BG106695A - 2,4-диаминопиримидинови съединения, полезни като антисупресанти - Google Patents

2,4-диаминопиримидинови съединения, полезни като антисупресанти Download PDF

Info

Publication number
BG106695A
BG106695A BG106695A BG10669502A BG106695A BG 106695 A BG106695 A BG 106695A BG 106695 A BG106695 A BG 106695A BG 10669502 A BG10669502 A BG 10669502A BG 106695 A BG106695 A BG 106695A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
dihydro
amino
Prior art date
Application number
BG106695A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd Blumenkopf
Eileen Mueller
Eric ROSKAMP
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106695A publication Critical patent/BG106695A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула и до техни фармацевтично приемливи соли, солвати или хидрати. Във формулата всяко значение на А е независимо избрано от -СН2- или N; X означава -СН2-, -О-, -NH-, (C1-C6) алкиламино-, (С1-С6) алкиламинокарбониламино-, (С1-С6) алкилкарбониламино-, (С1-С6) алкилсуфониламино-, фенилсулфониламино-, карбонил, -NH-C(O)-, -N(C1-C6) алкил-С(О)-, -S(O)y,като y има стойност 0, 1 или 2, а в -(СН)n- n имастойност 1, 2 или 3; R1, R2 и R3 имат значенията,посочени в описанието. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които включват тези съединения, и до методи за лечението на автоимунни заболявания, възпаления, алергии, отхвърляне на трансплантант и други състояния, при чиято терапия се прилага имуносупресиращ агент.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до терапевтично модулиране на клетъчни процеси, медиирани чрез Тклетка. Т-клетки (тимус-извлечени клетки) са отговорни за многобройни имунни функции, медиирани чрез клетка и индиректно, чрез стимулиращи В-клетки, участват при производство на антитяло. Клетъчната мембрана на Т-клетка съдържа многобройни рецепторни и допълнителни протеинови молекули, които улесняват активиране на Т-клетки, диференциране на Т-клетки в разнообразни подвидове и взаимодействието на Т-клетки с други клетки или клетъчни компоненти.
Въпреки че имунните отговори, медиирани чрез Тклетка, обикновено са от голяма полза, съществуват обстоятелства където е подходящо да се супресира, или по друг начин да се модулира имунния отговор, медииран чрез активирани Т-клетки. Важен пример е ···· ·· ···· • · · ·· · ··· ···· • · ····· · · · • · · 9 · · · · · · • · · ·· · · · · ··· ·· ·· 4·· ·· ···· орган, тъкан или клетъчна трансплантация, където супресията на имунен отговор срещу трансплантанта (алографт или ксенографт) е крайно необходима.
Допълнителни примери включват лечение на алергия, автоимунно заболяване и болестни състояния, включващи възпаление. Тъй като Т-клетките се включват в толкова много имунно медиирани процеси, а такива процеси общо включват покриващо се използване на различни протеини на Т-клетката и сигнализиращи функции, много е трудно да се модулират само определени функции на Тклетката, без да се засегнат неблагоприятно други желани клетъчни процеси. Настоящото изобретение се отнася до клас от терапевтични съединения, които селективно интерферират с определени сигнализиращи събития, настъпващи по време на активирането на Тклетка, което дава възможност за селективно регулиране на имунен отговор.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Т-клетките се видоизменят и пролиферират в © отговор на разпознаване на антигени (общо, чужди макромолекули), за да проведат различни имунни процеси, медиирани чрез клетка. Това разпознаване на антиген, последвано от функционални и морфологични изменения в Т-клетката, се нарича активиране. Сред функциите, проведени от диференцирани Т-клетки са (1) убиване на самите клетки, инфектирани с вирус, (2) убиване на чужди клетки, (3) активиране на други ···· • · ····
клетки (например, макрофаги), които са в състояние да поглъщат чужди частици (като бактерии и вируси) и поред обработване на техни молекули за представяне и активиране на допълнителни Т-клетки, (4) супресия на имунен отговор на В-клетки и Т-клетки към антиген, който, например може да действа за установяване на имунна търпимост, (5) активиране на други Т-клетки и (6) веднъж самите те активирани от антиген, спомагащи отговор на В-клетки към чужди антигени, така че антитела могат да бъдат продуцирани. В някои случаи тези действия се провеждат чрез директен контакт на Т-клетки с техни мишени, а в други случаи Т-клетките отделят различни субстанции (генерично наречени лимфокини), за да активират клетки-мишени на разстояние или могат да бъдат включени и двата механизма.
Както се споменава по-горе, автоимунно заболяване, отхвърляне на трансплантант, алергия и възпалителни заболявания, в които нежелано активиране на антиген-специфични Т-клетки се явява необходимо за възбуждане и/или прогресиране на нежеланото клинично състояние. Например, необходимо отделяне на някои лимфокини (такива като γ-интерферон) от Т-клетки може да причини макрофагните клетки не само да мигрират към мястото на инфекцията или увредена тъкан, но да отделя други разтворими фактори, които бавно задържат нежелано възпаление (например, при забавен тип хиперчувствителност). Съобразно с това, фармацевтични състави, които прекъсват активирането на
Т-клетки при специфични обстоятелства, или специфични сигнализиращи събития по посока надолу, се очаква да имат голяма терапевтична стойност. Виж, например,
J. Н. Hanke, et.al., Infflammation
Research,44 ,ρρ.357371,1995.
Т-клетки разпознават антиген посредством гликопротеиновите рецептори на мембраната, наречени
TcR, които отчасти са подобни по структура и последователност на антителата на
В-клетки.
Генетичните елементи, от които двата проеинови класове се експресират, несъмнено са от общ произход.
Изобщо, Т-клетки разпознават само антиген, който се представя от тях, в преработена форма, върху повърхността на други клетки. Като антитяло, произвеждащо
В-клетки, всяка индивидуална прогениторна
Т-клетка само разпознава конкретна амино киселина или карбохидратна последователност и/или друга молекулна структура (наречена епитоп) в обработения антиген, чиято структура обикновено е уникална за антигена.
Такова специфично разпознаване на антиген позволява отговор срещу широк обхват от чужди макромолекули механизми, чрез които и е необходим комплекс от имунните отговори срещу самите молекули обикновено се предотвратяват.
• ···· • · ···· • ··
• · • · • • · • ·
• · • · • · · • · •
• · · • · • • · · •
• · · · ·· ·· · • · ····
Следвайки свързването на антиген към повърхността да настъпят клетката,
Както се
Т-клетка мембранни
CD28 с тирозин et al., (1990) на за да
Т-клетка, многобройни клетъчната мембрана се завърши нейното разглежда в Hanke et al.
включва свързване на гликопротеини, като сред събития и вътре активиране.
трябва в Т,, активирането на други клетъчна тях
CD4,CD8,CD3 и
TcR и също фосфорилизиране на остатъците на амино киселина в тези протеини
Journal of Immunology, 144,
593,1992). Фосфорилизирането на амино киселина се провежда чрез
Cell.
като тирозин кинази (виж C.H.June
РР70, остатъците известен (PTKs).
1591-1599 pp. 585на тирозин клас ензими,
Инхибиране фосфорилизирането чрез тирозин кинази показва, че модулира активиране на Т-клетка и имунни процеси, медиирани от Т-клетка многобройните (виж, например
С.Н. et al., Proceeding of the National Academy of
Science, USA, 87, pp.
7722-7726, 1990). Съгласно това, регулиране активирането на
Т-клетка (или последващи събития, трансдуктиращи сигнал) чрез селективно инхибиране на особени
PTKs от изключителен интерес.
Все пак,фосфорилизиране на тирозинови остатъци в мембранна граница и цитоплазмени протеини е общ механизъм. То играе важна роля в многобройни пътеки на сигнализиране, не само тези ограничени в имунната ·«·· • · · • · · • ·· ·· ·«·· • · · · • · · · · · • · • · ·· ····
система. Тирозиновото фосфорилизиране настъпва, например, в отговор на свързване на фактори на растеж, като епидермален фактор на растеж (EGF), фактор на растеж извлечен от кръвни плочици (PDGF), фактор на растеж на нерв (NGF) също и инсулин. При присъствието на голям брой клетъчни процеси, зависещи от тирозин фосфорилизиране, веднага става очевидно, че предпочитани съединения за инхибиране на активиране на Т-клетка и/или последващи сигнализиращи събития на имунната система, трябва да бъдат създадени да инхибират само една (или най-много много малко) тирозин кинази, така че да се избегне интерфериране с голям обхват на други клетъчни метаболитни пътеки.
Допълнително, тъй като специфичността на отделно инхибиторна съединение не може да бъде практически изпитано за всички тирозин кинази и в действителност многобройни кинази остават да бъдат разкрити. Предпочита се да се осигурят съединения, които са високо специфични за специфична тирозин киназа. Общо обсъждане на протеини на тирозин киназа, известни, че са свързани с активиране на Т-клетка се разглежда в J. Н. Hanke et al.,1995. Тирозин кинази (PTKs), включени в регулирането на активиране на Т-клетка са:
(а) 1ск (56000 MW протеин, познат също като р561с*) , който е свързан с TCR комплекс и който е в семейството на src-киназа;
• 4444 • 4 ···· · 4 4
• · • • е • · · е 4
4 • • • • · · · · 4
• • 4 · • • · · · 4
··· 44 44 ··· 4 4 • 44 4
(b) fin, която е също във фамилията src-киназа;
(c) Za.p-70 и syk, които разделят ограничена хомология с src-киназа;
(d) itk киназа, която може да бъде свързана с рецептора CD28; и (e) csk-подобни кинази и които могат също негативно да регулират функцията на други PTKs.
Доста важно доказателство поддържа включването на 1ск при активиране на Т-клетка и дава основание, че инхибиране на 1ск активност е важен момент от терапевтичната интервенция. D.В.Strauss et al.,1992 установява, че мутантни Jurkat клетки (JcaMl) не
успяват да демонстрират повишаване в калиевите нива след рецепторно стимулиране без експресия на функционална 1ск тирозин киназа. T.J.Molina et al., Nature 357, pp. 161-164, 1992 се генерира lek недействителна мутация от хомоложна рекомбинация в миши ембрионни стволови клетки. Ясно изразена доказана няколко откриват.
тимусна атрофия при мишка с 1ск дифицит и
CD4+, CD8+, или CD4+/CD8+
Допълнително, F.D.Goldman et of Clinical Investigatin, 102, рр.
тимоцити се al. , Journal
431-429,1998 съобщават за налична SCID фенотип (тежка комбинирана имунна недостатъчност) при деца, в която р59£хп и
ZAP-70 кинази се експресират при нормални нива, въпреки че очевидна намаляване в нивото на 1ск се отбелязва.
·· 9999 9 9 9
• · 9 9 9 • 9
• · 9 99 9 9 9
• · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 999 99 9999
• ···· ·· · • · • · • · · ··· ··
Интересно, алтернативно наставено 1ск копие, което лишава киназа кодиращ домейн, осигурен от ексон 7 на 1ск гена, се идентифицира от пациента.
Има съобшения в научвата литература за съединения, които модулират имунна функция, медиирана чрез Т-клетка и/или които инхибират тирозин кинази (PTKs) на рецептора и нерецепторен тип. Например, публикуваните международни патентни описания WO98/54156 и WO98/54157 описват хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират растежен фактор РТК, извлечен от кръвни плочици и/или 1ск и са полезни при въздействие активирането на Т-клетка и пролифериране. Допълнително W097/40019 разкрива 5аминопиразолови съединения полезни като селективни инхибитори на 1ск. Разкритието в WO98/11095 описва заместени 2-пиримидинамини и тяхното използване като инхибитори на протеинови кинази, като ZAP-70, протеинова киназа С и 1ск. Съединенията се описват като полезни по отношение на заболявания или състояния, включвайки имунната система или клетъчна хиперпролифериране. Допълнителни публикации включват WO98/41525, WO97/19065, WO98/28281, и WO98/18782.
Настоящото изобретение осигурява фармацевтични състави за лечението на клинични състояния, които включват неподходящо Т-клетъчно активиране. Поспециално, описват се високо специфични инхибитори на 1ск тирозин киназа.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО осигурени съединения с
• ···· ·· ···· • «·
·· · • • • • • • ♦
• · • • ··· • •
• · • · * • • · • 9
• · · • • • • 9 9
··· ·· ·· ·»· • е 9999
<)
Съгласно с това са формула
(формула I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат, в която всяко значение на А е независимо избрано от СН j или N;
| X е избрана от групата, състояща се от -СН -, ί
ф -0-, -ΝΗ-, (Сх-С6) алкиламино-,(С
С6)алкиламинокарбониламино-,(с С6)алкилкарбониламино-, (Сх -С6)алкилсулфониламино-, { фенилсулфониламино-, карбонил, -NH-C(O)-,-N(C< 1 j С.)алкил-С(0) - , -S(0)-, където у е 0,1 или 2 и η в -(СН ) - е 1,2 или 3;
η
R1 е избран от групите, състоящи се от (С. I &
ΐ С ) арил-, (С-С ) хетероарил-, (С.-С ) арил (С-С ) арил| * х у 6x0 6 10 ( (С.-С10)арил(Сх-С*)хетероарил-, (Сх-С9)хетероарил(Сх10
С9) хетероарил-, (Сх-Сд) хетероарил (Сб-С10) арил-, (СбСю) арилсулфинил-, (С6-Сю) арил (Сб-Сю) арилсулфинил- (СхСд) хетероарил (Сб-Сю) арилсулфинил-, (СбСю) арилсулфонил-, (Сб-Сю) арил (С6-Сю) арилсулфонил- (СхСд) хетероарил(Сб-Сю)арилсулфонил-,(СхСд) хетероарилсулфинил-, (Сх-Сд) хетероарил (СхCig) хетероарилсулфинил- , (Сб-Сю) арил (СхСд) хетероарилсулфинил-, (Ci-Cg) хетероарилсулфонил- (СхСд) хетероарил (Ci~Cg) хетероарилсулфонил-, (Сб-Сю) арил (Ci-Cg) хетероарилсулфонил-, (R4) сулфинил(R4) сулфонил- (Сб-Сю) арил (R4) сулфинил- , (Сб-С10) арил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (Ci-Cg) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (С6-Сю) арил (R4) сулфонил- , (СбСю) арил (Сб-Сю) арил (R4) сулфонил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) хетероарил (R4) сулфинил-, (Сб-С10) арил (СхСд) хетероарил (R4) сулфинил-, (Ci-Cg) хетероарил (СхСд) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхСд) хетероарил (R4) сулфонил-, (Сб-Сю) арил (СхСд) хетероарил (R4) сулфонил-, (Сх-Сд) хетероарил (СхСдхетероарил (R4) сулфонил-, (Сб-Сю) арил (СбСю) арилкарбонил-, (Сх-Сд) хетероарил (СбСю) ариламинокарбонил-, (Сх-Сд) хетероариламинокарбонил(Сб-Сю) арил (Сх-Сд) хетероариламинокарбонил-, (СхСд) хетероарил (Ci~Cg) хетероариламинокарбонил-, (СбСю) арилкарбонил- (Сб-Сю) арил (Сб-Сю) арилкарбонил- , (СхСд) хетероарил(Сб-Сю)арилкарбонил-,(СхСд) хетероарилкарбонил-,(С6-Схо) арилоксикарбонил-,(С611
Сю) арил (Сб-Сю) арилоксикарбонил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) арилоксикарбонил-, (Ci-C9) хетероарил (СхС9) хетероарилоксикарбонил-, (Ci-C9) хетероарил (СхС9)хетероарилоксикарбонил(R4) карбонил, (R4) оксикарбонил- , (R4) аминокарбонил- , (С6-Сю) арил (R4) карбонил-, (Сб-Сю) арил (R4) оксикарбонил-
(Сб-Сю) арил (R4) аминокарбонил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) арил (R4) карбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арил (R4) оксикарбонил-, и (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арил (R4) аминокарбонил-;
в които R4 е избрана от групите, състоящи се от (а) (Сх-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, или (С2С6) алкинил-, в които алкиловите, алкениловите и алкиниловите групи са евентуално заместени с хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, хидрокси (С2-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкокси, (Сх-Сб) ацилокси- , (Ci-C6) алкиламино- , ((СхСб) алкил) 2амино-, (Ci-C6) ациламино-, циано, нитро, (СхСб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-С6) алкинил-, (СхСб) ациламино-,циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (СхСб) алкил-, (Сх-С3) алкил (дифлуорометилен) (Сх-С3) алкил-, или нитро (Сх-Сб) алкил-;
(Ь) (С3-Сю)циклоалкил-, в която циклоалкиловатагрупа евентуално е заместена с хидрокси, хало амино, трифлуорометил, хидрокси (С2-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкокси-,
(Ci“C6) ацилокси-, (Ci-C6) алкиламино-, ((CxСб) алкил) 2амино-, (Ci-C6) ациламино-, циано, нитро, (Ci~ С6) алкил- , (С2-Сб) алкенил- , (С2-Сб) алкинил- , (СгС6) ациламино-, циано (С1~Сб) алкил-, трифлуорометил(CiС6) алкил-, (С1~С3) алкил (дифлуорометилен) (С1-С3) алкил-, или нитро (С1-Сб) алкил-;
(с) (С3-Сю) хетероциклоалкил, в която хетероциклоалкиловата група евентуално е заместена с хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, хидрокси(С2Сб) алкил-, (С1-Сб) алкокси-, (С1-С6) ацилокси-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((CiСб) алкил) 2амино-, (С!-Сб) ациламино-, циано, нитро, (CiСб) алкил-, (С2-С6) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (CiС6) ациламино-, циано (Ci-C6) алкил-, трифлуорометил (Ci~ Сб) алкил-, (С1~С3) алкил (дифлуорометилен) (Сг-Сз) алкил-, или нитро (С1-Сб) алкил- и
където всяка една от споменатите (С6-Сю)арил- или (С1-С9) хетероарил- групи на R1 могат да бъдат евентуално заместени с една до пет групи, избрани от (а) деутерий, хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, карбокси, (Ci-C6) алкокси-, (С1~Сб) ацилокси- , (Ci-Сб) алкиламино- , ( (СхСб) алкил) 2амино-, (Ci-C6) ациламино-, циано, нитро, (СгСб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (Ci~
Сб) ациламино-, циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (CiСб) алкил-, или нитро (С1-С6) алкил-, (CiС3)алкил(дифлуорометилен) (С1-С3)алкил-,(Ci····
Сб) ациламино (Сх-С6) алкил- , (Сх-Сб) алкокси (СхС6) ациламино- , амино (Сх-Сб) ацил- , амино (Сх-Сб) ацил (СхСб) алкил- , (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) ацил- , ( (СхСб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (С3-СХ0) циклоалкил (СхСб) алкил-, (С2-С6) алкокси (С1-Сб) алкил-, пиперазинил (СхСб) алкил- , (Сх-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил- , (СбСю) арил (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил- , (С5С9) хетероарил (С1-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (СхСб) алкилтио (С1-С6) алкил-, (С6-СХ0) арилтио (Сх-Сб) алкил, (Сх-Сб) алкилсулфинил (Сх-Сб) алкил-, (СбС10) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкилсулфонил (СхСб) алкил-, (С6-Сю) арилсулфонил (С1-Сб) алкил-, амино (СхС6) алкил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-С6) алкил-, (СхСб) алкил (дифлуорометилен) -, (Сх—
С3) алкил (дифлуорометилен) (Сх-С3) алкил-, (СхСб) алкокси (Сх-Сб) ацил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) ацил((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (С6-СХ0) арил- , (СхС9) хетероарил-, (Сб-Схо) арил ((Сх-Сб) алкил- , (СхС9) хетероарил (Сх-С6) алкил-, (Сб-Схо) арил (Сб-Схо) арил- (СбСхо) арил (Сб-С10) арил (Сх-Сб) алкил- , (С3-СХ0) циклоалкил, (С3-Сб) циклоалкил-, (С3-Сб) циклоалкил (Сх-Сб) алкил- , (С3Схо) хетероциклоалкил- (С3-СХ0) хетероциклоалкил (СхСб) алкил-, хидрокси (С2-Сб) алкил-, (Сх-Сб) ацилокси (С2Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкокси (С2-Сб) алкил-, пиперазинил (СхСб) алкил, -, (Сх-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил- , (С6С10) арил (Сх-С6) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (СхС9) хетероарил (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (Сх-
