CZ20021703A3 - 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva - Google Patents

2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva Download PDF

Info

Publication number
CZ20021703A3
CZ20021703A3 CZ20021703A CZ20021703A CZ20021703A3 CZ 20021703 A3 CZ20021703 A3 CZ 20021703A3 CZ 20021703 A CZ20021703 A CZ 20021703A CZ 20021703 A CZ20021703 A CZ 20021703A CZ 20021703 A3 CZ20021703 A3 CZ 20021703A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
dihydro
amino
Prior art date
Application number
CZ20021703A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Eileen Elliott Mueller
Eric Jan Roskamp
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021703A3 publication Critical patent/CZ20021703A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Předložený vynález se týká terapeutické modulace buněčných procesů zprostředkovaných T-buňkami. T-buňky (buňky odvozené z brzlíku) jsou odpovědné za mnoho imunitních funkcí zprostředkovaných buňkami a prostřednictvím stimulace B-buněk nepřímo přispívají k produkci protilátek. Buněčná membrána T-buňky obsahuje mnoho receptorů a vedlejší proteinové molekuly, které podporují aktivaci T-buněk, diferenciaci Tbuněk na rozličné podtypy a interakci T-buněk s jinými buňkami nebo buněčnými složkami.
I když imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami mají obvykle velký užitek, existují okolnosti, za kterých je vhodné potlačovat nebo jiným způsobem modulovat imunitní odpověď zprostředkovanou aktivací T-buněk. Důležitým příkladem je transplantace orgánu, tkáně nebo buňky, při které je nezbytné potlačení imunitní odpovědi proti transplantátu (aloimplantáťu nebo xenoimplantátu). Další příklady zahrnují léčbu alergie, | autoimunitních chorob a chorobných stavů vyvolávajících zánět.
Protože T-buňky jsou zapojeny v mnoha imunitně zprostředkovaných procesech a takové procesy obecně zahrnují překrývající se využití rozličných proteinů T-buněk a signalizačních funkcí, bylo velmi obtížné modulovat pouze jisté funkce T-buněk bez nepříznivého ovlivňování jiných žádoucích buněčných procesů. Předložený vynález se týká třídy terapeutických sloučenin, které selektivně interferují s jistými signálními jevy, které se vyskytují během aktivace T-buněk, a tím umožňují selektivní regulaci imunitní odpovědi.
Dosavadní stav techniky v T-buňky diferencují a proliferují v odpovědi na rozpoznání antigenů (obecně cizích makromolekul), aby se &
* uskutečnily rozličné buňkami zprostředkované imunitní procesy.
I Toto rozpoznání antigenu následováno funkčními a — morfologickými změnami v T-buňkách se nazývá aktivace. Mezi funkcemi uskutečňovanými diferencovanými T-buňkami jsou 1) ničení samotných buněk infikovaných virem, 2) ničení cizích buněk, 3) aktivace jiných buněk (například makrofágů, které jsou schopné pohlcovat částice (jako jsou například baktérie a viry) a zase zpracování jejich makromolekul pro zavedení a aktivaci přídavných T-buněk, 4) suprese imunitní odpovědi Bbuněk a T-buněk na antigen, který může působit na zavedení imunitní tolerance, 5) aktivace jiných T-buněk a 6) když jsou samotné aktivovány antigenem, napomáhání B-buňkám odpovídat na cizí antigeny tak, aby se mohly produkovat protilátky.
V jistých případech se tyto účinky uskutečňují pomocí přímého kontaktu T-buněk s jejich cílem a v jiných případech T-buňky vylučují různé látky (genericky nazývané lymfokiny), aby se aktivovaly cílové buňky v jisté vzdálenosti nebo se mohou k $ zahrnout oba mechanismy.
»w í Jak se uvádí výše autoimunitní nemoci, odhojení r 1 transplantátu, alergie a zánět představují chorobné stavy, při kterých se nežádoucí aktivita antigen-specifických T-buněk objevuje nevyhnutně pro indukci a/nebo progresi nežádoucích klinických stavů. Například nezbytné uvolňování jistých lymfokinů (jako je například γ-interferon) T-buňkami může způsobit, že makrofágové buňky nebudou pouze migrovat do místa infekce nebo poškození tkáně, nýbrž budou uvolňovat další rozpustné faktory, které pomalu vyvolávají nežádoucí zánět,
I (například při hypersenzitivitě zpožděného typu). Proto ‘1
4 ίίίί
444 · ϊ
• *β Ο 4 444 4 '4 · β · · φ 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 · · · · 4444
4 4 44 4 4 ίί 4 4 4 4 farmaceutické kompozice,’ které přerušují aktivaci T-buněk za specifických okolností nebo specificky potlačují signalizační jevy, jsou považovány za látky s velkou terapeutickou hodnotou. Viz například J. H. Hanke, et al., Inflammation
Research, 44, str. 357-371, 1995.
T-buňky rozpoznávají antigen prostřednictvím membránových glykoproteinových receptorů, nazývaných TcR, které jsou částečně podobné strukturou a sekvencí protilátkám B-buněk. Genetické elementy, z kterých se tyto dvě třídy proteinů exprimují, jsou bezpochyby společného původu. Obecně T-buňky rozpoznávají pouze antigen, který je ve zpracované formě na povrchu.jiných buněk. Tak jako protilátky produkující B-buňky každá jednotlivá původní T-buňka rozpoznává pouze konkrétní aminokyselinovou nebo sacharidovou sekvenci a/nebo jinou molekulární strukturu (nazývanou epitop) ve zpracovaném antigenu, jehož struktura je obvykle jedinečná pro antigen. Takové specifické rozpoznávání antigenu umožňuje odpověď na široký rozsah cizích makromolekul a je nezbytným znakem mechanismu, kterým se obvykle zabraňuje imunitní odpovědím proti samotným molekulám.
Po navázání antigenu na povrch T-buňky se musí vyskytnout mnoho jevů v buněčné membráně a uvnitř T-buňky pro ukončení její aktivace. Jak uvádí Hanke, et al., aktivace T-buňky zahrnuje spojení buněčných membránových glykoproteinů, jako například CD4, CD8, CD3 a CD28, s TcR a rovněž fosforylaci zbytků aminokyseliny tyrozinu v těchto proteinech (viz C. H. June et al., Journal of Immunology, 144, str. 1591-1599 (1990) a D. B. Strauss et al., Cell, 70, str. 585-593, 1992). Fosforylace zbytků aminokyseliny tyrozinu se uskutečňuje prostřednictvím třídy enzymů známých jako proteinové tyrozinkinázy (PTK). Inhibice fosforylace tyrozinkinázami se projevila při modulaci aktivace T-buněk a mnoha imunitních procesů zprostředkovaných T-buňkami (viz například C. H. June
··
9 9 • · e β ·
9 · • · 9
9 9 9
99 et al., Proceeding of the National Academy of Sciences, USA,
87, str. 7722-7726, 1990). Proto regulace aktivace T-buněk (nebo následných signálních transdukčních jevů) selektivní inhibici jednotlivých PTK bylo obzvláště důležité.
Avšak fosforylace zbytků tyrozinu v proteinech navázaných na membránu a cytoplazmatických proteinech je obecným mechanismem. Hraje důležitou roli v mnoha signálních dráhách, nejenom v dráhách spojených s imunitním systémem. Fosforylace tyrozinu se projevuje například v odpovědi na navázání růstových faktorů, jako je například epidermální růstový faktor (EGF), růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF), nervový růstový faktor (NGF) a rovněž inzulín.
V případě přítomnosti velkého počtu buněčných procesů závislých na fosforylaci tyrozinu bude ihned zjevné, že by se měly navrhnout přednostní sloučeniny pro inhibici aktivace Tbuněk a/nebo následné signalizační jevy v imunitním systému pro inhibici pouze jedné (nebo velmi málo) tyrozinkináz, a tím pro zabránění interferování se širokým rozsahem jiných buněčných metabolických drah.
Kromě toho, protože specifita konkrétní inhibiční sloučeniny se nemůže prakticky testovat proti všem tyrozinkinázám a ve skutečnosti mnoho kináz zůstává neobjevených, nejvíce přednostní je poskytnutí sloučenin, které jsou vysoce specifické pro konkrétní tyrozinkinázu. Obecná diskuse o tyrozinkinázOvých proteinech spojených s aktivací T-buněk se poskytuje v práci J. H. Hanke, et al., 1995. Tyrozinkinázy (PTK) zapojené v regulaci ,aktivace T-buněk zahrnuj i:
a) lek (protein s molekulovou hmotností 56 000, známý rovněž jako 56lck) , která je spojena s TcR komplexem a který je v rodině src-kináz;
b) fyn, která je také v rodině src-kináz;
• β ····
c) Zap-70 a syk, která se podílí na omezené homologii s src-kinázami;
d) itk kináza, která může být spojena s receptorem CD28; a
e) csk-podobné kinázy a které mohou také negativně regulovat funkci jiných PTK.
Významné důkazy podporují zapojení lek v aktivaci T-buněk a poukazují na to, že inhibice aktivity lek je důležitým hlediskem terapeutického zásahu. D. B. Strauss et al., 1992, uvádí, že mutantní Jurkatovy buňky (JcaMl), které nedokázaly projevit zvýšení hladin vápníku po receptorové stimulaci potřebné exprese funkční lek tyrozinkinázy. T. J. Molina et al·., Nátuře, 357, str. 161-164, 1992 vytvořil lek nulitní mutaci homologní rekombinací v myších embryonálních kmenových buňkách. Lck-deficitní myši prokázaly udělenou tymickou atrofii a bylo detektováno několik CD4+, CD8+ nebo CD4+/CD81 tymocytů. Kromě toho F. D. Goldman et al., Journal of Clinical Investigation, 102, str. 421-429 zveřejnil SCID (závažná kombinovaná imunitní deficience) fenotyp přítomný u dětského pacienta, ve kterém kinázy p59fyn a ZAP-70 byly exprimovány s
i. normálními hladinami, i když bylo zaznamenáno zjevné zvýšení hladiny lek. Zajímavé bylo to, že u pacienta byl identifikován $
* alternativní přidružený transkript lek, který postrádá kinázou I' kódovanou doménu poskytovanou exonem 7 genu lek.
Ve vědecké literatuře byly zveřejněny sloučeniny, které modulují imunitní funkci zprostředkovanou T-buňkami a/nebo které inhibují tyrozinkinázy (PTK) receptorového a nereceptorového typu. Například publikované mezinárodní patentové dokumenty WO 98/54156 a WO 98/54157 popisují chinolinové a chinoxalinové sloučeniny, které inhibují PTK růstového faktoru odvozeného z krevních destiček a/nebo lek, a jsou užitečné při ovlivňování aktivace a proliferace T-buněk. Kromě toho WO 98/40019 zveřejňuje 5-aminopyrazolové sloučeniny • ·· sess • · · · '· ,·>
užitečné jako selektivní inhibitory lek. Zveřej-nění ve WO 98/11095 uvádí substituované 2-pyrimidinaminy a jejich použití jako inhibitorů proteinkináz, jako je například ZAP-70, proteinkinázy C a lek. Tyto sloučeniny se popisují jako užitečné vzhledem k nemocem nebo stavům týkajícím se imunitního systému nebo hyperproliferace buněk. Kromě toho registrované publikace zahrnují WO 99/24035, WO 986/41525, WO 97/19065, WO 98/28281 a WO 98/18782.
Předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice užitečné pro léčení klinických stavů, které zahrnují nežádoucí aktivaci T-buněk. Zveřejňují se zejména vysoce specifické inhibitory tyrozinkinázy lek.
Podstata vynálezu
Proto se poskytují sloučeniny vzorce
(vzorec I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydráty;
kde každý výskyt A je nezávisle zvolen z CH nebo N;
X je zvolen ze souboru zahrnujícího -CH2, -O, -NH, (CjC6) alkylamino, (Ci~Ce)alkylaminokarbonylamino, (Ci-Cg) alkylkarbonylamino, (Ci-C6) alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, karbonyl, -NH-C(O), -N (Ci-Cg) alkyl-C (O),
-S{O)y, kde y je 0, 1 nebo 2, a;
n v - (CH2)n- je 1, 2 nebo 3;
R1 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny (Cg-Ci0) aryl, (Ci-Cg) heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl (Ci~C9) heteroaryl, (Ci-C9) heteroaryl (Cx-C9) heteroaryl, (Ci-C9) heteroaryl (C6-C10) aryl, (C6-Cio) arylsulfinyl, (C6-Cio) aryl (C6-Ci0) arylsulfinyl, (Ci~C9) heteroaryl {C6-Ci0) arylsulfinyl, {C6-Ci0) arylsulfonyl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) arylsulfonyl, (Ci~C9) heteroaryl (Cg-Cio) arylsulfonyl, (Ci-C9) heteroarylsulfinyl, (Ci-C9)~ heteroaryl (Ci~C9) heteroarylsulf inyl, (C6-Ci0) aryl (Ci~C9) heteroarylsulf inyl, (Ci~C9) heteroarylsulfonyl, (Ci~C9) heteroaryl (Ci~ C9) heteroarylsulfonyl, (Cg-Cio) aryl (Ci~Cg) heteroarylsulfonyl, (R4) sulfinyl, (R4) sulfonyl, (C6-C10) aryl (R4)-sulf inyl, (C6Cio) aryl (Cg-Cio) aryl (R4) sulfinyl, (Ci~C9) heteroaryl (<2ζCio) aryl (R4) sulf inyl, (Cg-Cio) aryl (R4) sulfonyl, (C6-Cio) aryl (C6~Cio) aryl (R4) sulfonyl, (Ci~C9) heteroaryl (C6-Cio) aryl (R4) sulfonyl, (Ci-C9) heteroaryl (R4) sulf inyl, (C6~Cio)~ aryl (Ci~C9) heteroaryl (R4) sulfinyl, (Ci-C9) heteroaryl (Ci~C9) heteroaryl (R4) sulfinyl, (Ci-C9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (Cg-Cio) aryl {Cx-C9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (Ci~C9) heteroaryl (CiC9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (Cg-Cio) arylaminokarbonyl, (Cg-Cio) aryl (C6-Cio) arylaminokarbonyl, (Ci~C9) heteroaryl {C6-Cio) ~ arylaminokarbonyl, (Ci-C9) heteroarylaminokarbonyl, (Cg-Cio) ~ aryl (Ci-C9) heteroarylaminokarbonyl, (Ci~C9) heteroaryl (Ci~C9) heteroarylaminokarbonyl, {C6~Cio) arylkarbonyl, (Cg-Cio) aryl(C6-Cio) arylkarbonyl, (Ci~C9) heteroaryl (C6-Cio) arylkarbonyl, (Ci-Cg) heteroarylkarbonyl, (Cé-Cio) aryl (Ci~Cg) heteroarylkarbonyl, (Ci~C9)heteroaryl {Ci~C9) heteroarylkarbonyl, (Cg-Cio)aryloxykarbonyl, <C6-Cio) aryl (C6-Cio) aryloxykarbonyl,
4 4 4 4, · · · · » · «« e t e β i 9 4 4 4 · · 4
4 4 4 4 9 4 « • · C e 4 4 < 4 · 4
4 · 4 4»4 «449
4 4 44 4 4 9.4 S« 4 4 (Ci-C9) heteroaryl (C6-Cx0) aryloxykarbonyl, (C1-C9) heteroaryloxykarbonyl, (C6-C10) aryl (C1-C9) heteroaryloxykarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (C1-C9) heteroaryloxykarbonyl, (R4) karbonyl, (R4) oxykarbonyl, (R4) aminokarbonyl, (C6-C10) aryl (R4) karbonyl, (C6-Cio) aryl (R4) oxykarbonyl, (C6-Cx0) aryl (R4) aminokarbonyl, (Cx~
C9) heteroaryl (R4) karbonyl, (Cx-C9) heteroaryl (R4) oxy-karbonyl- a (C1-C9) heteroaryl (R4) aminokarbonyl;
kde R4 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny
a) (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl nebo (C2~C6) alkinyl, kde alkylová, alkenylové a alkinylová skupina je popřípadě substituována skupinou hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C6) acyloxy, (Cj.C6) alkylamino, ( (ύχ-Οζ) alkyl) 2amino, (Cx-C6) acylamino, kyano, nitro, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx~
Ce) acylamino, kyano (ύχ-Οβ) alkyl, trifluormethyl (Cx~C6)-alkyl, (C1-C3) alkyl (difluormethylen) (C1-C3) alkyl- nebo nitro (CxC6) alkyl;
b) (C3-C10) cykloalkyl, kde cykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, (Ci-Ce)acyloxy, (Όχ-Οβ) alkylamino, ( (Cx-C6) alkyl) 2amino, (Οχ-ϋβ)acylamino, kyano, nitro, (Cx~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-Cé) acylamino, kyano (Cx-Cg) alkyl, trifluormethyl (Cx-C6) alkyl, (Cx~C3) alkyl (difluormethylen) (C1-C3)alkyl- nebo nitro (Οχ-Οβ) alkyl; nebo
c) (C3-C10)heterocykloalkyl, kde heterocykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-Cs) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, (CxC6) acyloxy, (Cx~C6) alkylamino, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino, (Ci-C6) acylamino, kyano, nitro, (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Cď) acylamino, kyano (Čx-C6) alkyl, trifluormethyl (Cx~C6) alkyl, (C1-C3) alkyl (difluormethylen) (C1-C3) alkyl- nebo nitro (Οχ-Οβ) alkyl; a
úl·-' »··
kde kterákoliv z uvedených (Cg-Οχο) arylových nebo (Οχ-Cg) heteroarylových skupin z R1 může být popřípadě substituována | jednou až pěti skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího i
a) deuterium, hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, i ϋ» j karboxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (Οχ-Οβ) acyloxy, (Οχ-Οβ) alkylamino, ( (Οχ- I * C6) alkyl) 2amino, (0χ-06) acylamino, kyano, nitro, (0χ-06) -alkyl, (C2-C6) alkenyl, (O2-Ce) alkinyl, (Οχ-Οβ) acylamino, kyano (ΟχΟβ) alkyl, trifluormethyl (Οχ-Οβ) alkyl- nebo nitro(Ci-Cg) alkyl, (C1-C3) alkyl (difluormethylen) (O1-C3) alkyl, (Οχ-Οβ) acylamino (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy (Οχ-Οβ) acylamino, amino (Οχ-Ο6) acyl, amino (Οχ-Οβ) acyl (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkylamino (Οχ-Οβ) acyl, ( (Οχ-Οβ) alkyl) 2amino (Οχ-Οβ) acyl, (Ο3-Οχ0)cykloalkyl (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) acyloxy (Οχ-Ce) alkyl, (C2-Cg)alkoxy (0χ-06) alkyl, piperazinyl (0χ-06) alkyl, (Οχ-Cg) acylamino (Οχ-Cg) alkyl, (Ce-Οχο) aryl (0χ-06) alkoxy (0χ-06) alkyl, (C5-C9) heteroaryl (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Οβ) alkylthio- (ΟχΟβ) alkyl, (C6-C10) arylthio (0χ-06) alkyl, (Οχ-Cg) alkyl-sulf inyl (ΟχCg) alkyl, (Cg-Cxo) arylsulfinyl (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Cg) alkylsulfonyl (Οχ-Cg) alkyl, (Cg-Οχο) arylsulfonyl (0χ-06) alkyl, amino (Οχ-Ο6) alkyl, (Οχ-Cg) alkylamino (0χ-06) alkyl, (Οχ-Cg) alkyl (difluormethylen) , (CX-C3) alkyl (dif luormethylen) * (0χ-03) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy (Οχ-Cg) acyl, (Οχ-Cg) alkylamino(Cx-Cg)acyl, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl, (C6-C10) aryl, (Οχ* Cg)heteroaryl, (Cg-Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) heteroaryl-(Οχ¢. C6) alkyl, (Cg-Οχο) aryl (Ο6-Οχ0) aryl, {Ο6-Ο1ο) aryl (Cg-Οχο) aryl-(ΟχΟβ) alkyl, (C3-C10) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Οχ-Cg) -alkyl, (C3-C10) heterocykloalkyl, (Ο3-Οχ0) heterocykloalkyl (Οχ-Οβ) alkyl, hydroxy (C2-Cg) alkyl, (0χ-06) acyloxy (C2-C6) alkyl, (Οχ1 Cg) alkoxy (C2-C6) alkyl, piperazinyl (0χ-06) alkyl, (0χ-06) acylamino (Οχ-Cg) alkyl, (Ο6-Ο10) aryl (Οχ-Cg) alkoxyl (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) heteroaryl (0χ-06) alkoxy (Οχ-Ο6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkylthio (ΟχCg) alkyl, (Cg-Οχο) arylthio (Οχ-C6) alkyl, (0χ-06) alkylsulf ínyl-(ΟχΟβ) alkyl, (Cg-Οχο) arylsulf inyl (0χ-06) alkyl, (Οχ-Cg) alkyl•.X
