DE60025385T2 - 2,4-diaminopyrimidinderivate als immunosuppressiva - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die therapeutische Modulation von T-Zell-vermittelten Zellprozessen. T-Zellen ("Thymus-abgeleitete" Zellen) sind verantwortlich für zahlreiche zellvermittelte Immunfunktionen und tragen indirekt über die Anregung von B-Zellen zur Produktion von Antikörpern bei. Die Zellmembran einer T-Zelle enthält zahlreiche Rezeptor- und Rezeptor-assoziierte Proteinmoleküle, die die Aktivierung von T-Zellen, die Differenzierung von T-Zellen in verschiedene Subtypen und die Interaktion von T-Zellen mit anderen Zellen oder Zellbestandteilen erleichtern.
  • Wenn T-Zell-vermittelte Immunreaktionen normalerweise auch sehr nützlich sind, so gibt es doch Umstände, in denen die Unterdrückung oder sonstige Modulation der T-Zell-vermittelten Immunreaktion angezeigt ist. Ein wichtiges Beispiel ist hier die Organ-, Gewebe- oder Zelltransplantation, wo die Unterdrückung der Immunreaktion gegen das Transplantat (ob Allo- oder Xenotransplantat) sehr wesentlich ist. Weitere Beispiele sind die Behandlung von Allergien, Autoimmunkrankheiten und Entzündungen beinhaltenden Krankheitszuständen. Da T-Zellen an so vielen immunvermittelten Prozessen beteiligt sind und sich die Verwendung verschiedener T-Zell-Proteine und -Signalisationsfunktionen in diesen Prozessen auch überschneiden, ist es äußerst schwierig, nur bestimmte Funktionen der T-Zellen zu modulieren, ohne andere, wünschenswerte Zellprozesse nachteilig zu beeinflussen. Die Erfindung betrifft eine Klasse therapeutischer Verbindungen, die in bestimmte Signalisationsvorgänge, die während der Aktivierung der T-Zellen ablaufen, selektiv eingreifen und so eine selektive Regulation von Immunreaktionen ermöglichen.
  • Bisherige Entwicklungen
  • T-Zellen differenzieren und proliferieren auf Grund der Erkennung von Antigenen (im Allgemeinen fremder Makromoleküle), um verschiedene zellvermittelte Immunprozesse auszuführen. Diese Erkennung von Antigen, gefolgt von funktionellen und morphologischen Veränderungen in der T-Zelle, wird Aktivierung genannt. Unter den von den differenzierten T-Zellen durchgeführten Funktionen sind zu nennen: (1) Abtöten virusinfizierter Eigenzellen, (2) Abtöten fremder Zellen, (3) Aktivierung anderer Zellen (beispielsweise Makrophagen), die in der Lage sind, fremde Partikel (wie Bakterien und Viren) zu verschlingen und selbst ihre Makromoleküle zur Präsentation an zusätzlichen T-Zellen und zur Aktivierung von zusätzlichen T-Zellen zu entwickeln, (4) Unterdrückung der Immunreaktion von B-Zellen und T-Zellen auf Antigen, die beispielsweise dahingehend wirken können, Immuntoleranz aufzubauen, (5) Aktivierung anderer T-Zellen und (6) nach eigener Aktivierung durch Antigen Unterstützung der B-Zellen in der Reaktion auf fremde Antigene, damit Antikörper produziert werden können. In einigen Fällen werden diese Wirkungen durch direkten Kontakt der T-Zellen mit ihrem Zielobjekt erreicht, während in anderen Fällen die T-Zellen verschiedene Substanzen absondern (allgemein Lymphokine genannt), um die Zielzellen über die Entfernung zu aktivieren; es können auch beide Mechanismen beteiligt sein.
  • Wie bereits erwähnt wurde, stellen Autoimmunkrankheiten, Abstoßung von Transplantaten, Allergien und Entzündungen Zustände dar, bei denen anscheinend die unerwünschte Aktivierung Antigen-spezifischer T-Zellen Voraussetzung ist für Induzierung und/oder Progression des unerwünschten klinischen Zustands. Beispielsweise kann die erforderliche Freisetzung einiger Lymphokine (wie z.B. γ-Interferon) durch T-Zellen Macrophagen dazu veranlassen, nicht nur zum Ort einer Infektion oder einer Gewebsverletzung zu wandern, sondern auch andere lösliche Faktoren abzusondern, die langsam unerwünschte Entzündungen auslösen (beispielsweise bei Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ [delayed-type hypersensitivity]). Entsprechend wird davon ausgegangen, dass pharmazeutische Verbindungen, die die Aktivierung von T-Zellen unter bestimmten Umständen unterbrechen oder bestimmte Signalisationsvorgänge stromabwärts unterbrechen, von großem therapeutischen Wert sind. Siehe z.B. J. H. Hanke et al., Inflammation Research, 44, S. 357–371, 1995.
  • T-Zellen erkennen Antigen durch Membranglycoproteinrezeptoren, TcR genannt, die teilweise in Struktur und Sequenz den Antikörpern von B-Zellen ähneln. Die genetischen Elemente, von welchen die beiden Proteinklassen exprimiert werden, sind zweifellos desselben Ursprungs. Im Allgemeinen erkennen T-Zellen nur Antigen, das ihnen in weiterentwickelter Form auf der Oberfläche anderer Zellen präsentiert wird. Wie Antikörper produzierende B-Zellen erkennt jede einzelne Vorläufer-T-Zelle nur eine bestimmte Aminosäure- oder Kohlenhydrat-Sequenz und/oder andere molekulare Strukturen (Epitope genannt) im weiterentwickelten Antigen, wobei die jeweilige Struktur normalerweise nur in diesem Antigen vorkommt. Eine solche spezifische Erkennung von Antigen ermöglicht eine Reaktion gegen ein breites Spektrum fremder Makromoleküle und stellt ein notwendiges Merkmal der Mechanismen dar, das normalerweise auch Immunreaktionen gegen körpereigene Moleküle verhindert.
  • Nach der Bindung von Antigen an die Oberfläche der T-Zelle sind zahlreiche Vorgänge in der Zellmembran und innerhalb der Zelle erforderlich, um die Aktivierung abzuschließen. Wie berichtet in Hanke et al., beinhaltet die Aktiverung der T-Zelle auch die Assoziation anderer Zellmembran-Glycoproteine, u.a. CD4, CD8, CD3 und CD28, mit den TcR, sowie die Phosporylierung von Tyrosin-Aminosäureresten in diesen Proteinen (siehe C. N. June et al., Journal of Immonology, 144, S. 1591–1599 (1990), und D. B. Strauss et al., Cell, 70, S. 585–593, 1992). Die Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäureresten wird von einer Enzymklasse durchgeführt, die Protein-Tyrosinkinasen (PTKs) genannt werden. Es ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Phosphorylierung durch Tyrosinkinasen die Aktivierung von T-Zellen sowie zahlreiche T-Zell-vermittelte Immunprozesse moduliert (siehe beispielsweise C. N. June et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 87, S. 7722–7726, 1990). Entsprechend ist die Regulation der Aktivierung von T-Zellen (oder der nachfolgenden Signalübermittlungsvorgänge) durch selektive Hemmung bestimmter PTKs von besonderem Interesse.
  • Die Phosphorylierung von Tyrosinresten in membrangebundenen Proteinen und cytoplasmatischen Proteinen stellt jedoch einen allgemeinen Mechanismus dar. Sie spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Signalisations-Pathways und ist nicht auf jene des Immunsystems beschränkt. Phosphorylierung von Tyrosin erfolgt beispielsweise als Reaktion auf die Bindung von Wachstumsfaktoren wie dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), dem Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), dem Nerven-Wachstumsfaktor (NGF) sowie Insulin. In Anbetracht der großen Zahl von Zellprozessen, die von der Tyrosin-Phosphorylierung abhängig sind, ist offensichtlich, dass bevorzugte Verbindungen zur Hemmung der Aktivierung von T-Zellen und/oder nachfolgender Signalisationsvorgänge des Immunsystems nur eine (oder höchstens sehr wenige) Tyrosinkinase/n hemmen und so vermieden werden sollte, ein breites Spektrum anderer zellulärer metabolischer Pathways zu beeinflussen.
  • Da die Spezifizität einer bestimmten, einen Inhibitor darstellenden Verbindung nicht praktisch für alle Tyrosinkinasen getestet werden kann und auch viele Kinasen noch nicht entdeckt sind, ist ferner die Bereitstellung von Verbindungen, die stark spezifisch hinsichtlich einer Tyrosinkinase sind, sehr bevorzugt. Allgemeine Erläuterungen zu Tyrosinkinase-Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie bei der Aktivierung der T-Zellen eine Rolle spielen, sind zu finden in J. H. Hanke et al., 1995. An der Aktivierung von T-Zellen beteiligte Tyrosinkinasen (PTKs) sind u.a.
    • (a) lck (Protein mit einem MG von 56 000, auch bekannt als p56lck), das mit dem TcR-Komplex assoziiert ist und der Familie der src-Kinasen angehört;
    • (b) fyn, das ebenfalls der Familie der src-Kinasen angehört;
    • (c) Zap-70 und syk, die eine begrenzte Homologie mit den src-Kinasen verbindet;
    • (d) itk-Kinase, die mit dem CD28-Rezeptor assoziiert sein könnte; und
    • (e) csk-ähnliche Kinasen, die auch die Funktion anderer PTKs negativ regulieren könnten.
  • Es gibt gewichtige Hinweise darauf, dass lck an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist, die zur Annahme führen, dass die Hemmung der Aktivität von lck einen wichtigen therapeutischen Ansatzpunkt darstellt. Von D. B. Strauss et al, 1992, wurde festgestellt, dass mutierte Jurkat-Zellen (JcaM1), die nach Rezeptorstimulation keinen Anstieg der Calciumkonzentration zeigten, keine Expression funktionaler lck-Tyrosinkinase aufwiesen. T. J. Molina et al., Nature, 357, S. 161–164, 1992, erzeugten in Embryonenstammzellen der Maus eine lck-Null-Mutation durch homologe Rekombination. LcK-defiziente Mäuse zeigten eine ausgeprägte thymische Atrophie, und es wurden wenige CD4+-, CD8+- oder CD4+/ CD8+-Thymocyten festgestellt. Ferner wird von F. D. Goldnan et al., Journal of Clinical Investigation, 102, S. 421–429, 1998, berichtet, dass bei einem Kind mit SCID-Phänotyp (schwerer kombinierter Immunschwäche), die Kinasen p59fyn und ZAP-70 auf normalem Niveau exprimiert wurden, während ein scharfer Rückgang der Kozentration von lck festgestellt wurde. Interessanterweise wurde bei diesem Patienten ein alternativ gespleisstes lck-Transkript identifiziert, bei dem die Kinase-kodierende Domäne, die vom Exon 7 des lck-Gens bereitgestellt wird, fehlt.