Сб) алкилтио (Ci-Се) алкил- (Сб~Сю) арилтио (Сх-Сб) алкил, (С1~С6) алкилсулфинил (С1~Сб) алкил-, (СбСю) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил- , (Ci~C6) алкилсулфонил (СхСб) алкил-, (Сб-Сю) арилсулфонил (С1~Сб) алкил-, амино (СхС6) алкил-, (Сх-С6) алкиламино (Сх-Сб) алкил-, ((СхС6) алкил) 2амино (Сх-С6) алкил-;
(b) R6OCO (С1-Сб) алкил-, където R6 е избрана от групата, състояща се от водород (Ci-C6) алкил-, (СбСю) арил (С1-Сб) алкил-, (Сх-С9) хетероарил (Ci-C6) алкил-, или (c) R6 (Сх-С6) алкил-, където R6 е избрана от групата, състояща се от пиперазино, (СхСб) ацилпиперазино-, (Сб-Сю) пиперазино-, (С5-
С6) хетеро ар ил пиперазино-, (Сх-Сб) алкил пиперазино- (СбСю) арил (Сх-Сб) алкилпиперазино-, (Сх-С9) хетероарил (СхС6) алкилпиперазино- ,морфолино-, (Сх-Сб) ацилморфолино(Сб-Сю) арилморфолино-, (Ci-C9) хетероарилморфолино- (СхСб) алкилморфолино-, (Сб-Сю) арил (С1-Сб) алкилморфолино-, (Сх-С9) хетероарил (Ci-C6) алкилморфолино-, тиоморфолино-, (Сх-С6) ацилтиоморфолино-, (С6-Сю) арилтиоморфолино- (СхС9) хетероарилтиоморфолино-, (Ci-C6) алкилтиоморфолино-, (Сб-Сю) арил (С1-Сб) алкилтиоморфолино-, (СхС9) хетероарил (Ci-C6) алкилтиоморфолино-, пиперидино- (СхСб) ацилпиперидино-, (Сб-Сю) арилпиперидино-, (СхС9) хетероарилпиперидино-, (Сх-Сб) алкилпиперидино-, ···· ···· ·· ·
(C6“C10) арил (С1-Сб) пиперидино- , (С^-Сд) хетероарил (CiСб) алкилпиперидино-, пиролидино-, (Ci-C6) ацилпиролидино(Сб-С10) арил (С1-Сб) пиролидино-, (Ci-C9) хетероарил (CiСе) алкилпиролидино- , (Ci-C6) алкокси (Ci-C6) ацил- , (Ci~ Сб) алкиламино (Сб-Сю) арил- , и ( (Ci-C6) алкил) 2амино (CiСб) ацил- ;
R2 означава един до четири заместители, всеки независимо избран от членовете на групи (а) до (f) (а) деутерий, хало, хидрокси, карбокси, амино, трифлуорометил, (Ci-C6) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2С6) алкинил-, (С1-Сб) алкиламино-, ((Ci~C6) (алкил) 2амино,цианоалкил-,(С3-Сю)циклоалкил-,(С3Сю) хетероциклоалкил-, (С3-Сю) циклоалкокси-, (СгСб) алкилтио-, (С1-Сб) алкилсулфинил- , (СхСб) алкилсулфонил-, амино-СО-NH- , (Ci-C6) алкокси-СО-NH(С1-С6) алкил-СО-NH-, (Ci-C6) алкил-СО-NH- (Ci-Сб) алкил(С1-Сб) алкил-СО-NH- (Ci-C6) алкокси-, (CiС6) алкоксикарбонил (Ci-C6) алкокси- , (Сх-Сб) алкокси-СОNH- (С1-Сб) алкокси-, (С1~Сб) алкиламино-СО-NH-, (Ci~
Сб) алкиламино-СО-NH- (Ci-C6) алкил-, ((Ci-Сб) алкил) 2аминоCO-NH- (С1~С6) алкил- , ( (Ci-C6) алкил) 2aMHHO-C0-NHкарбокси карбокси (С1-С6) алкил-, карбокси (Ci-C6) алкоксибензилоксикарбонил ((Ci-C6) алкокси- , (Ci-C6) алкиламиноС0-, (С1-Сб) ациламино-, (Сх-Сб) алкокси- (Ci-C6) ацил-, (Ci~ Сб) ацилокси-, (С1-Сб) ацил (Сх-Сб) алкиламино-, (Ci···♦
Сб) алкоксиацил-, (Ci-C6) алкиламиноацил-, ((СхС6) алкил) 2аминоациламино (С1-Сб) ацил- , ямино (Ci-C6) алкил- , (СхС6) алкоксикарбониламино-, (С1~Сб) алкоксикарбонил (СхСб) алкил- , (C6-Ci9) арил (Ci-C6) алкоксикарбониламинотрихалометил-, трихалометил (Ci-C6) алкил-, (СхСб) алкилдихалометилен-, (С1-С3) алкил (дихалометилен) (С1~С3) алкил-, (С3Сб) циклоалкил-, (С3-Сб) циклоалкил (Ci-C6) алкилхидрокси (С1-Сб) алкил-, (Ci-C6) ацилокси (Ci-C6) алкил- (СхСб) алкокси (С1-Сб) алкил-, (Ci-C6) ациламино (С1-Сб) алкил-, (С1-Сб) алкилтио (Ci-C6) алкил-, (Сх-Сб) алкоксикарбонил-, (С1-Сб) алкилсулфинил (С1-Сб) алкил-, (Ci-C6) алкилсулфонил (С1-Сб) алкил-, (С1-Сб) алкилсулфонил-, (СхС6) алкилсулфониламино-, (Сх-Сб) алкилсулфониламино (СхС6) алкил-, амино (Ci-C6) алкил-, (Ci-C6) алкиламино (СхСб) алкил-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) алкил-, (СхСб) CO (Сх-Сб) алкил- ;
(Ь) (Сб”Сю) арил-, (Сх-С9) хетероарил-, (СбСю) арил (Сб-Сю) арил-, (Сб-Сю) арил (Ci-C9) хетероарил(С1~С9) хетероарил (Ci-C9) хетероарил-, (СхС9) хетероарил (С6-Сю) арил-, (Сб-Сю) арилсулфинил-, (СбСю) арил (Сб-Сю) арилсулфинил- , (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арилсулфинил- , (Сб-Сю) арилсулфонил- , (Сб-Сю) арил (СбСю) арилсулфонил-, (Ci~C9)хетероарил(С6Сю) арилсулфонил-, (Сх-С9) хетероарилсулфинил- , (СхС9) хетероарил (Сх-С9) хетероарилсулфонил-, (Сб···· ·· ····
Сю) арил (Cx-C9) хетероарилсулфинил- , (СбС9)хетероарилсулфонил-, (Сб-С9) хетероарилсулфонил- (СбСю) хетероарил (Сх-С9) хетероарилсулфонил- (R4) сулфинил, (R4) сулфонил- , (Сб-Сю) (R4) сулфинил-, (Сб-Сю) арил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (Ci~C9) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфинил- , (Сб-Сю) арил (СбСю) арил (R4) сулфонил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (R4) сулфинил(Сб-Сю) арил (Ci-C9) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхС9) хетероарил (Ci-C9) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхС9) хетероарил (Сх-С9) хетероарил (R4) сулфонил-, (СбСю) ариламинокарбонил-, (Сб-Сю) арил (СбСю) ариламинокарбонил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) ариламинокарбонил-, (Сх-С9) хетероариламинокарбонил-
(Сб-Сю) арил (Ci-C9) хетероариламинокарбонил-, (СхС9) хетероарил (Ci-C9) хетероариламинокарбонил-, (СбСю) арилкарбонил-, (Сб-Сю) арил (Сб-Сю) арилкарбонил(Сб-С9) хетероарил (С6-Сю) арилкарбонил- , (СхС9)хетероарилкарбонил-,(Сб-Сю)арил(СхС9) хетероарилкарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СхС9) хетероарилкарбонил-, (Сб-Сю) арилоксикарбонил-, (СбСю) арил (Сб-Сю) арилоксикарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арилоксикарбонил-, (Сх-С9) хетероарилоксикарбонил-, (С6-Сю) арил (Сх-С9) хетероарилоксикарбонил- , (С1С9) хетероарил (Сх-С9) хетероарилоксикарбонил(R4) карбонил-, (R4) оксикарбонил-, (R4) аминокарбонил···· ·♦ ···· • · · • · · · · • · · • · ·· · (Сб“Сю) арил (R4) карбонил-,
Сю) арил (R4) оксикарбонил- , (Сб-Сю) арил (R4) аминокарбонил-, С9) хетероарил (R4) карбонил-,
С9) хетероарил (R4) оксикарбонил-,
(с6(Сх(Сг(С1С9) хетероарил (R4) аминокарбонил-, в които R4 е дефинирана както по-горе и в които която и да е от споменатите (С6-Сю) арил- или (Ci-C9) хетероарил- R2 групи могат евентуално да бъдат заместени с една до пет групи независимо избрани от :
(i) хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, карбокси, (С1-Сб) алкокси-, (С1-Сб) ацилокси-, (CiСб) алкиламино-, (С1-Сб) ациламино-,циано, нитро, (CiС6) алкил-, (С2-С6) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (CiСб) ациламино-, циано (Сх-С6) алкил-, трифлуорометил (CiСб) алкил- , или нитро (Ci-C6) алкил- (ΟχС3) алкил (дифлуорометилен) (С1-С3) алкил-, (CiС6) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (Ci-C6) алкокси (CiС6) ациламино-, амино (Ci-C6) ацил-, амино (Ci-C6) ацил (СхСб) алкил-, (Ci-Се) алкиламино (Ci-C6) ацил- ((СхСб) ал кал кил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (С3-С10) циклоалкил (СхСб) алкил- , (Ci-Сб) ацилокси (Сх-Сб) алкил- , ( (С2Сб) алкокси (С1-Сб) алкил-, пиперазинил (Ci-C6) алкил-, (СхСб) ациламино (Ci-C6) алкил-, (Сб-Сю) арил (Ci-C6) алкокси (СхСб) алкил-, (С1~С9) хетероарил (Ci-C6) алкокси (Ci-C6) алкил-, (С1-Сб) алкилтио (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Сю) арилтио (СхСб) алкил- (С1-Сб) алкилсулфонил (Сх-Сб) алкил-, (Сб···· (ClСю) арилсулфонил (Сх-Сб) алкил-, амино (Сх-Сб) алкил- , (СхСб) алкиламино (Сх-Сб) алкил- , (СхСб) алкил (дифлуорометилен) -,
С3) алкил (дифлуорометилен (Сх-С3) алкил-, (СхСб) алкокси (С1“Сб) ацил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) ацил((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (C6-Ci0) арил-, (СхСд) хетероарил-, (Сб-Сю) арил (Сх-Сб) алкил-, (Сх~
С9) хетероарил (Сх-С6) алкил-, (Сб-Сю) арил (Сб-Сю) арил- (СбСю) арил (Сб-Сю) арил (Сх-С3) алкил-, (С3-Сю) циклоалкил-, (С3-Сб) циклоалкил (Сх-Сб) алкил-, (С3-Сю) циклоалкил (СхСб) алкил-,(С3-Сю)хетероциклоалкил-,(С3Сю) хетероциклоалкил (Сх-Сб) алкил-, Сб) алкил-, (Сх-Сб) ацилокси (С2-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкокси (С2Сб) алкил-, хидрокси (С2пиперазинил (Сх-Сб) алкил- , (СхСб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (C6-Cio) арил (С1-Сб) алкокси (Сх-Сб) аркил-, (СхС9) хетероарил (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (СхСб) алкилтио (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Сю) арилтио (Сх-Сб) алкил(Сх-Сб) алкилсулфинил (Сх-С6) алкил-, (СбСю) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкилсулфонил (СхСб) алкил-, (Сб-Сю) арилсулфонил (Сх-Сб) алкил-, амино (СхСб) алкил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх—С6) алкил-, ((СхСб) алкил) 2амино (Сх-Сб) алкил- ;
(ii) R5OCO (Сх-Сб) алкил-,в която R5 е избрана от групата, състоящи се от водород, (Сх-Сб) алкил, (СбСю) арил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Cg) хетероарил (Сх-Сб) алкил- ;
···· .··. J··· ·· ··
«... : :· : ·· «·· >а »»», (iii) R6 (С2-Сб) алкил-, която R6 е избрана от групата, състояща се от пиперазино, (CiC6)ацилпиперазино-, (Сб-Сю) арилпиперазино-, (C5Cg)хетероарилпиперазино-, (Ci-C6) алкилпиперазино- , (Сб-Сю) арил (С1-Сб) алкилпиперазино- , (СхСд) хетероарил (Сх-Сб) алкилпиперазино-, морфолино, (С1Сб) ацилморфолино- (Сб-С10) арилморфолино-, (СхСд) хетероарилморфолино-, (Сх-С6) алкилморфолино-, (СбСхо) арил (Сх-Сб) алкилморфолино-, (СгС9)хетероарилморфолино-, тиоморфолино-, (СхСб) ацилтиоморфолино- (С6-Сх0) арилтиоморфолино-, (СхСд) хетероарилтиоморфолино-, (Сх-Сб) алкилтиоморфолино-, (Сб-С10) арил (Сх“Сб) алкилтиоморфолино-, (Сх~
Сд) хетероарил (Сх-Сбтиоморфолино-, пиперидино-, (СгС6) ацилпиперидино- (Сб-Сх0) арилпиперидино-, (СхCg)хетероарилпиперидино (Сх - С6) ал кил пипери д ино-, (Сб~Схо) арил (Сх-Сб) пиперидино (Сх-Cg) хетероарил (Сх-Сб) алкилпиперидино-, пиролидино-, (Сх(Сх-Сб) ацилпиролидино- (Сб-Сх0) арилпиролидино-,
Сд) хетероарилпиролидино-, (Сх-С6) алкилпиролидино- (С6Схо) арил (Сх-Сб) алкилпиролидино- , (Сх-Cg) хетероарил (СхСб) алкилпиролидино- , (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) ацил- , (СхСб) алкиламино (Сб-Схо) арил- и ( (Сх~Сб) алкил2амино (СхС6) ацил-, ;
(с) R7 или R7Y-, където R7 е избрана от групата, състояща се от пиперазино-, (Сб-Сх0) арилпиперазино-, (Сх~Сд) хетероарилпиперазино-, (Сх~С6) алкилпиперазино-, ···· (С6-Сю) арил (Ci“C6) ал кил пипер азино-, (СхСд) хетероарил (Ci—Сб) алкилпиперазино—, морфолино-, (СбСю) арилморфолино-, (Ci-Cg) хетероарилморфолино-, (СхСб) алкилморфолино-, (Сб-Сю) арил (Сх-Сб) алкилморфолино(Ci-Cg) хетероарил (Сх-Сб) алкилморфолино-, тиоморфолино-
(Сб-Сю) арилтиоморфолино-, (СхСд) хетероарилтиоморфолино -, (Сх -Сб) алкилтиоморфолино -, (С6-Сю) арил (С1-Сб) алкилтиоморфолино- (СхСд) хетероарил (Сх-Сб) алкилтиоморфолино-, пиперидино-, (С6-Схо) арилтиопиперидино-, (Сх-Сд) хетероарилтио пиперидино-, Ci-C6)алкилтиопиперидино-, (СбСю) арил (С1-С6) алкилтиопиперидино- , (СхСд) хетероарил (С1-Сб) алкилтиопиперидино-, пиролино-, (Сб-Сю) арилтиопиролино-, (СхСд) хетероарилтиопиролино-, Сх-Сб) алкилтиопиролино-, (С6-Сю) арил (С1-Сб) алкилтиопиролино- , (СхСд) хетероарил (С1~С6) алкилтиопиролино-, и Ϊ, ако присъства, е избрано от групата, състояща се от (СхСб) алкил-, (С2-С6) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, амино, кислород, тио, сулфонил, сулфинил, хало (Сх-Сб) алкил-, и хидрокси (С2-С6) алкил- ;
(d) ZR8-, където R8 е избрана от групата, състояща се от пиперазино-, (Сб_Сю) арилпиперазино-, (Сх-Сд) хетероарилпиперазино-, (Сх-Сб) алкилпиперазино(Сб-Сю) арил (С1-Сб) алкилпиперазино- , (СхСд) хетероарил (Сх-Сб) алкилпиперазино -, морфолино-,
МИН· (С6-Сю) арилморфолино-, (Ci-C6) алкилморфолино-, С6)алкилморфолино-, Сб)алкилморфолино-, Сю)арилтиоморфолино-, (Сх (С1-Сб) алкилтиоморфолино-, С6)алкилтиоморфолино-, С6)алкилтиоморфолино-, (Ci-Cg) хетероарилморфолино-, (Сб-Сю) арил (Сг(Ci-С9) хетероарил (Ciтиоморфолино-, (Сб-Cg)хетероарилтиоморфолино-, (Сб-Сю) арил (С1(Ci-Cg) хетероарил (Ciпиперидино-, (СбСю) арилтиопиперидино-, (Ci-Cg) хетероарилтиопиперидино(С1-Сб) алкилтиопиперидино- , (Сб-Сю) арил (СгСб) алкилтиопиперидино-, (Ci-Cg) хетероарил (CiСб)алкилтиопиперидино-, пиролидино-, (С6Сю) арилтиопиролидино-, (Ci-Cg) хетероарилтиопиролидино (С1-Сб) алкилтиопиролидино-,
С6)алкилтиопиролидино-, (Сб-Сю) арил (Ci(Ci-Cg) хетероарил (CiС6)алкилтиопиролидино-, и Z е избрано от групата, състояща се от (Ci-Ce) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2Сб)алкинил-, амино, кислород, тио, сулфинил, сулфонил, хало (Сх-Сб) алкил-, и хидрокси (С2-Сб) алкил- ;
(е) две или повече от R2, когато са съседни, заедно да образуват един или повече допълнителни пръстена от
4,5,6 или атома на члена, избрани от групата, състояща се от фенил-, нафтил-, фурил-, тиенил-, тиазолил-, пиразолил-, изотиазолил-, оксазолил-, изоксазолил-, пиролил-, триазолил-, тетразолил-, имидазолил-, 1,3,5-оксадиазолил-, 1,24оксадиазолил-, 1,3,5-тиадиазолил-, 1,2,3-тиадиазолил,
Ml
ММ
ΜΜΜΜι
1.2.4- тиадиазолил-, пиридил-, пиримидил-, пиразинил-, пиридазинил-, 1,2,4-триазинил-, 1,2,3-триазинил
1.3.5- триазинил-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил-, хинолинил птеридинил-пуринил-, б,7-дихидро-5Н[1]пиридинил-, бензо[1]тиофенил-, ил,бензоксазолил-, бензизоксазолил-, изотианафтенир-,
5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-Збензотиазолил-,бензизотиазолилбензимидазолил-, тианафтенил-, бензофуранил-, изобензофуранил-,
изоиндолил-, индолил-, индолизинил-, индазолил-, изохинолил-, хинолил-, фталазинил-, хиноксалинил-, хиназолинил-, бензоксазинил-, и в които споменатите пръстен (и) са евентуално заместени с един или повече (С1-Сб) алкил-, (С2-С6) алкенил-, (С2-С6) алкинил-, амино-, хало-, хидрокси-, карбокси-, тиол-, нитро-, циано-, сулфонис-, хало(С1~С6)алкил-, и хидрокси(С2-С6)алкил-;
и (f) две или повече от R2, когато са съседни, заедно да образуват един или повече допълнителни пръстена от 3,4,5,6 или 7 атома на члена, избрани от групите, състоящи се от:
(i) (С2-Сю) циклоалкил-, включващ нула ил две нива на ненасищане, избран от групата, състояща се от циклопропир-, циклобутил-, циклопентил-, циклохексилциклохептил-, циклопропенил-, циклобутенил-, циклопентенил-, циклохексенил-, циклохептенил-, 1,3циклобутадиенил-,
1,3-циклопентадиенил-,
1,3-
• ···· ·· · • · • · • · • · ···· • • · · • • · • · ·· • ·
• · · • · · • · ♦ · · • · • · • · • · • ·· · • · • · • · • • ··♦·
циклохексадиенил-, 1,4-циклохексадиенил-, 1,3циклохептадиенил-, 1,4-циклохептадиенил-, бицикло[3.2.1]октан-, бицикло[2.2.1]хептан, тяхната норборн-2-ен ненаситена форма и подобните, където споменатият пръстен евентуално е заместен с хидроксихало-, амино- , трифлуорометил-, хидрокси (С2-С6) алкил-, (С1-С6) алкокси-, (Сх-С6) ацилокси-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((С1-Сб) алкил) 2амино-, (Сх~Сб) ациламино- , циано- , нитро-,карбокси-, тиол-, сулфонил-, (Сх-Сб)алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (С2-Сб) ациламино-, циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (Сх-С6) алкил-, (СхС3) алкил (дифлуорометилен) (Сх-С3) алкил-, хало (СхСб) алкил-, или нитро (Сх-Сб) алкил-; и (ii) (С3-С10) хетероциклоалкил-, избран от групата, състояща се от пиролидинил-тетрахидрофуран-, дихидрофуран-,тетрахидропиранил-пиранил-, тиопирани1, азиридинил-, оксиранил-, метилендиосилизоксазолидинил-, 1,З-оксазолидин-З-илизотиазолидинил-,1,З-тиазолидинил-З-ил-,1,2пиразолидинил-2-ил-,1,З-пиразолидин-1-ил-пирепидинил,тиоморфолинил-, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил-, 1,3тетрахидротиазин-3-ил-тетрахидротиадиазинил,морфолинил-,1,2-тетрахидродиазин-2-ил-,1,3тетрахидродиазин-1-ил-тетрахидроазепинил,пиперазинил-,хроменил-хроманил-,където споменатият пръстен е евентуално заместен с хидрокси-,хало25 •· ··♦· • · , амино-, трифлуорометил-хидрокси (С2-Сб) алкил-, (Ci~ Сб) алкокси-, (С1-Сб) алкиламино-, ((Ci-C6) алкил) 2амино-, (С1-Сб) ациламино-, циано-, нитро- , карбокси-, тиол-,сулфонил-, (С1-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2С6) алкинил-, (С1-С6) ациламино-, циано (С1~Сб) алкил-, трифлуорометил (С1-Сб) алкил- , (С1-С3) алкил (дифлуорометилен) (С1-Сб) алкил-, хало (Ci-C6) алкил-,или нитро (Ci-C6) алкил- ;
където която и да е (С!-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-С6) алкинил-, (С3-Сю) циклоалкил-, или (С3® Сю) хетероциклоалкил- групи, които са или съдържат част от споменатите един до четири евентуални R2 заместители самите те са заместени евентуално с деутериий-, хидрокси-, амино-, трифлуорометил-, циано-, нитро-, карбокси-, (С1-С4) алкокси-, (Ci~
Сб) ацилокси-, (С1-Сб) алкиламино- , ( (Ci-C6) алкил) 2амино(С1-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (CiСб)ациламино-,(С3-Сю)циклоалкил-,(С3С10) хетероциклоалкил-, циано (Сх-С6) алкил-, трифлеорометил (Ci~C6) алкил-, нитро (Ci-C6) алкил-, и © (С1-С6) ациламино; и
R3 означава един или повече евентуални заместители на въглеродния атом на пръстена включително и X, където X е -СН2-, избран от групите, състоящи се от (Ci-Ce) алкил- , трихало (Ci-C6) алкил- , която за предпочитане е трифлуорометил-, деутерий и флуор.
шмим
Съгласно изобретението, с оглед на структурния компонент на съединенията с формула I, която е представена с
R
vr3 >СН2)п предпочитани примери включват тези, където структурата на пръстена участва чрез 1,2,3,4тетрахидрохинолин, 1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин,
3,4-дихидро-1Н-хиноксалин-2-он (също назован 2оксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин) , 3,4-дихидро2Н-бензо[1,4]оксазин, 2,3-дихидро-1Н-индол, и 3,4дихидро-2Н-бензо[1,4]тиазин, респективно както е посочено по-долу.
Предпочитани примери на горните шест структури включват 6-метокси-1,2,3,4-тетрахидрохинолин,
4-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин,
7- (трифлуороме тил)- 1,2,3,4-т е трахидрохинолин,
8- метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;6-хидрокси-
1,2,3,4-тетрахидрохинолиН; 8-хлоро-1,2,3,4- тетрахидрохинолин, 7-хлоро-1,2,3,4тетрахидрохинолин;6-бензилокси-7-метокси-1,2,3,4тетрахидрохиноксалин;6,7-диметил-1,2,3,4тетрахидрохиноксалин;1,2,3,4тетрахидрохиноксалин,1-фенилсулфонил-1,2,3,4тетрахидрохиноксалин;б-метил-1,2,3,4тетрахидрохинолин;3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин; 5-флуоро-2,3-дихидро-1Ниндол;1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин; и 3,3-диметил-
2,3-дихидро-1Н-индол.