' 0 • « . 0 · · · ** · e e s ® 0 0 0 >0
0 0 · « ® 0 · · 0
0· 0 0 0 0 0
0'· ÍS ·* sulfonyl (Ci-C6) alkyl, (Cg-C10) arylsulfonyl (Ci~C6) alkyl, amino (Ci~C6) alkyl, (Ci-C6) alkylamino (Ci~Cg) alkyl, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Ci~Ce) alkyl ;
b) R5OCO (Ci-Cg) alkyl, kde R5 je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, (Cj-Ce) alkyl, (Cg-Cio) aryl (Ch-Cg) alkyl, (CiC9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl; nebo
c) R6(C0-C6) alkyl, kde R6 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (Ci~Cg)acylpiperazino, (CgCi0) arylpiperazino, (C5-C9)heteroarylpiperazino, (Ci-Cg) alkylpiperazino, (Cg-Cio) aryl (Ci-Cg) alkylpiperazino, (C1-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylpiperazino, morfolino, (Ci-Cg) acylmorfolino, (Cg-CXo) arylmorf olino, {C1-C9) heteroarylmorfolino, (Ci~Cg) alkylmorfolino, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkylmorfolino, (C1-C9)heteroaryl (Ci-Cg) alkylmorfolino, thiomorfolino, (Ci-Cg)acylthiomorfolino, (Cg-Ci0) arylthiomorfolino, (Cy-Cg) heteroarylthiomorfolino, (Ci-Cg) alkylthiomorfolino, (Cg-Ci0) aryl (Ch-Cg) alkylthiomorfolino, (C1-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylthiomorfolino, piperidino, (Ci-Cg) acylpiperidino, (Cg-Cio) arylpiperidino, (C1-C9) heteroarylpiperidino, (Ci~C6) alkylpiperidino, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) piperidino, (C1-C9)heteroaryl (Ci-Cg) alkylpiperidino, pyrrolidino, (Ci-Cg)acylpyrrolidino, (Cg-Cio) arylpyrrolidino, (C1-C9) heteroarylpyrrolidino, (Ci-Cg) alkylpyrrolidino, (Cg-Ci0) aryl (Ci~Cg) pyrrolidino, (C1-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylpyrrolidino, (Ci~C6) alkoxy (Ci~C6) acyl, (C3C6) alkylamino (C6-C10) aryl- a ((Ci-C6) álkyl) 2amino (Ci~C6) acyl;
R2 představuje jeden nebo čtyři libovolné substituenty, přičemž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny a) až f)
a) deuterium, halogen, hydroxy, karboxy, amino, trifluormethyl, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Cg) alkinyl, (Ci-C6) alkylamino, ( (Ci~C6) alkyl) 2amino, kyanoalkyl, (C3C10) cykloalkyl, (C3-C10) heterocykloalkyl, (C3-C10) cykloalkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-Cg) alkylsulfinyl, (C^-Cg) alkylsulf onyl, • * • · · ·
Ί» r
·>;
amino-CO-NH, (Cx-C6) alkoxy-CO-NH, (Cx-C6) alkyl-CO-NH, (Ci~
C6) alkyl-CO-NH- (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkyl-CO-NH- (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkoxy, (Cx-C6) alkoxy-CO-NH-(CxC6) alkoxy, (Cx-Cg) alkylamino-CO-NH, (Cx-C6) alkylamino-CO-NH- (CxC6) alkyl, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino-CO-NH- (Cx-C6) alkyl, ( (CxC6) alkyl) 2amino-C0-NH-karboxy, karboxy (Cx-Cg) alkyl, karboxy(Cx-C6) alkoxy, benzyloxykarbonyl (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-C6) alkylamino-CO, (Cx-Cg) acylamino, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg)acyl, (CxC6)acyloxy, (Cx-Cg) acyl (Cx-Cg) alkylamino, (Cx-Cg) alkoxy-acyl, (Ci-C6) alkylaminoacyl, ((Cx-C6) alkyl) 2aminoacyl, amino(CxC6)acyl, amino (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg)alkoxykarbonyl-amino, (CxΟε) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkyl, (C6-CXo) aryl (Cx-Cé) alkoxykarbonylamino, trihalogenmethyl, trihalogenmethyl(CxCg) alkyl, (Cx-Cg) alkyldihalogenmethylen, (Cx-C3) alkyl (dihalogenmethylen) (Cx-C3) alkyl, (C3~C6) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Cx-C6) alkyl, hydroxy (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) acyloxy (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) acylamino (Cx-Cg) -alkyl, (Cx-Cg) alkylthio (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkylsulfinyl (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylsulfonyl (Cx-Cg) -alkyl, (Cx-C6) alkylsulfonyl, (Cx-Cg) alkylsulfonylamino, (CxC6) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkyl, amino (Cx-C6) alkyl, (CxCg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl, ( (Cx-Cg) alkyl)2amino (Cx-Cg) alkyl, (CxC6) CO (Cx-C6) alkyl;
b) (C6-Cx0) aryl, (Cx-C9) heteroaryl, (C6-Cx0) aryl (C6-C10) aryl, (C6-Cx0) aryl (Cx-C9) heteroaryl, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-C9) heteroaryl, (Cx-C9) heteroaryl (Cg-CXo) aryl, (Cg-CXo) arylsulfinyl, (Cg-Cxo) aryl (Cg-CXo) arylsulf inyl, (Cx-C9) heteroaryl (Cg—CXo) arylsulfinyl, (Cg-CXo) arylsulfonyl, (Cg-Cxo) aryl- (CgCXq) arylsulfonyl, (Cx-C9) heteroaryl (Cg-C10) arylsulfonyl, (CxC9) heteroarylsulfinyl, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-C9) heteroarylsulfinyl, (Ce-CXo) aryl (Cx-C9) heteroarylsulfinyl, (CxC9) heteroarylsulfonyl, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-C9) heteroarylsulfonyl, (C6-CX0) aryl (Cx-C9) heteroarylsulfonyl, (R4) sulfinyl, ' ϊ
···· • e β
(R4) sulfonyl, (C6-CXo) aryl (R4) sulfinyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl (R4) sulf inyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-C10) aryl (R4) sulf inyl, (C6-Cio) aryl (R4) sulfonyl, (C6-C10) aryl(C6-Cio) aryl (R4) sulfonyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-C10) aryl (R4) sulfonyl, (C1-C9) heteroaryl(R4) sulf inyl, (C6-C10) aryl (C1-C9) heteroaryl (R4) sulf inyl, (Ci~
C9) heteroaryl (C1-C9) heteroaryl (R4) sulfinyl, (C1-C9) heteroaryl <R4) sulfonyl, ' (C6-Cio) aryl (C5-C9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (C1-C9) heteroaryl (C1-C9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (Cg-Cio) arylaminokarbonyl, (C6-Cio) aryl (C6-C10) arylaminokarbonyl, (C1-C9)heteroaryl (Ce-Cxo) arylaminokarbonyl, (C1-C9) heteroarylaminokarbonyl, (C6-C10) aryl (C1-C9) heteroarylaminokarbonyl, (CxC9) heteroaryl (C1-C9) heteroarylaminokarbonyl, (C6-Cio) arylkarbonyl, (C6-CXo) aryl (C6-Cio) arylkarbonyl, (C1-C9) heteroaryl(C6-Cio) arylkarbonyl, (C1-C9) heteroarylkarbonyl, (C6-Ci0) aryl(C1-C9) heteroarylkarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (Cx-C9) heteroarylkarbonyl, (Cg-Cio) aryloxykarbonyl, (C6-Ci0) aryl (C6-C10) aryloxykarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-Ci0) aryloxykarbonyl, (CiCg) heteroaryloxykarbonyl, (C6-C10) aryl (C1-C9) heteroaryloxykarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (C1-C9)heteroaryloxykarbonyl, (R\) karbony 1, (R4) oxykarbonyl, (R4) aminokarbonyl, (C6-C10)aryl (R4) karbonyl, (C6-Ci0) aryl (R4) oxykarbonyl, (C6-C10) aryl(R4) aminokarbonyl, (Cx-C9) heteroaryl (R4) karbonyl, (C5-C9) heteroaryl (R4) oxykarbonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (R4) aminokarbonyl; kde R4 má význam uvedený výše a kde kterákoliv ze skupin (CgCXo)aryl nebo (C1-C9) heteroaryl ze skupiny R2 může být popřípadě substituována jednou nebo pěti skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího:
i) hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, karboxy, (CxCg) alkoxy, (Cx-C6) acyloxy, (Cx-C6) alkylamino, ( (Cx-C6) alkyl) 2amino, (Cx-C6) acylamino, kyano, nitro, (Cx-C6) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-C6) acylamino, kyano (Cx-Cg) alkyl, trif luormethyl (Cx-Cg) alkyl- nebo nitro (Cx-C6) alkyl, {C1-C3)alkyl (dif luormethylen) (Cx-C3) alkyl, (Cx-C6) acylamino (Ci-C6) <<
... ;3fýí , - n·' *···
alkyl, (Cx-C6) alkoxy (Cx-Cg) acylamino, amino (Οχ-Cg) acyl, amino (Οχ-Ο6) acyl (Cx-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkylamino (Οχ-Cg) acyl, ( {CxCg) alkyl) 2amino (Ci-C6) acyl, (C3-C10) cykloalkyl (Cx-C6) alkyl, (Ci~ C6) acyloxy (Οχ-Cg) alkyl, (C2-C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl, piperazinyl(Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) acylamino (Οχ-Cg) alkyl, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx-Cg) alkoxy (Ci-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkylthio (Cx-C6) alkyl, (C6-C10) arylthio (Cx-Cg) alkyl, (CiC6) alkylsulfinyl (C1-C6) alkyl, (C6-C10) arylsulfinyl (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Οδ) alkylsulfonyl (Cx-Cg) alkyl, (Cg-Cxo) arylsulfonyl (Cx~Cg) alkyl, amino (Cx-C6) alkyl, (Οχ-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl, (Ci-Cfí) alkyl (dif luormethylen), (C1-C3) alkyl (difluormethylen) (C1-C3) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) acyl, (Cx-Cg) alkylamino(C!-C6)acyl, ( (CL-Cg) alkyl) 2amino (Ci-C6) acyl, (Cg-Cxo) aryl, (CxCg) heteroaryl, (Cg-Cxo) aryl (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) heteroaryl-(CxCg) alkyl, (Cg-C10) aryl (C6-C10) aryl, (Cg-C10j aryl (C6-C10) aryl (ΟχCg) alkyl, (C3-Cx0) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Cx-C6) alkyl, (CgCxo) heterocykloalkyl, {C3-CX0) heterocykloalkyl (Οχ-Cg) alkyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Cx-Cg) acyloxy (C2-C6) alkyl, . (Cx-C6) alkoxy(C2-Cg) alkyl, piperazinyl (Οχ-Cg) alkyl, (Cx-C6) acylamino (Cx-C6) alkyl, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkoxyl (Cx-C6)alkyl, (Cx-C9) heteroaryl(Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl, (Οχ-Cg) alkylthio (Cx-C6) alkyl, (CgCxo) -arylthio (Cx-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkylsulfinyl (Cx-C6) alkyl, (CgC10) -arylsulfinyl (Οχ-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylsulfonyl (Ci~C6) alkyl, (Cg-Cxo) arylsulfonyl (Οχ-Cg) alkyl, amino (Cx-Cg) alkyl, (CxCg) alkylamino (Οχ-Cg) alkyl, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) alkyl;
ii) R5OCO (Cx-Cg) alkyl, kde R5 je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, (Οχ-Οβ) alkyl, (Cg-Οχο) aryl (Cx-Cg) alkyl, (CxCg) heteroaryl (Cx-Cg) alkyl;
iii) R6 (C2-Cg) alkyl, kde R6 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (Οχ-Cg) acylpiperazino, (CgΟχο) arylpiperazino, (C5-C9)heteroarylpiperazino, (Cx-C6) alkylpiperazino, (Οβ-Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkylpiperazino, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx-Cg) alkylpiperazino, morfolino, (Cx-C6) acylmorf olino,
····
-9-9 · ě « 4 4 φ ' '4 · 9; 4 « 4 • 4 4 4 4 4 φ> 4 4 4
4 '4 444 4444
444 »· «· ee SS (C6-Cio) arylmorfolino, (Οχ-Cg) heteroarylmorfolino, (0χ-06) alkylmorfolino, (C6-Cxo) aryl (0χ-06) alkylmorfolino, (Οχ-Cg) heteroaryl(0χ-06) alkylmorfolino, thiomorfolino, (Οχ-Οζ) acylthiomorfolino, (C6-Cio) arylthiomorfolino, (Οχ-Cg) heteroarylthiomorfolino, (Οχ- í
C6)alkylthiomorfolino, (Ο6-Ο10) aryl (Cj—Cg) alkylthiomorfolino, (Οχ-Cg) heteroaryl (0χ-06) alkylthiomorfolino, piperidino, (Οχ-Οβ)í acylpiperidino, (Cg-Cxo) arylpiperidino, (Οχ-Cg) heteroarylpipe- τ ridino, (0χ-06) alkylpiperidino, (Οβ-Οχο) aryl (Οχ-Οβ) piperidino, ’ (Οχ-Cg) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkylpiperidino, pyrrolidino, (0χ-06)- :
acylpyrrolidino, (Οζ-Οχο) arylpyrrolidino, (Οχ-Cg) heteroarylpyrrolidino, (0χ-06) alkylpyrrolidino, (Οε-Οχο) aryl (0χ-06) - ;
alkylpyrrolidino, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οχ—C6) alkylpyrrolidino, (Οχ-Οε) alkoxy (Οχ-Οε) acyl, (Οχ-Οε) alkylamino (Οε~Οχ0) aryl a ( (ΟχΟε) alkyl) 2amino (Οχ-Οε) acyl; , ;
c) R7 nebo R7Y, kde R7 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (C6-C10) arylpiperazino, (Οχ-Cg) heteroarylpiperazino, (Οχ-Οε) alkylpiperazino, (06-0χο) aryl (Οχ-Οθ) - .
alkylpiperazino, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οχ-Οε) alkylpiperazino, i morfolino, (Cg-Cio) arylmorfolino, (Οχ-Cg) heteroarylmorfolino, (Οχ-Οε) alkylmorfolino, (Οε~Οχο) aryl (Οχ-Οε) alkylmorfolino, (ΟχCg) heteroaryl (Οχ-Οε) alkylmorfolino, thiomorfolino, (Cg-Cio) arylthiomorfolino, (Οχ-Cg) heteroarylthiomorfolino, (Οχ-Οε)t alkylthiomorfolino, (Οε-Οχο) aryl (Οχ-Οε) alkylthiomorfolino, (ΟχCg) heteroaryl (0χ-06) alkylthiomorfolino, piperidino, (Cg-Οχο) arylthiopiperidino, (Οχ-Cg) heteroarylthiopiperidino, (Οχ-Οε) - ) í
alkylthiopiperidino, (Ο6-Ο10) aryl (Οχ-Οε) thiopiperidino, (Οχ-Cg)- I heteroaryl (Οχ-Οε) alkylthiopiperidino, pyrrolidino, (C6-Cxo) arylthiopyrrolidino, (Οχ-Cg) heteroarylthiopyrrolidino, (Οχ-Οε) alkylthiopyrrolidino, (Οε-Ο10) aryl (0χ-06) alkylthiopyrrolidino, (Οχ-Cg) heteroaryl (0χ-06) alkylthiopyrrolidino, a Y, pokud je přítomný, je zvolen ze souboru zahrnujícího (Οχ-Οε)alkyl, (C2Οβ) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, amino, kyslík, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen (0χ-06) alkyl a hydroxy (02-0ε) alkyl;
·· ···· ·· ···· • · e » e 9 ,· · 9 « « *
d) ZR8, kde R8 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (C6-Ci0) arylpiperazino, (Ci~C9) heteroarylpiperazino, (Cý-CJ alkylpiperazino, (C6-Ci0) aryl (Ci~C6) alkylpiperazino, (C1-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylpiperazino, morfolino, (Cé-Cio) arylmorfolino, (C1-C9) heteroarylmorfolino, (Ci-Cg) alkylmorfolino, (C6-C10) aryl (Όχ-Οε) alkylmorfolino, (C1-C9)heteroaryl (Ci-Ce) alkylmorfolino, thiomorfolino, (C6-Cio)arylthiomorfolino, (C1-C9) heteroarylthiomorfolino, alkylthiomorfolino, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkylthiomorfolino, (Ci~ C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylthiomorfolino, piperidino, (Cg-Cio)arylthiopiperidino, (C1-C9)heteroarylthiopiperidino, <Ci-C6) alkylthiopiperidino, (Cg-Cio) aryl (Ci~Ce) thiopiperidino, (C1-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkylthiopiperidino, pyrrolidino, (C6-C10) arylthiopyrrolidino, {C1-C9)heteroarylthiopyrrolidino, (Ci-C6)alkylthiopyrrolidino, (C6-C10) aryl (Οχ-Οβ) alkylthiopyrrolidino, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkylthiopyrrolidino a Z je zvolen ze souboru zahrnujícího (Οχ-Οβ) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2~C6)alkinyl, amino, kyslík, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen(ΟχΟβ) alkyl a hydroxy (C2-C6) alkyl ;
e) dva nebo více R2, když jsou sousedící, spolu vytvářející jeden nebo více kruhů se 4, 5, 6 nebo 7 atomy, zvolené ze souboru zahrnujícího fenyl, naftyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[ljpyridinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl,
·* · isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl, a kde uvedený kruh nebo uvedené kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkinyl, amino, halogen, hydroxy, karboxy, thio, nitro, kyano, sulfonyl, halogen (Ci-C&) alkyl a hydroxy (C2-C6) alkyl; a
f) dva nebo více R2, když sousedí, společně tvořící jeden nebo více dalších kruhů s 3, 4, 5, 6 nebo 7 začleněnými atomy zvolené ze souboru zahrnujícího
i) (C3-C10) cykloalkyl obsahující 0 až dvě hladiny nenasycenosti, zvolený ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklóheptenyl, 1,3-cyklobutadienyl, 1,3-cyklopentadienyl, 1,3cyklohexadienyl, 1,4-cyklohexadienyl, 1,3-cyklohepta-dienyl,
1,4-cykloheptadienyl, bicyklo[3,2,1]oktan, bicyklo[2,2,1]heptan, jejich nenasycená norborn-2-enová forma a podobně, kde uvedený kruh je popřípadě substituován skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-Cg) alkyl, (Ci-Cď) alkoxy, (Ci~ Cé)acyloxy, (Ci-C6) alkylamino, ((C1-C6) alkyl) 2amino, (Ci-Cg)acylamino, kyano, nitro, karboxy, thio, sulfonyl, (Ci-Ce) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Cg) acylamino, kyano (C1-C6) alkyl, trif luormethyl (Ci-Cé) alkyl, (C1-C3) alkyl(difluormethylen) (C1-C3) alkyl, halogen (C1-C6) alkyl nebo nitro (Ci-Ce) alkyl; a ii) (C3-C10) heterocykloalkyl zvolený ze souboru zahrnujícího pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetřahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl,
1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl,
··· • 9 99*9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9: ·
é 9 9 9 9*9
9 9 .· 9 9 9 9 9
9 -9 9 • 9 9 9 9
tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl,
1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromenyl, chromanyl, kde uvedený kruh je popří-padě substituován skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-Cg) alkyl, (Ci~C6) alkoxy, (Cy-Cg) acyloxy, (Ci~Cg) alky lamino, ( (Ci-C6)alkyl) 2amino, (Ci-C6) acylamino, kyano, nitro, karboxy, thio, sulfonyl, (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-Cg)acylamino, kyano (Ci-C6) alkyl, trif luormethyl (Ci~Cg) alkyl, (Ci~ C3) alkyl (dif luormethylen) (C1-C3) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl nebo nitro (Ci-Cg) alkyl; a kde kterákoliv ze skupin (Ci-C6) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (C3-C10) cykloalkyl nebo (C3-C10) heterocykloalkyl, které jsou částí nebo obsahují část uvedeného jednoho až čtyř případných substituentů R2, jsou samy popřípadě substituovány skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího deuterium, hydroxy, amino, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, (C1-C4) alkoxy, (Ci~Cg) acyloxy, (Ci-Cg) alkylamino, ( (Ci~ Cg) alkyl) 2amíno, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Cg) alkinyl, (Ci-Cg) acylamino, (C3-C10) cykloalkyl, (C3-Ci0) heterocykloalkyl, kyano (Ci-Cg) alkyl, trifluormethyl (Ci~Cg) alkyl, nitro (Ci-C6) alkyl a (Ci-Cg) acylamino; a
R3 představuje jeden nebo více případných substituentů na kruhovém atomu uhlíku včetně X, kde X je -CH2-, zvolený ze souboru zahrnujícího (Ci-Cg) alkyl, trihalogen (Ci~C6) alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, deuterium a fluor.
