 장애인, 방법.

A9. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 혈관계 장애가 죽상동맥경화증, 층상 전단 응력 및 저산소증인, 방법.

A10. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애인, 방법.

A11. 양태 A10에 따른 방법으로서, 상기 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애가 심근세포 비대, 손상된 인슐린 시그날링 또는 골조직 광물화인, 방법.

A12. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 원생 기생충병인, 방법.

A13. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 바이러스 질환인, 방법.

A14. 양태 A13에 따른 방법으로서, 상기 바이러스 질환이 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1), 인간 유두종 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스인, 방법.

A15. 양태 A1 또는 A2에 따른 방법으로서, 상기 장애가 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.

A16. 전술된 양태들 중의 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 대상자가 사람인, 방법.

A17. 대상자에서 장애를 치료 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하고:

상기 장애가 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.

A18. 대상자에서 장애를 치료 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성을 억제시키기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법:

A19. 양태 18에 따른 방법으로서, 상기 장애가 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.

A20. 통증의 치료가 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

A21. 양태 A20에 따른 방법으로서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법:

화학식 VIa

상기 화학식 VIa에서,

R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;

Z⁵는 CH 또는 N이며;

R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.

A22. 양태 A20 또는 A21에 따른 방법으로서, 상기 화합물이 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 K 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 K

A23. 양태 A20, A21 또는 A22에 따른 방법으로서, 상기 통증이 급성 또는 만성 염증성 통증인, 방법.

A24. 바이러스 질환의 치료가 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 질환의 치료 방법:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

A25. 양태 A24에 따른 방법으로서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법:

화학식 VIa

상기 화학식 VIa에서,

R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;

Z⁵는 CH 또는 N이며;

R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.

A26. 양태 A24 또는 A25에 따른 방법으로서, 상기 화합물이 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 K 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 K

A27. 양태 A24, A25 또는 A26에 따른 방법으로서, 상기 바이러스 질환이 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 인간 세포거대바이러스, C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 수두 대상포진 바이러스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.

A28. 진행된 고형 종양의 치료가 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 진행된 고형 종양의 치료 방법:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

A29. 일주기 리듬 장애의 치료, 호전 또는 예방이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 일주기 리듬 장애의 치료, 호전 또는 예방 방법:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

A30. 양태 A29에 따른 방법으로서, 상기 일주기 리듬 장애가 비행 시차 장애, 교대 근무 수면 장애, 지연성 수면 위상 증후군(DSPS), 전진성 수면 위상 증후군 및 비-24시간 수면 각성 장애로부터 선택되는, 방법.

A31. 온도 보상 및/또는 일주기 리듬의 조절 방법으로서, 상기 방법이 상기 조절이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,

R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,

R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,

여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,

상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,

각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,

R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,

두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;

n은 0 내지 4이며;

p는 0 내지 4이다.

A32. 양태 A28, A29, A30 및 A31 중의 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법:

화학식 VIa

상기 화학식 VIa에서,

R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;

Z⁵는 CH 또는 N이며;

R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.

A33. 양태 A28, A29, A30, A31 및 A32 중의 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 화합물이 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 K 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 K

전술된 실시예 및 양태는 본 발명을 설명하기 위해 제시된 것으로, 본 발명의 범위를 한정하거나 제한하는 것은 아니다. 상기 실시예 및 본원의 기재 내용에 비추어서 상기 실시예를 적합하게 변형 및 변경하는 것은 통상의 기술을 가진 자에게 자명하며, 이러한 변형 및 변경은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (22)

1. 단백질 키나제 CK2의 바람직하지 않은 활성과 관련된, 고형 종양 이외의 장애를 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법이 상기 치료 또는 호전이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법:
   화학식 I
   

   

   
   상기 화학식 I에서,
   Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;
   R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
   R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물(bioisostere), CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,
   R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
   R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,
   여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,
   상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
   각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
   R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
   두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
   n은 0 내지 4이며;
   p는 0 내지 4이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
   화학식 VIa
   