  • Die wissenschaftliche Literatur berichtet weiter über Verbindungen, die T-Zell-vermittelte Immunfunktionen modulieren und/oder Tyrosinkinasen (PTKs) des Rezeptortyps und des Nicht-Rezeptor-Typs hemmen. Beispielsweise beschreiben die internationalen Patentanmeldungen WO 98/54156 und WO 98/54157 Chinolin- und Chinoxalinverbindungen, die Plättchenwachstumsfaktor-PTK und/oder lck hemmen und zur Beeinflussung der Aktivierung und Proliferation von T-Zellen geeignet sind. Die WO 97/40019 offenbart 5-Aminopyrazol-Verbindungen, die als selektive lck-Inhibitoren geeignet sind. In der WO 98/11095 sind substituierte 2-Pyrimidinamine und deren Verwendung als Inhibitoren von Proteinkinasen wie ZAP-70, Proteinkinase C und lck beschrieben. Die Verbindungen werden als nützlich bezüglich Krankheiten oder Zuständen beschrieben, bei denen das Immunsystem oder Hyperproliferation von Zellen beteiligt sind. Weitere bemerkenswerte Veröffentlichungen sind WO 99/24035, WO 98/41525, WO 97/19065, WO 98/28281 und WO 98/18782.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Verbindungen, die zur Behandlung klinischer Zustände geeignet sind, an denen eine unangemessene Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist. Insbesondere sind hochspezifische Inhibitoren der lck-Thyrosinkinase offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Entsprechend bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel
    Figure 00060001
    (Formel I) oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Hydrate, worin jedes A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus CH oder N;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend -CH2-, -O-, -NH-, (C1-C6)-Alkylamino-, (C1-C6)-Alkylaminocarbonylamino-, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Carbonyl, -NH-C(O)-, -N-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-, -S(O)y-, wobei y 0, 1 oder 2 bedeutet, und
    n in der Gruppe -(CH2)n- 1, 2 oder 3 bedeutet;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfinyl, (C6-C10)-arylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1- C9)-heteroarylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (R4)-Sulfinyl-, (R4)-Sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Arylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Arylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (R4)-Carbonyl-, (R4)-Oxycarbonyl-, (R4)-Aminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-carbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-oxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-aminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-carbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-oxycarbonyl- und (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-aminocarbonyl-;
    worin R4 ausgewählt ist aus den Gruppen, enthaltend
    • (a) (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl- und (C2-C6)-Alkinyl-, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional substituiert sind durch Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-al kyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-;
    • (b) (C3-C10)-Cycloalkyl-, worin die Cycloalkylgruppe optional substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; oder
    • (c) (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, worin die Heterocycloalkylgruppe optional substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; und
    wobei jede der für R1 genannten (C6-C10)-Aryl- oder (C1-C9)-Heteroaryl-Gruppen optional ein- bis fünffach substituiert ist durch
    • (a) Deuterium, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino, Amino-(C1-C6)-acyl-, Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C5-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)- Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl(difluormethylen)-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-;
    • (b) R5OCO(C1-C6)-Alkyl-, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl; oder
    • (c) Rs(C0-C6)-Alkyl-, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino, (C1-C6)-Acylpiperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C5-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C1-C6)-Acylmorpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C1-C6)-Acylthiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C6-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C1-C6)-Acylpiperidino-, (C6-C10)-Arylpiperi dino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperidino-, (C1-C6)-Alkylpiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-piperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperidino-, Pyrrolidino-, (C1-C6)-Acylpyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-pyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-pyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylpyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-pyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C6-C10)-aryl- und ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-;
    R2 für 1–4 optionale Substituenten steht, die jeweils unabhängig aus den Gruppen (a) bis (f) ausgewählt sind:
    • (a) Deuterium, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, Cyanoalkyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, (C3-C10)-Cycloalkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, Amino-CO-NH-, (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-NH-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-CO-NH-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-CO-NH-, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkyl-, Carboxy-(C1-C6)-alkoxy-, Benzyloxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-, (C1-C6)-Acylamino-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyl-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Acyl-(C1-C6)-alkylamino-, (C1-C6)-Alkoxyacyl-, (C1-C6)-Alkylaminoacyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-aminoacyl-, Amino-(C1-C6)-acyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonylamino-, Trihalomethyl-, Trihalomethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyldihalomethylen-, (C1-C3)-Alkyl(dihalomethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-, (C1-C6)- Alkylsulfonylamino-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-CO-(C1-C6)-Alkyl-;
    • (b) (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfinyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl, (C1-C9)-Heteroarylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (R4)-Sulfinyl-, (R4)-Sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfonyl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfonyl, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C5-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Arylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Arylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (R4)-Carbonyl-, (R4)-Oxycarbonyl-, (R4)-Aminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-carbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-oxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-aminocarbo nyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-carbonyl-, (C5-C9)-Heteroaryl-(R4)-oxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-aminocarbonyl-, worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, und worin jede der genannten (C6-C10)-Aryl- und (C1-C9)-Heteroaryl-Gruppen in R2 jeweils optional ein- bis fünffach unabhängig substituiert ist durch: (i) Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino-, Amino-(C1-C6)-acyl-, Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl(difluormethylen)-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl thio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-; (ii) R5OCO(C1-C6)-Alkyl-, wobei R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl; (iii) R6(C2-C6)-Alkyl-, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino, (C1-C6)-Acylpiperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C5-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C1-C6)-Acylmorpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C1-C6)-Acylthiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C1-C6)-Acylpiperidino-, (C6-C10)-Arylpiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperidino-, (C1-C6)-Alkylpiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-piperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperidino-, Pyrrolidino-, (C1-C6)-Acylpyrrolidino-, (C6-C10)-Arylpyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylpyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C6-C10)-aryl- und ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-;
    • (c) R7 oder R7Y-, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)- Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C6-C10)-Arylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopiperidino-, (C1-C6)-Alkylthiopiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, Pyrrolidino-, (C6-C10)-Arylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylthiopyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, und Y, sofern vorhanden, ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Amino, Sauerstoff, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Halo-(C1-C6)-alkyl- und Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-;
    • (d) ZR8, worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C6-C10)-Arylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopiperidino-, (C1-C6)-Alkylthiopiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, Pyrrolidino-, (C6-C10)-Arylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylthiopyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkylenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Amino, Sauerstoff, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Halo-(C1-C6)-alkyl- und Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-;
    • (e) zwei oder mehrere Reste R2 bilden, sofern vicinal, gemeinsam einen oder mehrere weitere 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, die ausgewählt sind aus der Gruppe, enthaltend Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrrolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, 1,3,5-Oxadiazolyl-, 1,2,4-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,3,5-Thiadiazolyl-, 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,4-Triazinyl-, 1,2,3-Triazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, Purinyl-, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl-, Benzo[b]thiophenyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-3-yl, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Thianaphthenyl-, Isothianaphthenyl-, Benzofuranyl-, Isobenzofuranyl-, Isoindolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl- und Benzoxazinyl-, wobei dieser Ring (diese Ringe) optional ein- oder mehrfach substituiert ist (sind) durch (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Amino-, Halogen, Hydroxy-, Carboxy-, Thiol-, Nitro-, Cyano-, Sulfonyl- (sulfonic), Halo-(C1-C6)-Alkyl- und Hydroxy-(C2-C6)-alkyl; und
    • (f) zwei oder mehrere Reste R2 bilden, sofern vicinal, gemeinsam einen oder mehrere weitere 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, die ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen: (i) (C3-C10)-Cycloalkyl mit 0–2 Ungesättigtheitsgraden, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, 1,3-Cyclobutadienyl-, 1,3-Cyclopentadienyl-, 1,3-Cyclohexadienyl-, 1,4-Cyclohexadienyl-, 1,3-Cycloheptadienyl-, 1,4-Cycloheptadienyl-, Bicyclo[3.2.1]octan-, Bicyclo[2.2.1]heptan, deren Norborn-2-en-ungesättigte Form, und dergleichen, wobei der Ring optional substituiert ist durch Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-, Nitro-, Carboxy-, Thiol-, Sulfonyl-, (C1- C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, Halo-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; und (ii) (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dihydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyranyl-, Thiopyranyl-, Aziridinyl-, Oxiranyl-, Methylendioxyl-, Isoxazolidinyl-, 1,3-Oxazolidin-3-yl-, Isothiazolidinyl-, 1,3-Thiazolidin-3-yl-, 1,2-Pyrazolidin-2-yl-, 1,3-Pyrazolidin-1-yl-, Piperidinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl-, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl-, Tetrahydrothiadiazinyl-, Morpholinyl-, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl-, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl-, Tetrahydroazepinyl-, Piperazinyl-, Chromenyl- oder Chromanyl-, wobei der genannte Ring optional substituiert ist durch Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-, Nitro-, Carboxy-, Thiol-, Sulfonyl-, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, Halo-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; wobei jede der (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- oder (C3-C10)-Heterocycloalkyl-Gruppen, die jeweils einen der 1–4 optionalen Substituenten von R2 darstellen oder jeweils einen Teil der 1–4 optionalen Substituenten von R2 umfassen, ihrerseits jeweils optional substituiert sind durch Deuterium, Hydroxy-, Amino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Carboxy-, (C1-C4)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, Nitro-(C1-C6)-alkyl- und (C1-C6)-Acylamino; und
    R3 einen oder mehrere optionale Reste an einem Ring-Kohlenstoffatom, einschließlich X, wenn X für -CH2- steht, darstellt, wobei R3 ausgewählt ist aus (C1-C6)-Alkyl- und Trihalo-(C1-C6)-alkyl-, bevorzugt Trifluormethyl-, Deuterium oder Fluor.
  • Hinsichtlich der Ausführungsformen der Erfindung sind, was die Strukturkomponente
    Figure 00170001
    der Verbindungen der Formel I anbetrifft, beispielsweise jene bevorzugt, worin die Ringstruktur 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on (auch bezeichnet als 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin), 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, 2,3-Dihydro-1H-indol bzw. 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]-thiazin, wie nachstehend angeführt, darstellt.
  • Figure 00170002
  • Bevorzugte Beispiele der obigen sechs Strukturen sind 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-(Trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-Benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin; 1-Phenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol.
  • Gemäß anderen Ausführungsformen stellt die Struktur
    Figure 00180001
    zum Beispiel 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]-pyridin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d][1,2,3]triazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d][1,2,3]triazin; 1,4,5,7-Tetraaza-indan; 1,4,6,7-Tetraazaindan; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,2-c]-pyridazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pteridin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-c]pyridazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pteridin; 1,2,3,4-Tetrahydropyrazino[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-c]pyridazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-d][1,2,3]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-d][1,2,3]triazin; 2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diaza-naphthalen; 2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro- 2H-1-oxa-4,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-oxa-1,2,8-triaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,6,7-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,5-triaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5,8-triaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,3,5-tetraaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-oxa-1,2,3,8-tetraaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naphthalen; 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin; 2,3-Dihydro-1H-4-thia-1,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-thia-4,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin; 7,8-Dihydro-6H-5-thia-1,2,8-triaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-thia-4,6,7-triazanaphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]thiazin; 7,8-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]thiazin; 3,4-Dihydro-2H-1-thia-4,5,8-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-thia-1,2,4,5-tetraaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-thia-1,2,4,8-tetraaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-thia-1,2,3,8-tetraaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-thia-1,2,3,5-tetraaza-naphthalen; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,2-d]pyrimidin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,2-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,2-d][1,2,3]triazin und 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[2,3-d][1,2,3]triazin dar.
  • Zusätzlich ist bevorzugt, dass einer oder mehrere Substituenten R2 ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen:
    • (a) (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Alkoxy, Trihalo-(C1-C6)-alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)2)-Dialkylamino, Amino, Cyano und Halogen, und
    • (b) Benzyloxy, Phenylsulfonyl, Phenylaminocarbonyl, (C1-C9)-Heteroarylsulfonyl und (C1-C9)-Heteroarylaminocarbonyl, optional ein- oder mehrfach substituiert durch (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, Trihalo-(C1-C6)-alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)2)-Alkylamino und Halogen.
  • In der Praxis der vorliegenden Erfindung steht R1 bevorzugt für (C6-C10)-Aryl oder (C1-C9)-Heteroaryl und ist optional ein- oder mehrfach unabhängig substituiert durch Hydroxy, Halogen, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trihalo-(C1-C6)-alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)2)-Dialkylamino, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Acyloxy und (C1-C6)-Acylamino.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt R1 eine (C1-C9)-Heteroarylgruppe dar, die ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl, Indazolyl, Indolyl, 1,3-Dihydro-Benzoimidazol-2-on, Thienyl, Oxazoyl, 2H-Pyrazolyl, 1H-Pyrazolyl, Isooxazoyl, Thiazolyl und Isothiazolyl; und ist optional ein- oder mehrfach unabhängig substituiert durch Hydroxy, Halogen, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trihalomethyl, bevorzugt Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)2)-Dialkylamino, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Acyloxy und (C1-C6)-Acylamino.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R1 für Phenyl, das optional ein- bis fünffach unabhängig substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trihalo-(C1-C6)-alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)2)-Dialkylamino, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Acyloxy und (C1-C6)-Acylamino.
  • Besonders bevorzugte Bedeutungen von R1 sind beispielsweise 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl und 6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-yl.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    • (a) 1-[(2-Anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (b) 1-[2-[(4-Bromphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (c) 1-[2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (d) 1-[2-[(1H-Indazol-5-yl)]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (e) 1-[2-[(4-Phenoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (f) 1-[2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (g) 1-[2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (h) 1-[2-[(4,N-Phenylaminophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
    • (i) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-amin;
    • (j) 5-[4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
    • (k) (2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-v pyrimidin-2-yl]-amin;
    • (l) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin;
    • (m) (6-Methoxy-pyridin-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    • (n) (4-Fluor-3-methyl-phenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    • (o) (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    • (p) 4-Benzyl-N-3-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3,5-diamin;
    • (q) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methyl-thiazol-2-yl)-amin and
    • (r) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind [4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-yl)-amin; (1-Cyclopentyl-1H-in dol-6-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-oxazol-4-yl-amin; (3,4-Dichlor-phenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; und [4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-isothiazol-3-yl-amin.
  • Ferner sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
    2-({5-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-yl}-methylamino)-ethanol;
    N-{5-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-yl}-acetamid;
    3-Chlor-N-[4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzamid;
    [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]thiazin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-oxazol-4-yl-amin;
    N-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-methoxy-benzolsulfonamid;
    [4-(5,6-Dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrimidin-2-yl]-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin;
    6-Methoxy-1-[2-(pyridazin-3-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on;
    2-{5-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-indol-1-yl}-ethanol;
    (2H-Pyrazol-3-yl)-[4-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    1-[4-(3,4-Dihydro-2H-[1,5]naphthyridin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-ethyl-harnstoff;
    1-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-(2-ethoxy-ethyl)-harnstoff;
    [4-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester;
    3-Cyano-N-[4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzamid;
    Isoxazol-4-yl-[4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    (3,4-Dichlor-phenyl)-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazepin-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    (6-Aziridin-1-yl-pyridin-3-yl)-[4-(5-methansulfonyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin;
    N2-Cyclopropyl-N5-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2,5-diamin; und
    Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Kompositionen umfassen alle Konformationsisomeren der Verbindungen der Formel I (beispielsweise cis- und trans-Isomeren mit und ohne Doppelbindung). Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) (beispielsweise Enantiomeren und Diastereomeren) sowie racemische Mischungen, Diastereomerenmischungen und andere Mischungen aller dieser Isomeren ein. Die Erfindung betrifft auch Tautomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Mischungen aller vorgenannten Formen.
  • Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I). Zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der vorstehend genannten erfindungsgemäßen basischen Verbindungen können Säuren verwendet werden, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Hydrogencitrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, und Pamoat [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I). Zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basensalze der Verbindungen der Formel (I), die saurer Natur sind, können Basen verwendet werden, die mit diesen Verbindungen nichttoxische Basensalze bilden. Solche nichttoxischen Basensalze umfassen unter anderem jene, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen wie Alkalimetall-Kationen (z.B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetall-Kationen (z.B. Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Amin-Additionssalze wie N-Methylglucamin (meglumin) sowie die niederen Alkanolammoniumsalze und andere Basensalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf isotop markierte Verbindungen, die mit denen der Formel (I) identisch sind, mit Ausnahme dessen, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, dessen Atommasse oder Massenzahl sich von der natürlich vorkommenden Atommasse oder Massenzahl unterscheidet. Beispiele solcher Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, sind Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl. Die Erfindung umfasst auch die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Prodrugs und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Prodrugs, die die vorgenannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten. Bestimmte isotop markierte erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise die, in die radioaktive Isotope wie 3H und 14C inkorporiert sind, sind bei Distributionsassays von Arzneimitteln und/oder Substraten in Geweben von Vorteil. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiierte Isotope, d.h. 3H-Isotope, und Kohlenstoff-14-Isotope, d.h. 14C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, wegen der höheren metabolischen Stabilität, beispielsweise höheren Halbwertszeit in vivo oder geringeren Mindestdosen, bestimmte Vorteile bei der Therapie haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotop markierte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) und deren Prodrugs können im Allgemeinen durch die in den Schemata und/oder den im Folgenden angeführten Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei ein nicht isotop markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches isotop markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Bei der Ausführung der Erfindung ist das den Patienten darstellende Säugetier vorzugsweise ein Mensch, wobei jedoch die Erfindung auch zur Behandlung anderer Säugetiere wie z.B. landwirtschaftlicher Nutztiere oder Begleittiere anwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung oder Prävention eines Zustands bei Säugetieren, bei dem durch Herunterregulation einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung oder Prävention der Transplantat-Abstoßung bei Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung oder Prävention von Autoimmunkrankheiten bei Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von Allergien bei Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung von T-Zell-Leukämie oder T-Zell-Lymphom bei Säugetieren, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition zur Behandlung einer Krankheit bei Säugetieren, bei der die Behandlung durch Hemmung der Aktivierung von T-Zellen oder durch Hemmung der Folgen einer solchen Aktivierung durchgeführt werden kann, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Transplantat-Abstoßung bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Autoimmunkrankheiten bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von allergischen Krankheiten bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von T-Zell-vermittelten Immunreaktionen bei Säugetieren, wo dies für das Säugetier von Nutzen ist, obwohl die Immunfunktion in normalem Rahmen lag.
  • Bei der Durchführung der vorstehenden Verfahren wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Komposition verabreicht, enthaltend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat zur Verabreichung in pharmazeutisch akzeptabler Form, in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen, die entzündungshemmende Wirkstoffe darstellen oder selbst einen oder mehrere Komponenten oder Prozesse des Immunsystems bei Säugetieren modulieren können.
  • Definitionen
  • Im Zusammenhang mit der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung gelten allgemein die folgenden Definionen.
  • Der Begriff "Behandeln" bezieht sich im Rahmen dieses Dokuments auf die Umkehrung, Milderung oder Prävention der Störung oder des Zustands, auf die/den sich der Begriff bezieht, oder eines oder mehrerer ihrer/seiner Symptome, oder das Hemmen der Progression der Störung oder des Zustands oder eines oder mehrerer ihrer/seiner Symptome. Der Begriff "Behandlung" bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns gemäß der vorstehenden Definition.
  • Der Begriff "Transplantat" bezieht sich auf transplantierte Zellen, Gewebe und Organe oder Organteile. Der Begriff "Transplantat" bezieht sich auch auf Makromoleküle, die normalerweise mit den transplantierten Zellen, Geweben und Organen assoziiert sind, und zwar intrazellulär, membranassoziiert oder extrazellulär. In dieser Hinsicht stellt eine Kategorie von Makromolekülen, die von besonderem Interesse sind, jene Makromoleküle dar, die mit der extrazellulären Matrix eines transplantierten Gewebes assoziiert sind. T-Zell-vermittelte Immunreaktionen gegen solche Makromoleküle können zum Verlust des Transplantats im Ganzen führen. "Transplantat" umfasst Allo- wie Xenotransplantate.
  • Der Begriff "Alkyl" steht im Rahmen des vorliegenden Dokuments, sofern nicht anders angegeben, für gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Gruppen oder deren Kombinationen. In ähnlicher Weise definieren die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Gruppen, wobei wenigstens eine Doppelbindung bzw. Dreifachbindung vorhanden ist. Diese Definitionen gelten auch dann, wenn die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit einer anderen Gruppe, z.B. einer Alkoxy- oder Alkylamingruppe, auftritt.
  • Der Begriff "Alkoxy" steht für O-Alkylgruppen, worin "Alkyl" der obigen Definition entspricht.
  • Der Begriff "Halogen" steht im Rahmen des vorliegenden Dokuments für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff "Aryl" steht im Rahmen des vorliegenden Dokuments, sofern nicht anders angegeben, für einen organischen Rest, der von einem mono- oder bicyclischen aromatischen (C6-C10)-Kohlenwasserstoff abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ring-Kohlenstoffatom der Arylverbindung. Eine Arylgruppe ist optional ein- oder mehrfach substituiert, wobei die Wahl jedes einzelnen optionalen Substituenten unabhängig von der Wahl der anderen optionalen Substituenten ist und wobei die Anzahl der optionalen Substituenten bevorzugt zwischen 0 und 3 liegt, besonders bevorzugt zwischen 0 und 2. Es versteht sich, dass die bevorzugte Anzahl der Substituenten teilweise von der einfachen Durchführung der Synthese bestimmt ist. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" umfasst im Rahmen des vorliegenden Dokuments, sofern nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einer mono- oder bicyclischen, aromatischen (C1-C9)-heterocyclischen Verbindung abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ringatom der Heteroarylverbindung, wobei das genannte Ringatom in der Verbindung ungeladen ist. Eine Heteroarylgruppe ist optional ein- oder mehrfach substituiert, wobei, sofern nicht anders angegeben, die Wahl jedes einzelnen optionalen Substituenten unabhängig von der Wahl der anderen optionalen Substituenten ist und wobei die Anzahl der optionalen Substituenten bevorzugt zwischen 0 und 3 liegt, besonders bevorzugt zwischen 0 und 2. Es versteht sich, dass die bevorzugte Anzahl der Substituenten teilweise von der einfachen Durchführung der Synthese bestimmt ist. Beispiele von Heteroarylgruppen sind Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pterindinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisooxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Benzoxazinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" steht im Rahmen des vorliegenden Dokuments, sofern nicht anders angegeben, für einen organischen Rest, der von einer monocyclischen (C3-C10)-Cycloalkylverbindung abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ring-Kohlenstoffatom der Cycloalkylverbindung. Eine Cycloalkylgruppe ist optional ein- oder mehrfach substituiert, wobei, sofern nicht anders angegeben, die Wahl jedes einzelnen optionalen Substituenten unabhängig von der Wahl der anderen optionalen Substituenten ist und wobei die Anzahl der optionalen Substituenten bevorzugt zwischen 0 und 3 liegt, besonders bevorzugt zwischen 0 und 2. Es versteht sich, dass die bevorzugte Anzahl der Substituenten teilweise von der einfachen Durchführung der Synthese bestimmt ist. Beispiele von Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 1,3-Cyclobutadienyl, 1,3-Cyclopentadienyl, 1,3-Cyclohexadienyl, 1,4-Cyclohexadienyl, 1,3-Cycloheptadienyl, 1,4-Cycloheptadienyl, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[2.2.1]heptan und deren Norbon-2-en ungesättigte Form. Somit umfasst der Begriff Cycloalkylauch Cycloalkenylgruppen mit ein oder zwei Doppelbindungen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" steht im Rahmen des vorliegenden Dokuments, sofern nicht anders angegeben, für einen organischen Rest, der von einer monocyclischen (C3-C10)-Cycloalkylverbindung abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ringatom der Heterocycloalkylverbindung. Eine Heterocycloalkylgruppe ist optional ein- oder mehrfach substituiert, wobei, sofern nicht anders angegeben, die Wahl jedes einzelnen optionalen Substituenten unabhängig von der Wahl der anderen optionalen Substituenten ist und wobei die Anzahl der optionalen Substituenten bevorzugt zwischen 0 und 3 liegt, besonders bevorzugt zwischen 0 und 2. Es versteht sich, dass die bevorzugte Anzahl der Substituenten teilweise von der einfachen Durchführung der Synthese bestimmt ist. Beispiele von Heterocycloalkylgruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydrodiazepinyl, Piperazinyl und Chromanyl.
  • Im Zusammenhang mit den oben definierten Begriffen "Aryl"gruppe, "Heteroaryl"gruppe, "Cycloalkyl"gruppe und "Heterocycloalkyl"gruppe meint der Begriff "optional substituiert", dass daran eine oder mehrere chemisch und pharmazeutisch akzeptable funktionelle Gruppen gebunden sein können. Solche Gruppen tragen zu Eigenschaften bei, die hinsichtlich Herstellung, Lagerung oder Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Pharmazeutika vorteilhaft sind oder zumindest ihre pharmakologische Wirksamkeit nicht wesentlich mindern. Der Fachmann kann solche geeigneten Substituenten bestimmen. Beispiele geeigneter Substituenten sind u.a. Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyloxy, (C1-C6)-Alkylamino, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino, (C1-C6)-Acylamino, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Acylamino, Cyano-(C1-C6)-alkyl, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl, Nitro-(C1-C6)-alkyl, (C1-C3)-Alkyl(diflormethylen)(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino, Amino-(C1-C6)-acyl, Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)(C1-C3)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl- (C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C10)-Heterocycloalkyl, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acyloxy-(C2-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl und ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl.
  • Die vorliegende Erfindung und zusätzliche Ausführungsformen der Erfindung sind im Folgenden in der ausführlichen Beschreibung näher erläutert.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Praktische Ausführung der Erfindung
  • Im breitesten Sinne kann die vorliegende Erfindung dahingehend charakterisiert werden, dass sie das Erkennen von Zuständen betrifft, in denen durch Herunterregulation T-Zell-vermittelter Immunreaktionen ein therapeutischer Nutzen erzielt werden kann. Je nach konkretem klinischen Zustand kann die Immunreaktion, die herunterreguliert wird, normal, abnormal oder ansonsten vorteilhaft sein. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die therapeutische Modulation T-Zell-vermittelter Prozesse bei einem ein Säugetier darstellenden Patienten durch Verabreichung von Verbindungen erreicht, die in die Aktivierung von T-Zellen und/oder andere Funktionen von T-Zellen, die durch die Aktivierung ausgelöst werden, eingreifen oder diese modifizieren. Allgemein gesagt umfassen solche Vorgänge die Bindung eines Antigens (einschließlich eines körpereigenen Antigens) an eine T-Zelle.
  • T-Zell-vermittelte Immunreaktionen sind zum Beispiel an Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, Lysis von Tumorzellen oder virale Antigene exprimierenden Zellen, Resistenz gegen intrazelluläre Pathogene, allergischer Kontaktdermatitis, Abstoßung von Allo- und Xenotransplantaten, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen, bestimmten Autoimmunkrankheiten und verschiedenen Arten von Allergien beteiligt. Die Verhinderung der Aktivierung von T-Zellen stellt daher einen wichtigen Ansatzpunkt zum Eingreifen in zellvermittelte Immunreaktionen dar, wo dies therapeutisch angezeigt ist.
  • Für die vorliegende Beschreibung sollen hier die klinischen Zustände, die gemäß der Ausführung der Erfindung behandelt werden können, in drei Grundkategorien eingeteilt werden:
    • (1) Prävention der Abstoßung von Transplantaten, wo Zellen, Gewebe oder Organe (oder deren Teile) in einen Patienten transplantiert wurden und die normale und ansonsten richtige Immunreaktion gegen das Transplantat verhindert werden muss;
    • (2) Behandlung verschiedener Krankheitszustände, wo die "normale" Funktion des Immunsystems direkt oder indirekt zu klinischen Erscheinungen führt, die unerwünscht sind, beispielsweise in Situationen mit schädlichen Entzündungen und Allergien; und
    • (3) verschiedene Krankheitszustände, die insgesamt oder teilweise als Autoimmunkrankheiten charakterisiert werden, wobei eine Immunreaktion gegen eigene Körpergewebe gerichtet ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in ihrer praktischen Ausführung alle im Folgenden erörterten Krankheiten, klinischen Zustände und dergleichen.
  • Auf Grund der komplexen Natur vieler Krankheitszustände oder klinischer Zustände kann unter bestimmten Unterschieden mehr als eine der obigen Kategorien betroffen sein. Es ist zu unterstreichen, dass diese Kategorien willkürlich sind und lediglich der Beschreibung dienen. Zum Beispiel ist bei insulinabhängigem (Jugend-, Typ I)Diabetes (siehe unten) die Krankheit zu Beginn am besten als Prävention einer Autoimmunkrankeit zu beschreiben, wohingegen die Immununterdrückung im entwickelten Stadium der Krankheit dem Schutz transplantierter Pankreas-Betazellen dienen kann.
  • Eine zusätzliche Kategorie bezieht sich auf die Unterdrückung von Immunreaktionen gegen therapeutische Makromoleküle, die einem Patienten verabreicht werden (oder in ihm exprimiert werden), wobei diese Makromoleküle dem Patienten sonst körperfremd sind. Beispiele sind Proteine, die bei Gentherapie exprimiert werden, und kovalent modifizierte Proteine wie PEGylierte Proteine. Es ist anzumerken, dass gelegentlich eine Immunreaktion selbst gegen Proteine auftreten kann, deren Aminosäuresequenz identisch ist mit einer durch das Genom des Patienten selbst kodierten Sequenz. In diesen Situationen ist das betreffende Protein vielleicht in Konzentrationen oder an Orten im Körper exprimiert worden, die atypisch sind, oder in atypischer Kombination mit anderen Makromolekülen, oder die Immunreaktion kann unbekannte Ursachen haben.