Podle provedení vynálezu s ohledem ke strukturní složce sloučenin vzorce I, které jsou reprezentovány vzorcem
X /R
RV ,<CK2)n 'N
·· ····
přednostní příklady zahrnují takové sloučeniny, ve kterých kruhová struktura obsahuje 1,2,3,4-tetrahydrochinolin;,
1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin; 3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on (nazývaný rovněž 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin); 3,4dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 2,3-dihydro-lH-indol; a 3,4dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin, jak se znázorňuje níže.
Přednostní příklady výše uvedených šesti struktur zahrnují 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 4-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-(trifluormethyl)-1,2,3,4tetrahydrochinolin; 8-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-chlor-l,2,3,4tetrahydrochinolin; 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-benzyloxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 1,2,3,4-tetrahydroch‘inoxalin; 1-fenylsulfonyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin;
4444
6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 3,4-dihydro-2H-benzo- · [l,4]oxazin; 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol; 1,2,3,4-tetra- f hydrochinoxalin; a 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol.
<· r t V dalších provedeních vynálezu struktura ’ * ·ί
je definována například jako
2.3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2,3-dihydro-lHpyrrolo[2,3-c]pyridin; 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
2.3- dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin; 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin;—6,*7^dihydro-5H-pyrrolo [3,2-d] [1,2,3] triazin; 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d][1,2,3]triazin; 1,4,5,7tetraazaindan; 1,4,6,7-tetraazaindan; 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin; 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-d]pyridazin; 6,7dihydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin; 6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6,7-dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin; 5,6,7,8-tetrahydropteridin; 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin; 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4-tetrahydropyrido [2 , 3-b] pyrazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino[2,3-c]pyridazin; 5, 6,7,8-tetrahydropteridin; 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-tetra-hydropyrazino[2,3-c]pyridazin; 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8tetrahydropyrazino[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino [2, 3-e] [1,2,4]triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino[2,3-d][1,2,3]triazin; 5, 6, 7,8-tetrahydropyrazino[2,3-d][1,2,3]triazin; 2,3-dihydro-lH-4-oxa-l,5-diazanaftalen; 2,3dihydro-lH-4-oxa-l,6-diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa-4,6-
• 9
9999
9 • 0
Φ e
0 0 diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa-4,5-diazanaftalen; 7,8dihydro-6H-5-oxa-l,2,8-triazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa4,6,7-triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8-oxa-l,2,5-triazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa-4,5,8-triazanaftalen; 7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][l,4]oxazin; 6,7-dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin; 6,7-dihydro-5H-8-oxa-l,2,3,5-tetraazanaftalen; 6, 7-dihydro-5H-8-oxa-l,2,4,5-tetraazanaftalen; 7,8dihydro-6H-5-oxa-l,2,3,8-tetraazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8oxa-1,2,4,5-tetraazanaftalen; 2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][1.4] thiazin; 2, 3-dihydro-lH-4-thia-l,6-diazanaftalen; 3,4dihydro-2H-l-thia-4,6-diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin; 7,8-dihydro-6H-5-thia-l,2,8-triazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-thia-4,6,7-triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8-thia-l,2,5-triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-pyrimido[4,5-b] [1,4]thiazin; 7,8-dihydro-6H-pyrimido[5, 4-b][1,4'] thiazi>ň';*'37‘4-<lihýdřo-2H-l-thia-4,5,8-triazanafifafen dihydro-5H-8-thia-l,2,4,5-tetraazanaftalen; 7,8-dihydro-6H-5thia-1,2,4,8-tetraazanaftalen; 7,8-dihydro-H-5-thia-l,2,3,8tetraazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8-thia-l,2,3, 5tetraazanaftalen; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin;
1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-e][1.2.4] triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-d][1,2,3]triazin; a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d][1,2,3]triazin.
Dále je přednostní to, že jeden nebo více substituentů R2 je vybráno ze souboru zahrnujícího
a) (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkynl, (Ci-C6) alkoxy, trihalogen(Οχ-Οβ)alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, (Ci-C6) alkylamino, ( (Οχ-Οβ) 2) dialkylamino, amino, kyano a halogen; a
b) benzyloxy, fenylsulfonyl, fenylaminokarbonyl, (CiCg) heteroarylsulf onyl a (Cx-Cg) heteroarylaminokarbonyl,
·· ··*« • · <
.. · · 9
9 « • · 9 I popřípadě substitutován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkinyl, trihalogen (Ci-C6) alkyl, kterým je přednostně trif luormethyl, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkylamino, ( (Ci~C6) 2) alkylamino a halogen.
Podle provedení vynálezu přednostní příklady R1 zahrnují (C6-Ci0)aryl a (Ch-Cg) heteroaryl, kde skupina R1 je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, (Ci-C6) alkyl, (Οχ-Οδ) alkoxy, trihalogen (Ci~C6) alkyl, kterým je přednostně trif luormethyl, (Ci-C6) alkynl, (Cý-Cg) alkylamino, karboxy, (Ci~ C6) alkoxykarbonyl, (Ci~C6) acyloxy a (Ci-C6) acylamino.
V přednostním provedení vynálezu R1 je (C1-C9) heteroaryl zvolený ze souboru zahrnujícího pyridyl, indazolyl, indolyl,
1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, thienyl, oxazoyl, 2H-pyrazolyl, ΙΗ-pyrazolyl, isooxazolyl, thiazolyl(fixní název) a isothiazoyl a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxy, trihalo-gen (Ci —
C6)alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, (Ci~C6)alkynl, (C1-C6) alkylamino, ( (Οχ-Οβ) 2) dialkylamino, karboxy, (Ci~
Οε) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οδ) acyloxy a (Οχ-Οδ) acylamino.
V dalším přednostním provedení R1 je fenyl, popřípadě substituován jedním až pěti substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, (Ci~C6) alkyl, (Οχ-Οδ) alkoxy, trihalogen (Οχ-Οδ) alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, (0χ-06) alkynl, (Οχ-Οδ) alkylamino, ( (0χ-06) 2) dialkylamino, karboxy, (Οχ-Οδ) alkoxykarbonyl, (0χ-06) acyloxy a (Οχ-Οδ) acylamino.
Obzvláště přednostní příklady R1 zahrnují 3,4,5-trimethoxyfenyl; 2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl; 3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl; a 6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
Jí
A*··* i' «#* ' ' <» -iii» - .U
9444 • 9 ····
9«
9 9 β 9 ·
9 4
9- 4 »
a) 1-[(2-anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-l,2,3, 4tetrahydrochinolin;
b) 1 — {2—[(4-bromfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl-l, 2,3,4tetrahydrochinolin;
c) 1-{2-[(4-methoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
d) 1-{2-[(lH-indazol-5-yl)]-4-pyrimidinyl}-6-methyl-l, 2,3,4tetrahydrochinolin;
e) 1—{2—[(4-fenoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
f) 1—{2—[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl)-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
g) l-{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl)-6methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
h) 1—{2—[(4,N-fenylaminofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
i) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl](6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)amin;
j ) .5- [4- (6-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2ylamino]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
k) (2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
l) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl](2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
m) (6-methoxypyridin-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
n) (4-fluor-3-methylfenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
o) (5-cyklopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
p) 4-benzyl-N,3-(4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]-lH-pyrazol-3,5-diamin;
···· ·· «·*· • · · · · · *.......·..... - ·....................) β · β e s φ β β β · « β ο · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ί- »» ·*· ·« »· ·· ·· i
f ί
q) [4 - (6“methyl-3, 4-dihydro-2H-chinolin--l-yl) pyrimidin-2-yl] - ' (4-methylthiazol-2-yl)amin; a t
I
r) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-yl)pyrimidin-2-yl]- i (5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin.
Další přednostní sloučeniny podle vynálezu zahrnují ’ [4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]-(6pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)amin; (l-cyklopentyl-lH-indol-6yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2yl]amin; [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin2-yl]oxazol-4-ylamin; (3,4-dichlorfeny1)-[4-(6-methyl-3,4dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin; a [4-(3,4dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]isothiazol-3-yl)amin.
Další přednostní sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
2- ({5-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-ylamino]pyridin-2-ylJmethylamino)ethanol;
N-({5-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)pyrimidin-2ylamino]pyridin-2-yl}acetamid;
3- chlor-N—[4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-lyl),pyrimidin-2-yi] benzamid;
[4- (2,3-dihydrobenzo[1,4]thiazin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-oxazol4- ylamin;
t-:i N- [4- (5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrimidin-2-yl] -3s methoxybenzensulfonamid;
* [4- (5,6-dihydropyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-7-yl)pyrimidin-2-yl] (2» trifluormethylfenyl)amin;
6-methoxy-l-[2-pyridazin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3dihydro-lH-chinolin-4-on;
2—{5—[4-(3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)pyrimidin-2-ylamino]indol-l-yl)ethanol;
(2H-pyrazol-3-yl)-[4-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-1-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
1-[4-(3,4-dihydro-2H-[l,5] naftyridin-l-ylpyrimidin-2-yl]-3ethylmočovina;
Č
Sři. :
0000
0000 • 0 • · · • · e • β β
0 0 0 ·· 00
0000 · 0 e β « e β β e ·0 0
Α·
1—[4—(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-3-(2ethoxyethyl)močovina;
terc.butylester [4-(3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l« yl)pyrimidin-2-yl]karbamové kyseliny;
3-kyano-N-[4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-1* yl)pyrimidin-2-yl]benzamid;
t isoxazol-4-yl-[4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]-diazepin-1yl)pyrimidin-2-yl]amin;
(3,4-dichlorfenyl)-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]-thiazepin5-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
(6-aziridin-l-ylpyridin-3-yl)-[4-(5-methansulfonyl-2,3dihydroindol-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
N2-cyklopropyl-N5-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]pyridin-2,5-diamin; a [4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny.
Sloučeniny a farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují všechny konformační izomery sloučenin vzorce I (například cis a trans izomery včetně nebo bez dvojných vazeb). Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny optické izomery sloučenin vzorce I (například enantiomery a s diastereoizomery) a rovněž racemické, diastereomerní a jiné e» směsi takových izomerú. Předložený vynález se dále týká * tautomerů a stereoizomerů sloučenin vzorce I a směsí kterékoliv z výše uvedených forem.
Předložený vynález se týká rovněž farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami. Kyseliny, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených zásaditých sloučenin podle předloženého vynálezu jsou takové, které vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například • · · ·
hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, dusičnany, sírany, hydrogensírany, fosforečnany, hydrogenfosforečnany, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartaráty, bitartaráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansuifonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj . 1,1'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoát)ové soli).
Vynález se týká rovněž farmaceuticky přijatelných adičních solí vzorce I se zásadami. Chemické zásady, které se mohou použít jako činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, které jsou kyselé povahy, se zásadami, jsou ty, které vytvářejí netoxické soli s takovými sloučeninami. Takové netoxické soli se zásadami zahrnují bez omezení soli odvozené od takových farmakologicky přijatelných kationtů, jako jsou například kationty alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku) , amonné soli nebo ve vodě rozpustné adiční soli aminů, jako je například N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné zásadité soli farmaceuticky přijatelných organických aminů.
Předmět vynálezu zahrnuje rovněž izotopem značené sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami vzorce I, ale mají jeden nebo více atomů nahrazených atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvykle se nacházejícího v přírodě. Příklady izotopů, které se mohou zavést do sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako například 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené izotopy a/nebo jiné izotopy jiných •4 4444 • · ·
atomů spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Jisté izotopem značené sloučeniny podle předloženého vynálezu, například sloučeniny, do kterých byly zavedeny radioizotopy, jako je například 3H a 14C, jsou užitečné ve zkoušce distribuce léčiva a/nebo substrátu ve tkáních. Izotopy tritium, tj. 3H a uhlík14, tj. 14C jsou obzvláště přednostní pro jejich snadnou přípravu a detegovatelnost. Dále substituce těžšími izotopy, jako je například deuterium, tj. 2H, může poskytnout jisté terapeutické výhody vyplývající z vyšší metabolické stability, například zvýšený in vivo poločas nebo snížené požadavky na dávkování a proto může být za jistých okolností přednostní. Sloučeniny vzorce I značené izotopem podle předloženého vynálezu a jejich proléčiva se obecně mohou připravovat způsoby uvedenými ve schématech a/nebo v příkladech a přípravách uvedených níže nahrazením snadno dostupného činidla neznačeného izotopem činidlem značeným radioizotopem.
V provedení podle vynálezu je přednostně savčím pacientem člověk, ale vynález je široce aplikovatelný pro léčbu jiných savců, jako jsou například hospodářská zvířata a společenská zvířata.
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice k léčení nebo prevenci stavů u savčího pacienta, kde terapeutického užitku se dosahuje potlačováním imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice k léčení nebo prevenci odhojení transplantátu u savce, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice k léčení nebo prevenci autoimunitní nemoci u savce, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká rovněž farmaceutické kompozice k léčení nebo prevenci zánětlivé nemoci u savce, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká rovněž farmaceutické kompozice k léčení alergie u savce, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká rovněž farmaceutické kompozice k léčení leukémií a lymfomů způsobených T-buňkami u savce, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká rovněž farmaceutické kompozice k léčení nemocí u savce, přičemž léčení se může ovlivňovat inhibici aktivace T-buněk nebo výsledky této aktivace, obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceutický nosič.
Předložený vynález se týká způsobu léčení nebo prevence odhojení transplantátu u savců.
Předložený vynález se týká dále způsobu léčení nebo prevence autoimunitní nemoci u savců.
Předložený vynález se týká dále způsobu léčení nebo prevence alergické nemoci u savců.
Předložený vynález se týká způsobu léčení nebo prevence zánětlivé nemoci u savců.
Předložený vynález se týká také inhibice T-buňkami zprostředkované imunitní odpovědi u savčích pacientů, přičemž je užitečné savci nehledě na to, že imunitní funkce byla v normálním rozsahu.
V provedení uvedených způsobů je zahrnuto podávání farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnující sloučeninu vzorce I a farmaceutický nosič.
Přídavné provedení uvedených způsobů zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin pro podávání ve
farmaceuticky přijatelné formě, v kombinaci s jedním nebo více přídavnými prostředky, které mají protizánětlivý účinek nebo které samotné mohou modulovat jednu nebo více složek nebo procesů savčího imunitního sytému.
Definice
V souvislosti s provedením vynálezu se obecně budou používat následující definice.
Zde použitý výraz „léčba označuje zvrácení, zmírnění, inhibici rozvoje nebo prevenci poruchy nebo stavu, ke kterému se takový výraz vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové poruchy nebo stavu. Zde použitý výraz „léčení označuje postup léčby, kde „léčba je definována bezprostředně výše.
Výraz „transplantát se týká transplantovaných buněk, tkání a orgánů nebo částí orgánu. Výraz „transplantát se týká také makromolekul, které jsou obvykle spojeny s transplantovanými buňkami, tkáněmi a orgány a které jsou intracelulárního nebo extracelulárního charakteru nebo jsou spojeny s membránou. V tomto ohledu kategorie makromolekul, která je obzvláště důležitá, se týká makromolekul spojených s extracelulární matrix transplantované tkáně. Imunitní odpověď zprostředkovaná T-buňkami proti takovým makromolekulám může způsobit celkové porušení transplantátu. Výraz „transplantát zahrnuje aloimplantát a také xenoimplantát.
Pokud není uvedeno jinak, zde použitý výraz „alkyl zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s přímou, rozvětvenou nebo cyklickou částí nebo jejich kombinací.
Podobně výraz „alkenyl a „alkinyl definují uhlovodíkový zbytek s přímou, rozvětvenou nebo cyklickou částí, kde je přítomná alespoň jedna dvojná vazba nebo alespoň jedna trojná vazba. Takové definice rovněž uplatňují, když alkyl, alkenyl nebo alkinyl je přítomný uvnitř jiné skupiny, jako je například alkoxy nebo alkylamin.
Výraz „alkoxy použitý v tomto textu označuje O-alkylové skupiny, ve kterých je alkyl definován výše.
Pokud není uvedeno jinak, výraz „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz „aryl použitý v tomto textu označuje, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od monocyklické nebo bicyklické aromatické uhlovodíkové sloučeniny se 6 až 10 atomy uhlíku odnětím atomu vodíku z kruhového atomu arylové sloučeniny. Arylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přičemž, pokud není uvedeno jinak, volba každého případného substituentu je nezávislá na výběru jakýchkoliv jiných případných substituentů a počet případných substituentů je přednostně 0 až 3, více přednostně 0 až 2.
Bude výhodné, že přednostní počet substituentů se stanoví částečně podle snadnosti syntézy. Reprezentativními arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl.
Zde použitý výraz „heteroaryl, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje organický zbytek odvozený od monocyklické nebo bicyklické aromatické heterocyklické sloučeniny s 1 až 9 atomy uhlíku odnětím atomu vodíku z kruhového atomu heteroarylové sloučeniny, přičemž tento kruhový atom zůstává nezměněn v uvedené sloučenině. Heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přičemž, pokud není uvedeno jinak, volba každého případného substituentu je nezávislá na výběru jakýchkoliv jiných případných substituentů a počet případných substituentů je 0 až 3, více přednostně 0 až 2. Bude výhodné, že přednostní počet substituentů se stanoví částečně podle snadnosti syntézy. Reprezentativní heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl,
pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, ’
1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, !
pteridinyl, purinyl, 6, 7-dihydro-5H-[l]pyridinyl, i „ benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzo- ' xazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, f f benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl,
I» I isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl a podobně. \
Zde použitý výraz „cykloalkyl, pokud není uvedeno jinak, I zahrnuje organický zbytek odvozený od irtonocyklické ř
cykloalkylové sloučeniny s 3 až 10 atomy uhlíku odnětím atomu l vodíku z kruhového atomu uhlíku cykloalkylové sloučeniny.
Cykloalkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo · více substituenty, přičemž, pokud není uvedeno jinak, volba :
i každého případného substituentu je nezávislá na výběru · jakýchkoliv dalších případných substituentů a počet případných · substituentů je přednostně 0 až 3, více přednostně 0 až 2.
Bude výhodné, když přednostní počet substituentů se stanoví ;
částečně podle syntézy. Reprezentativní cykloalkylové skupiny 5 zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, :l cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, ·> cyklohexenyl, cykloheptenyl, 1,3-cyklobutadienyl, 1,3- I cyklopentadienyl, 1,3-cyklohexadienyl, 1,4-cyklohexadienyl, ΐ
1,3-cykloheptadienyl, 1,4-cykloheptadienyl, t bicyklo[3,2,1]oktan, bicyklo[2,2,l]heptan a jejich nenasycená í norborn-2-enová forma. Tedy cyklolakylová skupina zahrnuje ;
rovněž cykloalkenylové skupiny s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami.
Zde použitý výraz „heterocykloalkyl, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje organický zbytek odvozený od monocyklické heterocykloalkylové sloučeniny s 3 až 10 atomy uhlíku odnětím atomu vodíku z kruhového atomu heterocykloalkylové sloučeniny.
• 9 ·9 ···· 99 9999
9 9 9 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 .9-,-9 9- '9 9 '
9 9999 9999
999 99 99 99 9« (
.... ΐ
Heterocykloalkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, přičemž, pokud není uvedeno jinak, volba každého případného substituentu je nezávislá na výběru jakýchkoliv dalších případných substituentů a počet případných substituentů je přednostně 0 až 3, více přednostně 0 až 2.
Bude výhodné, když přednostní počet substituentů se stanoví částečně podle syntézy. Reprezentativní heterocykloalkylové skupiny zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydro-pyranyl, pyranyl> thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, .
1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl a chromanyl.