В допълнителни предпочитани примери от изобретението
Структурата е дефинирана, например от
2,3-дихидро-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин; 2,3-дихидро-
1Н-пироло[2,3-с]пиридин;
2,3-дихидро-1Нпироло[3,2-с]пиридин; 2,3-дихидро-1Н-пироло[3,2b]пиридин; 6,7-дихидро-5Н-пироло[3,2-d]пиримидин;
тетрахидро-птеридин;
d] пиридазин;
c] пиридазин;
Ь]пиразин;
e] [1,2,4]триазин;
е][1,2,4]триазин;
d] [1,2,3]триазин;
d] [1,2,3]триазин;
1,2,3,4-тетрахидро-пиразино[2,3-
5,6,7,8-тетрахидро-пиразино[2,3-
1,2,3,4-тетрахидро-пиразино[2,3-
5,6,7,8-тетрахидро-пиразино[2,3-
5,6,7,8-тетрахидро-пиразино[2,3-
5,6,7,8-тетрахидро-пиразино[2,3-
5,6,7,8-тетрахидро-пиразино[2,3-
2,3-дихидро-1Н-4-окса-1,5-диаза нафтален; 2,3-дихидро-1Н-4-окса-1,б-диаза-нафтален;
3,4-дихидро-2Н-4-окса-4,6-диаза-нафтален; 3,4дихидро-2Н-4-окса-4,5-диаза-нафтален; 7,8-дихидро-6Н-
5-окса-1,2,8-триаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-окса-
4,6,7-триаза-нафтален; 6,7-дихидро-5Н-8-окса-1,2,5триаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,5,8-триазанафтален; 7,8-дихидро-бН-пиримидо[5,4-b][ 1,4]оксазин;
6,7-дихидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин; 6,7дихидро-5Н-8-окса-1,2,3,5-тетрааза-нафтален; 6,7дихидро-5Н-8-окса-1,2,4,5-тетрааза-нафтален; 7,8дихидро-6Н-5-окса-1,2,3,8-тетрааза-нафтален; 6,7дихидро-5Н-8-окса-1,2,4,5-тетрааза-нафтален; 2,3 дихидро-1Н-пиридо[2,З-Ь]]1,4]тиазин; 2,3-дихидро-1Н-
4-тиа-1,б-диаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-тиа-4,6диаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-пиридо[3,2Ь] [1,4]тиазин; 7,8-дихидро-6Н-5-тиа-1,2,8-триазанафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-тиа-4,6,7-триаза-нафтален;
6,7-дихидро-5Н-8-тиа-1,2,5-триаза-нафтален; 6,7- дихидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]тиазин; 7,8-дихидро29 бН-пиримидо[5,4-b][1,4]тиазин; 3,4-дихидро-2Н-1-тиа-
4,5,8-триаза-нафтален; б,7-дихидро-5Н-8-тиа-1,2,4,5- тетрааза-нафтален; тетрааза-нафтален; тетрааза-нафтален; тетрааза-нафтален; d] пиримидин;
7.8- дихидро-6Н-5-тиа-1,2,4,8-
7.8- дихидро-бН-5-тиа-1,2,3,8- б,7-дихидро-5Н-8-тиа-1,2,3,5-
5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[3,2-
1,2,3,4-тетрахидро-пиридо[2,3-
d]пиридазин; 5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[2,З-Ь]пиразин;
5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[3,2-е][1,2,4]триазин;
5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[2,З-е][1,2,4]триазин;
5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[3,2-d][1,2,3]триазин; и
5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[2,3-d][1,2,3]триазин;
В допълнение, предпочита се един или повече от заместителите R да бъде избран от групите, състоящи се от:
(a) (С1-Сб) алкил-, (Ci-C6) алкинл-, (Ci-C6) алкокси- трихало (С1-Сб) алкил, което за предпочитане е трифлуорометил-, (Ci-C6) алкиламин- , ((СхСб) 2)диалкиламино-, амино-, циано-, и хало-, и (b) бензилокси-, фенилсулфонил- фениламинокарбонил-, (Сх-С9)хетероарилсулфонил-, и (Сх-С9)хетероариламинокарбонил-, евентуално заместени с една или повече групи, избрани от групата, състояща се от (Сх-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкинил-, трихало(СхС6)алкил-, , която за предпочитане е трифлуорометил-, (Сх-Сб) алкокси-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((СхС6) 2)алкиламино-, и хало.
Съгласно практиката на предпочитани примери на R1 включват изобретението (Сб-Сю) арил-, и (Ci~C9) хетероарил-, в които споменатата група R1
евентуално е заместена и една или повече групи, всяка независимо избрана от хидрокси, хало, амино, (СхСб) алкил- , (Сх-Сб) алкокси-, трихалро (Сх-Сб) алкил- , която за предпочитане е трифлуорометил-, (СхСб) алкинл-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((Сх-Сб) 2диалкиламино-, карбокси-, (Сх-Сб) алкоксикарбонил-, (Сх-Сб) ацилокси-и (Сх-Сб) ациламино-.
В предпочитано примерно изпълнение на изобретението R1 е (Сх-С9)хетероарил- група, избрана от групата, състояща се от пиридил-, индазолил-, 1,3дихидро-бенЗоимидазол-2-он, тиенил-, оксазоил-2Нпиразолил-, 1Н-пиразолил-, изооксазоил-, тиазолил и идотиазоил-, и евентуално заместена с една или повече групи, всяка независимо избрана от хидрокси-, хало-, амино-, (Сх-Сб) алкил-, (Сх-С6) алкокси-, трихало(СхСб) алкил-,, която за предпочитане е трифлуорометил-, (Сх-Сб) алкинл-, (Сх“С6) алкиламино-, трихало((СхСб) 2)диалкилиламино-, карбокси-, (СхСб) алкоксикарбонил-, (Сх-Сб) ацилокси-и (СхСб) ациламино-.
Особено предпочитани примери на R1 включват
3,4,5-триметоксифенил-,
2,3-диметил-1Н-индол-5-ил;
3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил; и 6-морфолино-пиридин-Зил.
Характерни съединения от изобретението включват:
(a) 1-[(2-анилино)-4-пиримидинил]-б-метил-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(b) 1-[2-[(4-бромофенил)амино]-4-пиримидинил]-бметил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(c) 1-[2-[(4-метоксифенил)амино]-4-пиримидинил]-
6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(d) 1-[2-[(1Н-индазол-5-ил)-4-пиримидил]-6метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(e) 1-[2-[(4-феноксифенил)амино]-4-пиримидинил]- б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(f) 1-[2-[(3,4-диметоксифенил)амино]-4пиримидинил]-б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(g) 1- [2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4пиримидинил]-б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(h) 1-[2-[(4,Ν-фениламинофенил)амино]-4пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
(i) [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил] - (б-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил) -амин;
(j) 5-[4- (б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил) пиримидин-2-иламино]-1,З-дихидро-бензоимидазол-2-он;
(k) (2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-[4-(б-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил) -пиримидин-2-ил] амин;
(l) [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин;
(ш) (б-метокси-пиридин-3-ил) - [4- (б-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин;
(η) (4-флуоро-3-метил-фенил)-[4-(6-метил-3,4····
дихидро-2Н-хинолин-1-ил) -пиримидин-2-ил] амин;
(o) (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[4-(б-метил-
3.4- дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин;
(p) 4-бензил-N 3-[4-(6-метил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-1Н-пираЗол-3,5-диамин;
(q) [4-(6-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин; и (г) [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амин;
Допълнителни предпочитани съединения на изобретението включват [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1ил)-пиримидин-2-ил]-(б-пиролидин-1-ил-пиридин-3-ил)амин; (1-циклопентил-1Н-индол-б-ил-[4-(б-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-амин; [4-(6метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]оксазол-4-ил-амин; (3,4-дихлоро-фенил)-[4-(б-метил-
3.4- дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-амин; и [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]изотиазол-3-ил-амин;
Допълнителни предпочитани съединения на изобретението вкрлючват:
2- ({5- [4-(2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)пиримидин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метил-амино)етанол;
N-{5- [4- (З-оксо-3,4-дихидро-2Н-хиноксалин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид;
····
3-хлоро-Ν-[4-(4-метил-3-оксо-3,4-дихидро-2Нхиноксалин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-бензамид;
[4-(2,3-дихидро-бензо[1,4]тиазин-4-ил)пиримидин-2-ил-оксазол-4-ил-амин;
N-[4-(5-флуоро-2,3-дихидро-индол-1-ил)пиримидин-2-ил]-3-метокси-бензенсулфонамид;
[4-(5,5-дихидро-пироло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиримидин-2-ил]-(2-трифлуорометил-фенил)-амин;
6-метокси-1-[2-(пиридазин-3-иламино)-пиримидин-
4-ил]-2,3-дихидро-lH-хинолин-4-он;
2-{5-[4-(3,4-дихидро-2Нхиноксалин-1-ил)пиримидин-2-иламино}-индол-1-ил}-етанол;
(2Н-пиразол-3-ил)-[4-(7-трифлуорометил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-амин;
1-[4-(3,4-дихидро-2Н-[1,5]нафтиридин-1-ил) пиримидин-2-ил]-3-етил-карбамид;
1-[4-(2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил) пиримидин-2-ил]-3-(2-етокси-ети)-карбамид;
трет-бутилов естер на [4-(3,3-диметил-2,3дихидро-индол-1-ил)-пиримидин-2-ил]-карбаминова киселина;
3-циано-N-[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро бензо[Ь]азепин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-бензамид;
изоксазол-4-ил-[4-(2,3,4,5-тетрахидробензо[Ь][1,4]диазепин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-амин;
(3,4-дихлоро-фенил)-[4-(3,4-дихидро-2Нбензо[b][1,4]тиазепин-5-ил)-пиримидин-2-ил]амин;
• ···· ·· ···· · ·· ·· · · · · ···· • · ····· ·· · • · · · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ····
(6-азиридин-1-илпиридин-3-ил)-[4-(5метансулфонил-2,З-дихидро-индол-1-ил)-пиримидин-2-иламин;
N2-циклопропил-N5- [4- (б-флуоро-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2,5-диамин; и бензо[1,3]диоксол-5-карбонова киселина[4-(бфлуоро-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амид.
Съединенията и фармацевтичните състави от това изобретение включват всички структурни изомери на съединения с формула I (например цис и транс изомери, включващи, или не включващи двойни връзки). Съединенията от изобретението включват всички оптични изомери на съединенията с формула I (например, енантиомери и диастереомери) , също както рацемични, диастереомерни и други смеси на всички такива изомери. Изобретението допълнително се отнася до тавтомери и стереоизомери на съединенията с формула (I) и смеси на която и да е от гореспоменатите форми.
Изобретението също се отнася до фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на съединения с формула (I). Киселините, които могат да бъдат използвани за полчуването на фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на гореспоменатите основни съединения от изобретението, са онези които образуват нетоксични присъединителни с киселина соли, т.е.,соли, съдържащи фармацевтично
• ···· ·· 9 999 • . 9 9
·· · · · • • · • 9
• · · · • · · 9 9 9
• · · · · • 9 9 · •
•
• 9 9 · · · · • 40 9 9 • М»
приемливи аниони, като хидрохлоридни, хидробромидии, хидройодидни, нитратни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, кисело фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни, кисело цитратни, тартартни, битартаратни, сукцинати, малеати, фумарати, глюконати, захарати, бензоати, метансулфонати, етансулфонати, бензенсулфонати, р-толуенсулфонати и памоати [т.е., 1,1 -метилен-бис-(2-хидрокси-З-нафтоат)]соли.
Изобретението сгмцо се отнася до фармацевтични приемливи присъединителни с основа соли на съединения с формула (I) . Химическите основи, които могат да бъдат използвани като реагенти да се получат фармацевтични приемливи алкални соли на съединенията с формула I, които по природа са кисели, са тези, които образуват нетоксични алкални соли с такива съединения. Такива нетоксични алкални соли включват, но не се ограничават до онези, получени от такива
фармацевтично приемливи катиони, като алкалометални катиони (например, калий или натрий) и алкалоземни метални катиони (например, калций и магнезий) амониеви или водоразтворими соли присъединителни с амин, като N-метилглукамин-(меглумин) и по-нисшите алканоламониеви и други алкални соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Изобретението също включва изотопно белязани формула (I), но за факта, че един или повече атома са съединения, които са идентични на тези, изброени във
Μ* заместени от атом имащ атомна маса или масово число, различно от атомната маса или масовото число
обикновено установено по характер. Примери на изотопи, които могат да бъдат въведени в съединенията от изобретението, включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор, и хлор, като 2Н, 3Н, 13С, 14с, 15Ν, 1б0, 170, 31Р, 32Р, 36s, 16F и 3бС1, респективно. Съединенията на настоящото изобретение, техни пролекарства, и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите пролекарствоа, които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атома, са в обхвата на това изобретение. Определени изотопно маркирани съединения на настоящото изобретение, например тези в които радиоактивни изотопи, като 3Н и 14С, са въведени, са полезни в лекарство и/или проби на разпределяне на субстрата в тъкан. 3Н и въглерод-14, т.е., 14С изотопи специално се предпочитат поради тяхното лесно получаване и откриваемост. Заместване с по-тежки изотопи, като деутерий, т.е.,2Н може да допринесе за определени терапевтични предимства, в резултат на по-голямата метаболична активност, например повишени изисквания in vivo полуживот или намалено дозиране и от тук при някои обстоятелства може да се предпочете изотопно маркирани съединения с формула (I) от това изобретение и техни пролекарства могат да бъдат получени чрез провеждане на методите, • ···· ·· ·«·· · ·· · · · · « * β • · · · · · · · * • · · · · · « · · « ··· ·· ·· ··· ·· ··»· които са разкрити в Схемите и/или в Примерите и Рецептурите,дадени по-долу, посредством заместване на готов изотопно маркиран реагент за реагент, който не е маркиран с изотоп.
На практика в изобретението предпочитания млекопитаещ пациент е човек, но изобретението е широко приложимо за лечението и на други млекопитаещи, като селскостопански и домашни животни.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на състояния на млекопитаещо, при което се осъществява терапевтична помощ чрез понижаващо регулиране на имунния отговор, медииран чрез Т-клетъчен материал, включващо ефективно количество от съединението с формула (I) и фармацевтичен носител.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечението или профилактиката на отхвърляне на трансплантант в млекопитаещо, включващо ефективно количество от съединението с формула (I) и фармацевтичен носител.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечението или профилактиката
на автоимунно заболяване, включващо ефективно
количество от съединението с формула (I) и
фармацевтичен носител.
Настоящото из о бретение също се отнася до
фармацевтичен състав за лечението на възпалително .Lu. — . -« _ли» »«ea заболяване
количество
• ···· ···· 4 99
• • • • 9 9 ·
• · • • 999 • • ·
• · • · • • • · • 9
··· 99 99 it · 9· 9999
млекопитаещо, съединението включващо ефективно
формула (I)
фармацевтичен носител.
Настоящото изобретение също
отнася
фармацевтичен състав
лечението
алергия
млекопитаещо, включващо ефективно количество
съединението
формула (I)
фармацевтичен носител.
Настоящото изобретение също
отнася
фармацевтичен състав
лечението
Т-клетъчна
левкемия и Т-клетъчен лимфом в млекопитаещо, включващо ефективно количество от съединението с формула (I) и фармацевтичен носител.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечението на заболявания на млекопитаещо, в които лечението може да бъде повлияно чрез инхибиране активирането на Т-клетки, или резултатите от споменатото активиране, включващо ефективно количество от съединение съгласно формула (I) и фармацевтичен носител.
Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение или профилактика на отхвърляне на трансплантант у млекопитаещо.
Настоящото изобретение допълнително се отнася до метод за лечение или профилактика на автоимунно заболяване у млекопитаещо.
• ···· «4 ···· 9 ··
·· · • 9 • • · • ·
• * • • ··· • · •
• · • · • • • · · •
•
«е • 99 • · ····
Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение или профилактика на алергично заболяване у млекопитаещо.
Настоящото изобретение допълнително се отнася до метод за лечение или профилактика на възпалително заболяване у млекопитаещо.
Настоящото изобретение също се отнася до инхибиране на имунен отговор, медииран чрез Т-клетка у млекопитаещо, където това е от полза за млекопитаещото, неиздържащи на това, че спомената функция е в нормалната граница.
В практиката на споменатите методи се прилага фармацевтичен състав съгласно изобретението, съдържащ съединение с формула (I) от изобретението и фалмацевтичен носител.
Допълнително примерно изпълнение на изобретението включва съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат на което и да е такова съединение, за прилагане във фармацевтично приемлива форма в комбинация с едно или повече допълнителни вещества, които имат противовъзпалителен ефект или самите те могат да модулират един, или повече компонента или процеси на имунната система на млекопитаещо.
Дефиниции
Във връзка с практиката на това изобретение ще се използват следните дефиниции.
Терминът лекуване, както се използва тук, се
отнася до променяне, облекчаване, инхибиране прогреса на, или профилактика на разтройството или състоянието, на което е подложено млекопитаещото, или един, или повече симптоми на такова разтройство или състояние. Терминът лечение, както се използва тук се отнася до начина на лекуване, като лекуване е дефинирано както по-горе.
Терминът трансплантант се отнася до трансплантирани клетки, тъкани или органи или донори на органи. Терминът трансплантант също се отнася до макромолекули, които нормално са свързани с трансплантираните клетки, тъкани и органи, дали свързана междуклетъчна мембрана, или извънклетъчна по природа. Във връзка с това, категория на макромолекули, която от части е интересна, се отнася до тези, свързани с извънклетъчната матрица на трансплантирана тъкан. Имунният отговор, медииран чрез Т-клетка срещу такива макромолекули, може да причини разрушаване на трансплантанта като цяло. Трансплантант включва и двете алографти и ксенографти.
Терминът алкил, така използван тук, осмен ако не е указано друго, включва наситени моновалнтни въглеводородни радикали с прави, разклонени или циклични части или техни комбинации. Подобно, термините алкинели и алкинил дефинират
4 44 44 4 4 4 4 4 4 « t • 4
4 4 • е • • 4 • 4 4
4 е 4 4 4 4 4 • е 4
4 • · 4 • • • · •
4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 · 4 4 4 4 4
въглеводородни радикали с прави, разклонени или чиклични части, в които най-малко една двойна връзка или най-малко една тройна връзка, респективно, присъства. Такива дефиниции също се прилагат, когато алкиловата, алкениловата или алкинилова група присъства в друга група, като алкокси или алкиламин.
Терминът алкокси, така използван тук, включва
0-алкилови групи, в които алкил е дехинирано както по-горе.
Терминът хало, така използван тук,освен ако не е указано друго, включва флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Арил група, както се използва тук, освен ако не е указано друго, включва органичен радикал, получен от моноциклично или бициклично (С6-Сю) ароматно въглеводородно съединение чрез отстраняване на водородния радикал от въглерода на пръстена на арилното съединение.
Арил група евентуално е
заместена с един или повече заместители, в които, освен ако не е указано друго, изборът на всеки евентуален заместител е независим от избора на които и да е евентуални заместители и за предпочитане броят на евентуалните заместители се определя отчасти от лекотата на синтезата. Представените арилни групи са фенил и нафтил.
Хетероарил група, както се използва тук, освен ако не е указано друго, включва органичен радикал, получен от моноциклично или бициклично (Ci~Cg) ароматно съединение чрез отстраняване на водородния радикал от атом на пръстена на хетероарилното съединение, споменатият атом на пръстена ненатоварен споменатото съединение.
Хетероарилната група е евентуално заместена с един или повече заместители, където, освен ако не е указано друго,
изборът на всеки евентуален заместител е независим от избора на които и да е евентуални заместители и за предпочитане броят на евентуалните заместители е между 0 и 3, най-добре между 0 и 2. Ще се прецени, че предпочитаният брой заместители се определя отчасти
от леснотата на синтезата. Представените хетероарилгрупи включват фурил-,тиенил-,тиазолил-,пиразолил-, изотиазолил-, оксазолил-, изоксазолил, пиролилтиазолил-, тетразолил-, имидазолил-, 1,3,5 оксадиазолил-, 1,2,4—оксадиазолил-, 1,2,3оксадиазолил-, 1,3,5-тиадиазолил-, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,5-тиазинил-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил-, цинолинил-, птеридинил-,пуринил-б,7-дихидро-5Н[1]пиридинил-бензо[Ь]тиофенил-, 5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил-,бензоксазолил-бензотиазолил-, бензизотиазолил-, бензизоксазолил-бензимидазолил,тианафтил-изотианафтил- бензофуранил-, изобензофуранил-, изоиндолил-индолил-, индолизинил-, индазолил-, изохинолил-хинолил-, фталазинил-, хиноксалинил-, подобните.
хиназ олинил-и бензоксазинил-,
Циклоалкил група, както се използва тук, освен ако не е указано друго, включва органичен радикал, получен от моноциклично (С3-Сю)циклоалкил- съединение
чрез отстраняване на водороден радикал от въглерода на пръстена на циклоалкил- съединението. Циклоалкилова група е евентуално заместена с един или повече заместители, където, освен ако не е указано друго, изборът на всеки евентуален заместител е независим от избора на които и да е други евентуални заместители и за предпочитане броят на евентуалните заместители е между 0 и 3, най-добре между 0 и 2. 1Це бъде преценено, че предпочитаният брой заместители се определя отчасти от лекотата на синтезата. Представените циклоалкил- групи включват циклопропил, циклобутил-,циклопентил-,циклохексил-циклохептил-, циклопропенил-, циклобутенил-, циклопентенил-,циклохексенил-,циклохептенил-, 1,3циклобутадиенил-,1,3-циклопентадиенил-,1,3циклохексадиенил-,1,4-циклохексадиенил-,1,3циклохептадиенил-,1,4-циклохептадиенил-бицикло[3.2.1] октан-, бицикло[2.2.1] хептан-, и норборн-2-ен негова ненаситена форма. Терминът циклоалкил- също включва циклоалкенил- групи, които имат една или две двойни връзки.
• ···· ·· ···· ·ι ·· ·· · ··· ···· • ····· ·· · ··· · ··· · ·
Хетероциклоалкил група, както се използва тук, освен ако не е указано друго, включва органичен радикал, получен от моноциклично (С3Сю)хетероциклоалкилово съединение чрез отстраняване на водороден радикал от атом на пръстена на хетероциклоалкиловото съединението.
Хетероциклоалкилова група е евентуално заместена с един или повече заместители, където, освен ако не е указано друго, изборът на всеки евентуален заместител е независим от избора на които и да е други евентуални заместители и за предпочитане броят на евентуалните заместители е между 0 и 3, най-добре между 0 и 2. Ще бъде преценено, че предпочитаният брой заместители се определя отчасти от лекотата на синтезата. Представените хетероциклоалкил- групи включват пиролидинил-, тетрахидрофуранил-, дихидрофуранил-, тетрахидропиранил-, пиранил-, тиопиранил-, азиридинил-, оксиранил-, метилендиоксил, хроменил-, изоксазолидинил-, 1,З-оксазолидин-З-илизотиазолидинил-, 1,З-тиазолидин-З-ил-, 1,2пиразолидин-2-ил-, 1,З-пиразолидин-1-ил-, пиперидинил-, тиоморфилинил-, 1,2-тетрахидротиазин-2ил, 1,З-тетрахидротиазин-З-ил-, тетрахидротиадиазинил-, морфолинил-, 1,2тетрахидродиазин-2-ил-, 1,З-тетрахидродиазин-1-илтетрахидроазепинил-, пиперазинил-, и хроманил-.