  • Zur weiteren Ausführung der der Beschreibung dienenden Kategoreien werden im Folgenden Beispiele von Situationen gegeben, in denen die Aktivierung von T-Zellen oder die Herunterregulation von T-Zell-vermittelten Immunreaktionen angezeigt ist.
    • (1) Organ-, Gewebe und Zelltransplantate zwischen Individuen derselben Art (Allotransplantate) stellen ein wichtiges medizinisches Verfahren dar, für das es oft keine Alternative gibt, da die komplizierten Funktionen von Niere, Herz, Knochenmark, Lunge oder Leber beispielsweise nicht nachgeahmt werden können. Unglücklicherweise enden Transplantationen zwischen Individuen sehr oft mit der Abstoßung des Transplantats. Wenn beispielsweise ein Allotransplantat von Spenderhaut in einer excidierten Zone eines Empfängerpatienten platziert wird, wird das Transplantat zunächst erfolgreich Gefäße bilden und proliferieren. Nach einer kurzen Zeitspanne jedoch (vielleicht nach 7–10 Tagen) entzündet sich die Stelle gewöhnlich stark, und die transplantierte Haut welkt und löst sich ab. Ein weiteres Transplantat desselben Spenders wird noch rascher abgestoßen. Es ist bekannt, dass solche Vorgänge durch Transplantations-Antigene vermittelt werden, u.a. dem Major Histocompatibility-Glycoprotein-Komplex (MHC-Komplex, beim Menschen auch HLA genannt), die von vielleicht 20 Genen exprimiert werden. Die Produkte von HLA-Proteinen, wenn auf der Oberfläche von Zellen exprimiert, spielen eine wichtige Rolle bei der Präsentation von Antigen-Peptidfragmenten an die Antigen-spezifischen Rezeptoren von T-Zellen (TcR). Die HLA-Glycoproteine variieren von Individuum zu Individuum äußerst stark und sind, wenn von Rezeptor-T-Zellen erkannt, für die normalerweise vollständige Abstoßung des Spendergewebes verantwortlich. Ein Eingriff in die Aktivierung der T-Zellen wird den Erfolg einer größeren Bandbreite von Transplantationsvorgängen ermöglichen.
  • Auch Xenotransplantate weden abgestoßen. Wichtige Beispiele solcher Transplantate sind Transplantate von Primaten auf Menschen und von Schweinen auf Menschen und betreffen zahlreiche Organe und Gewebe wie unter anderem Herz und Herzklappen, Nieren, Haut, Pankreas und dergleichen.
    • (2) Es ist allgemein bekannt, dass Antigene, die entzündliche Reaktionen auslösen können, eine Intensität besitzen, die nicht unbedingt mit der Konzentration der zirkulierenden Antikörper korreliert. Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (DTH) sind ein Beispiel solcher Reaktionen, an denen aktivierte T-Zellen beteiltigt sind.
  • Im allgemeinen Sinne stellen Entzündungen Schutzreaktionen auf lokale Verletzungen oder andere abnormale Zustände dar und umfassen Blutgefäße, Zellen, die in den Blutgefäßen zirkulieren, und umliegendes Bindegewebe. Die Frühphase einer entzündlichen Reaktion beginnt üblicherweise mit Hyperämie, Ödem und Randstellung zirkulierender weißer Blutzellen. Die weißen Blutzellen (einschließlich phagocytärer Leukocyten und Lymphocyten) dringen dann zwischen die Endothelzellen der Blutgefäßwand und in das Gewebe ein. Das Einsickern von Wasser und Protein in die verletzte Zone (Ödem) ermöglicht auch den Zutritt von Antikörpern, erleichtert das Auswaschen von toxischen Substanzen und Abfallstoffen und gestattet einen direkten Kontakt der als Verteidiger agierenden weißen Zellen, ein schließlich phagocytärer Zellen, mit den infizierenden Elementen. Lokale entzündliche Reaktionen gehen auch mit systemischen Veränderungen wie Fieber und einer Steigerung der Anzahl zirkulierender Leukocyten einher.
  • An der entzündlichen Reaktion ist auch eine große Zahl zusätzlicher Zellbestandteile beteiligt. In diesem Zusammenhang sollte das Komplementsystem erwähnt werden. Komplement besteht aus etwa 25–30 Proteinen, von denen einige im Blutplasma zirkulieren und einige membrangebunden sind. Einige Komplementproteine binden in festgelegter Reihenfolge an Antigen-Antikörper-Komplexe auf den Zielzellen und erleichtern die Zelllysis. Andere Komplementproteine erleichtern die Ausscheidung von Antikörper-Antigen-Komplexen aus dem Körper, wieder andere verhindern Zelllysis oder zu starke Entzündung, während Peptidfragmente anderer Komplementproteine entzündungsfördernd wirken.
  • Konkrete entzündungsfördernde Wirkungen aktivierter Komplementproteine (und ihrer Fragmente) sind: Freisetzung von Histamin und anderer auf die Gefäße wirkender Vermittler von Mastzellen, um die Durchlässigkeit der Kapillargefäße an der betroffenen Stelle zu steigern; Anziehen polymorphonuklearer Leukocyten und Makrophagen zum Entzündungsort und Steigerung von deren Aktivität; Lysis gramnegativer Bakterien und Verletzung der Membranen vieler anderer Arten von Zielzellen einschließlich körpereigener Zellen, die fremde Antigene tragen; sowie Erleichterung der Anlagerung von Leukocyten und Makrophagen an die Oberfläche von Zellen, die durch Antigen-Antikörper-Komplexe verschlungen werden sollen (wie Bakterien und Viren, oder körpereingene Zellen).
  • Allgemeine Wechselbeziehungen zwischen Immunsystem, Komplementsystem und entzündlichen Zuständen sind unter den Fachleuten bekannt. Beispielsweise weiß man, dass CD4+-Zellen Lymphokine, wie beispielsweise γ-Interferon, freisetzen, die Makrophagen anregen, ihrerseits Substanzen freizusetzen, die die Entzündung an einer betroffenen Stelle verstärken, was die Zerstörung eindringender Pathogene erlaubt. So ist offensichtlich, dass entzündliche Reaktionen und zellvermittelte Immunprozesse eine komplexe Reihe miteinander verbundener Mechanismen widerspiegeln, die Reaktionen auf Verletzungen und Infektionen ermöglichen. Leider wirken einzelne Pathways dieses komplexen Systems gelegentlich in einer Weise, die dem Körper schadet, wobei angemessene Reaktionen auf Krankheitszustände verhindert werden oder in der Tat überhaupt Krankheitszustände verursacht werden. Daher ist die Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen Teil ihres therapeutischen Wertes.
  • Konkrete Entzündungskrankheiten, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind unter anderem Psoriasis und Entzündungskrankheiten des Magen-Darm-Trakts wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
  • Eine weitere Kategorie unangemessener Immunreaktionen umfasst Prozesse, die Antikörper-vermittelte (intermediate-type) Hypersensibilitätsreaktionen beinhalten (wobei gewöhnlich IgE-Antikörper beteiligt sind), und die oft als Allergien bezeichnet werden. Allgemein können Allergien oder Hypersensibilität als veränderter Zustand beschrieben werden, verursacht durch ein Antigen, in dem pathologische Reaktionen durch Vorhandensein dieses Antigens oder strukturell ähnlicher Substanzen ausgelöst werden können. Beispiele sind Asthma, Heuschnupfen, Nesselausschlag, Säuglingsekzem, Dermatitis atopica und Magen-Darm-Störungen. An diesen unangemessenen Immunreaktionen sind auch aktivierte T-Zellen beteiligt.
    • (3) Eine beträchtliche Zahl von Krankheitszuständen beinhaltet Situationen, in denen ein Individuum Antikörper und reaktive T-Zellen gegen eigene Proteine oder Zellen produziert. Solche Situationen stellen eine bedeutende Ausnahme zum allgemeinen Prinzip der Self-Toleranz dar, wonach körpereigene Moleküle keine Immunreaktion auslösen. Es ist eine beachtliche Anzahl von Mechanismen bekannt, bei denen eine Autoimmunreaktion auf ein körpereigenes Antigen ausgelöst werden kann. Körpereigene Antigene können körpereigene Proteine sein, die nach ihrer Produktion an Ribosomen denaturiert oder auf andere Weise modifiziert werden und so neue Epitope (immunologisch erkannte Domänen, gewöhnlich kurze Peptid- oder Kohlenhydratsequenzen) liefern, die dann durch Antigen-präsentierende Zellen aufgenommen, verarbeitet und für Rezeptor-T-Zellen verfügbar gemacht werden. Am Verlust der Schilddrüsenfunktion auf Grund chronischer Entzündung der Schilddrüse (Hashimoto-Thyreoiditis) kann ein solcher autoimmuner Pathway beteiligt sein. Eine andre Schilddrüsenkrankheit, Thyroiditis, gefolgt von Hyperthyroidismus, ist durch Immunerkennung des Zelloberflächenrezeptors für das schilddrüsenstimulierende Hormon zu erklären, jedoch mit der weniger typichen Folge, dass die Bindung von Antikörpern an die erkannten Zellen nicht zu deren Tod, sondern deren Anregung führt.
  • In ähnlicher Weise kann eine Autoimmunreaktion gegen eine veränderte Verteilung von körpereigenem Antigen gerichtet sein. Beispielsweise kann körpereigenes Antigen eines Organs nur nach ernsthafter Verletzung bereitgestellt werden, und immunvermittelte Entzündung (siehe unten) kann dann die Primärreaktion fördern und unaufhörlich fortsetzen. Hartnäckige Virusinfektionen können auch autoimmunähnliche Krankheiten auslösen. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Antikörper des Wirts an virale Partikel binden, ohne sie zu neutralisieren, und die entstandenen Virus-Antikörper-Komplexe können dann mit der Zeit zur Produktion von antikörpereigenen Antikörpern, wie es scheint, führen. Weiter nimmt man an, dass bestimmte T-Zellen, Unterdrückerzellen (Suppressor Cells, TS) genannt, die Immunreaktion auf bestimmte körpereigene Antigene unterdrücken könnten. Eine gestörte Produktion solcher TS-Zellen könnte die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen ermöglichen, deren Wirkung durch therapeutische Maßnahmen unterdrückt werden müsste.
  • Schließlich könnten viele der verbreitetsten und schwersten Autoimmunkrankheiten ihre Ursache im Phänomen des Antigen-Mimikry haben. Die Epitope (immun-erkannte Domänen) von Antigenen infizierender Bakterein und Viren können mit ähnlichen Strukturmotiven (beispielsweise Peptidsequenzen) von Säugetierproteinen in hohem Maße übereinstimmen. So kann eine Immunreaktion, die der Absicht nach spezifisch gegen Strukturmerkmale eines eindringenden Pathogens gerichtet ist, unglückli cherweise auch identische oder nahezu identische makromolekulare Strukturelemente körpereigener Proteine angreifen.
  • Infektionen mit einigen Viren sind statistisch mit dem Ausbruch von Myasthenia Gravis und insulinabhängigem (Jugend-/Typ I-) Diabetes assoziiert. Beim Typ I-Diabetes werden die Pankreas-Betazellen (Inselzellen), die Insulin produzieren, selektiv zerstört. Diese Humankrankheit scheint von aktivierten CD4+-Zellen abzuhängen und korreliert mit dem erblichen Vorkommen spezifischer HLA-Allele in den Patienten (z.B. führen DR3- oder DR4-Homocygoten und DR4/DR3-Heterocygoten mit hoher Wahrscheinlichkeit zu dieser Krankheit). Wenn auch die exakten Betazellen-Autoantigene und -Autoantigen-Epitop(e) nicht bekannt sind, wird doch Homologie mit einem Coxsackie-B-Virus-Protein angenommen. Es wird vermutet, dass in anfälligen Individuen, die bestimmte HLA-Allelen aufweisen, die Präsentation viralen Antigens an die T-Zellen unglücklicherweise zur Über-Kreuz-Erkennung von Betazellen-Oberflächenproteinen durch das Immunsystem führt, was zum allmählichen Tod der gesamten Betazellen-Population führt.
  • Daher wird der Patient mit dem Fortschreiten des Typ I-Diabetes insulinabhängig. Jedoch sind diagnostische Verfahren für Anfälligkeit für Typ I-Diabetes bekannt, und der Risikopatient kann eine lebenslange das Immunsystem unterdrückende Therapie erhalten, um den vollen Ausbruch dieser Autoimmunkrankheit zu verhindern (wobei überlebende Insulin produzierende Pankreaszellen geschützt werden). In Fällen, in denen es keine überlebenden Insulin produzierende Pankreaszellen gibt (entwickelter Typ I-Diabetes), kann die Krankheit durch Transplantation von Pankreas-Inselzellen behandelt werden. In diesem Fall wird die erfindungsgemäße Behandlung am besten als Prävention der Abstoßung eines Transplantats bezeichnet.