V souvislosti s výrazy „aryl'', „heteroaryl, „cykloalkyl a „heterocykloalkyl, definovanými zde, výraz „popřípadě substituovaný znamená, že na těchto může být navázána jedna nebo více chemicky a farmaceuticky přija-telných funkčních skupin. Takové skupiny mohou podporovat vlastnosti užitečné pro produkci, uskladnění nebo použití sloučenin podle vynálezu jako farmaceutické prostředky nebo alespoň podstatně nenarušují jejich farmakologickou aktivitu. Takové vhodné substituenty může určit odborník v tomto oboru. Ilustrativní příklady vhodných substituentů bez omezení zahrnují hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, karboxy, (Ci~Cg)alkoxy, (Ci~ Cg)acyloxy, (Ci~Cg) alkylamino, ( (Ci-C6) -alkyl) 2amino, (Ci~
Cg) acylamino, kyano, nitro, (Ci-Cé) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2Cg) alkinyl, (Ci-Cg) acylamino, kyano (Ci~Cg) alkyl, trifluormethyl (Ci-C6) alkyl, nitro (Ci-Cé) alkyl, (C1-C3) alkyl(difluormethylen) (C1-C3) alkyl, (Cý-Cg) acylamino (Ci~Cg) alkyl, (C1-C6) alkoxy (Ci-Cg) acylamino, amino {Ci~C6) acyl, amino (Ci-Cg) ·· · · ·* ···· ♦· ···· acyl (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkylamino (Ci~C6) acyl, ( (Ci-Cg)alkyl)2amino (Cx-Cg) acyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) acyloxy (Ci~Cg) alkyl, (C2-Cg) alkoxy (Ci~Cg) alkyl, piperazinyl(CiCg) alkyl, (Cx-Cg) acylamino (Cx-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkylthio (Ci-Cg) alkyl, (Cg-Ci0) arylthio (Ci-Cg) alkyl, (CxC6) alkylsulfinyl (Ci-C6) alkyl, (C6-C10) arylsulf inyl (Cx-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkylsulfonyl (Ci-Cg) alkyl, (Cg-C10) arylsulfonyl (Ci-C6) alkyl, amino (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkylamino (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkyl (dif luormethylen) , (C1-C3) alkyl (difluormethylen) (C1-C3) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cg) acyl, (Ci-Cg) alkylamino(Ci-Cg)acyl, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino (Ci-C6) acyl, (Cg-Cio) aryl, (C5C9j heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (CxCg) alkyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl, (C6-C10) aryl (C6-C10) aryl (CiCg) alkyl, (C3-C10) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C3Cjo) heterocykloalkyl, (C3-C10) heterocykloalkyl (Cr-Cg) alkyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Ci-C6) acyloxy (C2-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy(C2-C6) alkyl, piperazinyl (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) acylamino (Ci-Cg) alkyl, (Cg-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkoxyl (Cx-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkylthio (Ci-C6) alkyl, (CgC10) arylthio (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkylsulfinyl (Ci-Cg) alkyl, (C6C10) arylsulfinyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl (Ci-C6) alkyl, (Cg-Cio) arylsulfonyl (Ci-C6) alkyl, amino (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)alkylamino (Ci-Cg) alkyl, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino (Ci-Cg) alkyl.
Předložený vynález a jeho přídavná provedení jsou dále popsána v podrobném popisu vynálezu, který přímo následuje.
Následuje podrobný popis vynálezu
Provedení vynálezu
V nejširším smyslu se předložený vynález týká rozpoznání stavů, při kterých se terapeutického užitku může dosáhnout potlačováním imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami.
, A . ',Vk ···· ** ···· ·« ···· β 9
9
9 9
9 99
V závislosti na zahrnutém klinickém stavu může být imunitní odpověď, která se potlačuje, normální nebo abnormální nebo jinak užitečná. V přednostním provedení předloženého vynálezu se terapeutické modulace procesů zprostředkovaných T-buňkami dosahuje u savčího pacienta podáním sloučenin, které interferují nebo jinak modifikují aktivaci T-buněk a/nebo funkce T-buněk, které vyplývají z takového aktivace. Obecně řečeno, takové jevy navázání antigenu (včetně autoantigenu) na
T-buňku.
Imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami jsou zapojeny například v hypersenzitivitě zpožděného typu, lýze nádorových buněk nebo buněk, které exprimují virové antigeny, rezistenci proti intracelulárním patogenům, alergické kontaktní dermatitidě, odmítnutí aloimplantátu a xenoimplantátu, reakci štěpu proti hostiteli, jistých autoimunitních nemocích a rozličných typech alergie. Preventivní aktivace T-buněk tedy představuje důležité hledisko intervence imunitních odpovědí zprostředkovaných buňkami, když to je terapeuticky výhodné.
Pro účely popisu se klinické stavy, které se mohou léčit podle provedení předloženého vynálezu, se mohou rozdělit do tří základních kategorií: ;
1) prevence odhojení transplantátu, kde buňky, tkáně nebo , orgány (nebo části orgánů) se transplantovaly pacientovi a musí se zabránit normální nebo jinak náležité imunitní odpovědi proti transplantátu;
2) léčení rozličných chorobných stavů, při kterých :
„normální činnost imunitního systému přímo nebo nepřímo vede í ke klinickým projevům, které jsou nežádoucí, příkladem je okolnost vyvolávající škodlivý zánět a alergii; a i
3) rozličné chorobné stavy, charakterizované zcela nebo ' zčásti jako autoimunitní nemoci, při kterých je zapojena j imunitní odpověď proti tkáním vlastních tělu. t •i • 9 9999
9999 • · «999 « 9
9 • · · ·· 9 »9 • 9 • <9
9 ·
β
9 ¢5
Předložený vynález se provádí s ohledem ke všem těmto nemocím, klinickým stavům a podobně, které jsou diskutovány níže. i
Samozřejmě za konkrétních okolností může být v důsledku komplexní povahy mnoha chorobných stavů nebo klinických stavů důležitých více než jedna z výše uvedených kategorií. Musí se zdůraznit, že tyto kategorie jsou nezávislé a pouze ilustrativní. Například vzhledem k inzulín dependentnímu diabetů (juvenilní/typu I) (viz níže) je léčba při ataku ) nejlépe charakterizována jako prevence autoimunitní nemoci, ;
přičemž imunitní suprese při rozvinuté nemoci může být za ' účelem ochrany transplantovaných pankreatických beta-buněk. t
Přídavná kategorie se týká suprese imunitní odpovědi proti terapeutické makromolekule, která se podává (nebo í exprimuje) pacientovi, přičemž tato makromolekula je jinak pro i i
pacienta cizí. Příklady zahrnuji proteiny exprimované z genové i terapie a kovalentně modifikované proteiny, jako například j i
PEGylované proteiny. Mělo by se zaznamenat, že imunitní j odpověď se někdy může vyskytovat také proti proteinu, který má j aminokyselinovou sekvenci identickou se sekvencí kódující ) vlastní pacientův genom. Za těchto okolností se tento protein J může exprimovat v těle v hladinách nebo v místech, které jsou ( atypické nebo v atypické kombinaci s jinými makromolekulami, | nebo imunitní odpověď se může objevit z neznámých důvodů. |
Při vypracování těchto demonstrativních kategorií jsou i příklady okolností, při kterých je výhodné zabránit aktivaci |
T-buněk a/nebo potlačovat imunitní odpověď zprostředkovanou T- ( buňkami, následující: ' i
1) Orgánové, tkáňové a buněčné transplantáty mezi £
jednotlivci stejného druhu (transplantace aloimplantátů) jsou , důležitým medicínským postupem, pro které neexistuje žádná i náhrada, protože například komplikované funkce ledvin, srdce, | kostní dřeně, plíce nebo jater se nemohou reprodukovat. I
• · 0 0 0 f
0 99
Naneštěstí transplantáty mezi jednotlivci velmi často končí odmítnutím transplantátu. Například, jestliže aloimplantét donorové kůže se umístí na vybranou oblast příjemce, štěp bude » nejdříve úspěšně vaskularizovat a proliferovat. Ale po krátké době (například 7 až 10 dní) se toto místo typicky stane subjektem těžkého zánětu a transplantovaná kůže vysýchá a , odumírá. Opakovaná transplantace od stejného dárce je subjektem mnoha rychlých odhojení. Je dobře známo, že takové jevy jsou zprostředkované antigeny transplantace včetně důležitého histokompatibilního komplexu glykoproteinů (MHC, nazývaného také HLA u lidí), které se exprimují možná z 20 genů. Produkty proteinu HLA, když se exprimují na povrchu buněk, hrají důležitou roli v prezentaci peptidových fragmentů antigenu vůči T-buňkám na jejich antigen-specifických receptorech, TcR. Glykoproteiny HLA se velmi mění od jednotlivce k jednotlivci a když jsou rozpoznány vnímavými Tbuňkami, jsou odpovědné za typicky úplné odhojení darované tkáně. Interferováním s aktivací T-buněk se umožní velká řada postupů transplantace, které se mají provádět úspěšně.
Transplantace xenoimplantátů jsou rovněž objektem odmítnutí. Důležité příklady takových transplantací zahrnují transplantace od primátu člověku a od prasete člověku a « zahrnují mnoho orgánů a tkání, včetně a bez omezení srdce a srdeční chlopeň, ledvinu, kůži, pankreas a podobně.
* 2) Je dobře známo, že antigeny mohou vyvolat zánětlivé odpovědi s intenzitou, která nutně nekoreluje s hladinou cirkulujících protilátek. Reakce hypersenzitivity zpožděného typu (DTH) jsou příkladem takových odpovědí, na kterých se podílejí aktivované T-buňky.
V obecném smyslu je zánět obrannou odpovědí na lokální poškození nebo jiný abnormální stav a zahrnuje krevní cévy, buňky, které cirkulují v krevních cévách a blízkou pojivovou tkáň. Včasná fáze zánětlivé odpovědi typicky začíná hyperémií, r* r
I · '...i,;
edémem a marginací cirkulujících bílých krvinek. Bílé krvinky (včetně fagocytových leukocytů a lymfocytů) potom penetrují mezi endotelovými buňkami stěny krevních cév a vstupují do tkáně. Pronikání vody a proteinu do poškozené oblasti (edému) také umožňuje vstup protilátek, podporuje vymývání toxických látek a zlomků a umožňuje přímý kontakt obranných bílých krvinek včetně fagocytových buněk s infikujícími činiteli. Lokální zánětlivé odpovědi jsou také spojeny se systémovými změnami Zahrnujícími horečku a zvýšení počtu cirkulujících leukocytů.
Na zánětlivé odpovědi se podílí velký počet přídavných buněčných komponentů. V tomto ohledu by se měl uvést komplementární systém. Komplement obsahuje přibližně 25 až 30 proteinů, z nichž některé cirkulují v krevní plazmě a některé jsou navázány na membráně. Některé komplementární proteiny se ve stanoveném pořadí vážou na komplexy antigen-protilátka cílových buněk za podporování lýzy buněk. Jiné komplementární proteiny podporují clearanci komplexů antigen-protilátka z těla, jiné zabraňují lýze buněk nebo neúměrnému zánětu, zatímco peptidové fragmenty jiných komplementárních proteinů stimulují zánět.
Konkrétní aktivity aktivovaných komplementárních proteinů podporujících zánět (a jejich fragmentů) zahrnují: uvolňování histaminu a jiných vazoaktivních mediátorů ze žírných buněk za účelem zvýšení permeability kapilár při postiženém místě; přitahování polymorfonukleárních leukocytů a makrofágů k místům zánětu a zvýšení jejich aktivity; lýzu gramnegativních baktérií a poškození membrán mnoha dalších typů cílových buněk, včetně samotných buněk nesoucích cizí antigeny; a podporování adheze leukocytů a makrofágů k povrchu buněk zaměřených pro pohlcení (například baktérií a virů nebo samotných buněk) prostřednictvím komplexů antigen-protilátka.
β β
Obecné vzájemné vztahy mezi imunitním systémem, komplementárním systémem a zánětlivými stavy jsou v daném oboru dobře známy. Například CD4 + T-buňky jsou známy pro uvolňování lymfokinů, jako je například λ-interferon, které stimulují makrofágy za účelem uvolňování látek, které zvyšují zánět u postiženého místa umožněním destrukce atakujících patogenů. Proto je zřejmé, že zánětlivá odpověď a imunitní procesy zprostředkované buňkami odrážejí komplexní řadu vzájemně souvisejících mechanismů, které umožňují odpověď na poškození a infekci. Naneštěstí dílčí metabolické dráhy tohoto komplexu někdy probíhají způsobem škodlivým pro tělo, zabraňujíc vhodné odpovědi na chorobný stav nebo současně způsobujíc samotné chorobné stavy. Následkem toho specifita sloučenin podle předloženého vynálezu přispívá k jejich terapeutické hodnotě.
Konkrétní zánětlivé nemoci, které se mohou léčit podle provedení předloženého vynálezu .zahrnují psoriázu a zánětlivé nemoci gastrointestinálního traktu, jako je například vředovitá kolitida a Crohnova nemoc.
Další kategorii nevhodné imunitní odpovědi zahrnuje procesy zahrnující protilátkami zprostředkované (intermediátového typu) hypersenzitivní reakce (typicky zahrnující IgE protilátky), které jsou často označované jako alergie. Obecně řečeno, alergie nebo hypersenzitivita se může definovat jako změněný stav vyvolaný antigenera, při kterém se patologické reakce mohou následně vyvolat vystavením tomuto antigenu nebo strukturně podobným látkám. Reprezentativní příklady zahrnují astma, sennou rýmu, kopřivku, dětský ekzém, atopickou dermatitídu a gastrointestinální poruchy. Aktivované T-buňky jsou zapojeny rovněž v těchto nepřiměřených imunitních odpovědích.
3) Velký počet chorobných stavů zahrnuje okolnosti, při kterých jedinec produkuje protilátky a reaktivní T-buňky proti svým vlastním proteinům nebo buňkám. Takové okolnosti jsou významnou výjimkou obecné zásady autotolerance, kdy vlastní molekuly nevyvolávají imunitní odpověď. Zkoumá se významný počet mechanismů, při kterých se může vyvolat autoimunitní odpověď vůči autoantigenu. Autoantigeny mohou představovat vlastní proteiny, které jsou denaturovány nebo jinak modifikovány po produkci na ribozómech, tedy odkrytím nových epitopů (imunitně rozpoznávané domény, typicky krátké peptidové nebo sacharidové sekvence), které se potom vymezují a zpracovávají buňkami představujícími antigeny a stávají se přístupné vůči vnímavým T-buňkám. Pokles funkce štítné žlázy po chronickém zánětu štítné žlázy (Hashimotova nemoc) může vyvolat takovou autoimunitní dráhu. Jiné onemocnění štítné žlázy, tyreotitida, se může vysvětlit imunitním rozpoznáním receptoru pro stimulační hormony štítné žlázy na povrchu buněk, ale s menším typickým výsledkem, aby protilátka vázající se k rozpoznávaným buňkám způsobila jejich stimulaci, nikoli smrt.
Podobně může nastoupit autoimunitní odpověď proti změněné distribuci autoantigenu. Například autoantigen z jistého orgánu se může odkrýt pouze po vážném poškození a imunitně zprostředkovaný zánět (viz níže) potom může zesílit a zachovat primární odpověď. Perzistentní virové infekce mohou rovněž vyvolat nemoci podobné autoimunitním. Pro hostitelské protilátky není běžné vázat se k virovým částicím bez jejich neutralizace je možné, že výsledné komplexy virus-protilátky mohou po jisté době způsobit produkci něčeho, co vystupuje anti-autoprotilátky. Kromě toho se předpokládá, že jisté- Tbuňky označované jako supresorové buňky (Ts) mohou způsobit potlačování imunitní odpovědi vůči konkrétním autoantigenům. Neúplná produkce takových Ts-buněk by mohla umožnit aktivaci autoreaktivních T-buněk, kterých činnost by vyžadovala supresi terapeutickým zásahem.
• · · · · v *· • · • · • • • e • · · e • 4 • e • • • e e e e • •
• · · • • • • • • • ·
• · · · · • · e e « e v ·
ί i
i t
I
Konečně mnoho z nejvíce rozsáhlých a závažných ?
autoimunitních nemocí může mít svůj původ v jevu antigenních \ mimikrů. Epitopy (imunitně rozpoznávané domény) antigenů j infikujících baktérií a virů mohou mít značnou podobnost s podobnými strukturními motivy (jako jsou například ] peptidové sekvence) v savčích proteinech. Tedy imunitní <
odpověď určená jako specifická proti strukturním znakům 1 atakujícího patogenu se může naneštěstí rovněž zaměřit proti j identickým nebo téměř identickým makromolekulárním strukturním >
elementům vlastních proteinu. i
Infekce jistými viry jsou statisticky spojeny se sklonem ] k myastenii gravis a inzulín dependentnímu diabetů | (juvenilní/typ I). U diabetů typu I se selektivně ničí ! pankreatické beta-buňky (ostrůvkové), které produkují inzulín. ΐ
Tato lidská nemoc se zdá být závislá na ktivovaných CD4+ T- \ buňkách a koreluje s kumulovanou přítomností u pacientů se j specifickými alelami HLA (například homozygoti DR3 nebo DR4 a j heterozygoti DR4/DR3 mají vysokou pravděpodobnost nastoupení ( této nemoci). I když exaktní autoantigen beta-buněk a ' autoantigenní epitopy nejsou známy, homologie s proteinem viru í i
Coxsackie B se pokládá za možnou. Předpokládalo se, že u í vnímavých jedinců s konkrétními alelami HLA vede přítomnost i i
virového antigen vůči T-buňkám ke zkříženému rozpoznávání | proteinů z povrchu beta-buněk imunitním systémem s následkem { postupného úmrtí celé populace beta-buněk. í í
Tedy, protože nemoc typu I postupuje, pacient se tává ) závislý na inzulínu. Avšak diagnostické postupy pro vnímavost i k nemoci typu I jsou v oboru známy a rizikový paciente se může s i
umístit do programu dlouhodobé imunitní suprese za účelem s prevence plného náporu autoimunitní nemoci (a tím ochrany 1 přeživších inzulín produkujících pankreatických buněk), ' í
V případech, kdy nepřežily žádné inzulín produkující buňky j (nemoc typu I) se nemoc může léčit transplantací • · · β e
pankreatických ostrůvkových buněk. V takovém Případě je přístup podle předloženého vynálezu nejlépe charakterizován jako prevence odhojení transplantátu.
P
Mechanismus způsobení a progrese revmatické artritidy se '» pravděpodobně podílí na obecných znacích pro diabetes typu I.
U revmatické artritidy jsou synoviální membrány obklopující * oblast kloubu objektem velmi výrazné infiltrace lymfocytů, makrofágů a jiných buněk. Ve srovnání s kobtrolní popualcí pacienti s revmatickou artritidou mají tendenci exprimovat DR4 a DRwlO HLA haplotypy s vysokou frekvencí. Zase je pravděpodobné, že prezentace vlastních peptidů konkrétními povrchovými HLA molekul vůči vnímavým T-buňkám je nezbytné pro rozvoj této nemoci. V důsledku toho susprese vyplývající aktivace T-buněk a po směru signálních jevů je důležitou strategií pro terapeutický zásah. Další autoimunitní nemoci, které se mohou léčit podle provedení předloženého vynálezu zahrnují lupus (včetně lupus erythematodes a lupus nefritis), obecný pemfigus (při kterém se rozpoznávaný autoantigen nachází v epidermálních buňkách), trombocytopenická purpura (při které hladina funkčních krevních destiček klesá na velmi & nízké hodnoty) a roztroušenou sklerózu (při které demyelinační aktivita může vyplývat z infekce nervové soustavy virem * přivedením vhodného antigen do styku s T-buňkami).
Předložený vynález poskytuje vysoce specifické inhibitory tyrozinkinázy lek z T-buněk. Podávání takových sloučenin interferuje s aktivací T-buněk a následnými signálními jevy, a tím poskytuje účinné prostředky pro zasahování do výše uvedených imunitních odpovědí zprostředkovaných buňkami.
Předložený vynález poskytuje rovněž způsob léčení nebo prevence leukémií a lymfomů způsobených T-buňkami a jiných zhoubných bujení způsobených T-buňkami, ať jsou postižené buňky primárně cirkulující nebo necirkulující. V tomto
• · · provedení předloženého vynálezu není nezbytné, ,aby se aktivovaly příslušné T-buňky.
Předložený vynález poskytuje rovněž způsob léčení patologie Alzheimerovy choroby s více aspekty a jejích komplikací.