Във връзка хетероарил група • · ♦ · · • ·· •· • · · ·· термините арил циклоалкил група, група и хетероцилоалкил група, както са дефинирани тук, терминът евентуално заместен означава, че една или повече химически фармацевтично приемливи функционални групи могат да бъдат свързани към тях.
Такава група дава полезни свойства за производство, съхранение или изобретението, използване на съединенията, предмет на като фармацевтични препарати, или поне не обезсилнат по същество тяхната фармакологическа активност. Такива подходящи заместители могат да бъдат определени от специалистите в областта на науката. Примери на подходящи заместители включват, но не се ограничават до хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, карбокси, (Ci-Се) алкокси-, (СхС6) ацилокси-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино, (Сх-Сб) ациламино-, циано, нитро, (Сх-Сб) алкил-, (С2Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (Сх-Сб) ациламино-, циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (Сх-С6) алкил-, нитро (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сз) алкил (дифлуорометилен) (СхС3) алкил-, (Сх~Сб) ациламино (Сх~Сб) алкил- , (СхСб) алкокси (Сх“Сб) ациламино-, амино (Сх-Сб) ацил-, амино (Сх“Сб) ацил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкиламино (СхСб) ацил-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (С3-С10) циклоалкил (СхСб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, пиперазинил (Сх-Сб) алкил-, (СхСб) алкил-, (Сх-Сб) ацилокси (Сх-Сб) алкил-, (С2-
Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Сю) арил (Сх~
Сб) алкокси (Ci-Се) алкил- , (С2-С9) хетероарил (СхСб) алкокси (С1-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкилтио (Ci-C6) алкил-,
(Сб-Сю) арилтио (Ci-C6) алкил(С1-Сб) алкилсулфинил (Ci-C6) алкил- , (СбСю) арилсулфинил (Ci-C6) алкил- , (Ci-C6) алкилсулфонил (СхСб) алкил-, (С6-Сю) арилсулфонил (С1-Сб) алкил-, амино (СхСб) алкил-, (С1“Сб) алкиламино (С1-Сб) алкил-, (СхСб) алкил (дифлуорометилен) -, (СхС3) алкил (дифлуорометилен) (С1-С3) алкил-, (СхСб) алкокси (С1-Сб) ацил-, (Ci-C6) алкиламино (С1-Сб) ацил( (С1-Сб) алкил) 2амино (С1-Сб) ацил-, (Сб-Сю) арил-,(С
С9) хетероарил-, (С6-С10) арил (Сх-Сб) алкил-,(С
С9) хетероарил (Ci-C6) алкил- , (Сб-Сю) арил (Сб-Сю) арил-, (Сб-Сю) арил (С6-Сю) арил (С1~Сб) алкил- ,(С
Сю) циклоалкил-, (С3-С10) циклоалкил (Сх-Сб) алкил-, (С3-Сю) хетероцикл оалкил-, (С3-С10) хетероциклоалкил (СхСб) алкил-, хидрокси(С2-С6) алкил-, (Сх~Сб) арилокси (С2Сб) алкил-, (Ci-Сб) алкилокси (С2-Сб) алкил-, пиперазинил (Сх-Сб) алкил-, (С1-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Сю) ар (СхСб) алкокси (С1-Сб) алкил-, (С2-С9) хетероарил (СхСб) алкокси (С1-Сб) алкил- , (Сх-Сб) алкилтио (Сх-Сб) алкил(С6-Сю) арилтио (Сх-Сб) алкил- , (Сх-Сб) алкилсулфинил (СхСб) алкил-, (Сб-Схо) арилсулфинил (Сб-Сх0) арил-, (СбСю) арилсулфонил (Сб-Сх0) арил-, (Сб-Сх0) арилсулфонил (Сх(Сх-Сб) алкиламино (Οχ• ···· ·· ···· ·« ·· ·· · ··· ···· • · ····· ·· · • ···· · · · · · ··· ·· 9 9 9 9
999 99 99 999 99 9999
Сб) алкил-, амино (С1-Сб) алкил-,
Сб) алкил-,
Сб) алкил-, (Сб-Сю) арилсулфонил (Сх-Сб) алкил- , амино (Οχ (Ci~C6) алкиламино (Сх-Сб) алкил- , и
((Сх-Сб) алкил) 2амино (С1-Сб) алкил.
Настоящото изобретение и допълнителните примерни изнълнения на изобретението допълнително са описани в описаниети на изобретението.
Подробно описание на изобретението Осъществяване на изобретението
Характеризирано в най-общия му смисъл, настоящото изобретение е насочено към опознаване на условия, при които може да се постигне терапевтична полза чрез поддискане регулирането на имунен отговор, медииран чрез Т-клетка. Зависейки от сложността на клиничното състояние, имунният отговор, който е подтиснат може да бъде правилен или неправилен, или в друго отношение полезен. В предпочитано изпълнение на изобретението, терапевтична модулация на процеси, медиирани чрез Т-клетка се постига в млекопитаещ пациент чрез прилагането на съединения, които пречят, или модифицират в друго отношение, активиране на Тклетка и/или други функции на Т-клетка, които са в релутат на такова активиране. Общо казано, такива свързващи събития на антиген (включително самия антиген) към Т-клетка.
Имунни отговори, медиирани чрез Т-клетка, се въвеждат, например, в хиперчувствителни забавен-вид,
лизисни или туморни клетки или клетки, които експресират вирусни антигени,устойчиви на вътреклетъчнни патогени, алергични контактни дерматити, отхвърляне на алографти и хсенографги, имплантант срещу реакции на гостоприемника, определени автоимунни заболявания, и различни видове алергия. Предотвратяване на активирането на Т-клетки представлява важна част от изобретението за клетъчна медиирани имунни отговори, когато това е подходящо за терапията.
За целите на описанието, клиничните състояния, които могат да бъдат лекувани, съгласно практиката на изобретението, могат да бъдат разделени на три принципни категории:
(1) предотвратяване отхвърлянето на трансплантант, където клетки, тъкани или органи (или части от тях) са трансплантирани в пациент и нормалният или в друг смисъл точен имунен отговор срещу трансплантанта трябва да бъде предотвратен.
(2) лечение на различни болестни състояния, където нормално действие на имунна система води до пряко или непряко, до клинични прояви, които не са желателни, пример е обстоятелство, въвеждащо застрашаващо възпаляваме и алергия; и (3) значителен брой болестни състояния, характеризиращи се като цяло или частично като автоимунни заболявания, в които имунният отговор се въздига срещу собтвените тъкани на тялото.
Настоящото изобретение е създадено с оглед на всичките заболявания, клинични състояния и подобните, които са обсъдени по-долу.
Разбира се, имайки предвид сложната природа на много заболявания или клинични състояния, повече от една от гопните категории може да особени обстоятелства. Трябва да бъде релевантна при бъде подчертано, че тези категории са произволни и просто описателни.
Например, предвид диабет с инсулинова зависимост (юношеска/тип I) ;
виж по-долу) лечение в начален стадий най-добре се характеризира като предотвратяване на автоимунно заболяване, докато имунна супресия при напреднало заболяване може да бъде за целта на защитаващи трансплантирани панкреатни бета клетки.
Допълнителна категория се отнася до супресия на имунен отговор срещу терапевтична макромолекула, която се прилага към (или се експресира в) пациент, при който спомената макромолекула иначе е чужда на пациента. Примери включват протеини, експресирани от генна терапия и ковалентни модифицирани протеини, като протеини, модифицирани с полиетиленгликол (PEG протеини). Трябва да бъде отбелязано, при случай, че протеин имунен отговор също може да настъпи дори срещу
• ···· 44 • ••4 4 С 4 е
·· 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 44 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 444 • 4 • 444
последователност на амино киселина,идентична на този, кодирана от собствения геном на пациента. При тези обстоятелства,протеинът може да бъде експресиран в тялото при нива или в места, които са атипични, или в атипична комбинация с други макромолекули,или имунният отговор може да настъпи поради неизвестни причини.
При подробно разработване на тези демонстративни категории,примери на обстоятелства,където е подходящо да се предотврати активиране на Т-клетки и/или да се понижи регулирането на имунен отговор,медииран чрез Т-клетка, са както следва:
(1) Орган,тъкан и клетъчни трансплантации между индивиди от същите родове (алографт трансплантации) са важна медицивска процедура,За която често няма заместител, тъй като сложните функции на бъбреците, сърцето,костен мозък,бял дроб,или черен дроб, например, не могат да бъдат дублицирани. За нещастие, трансплантации между индивиди много често завършва с отхвърляне на трансплантанта. Например,ако алографт на донорна кожа се постани върху изрязана област на получаващ пациент,присадката първо успешно ще се васкуларира и пролиферира. Обаче,след кратък период от време(евентуално7-10 дена)мястото обикновено става предмет на жестоко възпаление и трансплантираната кожа изсъхва и се лющи. Повторен трансплантант от същия донор е подложен на по-бързо отхвърляне.
t* • ft··· ·· ···· ··· ·· ft ······· • · ft···· ··· • ···· ···· · ··· ·· ·· ··« ·· ··»·
Добре известно е, че такива събития са медиирани от трансплантационни антигени, включващи най-важния хистосъвместим комплекс (МНС, също наречен HLA в
човека), които се експресират евентуално от 20 гена. HLA протеиновите продукти, когато са експресирани върху повърхности на клетка, играят главна роля в присъстващите пептидни фагменти на антиген към Тклетки при техните антиген-специфични рецептори. HLA гликопротеините се променят страхотно от индивид на индивид и когато се разпознаят от рецептивни Т-клетки
отговорни
типичното цялостно отхвърляне
донорната тъкан. Намесвайки активирането на Т-клетки
даде
методи
също
възможност за по-голямо разнообразие трансплантация, които
Ксенографт отхвърляне.
трансплантанти включват човек
успешно трансплантани
подложени
човек
Важни
такива
включват многобройни
включително,
тъкани
кожа, панкреасподобните.
(2) Известно
антигени, които могат
предизвикат възпалителни отговори, имащи интензитет, който не е необходимо да се намира в съотношение с нивото на циркулиращите антитела. Реакции с хиперчувствителност забавен тип (DTH) са пример на такива отговори, в които вземат участие активирани Тклетки.
ΟιΜγΜμΗ
ММ s
• ♦··· · · » ··· · ·· • · ♦ ·«· · ♦ · · • · · · · · · · · * • · · · · · · · · · ··· ·« ι· ·<· ·· ····
В общ смисъл, възпаление е защитен отговор към локално увреждане или друго анормално състояние и включва кръвоносни съдове, клетки, които циркулират в кръвоносните съдове и съседни съединителни тъкани.
Ранната фаза на възпалителен отговор типично започва с хиперемия, едема и миграция на циркулиращи бели кръвни клетки. Белите кръвни клетки (включващи фагоцитни левкоцити и лимфоцити) след това проникват
между ендотелните клетки на стените на кръвоносните съдове и навлизат в тъканта. Изтичането на вода и протеин в застрашената област (едема) също позволява навлизане на антитела, улеснява отмиването на токсични субстанции и остатъци и позволява директен контакт на Защитаващите се бели клетки, включващи фагоцитни клетки с инфектиращи агенти. Локални възпалителни отговори също се свързват с промени на целия организъм, включвайки треска и увеличаване броя на цилкулиращи левкоцити.
Голям брой допълнителни клетъчни компоненти вземат участие във възпалителния отговор. Във връзка с това трябва да бъде спомената комплементната система. Комплемент се състои от около 25-30 протеина, някои от които циркулират в кръвна плазма и някои, от които са мембранно свързани. Някои комплементни протеини се свъзват в подредена последователност към комплекси антиген-антитяло върху клетки мишени, улеснявайки клетъчен лизис. Други комплементни
• ···· «· ··«· • ··
·· · • • • • • • ·
• · • • • · · • • •
• · • · • • • · • •
··· ·· • · ··· • · ····
протеини улесняват прочисване на антитяло-антиген комплекси от тялото, други предотвратяват клетъчен лизис или прекалено възпаление, докато пептидни фрагменти на други комплементни протеини стимулират възпаление.
Специфични провъзпалителни дейности на активирани комплементни протеини (и техни фрагменти)
включват отделяне на хистамин и други вазоактивни
медиатори от маст клетки, за да се увеличи
пропускливостта на капилярите при засегнато място,
привличайки полиморфонуклеарните левкоцити и макрофаги към места на възпаление и усилват тяхната активност, лизис на грам отрицателни бактерии и застрашават мембраните на много други видове прицелни клетки, включвайки самите клетки, носейки чужди антигени и като улесняват прилепването на левкоцити и макрофаги към повърхността на клетки, подложени на поглъщане (като бактерии и вируси или самите клетки) през антиген-антитяло комплекси.
Общи съотношения между имунната система, комплементната система и състояния на възпаление са добре познати в науката. Например, CD4+ клетки са известни, че отделят лимфокини, като λ-интерферон, който стимулира макрофагите да отделят субстанции, които увеличават възпалението при засегнато място, допускайки разрушаване на нахълтващи патогени. Очевидно е, че възпалителният отговор и имунните отразяват комплексна процеси, медиирани
• ···· ·· ···· • *·
·· · • • • • • • ·
• · • • ··· • • •
• · • · • • • · • •
• · · • ♦ • 9 • •
··· ·· ·· ··· • · ····
от клетка, серия от взаимно свързани отговор към нараняване и компонентните пътища на механизми, които допускат инфектиране. За нещастие, тази комплексна система понякога действа по начини, които са неблагоприятни за тялото, предотвратявани подходящ отговор към болестните състояния или в действителност причинявани самите болестни състояния.
Като резултат, специфичността на съединенията от изобретението доприняса за тяхната терапевтична стойност.
Специфични възпалителни заболявания, които могат да бъдат лекувани, съгласно практиката на изобретението, включват псориазис и възпалителни заболявания на стомашночревния тракт, като улцеративен колит и болестта на Crohn.
Допълнителна категория на неподходящ имунен отговор включва тези процеси, въвеждащи хиперчувствителни реакции (от междинен тип) , медиирани от антитяло (обичайно въвеждащи
IgE антитела) и които често се наричат алергии.
Общо казано, алергия или хиперчувствителност може да бъде дефинирана като променено състояние, индуцирано от антиген, в което патологичните реакции могат да бъдат последователно предизвикани чрез излагане на този антиген, или на структурно подобни субстанции.
копривна треска, детска екзема, повърхностни
Подходящи примери включват астма, сенна хрема, дерматити и стомашночревни разтройства.
В тези неподходящи имунни отговори също се включват активирани Т-клетки.
(3) Значителен брой болестни състояния включват обстоятелства, където индивид произвежда антитела и реактивни Т-клетки срещу негови или нейни собствени протеини или клетки.
Такива обстоятелства са забележително изключение от общия принцип на самотолерантност, чрез което самите молекули не възбуждат
имунен отговор.
познават, където отговор към самия да представляват
Значителен брой механизми се може да бъде възбуден автоимунен антиген. Собствени антигени могат собствени протеини, които се денатурират или по получаване върху друг начин се модифицират рибозоми, така излагайки епитопи (имунно разпознати доменни, типично пептидни или карбохидратни последователности), след нови къси които след това се поемат и обработват от антигенприсъстващи клетки и поставят на разположение на ТKji&sKSA. Загуба на тироидна функция след хронично възпаление (болест на Хашимото) може да включи такъв автоимунен път. Друга тироидна патология, тиреоидит, последван от хипертиреодизъм, може да бъде обяснена чрез имунно разпознаване на рецептора на повърхността на клетката за тироид стимулиращ хормон, обаче с помалкия обичаен резултат, че свързване на антитяло към
разпознатите клетки дава резултат при тяхното стимулиране, не умират.
Подобно, автоимунен отговор може да бъде изграден спрямо променено разпределение на собствения антиген. Например, собствен антиген от орган може да бъде изложен само след сериозно увреждане и имунното медиирано възпаление (виж по-долу) след това може да усили и да запази завинаги първичния отговор.
Повтарящи се вирусни инфекции също могат да възбудят
автоимунно подобни заболявания. Не е необичайно за антитела на гостоприемник да се свързват към вирусни частици без да ги неутрализират и е възможно получените комплекси вирус-антитяло след време да дадат в резултат анти-собствени антитела. Допълнително, мисли се, че някои Т-клетки, наречени Супресорни Клетки (Та) могат да супресират имунен отговор към специфични собствени антигени. Неправилно получаване на такива Ts клетки може да позволи активиране на автореактивни Т-клетки, чието действие е необходимо да бъде супресирано посредством терапевтична интервенция.
Накрая, много от най-широко разпространените и сериозни автоимунни заболявания могат да водят началото си във феномена на антигенно имитиране. Епитопите (имунно разпознати домеини) на антигени на инфектиращи бактерии и вируси могат значително да наподобавят на подобни структурни мотиви (например, ···· β
• · • · ·· ·♦·
пептидни последователности) в протеини на млекопитаещо. Така, имунен отговор, предназначен да бъде специфичен срещу структурни характеристики на нахълтващ патоген може за нещастие също да цели идентични или почти идентични елементи с макромолекулна структура на самите протеини.
Инфекции с някои вируси статистически са свързани с началото на миастения и инсулин зависими диабети (юношески/тип I). При диабетно заболяване тип I панкреатните бета (inlet) клетки, които произвеждат инсулин се разрушават селективно. Изглежда, че заболяването при човека зависи от активиран CD4+ Тклетки и се намира в съотношение с наследственото присъствие в пациенти на специфични HLA алели (например, DR3 или DR4 хомозиготи и DR4/DR3 хетерозиготи имат висока вероятност на ограничаване на болестта). Въпреки че точните бета клетъчен автоген и автогенен епитоп(и) са неизвестни се очаква хомология с Coxsackie В вирусен протеин. Предполага се, че при възприемчиви индивиди, имащи специфични HLA алели, представяне на вирусен антиген към Тклетки за нещастие води до кръстосано разпознаване на протеини на повърхността на бета клетки от имунната система, с резултата от постепенна смърт на цялата бета клетъчна популация.
Така, тъй като заболяването тип I прогресира пациентът става зависим от инсулин.
Обаче, • · ·· • ··· • · ·· ···
• · · • · · · · диагностични процедури за предразположение към заболяване тип I са известни в науката и рисков пациент може да бъде включен в програма на дългосрочна имунна супресия, за да се предотврати напълно началото на автоимунното заболяване (чрез това се защитава преживяването на панкреатните клетка, произвеждащи инсулин). В тези случаи, където няма живи клетки, произвеждащи инсулин (пълен тип I заболяване), болестта може да бъде лекувана чрез трансплантация на панкреатни islet клетки. В такъв случай, постижението на настоящото изобретение найдобре се характеризира като предотвратяване отхвърлянето на трансплантант.
Механизмите на причиняване и развитие на ревматоиден артрит изглежда, че участват в общи характеристики с тези ва диабет тип I. При ревматоиден артрит, синовиалните мембрани, обхващащи ставните пространства, са подложени на силно изразена инфилтрация от лимфоцити, макрофаги и други клетки. Сравнено с контролна популация, пациенти с ревматоиден артрит проявяват тенденция да експресират DR4, DR1 и DR^IO HLA хаплотипове при висока честота. Вероятно е, че представянето на собствен пептид от специфична повърхност на HLA молекули към рецептивни Т-клетки е съществено за развитието на заболяването. Следователно, супресия на резултантно активиране на Т-клетка и сигнализиращи събития по посока надолу е
..... 59 важна стратегия за терапевтична интервенция. Допълнителни автоимунни заболявания, които могат да бъдат лекувани, съгласно практиката на изобретението, включват лупус (включително лупус еритематоза и лупус нефритен), пемфигус вулгарис (при който разпознатият собствен антиген се установява в епидермални клетки, тромбоцитопенна пурпура (при която нивото на функционалните плателети спада до много ниски нива) и мултиплетна склероза (при която демиелиниращата активност може да бъде резултат от инфектиране на нервната система чрез вирус, носещ подходящ антиген в контакт с Т-клетки).
Настоящото изобретение осигурява високо специфични инхибитори на Т-клетъчна 1ск тирозин киназа. Прилагане на такива съединения интерферира с активиране на Т-клетка и последващи сигнализиращи събития, чрез което се осигуряват ефективни начини на интервенция в горе идентифицираните клетъчно медиирани имунни отговори.
Настоящото изобретение също осигурява метод за лечение или профилактика на Т-клетъчна левкемия, Тклетъчна лимфома и други Т-клетъчни нарушения, независимо дали активираните клетки първоначално циркулират или не циркулират. В това изпълнение на изобретението не е необходимо включените Т-клетки да бъдат активирани.
···· ·· ···· • ··· • · · ·· ···
Настоящото изобретение също осигурява метод
лечение
многоаспектната патология
Алцхаймернейните усложнения.
Фармацевтични рецептури
Съединенията
настоящото изобретение, които
основни
образуват голямо различни соли разнообразие
неорганични
органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане на
животни, често е желателно на практика първоначално да се изолира съединението от представеното изобретение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто превръщане на последната до съединение без основа чрез третиране с алкален реагент и последващо превръщане на свободната база до фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Присъединителните с киселина соли на основните съединения от това изобретение лесно се получават, например чрез третиране на алкалното съединение с еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя желаната твърда сол се получава лесно. Желаната кисела сол може също да бъде получена от разтвор на свободната база в органичен разтворител
чрез добавяне към разтвора на подходяща минерална или
• • · • • ···· ·· • · · • · · • · · · • • · · • · • · • 9 9 9 9 9 9
• * · · · • · 9 · 9
• · · ·· ·· • ·· · • · • 9 9 •9 9 9
органична киселина.
Тези съединения от настоящото изобретение, които са кисели по природа, са способни да основни соли с различни фармакологични образуват приемливи катиони
Примери на такива соли включват алкалометалните или алкалоземно металните соли и специално, натриеви и калиеви соли
Всичките тези
соли се получават чрез обичайни методи. Химическите основи, които се използват като реагенти, за да се получат фармацевтично приемливи основни соли от това изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с киселите съединения от настоящото изобретение. Такива нетоксични основни соли включват онези, получени от фармакологично приемливи катиони, като натрий, калий, калции и магнезий, т.н. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез третиране на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане. Алтернативно, те могат също да бъдат получени чрез смесване на понисши алканолни разтвори на киселите съединения и желаният алкално метален алкоксид заедно и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както преди. При който и да е случай, за предпочитане се използват стехиометрични количества ···· ·♦ ···· • · · • · · · ·· ··· от реагенти, за да се осигури пълнота на реакцията и максимални добиви от желания краен продукт.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани по конвенционален начин, използвайки един или повече фармацевтично приемливи носители. Така, активните съединения от изобретението могат да бъдат формулирани за орално, устно, интраназално, парентерално (например, интравенозно, мускулно или подкожно), или ректално приемане или във форма, подходяща за прилагане чрез инхалиране или вдухване. Активните съединения от изобретението могат също да бъдат формулирани за поддържано доставяне.
За орално прилагане фармацевтичните състави могат да бъдат във формата, например на таблетки или капсули, приготвени по обичайни начини фармацевтично приемливи ексципиенти, като свързващи агенти (например, предварително желатирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза), пълнители (например, лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат), мазилни вещества (например, магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид), дезинтегранти (например, картофено нишесте или натриево нишестен гликолат) или омокрящи агенти (например, натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да бъдат покрити чрез методи, добре известни в науката. Течни състави за орално прилагане могат да бъдат във формата, например на разтвори, сиропи или
Μ·
суспензии, или те могат да бъдат представени като сух
продукт за съставяне с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни състави могат да бъдат получени чрез обичайни начини с фармацевтично приемливи добавки, като суспендиращи агенти (например, сорбитолен сироп, метилцелулоза или хидрогенирани ядливи мазнини), емулгиращи агенти (например, лецитин или акация), безводни носители (например, бадемово масло или маслени естери, или етилов алкохол) и консерванти (например, метил или пропил р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).
За устно прилагане, съставът може да бъде във формата на таблетки или капсули със захарна обвивка, формулирани по обичаен начин.
Активните съединения от изобретението могат да бъдат формулирани за парентерално прилагане чрез инжектиране, включително използвайки конвенционални катетеризационни методики или инфузия. Рецептури за инжектиране могат да бъдат представени в единица дозирана форма, например, в ампули или много дозови контейнери с добавен консервант. Съставите могат да заемат такива форми, като суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни носители и могат да съдържат формулиращи агенти, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи агенти.
Алтернативно, активният ингредиент може да бъде прах
за повторно съставяне с подходящ носител, например стерилна вода без пироген преди употреба.
Активните съединения от изобретението могат също да бъдат формулирани в ректални състави, като супозитории или задържащи клизми, например, съдържащи конвенционални супозитории основи, като кокосово масло или други глицериди.
За интраназално прилагане или прилагане чрез инхалиране, активните съединения от изобретението обичайно се доставят във формата на разтвор или суспензия от контейнер със струйна помпа, която се стиска или помпа от пациента или като аерозолен спрей, доставен от контейнер под налягане или разпръсквател с използването на подходящ пропелент, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане
единицата осигуряване количество.
доза може за на клапан за
Контейнерът бъзе определена чрез доставяне на дозирано под налягане или разпръсквателят може да съдържа разтвор или суспензия на активното съединение. Капсули и гилзи (направени, например от желатин) за употреба в инхалатор или вдухвател могат да бъдат формулирани, съдържащи прахова смес на съединение от изобретението и подходяща прахова основа, като лактоза или нишесте.
Предложена доза от активните съединения, съгласно изобретението, за орално, парентерално или устно прилагане на човек на средна въдраст за лечението на състояния, споменати по-горе (например, ревматоиден артрит) е 0.1 до 1000 mg от активния ингредиент за единица доза, която може да бъде приложена, например 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолни състави за лечение на състоянията, споменати по-горе (например, астма) на човек на средна възраст за предпочитане са разпредели така, че всяка дозирана доза или puff от аерозола съдържа 20 pg до 1000 pg от активния ингредиент от съединението на изобретението. Пълната дневна доза с аерозол ще бъде в границата 0.1 mg до 1000 mg. Прилагането може да бъде нялколко пъти дневно, например 2,3,4 или 8 пъти, давайки например 1,2, или 3 дози всеки път.
Тъй като това добре се знае, точната доза, методът и времето на прилагане се определят от специалистите в областта на науката и зависи от многобройни фактори, включващи активността на терапевтичното съединение, свойствата на състава, естеството и местоположението на тъканта-мишена и специфичностите на заболяването при отделен пациент.
Съединение с формула (I), приложено във фармацевтично приемлива форма само или в комбинация с един или повече допълнителни агента, които модулират имунна система на млекопитаещо или с един или повече ···· антивъзпалителни агента.
Такива допълнителни агента могат да включват, но не се ограничават до тях, циклоспорин А (например,
Sandimmune® или Neoral® ) , рапамицинт, FK-506 (tacrolimus), лефлуномид, CD40L
АЬ, метотрексат, FTY7 2 0, деоксиспергуалин и техни аналози, микофенолат (например,
Cellcept®), азатиоприн (например,
Imuran®), даклизумаб (Zenapax®),
ОКТЗ (например, Orthocolon®) , AtGam, аспирин, актаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и антивъзпалителни стероиди (например, преднизолон или дексаметазон) . Такива агенти могат да бъдат прилагани като част от същата или ofs отделни дозирани форми чрез същите или различни начини на прилагане и по същите или различни назначения, съгласно стандартната фармацевтична практика.
Като примери, FK-506 (Tacrolimus) , може да бъда даден орално при 0.10-0.15 mg/kg телесно тегло всеки 12 часа, в рамките на първите 49 часа постоперативно, например. Дозата се регулира чрез измерване на серум Tacrolimus между нивата.
Циклоспорин A (Sandimmune® орална или интравенозна формулировка, или Neoral®, орален разтвор или капсули) може да бъде даден орално при 5 mg/kg телесно тегло всеки 12 часа, в рамките на 48 часа постоперативно. Дозата се рогулира чрез измерване на кръвен циклоспорин А между нивата.
Съединенията, съгласно представеното изобретение, могат да бъдат формулирани за поддържано доставяне, съгласно методи, които са добре познати на специалистите в областта на науката. Примери на такива формулировки, могат да бъдат намерени в U.S патенти 3,538,214, 4,050,598, 4,173,626, 3,119,742 и
3,492,397. Допълнително, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани, използвайки технологии, които позволяват непрекъснато дозиране
през храносмилателния тракт, например осмотични системи, като такива описани в U.S патент 4,612,008.
Синтез на съединения от изобретението
Следващите получаването на изобретение.
Схема I
реакционни схеми съединения, илюстрират съгласно настоящото
CI
• ·· • • · 9 · • • <
• • • • · • · • · ··· • · • · • 9 9
• • · • · • · • · 9
··· ·· • · • ··♦ • 9 9 9 9 9999
Схема II
Общи реакционни условия
Общо казано, съединенията от изобретението се получават в двуетапен процес. Първи, реактивният
азотен атом на съединения 4 (посочен чрез стрелка погоре) преференциално измества 4-хлорната група на
2,4-дихлоропиримидин (съединение 3) при алкални условия, за да се образува съединение 2. Във втория етап,
катализатор присъствието кисел съединение
амина образува което азотът съединение
измества
хлорния атом на пиримидина.
• ·
Реакцията
подходящи
условия
условия, включват триалкиламин, като хладник
съединения
алкалност.
под обратен нагряване триетиламин като етанол. Както
алкохолен споменава
4-хлорната хрупа в 2,4-дихлоропиримидин селективно се измества
образуването
съединение
Последващо обработване
улесни
съединение
подходящ дава съединение
като
Избор
определя
избира, изискваната
Реакционният
разтворимостта на амина
негова последваща реакция. Например, в случая на анилин или заместени анилини, аминът може
количество каталитично ацетон/вода
присъствието
продължение
часа нагряване
НС1, последвано
също комбинации на разтворител
осигуряват условия, които полезни. Условия, подходящи за реакцията на всеки отделен
лесно
Някои съединения
изобретението
получават
двуетапен
показан
Схема
където
етап, реактивният азот
съединение
измества 4-хлорната
алкалност, (съединение
условия образува съединение
етап, евентуално
аминова основа, като присъствието ··♦· • ♦ • · • ·· ·· ···· • ·· • ···· • ·· · • ·· ·· ·*· •· · · ♦· · •· · • ·· ·♦ ···· триетиламин, съединение се третира с подходящ агент, като ацилиращ или сулфонилиращ агент, за да се получи съединение 1. Примери на подходящи ацилиращи агенти включват, но не се ограничават до тях, кисели хлориди, сулфонил хлориди, като арил или хетероарилсулфонил хлориди, карбамоил хлориди, хлороформати и изоцианати или карбоксилна присъствието на подходящ свързващ агент, киселина в като 1-(3-
диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид в
подходящ разтворител, като THF. В това отношение, се
разбира, че ацилиращият агент е избран да достави R1,
съгласно общата формула I.
Двете, съединение 3 (2,4 -дихлоропиримидин) и
съединение 5 (2-амино-4-хлоропиримидин) се получават лесно и са на разположение в търговията.
Съединения 4 също се получават лесно или са на разположение н търговията и могат да съдържат един или повече заместители R2 и един или повече евентуални заместители R3 (където се разбира, че групата R3 се прикрепва към въглерода на пръстена (включително при X, ако X е метиленова група) , както е посочено по-долу.
ами·
Представените пръстенни структури за съединение включват 1,2,3,4-тетрахидрохинолин,
1,2,3,4тетрахидрохиноксалин, 3,4-дихидро-1Н-хиноксалин-2-он, (2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин), 3,4-дихидро2Н-бензо[1,4]оксазин, (3,4-2Н-бензо(1,4)оксазин-6ол) , 2,3-дихидро-1Н-индол и 3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]триазин, респективно, както са показани подолу.
\
N \
··· ··
Структури 4а до 4f в търговията, където R2 ···; .......
• · · · • I · ··· • · · · · • · · ·· ··· по-горе, и R3 са • ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···* напримерг са налични водород. Допълнителни образци, които са на разположение в търговията, включват 7-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин, б-метил-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин,
5-метил-1,2,3,4тетрахидрохинолин, б-метокси-1,2,3,4тетрахидрохинолин,
7-трифлуорометил-1,2,3,4-
тетрахидрохинолин, б-флуоро-2-метил-1,2,3,4тетрахидрохинолин, 2-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин,
2.3- дихидро-1Н-хинолин-4-он, б-метокси-2,3-дихидро-
1Н-хинолин-4-он, 2-метил-2,3-дихидро-1Н-индол, 2,3диметил-2,3-дихидро-1Н-индол, 5-флуоро-2,3-дихидро1Н—индол, 5-бромо-2,3-дихидро-1Н-индол, 5метансулфинил-2,3-дихидро-1Н-индол, 5-метансулфонил-
2.3- дихидро-1Н-индол и 2,3-дихидробензотиазол.
По отношение структурите от тип 4, допълнителни синтетични подходи включват следното:
(1) по отношение синтеза на пръстенната система
2,3-дихидро-1Н-индол
методите са описани с Е.С.Taylor et al.,m
Tetrahedron, 43, p.5145 (1987) система
(2) по отношение синтеза на пръстенната
3,4-дихидро-1Н-хиноксалин-2-он
Методи са описани в R.W. Holley et al., J.A.Chem Soc.,
74, p. 3069, 1952 и R. E.TenBrink, J.Med.Chem., 37, p. 758, 1994.
(3) по отношение синтеза на пръстенната система
1,2,3,4-тетрахидро-[1, ^нафтиридин
Методите са описани в С. Е. Neipp et al. , Tetrahedron Letters, 38, p. 7499, 1997.
(4) по отношение синтеза на пръстенната система
6,7,8,9-тетрахидро-5Н-пиридо[2,З-Ь]-азепин
·♦ ··»· • · » методите сяа описани в Е.М.Hawes et al., Tetrahedron, 10, p.39, 1973.
(5) по отношение синтеза на пръстенната система
5,6,7,8-тетрадихидро{2,3-б}пиримидин
Методите са описани в S.Kobaayashi,
Bull.Chem.Soc.Jpn., 46, p. 2835, 1973 и включва реакцията на d-валеролактам с формамид.
(6) по отношение синтеза на пръстенната система
5,6,7,8-тетрадихидропироло{2,З-d}пиримидин
Методите са описани
S.Kobaayashi,
Bull.Chem.Soc.Jpn., реакцията на ^-бутиролактам с
46, р.
2835,
1973 формамид.
и включва (7) големи серии от пиридопиридини, които са на разположение в търговията, могат лесно да бъдат редуцирани до съответните циклични амини, използвайки познати методи за редуциране, включващи тези,
9999 *99999
9 99· • 9 9 · 9 99
9 9 9 · 99 • · 9 9 9*
999 99 »·999 •99 • · ·9 • ·9 > · · <9· •999·· цитирани в N.Ikekawa, et. al. ,
Chem. Pharm. Bull,, б,
р.408, 1958, W.L.F. Armaredo, J.Chem.Soc. (С) .
VIOL?,p.377р
28, р.
1753,
19б7р и Н.Rapoport et. al., J.Org.Chem., 1963. Например
1,2,3,4-тетрахидро[1,6]нафтиридин
1,2,3,4-тетрахидро[1,5]нафтиридин
1,2,3,4-тетрахидро[1,8]нафтиридин, и
1,2,3,4-тетрахидро[1,7]нафтиридин (8) големи серии от циклични амиди и диамиди са на разположение в търговията, които могат да бъдат редуцирани c литий алуминиев хидрид или други
• ···· ·· · ·· • · ···· • • ··
• · • · · • · • · ··· • · • · • · •
• · · • а • · • · •
··· ·· ·· • »· · • · ·· • ····
подходящи редуциращи агенти, познати в науката, за да се получат съответните амини. Например
МеО
Както беше споменато преди това, предпочитани R2 групи включват хало, трифлуорометил, (Сх-С6) алкил, хидрокси, (С1~С6)алкокси-, и бензилокси, например и съединения 4 в Схеми I и II, където се съдържат, са на разположение в търговията или се синтезират лесно.
Допълнително, в случая където съединение 4__е
1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин (4Ь) азотният атом на пръстена му може да бъде заместен с (С1-Сб) алкил, (СхСб) алкилсулфонил или фенилсулфонил и подобните. В такива случай може да се предпочете този заместител да се прикрепи след завършването на всички други химически реакции, например използвайки (СхСб) алкилбромид, (Сх-Сб)алкилсулфонилхлорид или фенилсулфонилхлорид.
···· • · • ·· .··.:··· • · ··· • « · • · · ·· ··· • ·· * · · · • · · • · · · • · · ·· ····
Настоящото изобретение се доказва чрез следните примери:
ПРИМЕРИ ЗА
ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1 Получаване на 1-[ (2-анилино)-4пиримидил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин
6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (33.7 mmol) се добавя към смес на 2,4-дихлоропиримидин (33.5 mmol) и триетиламин (37 mmol) в EtOH (62 mL) . Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се до стайна температура и летривите вещества се отстраняват чрез ротационно изпаряване. Оставащото твърдо вещество се екстрахира с EtOAc/H2O. EtOAc слоеве се събират, изсушават се над MgSO4, фитрират се и след това летливите вещества се отстраняват чрез ротационно изпаряване. Остатъкът твърдо вещество се рекристализира из EtOAc/хексан, за да се получи съединение 6 , както е посочено по-долу,
1- (2-хлоро-пиримидин-4-ил)-б-метил)-1,2,3,4pH-NMR (DMSO-de) тетрахидрохинолин.
7.28(d,J=8,1H)
7.04(s,lH)
6.93(d,J=6,1H) 3.79(m,2H) 2.65(m,2H)
8.87(d,J=6,1H)
7.00(d,J=8,1H)
1.85(m,2H) m/z
260 (M+l) ] . Групата 4-хлоро в 2,4-хлоропиримидин се замества селективно.
Като RNH2 група
При последващо обработване на съединение 8с ····
подходящия амин (в продукта Ί_, в този който пиримидиновия пръстен се случай заместител. Анилин (0.173 анилин) се получава
2-хлорният атом върху замества с предназначения mmol) се добавя към 1-(2хлоро-пиримидин-4-ил)-6-метил-1,2,3,4тетрахидрохинолин (0.154 mmol) в 3 тЪацетон/вода/хидрохлоридна киселина (10:15:0.2) и се нагрява до 50°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и след това утаеното твърдо вещество се филтрира и рекристализира из етилов ацетат като се получава ΙΕ (2-анилино)-4-пиримидил]-б-метил-1,2,3,4тетрахидрохинолин: [1H-NMR(DMSO-d6) 7.95(d,J=8,1H)
7.54(d,J=8,2H) 7.35 (m,3H) 7.14(m,lH) 7.08(m,2H)
6.60(d,J=8,1H) 3.91(m,2H) 2.67(m,2H) 2.28(s,3H)
1.93(m,2H) m/z 317 (M+l)].
В Примери 2-8 по-долу методите за синтеза са много подобни освен за избора на подходящия амин да реагира при 2-хлоро позицията на пиридиновия пръстен. 1”[2-[(4-бромофенил)амино)-4Пример пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин. ^-NMRiDMSO-dg)
7.96(d,J=7,1H)
7.53(т,4Н)
7.31(d,J=8,1H)
7.09(s,lH)
7.07(d,J=7,1H)
6.60(d,J=8,1H)
3.90(m,2H) 2.66(m,2H) 2.28(s,3H)
1.91(m,2H) m/z 395 (M+l).
1-[2-[(4-метоксифенил)амино)-4 пиримидинил]-б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин.
XH-NMR (DMSO-d6) 7.88(Ь,1Н) 7.41(d,J=8,2H)
7.30(d,J=8,1H) 7.09(s,lH) 7.06(d,J=8,1H)
6.95 (d, J=8,2H) 6.55(d,J=8,1H) 3.89(m,2H) 3.74(s,3H)
2.67(m,2H) 2.28(s,3H) 1.91(m,2H) m/z 347 (M+l).
1”[2-[(1Н-индазол-5-ил)]-4пиримидил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин.
1H-NMR (DMSO-d6)
7.95(d,J=6,1H)
7.35(d,J=8,1H)
9.11(s,lH)
7.84(s,lH)
7.27(d,J=8,1H)
8.17(s,lH)
7.49(d,J=8,1H)
6.99(s,lH)
6.96(d,J=8,1H)
6.34(d,J=7,1H) 3.83(m,2H) 2.64(m,2H)
2.22 (s,3H) 1.85 (m,2H) m/z 357 (M+l).
Пример 5 1-[2-[(4-феноксифенил)амино)-4пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин.
hi-NMRiDMSO-dg) 9.20 (s,lH) 7.94 (d, J=8,1H)
7.71(d,J=9,2H) 7.31(m,2H) 7.24(d,J=8,1H)
7.03(t,J=8,1H) 6.98(s,lH) 6.95(d,J=8,1H) 6.90(m,4H)
6.37(d,J=7,1H) 3.83(m,2H) 2.64(m,2H) 2.22 (s,3H) 1.85 (m,2H) m/z 409 (M=l).
Пример 6 1-[2-[(3,4-диметоксифенил)амино)-4пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин.
m/z 377 (М+1).
Пример 7 1-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино)-4пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин.
m/z 407 (М+1).
···· ·· · • · ♦ · ·· · · ····
Пример 8 1-[2-[(4,Ν-фениламинофенил)амино)-4пиримидинил]-б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин. m/z 408(М+1).
Пример 9 [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1ил)-пиримидин-2-ил]-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил) амин.
m/z 403 (М+1).
Пример 10 5-[4-(6-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-ил)-пиримидин-2-иламино]-1,3-дихидро-бензоимидазол
2-он.
m/z 403 (М+1).
Пример 11 (2,3-диметил—1Н-индол-5-ил)-[4-(бметил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил] амин.
m/z 384 (М+1).
Пример 12 [4-(6-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1ил)-пиримидин-2-ил]-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин.
m/z 321 (М+1).
Пример 13 (б-метокси-пиридин-3-ил)-[4-(6-метил-
3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-амин. m/z 348 (М+1).
Пример 14 (4-флуоро-З-метил-фенил)-[4-(6-метил-
3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]- (бморфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-амин.
m/z 349 (М+1).
• · · ·
Пример 15 (5-циклопропил-2Н-пираЗол-3-ил)-[4-(6метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил](б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-амин.
m/z 347 (М+1).
Пример 16 4-бензил-К%3&-[4-(6-метил-З,4-дихидро2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-1Н-пиразол-3,5 диамин.
Пример 17 [4-(6-метил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1ил) -пиримидин-2-ил] - (4-метил-тиазол-2-ил) -амин.
m/z 338 (М+1),
Пример 18 [4-(6-метил-З,4-дихидро-2Н-хинолин-1ил)-пиримидин-2-ил]-(5-метил-пиразол-З-ил)-амин.
m/z 321 (М+1).
Способността на съединенията с формула (I) да подтискат функцията на имунната система се демонстрира чрез следващите допълнителни примери:
Пример 19 Краткотраен пълно клетъчен анализ за съединения, които инхибират lek,ZRP-70 и itk ензими.
Представеният анализ измерва интерлевкин-2 (IL
2) , секретиран от стимулирани Т-клетки, след свързване към клетките (при TcR) чрез известни агонисти, анти-СОЗ и анти-СИ28 антитела. РТКинхибиторни съединения предотвратяват понижаваща сигнализация и активиране на клеткити-мишени чрез инихибиращо фосфорилизиране на
Т-клетъчни полипептиди, което е необходимо за сигнализиращи събития по посока надолу (последващо свързване към
TcR), което в друго отношение е резултат от антигенно свързване.
В пробата, Jurkat клетки се инкубират с кандидат лекарство в продължение на един час и след това се стимулираг с анти-CD3 и анти-СО28 антитела, осигурени върху регенериращи магнитни зърна. След 18 часа стимулиране клетъчни супернатанти се анализират за интерлевкин-2 чрез имунопроба. Следващите реагенти се използват в анализа:
(a) Dynabeads® М-450 покрити с овчи-антимиши IgG (Dynal Co. продукт № 110.02).
(b) анти-CD3 моноклонално антитяло, като ОКТЗ, което е способно на сигнализация през Т-клетъчния рецепторен комплекс, когато се свързва кръстосано.
(c) анти-CD28 моноклонално антитяло, което е способно на сигнализация през Т-клетъчния рецепторен комплекс, когато се свързва кръстосано.
(d) RPMI среда (Gibco) (e) суплементна RPMI, към която се добавят 10% серум от телешки зародиш, без основни амино киселини(Gibco # 00457, крайната концентрация е 1/100 тази на суровината),достатъчно пеницилин/стрептомицин и се добавя евентуално % (тегловни части) L-глутамин.
(f) анализен комплект на човешки IL-2, (R&D Systems, каталог No D2050).
(g) диметилсулфоксид(DMSO), Sigma ChemicalCo., каталог No D2650.
(h) плоско дънни блюда с 96 ямки (Costar,
каталог No D2650).
(i) полипропиленови блюда с 96- -ямки (U-дъно,
(Costar, каталог No D3365).
Dynabeads® се приготвят за анализ чрез добавяне
на 6 микрограма от антитялото анти-CD 2 8 и 120 микрограма от антитялото анти-CD3 към зърната 4х108 в 1 ml обем на допълнен RPMI разтвор, последвано от инкубиране в продължение на 1-3 часа при стайна температура при внимателно клатене. Напълно смесените Зърна след това се промиват 3 кратно с 1 ml RPMI
среда и след това се разреждат до плътност на зърната 2.5x107/ml в суплементна RPMI. Зърната могат да бъдат съхранявани при 4°С. Ще бъде преценено, че човешките CD3 и CD28 гликопротеинови повърхностни антигени трябва да имат епитопи, спрямо които моноклонални антитела могат да бъдат генерирани и които притежават достатъчен афинитет да дадат възможност за точното протичане на анализа. Общо, предпочита се антителата да имат КА около 108 или по-ниска стойност. Допълнителни анти-човешки CD3 и анти-CD28 антитела са известни в науката и/или са в наличност за набавяне.
Преди анализа бюдата за разреждане на лекарството трябва да бъдат приготвени. Изпитваните съединения серийно се разреждат (трикратно) от 960 микромолара до 960 наномолара на 96-ямкови полипропиленови блюда, използвайки Ч log разреждания.
Разредените разтвори съдържат DMSO при концентрации подходящи да осигурят поддържане на изпитваните съединения при 9.6% DMSO (v/v) по време на разреждането. Самата проба се инхибира чрез DMSO и е съществено, че концентрацията се поддържа постоянна.
Протоколът за изпитване след това е както следва: В типична проба, 5 микролитра от изпитваното
съединение (обхватът на концентрация в крайните разредени блюда е между 960 микромолара и 960 наномолара) се пренася от крайното разредено блюдо до блюдото с изпитваната клетка Jurkat (96-ямково плоско дънно блюдо), което поема 150 микролитра краен обем с суплементен RPMI. При полученото разреждане от 1 до 30, крайната концентрация на DMSO е 0.32% (v/v). След това 1.25х105 Jurkat клетки се добавят към всяка ямка (чрез 125 микролитра от допълнената RPMI среда, съдържаща клетките при плътност 1х106/т1. Клетките се
инкубират с изпитваните инхибиращи съединения в час при 37°C.
продължение на
Следвайки това инкубиране, микролитра количество от напълно смесената зърнена суспензия (при плътно ст на зърната 2.5x107/ml в суплементен
RPMI) се добавя към всяка изпитвана ямка (като резултат,
5х105 зърна/ямка се използват) инкубирането продължава в продължение на 18 часа при
37°C. Супернатантите от всяка ямка се пренасят в
96ямкови блюда с V-образно дъно, за да се пелетизират «ммннмШ клетките и зърната. След това супернатантите се анализират за интерлевкин-2 с човешки IL-2 комплект (R&D,#D2050) , съгласно инструкциите, съдържащи се в него.
Анализът не различава специално между инхибиране на активиране на Т-клетка, причинено от инхибиране на ензимите lek, ZAP-70 и ilk РТК, или всяка тяхна комбинация, но служи като полезен екран на перспективни съединения.
Данните се анализират чрез полиномна регресия и използвайки
MACRO програма.
1С50 стойност по-малка от около 5 μΜ се предпочита.
Пример 20 Екран за имуносупресивни съединения, които инхибират киназната активност на 1ск ензим
В следващия анализ ефективността на изпитваното съединение се определя като 1С50 стойност, която е концентрацията на необходимо съединение, при анализни условия, да инхибира 50% на фосфорилизиращата активност на 1ск. В представения анализ 1ск субстатът е PGT, поли(глю-тир) като натриева сол. В анализа се използват следните реагенти:
(a) DMSO (Sigma, каталог No D2650).
(b) разредена среда на Dulbecco 1:1 с PBS
(Sigma, каталог No 14190-136) .
(c) Tween-20 детергент (Sigma, каталог No
P1379).
(d) телешки серумен зародиш (Sigma, каталог No
А-7030).
nkBfttnjanWM
·« ···· •« • 9
t i • • · 9 9
• · • · · • · •
• · • • · 9 •
• · • 9 « •
• · ··« • · • 9 9 ·
(e) ATP (Sigma, каталог No A5394).
(f) PGT (Sigma, каталог No P-0275) .
(g) Nunc Maxisorp блюда (Van WatersfiRogers, каталог No 62409-004).
(h) IcJt-GST ензим (кондензиран протеин на 2ск/глутатион-3-транфераза, експресиран от Baculoviras векторна система и пречистен на глутатион афинитетна колона.
ф (i)буфер,покриващ блюдото(100цд/т1 PGT в PBS).
(j) блокиращ буфер(3% телешки серумен албумин в PBS) .
(k) фосфорилизиращ фуфер (50mM Hepes,pH 7.4,125тМ NaCl,24mM МдС12) .
(l) анализен буфер (0.3 μΜ ATP в буфер (к)).
(т) промиващ буфер (0.05% Tween-20 1 ЗФЯЮл (п) за доказаното антитяло, антифосфотирозиновото антитяло, PY-20, осигурени като конюгат на хрянова пероксидаза (HRP) (ICN каталог ф No 50-76-05) .
(р) стоп разтвор (0.09М H2SO4) ; и (q) 96-ямкови полипропиленови блюда (Costar, Uдъно, каталог № 3365).
Серийни разреждания на изпитваните съединения в блюда
Изпитваните съединения се разтварят в DMSO (100%) и се довеждат до 10 тМ като основни разтвори. В този представен проект, всяко 96-ямково ♦ ···
• · ··· · полипропиленова блюдо с разредено лекарство съдържа 3 съединения, които са серийно разредени 8 пъти с фактор на разреждане четири за всяко разреждане. Разрежданията се провеждат в 50% DMSO и се регулират така, че всяко серийно разреждане се извършва трикратно.
Преди разреждане 1, изпитваното съединение присъства при 250μΜ (получено чрез добавяне на 5μΜ от ЮшМ съединение към 195μΜ 50% DMSO) . От този момент нататък се извършват последователно четирикратни разреждания. Например, разреждане 2 се извършва чрез смесване на 25μ1 от разреждане 1 с 75μ1 50% DMSO, a разреждане 3 се извършва чрез смесване на 25μ1 от разреждане 2 с 75μ1 50% DMSO и тям подобни. Така, последователни серийни четирикратни разреждания ще бъдат направени при
250μΜ, 62.5μΜ, 15.6μΜ, 3.9μΜ, 0.98μΜ, 0.24μΜ, 0.06μΜ
0.015μΜ. Съответно, за изпитвано съединение 1, последващите серийни разреждания преминават от ямки А(1-3) към А(4-6), към А(7-9), към А(10-12), към В(13), към В(4-6) , към В(7-9) , към В(10-12) . За изпитвано съединение последващите серийни разреждания преминават от ямки С(1-3) към С(4-6), към С(7-9), към C(10-12)Q към В(4-6),към D(10-12), към Е (1-3), към Е(4-6). За изпитвано съединение 3, последващите серийни разреждания преминават от ямки
• ···· ·· · • 9 99 9 9 9 9 9999 9 999 9 . 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 • 9 9 999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 99 9 9 9999
Е(7-9), към Е(10-12), към F(l-3), към F(4-6), към F(7-9), към F(10-12),към G(l-3), към G(4-6). Допълнително, ямки D(l-3) и D(7-9) съдържат 50% само DMSO (без съединение) и се използват за положителни и отрицателни контроли. Всички други ямки в блюдото G(7-12) и Н(1-12) се оставят неизползвани. Тогава се осъществява допълнително 25-кратно разреждане, когато получените проби от изпитвано съединение (5μ1) се пренасят от блюдото с разредено лекарство към ямките на пробирното блюдо (виж по-долу), всяка съдържаща 120μ1 от пробирните съединения. Така, концентрациите на изпитваните съединения в настоящата проба са ΙΟμΜ, 2.5μΜ, 0.625μΜ, 0.156μΜ, 0.039μΜ, 0.0098μΜ, 0.0024μΜ и Ο.ΟΟΟβμΜ. Следвайки горните рецептури самият анализ се провежда както следва:
Maxisorp блюда за провеждане на анализа се покриват с ΙΟΟμΙ покриващ буфер, покрити, за да се предотврати изпаряване, и се инкубират цяла нощ при 37°С. Трябва да бъде отбелязано, че използваната концентрация на PGT насища. След инкубирането през нощта блюдата се промиват 3 пъти с промивен буфер (350μ1/προΜΗΒΚΒ).
От блюдото с изпитваното съединение 5μ1 проби от разтвора на изпитваното съединение се добавят към предназначените ямки. Тогава ΙΟΟμΙ от пробирния буфер се прибавя към всяка ямка (пробирният буфер се ···· • · · • · · • ··
• · ··· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···· ί
i £
i ί* приготвя чрез прибавяне АТР към фосфорилизиращия буфер точно преди анализа). Накрая, подходящо количество от LCK, определено чрез титруване, се прибавя към всяка ямка в обем от 20μ1 (общо, нивото на LCK трябва да бъде близко до горната част на областта на линейния отговор, т.е., около 80% от нея) . Заредените пробирни блюда след това се разклащат внимателно (не е необходимо покриване) при стайна температура в продължение на 30 минути, след което блюдата отново се промиват трикратно с промивния буфер.
След това към всяка ямка на блюдото се добавя 150μ1 блокиращ буфер и блокирането се провежда в продължение на 30 минути при 37°C, през което време блюдата се клатят и са покрити за предотвратяване на изпаряването. Блюдата се промиват отново 3 кратно с промивен буфер.
След това основният разтвор за откриване на антитяло се разрежда 1:2000 в блокиращ буфер и 50μ1 от него се добавя към всяка ямка, след което блюдата отново се разклащат (при стайна температура в продължение на 25 минути) без да е необходимо покриване. Процедурата на промиване на ямките с промиващ буфер, се повтаря трикратно.
След това 50μ1 ТМВ Microwell Пероксидаза
Субстрат се добавя към всяка ямка и се оставя да се появи син цвят (около 1-5 минути) докато 0D стойност
Ί
I ···· .*·.!··· ·· ·· ί · · · · · » • ···· . « , • · · · · · « • · · · · · ·· ··· ·· ···· (450nm) е около 1.0. В този се добавя към всяка ямка и ·· · • · • · • · · ··· ·· за положителната контрола момент, 50μ1 стоп разтвор блюдото се отчита на отчитащо устройство (Softmax Pro) при 450 nm.
IC50 стойности се определят чрез полиномна регресия и се анализират, използвайки MACRO програма. 1С50 стойност по-малко от около 3μΜ се предпочита.

Claims (33)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение съгласно формулата
    Н (формула I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат, в която всяко значение на А е независимо избрано от СН или N;
    X е избрана от групата, състояща се от -СН2-, -Ο-, -NH-, (Сх-Сб) алкиламино-, (СхС6)алкиламинокарбониламино-, карбонил, -NH-С(О)-, -N(Сх-Сб) алкил-С (0) -, -S(0)y-, където у е 0,1 или 2 и η в -(СН2)П- е 1,2 или 3;
    R1 е избран от групите, състоящи се от (СбСхо) арил-, (Сх-С9) хетероарил- , (C6-Cxo) арил (Сб-С10) арил(Сб-Схо) арил (Сх-С9) хетероарил-, (Сх-С9) хетероарил (СгС9) хетероарил-, (Сх~С9) хетероарил (Сб-Схо) арил-, (СбСхо) арилсулфинил- , (Сб-Сх0) арил (С6-Сх0) арилсулфинил- (Сх~ ·· ···· • · • ···
    С9)хетероарил(Сб-Сю)арилсулфинил-,(СбСю) арилсулфонил- , (С6-Сю) арил (Сб-Сю) арилсулфонил(Ci-C9) хетероарил (Сб-Сю) арилсулфонил-, (Сх-
    С9) хетероарилсулфинил-, (Сх-С9) хетероарил (СхСх9) хетероарилсулфинил-, (Сб-Сю) арил (СхС9) хетероарилсулфинил-, (Сх-С9) хетероарилсулфонил- (СхС9) хетероарил (Ci-C9) хетероарилсулфонил-, (СбСю) арил (Ci-C9) хетероарилсулфонил-, (R4) сулфинил(R4) сулфонил- , (Сб-Сю) арил (R4) сулфинил- , (Се-Сю) арил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (Ci~C9) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (Сб-Сю) арил (R4) сулфонил- , (СбСю) арил (Сб-Сю) арил (R4) сулфонил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (R4) сурфинил(Сб-Сю) арил (Сх-С9) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхС9) хетероарил (Сх-С9) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхС9) хетероарил (R4) сулфонил-, (Сб-Сю) арил (СхС9) хетероарил (R4) сулфонил-, (Ci~C9) хетероарил (СхС9хетероарил (R4) сулфонил-, (Сб-Сю) ариламинокарбонил(Сб-Сю) арил (Сб-С10) ариламинокарбонил- , (СхС9) хетероарил (Сб-Сю) ариламинокарбонил-, (СхС9)хетероариламинокарбонил-,(Сб-Сю)арил(СхС9) хетероариламинокарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СхС9)хетероариламинокарбонил-, (Сб-Сю)арилкарбонил(Сб-Сю) арил (Сб-Сю) арилкарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арилкарбонил- , (Сх-С9) хетероарилкарбонил-, (С6С10) арил (Сб-С10) арилкарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арилкарбонил-, (Сх-С9) хетероарилкарбонил-, (Сб. : ·: ·*··..: :
    • ·· ·· ···* ·»·* ····
    Сю) арил (С1~С9) хетероарилкарбонил- , (Ci~ С9) хетероарил (Ci~C9) хетероарилкарбонил-, (СбСю) арилоксикарбонил- , (С6-Сю) арил (СбСю) арилоксикарбонил- , (С1-С9) хетероарил (СбCio) арилоксикарбонил-, (Ci-C9) хетероарил (CiС9)хетероарилоксикарбонил-,(Сб-Сю)арил(CiС9)хетероарилоксикарбонил-, (С1-С9) хетероарил (Ci(R4) карбонил-,
    С9)хетероарилоксикарбонил-, (R4)оксикарбонил-, (R4)аминокарбонил-, (Сб-Сю) арил (R4) карбонил-, Сю) арил (R4) оксикарбонил-, (Сб-Сю) арил (R4) аминокарбонил-, С9) хетероарил (R4) карбонил-, С9) хетероарил (R4) оксикарбонил-, С9) хетероарил (R4) аминокарбонил-;
    в които R4 е избрана от групите, състоящи (Сб(С1_ (С,(С1се от (а) (С1-Сб) алкил-, (С2-С6) алкенил-, или (С2С6)алкинил-, в които алкил-, алкенил- и алкинил групите са заместени евентуално с хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, хидрокси (С2-Сб) алкил- , (СхСб) алкокси- , (С1~Сб) ацилокси- , (Ci-C6) алкиламино-, ((CiСб) алкил) 2амино-, (С1-Сб) ациламино-, циано, нитро, (СхСб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-С6) алкинил-, (CiСб) ациламино-, циано (Ci-C6) алкил- , трифлуорометил (CiСб) алкил-, (Сх-Сз) алкил (дифлуорометилен) (С1-С3) алкил-, или нитро (С1-Сб) алкил-;
    ···· (b) (С3-С10) циклоалкил-, в която циклоалкилгрупата евентуално е заместена с хидрокси, хало амино, трифлуорометил, хидрокси (С2-Сб) алкил-, (СхСб) алкокси- , (С1-Сб) ацилокси- , (Сх-Сб) алкиламино- , ((СхСб) алкил) 2амино-, (Сх-Сб) ациламино-, циано, нитро, (СхСб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-С6) алкинил-, (СхСб) ациламино-,циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (СхСб) алкил-, (Сх“С3) алкил (дифлуорометилен) (Сх-С3) алкил-, или нитро (Сх-Сб) алкил-; или (с) (Сз-Схо) хетероцикл оалкил, в която хетероциклоалкил- групата евентуално е заместена с с хидрокси,хало,амино, трифлуорометил, хидрокси(С2Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкокси-, (Сх-Сб) ацилокси-, (СхСб) алкиламино-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино-, (Сх-Сб) ациламино-, циано, нитро, (Сх-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил- , (С2Сб) алкинил-, (Сх-Сб) ациламино-, циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (Сх-Сб) алкил-, (СгС3) алкил (дифлуорометилен) (Сх“С3) алкил-, или нитро (СхСб) алкил-; и където всяка една от споменатите (Сб-Схо) арил- или (Сх-Сд) хетероарил- групи на R1 могат да бъдат евентуално заместени с една до пет групи, избрани от (а) деутерий, хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, карбокси, (Сх-Сб) алкокси-, (СхСб) ацилокси-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино(Сх“Сб) ациламино-, циано, нитро, (Сх-Сб) алкил-, (С2Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (Сх-Сб) ациламино-,
    • • 9 9999 9 · • · ···« • а • 9 • а е 9 * • • 9 ♦ · · 9 9 9 • « ♦ 99 • 9 • 9 • 9 • · • · 99 • 9 • ·*· е 9 « е • 9 9 •
    циано (Ci-C6) алкил-, трифлуорометил (Сх-Сб) алкил-, или нитро (Ci-Се) алкил- , (Сх~С3) алкил (дифлуорометилен) (СхС3) алкил-, (С1-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (СхСб) алкокси (Сх-С6) ациламино-, амино (Ci~C6) ацил-амино (СхСб) ацил (С1~С6) алкил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) ацил, ((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил- , (С3-Сю) циклоалкил (СхСб) алкил-, (Сх-Сб) ацилокси (Сх-Сб) алкил-, (С2Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, пиперазинил (Сх~Сб) алкил-, (СхСб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Сх0) арил (Сх-Сб) алкокси (СхСб) алкил-, (С5-С9) хетероарил (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил, (Сх-Сб) алкилтио (Сх-Сб) алкил- , (Сб-Сх0) арилтио (СхСб) алкил- (Сх-Сб) алкилсулфинил (Сх-Сб) алкил- , (СбСхо) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкилсулфонил (СхСб) алкил-, (Сб-Схо) арилсулфонил (Сх-Сб) алкил-, амино (СхСб) алкил- , (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) алкил- , (СхСб) алкил(дифлуорометилен)-, (СхС3) алкил (дифлуорометилен) (Сх-С3) алкил-, (СхСб) алкокси (Сх-Сб) ацил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-С6) ацил((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (Сб-Схо) арил-, (СхС9) хетероарил-, (Сб-С10) арил ((Сх-Сб) алкил-, (СхС9) хетероарил (Сх-Сб) алкил- , (Сб-С10) арил (Сб-Сх0) арил- (СбСхо) арил (Сб-Схо) арил (Сх-Сб) алкил-, (С3-С10) циклоалкил(С3-Сб) циклоалкил (Сх-Сб) алкил-, (С3Схо) хетероциклоалкил-, (С3-Сю) хетероциклоалкил (СхСб) алкил-, хидрокси (С2-Сб) алкил-, (Сх-Сб) ацилокси (С2Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкокси (С2-Сб) алкил-, пиперазинил (СхСб) алкил-, (Сх-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил- , (Сб96
    • ···· ·· · ·· • · 9999 9 • • * • · • 9 • ♦ • 9 999 • · 9 • · · • · · ··· ·· 9 · • · 99 9 9 999 9 9 9 9 · ·* 9 • ····
    Сю) арил (С1~Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (СхС9) хетероарил (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (СхС6) алкилтио (Сх“Сб) алкил-, (Сб-С10) арилтио (Сх-Сб) алкил(Сх-С6) алкилсулфинил (Сх-Сб) алкил-, (СбСхо) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил- , (Сх-Сб) алкилсулфонил (СхСб) алкил- , (Сб-Схо) арилсулфонил (Сх-Сб) алкил- , амино (СхСб) алкил- , (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) алкил- , ( (СхСб) алкил) 2амино (Сх~Сб) алкил- ;
    (b) R5OCO (Сх-Сб) алкил-, където R5 е избрана от групата, състояща се от водород (Сх-Сб) алкил-, (СбСхо) арил (Сх-Сб) алкил-, (Сх~С9) хетероарил (Сх-Сб) алкил-; или (c) R6 (С0-Сб) алкил-, където R6 е избрана от (Схгрупата, състояща се от пиперазино, Сб) ацилпиперазино-, (Сб-Сх0) арилпиперазино-, (С5С6) хетеро арил пипер азино-, (Сх-С6) ал кил пипер азино (Сб-Схо) арил (Сх-Сб) алкилпиперазино-, С9) хетероарил (Οχ-Сб) алкилпиперазино-, морфолиноСб) ацилморфолино-, (Сб-Схо) арилморфолино-, (Сх(Сх(СхС9) хетероарилморфолино-, (Сх-Сб) алкилморфолино-, (СбСхо) арил (Сх-Сб) алкилморфолино-, (Сх-С9) хетероарил (СхСб) алкилморфолино-, тиоморфолино-, (Сх-Сб) ацилтиоморфолино-, (Сб-Сх0) арилтиоморфолино- (СхС9)хетероарилтиоморфолино-, (Сх-С6)алкилтиоморфолино-, (Сб-Схо) арил (Сх-Сб) алкилтиоморфолино-, (СхС9) хетероарил (Сх-Сб) алкилтиоморфолино-, пиперидино- (ΟχНМЙШМКЙ •···· ··· • · •· · • ·· ··· ·· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ··
    Се) ацилпиперидино-, (С6-Сю) арилпиперидино-, (СхС9) хетеро ар ил пипери дино-, (Ci~C6) алкил пипери дино(Сб-Сю) арил (С1-Сб) пиперидино-, (Сх-С9) хетероарил (СхС6) алкилпиперидино-, пиролидино-, (Ci~C6) ацилпиролидино(Сб-Сю) арил-пиролидино-, (Ci-C9) хетероарил-пирилидино(С1-Сб) алкилпиролидино- (Сб-Сю) арил (Ci-C6) пиролидино(С1-С9) хетероарил (С1~Сб) алкилпиролидино-, (СхСб) алкокси (С1-Сб) ацил-, (Ci-C6) алкиламино (Сб-Сю) арил-, и ((С1-Сб) алкил) 2амино (Ci-Се) ацил-;
    ф R2 означава един до четири заместители, всеки независимо избран от членовете на групи (а) до (f) (а) деутерий, хало, хидрокси, карбокси, амино, трифлуорометил, (Ci-C6) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2С6) алкинил-, (С1-Сб) алкиламино-, ((Сх-Сб) (алкил) 2аминоцианоалкил-,(С3-С10)циклоалкил-,(С3Сю) хетероциклоалкил-, (С3-Сю) циклоалкокси-, (СхСб) алкилтио-, (С1-Сб) алкилсулфинил- , (СхСб) алкилсулфонил-, амино-СО-NH-, (Сх-Сб) алкокси-СО-NH(С1-Сб) алкил-СО-NH-, (Сх-С6) алкил-СО-NH- (Сх-С6) алкил(С1-Сб) алкил-СО-NH- (Сх-Сб) алкокси-, (ΟχСб) алкоксикарбонил (Οχ-Сб) алкокси-, (Сх~Сб) алкокси-СОNH- (Сх-Сб) алкокси-, (С1-Сб) алкиламино-СО-NH-, (СхСб) алкиламино-СО-NH- (Сх-Сб) алкил- , ( (Сх-Сб) алкил) 2аминоCO-NH- (С1-Сб) алкил- , ( (Сх-Сб) алкил) гамино-СО-NHкарбокси, карбокси (Ci“C6) алкил-, карбокси (Ci-C6) алкоксибензилоксикарбонил (Сг-Сб) алкокси-, (Ci-C6) алкиламиноС0-, (С1-Сб) ациламино-, (Сг-Сб) алкокси-, (Сг-Сб) ацил(Ci-C6) ацилокси-, (Сг-Сб) ацил (Сг-Сб) алкиламино-, (Сг~ Сб) алкоксиацил-, (Ci-C6) алкиламиноацил-, ((СгСб) алкил) 2аминоацил-, амино (Сг-Сб) ацил-, ямино (СгСб) алкил-, (Сг-Сб) алкоксикарбониламино-, (СгСб) алкоксикарбонил (Сг-Сб) алкил-, (Сб-Сгд) арил (СгСб) алкоксикарбониламино-трихалометил-, трихалометил (Сг-Сб) алкил-, (Сг-Сб) алкилдихалометилен(Сх-С3) алкил (дихалометилен) (Сг-С3) алкил-, (С3Сб) циклоалкил-, (С3-С6) циклоалкил (Сг-Сб) алкилхидрокси (Сг-Сб) алкил- , (Сг-Сб) ацилокси (Сг“Сб) алкил- (СгСб) алкокси (Сг-Сб) алкил-, (Сг-Сб) ациламино (Сг-Сб) алкил-, (Сг-Сб) алкилтио (Сг~Сб) алкил-, (Сг-Сб) алкоксикарбонил-, (Сг-Сб) алкилсулфинил (Сг-Сб) алкил- , (СгСб) алкилсулфонил (Сг-Сб) алкил-, (Сг-Сб) алкилсулфонил- (СгСб) алкилсулфониламино-, (Сг-Сб)алкилсулфониламино(СгСб) алкил-, амино (Сг-Сб) алкил- , (Сг-Сб) алкиламино (СгСб) алкил-, ((Сг-Сб) алкил) 2амино (Сг“Сб) алкил-, (СгСб) CO (Сг-Сб) алкил-;
    (Ь) (Сб-Сю) арил-, (Сг-Cg) хетероарил-, (СбСго) арил (Св-Сго) арил- , (Сб-Сго) арил (Сг-Cg) хетероарил(Сг~Сд) хетероарил (Сг-Сд) хетероарил-, (СхС9) хетероарил (С6-Сго) арил- , (Сб-Сго) арилсулфинил- , (СбСго) арил (Сб-Сго) арилсулфинил-, (Сг-С9) хетероарил (СбСго) арилсулфинил- , (Сб-Сго) арилсулфонил-, (Сб-Сго) арил (Сб···· • <
    Сю) арилсулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (С6Схо) арилсулфонил-, (Ci~C9) хетероарилсулфинил-, (СхС9) хетероарил (Сх-С9) хетероарилсулфонил-, (СбСю) арил (Сх-С9) хетероарилсулфинил-, (СбС9) хетероарилсулфонил-, (Сб-С9) хетероарилсулфонил- (СбСю) хетероарил (Сх-С9) хетероарил (CiС9) хетероарилсулфонил-, (Ci-C9) хетероарилсулфинил- (СхС9) хетероарил (Сх-С9) хетероарилсулфинил-, (СбСю) арил (С1-С9) хетероарилсулфинил-, (СхС9) хетероарилсулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (СхС9)хетероарилсулфонил-,(Св-Сю)арил(СхС9) хетероарилсулфонил-, (R4) сулфинил-, (R4)сулфонил(Сб-Сю) арил (R4) сулфинил- , (Сб-Сю) арил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (Ci-C9) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфинил-, (Сб-Сю) арил (R4) сулфонил-, (СбСю) арил (С6-Сю) арил (R4) сулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (СбСю) арил (R4) сулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (R4) сулфинил(Сб-Сю) арил (С1-С9) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхС9) хетероарил (Сх-С9) хетероарил (R4) сулфинил-, (СхС9) хетероарил (R4) сулфонил-, (Сб-Сю) арил (С5С9) хетероарил (R4) сулфонил-, (Сх-С9) хетероарил (СхС9) хетероарил (R4) сулфонил-, (Сб-Сю) ариламинокарбонил(Сб-Сю) арил (Сб-Сю) ариламинокарбонил-, (СхС9) хетероарил (Сб-Сю) ариламинокарбонил-, (СхС9)хетероариламинокарбонил-,
    100 (Сб-Сю) арил (С1~С9) хетероариламинокарбонил-,
    С9) хетероарил (Сх~С9) хетероариламинокарбонил-, (СбСю) арилкарбонил-, (Сб-Сю) арил (Сб-Сю) арилкарбонил-, (С1-С9) хетероарил (Сб-Сю) арилкарбонил-, (С1(СхС9) хетероарилкарбонил-, (Сб-Сх0) арил (СхС9) хетероарилкарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СхС9) хетероарилкарбонил-, (Сб-С10) арилоксикарбонил-, (СбСхо) арил (Сб-Схо) арилоксикарбонил- , (СхС9) хетероарил (Сб-Схо) арилоксикарбонил-, (СхС9) хетероарилоксикарбонил- , (Сб-С10) арил (Сб-Схо) арил (СбСхо) арилкарбонил(Сб-С9) хетероарил (Сб-Сх0) арилкарбонил-, (СхС9) хетероарилкарбонил-, (Сб-С10) арил (СхС9) хетероарилоксикарбонил-, (Сх-С9) хетероарил (СхС9) хетероарилоксикарбонил-, (R4) карбонил-, (R4) оксикарбонил-, (R4) аминокарбонил-, (СбСхо) арил (R4) карбонил-, (Сб-С10) арил (R4) оксикарбонил-, (Сб-Схо) арил (R4) аминокарбонил-, (СхС9) хетероарил (R4) карбонил-, (С5С9) хетероарил (R4) оксикарбонил-, (СхС9) хетероарил (R4) аминокарбонил-, в които R4 е дефинирана както по-горе и в които която и да е от споменатите (Сб-Схо) арил- или (Сх-С9) хетероарил- R2 групи могат евентуално да бъдат заместени с една до пет групи независимо избрани от :
    101 (i) хидрокси, хало, амино, трифлуорометил, карбокси, (С1-Сб) алкокси- , (Ci~C6) ацилокси- , (Сх-
    Сб) алкиламино-, (((Сх-Сб) алкил) 2амино-,
    Сх-Сб) ациламино-,циано, нитро, (Сх-Сб) алкил- , (С2С6) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (Сх~Сб) ациламино-, (СхСб) ациламино-, циано, нитро, (Сх-Сб)алкил-,(С2Сб) алкенил-, (С2-С6) алкинил- , (Сх-Сб) ациламино-, циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (Сх-С6) алкил- , или нитро (Сх-Сб) алкил-, (Сх~Сз) алкил (дифлуорометилен) (СгС3) алкил-, (Сх-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (ΟχСб) алкокси (Сх-Сб) ациламино-, амино (Сх-Сб) ацил-, амино (Сх-Сб) ацил (Сх-Сб) алкил-, (Сх~Сб) алкиламино (СхСб) ацил-, ((Сх-Сб) ал кал кил) 2амино (Сх-С6) ацил-, (С3С10) циклоалкил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) ацилокси (СхСб) алкил-, (С2-Сб) алкокси (Сх-Сб) алкил- , пиперазинил (СхСб) алкил-, (Cx-Ce) ациламино (Сх—Сб) алкил-, (Сб-С10) арил (СхСб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Cg) хетероарил (СхСб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкилтио (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Схо) арилтио (СхСб) алкил- , (Сх-Сб) алкилсулфинил (Сх-Сб) алкил- , (СбСхо) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил- , Сх-Сб) алкилсулфонил (СхСб) алкил-, (Сб-Схо) арилсулфонил (Сх-Сб) алкил-, амино (СхСб) алкил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) алкил- , (СхСб) алкил(дифлуорометилен)-, (СхС3) алкил (дифлуорометилен (Сх-С3) алкил-, (СхСб) алкокси (Сх-Сб) ацил-, (Сх-Сб) алкиламино (Сх-Сб) ацил((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) ацил-, (Сб-С10) арил-, (Сх···· ·· ····
    102
    С9) хетероарил-, (Сб“СХ0) арил (Сх-Сб) алкил-, (СхС9) хетероарил (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Схо) арил (C6-Cxo) арил- (СбС10) арил (Сб-Сю) арил (С1-С3) алкил-, (С3-Сю) циклоалкил-, (С3-С6) циклоалкил (Сх-С6) алкил- , (С3-СХ0) циклоалкил (СхС6)алкил-,(С3-Сю)хетероциклоалкил-(С3Сю) хетероциклоалкил (С1-Сб) алкил-, хидрокси (С2Сб) алкил-, (С1-Сб) ацилокси (С2-С6) алкил-, (СхСб) алкокси (С2-Сб) алкил-, пиперазинил (Сх-Сб) алкил(Сх-Сб) ациламино (Сх-Сб) алкил-, (Сб-Схо) арил (СхСб) алкокси (Сх-Сб) алкил-, (Ci-Cg) хетероарил (СхСб) алкокси (Сх-Сб) алкил- , (Сх-С6) алкилтио (Сх-Сб) алкил- (Сб-Схо) арилтио (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкилсулфинил (СхСб) алкил-, (Сб“СХ0) арилсулфинил (Сх-Сб) алкил-, (СхСб) алкилсулфонил (Сх-С6) алкил-, (Сб-Схо) арилсулфонил (СхСб) алкил-, амино (Сх-С6) алкил-, (Сх-С6) алкиламино (СхС6) алкил-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино (Сх-Сб) алкил- ;
    (ii) R5OCO (Сх-Сб) алкил-,в която R5 е избрана от групата, състояща се от водород, (Сх-С6) алкил-, (СбСхо) арил (Сх-Сб) алкил-, (Сх-С9) хетероарил (Сх-Сб) алкил- ;
    (iii) R6 (С2-Сб) алкил-, в която R6 е избрана от групата, състояща се от пиперазино, (СхСб) ацилпиперазино-, (С6-СХ0) арилпиперазино-, (С5Сд)хетероарилпиперазино-, (Сх-Сб)алкилпиперазино-, (Сб-СХо) арил (Сх-Сб) алкилпиперазино-, (СхСд) хетероарил (Сх-Сб) алкилпиперазино-, морфолино, (СхСб) ацилморфолино-, (С6-С10) арилморфолино-, (СхСд) хетероарилморфолино-, (Сх-Сб) алкилморфолино-, (Сб103
    Сю) арил (С1~Сб) алкилморфолино-, (Сх-Сд) хетероарил (СхСб) морфолино-, тиоморфолино-, (Сх~Сб) ацилтиоморфолино(Сб-Схо) арилтиоморфолино-, (СхСд) хетероарилтиоморфолино-, (Сх~С6) алкилтиоморфолино- , (Сб-Схо) арил (Сх~Сб) алкилтиоморфолино-, (СхСд) хетероарил (Сх-С6) алкилтиоморфолино-, пиперидино-, (Сх-Сб) ацилпиперидино- (Сб-С10) арилпиперидино-, (СхСд) хетероарилпиперидино-, (Сх-Сб)алкилпиперидино-, (Сб-Схо) арил (Сх-Сб) пиперидино-, (Сх-Сд) хетероарил (СхСб) алкилпиперидино-, пиролидино-, (Сх-Сб) ацилпиролидино-, (Сб-С10) арилпиролидино-, (СхCg) хетероарилпиролидино-, (Сх-Сб) алкилпиролидино- (СбСхо) арил (Сх-Сб) алкилпиролидино-, (Сх-Сд) хетероарил (СхСб) алкилпиролидино-, (Сх-Сб) алкокси (Сх-Сб) ацил- , (СхСб) алкиламино (С6-Сх0) арил- и ((Сх-Сб) алкил2амино (СхСб) ацил-,;
    (с) R7 или R7Y-, където R7 е избрана от групата, състояща се от пиперазино-, (Сб-С10) арилпиперазино-, (Сх-Сд) хетероарилпиперазино-, (Сх-Сб) алкилпиперазино-, (Сб-Схо) арил (Сх-Сб) алкилпиперазино- , (СхСд)хетероарил (Οχ-Сб) алкилпиперазино-, морфолино-, (СбСхо) арилморфолино-, (Сх-Сд) хетероарилморфолино-, (СхСб) алкилморфолино-, (С6-Схо) арил (Сх~Сб) алкилморфолино(Сх-Сд) хетероарил (Сх-Сб) алкилморфолино-, тиоморфолино(Сб-Схо) арилтиоморфолино-, (СхСд) хетероарилтиоморфолино-, (Сх-С6) алкилтиоморфолино-, (Сб-Схо) арил (Сх-Сб) алкилтиоморфолино- (Сх···· ·· ····
    104
    С9) хетероарил (Ci-C6) алкилтиоморфолино-, пиперидино- , (Сб-С10) арилтиопиперидино-, (Ci-Cg) хетероарилтио пиперидино- , Ci-C6) алкилтиопиперидино- , (СбСю) арил (С1-Сб) алкилтиопиперидино-, (CiС9) хетероарил (Сх-С6) алкилтиопиперидино- , пиролино-, (Сб-С10) арилтиопиролино-, (СхС9) хетероарилтиопиролино-, (Ci~C6) алкилтиопиролино-, (С6-С10) арил (С1-Сб) алкилтиопиролино- , (CiС9) хетероарил (Ci-C6) алкилтиопиролино-, и Y, ако присъства, е избрано от групата, състояща се от (СхСб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, амино, кислород, тио, сулфонил, сулфинил, хало (С1-Сб) алкил-, и хидрокси (С2-Сб) алкил-;
    (d) ZR8-, където R8 е избрана от групата, състояща се от пиперазино-, (Сб-Сю) арилпиперазино-, (С1-С9) хетероарилпиперазино-, (С1~Сб) алкилпиперазино, (Сб-Сю) арил (Ci-Сб) алкилпиперазино- , (CiС9)хетероарил (Ci-Се) алкилпиперазино-, морфолино-, (СбСю) арилморфолино-, (Сх-С9) хетероарилморфолино-, (СхСб) алкилморфолино-, (Сб-Сю) арил (Ci-C6) алкилморфолино-, (С1~С9) хетероарил (Сх-Сб) алкилморфолино-, тиоморфолино(Сб-Сю) арилтиоморфолино-, (CiС9) хетероарилтиоморфолино-, (Ci-C6) алкилтиоморфолино-, (Сб-С10) арил (С1-Сб) алкилтиоморфолино-, (CiС9) хетероарил (Ci-C6) алкилтиоморфолино-, пиперидино-, (Сб-Сю) арилтиопиперидино-, (CiС9)хетероарилтиопиперидино-, (Ci105
    C6)алкилтиопиперидино-,
    C6)алкилтиопиперидино-,
    С6)алкилтиопиперидино-,
    Сю) арилтиопиролидино-,
    С9)хетероарилтиопиролидино-,
    Се)алкилтиопиролидино-,
    Сб)алкилтиопиролидино-, (Сб-Схо) арил (Сх(Сх-С9) хетероарил (Схпиролидино-, (СбСб)алкилтиопиролидино-, и Ζ е състояща се от (Сх-Сб) алкил-, (Сх(Сх(Сб-Сх0) арил (Сх(Сх-С9) хетероарил (Схизбрано от групата, (С2-Сб) алкенил-, (С2Сб)алкинил-, амино, кислород, тио, сулфинил, сулфонил, хало (Сх-С6) алкил-, и хидрокси (С2-С6) алкил-;
    (е) две или повече от R2, когато са съседни, заедно да образуват един или повече допълнителни пръстена от 4,5,6 или
    7 атома на члена, избрани от групата, състояща се от фенил-, нафтил-, фурил-, тиенил-, тиазолил-, пиразолил-, изотиазолил-, оксазолил-, изоксазолил-, пиролил-, триазолил-, тетразолил-, имидазолил-, 1,3,5-оксадиазолил-, 1,2,4оксадиазолил-, 1,3,5-тиадиазолил-, 1,2,3-тиадиазолил,
    1.2.4- тиадиазолил-, пиридил-, пиримидил-, пиразинил-, пиридазинил-, 1,2,4-триазинил-, 1,2,3-триазинил1,
    1.3.5- триазинил,пиразоло[3,4-Ь]пиридинил-, хинолинил- птеридинил-, пуринил-, 6,7-дихидро-5Н[1]пиридинилбензо[1]тиофенил-, ил,бензоксазолил-,
    5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З бензотиазолил-,бензизотиазолилбензизоксазолил-, бензимидазолил-, тианафтенил-, изотианафтенил-, бензофуранил-, изобензофуранил-,
    I ·· ·♦·· • · • ···
    106 изоиндолил-, индолил-, индолизинил-, индазолил-, изохинолил-, хинолил-, фталазинил-, хиноксалинил-, хиназолинил-, бензоксазинил-, и в които споменатите пръстен (и) са евентуално заместени с един или повече (Сх-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-С6) алкинил-, аминохало-, хидрокси-, карбокси-, тиол-, нитро-, циано-, сулфоник-, хало (Сх-Сб) алкил- и хидрокси (С2-Сб) алкил-; и (f) две или повече от R2, когато са съседни, заедно да образуват един или повече допълнителни пръстена от 3,4,5,6 или 7 атома на члена, избрани от групите, състоящи се от:
    (1) (С2-С10) цикл оалкил -, включващк нула или две нива на ненасищане, избран от групата, състояща се от циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклохексилциклохептил-, циклопропенил-, циклобутенил-, циклопентенил-, циклохексенил-, циклохептенил-, 1,3циклобутадиенил-,
    1,3-циклопентадиенил-,
    1,3циклохексадиенил-,
    1,4-циклохексадиенил-,
    1,3циклохептадиенил-,
    1,4-циклохептадиенил-, бицикло[3.2.1]октан-, бицикло[2.2.1]хептан, тяхната норборн-2-ен ненаситена форма и подобните, където споменатият пръстен евентуално е заместен с хидроксихало-амино-, трифлуорометил-, хидрокси (С2-С6) алкил-, (Сх-Сб) алкокси-, (Сх-Сб) ацилокси-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((Сх-Сб) алкил) 2амино-, (Сх-Сб) ациламино-, циано- нитро-, карбокси-, (С2-Сб) алкенил-,
    • · · · · ·· · • · • · ·♦·· • • • · • · • · · • · • · • ·· • · • · • · • ♦ · · • · • · • ··· ·· • · • ··· • · • · • • · · ·
    тиол-, сулфонил-,
    107 (Сх-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкинил- , (С2-Сб) ациламино- , циано (Сх-Сб) алкил-, трифлуорометил (Сх-Сб) алкил- , (СхС3) алкил (дифлуорометилен) (Сх~С3) алкил-,
    Сб) алкил-, или нитро (Сх-Сб) алкил-; и (ii) (С3-С10) хетероциклоалкил-, групата, състояща се от хало(Схизбран от пиролидинилтетрахидрофуранил-, дихидрофуранил-тетрахидропиранилпиранил-, тиопиранил-1, азиридинил-, оксиранил-, метилендиоксил- изоксазолидинил-, 1,З-оксазолидин-Зил-изотиазолидинил-, 1,З-тиазолидин-З-ил-, 1,2пиразолидин-2-ил-, 1,З-пиразолидин-1-ил-пиперидинил-, тиоморфолинил-, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил-, 1,3тетрахидротиазин-3-ил-тетрахидротиадиазинил-, морфолинил-, 1,2-тетрахидродиазин-2-ил-, 1,3тетрахидродиазин-1-ил-тетрахидроазепинил-, пиперазинил-, хроменил-хроманил-, където споменатият пръстен евентуално е заместен с хидрокси-, хало-, амино-, трифлуорометил-, хидрокси(С2-Сб) алкил-, (СхСб) алкокси-, (Сх-Сб) ацилокси-, (Сх~Сб) алкиламино- ((СхСб) алкил) 2амино-, (Сх~С6) ациламино-, циано-, нитрокарбокси-, тиол-, сулфонил-, (Сх-Сб) алкил-, (С2Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (Сх-Сб) ациламиноциано (Сх“Сб) алкил-, трифлуорометил (Сх-Сб) алкил-, (СхС3) алкил (дифлуорометилен) (Сх~С6) алкил-, хало (СхСб) алкил-, или нитро (Сх-Сб) алкил-;
    ···· ······ . · ·· • ····· • · · ·.
    • · · ·· ·· ···*« • · •· •· • ···
    108 където която и да е (Сх-С6) алкил-, (С2-С6) алкенил-, (Сг-Сб) алкинил-, (С3-Сю) циклоалкил- , или (С3Сю) хетероциклоалкил- групи са или съдържат част от споменатите един до четири евентуални R2 заместители самите те са заместени евентуално с деутериий-, хидрокси-, амино-, трифлуорометил-, циано-, нитро-, карбокси-, (С1-С4) алкокси-, (С1~Сб) ацилокси-, (СхСб) алкиламино-, ( (Сх-Сб) алкил) 2амино-, (Сх-Сб) алкил-, (С2-Сб) алкенил-, (С2-Сб) алкинил-, (С1-Сб) ациламино-, (С3-Сю) циклоалкил- (С3-Сю) хетероциклоалкил-, циано(СхСб) алкил-, трифлуорометил (С1-Сб) алкил-, нитро(СхСб) алкил-, и (С1-Сб) ациламино; и R3 означава един или повече евентуални заместители на въглеродния атом на пръстена включително при X, където X е -СН2-, избрана от групите, състоящи се от (Ci-C6) алкил-, трихало(С1Сб)алкил-, която за предпочитане е трифлуорометил-, деутерий и флуор.
  2. 2.
    Съединение, съгласно претенция характеризиращо се с това, че неговия структурен елемент се означава чрез п
    *
    • ••е ·♦ ···· • • · « • • · • · · • · • · • « ♦ · • · • • · ·· ·· ·
    109 се допринася от 1,2,3,4-тетрахидрохинолин, 1,2,3,4тетрахидрохиноксалин, 3,4-дихидро-1Н-хиноксалин-2-он,
  3. 3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 2,3-дихидро-1Ниндол, или 3,4-дихидро-2Н-бензо[1,4]тиазин.
    3. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа структура, избрана от групата, състояща се от 6-метокси-1,2,3,4тетрахидрохинолин,4-метил-1,2,3,4 тетрахидрохиволин,7-(трифлуорометил)-1,2,3,4 тетрахидрохинолин,8-метил-1,2,3,4 тетрахидрохинолин,6-хидрокси-1,2,3,4 тетрахидрохинолин,8-хлоро-1,2,3,4 тетрахидрохинолин,7-хлоро-1,2,3,4тетрахидрохинолин,6-бензилокси-7-метокси-1,2,3,4тетрахидрохинолин, 6,7-диметил-1,2,3,4тетрахидрохинолин, 1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин, 1фенилсулфонил-1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин, 6-метил-
    1,2,3,4-тетрахидрохинолин, 3,4-дихидро-2Н- бензо[1,4]оксазин, 5-флуоро-2,3-дихидро-1Н-индол, и 3,З-диметил-2,3-дихидро-1Н-индол.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е (Ci-C9)хетероарилгрупа, избрана от групата, състояща се от пиридилиндазолил-, индолил-, 1,З-дихидро-бензоимидазол-2-он, тиенил-, оксазоил-, 2Н-пиразолил-, 1Н-пиразолил-, изооксазоил-,тиазолил(установено, наименование) и ш
    ···· ·· ···· • · · · • . · ···· • · · · а • *··* *«»*.,«· ···· •
    • · · · • ♦ · • · · • · · ·· ····
    110 изотиазолил-, и е евентуално заместена с една или повече групи, всяка независимо избрана от хидрокси-, хало-, амино-, (Сх“С6) алкил-, (Сх~Сб) алкокси-, трихалометил-, (Сх-Сб) алкинл-, (Сх-Сб) алкиламино-, ((Сх~
    С6) 2)диалкиламино-, карбокси-, (Сх-Сб)алкоксикарбонил(С1-Сб) ацилокси-, и (Сх-Сб) ациламино-.
  5. 5.
    Съединение, съгласно претенция
    I, характеризиращо се с това, че R1 е фенил, евентуално заместен с един до пет заместители, които са поотделно независимо избрани от хидроксихало-, амино-, (Cx-Cg) алкил-, (Сх-Сб) алкокси-, трихало (Сх-Сб) алкил-, която е за предпочитане трифлуорометил-, (Сх-Сб) алкинл-, (Сх“С6) алкиламино-, ((Сх~Сб) 2диалкиламино-, карбокси, (СхС6)алкоксикарбонил-, (Сх~Сб) ацилокси-, (СхС6) ациламино-.
    Съединение, претенция характеризиращо се с това, че R1 е избран от групата,
    б.
    съгласно
    1, състаяща се от
    3,4,5-триметоксифенил-, 2,3-диметил-
    1Н—индол—5—ил,
    3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил, и
  6. 6морфолин-4-ил-пиридин-3-ил.
  7. 7.
    Съединение, съгласно претенция
    1/ характеризиращо се с това, че един или повече заместители R е избран от групите, състоящи се от от (а) (Сх-Сб) алкил-, (Сх-Сб) алкинл-, (Сх-Сб) алкокситрихало (Сх-Сб) алкил-, които за предпочитане
    Ill трифлуорометил-, (Cj-CJ алкиламино-, ((CiСб) гДиалкиламино-, амино-, циано, и хало-, и (Ь) бензилокси-, фенилсулфонил-, фениламинокарбонил-, (Ci-C9)хетероарилсулфонил-, и (Ci~C9)хетероариламинокарбонил-, евентуално заместени с една с една или повече групи, избрани от групата, състояща се от (Ci-C6) алкил-, (С2-Сб) алкинил-, трихало (С1-Сб) алкил, която за предпочитане е трифлуорометил-, (С1-Сб) алкокси-, (Ci-C6) алкиламино-, и хало.
  8. 8. Съединение, съгласно претенция 1 характеризиращо се с това, че един или повече от заместители R е избран от групите, състоящи се от (С1-Сб) алкил-, трихало (С1-Сб) алкил-, деутерий и флуор.
  9. 9. Съединение, съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R3 е трифлуорометил.
  10. 10. Съединение, съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от (a) 1-[(2-анилино)-4-пиримидинил]-б-метил-
    1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (b) 1-[2-[ (4-бромофенил)амино]-4-пиримидинил]-бметил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (c) 1-[2-[(4-метоксифенил)амино]-4-пиримидинил]б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (d) 1-[2-[(1Н-индазол-5-ил)-4-пиримидил]-бметил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    • ♦ · · · · • ·
    112 (е) 1-[2-[(4-феноксифенил)амино]-4-пиримидинил]6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (f)
    1”[2-[(3,4-диметоксифенил)амино]-4 пиримидинил]-б-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (д)
    1- [2- [(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4 пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (h)
    1“[2-[(4,N-фениламинофенил)амино]-4 пиримидинил]-6-метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин;
    (i) [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил) пиримидин-2-ил]-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-амин;
    (j) 5-[4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-1,З-дихидро-бензоимидазол-2-он;
    (k) (2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-[4-(б-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин;
    (l) [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-амин;
    (ш) (б-метокси-пиридин-3-ил)-[4-(б-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил) -пиримидин-2-ил]амин;
    (п) (4-флуоро-3-метил-фенил)-[4-(б-метил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]амин;
    (о) (5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[4-(б-метил-
    3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил) -пиримидин-2-ил] амин;
    (р) 4-бензил-N 3-[4-(б-метил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-1Н-пиразол-3,5-диамин;
    (q) [4-(б-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин; и ·· · ···
    113 (r) [4-(6-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил) пиримидин-2-ил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амин;
  11. 11. Съединение, съгласно претенция 1, избрано от групата състояща се от (a) [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин2-ил]-(6-пиролидин-1-ил-пиридин-3-ил)-пиридин-3-ил)амин;
    (b) (1-циклопентил-1Н-индол-6-ил-[4-(6-метил-
    3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-амин;
    (c) [4-(6-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)пиримидин-2-ил]-оксазол-4-ил-амин;
    (d) (3,4-дихлоро-фенил)-[4-(6-метил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-амин;
    и (e) [4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин2-ил]-изотиазол-3-ил-амин;
  12. 12. Съединение, съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от (a) 2-({5-[4-(2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4ил)-пиримидин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метил-амино)етанол;
    (b) N-{5-[4-(З-оксо-З,4-дихидро-2Н-хиноксалин-1ил)-пиримидин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-ацетамид;
    (c) 3-хлоро-N-[4-(4-метил-З-оксо-З,4-дихидро-2Нхиноксалин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-бензамид;
    (d) [4- (2,3-дихидро-бензо[1,4]тиазин-4-ил)пиримидин-2-ил]-оксазол-4-ил-амин;
    114 (e) Ν-[4-(5-флуоро-2,З-дихидро-индол-1-ил)пиримидин-2-ил]-3-метокси-бензенсулфонамид;
    (f) [4-(5,б-дихидро-пироло[2,З-d]пиримидин-7ил)-пиримидин-2-ил]-(2-трифлуорометил-фенил)-амин;
    (д) 6-метокси-1-[2-(пиридазин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-2,3-дихидро-1Н-хинолин-4-он;
    (h) 2-{5- [4-(3,4-дихидро-2Н-хиноксалин-1-ил)пиримидин-2-иламино}-индол-1-ил}-етанол;
    (i) (2Н-пиразол-3-ил)-[4-(7-трифлуорометил-3,4дихидро-2Н-хинолин-1-ил) -пиримидин-2-ил] -амин;
    (j) 1-[4-(3,4-дихидро-2Н-[1,5]нафтиридин-1-ил)пиримидин-2-ил]-З-етил-карбамид;
    (k) 1-[4-(2,3-дихидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)пиримидин-2-ил]-3-(2-етокси-етил)-карбамид;
    (l) трет-бутилов естер на [4-(3,З-диметил-2,3дихидро-индол-1-ил)-пиримидин-2-ил]-карбаминова киселина;
    (т) 3-циано-N-[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрахидробензо[Ь]азепин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-бензамид;
    (п) изоксазол-4-ил-[4-(2,3,4,5-тетрахидробензо[b][1,4]диазепин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-амин;
    (о) (3,4-дихлоро-фенил)-[4-(3,4-дихидро-2Нбензо[Ь][1,4]тиазепин-5-ил)-пиримидин-2-ил]амин;
    (р) (б-аЗиридин-1-ил-пиридин-3-ил)-[4-(5метансулфонил-2,З-дихидро-индол-1-ил)-пиримидин-2ил]-амин;
    MH ···· ·· · • · · · (q)
    115 №-циклопропил-К5- [4- (6-флуоро-З, 4-дихидро2Н-хинолин-1-ил)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2,5-диамин;
    (г) бензо[1,3]диоксол-5-карбонова киселина[4-(6флуоро-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-пйримидин-2-ил]амид.
  13. 13.
    Съединение, съгласно претенция
    1, характеризиращо се с това, че X е метилен.
  14. 14.
    Съединение, съгласно претенция
    1, характеризиращо се с това, че структура zr3
    JCH2)„ включва група, избрана от групата, състояща се от 2,3-дихидро-1Н-пироло[2,З-b]пиридин; 2,3-дихидро-1Нпироло[2,3-с]пиридин; 2,3-дихидро-1Н-пироло[3,2с]пиридин; 2,3-дихидро-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин; 6,7дихидро-5Н-пироло[3,2-d]пиримидин; 6,7-дихидро-5Нпироло[3,2-с1] [1,2,3]триазин; 6,7-дихидро-5Нпироло[2,3-d][1,2,3]триазин; 1,4,5,7-тетрааза-индан;
    1.4.6.7- тетрааза-индан; 6,7-дихидро-5Н-пироло[2,3с]пиридазин; 2,3-дихидро-1Н-пироло[2,З-d]пиридазин;
    6.7- дихидро-5Н-пироло[3,2-с]пиридазин; 6,7-дихидро5Н-пироло[2,З-Ь]пиразин; 6,7-дихидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]оксазин; 5,6,7,8-тетрахидро-птеридин; 1,2,3,4- • ···
    116 тетрахидро-пиридо[2,З-b]пиразин; 1,2,3,4-тетрахидропиридо [3,4-Ь]пиразин; 1,2,3,4-тетрахидро-пиридо[2,3-
    b] пиразин; 5,6,7,8-тетрахидро-пиразино[2,3-
    c] пиридазин; 5,6,7,8-тетрахидро-птеридин; 1,2,3,4- тетрахидро-пиразино[2,З-d]пиридазин; 5,6,7,8тетрахидро-пиразино[2,3-с]пиридазин; 1,2,3,4тетрахидро-пиразино[2,З-Ь]пиразин; 5,6,7,8тетрахидро-пиразино[2,З-е][1,2,4]триазин; 5,6,7,8тетрахидро-пиразино[2,З-е][1,2,4]триазин; 5,6,7,8тетрахидро-пиразино[2,3-d][1,2,3]триазин; 5,6,7,8тетрахидро-пиразино[2,3-d][1,2,3]триазин; 2,3дихидро-1Н-4-окса-1,5-диаЗа-нафтален; 2,3-дихидро-1Н4-окса-1,6-диаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,6диаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,5-диаза-
    нафтален; 7,8-дихидро-6Н-5-окса-1,2,8-триаза- нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,6,7-триаза- нафтален; 6,7-дихидро-5Н-8-окса-1,2,5-триаза- нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-окса-4,5,8-триаза-
    нафтален; 7,8-дихидро-бН-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин;
    6,7-дихидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин; 6,7дихидро-5Н-8-окса-1,2,3,5-тетрааза-нафтален; 6,7дихидро-5Н-8-окса-1,2,4,5-тетрааза-нафтален; 7,8дихидро-бН-5-окса-1,2,3,8-тетрааза-нафтален; 6,7дихидро-5Н-8-окса-1,2,4,5-тетрааза-нафтален; 2,3 дихидро-1Н-пиридо[2,З-Ь]][1,4]тиазин; 2,3-дихидро-1Н4-тиа-1,б-диаза-нафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-тиа-4,6диаза-нафтален;
    3,4-дихидро-2Н-пиридо[3,2- ····
    117
    Ь] [1,4]тиазин; 7,8-дихидро-6Н-5-тиа-1,2,8-триазанафтален; 3,4-дихидро-2Н-1-тиа-4,6,7-триаза-нафтален;
    б,7-дихидро-5Н-8-тиа-1,2,5-триаза-нафтален; 6,7дихидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]тиазин; 7,8-дихидробН-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин; 3,4-дихидро-2Н-1-тиа-
    4,5,8-триаза-нафтален;
    тетрааза-нафтален; тетрааза-нафтален; тетрааза-нафтален; тетрааза-нафтален; d]пиримидин;
    б,7-дихидро-5Н-8-тиа-1,2,4,5-
    7.8- дихидро-6Н-5-тиа-1,2,4,8-
    7.8- дихидро-6Н-5-тиа-1,2,3,8-
    6,7-дихидро-5Н-8-тиа-1,2,3,55,6,7,8-тетрахидро-пиридо[3,21,2,3,4-тетрахидро-пиридо[2,3d]пиридазин; 5,6,7,8-тетрахидро-пиридо[2,З-Ь]пиразин;
    5.6.7.8- тетрахидро-пиридо[3,2-е][1,2,4]триазин;
    5.6.7.8- тетрахидро-пиридо[2,З-е][1,2,4]триазин;
    5.6.7.8- тетрахидро-пиридо[3,2-d][1,2,3]триазин; и
    5.6.7.8- тетрахидро-пиридо[2,3-d][1,2,3]триазин;
  15. 15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтичен носител.
  16. 16. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на състояние при млекопитаещо, където терапевтичната полза се достига чрез модулиране на клетъчен процес, медииран чрез Тклетка.
  17. 17. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се използва за лечение ·· ···· • · • ···
    118 или профилактика на отхвърляне на трансплантант при млекопитаещо.
  18. 18. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на автоимунно заболяване при млекопитаещо.
  19. 19. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на възпалително заболяване при млекопитаещо.
  20. 20. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се използва за лечение или профилактика на алергия при млекопитаещо.
  21. 21. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15 характеризиращ се с това, че се използва за лечение на Т-клетъчна левкемия или Т-клетъчна лимфома при млекопитаещо.
  22. 22. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15 за лечение на заболяване при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че лечението може да бъде повлияно чрез инхибиране активирането на Т-клетки или резултатите от споменатото активиране.
  23. 23. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съдържа допълнителен агент, който модулира имунната система на млекопитаещо, или който е антивъзпалителен агент .
    ♦ ···
    119
  24. 24. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че се използва за лечението на разтройство или състояние при млекопитаещо, избрано от групата, включваща астма, сенна хрема, копривна треска, детска екзема, атопичен дерматит и други алергични заболявания, включително медииране на антитяло (междинен тип), реакции на хиперчувствителност, отхвърляне на трансплантант, псориазис, улцеративен колит, заболяване на Crohn, лупус, мултиплицирана склероза, ревматоиден артрит, диабет тип I, автоимунни тироидни разтройства, Т клетъчни увреждания, включващи Т-клетъчна левкемия и Т-клетъчна лимфома и заболяване на Alzheimer.
  25. 25. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15 характеризиращ се с това, че инхибира тирозин киназа Lek при млекопитаещо.
  26. 26. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че споменатото съединение се осигурява като негова фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат.
  27. 27. Метод за инхибира протеин тирозин киназа Lek при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че се прилага към споменатото млекопитаещо на ефективно количество от съединението, съгласно претенция 15.
  28. 28. Метод, съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че също се прилагат поотделно или в комбинация на един или повече допълнителни агенти, ···· ·« ··*· • ·
    120 които модулират имунен отговор на млекопитаещо или които са противовъзпалителни агенти.
  29. 29. Метод за лечение или профилактика на разтройство или състояние, избрано от астма, сенна хрема, копривна треска, детска екзема, атопични дерматити и други алергични заболявания, включително медиирано антитяло (междинен тип), реакции на хиперчувствителност, отхвърляне на трансплантант, псориазис, усцеративен колит, заболяване на Crohn, лупус, мултиплицирана склероза, ревматоидни артрити, диабет тип I, автоимунни тироидни разтройства, Т клетъчни увреждания,
    Т-клетъчна лимфома включваши Т-клетъчна левкемия и и заболяване на Alzheimer, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане към споменатото млекопитаещо на количество от съединение, съгласно претенция
    15, ефективно при лечение на споменатото състояние.
  30. 30. Метод за лечение или предотвратяване отхвърляне на трансплантант при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане на ефективно количество от фармацевтичен състав, съгласно претенция 15.
    съгласно претенция 15.
  31. 31. Метод за лечение или предотвратяване автоимунно заболяване при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане на ефективно количество от фармацевтичен състав,
    • ··»· ·· ···· • • · ·· · · · • • · ♦ « • · · · 9 · · • · • • · · · · • • ♦ · • • · · · · • • « • ··· ·· ·· ·· · • · ····
    121
  32. 32. Метод за лечение или предотвратяване възпалително заболяване при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане на ефективно количество от фармацевтичен състав, съгласно претенция 15.
  33. 33. Метод за лечение или предотвратяване алергично заболяване при млекопитаещо, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане на ефективно количество от фармацевтичен състав, съгласно претенция 15.
BG106695A 1999-11-30 2002-05-13 2,4-диаминопиримидинови съединения, полезни като антисупресанти BG106695A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16822499P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001628 WO2001040215A1 (en) 1999-11-30 2000-11-09 2,4-diaminopyrimidine compounds usful as immunosuppressants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106695A true BG106695A (bg) 2002-12-29

Family

ID=22610621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106695A BG106695A (bg) 1999-11-30 2002-05-13 2,4-диаминопиримидинови съединения, полезни като антисупресанти

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1242403B1 (bg)
JP (1) JP3955468B2 (bg)
KR (1) KR20020059826A (bg)
CN (1) CN1402720A (bg)
AP (1) AP2002002530A0 (bg)
AT (1) ATE315036T1 (bg)
AU (1) AU1047601A (bg)
BG (1) BG106695A (bg)
BR (1) BR0015995A (bg)
CA (1) CA2392971C (bg)
CO (1) CO5261519A1 (bg)
CZ (1) CZ20021703A3 (bg)
DE (1) DE60025385T2 (bg)
EA (1) EA200200411A1 (bg)
EE (1) EE200200275A (bg)
ES (1) ES2253266T3 (bg)
GT (1) GT200000200A (bg)
HN (1) HN2000000264A (bg)
HU (1) HUP0203300A3 (bg)
IL (1) IL149103A0 (bg)
IS (1) IS6339A (bg)
MA (1) MA26846A1 (bg)
MX (1) MXPA02005350A (bg)
NO (1) NO20022557D0 (bg)
OA (1) OA12097A (bg)
PA (1) PA8506801A1 (bg)
PE (1) PE20010900A1 (bg)
PL (1) PL355946A1 (bg)
SV (1) SV2002000231A (bg)
TN (1) TNSN00232A1 (bg)
TR (1) TR200201431T2 (bg)
UY (1) UY26455A1 (bg)
WO (1) WO2001040215A1 (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
PL360742A1 (en) * 2000-08-31 2004-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005606A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
DK1532145T3 (da) 2002-08-02 2007-01-15 Vertex Pharma Pyrazolpræparater der er anvendelige som inhibitorer af GSK-3
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
CA2551770A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
CA2583710A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics, Inc. Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
US20060161001A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
RU2475488C2 (ru) 2006-02-14 2013-02-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дигидродиазепины, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ
CA2644356A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma
BRPI0811204A8 (pt) 2007-05-10 2015-09-22 Bristol Myers Squibb Co Tetra-hidroibenzo-1,4-diazepinas substituídas por arila e heteroarila e uso das mesmas para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina e serotonina
WO2009051119A1 (ja) * 2007-10-16 2009-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited ピリミジルインドリン化合物
KR20120094920A (ko) 2009-09-25 2012-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체의 제조 방법
AU2010298190A1 (en) 2009-09-25 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
TWI513694B (zh) * 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
KR101708761B1 (ko) * 2012-04-13 2017-02-21 주식회사 머쉬메드 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
US10125144B2 (en) 2013-10-07 2018-11-13 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
EP3421464B1 (en) 2017-06-30 2021-11-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
JP2020525525A (ja) 2017-06-30 2020-08-27 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｔｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
AU2018294054B2 (en) * 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203300A2 (hu) 2003-02-28
ES2253266T3 (es) 2006-06-01
TR200201431T2 (tr) 2002-09-23
BR0015995A (pt) 2002-08-06
AP2002002530A0 (en) 2002-06-30
GT200000200A (es) 2002-05-23
NO20022557L (no) 2002-05-29
CA2392971C (en) 2008-10-07
PA8506801A1 (es) 2002-04-25
EE200200275A (et) 2003-10-15
IS6339A (is) 2002-04-12
ATE315036T1 (de) 2006-02-15
PE20010900A1 (es) 2001-09-08
IL149103A0 (en) 2002-11-10
HUP0203300A3 (en) 2003-10-28
MXPA02005350A (es) 2002-12-11
NO20022557D0 (no) 2002-05-29
EP1242403A1 (en) 2002-09-25
UY26455A1 (es) 2001-07-31
SV2002000231A (es) 2002-07-16
DE60025385T2 (de) 2006-08-24
KR20020059826A (ko) 2002-07-13
WO2001040215A1 (en) 2001-06-07
TNSN00232A1 (fr) 2005-11-10
OA12097A (en) 2006-05-04
MA26846A1 (fr) 2004-12-20
CZ20021703A3 (cs) 2003-06-18
JP3955468B2 (ja) 2007-08-08
CO5261519A1 (es) 2003-03-31
CN1402720A (zh) 2003-03-12
AU1047601A (en) 2001-06-12
CA2392971A1 (en) 2001-06-07
HN2000000264A (es) 2001-05-21
PL355946A1 (en) 2004-05-31
EA200200411A1 (ru) 2002-10-31
DE60025385D1 (de) 2006-03-30
EP1242403B1 (en) 2006-01-04
JP2003515602A (ja) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106695A (bg) 2,4-диаминопиримидинови съединения, полезни като антисупресанти
US7101869B2 (en) 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
JP6704398B2 (ja) ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体
CN106467541B (zh) 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
TWI361187B (en) Organic compounds
TWI534145B (zh) 四氫吡啶并嘧啶衍生物
JP5830094B2 (ja) 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび−ピリジン
CA3039760A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
CN103998042B (zh) Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
JP2005500294A (ja) ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
CA3177200A1 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use
EA024109B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназ
TW201313725A (zh) ６Ｈ－噻吩并［３，２－ｆ］［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］［１，４］二氮呯
JP5667085B2 (ja) Ａｋｔインヒビターとしての融合されたピリミジン
KR20150093687A (ko) Ａｌｋ 키나아제 억제제
HUE029326T2 (hu) Szubsztituált alifánok, ciklofánok, heterafánok, heterofánok, hetero-heterafánok és metallocének, amelyek alkalmasak HCV fertõzések kezelésére
JP2013532675A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
JP2010521506A (ja) 置換イミダゾおよびトリアゾロピリミジン類
CN102015717A (zh) 趋化因子受体调节剂
TW200804364A (en) New compounds
CA3173955A1 (en) Methods of using myt1 inhibitors
TW201120042A (en) N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
TW201802081A (zh) 化合物及其於降低尿酸位準之用途(一)
TW200938546A (en) Triazolotriazines and triazolopyrazines and their use