  • Die Mechanismen von Verursachung und Progression von chronischer Polyarthritis scheinen mit denjenigen des Typ I-Diabetes gewisse gemeinsame Merkmale aufzuweisen. Bei chronischer Polyarthritis sind die synovialen Membranen, die die Gelenkzwischenräume umschließen, sehr ausgeprägter Infiltration durch Lymphocyten, Makrophagen und andere Zellen unterworfen. Im Vergleich zur Kontrollpopulation neigen Patienten mit chronischer Polyarthritis zur häufigen Expression von DR4-, DR1- und DRw10-HLA-Haplotypen. Es ist wiederum wahrscheinlich, dass die Präsentation eines körpereigenen Peptids durch bestimmte HLA-Oberflächenmoleküle an Rezeptor-T-Zellen für die Entwicklung der Krankheit entscheidend ist. Folglich stellt die Unterdrückung der resultierenden Aktiverung von T-Zellen und die Unterdrückung von Signalisationsvorgängen stromabwärts eine wichtige Strategie für therapeutische Maßnahmen dar. Weitere Autoimmunkrankheiten, die gemäß der Praxis der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind Lupus (einschließlich systemischer Lupus erythematodes und Lupus nephritis), Pemphigus vulgaris (wobei das erkannte körpereigene Antigen in den Epidermiszellen anzutreffen ist), thrombocytopenische Purpura (wobei die Konzentration funktionierender Thrombocyten auf ein sehr niedriges Niveau absinkt) und Multiple Sklerose (wobei die demyelinierende Wirkung aus einer Infektion des Nervensystems durch einen Virus resultieren kann, bei der das entsprechende Antigen mit T-Zellen in Kontakt gebracht wird).
  • Die Erfindung betrifft hochspezifische Inhibitoren der T-Zellen-lck-Tyrosinkinase. Die Verabreichung solcher Verbindungen greift in die Aktivierung von T-Zellen und nachfolgende Signalisationsvorgänge ein und stellt somit ein wirksames Mittel zur Beeinflussung der oben beschriebenen zellvermittelten Immunreaktionen dar.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von T-Zell-Leukämien, T-Zell-Lymphom und anderen bösartigen Veränderungen von T-Zellen, unabhängig davon, ob die betroffenen Zellen primär zirkulierend oder nichtzirkulierend sind. In dieser Ausführungsform der Erfindung müssen die T-Zellen nicht aktiviert sein.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der facettenreichen Pathologie von Alzheimer und deren Komplikationen.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die basischer Natur sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Salzen ein breites Spektrum verschiedener Salze bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis oft angebracht, die erfindungsgemäße Verbindung zunächst als pharmazeutisch nicht akzeptables Salz aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, dieses dann einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens in die freie Base zu überführen und die freie Base wiederum in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der basischen erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einfache Weise durch Behandlung der basischen Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmedium oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol erhalten werden. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Salz in fester Form. Weiter kann das gewünschte Säureadditionssalz aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel ausgefällt werden, indem man der Lösung eine geeignete Mineralsäure oder organische Säure zusetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die saurer Natur sind, können mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen Basensalze bilden. Beispiele solcher Salze sind unter anderem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Die Salze werden durch übliche Verfahren hergestellt. Als chemische Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch akzeptablen Basensalze verwendet werden, dienen diejenigen, die mit den erfindungsgemäßen sauren Verbindungen nichttoxische Basensalze bilden. Solche nicht-toxische Basensalze umfassen unter anderem jene, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. abgeleitet sind. Diese Salze können auf einfache Weise durch Behandlung der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthaltenden wässrigen Lösung und anschließendes Eindampfen der erhaltenden Lösung zur Trockene, bevorzugt unter vermindertem Druck, erhalten werden. Alternativ können sie durch Vermischen von Lösungen der sauren Verbindungen in niederen Alkanolen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoholat und anschliessendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene auf die vorbeschriebene Weise hergestellt werden. In beiden Fällen werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien eingesetzt, um eine vollständige Umsetzung und eine maximale Ausbeute an gewünschter Zielverbindung zu gewährleisten.
  • Die erfindungsgemäßen Kompositionen können auf konventionelle Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Träger formuliert werden. So können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für die orale, buccale, intranasale, parenterale (z.B. intravenöse, intramuskuläre oder subcutane) oder rektale Verabreichung oder in einer zur Inhalation oder Insufflation geeigneten Form dargeboten werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch für verzögerte Freisetzung formuliert sein.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Kompositionen beispielsweise als Tabletten oder Kapseln zubereitet werden, die auf konventionelle Weise mit pharmazeutisch akzeptablen Excipienten wie Bindemitteln (z.B. prägelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid), Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylphosphat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch bekannte Verfahren mit Überzügen versehen werden. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen zubereitet werden oder als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor Gebrauch. Solche flüssigen Präparate können durch konventionelle Verfahren mit pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrogenierten Nahrungsmittelfetten); Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwässrigen Trägern (z.B. Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
  • Für die buccale Verabreichung kann die Komposition in Tabletten oder Pastillen, die auf übliche Art erhalten wurde, formuliert sein.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können weiter für die parenterale Verabreichung durch injektion einschließlich konventioneller Techniken der Katheterisierung oder Infusion formuliert sein. Die Injektionsformulierungen können als Einzeldosen angeboten sein, beispielsweise in Ampullen, oder in Behältern mit einer Mehrzahl von Dosen. Sie können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägerstoffen vorliegen und Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen für die Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch als rektale Kompositionen wie Suppositorien oder Verweilklistier vorliegen, die z.B. konventionelle Grundstoffe für Suppositorien wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zweckmäßigerweise als Lösung oder Suspension in einem Pumpspraybehälter dargeboten, der vom Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspray in einem unter Druck stehenden Behälter oder einem Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels wie z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit mit Hilfe eines eine abgemessene Menge abgebenden Ventils festgesetzt sein. Der unter Druck stehende Behälter oder der Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Hüllen (z.B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können eine Pulvermischung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und eines Tägers in Pulverform wie Lactose oder Stärke enthalten.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe für die orale, parenterale oder buccale Verabreichung an einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen beträgt für die Behandlung der oben beschriebenen Zustände (z.B. chronische Polyarthritis) 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen für die Behandlung der obigen Zustände (z.B. Asthma) beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden normalerweise so dargeboten, dass jede abgemessene Dosis oder jeder Pumpstoß an Aerosol zwischen 20 μg und 1000 μg erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die gesamte Tagesdosis liegt im Bereich zwischen 0,1 und 1000 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z.B. zwei-, drei-, vier- oder achtmal täglich, wobei jedes Mal beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Die genaue Dosis sowie Art und Zeitpunkt der Verabreichung können durch den Fachmann festgesetzt werden und sind von verschiedenen Faktoren, u.a. der Wirkung der therapeutischen Verbindung, den Eigenschaften der Formulierung, Art und Lage des behandelten Gewebes und den Besonderheiten des Krankheitszustands des konkreten Patienten abhängig.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in pharmazeutisch akzeptabler Form entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen das Immunsystem von Säugetieren modulierenden Wirkstoffen oder mit einem oder mehreren entzündungshemmenden Wirkstoffen verabreicht werden. Solche zusätzlichen Wirkstoffe können beispielsweise Cyclosporin A (z.B. Sandimmun® oder Neoral®) Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomid, DC40L Ab, Methotrexat, FTY720, Deoxyspergualin und dessen Analoga, Mycophenolat (z.B. Cellcept®), Azathioprin (z.B. Imuran®), Daclizumab (z.B. Zenapax®), OKT3 (z.B. Orthocolon®), AtGam, Aspirin, Acctaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, und entzündungshemmende Steroide (z.B. Prednisolon oder Dexamethason) u.a. umfassen. Solche Wirkstoffe können gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis als Teil derselben Darreichungsform oder separater Darreichungsformen über denselben Verabreichungsweg oder andere Wege gegeben werden, nach demselben oder einem anderen Verabreichungszeitplan.
  • Beispielsweise kann FK506 (Tacrolimus) während der ersten 48 h nach einer Operation alle 12 h oral zu 0,10–0,15 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Dosierung wird durch Messung des Spiegels (trough level) von Tacrolimus im Serum überwacht.
  • Cyclosporin A (Sandimmune® als orale oder intravenöse Formulierung, oder Neoral® als orale Lösung oder Kapseln) kann beispielsweise während der ersten 48 h nach einer Operation alle 12 h oral zu 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Dosierung wird durch Messung Spiegels (trough level) von Cyclosporin A im Blut überwacht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren als Präparate mit Langzeit-Wirkstofffreisetzung formuliert werden. Beispiele solcher Formulierungen sind in den US-Patenten 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 und 3,492,397 beschrieben. Außerdem können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfe von Verfahren formuliert werden, die eine kontinuierliche Dosierung über den Verdauungstrakt gewährleisten, u.a. beispielsweise osmotische Systeme, wie beschrieben im US-Patent 4,612,008.
  • Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die folgenden Reaktionsschemata illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Schema I
    Figure 00450001
  • Schema II
    Figure 00460001
  • Allgemeine Reaktionsbedingungen
  • Allgemein gesagt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem zweistufigen Verfahren hergestellt. Zunächst verdrängt das reaktionsfähige Stickstoffatom der Verbindung 4 (in den obigen Schemata durch einen Pfeil angezeigt) unter basischen Bedingungen bevorzugt die 4-Chlor-Gruppe des 2,4-Dichlorpyrimidins (Verbindung 3), wobei die Verbindung 2 erhalten wird. In einer zweiten Stufe, im Allgemeinen in Gegenwart eines Säurekatalysators, wird die Verbindung 2 mit einem Amin unter Erhalt der Verbindung 1 behandelt, wobei der Stickstoff des Amins das 2-Chloratom des Pyrimidins verdrängt.
  • Die Reaktion der Verbindungen 4 und 3 wird am besten unter basischen Bedingungen durchgeführt. Ein Beispiel geeigneter Bedingungen ist Erhitzen zum Rückfluss mit einem Trialkylamin wie z.B. Triethylamin in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol. Wie bereits erwähnt wurde, wird bei der Bildung der Verbindung 2 die 4-Chlor-Gruppe des 2,4-Dichlorpyrimidins selektiv verdrängt.
  • Anschließende Behandlung der Verbindung 2 mit einem Amin ergibt die Verbindung 1 als Produkt. Die Wahl des geeigneten Amins wird durch die erforderliche Struktur des Produkts vorgegeben. Das Lösungsmittel wird so gewählt, dass es die Löslichkeit des Amins und dessen anschließende Umsetzung fördert. Im Falle von Anilin oder substituierten Anilinen beispielsweise kann das Amin z.B. in einer Aceton/Wasser-Lösung in Gegenwart einer katalytischen Menge HCl gelöst und dann bei 50°C 18 h erhitzt werden. Auch Mischungen von THF und Wasser ergeben Lösungsmittelkombinationen und Reaktionsbedingungen, die im Allgemeinen vorteilhaft sind. Die für die Umsetzung beliebiger konkreter Amine geeigneten Bedingungen können leicht ermittelt werden.
  • Einige erfindungsgemäße Verbindungen werden durch das in Schema II gezeigte zweistufige Verfahren hergestellt, wobei in der esten Stufe das reaktionsfähige Stickstoffatom der Verbindung 4 unter basischen Bedingungen die 4-Chlor-Gruppe des 2-Amino-4-Chlorpyrimidins (Verbindung 5) unter Erhalt der Verbindung 6 verdrängt. In einer zweiten Stufe wird die Verbindung 6, optional in Gegenwart einer tert. Aminbase wie Triethylamin, mit einem geeigneten Reagens, wie einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel, unter Erhalt der Verbindung 1 behandelt. Beispiele geeigneter Acylierungsmittel sind u.a. Säurechloride, Sulfonylchloride wie Aryl- oder Heteroarylsulfonylchloride, Carbamoylchloride, Chlorformiate und Isocyanate, oder eine Carbonsäure in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels wie einem 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF. Dabei versteht sich, dass das Acylierungsmittel so gewählt wird, dass es R1 gemäß der allgemeinen Formel I liefert.
  • Sowohl die Verbindung 3 (2,4-Dichlorpyrimidin) als auch die Verbindung 5 (2-Amino-4-Chlorpyrimidin) sind leicht herstellbar und im Handel erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel 4 sind ebenfalls leicht herstellbar oder im Handel erhältlich. Sie können einen oder mehrere optionale Substituenten R2 und einen oder mehrere optionale Substituenten R3 enthalten (wobei sich versteht, dass die R3-Gruppe an ein Ringatom gebunden ist (einschließlich an X, falls X eine Methylengruppe darstellt), wie nachstehend.
  • Figure 00480001
  • Repräsentative Ringstrukturen der Verbindung 4 umfassen 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on (2-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin), 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (3,4-2H-2H-Benzo(1,4)oxazin-6-ol), 2,3-Dihydro-1H-indol bzw. 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin, wie nachstehend angeführt.
  • Figure 00480002
  • Figure 00490001
  • Die obigen Strukturen 4a bis 4f beispielsweise sind im Handel erhältlich, wo R2 und R3 Wasserstoff bedeuten. Weitere Verbindungen, die im Handel erhältlich sind, sind u.a. 7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 7-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-Fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 2,3-Dihydro-1H-chinolin-4-on, 6-Methoxy-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on, 2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol, 2,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol, 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol, 5-Brom-2,3-dihydro-1H-indol, 5-Methansulfinyl-2,3-dihydro-1H-indol, 5-Methansulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol und 2,3-Dihydrobenzothiazol.
  • Bezüglich der Strukturen des Typs 4 sind noch folgende zusätzliche Herstellungsmöglichkeiten zu nennen:
    • (1) Verfahren zur Synthese des 2,3-Dihydro-1H-indol-Ringsystems
      Figure 00490002
      sind beschrieben bei E. C. Taylor et al., Tetrahedron, 43, S. 5145 (1987).
    • (2) Verfahren zur Synthese des 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on-Ringsystems
      Figure 00500001
      sind beschrieben bei R. W. Holley et al., J. A. Chem. Soc., 74, S. 3069, 1952, und R. E. TenBrink, J. Med. Chem. 37, S. 758, 1994.
    • (3) Verfahren zur Synthese des 1,2,3,4-Tetrahydro-[1,5]naphthyridin-Ringsystems
      Figure 00500002
      sind beschrieben bei C. E. Neipp et al., Tetrahedron Letters, 38, S. 7499, 1997.
    • (4) Verfahren zur Synthese des 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-Ringsystems
      Figure 00500003
      sind beschrieben bei E. M. Hawes et al., Tetrahedron, 10, S. 39, 1973.
    • (5) Verfahren zur Synthese des 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-Ringsystems
      Figure 00510001
      sind beschrieben bei S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, S. 2835, 1973; sie umfassen die Umsetzung von δ-Valerolactam mit Formamid.
    • (6) Verfahren zur Synthese des 5,6,7,8-Tetrahydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Ringsystems
      Figure 00510002
      sind beschrieben bei S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, S. 2835, 1973; sie umfassen die Umsetzung von γ-Butyrolactam mit Formamid.
    • (7) Im Handel ist eine große Zahl von Pyridopyridinen erhältlich, die unter Anwendung bekannter Reduktionsverfahren, wie beschrieben bei N. Ikekawa et al., Chem. Pharm. Bull., 6, S. 408, 1958; W. L. F. Armarego, J. Chem. Soc. (C), VIOL?, S. 377, 1967, und H. Rapoport et al., J. Org. Chem, 28, S. 1753, 1963, zu den entsprechenden cyclischen Aminen reduziert werden können, zum Beispiel
      Figure 00510003
      Figure 00520001
    • (8) Im Handel ist eine große Zahl von cyclischen Amiden und Diamiden erhältlich, die mit Lithiumaluminiumhydrid oder anderen geeigneten bekannten Reduktionsmitteln zu den entsprechenden Aminen reduziert werden können, zum Beispiel
  • Figure 00520002
  • Figure 00530001
  • Wie oben erwähnt wurde, sind bevorzugte R2-Gruppen u.a. beispielsweise Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy- und Benzyloxy, und die diese Gruppen enthaltenden Verbindungen 4 der Schemata I und II sind im Handel erhältlich oder leicht herstellbar.
  • Außerdem kann im Falle, dass die Verbindung 4 ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin (4b) darstellt, eines seiner Stickstoff-Ringatome durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl und dergleichen substituiert sein. In solchen Fällen kann es bevorzugt sein, diesen Substituenten nach Abschluss aller anderen Reaktionen hinzuzufügen, beispielsweise unter Verwendung eines (C1-C6)-Alkylbromids, (C1-C6)-Alkylsulfonylchlorids oder Phenylsulfonylchlorids.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.
  • Beispiele
  • Beisgiel 1 – Herstellung von 1-[(2-Anilino)-4-pyrimidinyll-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 33,7 mmol 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurden einem Gemisch von 33,5 mmol 2,4-Dichlorpyrimidin und 37 mmol Triethylamin in 62 ml EtOH zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt.
  • Der verbleibende Feststoff wurde mit EtOAc/H2O extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und filtriert, und die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Feststoff wurde unter Erhalt der Verbindung 6, wie unten gezeigt, 1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, aus EtOAc/Hexan umkristallisiert.
    • [1H-NMR (DMSO-d6): 8,87 (d, J = 6, 1H), 7,28 (d, J = 8, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 6, 1H), 3,79 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); m/z 260 (M+1)] Die 4-Chlor-Gruppe in 2,4-Dichlorpyrimidin wurde selektiv verdrängt.
  • Figure 00540001
  • Anschließende Behandlung der Verbindung 6 mit einem geeigneten Amin (in diesem Falle Anilin) ergibt das Produkt 7, worin das 2-Chloratom am Pyrimidin durch den gewünschten Substituenten ersetzt ist. 0,173 mmol Anilin wurden 0,154 mmol 1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 3 ml Aceton/Wasser/Salzsäure (10 : 15 : 0,2) hinzugefügt und 18 h bei 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Erhalt von 1-[(2-Anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin aus Ethylacetat umkristallisiert.
    • [1H-NMR (DMSO-d6): 7,95 (d, J = 8, 1H), 7,54 (d, J = 8, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); m/z 317 (M+1)]
  • In den folgenden Beispielen 2–8 war die Herstellung sehr ähnlich, mit dem Unterschied, dass für die Umsetzung an der 2-Chlor-Stellung des Pyrimidinrings das entsprechende Amin ausgewählt wurde.
  • Beispiel 2
    • 1-[2-[(4-Bromphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,96 (d, J = 7, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,09 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 7, 1H), 6,60 (d, J = 8, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (m, 2H); m/z 395,397 (M+1)
  • Beispiel 3
    • 1-[2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,88 (b, 1H), 7,41 (d, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 6,95 (d, J = 8, 2H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (m, 2H); m/z 347 (M+1)
  • Beispiel 4
    • 1-[2-[(1H-Indazol-5-yl)]-4-pyrimidyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 9,11 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,27 (d, J = 8, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 6,34 (d, J = 7, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,85 (m, 2H); m/z 357 (M+1)
  • Beispiel 5
    • 1-[2-[(4-Phenoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 9,20 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8, 1H), 7,71 (d, J = 9, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8, 1H), 7,03 (t, J = 8, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 6,90 (m, 4H), 6,37 (d, J = 7, 1H), 3,83 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,85 (m, 2H). m/z 409 (M=1)
  • Beispiel 6
    • 1-[2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • m/z: 377 (M+1)
  • Beispiel 7
    • 1-[2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • m/z: 407 (M+1)
  • Beispiel 8
    • 1-[2-((4,N-Phenylaminophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
    • m/z: 408 (M+1)
  • Beispiel 9
    • [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-amin
    • m/z: 403 (M+1)
  • Beispiel 10
    • 5-[4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
    • m/z: 373 (M+1)
  • Beispiel 11
    • (2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
    • m/z: 384 (M+1)
  • Beispiel 12
    • [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2N-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(2-methyl-2N-pyrazol-3-yl)-amin
    • m/z: 321 (M+1)
  • Beispiel 13
    • (6-Methoxy-pyridin-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
    • m/z: 348 (M+1)
  • Beispiel 14
    • (4-Fluor-3-methyl-phenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
    • m/z: 349 (M+1)
  • Beispiel 15
    • (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
    • m/z: 347 (M+1)
  • Beispiel 16
    • 4-Benzyl-N-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3,5-diamin
  • Beispiel 17
    • [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methyl-thiazol-2-yl)-amin
    • m/z: 338 (M+1)
  • Beispiel 18
    • [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(5-methyl-pyrazol-3-yl)-amin
    • m/z: 321 (M+1)
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Herunterregulation der Funktion des Immunsystems wird durch die folgenden Beispiele demonstriert.
  • Beispiel 19
  • Kurzzeit-Ganzzellen-Assay für die Enzyme lck, ZAP-70 und itk hemmende Verbindungen
  • Im vorliegenden Assay wird das Interleukin-2 (IL-2) gemessen, das von angeregten T-Zellen nach der Bindung bekannter Agonisten, anti-CD3-Antikörpern und anti-CD28-Antikörpern, an die Zellen (an den TcR) abgesondert wird. PTK-hemmende Verbindungen verhindern Signalisation stromabwärts und Aktivierung der Zielzellen durch Hemmung der Phosphorylierung von T-Zellen-Polypeptiden, die für Signalisationsvorgänge stromabwärts (nach Bindung an TcR) erforderlich ist, die ansonsten durch Bindung von Antigen ausgelöst werden.
  • Im Assay werden Jurkat-Zellen 1h mit der jeweiligen Testverbindung inkubiert und anschließend mit anti-CD3- und anti-CD28-Antikörpern, die auf rückgewinnbaren magnetischen Kügelchen vorliegen, angeregt. Nach 18 h Anregung werden die Zellüberstände durch Immunoassay auf Interleukin-2 untersucht. Im Assay werden die folgenden Reagenzien verwendet:
    • (a) Dynabeads® M-450, mit Schaf-anti-Maus-IgG überzogen (Dynal Co., Produkt Nr. 110.02);
    • (b) monoklonaler anti-CD3-Antikörper wie "OKT3", der, wenn vernetzt, zur Signalisation durch den T-Zell-Rezeptor-Komplex fähig ist;
    • (c) monoklonaler anti-CD28-Antikörper, der, wenn vernetzt, zur Signalisation durch den T-Zell-Rezeptor-Komplex fähig ist;
    • (d) RPMI-Medium (Gibco);
    • (e) Ergänztes RPMI, dem 10 % fötales Kälberserum, nicht-essentielle Aminosäuren (Gibco Nr. 00467, Endkonz. ist 1/100 der Stammlösung), ausreichend Penicillin/Streptomycin und optional Gew.% L-Glutamin zugesetzt sind;
    • (f) humanes IL-2-Assay-Kit (R&D Systems, Katalognr. D2050);
    • (g) Dimethylsulfoxid (DMSO), Sigma Chemical Co., Katalognr. D2650;
    • (h) 96-Vertiefungen-Flachbodenplatten (Costar, Katalognr. 3596) und
    • (i) 96-Vertiefungen-Polypropylenplatten (U-Boden, Costar, Katalognr. 3365).
  • Die Dynabeads® werden durch Zugabe von 6 μg anti-CD28-Antikörper und 120 μg anti-CD3-Antikörper zu 4 × 108 Kügelchen Dynabeads® in 1 ml Ergänzter RPMI-Lösung für den Assay vorbereitet. Anschließend wird bei Raumtemperatur bei leichtem Schwenken 1–3 h inkubiert. Die vollständig komplettierten Kügelchen werden dann dreimal mit je 1 ml RPMI-Medium gewaschen und auf eine Dichte der Kügelchen von 2,5 × 107/ml in Ergänztem RPMI verdünnt. Die Kügelchen können bei 4°C gelagert werden. Bekanntlich können die humanen CD3- und CD28-Glycoprotein-Oberflächen-Antikörper Epitope aufweisen, gegen die monoclonale Antikörper gebildet werden können und die genügend Affinität besitzen, um einen korrekten Verlauf des Assays zu erlauben. Im Allgemeinen haben die Antikörper bevorzugt eine KA von etwa 10–8 oder darunter. Es sind weitere anti-humane CD3- und anti-DC28-Antikörper bekannt und/oder käuflich zu erwerben.
  • Vor dem Assay müssen auch die Platten mit den Wirkstoffverdünnungen vorbereitet werden. Es werden unter Verwendung von ½ log-Verdünnungen auf 96-Vertiefungen-Polypropylenplatten Serienverdünnungen der Verbindungen (je dreifach) von 960 μmol bis 960 nmol hergestellt. Die Verdünnungslösungen enthalten DMSO in Konzentrationen, die gewährleisten, dass die Testverbindungen während den Verdünnungen bei 9,6 Vol.% DMSO gehalten werden. Der Assay selbst wird durch DMSO gehemmt, und es ist wichtig, dass die DMSO-Konzentration konstant gehalten wird.
  • Das Testprotokoll ist wie folgt. Im typischen Assay werden 5 μl Testverbindung (die Konzentrationsspanne reicht in den Platten mit den fertigen Verdünnungen von 960 μmoI bis 960 nmol) von der Platte mit den fertigen Verdünnungen auf eine Jurkat-Zell-Testplatte (96 Vertiefungen, Flachboden) übertragen, und es wird mit Ergänztem RPMI auf ein Endvolumen von 150 μl aufgefüllt. Bei der daraus resultierenden Verdünnung von 1 : 30 beträgt die DMSO-Endkonzentration 0,32 Vol.%. Darauf werden in jede Vertiefung 1,25 × 105 Jurkat-Zellen gegeben (mit 125 μl Ergänztem RPMI-Medium, das die Zellen in einer Dichte von 1 × 106/ml enthält). Die Zellen werden mit den inhibitorischen Testverbindungen 1 h bei 37°C inkubiert.
  • Nach der Inkubation werden in jede Testvertiefung 20 μl der vollständig komplettierten Kügelchen-Suspension (mit Kügelchendichte von 2,5 × 107/ml in Ergänztem RPMI) gegeben (somit werden 5 × 105 Kügelchen pro Vertiefung verwendet), und die Inkubation wird für weitere 18 h bei 37°C fortgesetzt. Die Überstände der Vertiefungen werden in 96-Vertiefungen-Platten mit V-Boden übertragen, um die Zellen und die Kügelchen zu pellettieren. Darauf werden die Überstände mit dem humanen IL-2-Kit (R&D, Nr. D2050) nach den Herstelleranweisungen auf Interleukin-2 untersucht.
  • Der Assay unterscheidet nicht speziell zwischen der Hemmung der Aktivierung der T-Zellen, die durch Hemmung der PTK-Enzyme lck, ZAP-70 und itk oder deren Kombination verursacht wurde, ist aber nützlich zum Screenen der Verbindungen auf diejenigen Verbindungen, die vielversprechend sind. Die Daten werden durch polynominale Regression und unter Verwendung eines MACRO-Programms analysiert. IC50-Werte von unter etwa 5 μM sind bevorzugt.
  • Beispiel 20
  • Screening auf immunosuppressive Verbindungen die die Kinaseaktivität des Enzyms lck hemmen
  • Dieser Assay dient zur Bestimmung der Wirksamkeit der Testverbindungen in Form des IC50-Wertes, d.h. der Konzentration an Testverbindung, die unter Assaybedingungen erforderlich ist, um die Phosphorylierungsaktivität der lck zu 50 % zu hemmen. Im vorliegenden Assay ist das lck-Substrat "PGT", d.h. poly(glu-tyr) als Natriumsalz. Im Assay werden die folgenden Reagenzien verwendet:
    • (a) DMSO (Sigma, Katalognr. D2650);
    • (b) Dulbecco-Medium, 1 : 1 verdünnt mit PBS (Sigma, Katalognr. 14190–136);
    • (c) Tween-20-Waschlösung (Sigma, Katalognr. P1379);
    • (d) Rinder-Serum-Albumin (Sigma, Katalognr. A-7030);
    • (e) ATP (Sigma, Katalognr. A5394);
    • (f) PGT (Sigma, Katalognr. P-0275);
    • (g) Nunc-Maxisorp-Platten (Van Waters & Rogers, Katalognr. 62409–004);
    • (h) lck-GST-Enzym (Fusionsprotein von lck/Glutathion-S-Transferase, exprimiert von einem Baculovirus-Vektorsystem und gereinigt auf einer Glutathion-Affinitäts-Säule);
    • (i) Platten-Überzugs-Puffer (100 μg/ml PGT in PBS);
    • (j) Blockierungspuffer (3 % Rinder-Serum-Albumin in PBS);
    • (k) Phosphorylierungspuffer (50 mM HEPES, pH 7,4, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2);
    • (l) Assaypuffer (0,3 μM ATP in Puffer (k));
    • (m) Waschpuffer (0,05 % Tween-20 in PBS);
    • (n) für den Detektions-Antikörper, anti-Phosphotyrosin-Antikörper, PY-20, bereitgestellt als Meerrettich-Peroxidase ("HRP")-Konjugat (ICN, Katalognr. 69-151-1);
    • (o) TMB-Microwell-Peroxidase-Substrat (Kirkegaard & Perry, Katalognr. 50-76-05);
    • (p) Stop-Solution (0,09 M H2SO4); und
    • (q) 96-Vertiefungen-Polypropylen-Platten (Costar, U-Boden, Katalognr. 3365).
  • Serienverdünnungen der Testverbindungen auf den Platten
  • Die Testverbindungen werden in 100 % DMSO gelöst, und es werden Stammlösungen mit einer Konzentration von 10 mM hergestellt. Bei diesem Beispiel enthält jede 96-Vertiefungen-Polypropylen-Wirkstoff-Verdünnungs-Platte 3 Verbindungen, die achtmal serienverdünnt sind, und zwar mit Verdünnungsfaktor 4 für jede Verdünnung. Die Verdünnung erfolgt in 50 % DMSO und ist so angelegt, dass jede Serienverdünnung dreimal hergestellt wird.
  • Vor der Verdünnung 1 liegt die Testverbindung in einer Konzentration von 250 μM vor (erhalten durch Zugabe von 5 μl von 10 mM Verbindung zu 195 μl 50 % DMSO). Von diesem Ausgangspunkt aus werden nacheinander vierfache Verdünnungen hergestellt. Verdünnung 2 wird beispielsweise hergestellt durch Mischen von 25 μl der Verdünnung 1 mit 75 μl 50 % DMSO, Verdünnung 3 wird hergestellt durch Mischen von 25 μl der Verdünnung 2 mit 75 μl DMSO und so weiter. So werden Serienverdünnungen mit je vierfacher Verdünnung mit Konzentrationen von 250 μM, 62,5 μM, 15,6 μM 3,9 μM, 0.98 μM, 0,24 μM, 0,06 μM und 0,015 μM erhalten. Entsprechend reichen für Testverbindung 1 die aufeinanderfolgenden Serienverdünnungen von den Vertiefungen A(1-3) bis zu A(4-6), zu A(7-9), zu A(10-12), zu B(1-3), zu B(4-6), zu B(10-12). Für Testverbindung 2 reichen die aufeinanderfolgenden Serienverdünnungen von den Vertiefungen C(1-3) bis zu C(4-6), zu C(7-9), zu C(10-12), zu D(4-6), zu D(10-12), zu E(1-3), zu E(4-6). Für Testverbindung 3 reichen die aufeinanderfolgenden Serienverdünnungen von den Vertiefungen E(7-9) bis zu E(10-12), zu F(1-3), zu F(4-6), zu F(7-9), zu F(10-12), zu G(1-3), zu G(4-6). Zusätzlich enthalten die Vertiefungen D(1-3) und D(7-9) nur 50 % DMSO (ohne Verbindung) und werden als positive und negative Kontrolle verwendet. Alle übrigen Vertiefungen der Platte, G(7-12) und H(1-12), bleiben unbenutzt. Danach wird eine zusätzliche 25fache Verdünnung durchgeführt, wenn die erhaltenen Proben der Testverbindungen (5 μl) von der Wirkstoff-Verdünnungs-Platte in die Vertiefungen der Assay-Platte übertragen werden (siehe unten), die jeweils 120 μl Assay-Bestandteile enthalten. Somit betragen die Konzentrationen der Testverbindungen im vorliegenden Assay 10 μM, 2,5 μM, 0,625 μM, 0,156 μM, 0,039 μM, 0,0098 μM, 0,0024 μM und 0,0006 μM. Nach diesen Vorbereitungen wird der Assay selbst wie folgt durchgeführt.
  • Die Maxisorp-Assay-Platten werden mit 100 μl Platten-Überzugs-Puffer überzogen, zum Verhindern des Verdampfens abgedeckt und über Nacht bei 37°C inkubiert. Anzumerken ist, dass die verwendete PGT-Konzentration der Sättigung entspricht. Nach Inkubation über Nacht werden die Assayplatten dreimal mit je 350 μl Waschpuffer gespült.
  • Darauf werden von der Platte mit den Testverbindungen jeweils 5 μl-Proben der Lösungen der Testverbindungen in die entsprechenden Vertiefungen gegeben. In jede Vertiefung werden 100 μl Assaypuffer zugegeben (Assaypuffer wird durch Zugabe von ATP zum Phosphorylierungspuffer unmittelbar vor dem Assay hergestellt). Schließlich wird in jede Vertiefung eine durch Titrierung ermittelte angemessene Menge LCK in einem Volumen von jeweils 20 μl in die Vertiefungen gegeben (im Allgemeinen sollte die LCK-Konzentration knapp unterhalb der Obergrenze des Bereichs linearen Antwort liegen, d.h. etwa 80 % davon betragen). Die fertig vorbereiteten Assay-Platten werden dann bei Raumtemperatur im Verlauf von 30 min. vorsichtig geschüttelt (Abdecken ist nicht erforderlich), wonach sie wiederum dreimal mit Waschpuffer gewaschen werden.
  • Nun werden in jede Vertiefung 150 μl Blockierungspuffer gegeben, und die Blockierung wird 30 min. bei 37°C durchgeführt, wobei die Platten geschüttelt und zur Verhinderung von Verdampfen abgedeckt werden. Die Platten werden wieder dreimal mit Waschpuffer gewaschen.
  • Dann wird die Stammlösung der Detektions-Antikörper in Blockierungspuffer 1 : 2000 verdünnt, und Portionen zu je 50 μl davon werden jeweils in die Vertiefungen gegeben; danach werden die Platten wieder geschüttelt (25 min. bei Raumtemperatur), wobei aber Abdecken nicht erforderlich ist. Wiederum wird der dreifache Waschvorgang mit Waschpuffer durchgeführt.
  • Dann werden jeweils 50 μl TMB Microwell Peroxidase-Substrat in die Vertiefungen gegeben, und man lässt etwa 1–5 min. sich die Blaufärbung entwickeln, bis der OD-Wert für die positive Kontrolle (450 nm) etwa 1,0 beträgt. An diesem Punkt werden in jede Vertiefung 50 μl Stop-Solution gegeben, und die Platte wird in einem Plattenzähler (Softmax Pro) bei 450 nm ausgezählt.
  • Die IC50-Werte werden durch polynominale Regression bestimmt und unter Verwendung eines MACRO-Programms analysiert. Bevorzugt sind IC50-Werte von unter etwa 3 μM.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00650001
    (Formel I) oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat, worin jedes A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus CH oder N; X ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend -CH2-, -O-, -NH-, (C1-C6)-Alkylamino-, (C1-C6)-Alkylaminocarbonylamino-, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Carbonyl, -NH-C(O)-, -N-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-, -S(O)y-, wobei y 0, 1 oder 2 bedeutet, und n in der Gruppe -(CH2)n- 1, 2 oder 3 bedeutet; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfinyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl-, (C6-C10)- Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (R4)-Sulfinyl-, (R4)-Sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Arylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Arylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (R4)-Carbonyl-, (R4)-Oxycarbonyl-, (R4)-Aminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-carbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-oxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-aminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-carbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-oxycarbonyl- und (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-aminocarbonyl-; worin R4 ausgewählt ist aus den Gruppen, enthaltend (a) (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl- und (C2-C6)-Alkinyl-, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen optional substituiert sind durch Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; (b) (C3-C10)-Cycloalkyl-, worin die Cycloalkylgruppe optional substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; oder (c) (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, worin die Heterocycloalkylgruppe optional substituiert ist durch Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; und wobei jede der für R1 genannten (C6-C10)-Aryl- oder (C1-C9)-Heteroaryl-Gruppen optional ein- bis fünffach substituiert ist durch (a) Deuterium, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino, Amino-(C1-C6)-acyl-, Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C5-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-akoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl(difluormethylen)-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)- Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-; (b) R5OCO(C1-C6)-Alkyl-, wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl; oder (c) R6(C0-C6)-Alkyl-, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino, (C1-C6)-Acylpiperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C5-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C1-C6)-Acylmorpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C1-C6)-Acylthiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C1-C6)-Acylpiperidino-, (C6-C10)-Arylpiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperidino-, (C1-C6)-Alkylpiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-piperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperidino-, Pyrrolidino-, (C1-C6)-Acylpyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-pyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylpyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-pyrro lidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C6-C10)-aryl- und ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-; R2 für 1–4 optionale Substituenten steht, die jeweils unabhängig aus den Gruppen (a) bis (f) ausgewählt sind: (a) Deuterium, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, Trifluormethyl, (C3-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)Alkyl)2-amino-, Cyanoalkyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, (C3-C10)-Cycloalkoxy-, (C1-C6)-Alkylthio-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, Amino-CO-NH-, (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-CO-NH-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-NH-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-CO-NH-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-CO-NH-, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkyl-, Carboxy-(C1-C6)-alkoxy-, Benzyloxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxy-, (C1-C6)-Alkylamino-CO-, (C1-C6)-Acylamino-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyl-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Acyl-(C1-C6)-alkylamino-, (C1-C6)-Alkoxyacyl-, (C1-C6)-Alkylaminoacyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-aminoacyl-,Amino-(C1-C6)-acyl-,Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonylamino-, Trihalomethyl-, Trihalomethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyldihalomethylen-, (C1-C3)-Alkyl(dihalomethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-CO-(C1-C6)-Alkyl-; (b) (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfinyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfinyl, (C1-C9)-Heteroarylsulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylsulfonyl-, (R4)-Sulfinyl-, (R4)-Sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfinyl, (C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfonyl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-Aryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl-(R4)-sulfonyl, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfinyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C5-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryl-(R4)-sulfonyl-, (C6-C10)-Arylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylaminocarbonyl-, (C6-C10)-Arylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-arylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroarylcarbonyl-, (C6-C10)-Aryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryloxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C9)-heteroaryloxycarbonyl-, (R4)-Carbonyl-, (R4)-Oxycarbonyl-, (R4)-Aminocarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-carbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-oxycarbonyl-, (C6-C10)-Aryl-(R4)-aminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-carbonyl-, (C5-C9)-Heteroaryl-(R4)-oxycarbonyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(R4)-aminocarbonyl-, worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, und worin jede der genannten (C6-C10)-Aryl- und (C1-C9)-Heteroaryl-Gruppen in R2 jeweils optional ein- bis fünffach unabhängig substituiert ist durch: (i) Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino-,Amino-(C1-C6)-acyl-, Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-, (C2-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Acylamino-(C1-Cs)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl(difluormethylen)-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-, (C6-C10)-Aryl-, (C1-C9)-Heteroaryl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acyloxy-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl-, Piperazinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylthio-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfinyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C6-C10)-Arylsulfonyl-(C1-C6)-alkyl-, Amino-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-alkyl-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-alkyl-; (ii) R5OCO(C6-C10)-Alkyl-, wobei R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl; (iii) R6(C0-C6)-Alkyl-, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino, (C1-C6)-Acylpiperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C5-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C1-C6)-Acylmorpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C1-C6)-Acylthiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C1-C6)-Acylpiperidino-, (C6-C10)-Arylpiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperidino-, (C1-C6)-Alkylpiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-piperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperidino-, Pyrrolidino-, (C1-C6)-Acylpyrrolidino-, (C6-C10)-Arylpyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylpyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpyrrolidino-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acyl-, (C1-C6)-Alkylamino-(C6-C10)-aryl- und ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-; (c) R7 oder R7Y-, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C6-C10)-Arylhiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C6-C10)- Arylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopiperidino-, (C1-C6)-Alkylthiopiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, Pyrrolidino-, (C6-C10)-Arylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylthiopyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, und Y, sofern vorhanden, ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Amino, Sauerstoff, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Halo-(C1-C6)-alkyl- und Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-; (d) ZR8, worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend Piperazino-, (C6-C10)-Arylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroarylpiperazino-, (C1-C6)-Alkylpiperazino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylpiperazino-, Morpholino-, (C6-C10)-Arylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylmorpholino-, (C1-C6)-Alkylmorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylmorpholino-, Thiomorpholino-, (C6-C10)-Arylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroarylthiomorpholino-, (C1-C6)-Alkylthiomorpholino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiomorpholino-, Piperidino-, (C6-C10)-Arylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopiperidino-, (C1-C6)-Alkylthiopiperidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopiperidino-, Pyrrolidino-, (C6-C10)-Arylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroarylthiopyrrolidino-, (C1-C6)-Alkylthiopyrrolidino-, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, (C1-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkylthiopyrrolidino-, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkylenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Amino, Sauerstoff, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Halo-(C1-C6)-alkyl- und Hydroxy-(C2-C6)-alkyl-; (e) zwei oder mehrere Reste R2 bilden, sofern vicinal, gemeinsam einen oder mehrere weitere 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, die ausgewählt sind aus der Gruppe, enthaltend Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrrolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, 1,3,5-Oxadiazolyl-, 1,2,4- Oxadiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,3,5-Thiadiazolyl-, 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,4-Triazinyl-, 1,2,3-Triazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, Purinyl-, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl-, Benzo[b]thiphenyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Thianaphthenyl-, Isothianaphthenyl-, Benzofuranyl-, Isobenzofuranyl-, Isoindolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl- und Benzoxazinyl-, wobei dieser Ring (diese Ringe) optional ein- oder mehrfach substituiert ist (sind) durch (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Amino-, Halogen, Hydroxy-, Carboxy-, Thiol-, Nitro-, Cyano-, Sulfonyl- (sulfonic), Halo-(C1-C6)-Alkyl- und Hydroxy-(C2-C6)-alkyl; und (f) zwei oder mehrere Reste R2 bilden, sofern vicinal, gemeinsam einen oder mehrere weitere 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, die ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen: (i) (C3-C10)-Cycloalkyl mit 0–2 Ungesättigtheitsgraden, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, 1,3-Cyclobutadienyl-, 1,3-Cyclopentadienyl-, 1,3-Cyclohexadienyl-, 1,4-Cyclohexadienyl-, 1,3-Cycloheptadienyl-, 1,4-Cycloheptadienyl-, Bicyclo[3.2.1 ]octan-, Bicyclo[2.2.1]heptan, deren Norborn-2-en-ungesättigte Form, und dergleichen, wobei der Ring optional substituiert ist durch Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-, Nitro-, Carboxy-, Thiol-, Sulfonyl-, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, Halo-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; und (ii) (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dihydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyranyl-, Thiopyranyl-, Aziridinyl-, Oxiranyl-, Methylendioxyl-, Isoxazolidinyl-, 1,3-Oxazolidin-3-yl-, Isothiazolidinyl-, 1,3-Thiazolidin-3-yl-, 1,2-Pyrazolidin-2-yl-, 1,3-Pyrazolidin-1-yl-, Piperidinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl-, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl-, Tetrahydrothiadiazinyl-, Morpholinyl-, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl-, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl-, Tetrahydroazepinyl-, Piperazinyl-, Chromenyl- oder Chromanyl-, wobei der genannte Ring optional substituiert ist durch Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Trifluormethyl-, Hydroxy-(C2-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2amino-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-, Nitro-, Carboxy-, Thiol-, Sulfonyl-, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C3)-Alkyl-(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl-, Halo-(C1-C6)-alkyl- oder Nitro-(C1-C6)-alkyl-; wobei jede der (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C3-C10)-Cycloalkyl- oder (C3-C10)-Heterocycloalkyl-Gruppen, die jeweils einen der 1–4 optionalen Substituenten von R2 darstellen oder jeweils einen Teil der 1–4 optionalen Substituenten von R2 umfassen, ihrerseits jeweils optional substituiert sind durch Deuterium, Hydroxy-, Amino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Carboxy-, (C1-C4)-Alkoxy-, (C1-C6)-Acyloxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-, (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkenyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Acylamino-, (C3-C10)-Cycloalkyl-, (C3-C10)-Heterocycloalkyl-, Cyano-(C1-C6)-alkyl-, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-, Nitro-(C1-C6)-alkyl- und (C1-C6)-Acylamino; und R3 einen oder mehrere optionale Reste an einem Ring-Kohlenstoffatom, einschließlich X, wenn X für -CH2- steht, darstellt, wobei R3 ausgewählt ist aus (C1-C6)-Alkyl- und Trihalo-(C1-C6)-alkyl-, bevorzugt Trifluormethyl-, Deuterium oder Fluor.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, deren Strukturkomponente
    Figure 00760001
    1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, 2,3-Dihydro-1H-indol oder 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, enthaltend eine Struktur, die ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-(Trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6-Benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin; 1-Phenylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin; 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine (C1-C9)-Heteroarylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe Pyridyl-, Indazolyl-, Indolyl-, 1,3-Dihydro-Benzoimidazol-2-on, Thienyl-, Oxazoyl-, 2H-Pyrazolyl-, 1H-Pyrazolyl-, Isooxazoyl-, Thiazolyl- und Isothiazolyl-; und optional ein- oder mehrfach unabhängig substituiert ist durch Hydroxy-, Halogen-, Amino-, (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, Trihalomethyl-, (C1-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)2)-Dialkylamino-, Carboxy-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, (C1-C6)-Acyloxy- und (C1-C6)-Acylamino-.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das optional ein- bis fünffach unabhängig substituiert ist durch Hydroxy-, Halogen-, Amino-, (C1-C6)- Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, Trihalo-(C1-C6)-alkyl-, bevorzugt Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)2)-Dialkylamino-, Carboxy-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, (C1-C6)-Acyloxy- und (C1-C6)-Acylamino-.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl, 3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl und 6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-yl.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin einer oder mehrere Substituenten R2 ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen: (a) (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkinyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, Trihalo-(C1-C6)-alkyl-, bevorzugt Trifluormethyl-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)2)-Dialkylamino-, Amino-, Cyano- und Halogen-, und (b) Benzyloxy-, Phenylsulfonyl-, Phenylaminocarbonyl-, (C1-C9)-Heteroarylsulfonyl- und (C1-C9)-Heteroarylaminocarbonyl-, optional ein- oder mehrfach substituiert durch (C1-C6)-Alkyl-, (C2-C6)-Alkinyl-, Trihalo-(C1-C6)-alkyl, bevorzugt Trifluormethyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C1-C6)-Alkylamino-, ((C1-C6)2)-Alkylamino- und Halogen.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin einer oder mehrere der Substituenten R3 ausgewählt ist aus (C1-C6)-Alkyl-, Trihalo-(C1-C6)-alkyl-, Deuterium und Fluor.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R3 für Trifluormethyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus (a) 1-[(2-Anilino)-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (b) 1-[2-[(4-Bromphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (c) 1-[2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (d) 1-[2-[(1H-Indazol-5-yl)]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (e) 1-[2-[(4-Phenoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (f) 1-[2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (g) 1-[2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (h) 1-[2-[(4,N-Phenylaminophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; (i) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-amin; (j) 5-[4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (k) (2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (l) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (m) (6-Methoxy-pyridin-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (n) (4-Fluor-3-methyl-phenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (o) (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (p) 4-Benzyl-N-3-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-1H-pyrazol-3,5-diamin; (q) (4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methyl-thiazol-2-yl)-amin und (r) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus (a) [4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-3-yl)-amin; (b) (1-Cyclopentyl-1H-indol-6-yl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (c) [4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-oxazol-4-yl-amin; (d) (3,4-Dichlor-phenyl)-[4-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; und (e) (4-(3,4-Dihydro-1H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-isothiazol-3-yl-amin.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus (a) 2-({5-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-yl}-methyl-amino)-ethanol; (b) N-{5-[4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-2-yl}-acetamid; (c) 3-Chlor-N-[4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzamid; (d) [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]thiazin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-oxazol-4-yl-amin; (e) N-[4-(5-Fluor-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-methoxy-benzolsulfonamid; (f) [4-(5,6-Dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-pyrimidin-2-yl]-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin; (g) 6-Methoxy-1-[2-(pyridazin-3-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on; (h) 2-{5-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinoxalin-1-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-indol-1-yl}-ethanol; (i) (2H-Pyrazol-3-yl)-[4-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (j) 1-[4-(3,4-Dihydro-2H-[1,5]naphthyridin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-ethyl-harnstoff; (k) 1-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-(2-ethoxy-ethyl)-harnstoff; (l) [4-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester; (m) 3-Cyano-N-[4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzamid; (n) Isoxazol-4-yl-(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (o) (3,4-Dichlor-phenyl)-[4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazepin-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (p) (6-Aziridin-1-yl-pyridin-3-yl)-[4-(5-methansulfonyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin; (q) N2-Cyclopropyl-N5-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2,5-diamin; und (r) Benzo[1,3]dioxol-5-carbonsäure-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amid.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für Methylen steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Struktur
    Figure 00800001
    eine Gruppe umfasst, die ausgewählt ist aus 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]-pyridin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]-pyridin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,2-d][1,2,3]triazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo(2,3-d][1,2,3]triazin; 1,4,5,7-Tetraaza-indan; 1,4,6,7-Tetraaza-indan; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin; 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,2-cj-pyridazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pteridin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-c]pyridazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pteridin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-c]pyridazin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-d][1,2,3]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazino[2,3-d][1,2,3]triazin; 2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,5-diaza-naphthalen; 2,3-Dihydro-1H-4-oxa-1,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5-diaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-oxa-1,2,8-triaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,6,7-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,5-triaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-oxa-4,5,8-triaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin; 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]oxazin; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,3,5-tetraaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-oxa-1,2,3,8-tetraaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-oxa-1,2,4,5-tetraaza-naphthalen; 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin; 2,3-Dihydro-1H-4-thia-1,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-thia-4,6-diaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin; 7,8-Dihydro-6H-5-thia-1,2,8-triaza-naphthalen; 3,4-Dihydro-2H-1-thia-4,6,7-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]thiazin; 7,8-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-b][1,4]thiazin; 3,4-Dihydro-2H-1-thia-4,5,8-triaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-thia-1,2,4,5-tetraaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-thia-1,2,4,8-tetraaza-naphthalen; 7,8-Dihydro-6H-5-thia-1,2,3,8-tetraaza-naphthalen; 6,7-Dihydro-5H-8-thia-1,2,3,5-tetraaza-naphthalen; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,2-d]pyrimidin; 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyridazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,2-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin; 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[3,2-d][1,2,3]triazin; und 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[2,3-d][1,2,3]triazin.
  15. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
  16. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung oder Prävention eines Zustands bei Säugetieren, bei dem durch Modulation eines T-Zellvermittelten Zellprozesses ein therapeutischer Nutzen erzielt wird.
  17. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung oder Prävention der Transplantat-Abstoßung bei Säugetieren.
  18. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung oder Prävention von Autoimmunkrankheiten bei Säugetieren.
  19. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung oder Prävention von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren.
  20. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung oder Prävention von Allergien bei Säugetieren.
  21. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung von T-Zell-Leukämie oder T-Zell-Lymphom bei Säugetieren.
  22. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15 zur Behandlung einer Krankheit bei Säugetieren, bei der die Behandlung durch Hemmung der Aktivierung von T-Zellen oder durch Hemmung der Folgen einer solchen Aktivierung durchgeführt werden kann.
  23. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15, weiter enthaltend einen zusätzlichen Wirkstoff, der das Immunsystem bei Säugetieren moduliert oder einen entzündungshemmenden Wirkstoff darstellt.
  24. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15, die geeignet ist zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands bei Säugetieren, die ausgewählt aus Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht, Säuglingsekzem, atopischer Dermatitis und anderen allergischen Krankheiten, bei denen Antikörper-vermittelte (intermediäre) Hypersensibilitätsreaktionen eine Rolle spielen, Transplantat-Abstoßung, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatische Arthritis, Diabetes Typ I, Autoimmunthyreopathien, T-Zell-Malignitäten, einschließlich T-Zell-Leukämie und T-Zell-Lymphom, und Alzheimer.
  25. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15, die geeignet ist zur Hemmung von Tyrosinkinase Lck bei Säugetieren.
  26. Pharmazeutische Komposition nach Anspruch 15, worin die Verbindung als pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Hydrat vorliegt.
  27. Verbindung, Salz, Solvat oder Hydrat nach einem der Ansprüche 1–14 zur Verwendung in der Medizin.
  28. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes, Solvats oder Hydrats nach einem der Ansprüche 1–14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands bei Säugetieren, bei dem durch Modulation eines T-Zell-vermittelten Zellprozesses ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, zur Behandlung der Abstoßung von Transplantaten bei Säugetieren, von Autoimmunkrankheiten bei Säugetieren, von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren, von Allergien bei Säugetieren, von T-Zell-Leukämie oder T-Zell-Lymphom bei Säugetieren, einer Krankheit bei Säugetieren, bei der die Behandlung durch Hemmung der Aktivierung von T-Zellen oder durch Hemmung der Folgen einer solchen Aktivierung durchgeführt werden kann, von Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht, Säuglingsekzem, atopischer Dermatitis und anderen allergischen Krankheiten, bei denen Antikörper-vermittelte (intermediäre) Hypersensibilitätsreaktionen eine Rolle spielen, Transplantat-Abstoßung, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Lupus, Multiple Sklerose, rheumatische Arthritis, Diabetes Typ I, Autoimmunthyreopathien, T-Zell-Malignitäten, einschließlich T-Zell-Leukämie und T-Zell-Lymphom, von Alzheimer.
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