Farmaceutické kompozice
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají zásaditý charakter, jsou schopné vytvářet široký rozsah rozličných solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když takové soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání živočichům, často je v praxi potřebné zpočátku izolovat sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a potom tuto jednoduše konvertovat na volnou zásaditou sloučeninu reakcí s alkalickým činidlem a potom konvertovat tuto volnou zásadu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl. Adiční soli zásaditých sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami jsou snadno připravitelné, například reakcí zásadité sloučeniny s přibližně ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Požadovaná pevná sůl se snadno získá opatrným odpařením rozpouštědla. Požadovaná sůl s kyselinou se může také vysrážet s roztoku volné zásady v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny k tomuto roztoku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, jsou schopné vytvářet soli se zásadami s rozličnými farmaceuticky přijatelnými kationty. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin a zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se mohou připravit běžnými postupy. Chemickými zásadami, které se β β β · · · e e β e ····· · · · · · • · · · · · · · · · » • · ·· · 99 99 «β :ς používají jako činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných zásaditých solí podle předloženého vynálezu, jsou soli, které tvoří netoxické soli s kyselými sloučeninami podle předloženého vynálezu. Netoxické zásadité soli zahrnují soli odvozené od takových farmaceuticky přijatelných kationtů, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté atd. Tyto soli se mohou snadno připravit reakcí příslušné kyselé sloučeniny s vodným roztokem obsahujícím požadované farmaceuticky přijatelné kationty a potom odpařením výsledného roztoku do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se mohou připravit smícháním roztoků kyselých sloučenin v nižším alkanolu a požadovaného alkoxidu alkalického kovu a potom odpařením výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako výše. V obou případech se přednostně používají stechiometrická množství činidel, aby se zajistil dokonalý průběh reakce a maximální výtěžky požadovaného konečného produktu.
Kompozice podle předloženého vynálezu se mohou formulovat běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Tedy účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou formulovat pro orální, bukální, intranazální, parenterální (například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Aktivní sloučenina podle předloženého vynálezu se může formulovat rovněž pro nepřerušované dodávání.
Pro orální podávání mohou mít farmaceutické kompozice formu například tablet nebo kapslí připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou například pojivá (želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (například stearan hořečnatý, mastek ···· * 44 4444 ·· ···· • · · · e 4 44 · «««· 4444 4 • 4 · 4 4»· 4444 nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla (například bramborový [ škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla ] (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou obalovat I způsoby, které jsou v tomto oboru dobře známy. Kapalné '·» přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchého j • produktu pro konstituci s vodou nebo jinými vhodnými vehikuly | před použitím. Takové kapalné přípravky se mohou připravit I běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako i jsou například suspendační prostředky (například sorbitolový f i
sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky);
emulgátory (například lecithin nebo arabská guma); nevodné ( vehikula (například mandlový olej, estery mastných kyselin ;
nebo ethylalkohol); a konzervační prostředky (například i methyl- nebo propyl-n-hydroxybenzoáty nebo sorbová kyselina). |
Pro bukální podávání mohou mít kompozice formu tablet j i
nebo pastilek formulovaných běžnými postupy. *
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou 1 formulovat pro parenterální podávání injekcí zahrnující í použití konvenčních katetrizačních technik nebo infuze. i
Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové s •fe ‘ dávkovači formě, například v ampulích nebo ve vícedávkových ( ζ nádobkách s přidaným konzervačním prostředkem. Kompozice mohou mít takové formy, jako jsou například suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační prostředky jako jsou například suspendační, j stabilizační a/nebo dispergační prostředky. Alternativně může j být účinná látka v práškové formě pro rekonstituci vhodným I vehikulem před použitím (jako je například sterilní voda bez * pyrogenů). I
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou { formulovat rovněž do rektálních kompozic, jako jsou například * čípky nebo retenční střevní nálevy, například obsahující běžné í
Éf čípkové základy, jako je například kakaové máslo nebo jiné glyceridy. ·
Pro intranazální podávání inhalací se účinné sloučeniny j i
podle předloženého vynálezu vhodně podávají ve formě roztoku ' nebo suspenze ze sprejové nádobky s pumpičkou nebo ve formě í aerosolového spreje z tlakové nádobky nebo rozprašovače s použitím vhodné hnací látky, jako je například f
S' dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetra- i fluormethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné plyny. V případě | i
• ' i tlakového aerosolu se dávkovači jednotka stanovuje pomoci | i
j ventilu pro dodávání odměřeného množství. Tlaková nádobka nebo <
rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky.
í
Kapsle a náplně (vyrobené například ze želatiny) pro použití i i
v inhalátorech nebo insuflátorech mohou obsahovat práškovou ' směs sloučeniny podle předloženého vynálezu a vhodný práškový I základ, jako je například laktóza nebo škrob. I
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle předloženého | . ’ í vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávaní ] ‘1 běžnému dospělému člověku pro léčení stavů uvedených výše 5
I (například revmatické artritidy) je 0,1 až 100 mg účinné látky f v z 1 na jednotkovou dávku, která by semohla podávat například ) i
jednou až 4-krát za den. ) i
Aerosolové formulace pro léčení výše uvedených stavů j (jako je například astma) u průměrného dospělého člověka jsou ;
přednostně vytvořeny tak, aby každá odměřená dávka nebo dávka i po jednom stlačení obsahovala 20 μς až 1000 μς sloučeniny | podle předloženého vynálezu. Celková denní dávka z aerosolu | bude v rozsahu 0,1 mg až 1000 mg, Podávání může být několikrát 1 denně, například 2, 3, 4 nebo 8-krát za poskytnutí pokaždé j například 1, 2 nebo 3 dávek. J
Jak je dobře známo, přesná dávka a způsob a časování I podávání je schopný stanovit odborník v daném oboru a v <
závislosti na velkém počtu faktorů včetně aktivity ’ i
t !
í i
9
terapeutické sloučeniny, vlastnostech její formulace, povaze a umístění cílové tkáně a zvláštnostech chorobného stavu u jednotlivého pacienta.
&
Sloučenina vzorce I se podává ve farmaceuticky přijatelné ' formě samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více přídavnými prostředky, které modulují savčí imunitní systém nebo s jedním *
nebo více protizánětlivými prostředky. Takové přídavné prostředky mohou zahrnovat bez omezení cyklosporin A (například Sandimmune® nebo Neoral®), rapamycin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, CD40L Ab, metotrexát, FTY720, deoxyspergualin a jejich analogy, mykofenolát (například Cellcept®), azathioprin (například Imuran®), daklizumab (například Zenapax®), 0KT3 (například Orthocolone®), AtGam, aspirin, acctaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxikam a protizánětlivé steroidy (například prednisolon nebo dexamethason). Takové prostředky se mohou podávat jako část stejné nebo oddělené dávkové formy stejnými nebo odlišnými cestami podání a ve stejném nebo odlišném časovém rozvrhu podávání podle standardní farmaceutické praxe.
Například FK506 (Tacrolimus) se může podávat orálně * v dávce 0,10 až 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin, například během prvním 48 hodin po operaci. Dávka se * monitoruje měřením hladin Tacrolimu v séru.
Cyklosporin A (orální nebo intravenózní formulace Sandimmune® nebo orální roztok nebo kapsle Neoral®) se může podávat orálně v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin během 48 hodin po operaci. Dávka se monitoruje měřením hladin cyklosporinu A v séru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou formulovat pro kontinuální dodávání podle metod, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Příklady takových formulací se mohou nalézt v US patentech 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, a 3,492,397. Kromě toho sloučeniny podle
se e s > . * * * · • · · · · · 9 • ·· · · ·· · ·· ee se *.· předloženého vynálezu se mohou formulovat za použití technologií, které poskytují kontinuální dávkování prostřednictvím trávicího traktu včetně například osmotických systémů, které se popisují v US patentu 4,612,008.
Syntéza sloučenin podle předloženého vynálezu
Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
·· ···· ···· .<·
Obecné reakční podmínky
Obecně řečeno sloučeniny podle předloženého vynálezu se připravují v dvojstupňovém procesu. Nejdříve reaktivní atom dusíku sloučeniny ý (označené šipkou výše) přednostně nahradí skupinu 4-chlor v 2,4-dichlorpyrimidinu (sloučenina 3) za zásaditých podmínek za vzniku sloučeniny 2. Ve druhém stupni obecně v přítomnosti kyselého katalyzátoru sloučenina 2 reaguje s aminem za vzniku sloučeniny _1, ve které aminový dusík nahradí atom skupiny 2-chlor v pyrimidinu.
Reakce sloučenin ja 3 se nejlépe provádí za zásaditých podmínek. Příklady vhodných podmínek zahrnují refluxování s trialkylaminem, jako je například treithylamin, v alkoholovém rozpouštědle, jako je například ethanol. Jak se uvádí výše, skupina 4-chlor v 2,4-dichlorpyrimidinu je selektivně nahrazena při tvorbě sloučenin 2^.
Následná reakce sloučeniny 2 s aminem poskytuje jako produkt sloučeninu Výběr vhodného aminu je určen požadovanou strukturou produktu. Reakční rozpouštědlo je zvoleno pro umožnění rozpustnosti aminu a rovněž pro jeho následnou reakci. Například v případě anilinu nebo substituovaných anilinů může být amin rozpuštěn v roztoku acetonu a vody v přítomnosti katalytického množství HCl a potom zahříván například 18 hodin při 50 °C. Směsi THF a vody poskytují rovněž kombinace rozpouštědla a reakční podmínky, které jsou obecně užitečné. Vhodné podmínky pro reakci některých zvláštních aminů se stanoví snadno.
Jisté sloučeniny podle předloženého vynálezu se připravují v dvojstupňovém procesu znázorněným ve schématu II, kde v prvním stupni reaktivní dusík sloučeniny 4 nahrazuje skupinu 4-chlor v 2-amino-4-chlorpyrimidinu (sloučenina 5) za zásaditých podmínek za vzniku sloučeniny 6. Ve druhém stupni popřípadě v přítomnosti terciárního aminové báze, jako je například triethylamin) se sloučenina 6 zpracuje s vhodným ϊ
···· τ
»· ··«· ·· »·«·
i i
činidlem, jako je například .acylační nebo sulfonylační činidlo, za vzniku sloučeniny 3^. Příklady vhodných acylačních činidel zahrnují bez omezení chloridy kyselin, sulfonylchloridy, jako jsou například aryl- nebo heteroarylsulfonylchloridy, karbamoylchloridy, chlorformiáty a isokyanáty, nebo karboxylové kyselina, v přítomnosti vhodného kopulačního činidla, jako je například hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF. V tomto ohledu je samozřejmé, že acylační činidlo je zvoleno pro zavedení R1 podle obecného vzorce I.
Sloučenina .3 (2,4-dichlorpyrimidin) a sloučenina 5 (2amino-4-chlorpyrimidin) jsou snadno připravitelné a komerčně dostupné.
Sloučeniny 4_ jsou rovněž snadno připravitelné nebo jsou komerčně dostupné a mohou obsahovat jeden nebo více případných substituentů R2 a jeden nebo více případných substituentů R3 (kde skupina R3 je navázána na kruhovém atomu uhlíku (včetně na X, pokud X je methylenová skupina), jak se uvádí níže.
Reprezentativní kruhové struktury sloučenin 4_ zahrnují
1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 3,4dihydro-lH-chinoxalin-2-on (2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin) ; 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (3,4-2H-2Hbenzo(1,4)oxazin-6-ol); 2,3-dihydro-lH-indol; a 3,4-dihydro2H-benzo[1,4]thiazin, jak se znázorňuje níže.
-i t
i •1
JÍ í
I i, t
i
Struktury 4a až 4f uvedené výše jsou například komerčně dostupné, kde R2 a R3 je vodík. Přídavné látky, které jsou snadno dostupné na trhu zahrnují 7-methyl-l,2,3,4tetrahydrochinolin; 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 5methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-methoxy-l,2,3,4tetrahydrochinolin; 7-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 2-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on; 6t i
» i
í
·· · · · · · · · · · < • · · · · <í β · · · · · methoxy-2,3-dihydro-lH-chinolin-4-on; 2-methyl-2,3-dihydro-lHindol; 2,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol; 5-fluor-2,3-dihydroΙΗ-indol; 5-brom-2,3-dihydro-lH-indol; 5-methansulfonyl-2,3dihydro-lH-indol; 5-methansulfonyl-2,3-dihydro-lH-indol; a 2,3-dihydrobenzothiazol.
Vzhledem ke strukturám typu _4 přídavné syntetické přístupy zahrnují:
1) způsoby syntézy 2,3-dihydro-lH-indolového kruhového systému
jsou zveřejněny v práci E.C. Taylor et al., Tetrahedron, 43, str. 5145 (1987);
2) způsoby syntézy kruhového systému 3,4-dihydro-lHchinoxalin-2-onu
jsou zveřejněny v práci R.W. Holley, et al., J. A. Chem. Soc., 74, str. 3069, 1952 a R. E. TenBrink, J. Med. Chem. 37, str. 758, 1994;
3) způsoby syntézy kruhového systému 1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyridinu • 00
I*
Λ.
jsou zveřejněny v práci C. E. Neipp et al., Tetrahedron Letters, 38, str. 7499, 1997;
4) způsoby syntézy kruhového systému 6,7,8,9-tetrahydro5H-pyrido[2,3-b]azepinu
jsou zveřejněny v práci E.M. Hawes et al., Tetrahedron, 10, str. 39, 1973;
5) způsoby syntézy kruhového systému 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinu í\«Š
jsou zveřejněny v práci S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 46 str. 2835, 1973, a zahrnují reakci δ-valerolaktamu s formamidem;
6) způsoby syntézy kruhového systému 5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[2,3-d]pyrimidinu • 9 9999
9· 999«
9 9 9 9 «
I · 9 9
99 9 999 9
9 9 9 · · 99 »99 99 9 9 99 91
jsou zveřejněny v práci S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., str. 2835, 1973, a zahrnují reakci γ-butyrolaktamu s formamidem;
7) komerčně je dostupná široká řada pyridopyridinů, které se mohou redukovat na příslušné cyklické aminy za použití známých redukčních metod zahrnujících metody uváděné v práci
N. Ikekawa, et al., Chem. Pharm Bull., 6, str. 408, 1958;
W.L.F. Armarego, J. Chem. Soc. (C), VIOL?, str. 377, 1967 a H. Rapoport et al., J. Org. Chem., 28, str. 1753, 1963.
Například
1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin
1,2,3,4-tetrahydro[1,5]naftyridin
i ί
í i
i
I l
í t
i *!
í $
t j
1,2,3,4-tetrahydro[1,7]naftyridin
8) komerčně je dostupná široká řada cyklických amidů a diamidů, které se mohou redukovat působením hydridu lithnohlinitého nebo jiného vhodného redukčního činidla známého ve stavu techniky za vzniku příslušných aminů. Například !
i i
í
H O .
i
Jak se uvádí výše, přednostní skupiny R2 zahrnují například halogen, trifluormethyl, (Ci-C6)alkyl, hydroxy, (CxΟβ) alkoxy a benzyloxy a sloučeniny 4_ ve schématech I a II, které je obsahují, jsou komerčně dostupné nebo snadno připravítelné.
Kromě toho v případě, že sloučeninou £ je 1,2,3,4tetrahydrochinoxalin (4b), kruhový atom dusíku se může nahradit (Ci~C6) alkylem, (Ci-C6) alkylsulfonylem nebo fenylsulfonylem a podobně. V takových případech může být přednostní navázání tohoto substituentu po ukončení všech ostatních reakcí, například za použití (Οχ-Οβ)alkylbromidu, (Οχ-Οβ)alkylsulfonylchloridu nebo fenylsulfonylchloridu.
Předložený vynález je doložen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1-[(2-anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-l,2,3,4tetrahydrochinolinu
6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (33,7 mmol) se přidal ke směsi 2,4-dichlorpyrimidinu (33,5 mmol) a triethyl-aminu (37 mmol) v EtOH (62 ml). Reakční směs se refluxovala 3 hodiny, ochladila na teplotu místnosti a těkavé složky se odstranily v rotační odparce. Zbylá pevná látka se extrahovala Et0Ac/H20. EtOAc vrstvy se spojily, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a těkavé složky se potom odstranily v rotační odparce. Zbylá pevná látka se překrystalovala z EtOAc/hexan za vzniku sloučeniny 6, jak se uvádí níže, 1-(2-chlor-pyrimidin4-yl)-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu
Dh-NMR (DMSO-d6) : 8,87(d, J=6, 1H) 7,28 (d, J=8, 1H) 7,04 (s, 1H) 7,00{d, J=8, 1H) 6,93(d, J=6, 1H) 3,79(m, 2H) 2,65(m, 2H)
l,85(m, 2H); m/z 260 (M+l)], Skupina 4-chlor v 2,4-dichlorpyrimidinu byla selektivně nahrazena.
Následné zpracování sloučeniny 8^ s vhodným aminem (v tomto případě anilinem) poskytuje produkt Ί_, ve kterém atom 2 chlor na pyrimidinu je nahrazen určeným substituentem.
K 1-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-6-methyl-l,'2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,154 mmol) v 3 ml aceton/voda/kyselina chlorovodíková (10:15:0,2) se přidal anilin (0,173 mmol) a směs se zahřívala 18 hodin na 50 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a vysrážená pevná látka se potom odfiltrovala a překrystalovala z ethylacetátu za vzniku l-[(2-anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu ^H-NMR (DMSO-d6) : 7,95(d, J=8, 1H) 7,54(d, J=8, 2H) 7,35(m, 3H) 7,14(m, 1H) 7,08(m, 2H) 6,60(d, J=8, 1H) 3,91(m, 2H) 2,67(m, 2H) 2,28(s, 3H) l,93(m, 2H). m/z:317(M+l)]
V příkladech 2 až 8 níže byly postupy syntézy velmi podobné kromě výběru vhodného aminu pro reakci v poloze 2chlor pyrimidinového kruhu.
Příklad 2: 1-{2-[(4-bromfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3, 4-tetrahydrochinolin • · ··
1H-NMR(DMSO-d6): 7,96 (d. J=7, 1H) 7,53 (m, 4H) 7,31 (d, J=8 1H) 7,09 (s. 1H) 7,07 (d.
J=7 1H) 6,60 (d, J=8. 1H) 3,90 (m. 2H) 2,66 (m. 2H) 2,28 (s, 3H) 1,91 (m, 2H). m/z: 395,397(M+1)
Příklad 3: 1-{2-[(4-methoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ’H-NMR(DMSO-d6): 7,88 (b. 1H) 7,41 (d, J=8, 2H) 7,30 (d. J=8. 1H) 7,09 (s. 1H) 7,06 (d. J=8, 1H) 6,95 (d, J=8, 2H) 6,55 (d. J=8. 1H) 3,89 (m. 2H) 3,74 (s, 3H) 2,67 (m, 2H) 2,28 (s. 3H) 1,91 (m.2H). m/z; 347(M+1)
Příklad 4: 1-{2-[(lH-indazol-5-yl)]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin ’H-NMR(DMSO-d6)·. 9,11 (s . 1H) 8,17 (s . 1H) 7,95 (d. J=6. 1H) 7,84 ( s. 1H) 7,49 < d. J=8, 1H) 7,35 ( d. J=8. 1H) 7,27 ( d. J=8. 1H) 6,99 ( s. 1H) 6,96 ( d. J=8, 1H) 6,34 ( d.J=7. 1H) 3,83 ( m, 2H) 2,64 (m.2H) 2,22 (s, 3H) 1,85 (m.2H). m/z: 357 (M+1)
Příklad 5: 1-{2-[(4-fenoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ’H-NMR(DMSCLd6): 9,20 (s.1H) 7,94 (d. J=8. 1H) 7,71 (d. J=9 2H) 7,31 (m, 2H) 7,24 (d. J=8, 1H) 7,03 (t. J=8, 1H) 6,98 (s, 1H) 6,95 (d, J=8 1H) 6,90 (m. 4H) 6,37 (d. J=7. 1H) 3,83 (m, 2H) 2,64 (m. 2H) 2,22 (s, 3H)
1,85 (m. 2H). m/z:409(M=1)
Příklad 6: 1-{2-[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin m/z: 377 (M+l)
Příklad 7: 1-{2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl }-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin m/z: 407 (M+l) • ·
Příklad 8: 1-{2-[(4,N-fenylaminofenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin m/z: 408 (M+l)·
Příklad 9: [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)amin m/z: 403 (M+l)
Příklad 10: 5-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-ylamino]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on m/z: 373 (M+l) í
Příklad 11: (2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)-[4-(6-methyl-3,4- t dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin } m/z: 384 (M+l) j
Příklad 12: [4-(6 methyl 3,4-dihydro-2H-chinolin-l- | yl)pyrimidin-2-yl]-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amin ΐ m/z: 321 (M+l)
Příklad 13: (6-methoxypyridin-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro- | í
2H-chmolin-l-yl) pyrimidin-2-yl] amin j ϊ
fr m/z: 348 (M+l)
Ϊ ř
Příklad 14: (4-fluor-3-methylfenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin
j m/z: 349 (M+l) í
í
I t
Příklad 15: (5-cyklopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(6-methyl-3, 4- j dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin I
I m/z: 347 (M+l) » ΐ
i
Příklad 16: 4-benzyl-N,3-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin- j
1-yl)pyrimidin-2-yl]-lH-pyrazol-3,5-diamin
Příklad 17: [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l- * yl)pyrimidin-2-yl]-(4-methylthiazol-2-yl)amin { i
m/z: 338 (M+l) j
Příklad 18: [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin m/z: 321 (M+l)
Schopnost sloučenin vzorce I potlačovat funkci imunitního systému se demonstruje prostřednictvím následujících e
dalších příkladů.