   

   
   상기 화학식 VIa에서,
   R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;
   Z⁵는 CH 또는 N이며;
   R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.
3. 제1항에 있어서, 상기 장애가 신경변성 장애, 염증성 장애, 혈관계 장애, 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애, 원생 기생충병, 바이러스 질환, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종인, 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 장애가 신경변성 장애인, 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 신경변성 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 구암-파킨슨 치매, 염색체 18 결손 증후군, 진행 핵상 마비, 쿠프병, 픽병, 기억 손상 또는 뇌 허혈인, 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 장애가 염증성 장애인, 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 염증성 장애가 염증성 통증, 사구체신염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루프스, 류마티스성 관절염 또는 소아 관절염인, 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 장애가 혈관계 장애인, 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 혈관계 장애가 죽상동맥경화증, 층상 전단 응력(laminar shear stress) 및 저산소증인, 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 장애가 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애인, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 골격근 또는 골조직의 병리생리학 장애가 심근세포 비대, 손상된 인슐린 시그날링 또는 골조직 광물화인, 방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 장애가 원생 기생충병인, 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 장애가 바이러스 질환인, 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 바이러스 질환이 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1), 인간 유두종 바이러스(HPV), 단순 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 인간 세포거대바이러스, C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 수두 대상포진 바이러스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
15. 제1항에 있어서, 상기 장애가 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
16. 통증의 치료가 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료 방법:
    화학식 I
    

    

    
    상기 화학식 I에서,
    Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,
    R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,
    여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,
    상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
    각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
    R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
    두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 4이며;
    p는 0 내지 4이다.
17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
    화학식 VIa
    

    

    
    상기 화학식 VIa에서,
    R^6B는 H 또는 -NHR'일 수 있고, 여기서, R'는 C1-C5 하이드로카빌 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이며;
    Z⁵는 CH 또는 N이며;
    R⁹는 할로, CF₃ 또는 C≡CR"이고, 여기서, R"는 H 또는 Me이다.
18. 제16항에 있어서, 상기 통증이 급성 또는 만성 염증성 통증인, 방법.
19. 진행된 고형 종양의 치료가 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 진행된 고형 종양의 치료 방법:
    화학식 I
    

    

    
    상기 화학식 I에서,
    Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,
    R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,
    여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,
    상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
    각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
    R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
    두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 4이며;
    p는 0 내지 4이다.
20. 일주기 리듬 장애(circadian rhythm disorder)의 치료, 호전 또는 예방이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 일주기 리듬 장애의 치료, 호전 또는 예방 방법:
    화학식 I
    

    

    
    상기 화학식 I에서,
    Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,
    R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,
    여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,
    상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
    각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
    R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
    두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 4이며;
    p는 0 내지 4이다.
21. 제20항에 있어서, 상기 일주기 리듬 장애가 비행 시차 장애, 교대 근무 수면 장애, 지연성 수면 위상 증후군(DSPS), 전진성 수면 위상 증후군 및 비-24시간 수면 각성 장애로부터 선택되는, 방법.
22. 온도 보상 및/또는 일주기 리듬의 조절 방법으로서, 상기 방법이 상기 조절이 필요한 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법:
    화학식 I
    

    

    
    상기 화학식 I에서,
    Z⁵는 N 또는 CR^6A이고;
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R^6A, R^6B, R^6D 및 R⁸ 각각은 독립적으로 할로, CF₃, CFN, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체물, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이며,
    R⁹ 각각은 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
    R⁹ 각각은 독립적으로 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR 또는 NO₂이고,
    여기서, R 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이며,
    상기 동일한 원자 또는 인접 원자들 상의 두 개의 R은 결합하여 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
    각각의 R 그룹은, 그리고 두 개의 R 그룹이 함께 결합하여 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' 및 NO₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
    R' 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이며, 여기서, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며,
    두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있으며;
    n은 0 내지 4이며;
    p는 0 내지 4이다.

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