í“
Příklad 19
Krátkodobá analýza celých buněk pro sloučeniny, které inhibují enzymy lek, ZAP-70 a itk
Tato analýza měří interleukin-2 (IL-2) vylučovaný stimulovanými T-buňkami po navázání na buňky (na TcR) známými agonisty, protilátkami anti-CD3 a anti-CD28. Sloučeniny inhibující PTK zabraňují po směru signalizaci a aktivaci cílových buněk inhibici fosforylace T-buňkových polypeptidů,
K
·· ··· které jsou nutné pro po směru signalizační jevy (po navázání na TcR), které jsou jinak výsledkem navázání antigenu.
V této zkoušce Jurkatovy buňky se inkubují ve zkoumaném léčivu po dobu 1 hodiny a potom stimulují pomocí protilátek anti-CD3 a anti-CD28 uložených na obnovitelných magnetických kuličkách. Po 18-hodinové stimulaci se buňkové supernatanty zkoumaly na interleukin 2 pomocí imunoanalýzy. Při analýze se použila následující činidla:
a) Dynabeads® M-450 pokryté ovčím antimyším IgG (Dynal Co., produkt č. 110.02);
b) anti-CD3 monoklonální protilátka, jako je například „OKT3, která je schopná signalizovat prostřednictvím komplexu receptoru T-buněk v případě, když jsou zesítěny;
c) anti-CD28 monoklonální protilátka, jako je například „OKT3, která je schopná signalizovat prostřednictvím komplexu receptoru T-buněk v případě zesítění;
d) médium RPMI (Gibco);
e) doplněné RPMI, ke kterému se přidalo 10% fetální telecí sérum, neesenciální aminokyseliny (Gibco # 00467, konečná koncentrace je 1/100 zásoby), vhodný penicili/streptomycin a popřípadě % hmotn. L-glutaminu;
f) humánní IL-2 souprava pro analýzu (R&D Systems, katalogové č. D2050);
g) dimethylsulfoxid (DMSO), (Sigma Chemical Co., katalogové č. D2650);
h) 96-jamkové plotny s plochým dnem (Costar, katalogové č. 3596) a
i) 96-jamkové polypropylenové plotny (dno ve tvaru U, Costar katalogové č. 3365) .
Kuličky Dynabeads® se připraví pro analýzu přidáním 6 pg anti-CD28 protilátky a 120 gg anti-CD3 protilátky k 4x10® kuliček v 1 ml objemu roztoku doplněného RPMI, potom inkubací 1 až 3 hodiny s 1 ml média RPMI a potom zředěním na hustotu ·«··
kuliček 2,5xl07/ml v doplněném RPMI. Kuličky se mohou skladovat při 4 °C. Bude zřejmé, že lidské CD3 a CD28 glykoproteinové povrchové antigeny máji epitopy, proti kterým se mohou tvořit monoklonální protilátky a které mají dostatečnou afinitu pro umožnění vhodného průběhu analýzy. Obecně je přednostní, když protilátky mají KA přibližně 10‘8 nebo. nižší. Přídavné anti-humánní CD3 a CD28 protilátky jsou známy v tomto oboru a/nebo jsou dostupné pro tyto účely.
Před analýzou se musí rovněž připravit plotny se zředěným léčivem. Testované sloučeniny se postupně trojmo naředí od 96 mikromolární do 960 nanomolární na 96-jamkových plotnách za použití log zředění. Zředěné roztoky obsahují DMSO v koncentraci vhodné pro zajištění, aby se testované sloučeniny udržovaly při 9,6% DMSO (objem.) během ředění. Analýza samotná se inhibuje pomocí DMSO a je důležité, aby se koncentrace DMSO udržovala konstantní.
Testovací protokol je následující. Při typické analýze se 5 μΐ testované sloučeniny (koncentrační rozsah v plotnách s konečným zředěním je 960 mikromolární až 960 nanomolární) se přenese z plotny s konečným zředěním na testovací plotnu s Jurkatovými buňkami, která se přivede na 150 μΐ konečný objem pomocí doplněného RPMI. Při výsledném zředění 1 až 30 je konečná koncentrace DMSO 0,32 % objemových. l,25xl05 Jurkatových buněk se potom přidá do každé jamky (prostřednictvím 125 μΐ doplněného média RPMI obsahující buňky s hustotou lxl06/ml). Buňky se inkubují s testovanými inhibičními sloučeninami 1 hodinu při 37 °C.
Po inkubaci se do každé testovací jamky přidá 20 μΐ suspenze kuliček (s hustotou kuliček 2,5xl07/ml v doplněném RPMI) (v důsledku toho se použije 5xl05 kuliček/jamku) a inkubace pokračuje 18 hodin při 37 °C. Supernatanty z každé jamky se přenesou do 96-jamkových ploten dnem ve tavru V, aby se peletizovaly buňky a kuličky. Supernatanty se potom
• 4 ···· •i i
analyzují na interleukin-2 s humánní IL-2 soupravou (R&D, #D2050) podle obsažených instrukcí v této soupravě.
Analýza specificky nerozlišuje mezi inhibicí aktivace Tbuněk způsobenou inhibicí enzymů PTK lek, ZAP-70 a itk nebo jakékoliv jejich kombinace, ale slouží k vyhledávání příznivých sloučenin. Data se analyzují mnohočlennou regresí a analyzují za použití programu MACRO. Přednostní je hodnota IC50 menší než 5 μΜ.
Příklad 20
Skrínink imunosupresívních sloučenin, které inhibují kinázovou aktivitu enzymu lek
V následující zkoušce se stanovuje účinnost testované sloučeniny jako hodnota IC50, t j . koncentrace sloučeniny potřebná pro inhibicí 50 % fosforylační aktivity lek za zkušebních podmínek, V této zkoušce je lek substrátem „PGT, póly(glu-tyr) jako sodná sůl. V ezkoušce se použila následující činidla:
a) DMSO (Sigma, katalogové č. D2650);
b) Dulbeccovo médium zředěné 1:1 s PBS (Sigma, katalogové č. 14190-136);
c) Tween-20 detergent (Sigma, katalogové č. P1379);
d) bovinní sérový albumin (Sigma, katalogové č. A-7030);
e) ATP (Sigma, katalogové č. A5394);
f) PGT (Sigma, katalogové č.P-0275);
g) plotny Nunc Maxisorp (Van Waters & Rogers, katalogové č.
62409-004);
h) enzym Ick-GST (jako fúzní protein lck/glutathion-Stransferáza, exprimovaný z vektorového systému baculovirus a purifikovaný na glutathionovém afinitním sloupci);
i) pufr pokrývající plotnu (100 pg/ml PGT v PBS);
j) blokující pufr (3% bovinní sérový albumin v PBS);
β · • 4
·« ·· • · · · ·· ··
k) fosforylační pufr (50 mM Hepes, pH 7,4, 125 mM NaCl, 24 mM MgC12);
l) zkušební pufr (0,3 μΜ ATP v pufru (k));
m) promývací pufr (0,05% Tween-20 v PBS);
n) pro detekční protilátku anti-fosfotyrozinová protilátka, PROSTŘEDKY-20 poskytnutá jako konjugát křenové peroxidázy („HRP) (ICN katalogové č. 69-151-1);
o) peroxidázový substrát TMB Microwell (Kirkegaard and Perry, katalogové č. 50-76-05);
p) blokovací roztok (0,09M H2SO4) a
q) 96-jamková polypropylenová plotna (s dnem ve tvaru U, Costar, katalogové č. 3365).
Postupné zředění testovaných sloučenin na plotnách
Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO (100%) a převedly na lOmM jako zásobné roztoky. V tomto reprezentativním vzorku každé zředění léčiva v 96-jamkové polypropylenové plotně obsahuje 3 sloučeniny, které jsou postupně zředěny 8-krát s faktorem zředění čtyři pro každé zředění. Zředění se provádějí v 50% DMSO a nastavují tak, aby každé postupné zředění bylo trojnásobné.
Před zředěním 1 je testovaná sloučenina přítomná v 250 μΜ (připravená přidáním 5 μΐ lOmM sloučeniny k 195 μΐ 50% DMSO). Potom se provede následné čtyřnásobné zředění. Například zředění 2 se vytvoří smícháním 25 μΐ ze zředění 1 se 75 μΐ 50% DMSO a zředění 3 se vytvoří smícháním 25 μΐ ze zředění 2 se 75 μΐ DMSO a podobně. Tedy následující postupná čtyřnásobná zředění budou: 250μΜ, 62,5μΜ, 15,6μΜ, 3,9μΜ, 0,98μΜ, 0,24μΜ, 0,06μΜ, a 0,015μΜ. Tedy pro testovanou sloučeninu 1 postupné zředění postupuje od jamek A(l-3) až A(4-6) až A(7-9) až Al(012) až B(l-3) až B(4-6) až B(7-9) až B(10-12). Pro testovanou sloučeninu 2 postupné zředění postupuje od jamek C(l-3) až
• · · ·« ·♦·
C(4 —6) až C(7-9) až C(10-12) až D(4-6) až D(10-12) až E(l3) až E{4-6). Pro testovanou sloučeninu 3 postupné zředění postupuje od jamek E(7-9) až E(10-12) až F(l-3) až F(4-6) až F(7-9) až F(10-12) až G(l-3) až G(4-6). Kromě toho jamky
D(l-3) a D(7-9) obsahují pouze 50% DMSO (žádnou sloučeninu) a používají se jako pozitivní a negativní kontroly. Všechny ostatní jamky na plotně G(7-12) a H(l-12) zůstaly nevyužité. Potom se provádí 25-násobné zředění, když se výsledné vzorky testovaných sloučenin (5 μΐ) přenesou z plotny se zředěným léčivem do jamek zkušební plotny (viz níže), přičemž každá obsahuje 120 μΐ zkušebních komponent. Tedy koncentrace testovaných sloučenin v této zkoušce jsou ΙΟμΜ, 2,5μΜ,
0,625μΜ, 0,156μΜ, 0,039 μΜ 0,0098μΜ, 0,0024μΜ a Ο,ΟΟΟβμΜ. Povýše uvedených přípravách se provádí samotná zkouška následujícím způsobem.
Zkušební plotny Maxisorp se potáhnou 100 μΐ pufru pro potažení ploten, zakryjí pro zabránění odpařování a inkubují přes noc při 37 °C. Mělo by se poznamenat, že koncentrace použitého PGT je saturována. Po inkubaci přes noc se zkušební plotny promyjí třikrát promývacím pufrem (350 μΙ/l promytí).
Z plotny s testovanou sloučeninou se přidaly 5 μΐ vzorky roztoku testované sloučeniny do vhodné jamky. Potom se přidalo 100 μΐ zkušebního pufru do každé jamky (zkušební pufr se připraví přidáním ATP k fosforylačnímu pufru právě před zkouškou). Nakonec se vhodné množství LCK stanovené titrací přidá do každé jamky v objemu 20 μΐ (obecně hladina LCK by měla být blízko u vrcholu rozsahu lineární odpovědi, tj. přibližně 80%). Naplněné zkušební plotny se potom jemně třepou (zakrytí není potřebné) při teplotě místnosti 30 minut, potom se plotny znovu promývají třikrát promývacím pufrem.
Do každé jamky plotny se potom přidá 150 μΐ blokujícího pufru a blokování se provádí 30 minut při 37 °C, během kterého
• 9 9 9 9 9 9
se plotny třepou a zakrývají pro zabránění odpařování. Plotny se znovu promývají třikrát promývacím pufrem.
Zásobní roztok detekční protilátky se potom zředí 1:2000 v blokujícím pufru a do každé jamky se přidá 50 μΐ tohoto roztoku. Potom se plotny znovu třepají (při teplotě místnosti 25 minut), ale bez nezbytného zakrývání. Postup promývání jamek promývacím pufrem se opakuje třikrát.
Do každé jamky se potom přidá 50 μΐ peroxidázového substrátu TMB Microwell a nechá se vyvíjet modré zbarvení (přibližně 1 až 5 minut), dokud je hodnota OD pro pozitivní kontrolu (450 nm) přibližně 1,0. V tomto okamžiku se přidá do každé jamky 50 μΐ blokovacího pufru a plotna se odečítá v plotnovém čtecím zařízení (Softmax Pro) při 450nm.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydráty; kde každý výskyt A je nezávisle zvolen z CH nebo N;
    X je zvolen ze souboru zahrnujícího -CHf, -O? -NH; (ΟχΟε) alkylamino, (Οι-Οε) alkylaminokarbonylamino, (ΟχΟε) alkylkarbonylamino, (Οχ-Οε) alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, karbonyl, -NH-C(O)-, -Ν (Οχ-Οε) alkyl-C (0)-, -S(O)y“?kde y je 0, 1 nebo 2, a;
    n v -(0Η2)η~ je 1/ 2 nebo 3;
    R1 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny (Ο6-Ο10) aryl, (Οχ-Cg) heteroaryl, (Ο6-Οχ0) aryl (Ο6-Οχ0) aryl, (Οε-Οχο) aryl (Οχ-Cg) heteroaryl, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οχ-Cg) heteroaryl, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οε-Οχο) aryl, (C6-C10) arylsulfinyl, (Ο6-Οχ0) aryl (Ο6-Οχ0) arylsulfinyl, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οε-Ο10) arylsulfinyl, (Οε-Οχο)arylsulfonyl, (Οε~Οχο) aryl (06-0χο) arylsulfonyl, (Οχ-Cg) heteroaryl (Οε-Οχο) arylsulfonyl, (Οχ-Cg) heteroarylsulf inyl, (Οχ-Cg)heteroaryl (Οχ-Cg) heteroarylsulfinyl, (Οε-Οχο) aryl (Οχ-Cg) heteroarylsulf inyl, (Οχ-Cg) heteroarylsulfonyl, (Οχ-Cg)heteroaryl (Οχ- ··
    Cg) heteroarylsulfonyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cg) heteroarylsulfonyl, (R4) sulfinyl, (R4) sulfonyl, (C6-C10) aryl (R4)-sulf inyl, (C6C10) aryl (C6-C10) aryl (R4) sulfinyl, (C1-C9) heteroaryl (C6Cio) aryl (R4) sulf inyl, (C6-Ci0) aryl (R4) sulfonyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl (R4) sulfonyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-Ci0) aryl (R4) sulfonyl, (Ci-Cg) heteroaryl (R4) sulf inyl, (C6-C10)aryl (C1-C9) heteroaryl (R4) sulfinyl, (Cx-Cg) heteroaryl (C1-C9) heteroaryl(R4)sulfinyl, (Cx~Cg) heteroaryl (R4) sulfonyl, (C6-Cio) aryl (C1-C9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (C1-C9) heteroaryl (Ci~ Cg) heteroaryl (R4) sulfonyl, (C6~Cx0) arylaminokarbonyl, (C6-Cio) aryl (C€-C10) arylaminokarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-C10) arylaminokarbonyl, (Cx-Cg)heteroarylaminokarbonyl, (C6-Cxo)aryl (C1-C9) heteroarylaminokarbonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx-C9) heteroarylaminokarbonyl, (C6-Cx0) arylkarbonyl, (C6-Cxo) aryl(C6-Cio) arylkarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-Cx0) arylkarbonyl, (C1-C9) heteroarylkarbonyl, (C6-Cx0) aryl (C1-C9) heteroarylkarbonyl, (Cf-Cg) heteroaryl (C1-C9)heteroarylkarbonyl, (C6-Ci0) aryloxykarbonyl, (C6-Ci0) aryl (C6-Cx0) aryloxykarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-C10) aryloxykarbonyl, {C1-C9) heteroaryloxykarbonyl, (Cg-Cxo)aryl (Cx-Cg)heteroaryloxykarbonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (C1-C9) heteroaryloxykarbonyl, (R4) karbonyl, (R4) oxykarbonyl, {R4) aminokarbony 1, {C6-C10) aryl (R4) karbonyl, (C6-Cio) aryl (R4) oxykarbonyl, (C6-C10) aryl (R4) aminokarbonyl, (CxCg) heteroaryl (R4) karbonyl, (Cx~C9) heteroaryl (R4) oxy-karbonyl - a (C1-C9) heteroaryl (R4) aminokarbonyl;
    kde R4 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny
    a) (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl nebo (C2-C6) alkinyl, kde alkylová, alkenylová a alkinylová skupina je popřípadě substituována skupinou hydroxy, halogen, amino, trífluormethyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, (Ci-C6) acyloxy, (Ci~ C6) alkylamino, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino, {Cx-Ce) acylamino, kyano, nitro, (Ci-Cé) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (CxCg) acylamino, kyano (Cx~Cg) alkyl, trifluormethyl (Cx~Cg)-alkyl, • « ···♦ ·« ···· (C1-C3) alkyl (dif luormethylen) (C1-C3) alkyl nebo nitro(CxCg) alkyl;
    b) (C3-C10) cykloalkyl, kde cykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-Cg) alkyl, (Cx~C6) alkoxy, (Cx-Cg) acyloxy, (Cx-Ce) alkylamino, ((Cx-Ce) alkyl) 2amino, (Cx-Cg) acylamino, kyano, nitro, (Cx-Cg) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-Ce) acylamino, kyano (Cx-C6) alkyl, trifluormethyl (Cx~C6) alkyl, (CX-C3) alkyl (difluormethylen) (C1-C3) alkyl nebo nitro (Cx-Ce) alkyl; nebo
    c) (C3-CX0)heterocykloalkyl, kde heterocykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Cx-Ce) alkoxy, (CxCg) acyloxy, (Cx-C6) alkylamino, ( (Cx-C6) alkyl) 2amino, (Cx-Cg) acylamino, kyano, nitro, (Cx-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (02-0δ) alkinyl, (Cx-Ce) acylamino, kyano (Cx-Ce) alkyl, trifluormethyl (Cx-Cg) alkyl, (CX-C3) alkyl (difluormethylen) (CX-C3) alkyl nebo nitro (Cx-Cg) alkyl; a kde kterákoliv z uvedených (Cg-Cxo) arylových nebo (Cx-Cg) heteroarylových skupin z R1 může být popřípadě substituována jednou až pěti skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího
    a) deuterium, hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, karboxy, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx~C6) acyloxy, (Cx-Cg) alkylamino, ( (CxCg) alkyl) 2amino, (Cx-Cg) acylamino, kyano, nitro, (Cx-Cg) -alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-Cg) acylamino, kyano(CxCg) alkyl, trifluormethyl(Cx-Cg)alkyl- nebo nitro(Cx-Ce) alkyl, (C1-C3) alkyl (dif luormethylen) (CX-C3) alkyl, (Cx-C6) acylamino (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy (Cx~Cg) acylamino, amino (Cx~C6) acyl, amino (Cx-Cg) acyl (Cx-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkylamino (Cx~Cg) acyl, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-Ce) acyl, (C3-Cxo)cykloalkyl (Cx-Ce) alkyl, (Cx-C6) acyloxy (Cx-C6) alkyl, (C2-C6)alkoxy (Cx-Ce) alkyl, piperazinyl (Cx~C6) alkyl, (Cx-Cg) acylamino (Cx-Cg) alkyl, (Cg-C10) aryl (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl,
    ΊΟ
    99 9 9 · 0 * 9 9 99 9 9 • « # ·.-» • « · · 9 · ·...... · • . · 0W ··♦ <-· «· « 9
    (C5-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkylthio- (CiC6) alkyl, (C6-Ci0) arylthio (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkyl-sulfinyl (CiC6) alkyl, (C6-Cio) arylsulfinyl (Ci-C6) alkyl, (Cl—C6) alkylsulfonyl (Ci-Cé) alkyl, (C6-Cio) arylsulfonyl (Ci-Cg) alkyl, amino (Cj.-C6) alkyl, (Ci~C6) alkylamino (Ci-Cé) alkyl, (Ci—C6) alkyl (difluormethylen) , (C1-C3) alkyl (dif luormethylen) (C1-C3) alkyl, (Cx-C6) alkoxy (Ci-Cg) acyl, (Cí~C&) alkylamino(Ci-C6)acyl, ((Ci-C6) alkyl) 2amino(Ci-C6) acyl, (C6-Cio) aryl, (Ci~ Cg) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (Ci—Ce) alkyl, (Ci-Cg) heteroaryl (CxC6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (C6-Cx0) aryl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl (Ci~
    C6) alkyl, (C3-CiOj cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Ci-Ce) -alkyl, (C3-C10) heterocykloalkyl, (C3-Ci0) heterocykloalkyl (Ci~C6) alkyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Ci-Cg) acyloxy (C2-C6) alkyl, (Ci~
    C6) alkoxy (C2-C6) alkyl, piperazinyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)~ acylamino (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (C1-C6) alkoxyl (C1-C6) alkyl, (Ci-Cg) heteroaryl (C1-C6) alkoxy (Ci~Ce) alkyl, (C1-C6) alkylthio (CiCg) alkyl, (Cg-Cio) arylthio (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkylsulfinyl- (CiC6) alkyl, (C6-Ci0) arylsulf inyl (Cx-C6) alkyl, (C1-C6) alkylsulfonyl (C1-C6) alkyl, (Cě-Cio) arylsulfonyl (Ci~C6) alkyl, amino (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl, ((Ci-C6) alkyl)2amino(Ci-Cg) alkyl;
    b) R5OCO (Ci-Cď) alkyl, kde R5 je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, (Ci~C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cé) alkyl, (CiCg) heteroaryl (Ci-C6) alkyl; nebo
    c) R6 (C0-C6)alkyl, kde R6 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (Ci-C6)acylpiperazino, (C6C10) arylpiperazino, (C5-C9) heteroarylpiperazino, (Ci-Cg) alkylpiperazino, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkylpiperazino, (Ci-Cg) heteroaryl (Ci-Cé) alkylpiperazino, morfolino, (Ci-Cg) acylmorfolino, (C6-Cio) arylmorfolino, (Ci-Cg) heteroarylmorfolino, (Ci-Cg)alkylmorfolino, (C6-Cio) aryl (Ci-Cg) alkylmorfolino, (C1-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkylmorfolino, thiomorfolino, (Ci-C6)acylthiomorfolino, (Cé-Cio) arylthiomorfolino, (C1-C9) heteroaryl• ΦΦ» *
    ·»φ «'φ » φ φ «'φ thiomorfolino, (Cx~Cg) alkylthiomorfolino, (Cg-Cxo) aryl (0χ-06) alkylthiomorfolino, (C1-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkylthiomorfolino, piperidino, (Cx-Cg) acylpiperidino, (C6-Cx0) arylpiperidino, (Ci-C9) heteroarylpiperidino, (Cx-Cg) alkylpiperidino, (Cg-C10) aryl (Ci~Cg) piperidino, (Cx~C9) heteroaryl (Οχ-Cg) alkylpiperidino, pyrrolidino, (Cx-Cg) acylpyrrolidino, (Cg-C10) arylpyrrolidino, (Cx~C9) heteroarylpyrrolidino, (Οχ-Cg) alkylpyrrolidino, (Cg-C10) aryl (Cx-Cé) pyrrolidino, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylpyrrolidino, (Ci~Ce) alkoxy (Οχ-Cg) acyl, (Cx~
    C6) alkylamino (Cg-Cxo) aryl a ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-Cg) acyl;
    R2 představuje jeden nebo čtyři libovolné substituenty, přičemž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny a) až f)
    a) deuterium, halogen, hydroxy, karboxy, amino, trif luormethyl, (Cx-Cg) alkyl, (C2~Cg) alkenyl, (C2~C6) alkinyl, (Cx-Cg) alkylamino, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino, kyanoalkyl, (CgCxo) cykloalkyl, (C3-CX0) heterocykloalkyl, (C3-Cxo) cykloalkoxy, (Cx-Cg) alkylthio, (Οχ-Cg) alkylsulfinyl, (Cx~C6) alkylsulfonyl, amino-CO-NH, (Οχ-Cg) alkoxy-CO-NH, (Οχ-Cg) alkyl-CO-NH, (CxCg) alkyl-CO-NH- (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkyl-CO-NH- (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkoxy-CO-NH- (CiCg) alkoxy, (Cx-Cg) alkylamino-CO-NH, (Cx-Cg) alkylamino-CO-NH- (ΟχCg) alkyl, ( (Cx-Cg) alkyl) 2aiuino-CO-NH-(Cx~Cg) alkyl, ( (CxCg) alkyl) 2amino-CO-NH-karboxy, karboxy (Cx-Cg) alkyl, karboxy(Cx-Cg) alkoxy, benzyloxykarbonyl(Οχ-Cg)alkoxy, (Ci-Cg) alkylamino-CO, (Οχ-Cg) acylamino, ‘(Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) acyl, (CxCg) acyloxy, (Οχ-Cg) acyl (Cx-Cg) alkylamino, (Οχ-Cg) alkoxy-acyl, (Cx-Cg) alkylaminoacyl, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2aminoacyl, amino(Cx~ C6)acyl, amino (Cx-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl-amino, (CxCg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkyl, (C6-C10) aryl (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino, trihalogenmethyl, trihalogenmethyl(ΟχCg) alkyl, (Οχ-Cg) alkyldihalogenmethylen, (Cx~C3) alkyl (dihalogenmethylen) (Cx~C3) alkyl, (C3-Cg) cykloalkyl, (C3-Cg) cyklo»· »· e
    6 ..
    alkyl (Ci-Cs) alkyl, hydroxy (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6) acyloxy (Ci~C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl, (Ci~C6) acylamino (Ci~C6) -alkyl, (C1-C6) alkylthio (C1-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkylsulf inyl (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl (Ci~C6) -alkyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl, (Ci~C6) alkylsulfonylamino, (CxCg) alkylsulf onylamino (Cx-C6) alkyl, amino (Cx~C6) alkyl, (CxCg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Cx-Cg) alkyl, (CxC6) CO (Cx-Ce) alkyl;
    b) (C6-Cio) aryl, (Cx-C9) heteroaryl, (Cg-C10) aryl (C6-C10) aryl, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) heteroaryl, (C1-C9) heteroaryl (C1-C9) heteroaryl, (Cx-C9) heteroaryl (Cg-Cxo) aryl, (Cg-C10) arylsulfinyl, (C6-Cx0) aryl (Cg-C10) arylsulf inyl, (C1-C9) heteroaryl (C6-C10) arylsulf inyl, (C6-C10) arylsulfonyl, (C6-C10) aryl- (CgCxo) arylsulfonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (Cg-C10) arylsulfonyl, (CxCg) heteroarylsulfinyl, (Cx-C9) heteroaryl (Οχ-Cg) heteroarylsulfinyl, (C6-C10) aryl (Οχ-Cg) heteroarylsulfinyl, (CxCg) heteroarylsulfonyl, (Cx~Cg) heteroaryl (Cx~Cg) heteroarylsulfonyl, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) heteroarylsulfonyl, (R4) sulf inyl, (R4) sulfonyl, (Cg-C10) aryl (R4) sulfinyl, (C6-C10) aryl (C6-C10) aryl (R4) sulfinyl, (Cx-C9) heteroaryl (C6-C10) aryl (R4) sulfinyl, (Cg-Cxo) aryl (R4) sulfonyl, (C6-C10) aryl (C6-C10) aryl (R4) sulfonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (C6-Cx0) aryl (R4) sulfonyl, (Οχ-Cg) heteroaryl(R4) sulfinyl, (Cg-C10) aryl (Οχ-Cg) heteroaryl (R4) sulf inyl, (CiCg) heteroaryl (Οχ-Cg) heteroaryl (R4) sulfinyl, (Οχ-Cg) heteroaryl (R4) sulfonyl, (C6-Cx0) aryl (C5-C9) heteroaryl (R4) sulfonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx-Cg) heteroaryl (R4) sulfonyl, (Cg-C10) arylaminokarbonyl, (C6-Cx0) aryl (C6~Cxo) arylaminokarbonyl, (Cx-Cg)heteroaryl·(C6-C10) arylaminokarbonyl, (Cx~Cg) heteroarylaminokarbonyl, (Cg-C10) aryl (Οχ-Cg) heteroarylaminokarbonyl, (CxCg) heteroaryl (Cx-C9) heteroarylaminokarbonyl, (C6-Cx0) arylkarbonyl, (C6-Cx0) aryl (Cg-C10) arylkarbonyl, (Cx-Cg) heteroaryl(C6-C10) arylkarbonyl, (Cx~Cg) heteroarylkarbonyl, (C6-C10) aryl(Οχ-Cg) heteroarylkarbonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx~C9) hetero- arylkarbonyl, (Cg-Cxo) aryloxykarbonyl, (C6-Cx0) aryl (C6-C10) aryloxykarbonyl, (Cx-Cg) heteroaryl (C6-Cx0) aryloxykarbonyl, (CxCg) heteroaryloxykarbonyl, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) heteroaryloxykarbonyl, (Cx~C9) heteroaryl <Cx~C9) heteroaryloxykarbonyl, (R4) karbonyl, (R4)oxykarbonyl, (R4) amin o karbonyl, (C6-C10)aryl (R4) karbonyl, (C6-Cx0) aryl (R4) oxykarbonyl, (C6-C10) aryl(R4) aminokarbonyl, (Οχ-Cg) heteroaryl (R4) karbonyl, (C5-C9) heteroaryl (R4) oxykarbonyl, (C1-C9) heteroaryl (R4) aminokarbonyl; kde R4 má význam uvedený výše a kde kterákoliv ze skupin (CgCxo) aryl nebo (C1-C9) heteroaryl ze skupiny R2 může být popřípadě substituována jednou nebo pěti skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího:
    i) hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, karboxy, (Ci~ C6) alkoxy, (Cx-C6) acyloxy, (Ci-C6) alkylamino, ((Ci~C6) alkyl) 2amino, (Cx-Cg) acylamino, kyano, nitro, (Cx-Cg) alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-C6) acylamino, kyano (Cx~C6) alkyl, trif luormethyl (Ci-C6) alkyl- nebo nitro (Cx~C6) alkyl, (C1-C3)alkyl (difluormethylen) (C1-C3) alkyl, (Ci~Ce) acylamino (Cx~C6) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) acylamino, amino (Cx~Cg) acyl, amino (Ci~C6) acyl (Ci-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) acyl, ( (CxCg) alkyl) 2amino (Cx-Cg) acyl, (C3-C10) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, (CxCg) acyloxy (Cx-Cg) alkyl, (C2-C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl, piperazinyl(Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) acylamino (Cx~C6) alkyl, (C6-C10) aryl (Cx-C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkoxy (Cx-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkylthio (Ci~C6) alkyl, (Cg-C10) arylthio (Ci~C6) alkyl, (CxC6) alkylsulfinyl (Cx~C6) alkyl, (C6-Ci0) arylsulf inyl (Cx~Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylsulfonyl (Cx-C6) alkyl, (C6-C10) arylsulfonyl (Ci-C6) alkyl, amino (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl, (Cx~C6) alkyl (dif luormethylen) , (CX-C3) alkyl (dif luormethylen) {C1-C3) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy (Cx-Cg) acyl, (Cx-Cg) alkylamino(Cx-Cg)acyl, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-C6) acyl, (C6-C10) aryl, (CxCg) heteroaryl, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkyl, (Cx~C9) heteroaryl-(Cx~ C6) alkyl, (Cg-Cxo) aryl (Cg-C10) aryl, (Cg-C10) aryl (Cg-C10) aryl (Cx~ jr#· «ί
    Cg) alkyl, (C3-Cio) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkyl (Cj.-C6) alkyl, (C3C10) heterocykloalkyl, (C3-C10) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkyl, hydroxy (C2-C6) alkyl, (Ci-C6) acyloxy (C2-Cg) alkyl, (Cx-C6) alkoxy(C2—Cg) alkyl, piperazinyl (Cx-C6) alkyl, (Cx~C6) acylamino (Ci~C6) alkyl, (Cg-Cio) aryl (Cx~Cg) alkoxyl (Cx-Cg) alkyl, (C1-C9) heteroaryl(Ci-Cg) alkoxy (Cj-Cg) alkyl, (Cx~Cg) alkylthio (Cx-Cg) alkyl, (CgCxo) -arylthio (Ci-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkylsulfinyl (Ci~Cg) alkyl, (C6C10) -aryl sulf inyl (Cx-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkylsulf onyl (Ci-C6) alkyl, (Cg-Cio) arylsulfonyl (Cx-Cg) alkyl, amino (Ci-Cg) alkyl, (CxCg) alkyl-amino (Cx-Cg) alkyl, ( (Ci~Cg) alkyl) 2amino (Ci~Cg) alkyl;
    ii) R5OCO (Ci-Cg) alkyl, kde R5 je zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, (Ci-Cg) alkyl, (Cg-Cxo) aryl (Cx~C6) alkyl, (CiC9) heteroaryl (Ci-Cg) alkyl;
    iii) R6 (C2-Cg) alkyl, kde R6 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (Cx-C6) acylpiperazino, (CgCxo) arylpiperazino, (C5-C9) heteroarylpiperazino, (Cx-Cg) alkylpiperazino, (Cg-Cxo) aryl (Οχ-Cg) alkylpiperazino, (Cx-C9) heteroaryl (Οχ-Cg) alkylpiperazino, morfolino, (Cx~C6) acylmorfolino, . (C6-Cxo) arylmorf olino, (Cx-C9) heteroarylmorfolino, (Cx~Cg) alkylmorfolino, (Cg-Cio) aryl (Όχ-Cg) alkylmorfolino, (Cx-C9) heteroaryl(Cx—Cg)alkylmorfolino, thiomorfolino, (Cx~Cg) acylthiomorfolino, (Cg-Cxo) arylthiomorfolino, (Cx-Cg) heteroarylthiomorfolino, (Cx~ Cg) alkylthiomorfolino, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylthiomorfolino, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx-Cg) alkylthiomorfolino, piperidino, (Cx~Cg) acylpiperidino, (Cg-C10) arylpiperidino, (Cx-Cg) heteroarylpiperidino, (Cx~C6) alkylpiperidino, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) piperidino, (Cx-Cg) heteroaryl (Cx-Cg) alkylpiperidino, pyrrolidino, (Cx-Cg)acylpyrrolidino, (Cg-Cxo) arylpyrrolidino, (Cx-Cg) heteroarylpyrrolidino, (Cx-Cg) alkylpyrrolidino, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkylpyrrolidino, (C1-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylpyrrolidino, (Cx-Cg) al koxy (Cx-Cg) acy 1, (Cx-Cg) alkylamino (Cg-Cxo) aryl a ((CxCg) alkyl) 2amino (Cx~C6) acyl;
    <·»· · ee e * C « • r« «,
    c) R7 nebo R7Y, kde R7 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny piperazino, (Cg-Cio) arylpiperazino, (Cx-C9) hetero- · arylpiperazino, (Ci-Cé) alkylpiperazino, (Cg-Cio) aryl (Ci~C6) - !
    alkylpiperazino, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylpiperazino, * morfolino, (Cg-Cio) arylmorfolino, (Cx-C9) heteroarylmorfolino, ;
    i (Ci-C6) alkylmorfolino, (C6-Cio) aryl (Cx-C6) alkylmorfolino, (CxC9) heteroaryl (Ci~Cg) alkylmorfolino, thiomorfolino, (C6-Cio) ~ • arylthiomorfolino, (Cx-C9) heteroarylthiomorfolino, (Cx-C6)alkylthiomorfolino, (C6-CXo) aryl (Cx-C6) alkylthiomorfolino, (CxC9) heteroaryl (Cx-C6) alkylthiomorfolino, piperidino, (Cg-Cio)arylthiopiperidino, (Ci-C9)heteroarylthiopiperidino, (Ci-Cg)- ' alkylthiopiperidino, (C6-C!o) aryl (Ci-Cg) thiopiperidino, (Cx-C9)- ;
    Ί heteroaryl (Ci-Cé) alkylthiopiperidino, pyrrolidino, (Cg-Cio)- I arylthiopyrrolidino, (Cx-C9)heteroarylthiopyrrolidino, (Cx-C6) - i alkylthiopyrrolidino, (Cg-Cio) aryl (Ci~C6) alkylthiopyrrolidino, (Cx-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylthiopyrrolidino, a Y, pokud je ' přítomný, je zvolen ze souboru zahrnujícího (Ci-C6)alkyl, (C2- ’
    C6)alkenyl, (C2~Cg)alkinyl, amino, kyslík, thio, sulfinyl, .
    I sulfonyl, halogen (Ci-C6) alkyl a hydroxy (C2-Cg) alkyl; í
    d) ZR8, kde R8 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny i piperazino, (Cg-Cio) arylpiperazino, (Ci~C9) heteroarylpiperazino, (Ci-Cg) alkylpiperazino, (C6-Cio) aryl (Ci~C6) alkylpipe| razino, (Cx-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkylpiperazino, morfolino, &' j ·’ (C6-C10) arylmorfolino, (Cx-C9) heteroarylmorfolino, (Ci-Cg)alkylmorfolino, (Cg-Cio) aryl (Cx-C6) alkylmorfolino, (Ci-C9)heteroaryl (Ci-C6) alkylmorfolino, thiomorfolino, (C6-Ci0)arylthiomorfolino, (Cx-C9) heteroarylthiomorfolino, (Cx—Ce) — alkylthiomorfolino, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cé) alkylthiomorfolino, (CxC9)heteroaryl (Cx-C6) alkylthiomorfolino, piperidino, (Cé-Cio) arylthiopiperidino, (Cx-C9)heteroarylthiopiperidino, (Cx-C6) I alkylthiopiperidino, (Cg-Cio) aryl (Ci~C6) thiopiperidino, (Cx-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylthiopiperidino, pyrrolidino, (C6-Cio)arylthiopyrrolidino, (Cx-C9)heteroarylthiopyrrolidino, (Ci-Cg) ? ' - Ji ll. *
    Ίζ <> «« alkylthiopyrrolidino, (C6-Ci0) aryl (Cx-C6) alkylthiopyrrolidino, (C1-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkylthiopyrrolidino a Z je zvolen ze souboru zahrnujícího (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Cg) alkinyl, amino, kyslík, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen(Cx- »
    Cg)alkyl a hydroxy(C2-C6) alkyl; Í
    e) dva nebo více R2, když jsou sousedící, spolu vytvářející jeden nebo více kruhů se 4, 5, 6 nebo 7 atomy, zvolené ze souboru zahrnujícího fenyl, naftyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazínyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3triazinyl, 1,3, 5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[ljpyridinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl; benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl, a kde uvedený kruh nebo uvedené kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (Ci~C6) alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6) alkinyl, amino, halogen, hydroxy, karboxy, thio, nitro, kyano, sulfonyl, halogen (Ci-Cg) alkyl a hydroxy (C2-Cg) alkyl; a
    f) dva nebo více R2, když sousedí, společně tvořící jeden nebo více dalších kruhů s 3, 4, 5, 6 nebo 7 začleněnými atomy zvolené ze souboru zahrnujícího
    i) (C3-C10) cykloalkyl obsahující 0 až dvě hladiny nenasycenosti, zvolený ze souboru zahrnujícího cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, 1,3-cyklobutadienyl, 1,3-cyklopentadienyl, 1,3t cyklohexadienyl, 1,4-cyklohexadienyl, 1,3-cyklohepta-dienyl,
    1,4-cykloheptadienyl, bicyklo[3,2,1]oktan, i bicyklo[2,2,1]heptan, jejich nenasycená norborn-2-enová forma a podobně, kde uvedený kruh je popřípadě substituován ’ skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, !
    amino, trifluormethyl, hydroxy (C2-Ce) alkyl, (Οχ-Οδ) alkoxy, (Οχ- í
    Οβ) acyloxy, (Οχ-Οδ) alkylamino, ( (0χ-06) alkyl) 2amino, (0χ-06)acylamino, kyano, nitro, karboxy, thio, sulfonyl, (Οχ-Οδ)alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (0χ-06) acylamino, kyano (0χ-06) alkyl, trif luormethyl (Οχ-Οδ) alkyl, (Cx-C3)alkyl(difluormethylen) (Οχ-Οβ) alkyl, halogen (Οχ-Οδ) alkyl nebo nitro (Οχ-Οδ) alkyl; a ii) (C3-Cxo) heterocykloalkyl zvolený ze souboru zahrnujícího pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl,
    1.3- pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl,
    1.3- tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahýdroazepinyl, piperazinyl, chromenyl, chromanyl, kde uvedený kruh je popří-padě substituován skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, trifluormethyl, hydroxy(C2-C6) alkyl, (Οχ-Οδ) alkoxy, (Οχ-Οδ) acyloxy, (Οχ-Οδ) alkylamino, ( (Οχ-Οδ)alkyl)2amino, (Οχ-Οδ) acylamino, kyano, nitro, karboxy, thio, sulfonyl, (Οχ-Οδ) alkyl, (C2—Cg) alkenyl, (02-0δ) alkinyl, (0χ-06) acylamino, kyano (Οχ-Οδ) alkyl, trif luormethyl (Οχ-Οδ) alkyl, (Cx~
    C3) alkyl (dif luormethylen) (0χ-03) alkyl, halogen (Οχ—C6) alkyl nebo nitro (Οχ-Οδ) alkyl; 3 kde kterákoliv ze skupin (0χ-06) alkyl, (02-0β) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ο3-Ο10) cykloalkyl nebo (Ο3-Ο10) heterocykloalkyl, ktéré jsou částí nebo obsahují část uvedeného jednoho ·· ·* ··♦' až čtyř případných substituentů R2, jsou samy popřípadě substituovány skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího deuterium, hydroxy, amino, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, (Cx-C4) alkoxy, (Cx~C6) acyloxy, (Οχ-Οδ) alkylamino, ( (ΟχCe) alkyl) 2amino, (Cx-Ce) alkyl, (C2~C6) alkenyl, (C2-Ce) alkinyl, (Cx-C6) acylamino, (C3-C10) cykloalkyl, (C3-Cx0) heterocykloalkyl, kyano (Cx-C6) alkyl, trif luormethyl (Οχ-Οδ) alkyl, nitro (Cx-Ce) alkyl a (Οχ-Οβ) acylamino; a
    R3 představuje jeden nebo více případných substituentů na kruhovém atomu uhlíku včetně X, kde X je -CH2-, zvolený ze souboru zahrnujícího (Cx-Ce) alkyl, trihalogen (Cx-Ce) alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, deuterium a fluor.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde její strukturní složka, která je představována vzorcem může být 1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on; 3,4-dihydro2H-benzo[l,4]oxazin; 2,3-dihydro-lH-indol; nebo 3,4-dihydro2H-benzo[l,4)thiazin.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, která obsahuje strukturu zvolenou ze souboru zahrnujícího 6-methoxy-l,2,3,4tetrahydrochinolin; 4-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    7-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-chlor-l,2,3,4tetrahydrochinolin; 6-benzyloxy-7-methoxy-l,2,3,4·· ···· tetrahydrochinolin; 6,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 1-fenylsulfonyl1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin; 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 5-fluor-2,3dihydro-lH-indol; a 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je (Ci-C9) heteroaryl zvolený ze souboru zahrnujícího pyridyl, indazolyl, indolyl,
    1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, thienyl, oxazoyl, 2H-pyrazolyl, ΙΗ-pyrazolyl, isooxazoyl, thiazolyl(fixní' název) a isothiazoyl; a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, trihalo-genmethyl, (Ci-C6)alkynl, (Ci-C6) alkylamino, ((Ci-C6) 2) dialkyl-amino, karboxy, (Ci-Cé) alkoxy karbonyl, (Ci~C6) acyloxy a (Ci-C6)acylamino.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenyl, popřípadě substituován jedním až pěti substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, halogen, amino, (Ci-C6)alkyl, (C1-C6) alkoxy, trihalogen (Ci-C6) alkyl, kterým je přednostně trif luormethyl, (Ci-Cg) alkynl, (Οχ-Ωβ) alkylamino, ( (Ci—C6)2) — dialkylamino, karboxy, (C1-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) acyloxy a (Ωχ-Ωδ) acylamino.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je zvolen ze souboru zahrnujícího 3,4,5-trimethoxyfenyl; 2,3-dimethyl-lH-indol-5yl; 3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl; a 6-morfolin-4-ylpyridin-3yl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden nebo více substituentů R2 je vybráno ze souboru zahrnujícího
    - ’.X ’
    a) (Ci-C6) alkyl, (Cx~C6) alkynl, (Cx-Cg) alkoxy, trihalogen (Cx-Cg) alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, (Ci-C6) alkylamino, ( (Cx-Cg) 2) dialkylamino, amino, kyano a halogen; a
    b) benzyloxy, fenylsulfonyl, fenylaminokarbonyl, (Cx-C9)~ heteroarylsulfonyl a (Cx-C9)heteroarylaminokarbonyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (Cx-Cg) alkyl, (C2-Cg) alkinyl, trihalogen (CxCg) alkyl, kterým je přednostně trifluormethyl, (Cx-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkylamino, ( (Cx-Cg) 2) alkylamino a halogen.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden nebo více substituentů R3 ze zvoleno ze souboru zahrnujícího (Cx-Cg)alkyl, trihalogen (Cx-C6) alkyl, deuterium a fluor.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R3 je trifluormethyl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnujícího
    a) 1-[(2-anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-l,2,3, 4tetrahydrochinolin;
    b) 1—{2—[(4-bromfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl-l, 2,3,4tetrahydrochinolin;
    c) 1—{2—((4-methoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    d) 1 —{2 —[(lH-indazol-5-yl)]-4-pyrimidyl}-6-methyl-l, 2,3,4tetrahydrochinolin;
    e) 1—{2—[(4-fenoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    f) 1-{2-[(3,4-dimethoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    g) l-(2-[(3,4,5-trímethoxyfenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • ·· ·
    h) l-{2-[(4, N-fenylaminofenyl)amino]-4-pyrimidinyl}-6-methyl1,2,3, 4-tetrahydrochinolin;
    i) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl](6-morfolin-4-ylpyridin-3-yl)amin;
    j) 5-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2ylamino]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
    k) (2,3-diraethyl-lH-indol-5-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    l) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl](2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;
    m) (6-methoxypyridin-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    n) (4-fluor-3-methylfenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    o) (5-cyklopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    p) 4-benzyl-N,3-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]-lH-pyrazol-3,5-diamin;
    q) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl](4-methylthiazol-2-yl)amin; a
    r) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl](5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)amin.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnuj ícího
    a) (4-(3,4-díhydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]-(6pyrrolidin-l-ylpyridin-3-yl)amin;
    b) (l-cyklopentyl-lH-indol-6-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    c) [4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2yl]oxazol-4-ylamin;
    d) (3,4-dichlorfenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]amin; a ·· ·'·*·
    e) [4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]iso- * thiazol-3-yl)amin. >
    i f
    i )
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru i zahrnujícího fi a) 2-({5-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-yl- j amino]pyridin-2-ylJmethylamino)ethanol;
    b) N-({5-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)pyrimidin-2ylamino]pyridin-2-yl}acetamid;
    c) 3-chlor-N—[4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-lyl)pyrimidin-2-yl]benzamid;
    d) [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]thiazin-4-yl)pyrimidin-2-yl]oxazol-4-ylamin;
    e) N-[4-(5-fluor-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrimidin-2-yl]-3methoxybenzensulfonamid;
    f) [4-(5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrimidin-2yl](2-trifluormethylfenyl)amin;
    g) 6-methoxy-l-[2-pyridazin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2,3dihydro-lH-chinolin-4-on;
    h) 2—{5—[4-(3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl)pyrimidin-2-ylamino]indol-l-yl)ethanol;
    λ i) (2H-pyrazol-3-yl)-[4-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2Hchinolin-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    I?ř j) 1-[4-(3,4-dihydro-2H-[l, 5] naftyridin-l-ylpyrimidin-2-yl]3-ethylmočovina;
    k) 1-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)pyrimidin-2-yl]-3(2-ethoxyethyl)močovina;
    l) terč.butylester [4-(3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)pyrimidin-2-yl]karbamové kyseliny;
    m) 3-kyano-N-[4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-1yl)pyrimidin-2-yl]benzamid;
    n) isoxazol-4-yl-[4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]-diazepin1-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    ·· ····
    9 β 9
    9 9 ♦ ··-*» · ......
    '9 9 ·
    ο) (3,4-dichlorfenyl) -[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b] [1,4]thiazepin-5-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    p) (6-aziridin-l-ylpyridin-3-yl)-[4-(5-methansulfonyl-2,3dihydroindol-l-yl)pyrimidin-2-yl]amin;
    q) N2-cyklopropyl-N5-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-lyl)pyrimidin-2-yl]pyridin-2,5-diamin; a
    r) [4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)pyrimidin-2yl]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde X je methylen.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde struktura zahrnuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
    2.3- dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2,3-dihydro-lHpyrrolo[2,3-c]pyridin; 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
    2.3- dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin; 6,7-dihydro-5Hpyrrolo(3,2-d]pyrimidin; 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2d] [1,2,3]triazin; 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] [1,2,3]triazin;
    1.4.5.7- tetraazaindan; 1,4,6,7-tetraazaindan; 6,7-dihydro-5Hpyrrolo-[2,3-c]pyridazin; 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-d]pyridazin; 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin; 6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6,7-dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][l,4]oxazin; 5,6,7,8-tetrahydropteridin; 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3b]pyrazin; 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3b]pyrazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino[2,3-c]pyridazin;
    5.6.7.8- tetrahydropteridin; 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[2,3- fí «··· o ·· ··>· ·· ····
    - «e ·. ·' e · e e
    1 ·. 0 0 0 0 0 0 0 · · 9 9 · ·<«· · «
    V.......·------------0 · '· · 0 ·” · 0 '0
    d]pyridazin; 5,6,7,8-tetra-hydropyrazino[2,3-c]pyridazin;
    1,2,3,4-tetrahydropyrazino[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino [2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-tetrahydrok pyrazino[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino[2,3Ť i d][1,2,3]triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrazino[2,3-d][1,2,3]V triazin; 2,3-dihydro-lH-4-oxa-l,5-diazanaftalen; 2,3-dihydroΙΗ-4-oxa-l,6-diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa-4,6diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa-4,5-diazanaftalen; 7,8dihydro-6H-5-oxa-l,2,8-triazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa4.6.7- triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8-oxa-l,2,5-triazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-l-oxa-4,5,8-triazanaftalen; 7,8-dihydro6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin; 6,7-dihydro-5H-pyrimido[4,5b] [1,4]oxazin; 6,7-dihydro-5H-8-oxa-l,2,3,5-tetraazanaftalen;
    6.7- dihydro-5H-8-oxa-l,2,4,5-tetraazanaftalen; 7,8-dihydro-6H5-oxa-l,2,3,8-tetraazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8-oxa-l,2,4,5tetraazanaftalen; 2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] [1,4]thiazin;
    2.3- dihydro-lH-4-thia-l,6-diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-lthia-4,6-diazanaftalen; 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b] [1,4]thiazin; 7,8-dihydro-6H-5-thia-l,2,8-triazanaftalen;
    3.4- dihydro-2H-l-thia-4,6,7-triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8thia-1,2,5-triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-pyrimido[4,5| b][1,4]thiazin; 7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]thiazin;
    i
    J 3,4-dihydro-2H-l-thia-4,5,8-triazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8'1?
    ’ thia-1,2,4,5-tetraazanaftalen; 7,8-dihydro-6H-5-thia-l,2,4,8y tetraazanaftalen; 7,8-dihydro-H-5-thia-l,2,3,8-tetraazanaftalen; 6,7-dihydro-5H-8-thia-l,2,3,5-tetraazanaftalen;
    5.6.7.8- tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin; 1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-e][ 1,2,4]triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-e] [1,2,4] — triazin; 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,2-d][1,2,3]triazin; a
    5.6.7.8- ťetrahydropyrido[2,3-d][1,2,3]triazin.
  15. 15. Farmaceutická kompozice obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 1 á farmaceutický nosič.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení nebo
    1 prevenci stavu u savce, kde terapeutického užitku se dosahuje
    J* modulací buněčných procesů zprostředkovaných T-buň-kami.
    ’
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení nebo prevenci odhojení transplantátu u savce.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení nebo prevenci autoimunitní nemoci u savce.
    i?
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení nebo prevenci zánětlivé nemoci u savce.
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení nebo prevenci alergie u savce.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení leukémií a lymfomů způsobených T-buňkami u savce.
  22. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 k léčení nemocí u savce, přičemž léčení se může ovlivňovat inhibici aktivace T-buněk nebo výsledky této aktivace.
  23. 23. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, dále obsahující přídavný prostředek, který moduluje savčí imunitní systém nebo který je protizánět1ivým prostředkem.
  24. 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 užitečná při léčení nemoci nebo stavu u savce, zvolených ze souboru zahrnujícího astma, sennou rýmu, kopřivku, dětský ekzém, β Φ • · <4 ···· • 44 · · · « ' « · 4 · • — 4 * 4. ‘74
    4 4 4 4 4 4
    9 99 9 9 9·'9 atopickou dermatitidu a jiné alergické nemoci zahrnující protilátkami zprostředkované (intermediátového typu) reakce hypersenzitivity, odhojení transplantátu, psoriázu, vředovitou kolitidu, Crohnovu nemoc, lupus, roztroušenou sklerózu, revmatickou artritidu, diabetes typu I, autoimunutní onemocnění štítné žlázy, zhoubné bujení způsobené T-buňkami včetně leukémií a lymfomů způsobených T-buňkami, a Alzheimerovu nemoc.
  25. 25. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 užitečná pro inhibici tyrozinkinázy Lek u savce.
  26. 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, kde uvedená sloučenina je poskytnuta jako farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo hydrát.
  27. 27. Způsob inhibice proteinové tyrozinkinázy Lek u savce, který zahrnuje podávání účinného množství kompozice podle nároku 15 tomuto savci.
  28. 28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se tím, že zahrnuje rovněž podávání, odděleně nebo v kombinaci, jednoho nebo více přídavných prostředků, které modulují savčí imunitní odpověď nebo které jsou protizánětlivými prostředky.
  29. 29. Způsob léčení nebo prevence nemoci nebo stavu zvolených ze souboru zahrnujícího astma, sennou rýmu, kopřivku, dětský ekzém, atopickou dermatitidu a jiné alergické nemoci zahrnující protilátkami zprostředkované (intermediátového typu) reakce hypersenzitivity, odhojení transplantátu, psoriázu, vředovitou kolitidu, Crohnovu nemoc, lupus, roztroušenou sklerózu, revmatickou artritidu, diabetes typu I, autoimunutní onemocnění štítné žlázy, zhoubné bujení způsobené T-buňkami včetně leukémií a lymfomů způsobených Tbuňkami, a Alzheimerovu nemoc, zahrnující podávání množství x kompozice podle nároku 15 účinného při léčení uvedeného stavu tomuto savci.
  30. 30. Způsob léčení nebo prevence odhojení transplantátu u savce, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 15.
  31. 31. Způsob léčení nebo prevence autoimunitní nemoci u savce, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 15.
  32. 32. Způsob léčení nebo prevence zánětlivé nemoci u savce, který zahrnuje podávání účinného množství farma-ceutické kompozice podle nároku 15.
  33. 33. Způsob léčení nebo prevence alergické nemoci u savce, který zahrnuje podávání účinného množství farma-ceutické kompozice podle nároku 15.
CZ20021703A 1999-11-30 2000-11-09 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva CZ20021703A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16822499P 1999-11-30 1999-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021703A3 true CZ20021703A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=22610621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021703A CZ20021703A3 (cs) 1999-11-30 2000-11-09 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1242403B1 (cs)
JP (1) JP3955468B2 (cs)
KR (1) KR20020059826A (cs)
CN (1) CN1402720A (cs)
AP (1) AP2002002530A0 (cs)
AT (1) ATE315036T1 (cs)
AU (1) AU1047601A (cs)
BG (1) BG106695A (cs)
BR (1) BR0015995A (cs)
CA (1) CA2392971C (cs)
CO (1) CO5261519A1 (cs)
CZ (1) CZ20021703A3 (cs)
DE (1) DE60025385T2 (cs)
EA (1) EA200200411A1 (cs)
EE (1) EE200200275A (cs)
ES (1) ES2253266T3 (cs)
GT (1) GT200000200A (cs)
HN (1) HN2000000264A (cs)
HU (1) HUP0203300A3 (cs)
IL (1) IL149103A0 (cs)
IS (1) IS6339A (cs)
MA (1) MA26846A1 (cs)
MX (1) MXPA02005350A (cs)
NO (1) NO20022557D0 (cs)
OA (1) OA12097A (cs)
PA (1) PA8506801A1 (cs)
PE (1) PE20010900A1 (cs)
PL (1) PL355946A1 (cs)
SV (1) SV2002000231A (cs)
TN (1) TNSN00232A1 (cs)
TR (1) TR200201431T2 (cs)
UY (1) UY26455A1 (cs)
WO (1) WO2001040215A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
YU14703A (sh) * 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
CA2422380C (en) 2000-09-15 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN100340555C (zh) 2000-12-21 2007-10-03 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2494100C (en) 2002-08-02 2011-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
BRPI0506839A (pt) * 2004-01-16 2007-06-12 Novartis Ag composições e métodos para induzir a cardiomiogênese
CA2583710A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics, Inc. Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
US20060161001A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP5243970B2 (ja) 2006-02-14 2013-07-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なジヒドロジアゼピン
JP2009530288A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
EP2146722A4 (en) 2007-05-10 2011-08-03 Amr Technology Inc ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZO-1,4-DIAZEPINES AND THEIR USE FOR BLOCKING THE RECOVERY OF NOREPINEPHRIN, DOPAMINE AND SEROTONINE
BRPI0818338A2 (pt) * 2007-10-16 2015-04-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto de pirimidil indolina
JP2013512860A (ja) 2009-09-25 2013-04-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法
KR20120094920A (ko) 2009-09-25 2012-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체의 제조 방법
TWI513694B (zh) * 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
KR101708761B1 (ko) * 2012-04-13 2017-02-21 주식회사 머쉬메드 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
US10125144B2 (en) 2013-10-07 2018-11-13 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
EP3647311B1 (en) * 2017-06-30 2023-11-01 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
CN110582491B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP2020525525A (ja) * 2017-06-30 2020-08-27 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｔｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020059826A (ko) 2002-07-13
SV2002000231A (es) 2002-07-16
ES2253266T3 (es) 2006-06-01
PL355946A1 (en) 2004-05-31
BR0015995A (pt) 2002-08-06
EP1242403B1 (en) 2006-01-04
HUP0203300A3 (en) 2003-10-28
MXPA02005350A (es) 2002-12-11
UY26455A1 (es) 2001-07-31
OA12097A (en) 2006-05-04
AU1047601A (en) 2001-06-12
EE200200275A (et) 2003-10-15
HN2000000264A (es) 2001-05-21
DE60025385T2 (de) 2006-08-24
NO20022557L (no) 2002-05-29
DE60025385D1 (de) 2006-03-30
BG106695A (bg) 2002-12-29
EA200200411A1 (ru) 2002-10-31
HUP0203300A2 (hu) 2003-02-28
CO5261519A1 (es) 2003-03-31
IS6339A (is) 2002-04-12
PA8506801A1 (es) 2002-04-25
NO20022557D0 (no) 2002-05-29
WO2001040215A1 (en) 2001-06-07
CN1402720A (zh) 2003-03-12
JP3955468B2 (ja) 2007-08-08
EP1242403A1 (en) 2002-09-25
JP2003515602A (ja) 2003-05-07
PE20010900A1 (es) 2001-09-08
CA2392971A1 (en) 2001-06-07
IL149103A0 (en) 2002-11-10
GT200000200A (es) 2002-05-23
ATE315036T1 (de) 2006-02-15
MA26846A1 (fr) 2004-12-20
AP2002002530A0 (en) 2002-06-30
CA2392971C (en) 2008-10-07
TR200201431T2 (tr) 2002-09-23
TNSN00232A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021703A3 (cs) 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva
JP6570001B2 (ja) Ａｌｋキナーゼ阻害剤
KR102534962B1 (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
US20230372496A1 (en) Tricyclic heterobifunctional compounds for degradation of targeted proteins
TWI534145B (zh) 四氫吡啶并嘧啶衍生物
US7101869B2 (en) 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
CN112955459A (zh) 双环肽配体和其用途
KR101812390B1 (ko) 키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸
KR20190012167A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
AU2008302751A1 (en) Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
CA2611587A1 (en) Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives as flt-3 kinase inhibitors
US20220024937A1 (en) 3,3-difluoropiperidine carbamate heterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
AU2014247215A1 (en) Novel N-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
CA3177164A1 (en) Bicyclic kinase inhibitors and uses thereof
CN101006055B (zh) 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物
CA3103758A1 (en) Oga inhibitor compounds
DE102017005089A1 (de) Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
AU2017324281A1 (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-A]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
CA3151039A1 (en) Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
WO2018060072A1 (de) Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln