KR20070085340A - 폐쇄성 동맥 질환용의 아릴 설폰아미드 주변 치환된바이사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

프로스타글란딘-매개된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 아릴 설폰아미드, 주변 치환된, 접합된 바이사이클릭 고리 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다. 전형적인 예로 하기 화학식 II가 있다:
화학식 I
Figure 112007035180851-PCT00094
화학식 II
Figure 112007035180851-PCT00095
폐쇄성 동맥 질환, 아릴 설폰아미드, 바이사이클릭 화합물, 프로스타글란딘-매개 질환

Description

폐쇄성 동맥 질환용의 아릴 설폰아미드 주변 치환된 바이사이클릭 화합물{ARYL SULFONAMIDE PERI-SUBSTITUTED BICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE}
본 발명은 폐쇄성 동맥 질병 및 관련된 프로스타글란딘-매개 질환의 치료 및 예방에 유용한 주변(peri) 치환된 바이사이클릭 아릴 설폰아미드의 화학적 부류(chemical genus)에 관한 것이다.
죽상경화증(atherosclerosis)은 인류의 가장 치명적인 몇몇 질병들, 예를 들어 심근경색증 및 말초 동맥 폐쇄성 질병(PAOD)에 근원적인 병리이다. PAOD는 사지, 특히 하지의 큰 동맥 및 중간 동맥의 죽상경화증을 나타내며 대동맥 및 장골동맥을 포함한다. 상기는 종종 관상 동맥 질병 및 뇌혈관 질병과 공존한다. PAOD가 있는 사람들은 다른 혈관 사건들, 예를 들어 심근 경색 또는 발작의 위험이 크다[Waters, RE, Terjung RL, Peters KG & Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001, 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. 임상적으로 중요한 병변들은 말초 동맥들을 점진적으로 좁아지게 하여 보행 시의 통증(대개는 휴식에 의해 완화된다)(파행; claudication), 허혈성 궤양, 괴저를 유발하고, 때로는 사지 절단에 이르게 한다. 의학적 치료는 일반적으로 효과가 없으며 우회술 또는 인공 또는 정맥 이식편에 의한 상기 병변의 대체가, 적어도 재협 착될 때까지는 혈행을 원위에서 개선시킨다[Haustein, K.O., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 35:266(1997)]. 최근에, 프로스타글란딘 E2 수용체 서브유형 3(EP3으로서 공지됨)을 암호화하는 PTGER3 유전자의 DNA 변체들이 개별적인 PAOD 발병 위험을 증가시킴이 인간 유전자 결합 연구를 통해 밝혀졌다(미국 공개 출원 2003/0157599 참조). 따라서, 상기 EP3 수용체에 결합하는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 길항물질은 PAOD의 유효한 치료 또는 예방을 제공할 수 있다.
다양한 세포 외 자극에 반응하여, 프로스타글란딘은 사이클로옥시게나제 및 신타제의 연속 작용을 통해 유리 아라키돈산으로부터 급속히 생성된다. 상기 프로스타글란딘은 그의 합성 부위에 근접하여 그 작용을 발휘한다. 지금까지, 8 개의 프로스타노이드 수용체들이 클로닝되고 특성화되었다. 이들 수용체는 점차 커지고 있는 G-단백질-결합된 수용체 군의 일원이다. PGE2는 EP1, EP2, EP3 및 EP4 수용체에; PGD2는 DP 및 FP 수용체에; PGF2 α는 FP 및 EP3 수용체에; PGI2는 IP 수용체에; TXA2는 TP 수용체에 우선적으로 결합한다. EP3 수용체에 결합하는 PGE2는 이온 수송, GI 관의 평활근 수축, 산 분비, 수정 및 착상 중의 자궁 수축, 발열 및 통각과민의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 상기 EP3 수용체는 많은 기관들, 예를 들어 신장, 위장관, 자궁 및 뇌 등에서 검출되었다. 심혈관계에서, EP3은 혈관 내피 및 평활근에 의해 발현되고, EP3의 4 개 이상의 동형이 인간 혈소판상에서 발현된다[Paul, B.Z., B. Ashby and S.B. Sheth, 혈소판 및 인간 배 꼽동맥 평활근 세포에서의 프로스타글란딘 IP 및 EP 수용체 서브유형 및 동형들의 분포. British Journal of Haematology, 1998, 102(5):p. 1204-11].
G 단백질 결합된 수용체(GPCR)의 상과(super family)에 속하는 특정한 막 수용체들을 통해 작용하는 프로스타노이드는 혈소판 기능 조절을 포함한 혈관 항상성에 필수적인 역할을 한다. 프로스타노이드들 중에서, 트롬복산 A2(TxA2)는 혈소판 응집의 효능 있는 자극제인 반면, 프로스타글란딘(PG) I2는 그의 활성화를 억제한다. 다른 한편으로, 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 혈소판 반응에 2 단계 효과, 즉 저 농도에서 상기 혈소판의 응집을 강화하고 보다 고 농도에서는 이를 억제하는 효과를 갖는 것으로 보고되었다. 혈소판 응집에 대한 PGE2의 자극 효과는 주로, PGE2에 의해 활성화되는 수용체들의 4 개의 서브유형 중 하나인 EP3 수용체를 통해 발휘된다.
동맥 혈관벽에서의 프로스타글란딘의 국소 합성은 죽상경화증에서 심오한 역할을 할 수 있다. 건강한 혈관벽에서는 오직 COX-1만이 존재하지만, 아테리오스클레로틱 플라크(arteriosclerotic plaque)에서는 COX-1과 COX-2가 모두 존재한다[Schonbeck, U., et al., 인간 죽상경화성 병변에서 사이클로옥시게나제-2의 증대된 발현. Am J Pathol, 1999. 155(4): p. 1281-91; Cipollone, F., et al., PGE2-의존성 판 불안정성의 근거로서 징후적인 죽상경화판에서의 작용적으로 결합된 사이클로옥시게나제-2 및 프로스타글란딘 E 신타제의 과발현. Circulation, 2001. 104(8): p. 921-7]. 상기의 발현 증가는, 프로스타글란딘 E 신타제의 발현 증가와 함께 상기 나타낸 PGE2의 생산 증가의 이유가 될 수 있다. 저 밀도 지단백질 수용체(LDL-R)가 결여된 유전자 변형 마우스에서, 죽상경화판의 형성은 COX-2의 선택적인 억제제인 로페콕시브에 의한 처리에 의해 PGE2 및 다른 프로스타글란딘의 생산 감소를 통해 감소될 수 있다[Burleigh ME, Babaev VR, Oates JA, Harris RC, Gautam S, Riendeau D, Marnett LJ, Morrow JD, Fazio S, Linton MF. 사이클로옥시게나제-2는 LDL 수용체 결핍 마우스에서 초기 죽상경화성 병변 형성을 촉진한다. Circulation. 2002 Apr 16; 105(15):1816-23].
상기 죽상경화판 내에서, 혈관 평활근 세포는 EP3 수용체를 발현하는 것으로 나타났으며 PGE2는 죽상경화판 형성의 특징인 상기 수용체의 증식과 이동을 자극한다[Blindt R, Bosserhoff AK, vom Dahl J, Hanrath P, Schror K, Hohlfeld T, Meyer-Kirchrath J. IP 및 EP(3) 수용체의 활성화는 cAMP-의존성 세포 이동을 변경시킨다. Eur J Pharmacol. 2002 May 24; 444(1-2):31-7]. 따라서, 만성 염증성 혈관이 충분한 양의 PGE2를 생산하여 혈관 평활근 세포(죽상경화성 병변 형성에 기여한다) 및 혈소판(혈전증에 기여한다) 상의 EP3 수용체를 활성화시키는 것으로 보인다. 국소적으로 생성된 PGE2(혈소판 자체, 혈관벽 성분, 및 염증 세포로부터)는 단백질 키나제 C의 프라이밍을 통해서, 최적 이하 량의 혈전유발 조직 인자(상기는 혼자서 응집을 유발시키지는 않을 것이다)에 의한 혈소판 응집을 강화한다. 상기 EP3 수용체의 활성화에 의해 촉발된 세포 내 사건들은 PGI2의 효과에 대항하고 콜라겐과 같은 1 차 응집제의 효과를 증대시킴으로써 혈소판 응집을 증대시킬 수 있다. 따라서 EP3 수용체 활성화는 혈관염 및 PAOD와 같은 병리 상태에서 관찰되는 혈전증의 위험 및 죽상경화증에 기여할 수 있다.
PAOD에 대한 현행 치료는 심혈관 사건, 예를 들어 심근경색 및 발작의 증가된 위험성을 다루거나 또는 파행에 대한 증상적 완화를 제공한다. 이들 치료는 모두 혈소판 기능에 영향을 미친다. 심혈관 사건의 위험성을 감소시키는 치료는 저 용량의 아스피린(혈관벽에 의한 PGI2의 생산은 여전히 허용하면서 혈소판 응집을 감소시키기에 충분한) 및 혈소판 아데노신 다이포스페이트 수용체 억제제(클로피도그렐)의 억제제를 포함한다. 아데노신 다이포스페이트의 혈소판 아데노신 다이포스페이트 수용체에의 결합은 혈소판 cAMP의 강하를 유발하며 결과적으로 혈소판 활성화 및 응집을 발생시킨다. 파행으로부터의 증상적 완화를 제공하는 치료는 혈소판 포스포다이에스테라제 유형 3 억제제, 예를 들어 cAMP의 세포 내 수준을 증가시키는 작용을 하는 실로스타졸을 포함한다. 상기 혈소판 아데노신 다이포스페이트 수용체 또는 혈소판 포스포다이에스테라제 유형 3의 억제제들은 혈소판에서 cAMP의 함량을 증가시키는데 직접 또는 간접적으로 작용함으로써 혈소판 활성화 및 혈전 형성을 동반하는 후속 응집을 억제한다. EP3에 대한 PGE2의 결합은 cAMP를 감소시키는 작용을 하며, 따라서 상기 EP3 수용체에 대한 PGE2 결합의 길항물질은 혈소판 활성화 및 그에 따른 응집 유발에 필요한 cAMP의 PGE2-의존적인 감소에 대항하거나 또는 이동을 자극하는데 필요한 혈관 평활근 세포 cAMP의 PGE2-의존적인 감소에 대항함으로써 PAOD에 대한 치료 이점을 제공할 것으로 기대할 수 있다. 상기와 같은 길항물질은 또한 죽상경화판 형성을 억제 또는 감소시킴으로써 질병을 개선시킬 수 있다.
또한 프로스타글란딘은 일정 범위의 질병 상태, 예를 들어 류머티스열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 통증, 발열 또는 염증, 통상적인 감기, 약한 등 및 목 통증, 골격 통증, 산후 통증, 월경통, 두통, 편두통, 치통, 염좌 및 비틀림, 근육염, 신경통, 윤활막염, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 퇴행성 관절병(골관절염), 통풍 및 강직척추염, 활액낭염, 방사선 및 부식성 화학물질 손상을 포함한 화상, 일광화상, 수술 및 치과 처치에 따른 통증, 면역 및 자가면역 질병; 세포 신생물 전환 또는 전이성 종양 성장; 당뇨성 망막병증, 종양 혈관형성; 월경통과 관련된 프로스타노이드 유발된 평활근 수축, 조숙산통, 천식 또는 호산구 관련 질환; 알쯔하이머병; 녹내장; 골손실; 골다공증; 파제씨병; 소화궤양, 위염, 국소장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 다른 위장 장애; GI 출혈; 저프로트롬빈혈증, 혈우병 및 다른 출혈 문제 중에서 선택된 응고 질환; 및 신장병에 관련되어 왔다.
프로스타노이드의 순환 수준은 건강한 개인에서 대단히 낮지만[FitzGerald GA, Brash AR, Falardeau P & Oates JA. JCI 1981 68:12472-1275], 염증 상태에서 PGE2의 국소 농도는 크게 증가할 수 있다. 예를 들어, PGE2의 국소적인 생성은 생체 외에서 대동맥 장골동맥 폐쇄성 질병에서 30 배를 초과하여 증가하는 것으로 나타났다[Reilly J, Miralles M, Wester W & Sicard G. Surgery, 1999, 126:624-628]. 따라서, 만성 염증성 혈관이 충분한 양의 PGE2를 생산하여 혈소판 상의 EP3 수용체를 활성화시키는 것으로 보인다. 이러한 환경 하에서, 상기 EP3 수용체의 활성화에 의해 촉발된 세포 내 사건은 PGI2의 효과에 대항하고 1 차 응집제, 예를 들어 ADP의 효과를 증대시킴으로써 혈소판 응집을 증대시킬 수 있다. 따라서 EP3 수용체 활성화는 혈관염 및 죽상경화증과 같은 병리 상태에서 관찰되는 혈전증에 기여할 수 있다. 말초 동맥 폐쇄성 질병(PAOD)은 말초 동맥, 주로 대퇴 동맥의 관 내강 폐쇄의 결과로서 주로 노인들이 걸리는 죽상경화성 질병이며 심근 경색 또는 발작과 같은 혈관 사건들의 증가된 위험과 관련된다[Waters, RE, Terjung RL, Peters KG & Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001, 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. 몇몇 임상 연구는 프로스타글란딘에 의한 치료가 PAOD 증상을 개선시킴을 보였으며[Reiter M, Bucek R, Stumpflen A & Minar E. Cochrane Database Syst. Rev. 2004, 1:CD000986; Bandiera G, Forletta M, Di Paola FM, Cirielli C. Int. Angiol. 2003, 22:58-63; Matsui K, Ikeda U, Murakami Y, Yoshioka T, Shimada K. Am. Heart J. 2003, 145:330-333], 이는 PAOD와 프로스타노이드 수용체 기능 간의 연관성을 입증한다.
오쏘 치환된 페닐 아실설폰아미드 및 프로스타글란딘-매개된 질환의 치료를 위한 그의 유용성이 미국 특허 제 6,242,493 호 및 2 개의 논문[Juteau et al., BioOrg. Med. Chem. 9, 1977-1984(2001)] 및 [Gallant et al., BioOrg. Med. Chem. Let. 12, 2583-2586(2002)]에 개시되어 있으며, 이들의 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.
발명의 요약
하나의 태양에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007035180851-PCT00001
상기 식에서,
A 및 B는 한 쌍의 접합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타낸다. 상기 접합된 A/B 고리 시스템은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오 로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, 옥소, 옥사이드, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 스피로티아졸리디닐, 페녹시 및 벤질옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다. a 및 b로 나타내는 교점(node)은 각각 잔기 Y 및 D의 결합 점들이고, a 및 b는 상기 접합된 A/B 고리 시스템상에서 서로 주변(peri) 관계에 있다. d 및 e로 나타내는 교점은 상기 접합된 A/B 고리 시스템에서 고리 A와 고리 B 사이의 접합 점들이다. 교점 a, b, d 및 e는 각각 탄소이거나 질소일 수 있다.
D는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이고, 이들은 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다. 상기 치환체는 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시 중에서 독립적으로 선택된다.
Y는 쇄(chain) 중에 0 내지 8 개의 원자를 포함하는 링커이다.
M은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, C6 내지 C20 알킬 및 치환된 C6 내지 C20 알킬 중에서 선택된다.
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 CF3 중에서 선택되고;
Y가 단일 원자 링커일 때, R1은 추가로 저급 알킬일 수 있다.
두 번째 태양에서 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 상기와 같은 화합물 또는 상기 화합물의 에스터, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.
세 번째 태양에서, 본 발명은 프로스타글란딘-매개된 질병 또는 질환(condition)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 개시된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 질병 또는 질환은 예를 들어 류머티스열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 통증, 발열 또는 염증, 편두통, 통상적인 감기, 월경통, 염좌 및 비틀림, 근육염, 신경통, 윤활막염, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 퇴행성 관절병(골관절염), 통풍 및 강직척추염, 활액낭염, 방사선 및 부식성 화학물질 손상을 포함한 화상, 일광화상, 면역 및 자가면역 질병 및 통증(예를 들어 약한 등 및 목 통증, 골격 통증, 산후 통증, 두통, 치통, 수술 및 치과 처치에 따른 통증)일 수 있다. CNS를 침투하는 본 발명의 EP3 길항물질은 통증 관리에 특히 적합하다.
혈소판 응집을 억제하고 국소 혈행을 증가시키는 본 발명의 화합물은 원발성 혈전색전증, 혈전증 및 폐쇄성 혈관 질병의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 다른 혈소판 응집 억제제 및 콜레스테롤 생합성 또는 흡수 억제제와 조합하여 유용하 게 사용될 수 있다. 상기 화합물은 염증 질환의 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 병용하는 것이 또한 유리할 수 있다.
또한, 다른 질병 또는 질환, 예를 들어 세포 신생물 전환 또는 전이성 종양 성장; 당뇨성 망막병증, 종양 혈관형성; 월경통과 관련된 프로스타노이드 유발된 평활근 수축, 조숙산통, 천식 또는 호산구 관련 질환; 알쯔하이머병; 녹내장; 골손실, 골다공증 또는 파제씨병; 소화궤양, 위염, 국소장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 다른 위장 장애; GI 출혈; 저프로트롬빈혈증, 혈우병 및 다른 출혈 문제 중에서 선택된 응고 질환; 및 신장병을 치료할 수 있다. 본 발명의 방법 태양은 또한 골형성의 촉진, 세포보호(cytoprotection) 및 죽상경화증의 치료에서 죽상경화판의 감소 방법을 포함한다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 선택적인 프로스타노이드 수용체, 특히 EP3 리간드의 선별 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I로 나타낸 부류의 화합물들은 EP3 수용체에 길항물질들이다. 이들은 그 자체로서, 상술한 바와 같이, 프로스타글란딘-매개된 질환, 특히 폐쇄성 혈관 질병과 같은 질환의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다.
본 발명의 조성물은 유효 용량 또는 약학적 유효량 또는 치료 유효량의 상술한 화합물을 포함하며 다른 치료제들, 예를 들어 혈소판 응집 억제제(티로피반, 다이피리다몰, 클로피도그렐, 티클로피딘 등); HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 메바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 플루바스타틴 등) 및 사이클로옥시게나제 억제제를 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 고지혈증 억제제의 비 제한적인 예에 대한 추가의 목록은 미국 특허 제 6,498,156 호의 컬럼 5 내지 6에서 찾을 수 있으며, 상기 특허의 개시 내용은 본 발명에 참고로 포함된다. 바람직한 사이클로옥시게나제-2 억제제는 사이클로옥시게나제-1보다 사이클로옥시게나제-2에 대해 선택성이 있다. 바람직한 사이클로옥시게나제-2 억제제로서는 로페콕시브, 멜록시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 시미콕시브, 디클로페낙, 슐린닥, 에토돌락, 케토랄락, 케토프로펜, 피록시캄 및 LAS-34475가 있지만, 본 발명은 상기 또는 다른 공지된 사이클로옥시게나제-2 억제제로 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 조성물과 제형을 같은 것으로서 예시한다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 주변 치환된, 접합된 A/B 고리 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 선택적인 프로스타노이드 수용체 작용물질 및 길항물질의 선별 방법에 관한 것이다. 프로스타노이드 수용체는 EP1, EP2, EP3, EP4, IP 및 FP 수용체를 포함한다. 선택적인 EP3 리간드는, 상기 방법이 본 발명에 따른 표지된 화합물을 클로닝된 인간 EP3 수용체와 접촉시키고 시험 화합물에 의한 그의 치환을 측정함을 포함하므로, 매우 중요하다.
본 발명에 따른 부류는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
Figure 112007035180851-PCT00002
상기 식에서,
A 및 B는 한 쌍의 접합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타내고
D는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
하나의 하위 부류에서, D는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 페닐이다. 또 다른 하위 부류에서, D는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 나프틸이다. 세 번째 하위 부류에서, D는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 네 번째 하위 부류에서, D는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 하나의 실시태양에서, R1은 페닐, 치환된 페닐, 5-원 고리 헤테로아릴, 치환된 5-원 고리 헤테로아릴 및 CF3 중에서 선택된다.
각각의 A 및 B는 독립적으로 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타낸다. 상기 접합된 A/B 고리 시스템은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 고리는 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환된다. 적합한 치 환체로는 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, 옥소, 옥사이드, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 오쏘에스터, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 스피로티아졸리디닐, 페녹시 및 벤질옥시가 있다. 상기 접합된 A/B 고리 시스템은 질소 또는 황을 포함할 수 있으므로, 상기 치환체들은 산화물, 예를 들어 N→O 및 S→O를 포함할 수 있다.
하나의 하위 부류에서, 상기 A/B 고리 시스템은 한 쌍의 접합된 5-원 고리이다:
Figure 112007035180851-PCT00003
상기와 같은 5/5 고리 시스템의 예는 하기와 같다:
Figure 112007035180851-PCT00004
또 다른 하위 부류에서, 상기 A/B 고리 시스템은 한 쌍의 접합된 6-원 고리 이다:
Figure 112007035180851-PCT00005
상기와 같은 6/6 고리 시스템의 예는 하기와 같다:
Figure 112007035180851-PCT00006
또 다른 하위 부류에서, 상기 A/B 고리 시스템은 접합된 5- 및 6-원 고리 쌍이다:
Figure 112007035180851-PCT00007
상기와 같은 5/6 고리 시스템의 예는 인돌, 인돌린, 인돌론, 아이사틴, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸리논, 벤조퓨란 및 인다졸이다:
Figure 112007035180851-PCT00008
앞서 나타낸 바와 같이, 상기 고리 시스템들은 예를 들어 하기와 같이 치환될 수도 있다:
Figure 112007035180851-PCT00009
Figure 112007035180851-PCT00010
Y는 쇄 중에 0 내지 8 개의 원자를 포함하는 링커이다. 바람직하게는 Y는 C1 내지 C8 알킬이고, 이때 1 개 또는 2 개의 -CH2-는 -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- 또는 -N(알킬)-에 의해 대체(replace)될 수 있다. 보다 바람직하게는, Y는 2-원자 쇄, 즉 C1 또는 C2 알킬이고, 이때 1 개 또는 2 개의 -CH2-는 모두 상기 언급한 그룹들에 의해 대체될 수 있다. 하나의 실시태양에서, Y는 -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO- 및 -SO2- 중에서 선택된다. 좌측 결합은 고리 A 또는 B에 대한 결합 점을 가리킨다.
M은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, C6 내지 C20 알킬 및 치환된 C6 내지 C20 알킬 중에서 선택된다. 하나의 바람직한 실시태양에서, M은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.
상기 화합물을 염으로서 제공할 수도 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 및 염기로부터 유래한 반대이온(counter ion)을 갖는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N-다이알킬아미노산 유도체(예를 들어 N,N-다이메틸글리신, 피페리딘-1-아세트산 및 몰폴린-4-아세트산), N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이며, 이에 제한되지 않는다. 상기 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기산 및 유기산을 포함한다. 예로서 아세테이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 카보네이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 브로마이드, 클로라이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말리에이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 뮤케이트, 나이트레이트, 파모에이 트, 판토테네이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, p-톨루엔설포네이트 등이 있다.
정의
본 명세서 전체를 통해 용어 및 치환체들은 하기 정의로 사용된다.
알킬은 선형이거나, 분지되거나 환상인 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함함을 의미한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 지칭한다. 저급 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 및 알킬렌 그룹은 C20 이하의 것들이다. 사이클로알킬은 알킬의 하위 집합이며 탄소수 3 내지 8의 환상 탄화수소 그룹을 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노보닐, 아다만틸 등이 있다.
C1 내지 C20 탄화수소는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로서 벤질, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 있다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모 구조에 결합된, 직쇄이거나, 분지되거나, 환상인 구조 및 이들의 조합을 갖는 탄소수 1 내지 8의 그룹을 지칭한다. 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 있다. 저급 알콕시는 1 내지 4 개의 탄소를 함유하는 그룹을 지칭한다.
옥사알킬은 하나 이상의 탄소(및 이들의 부착된 수소)가 산소에 의해 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로서 메톡시프로폭시, 3,6,9-트라이옥사데실 등이 있다. 옥사알킬이란 용어는 당해 분야에 이해된 바와 같은 의미를 갖는다[Naming and Indexing of Chemicals Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, ¶196 참조, 그러나 ¶127(a)의 제한은 제외한다], 즉 산소가 단일 결합을 통해 인접한 원자들에 결합한(에테르 결합을 형성함) 화합물을 지칭한다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소가 각각 황 또는 질소에 의해 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로서 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필을 포함한다. 치환체와 관련하여 "옥소"란 용어는 이중 결합된 산소(카보닐)를 의미한다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 2-옥소퀴놀린은 하기와 같을 수 있다:
Figure 112007035180851-PCT00011
아실은 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 결합된, 직쇄이거나, 분지되거나, 환상인 구조, 포화, 불포화 및 방향족 및 이들의 조합의 탄소수 1 내지 8의 그룹을 지칭한다. 상기 아실 잔기 중의 하나 이상의 탄소는 모 구조에의 결합점이 카보닐인 한 질소, 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있다. 예로서 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 아이소부티릴, t-부톡시카보닐, 벤조일, 벤질옥시카보닐 등이 있다. 저급 아실은 1 내지 4 개의 탄소를 함유하는 그룹을 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴은 O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 트라이사이클릭 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 방향족 6- 내지 14-원 카보사이클릭 고리는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린 및 플루오렌을 포함하고, 상기 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클릭 고리는 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
아릴알킬은 아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로서 벤질, 펜에틸 등이 있다.
치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각 잔기 중의 3 개 이하의 H 원자가 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 카복시, 카보알콕시(또한 알콕시카보닐이라 칭한다), 카복스아미도(또한 알킬아미노카보닐이라 칭한다), 시아노, 카보닐, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시로 대체된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 지칭한다. 하기 청구의 범위에서, 메틸렌다이옥시 및 에틸렌다이옥시를 치환체로서 언급하고 있다. 메틸렌다이옥시는 상기 고리 상의 인접한 탄소들에 결합되는 반면, 에틸렌다이옥시는 상기 고리 상의 인접한 탄소들 또는 동일한 탄소에서 결합하여, 스피로티아졸리디닐과 유사한 스피로다이옥솔(케탈) 을 형성할 수 있다. 다양한 선택들이 화합물 114, 144 및 160에 예시된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"전구약물"이란 용어는 생체 내에서 더 활성으로 되는 화합물을 지칭한다. 생체 내 활성화는 화학 작용에 의해 또는 효소의 매개를 통해 발생할 수 있다. GI 관 중의 미생물 무리가 또한 생체 내 활성화에 기여할 수 있다.
변수들의 특성화에서, A 및 B는 한 쌍의 접합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타내고 상기 접합된 A/B 고리 시스템은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 것으로 열거된다. 이들 고리는 완전포화에서 방향족에 이르는 다양한 정도의 불포화를 나타낼 수 있음을 의미한다. 방향족 및 부분적으로 불포화된 고리가 바람직하다.
변수들의 특성화에서, 상기 접합된 고리는 변수 정의 목록 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환될 수 있는 것으로 열거된다. 하기의 구조는 상기 용어의 의미를 예시한다. 이 예에서, 접합된 고리는 3 개의 치환체, 즉 -CH3, -OH 및 옥소로 치환된다:
Figure 112007035180851-PCT00012
본 발명의 화합물이 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있음, 즉 상기 화합물이 대개 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있음을 알 것이다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성 동위원소들은 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사성 동위원소가 그의 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 본 발명의 화학식 Ia의 방사성 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 편의상, 상기와 같은 방사성 표지된 화합물들을, 방사성 표지되지 않은 시약을 쉽게 입수할 수 있는 방사성 표지된 시약으로 치환시켜 실시예 및 반응식에 개시된 과정들을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되고 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"의 인용은 상기 화합물의 염, 용매화물, 공 결정(co-crystal) 및 포접 화합물을 포함함을 의미한다.
"용매화물"이란 용어는 적합한 용매 분자가 결정 구조 중에 통합된 고체 상태의 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 치료 투여용으로 적합한 용매는 투여된 용량에서 생리학적으로 허용 가능하다. 치료 투여용으로 적합한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매인 경우, 용매화물을 수화물이라 칭한다. 일반적으로 용매화물은 화합물을 적합한 용매에 용해시키고 냉각시키거나 항용매를 사용하여 용매화물을 단리시킴으로써 제조된다. 상기 용매화물을 전형적으로는 건조시키거 나 주변 조건 하에서 공비증류시킨다. 공 결정은 물성이 그의 순수한 구성성분의 성질들과 다른 독특한 결정 형태를 생성시키도록 배열된 2 개 이상의 별개 분자들의 조합이다. 약학적 공 결정은 최근에 이트라코나졸[Remenar et al., J. Am. Chem. Soc. 125, 8456-8457(2003) 참조] 및 플루옥세틴과 같은 약물의 용해성, 제형 및 생체 이용율의 개선을 위해 상당한 관심의 대상이 되고 있다. 포접 화합물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995) volume 1, page 176-177]에 개시되어 있다. 가장 통상적으로 사용되는 포접 화합물은 사이클로덱스트린과의 화합물이며, 미국 특허 제 5,324,718 및 5,472,954 호에 개시된 바와 같은, 첨가제 및 중합체(들)의 존재 또는 부재 하의 천연 및 합성의 모든 사이클로덱스트린 복합체들이 청구의 범위 내에 구체적으로 포함되어 있다. 상기 레밍톤의 문헌 및 상기 '718 및 954 특허의 내용은 본 발명에 참고로 포함된다.
"치료 또는 예방 방법"이란 용어는 지질 질환과 관련된 증상 및/또는 영향으로부터의 개선, 예방 또는 완화를 의미한다. 본 발명에 사용된 "예방"이란 용어는 급성 에피소드의 기선을 제압하거나 둔화시키기 위해 사전에 약물을 투여함을 지칭한다. 의료 분야(본 발명의 방법이 청구하는 것에 관한)의 통상적인 숙련가는 "예방"이란 용어가 절대적인 용어는 아님을 안다. 상기 의료 분야에서 이는 질환의 가능성이나 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한 약물의 예방학적 투여를 지칭하는 것으로 이해되며 이는 출원인의 청구의 범위에서 의도하는 의미이다. 본 발명에 사용된 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함함을 의미한다. 본 출원 전체를 통해서, 다양한 참고문헌들이 언급된다. 이들 발행물의 내용은 내용 전체가 작성된 대로 본 발명에 참고로 포함된다.
"포유동물"이란 용어는 그의 사전적인 의미로 사용된다. 인간은 포유동물 군에 포함되며, 인간은 치료 방법의 바람직한 피실험자일 것이다.
본 발명에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 따라서 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 다른 입체 이성체 형태들을 생성시킬 수 있다. 각각의 키랄 중심은 절대 입체 화학에 의해 (R)- 또는 (S)-로서 한정될 수 있다. 본 발명은 상기와 같은 가능한 모든 이성체뿐만 아니라 그의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성체는 키랄 합성단위체(synthons) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 통상적인 기법을 사용하여 분리시킬 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심들을 함유하는 경우, 달리 나타내지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성체를 모두 포함하고자 한다. 마찬가지로, 모든 토오토머 형태들도 또한 포함하고자 한다.
본 발명에 사용된 라세미, 양쪽 스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹 또는 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 그래프 표현을 문헌[Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120(1985)]으로부터 취하며: 실선 또는 파선 쐐기를 사용하여 키랄 원소의 절대 배위를 나타내고; 파동 선 및 단일의 가는 선은 생성될 수 있는 결합을 나타내는 임의의 입체화학적 암시의 공언을 가리키며; 굵은 실선 및 파선은 도시된 상대 배위를 가리키지만 라세미 특징을 나타내는 기하학적 디스크립터이고; 쐐기형 윤곽선과 점선 또는 파선은 확정되지 않은 절대 배위의 거울상 이성체적으로 순수한 화 합물을 나타낸다.
본 발명에 나타난 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배위는 단지 편의상 선택하며, 달리 명백히 나타내지 않는 한, 특정한 배위를 지시하고자 하지 않는다. 따라서 E로서 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합은 Z, E, 또는 상기 둘의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.
"보호", "탈보호" 및 "보호된 "작용기와 관련된 용어가 본 출원 전체를 통해 나타난다. 상기와 같은 용어는 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 이해되며 일련의 시약에 의한 연속적인 처리를 수반하는 과정들과 관련하여 사용된다. 상기와 관련하여, 보호 그룹은 진행 단계 동안 작용기를 가리는데 사용되는 그룹(그렇지 않으면 반응하게 될 것이며, 상기 반응은 바람직하지 않다)을 지칭한다. 상기 보호 그룹은 상기 단계에서 반응을 방지하지만, 후속적으로 제거되어 원래의 작용기를 노출시킬 수 있다. 상기 제거 또는 "탈보호"는 작용기가 방해가 될 수 있는 반응 또는 반응들의 완료 후에 일어난다. 따라서, 일련의 시약들을 열거하는 경우, 본 발명의 진행에서와 같이, 통상적인 숙련가는 "보호 그룹"으로서 적합한 그룹들을 쉽게 생각할 수 있다. 상기 목적에 적합한 그룹들은 화학 분야의 표준 교과서, 예를 들어 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991](본 발명에 참고로 인용된다)에 논의되어 있다. 특히 "1,2- 및 1,3-다이올을 포함한, 하이드록실 그룹에 대한 보호"란 표제 하의 장(p.10-86)이 주목을 끈다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트라이플루오로메 탄설포닐, 톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 유기 화학자(즉 당해 분야의 통상적인 숙련가)에 의해 사용되는 약어들에 대한 포괄적인 목록이 문헌[the Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제 1 판에 실려있다. 상기 목록(전형적으로는 "약어의 표준 목록"이란 표제 하의 표에 제공됨)은 본 발명에 참고로 인용된다.
화학식 I의 화합물을 원료 화학물질로서 투여할 수도 있지만, 상기를 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가의 태양에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 그의 약학적 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제형의 다른 성분들과 적합하다(compatible)는 의미에서 "허용 가능"해야 하며 그의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
상기 제형은 경구, 비 경구(피하, 피내, 근육 내, 정맥 내 및 관절 내 포함), 직장 및 국소(피부, 볼, 설 하 및 안 내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 질환에 따라 변할 수 있다. 상기 제형을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 조합시키고 이어서 필요에 따라 상기 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 별도의 단위, 예를 들어 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑(cachets) 또는 정제; 분말(미분 및 나노 입자 분말) 또는 과립; 수성 액체 또는 비 수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중 유적형 유화액 또는 유중 수적형 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 큰 환약, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 흐름 형태의 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 압착시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 상기 정제들은 임의로 코팅하거나 눈금을 그을 수 있으며 상기 중의 활성 성분이 지속적으로, 지연되거나 또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다.
상기 약학 조성물은 "약학적으로 허용 가능한 불활성 담체"를 포함할 수 있으며 상기 표현은 전분, 폴리올, 과립화제, 미정질 셀룰로스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 하나 이상의 불활성 부형제를 포함함을 의미한다. 경우에 따라, 상기 개시된 조성물의 정제 투여형을 표준 수성 또는 비 수성 기법에 의해 코팅할 수 있으며, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 조절 방출 수단을 또한 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 치료 성분들, 고결 방지제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제, 건조제, 가소제, 염료 등을 임의로 포함할 수 있다. 임의의 상기와 같은 선택적인 성분은 물론 상기 제형의 안정성을 보증하기 위해서 본 발명의 화합물과 적합하여야 한다.
성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 경구로 0.1 ㎍ 내지 10 g/일이다. 정제 또는 별도의 단위로 제공되는 다른 제공 형태는 편의상 상기와 같은 투여형 또는 이의 수회 투여형에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다, 예를 들어 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎, 대개는 약 5 ㎎ 내지 200 ㎎을 함유하는 단위일 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책임일 것이다. 그러나, 사용되는 용량은 다수의 인자들, 예를 들어 환자의 연령 및 성별, 치료하려는 정확한 질환, 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여 회수는 상기 투여형의 개별적인 화합물 및 제형의 약동학에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 최적화될 수 있다(예를 들어 조절 또는 연장 방출 정제, 장 코팅 등).
복합 요법을 각각 별도로 제형화되고 투여되는 2 개 이상의 작용제를 투여하거나, 또는 2 개 이상의 작용제를 단일 제형으로 투여함으로써 성취할 수 있다. 다른 조합들도 또한 복합 요법에 의해 포함된다. 예를 들어, 2 개의 작용제를 함께 제형화하고 제 3의 작용제를 함유하는 별도의 제형과 함께 투여할 수 있다. 상기 복합 요법에서 2 개 이상의 작용제를 동시에 투여할 수 있지만, 반드시 동시 투유할 필요는 없다.
전반적인 개념을 대표하는 약 300 개의 화합물들이 합성되었다. 이들의 구 조는 동일자의 2 개의 동시계류중인 출원에 "폐쇄성 동맥 질환용의 설폰아미드 주변 치환된 바이사이클릭 화합물" 및 "폐쇄성 동맥 질환용의 카복실산 주변 치환된 바이사이클릭 화합물"이란 표제 하에 나타나 있다. 상기 두 출원의 내용은 본 발명에 참고로 인용된다. 상기 출원에 청구된 하위 부류의 예에는 하기 B01, B03, B04 및 B13이 포함된다:
Figure 112007035180851-PCT00013
문헌[Abramovitz et al., Bioch. Biophys. Acta, 1473, 285-293(2000)]의 방 법에 따라 프로스타노이드 EP3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합에 대해 분석하였다. 하기 표 중의 예들은 모두 합성되었으며, EP3 수용체 결합에 대해 특성화되고 시험되었다.
생체 외 혈소판 응집에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 분석하였다. 인간 혈소판을 사용한 실험에서, 밤새 금식시킨 인간 제공자로부터 전혈을 추출하였다. 각 실험은 단일의 개인으로부터의 혈액을 사용하여 수행하였다. 설치류 혈소판을 사용한 실험에서, 아이소플루란(Abbott) 마취 하에 암컷 마우스 또는 수컷 래트의 심장으로부터 전혈을 채혈하였다. 래트 및 마우스 실험의 경우 상기 각 실험을 위해 2 또는 10 마리의 개별적인 설치류로부터 혈액을 모았다. 모든 경우에, 혈액은 3.8% 나트륨 시트레이트 튜브(Greiner Bio-one)에 수거하였다. 혈소판 풍부 혈장(PRP)은 인간의 경우 25 ℃에서 15 분간 100 x g에서, 래트의 경우 150 x g에서, 또는 마우스의 경우 10 분간 80 x g에서 원심분리에 의해 수득하였다. 혈소판 부족 혈장은 잔혈을 25 ℃에서 10 분간 2,400 x g에서 원심분리시켜 수득하였다. 오토카운터(Autocounter, Model 920 EO, Swelab)로 카운트 후에, 혈소판은 필요에 따라 0.9% NaCl 등장성 용액(Braun)을 사용하여 목적하는 모액 농도(200,000 내지 300,000 혈소판/㎕)로 희석하였다.
혈소판 응집은 500 ㎕/큐벳의 부피로, 일정하게 자기 교반되는 혈소판 응집측정기(Model 490, Chronolog Cop., Havertown, Pennsylvania, USA)를 사용하여 흡광도에 의해 측정하였다. 상기 실험을 수행하는 동안, 상기 혈소판 용액은 가 벼운 수평 진탕에 의해 연속 교반한다. 콜라겐(Sigma) 및 PGE2 또는 설프로스톤(Cayman Chemicals)을 혈소판 응집의 촉진제로서 사용한다. 상기 분석에 사용되는 화합물은 100% DMSO 용액에 용해시켜 저장하였다. 희석 후에, 상기 분석의 최종 DMSO 농도는 0.1% v/v 미만이었다. 상기 DMSO의 농도는 상기 분석에서 혈소판 응집을 억제하지 않는 것으로 측정되었다. 촉진제 및 EP3 시험 화합물을 등장성 염수로 목적하는 농도로 희석하였다. S자형 비선형 회귀법을 사용하여 혈소판 응집을 50%까지 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC50)를 계산하였다. 시험 화합물의 IC50 값을 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.02(GraphPad Software, San Diego California USA)를 사용하여 계산하였다.
폐 혈전색전증 분석:
의식이 있는 암컷 C57BL/6 마우스에게 시험 화합물을 경구 투여하고 30 분 후에 꼬리 정맥에 아라키돈산을 주입하여 혈전색전증을 유발시켰다. 아라키돈산을 시험 투여한 지 1 시간 후에 생존을 평가하였는데, 그 이유는 상기 기간 동안 생존하는 마우스는 대개 완전히 회복하였기 때문이다. 상기 아라키돈산은 가열 램프 하에서 간단히 가온시킨 마우스의 측부 꼬리 정맥을 통해 주입되었다(상기 주입을 촉진시키기 위한 상기 꼬리 정맥의 확장). 0.5 ㎖의 인슐린 주사기(Becton Dickinson으로부터)를 사용하여 투여하였다. 시험 화합물과 아라키돈산의 투여 부피는 모두 마우스의 중량에 맞춰 조절하였다(시험 화합물의 경구(p.o) 및 아라키돈산 용액의 정맥 내(i.v) 투여 부피는 각각 체중 그램당 10 ㎕ 및 5 ㎕이다). 혈전색전증 모델에서 시험 화합물(100 ㎎/㎏, 경구)로 처리한 마우스의 생존율을 획득한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 예를 들어 하기에 개시된 바와 같은 일반적인 반응식에 예시된 방법에 의해, 또는 그의 변형에 의해, 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 반응들에서, 기본적으로 공지된, 그렇지만 여기에서는 언급되지 않은 변체들(variants)을 또한 사용할 수 있다. 적합하게 치환된 접합된 A/B 고리 화합물의 경우에 있어서, 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
일반적으로 화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 16에 나타낸 바와 같이 적합하게 작용화된 치환된 바이사이클로 코어로부터 제조할 수 있다. 특히 교점 "a"가 질소 원자인 경우, 상기 교점의 작용화에 이은 팔라듐 매개된 스즈키 커플링은 아릴 아민 유도체 G3을 제공하고, 이를 후속적으로 유도체화하여 아릴 결합된 아미드, 설폰아미드 또는 포스포아미드 G5를 제공한다(반응식 1). 한편으로, 상기 N-작용화된 중간체를 팔라듐 매개된 스즈키 커플링을 통해 전환시켜 아릴 에스터 유도체 G6을 제공하고, 가수분해 및 아실 아지드의 동일 반응계 생성에 의한 Ph2P(O)N3과의 반응에 따라 커티우스(Curtius)-재배열된 생성물-아릴 아민 G8을 제공한다. 또한 히드라진을 사용하여 에스터 G6로부터 아실 산을 제조한 다음 아이소아밀 나이트라이트의 반응에 의해 아실 아지드 중간체를 생성시킨다. 이어서 아민 G8을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 G8로 전환시킨다. 산 G7을 또한 예를 들어 설폰아미드와 반응시켜 아실설폰아미드 G9를 제공할 수 있다. 하기 반응식에서, R1은 청구의 범위에서 M으로서 나타나는 잔기이고, R2는 청구의 범위에서 R1으로서 나타나는 잔기이다.
Figure 112007035180851-PCT00014
Figure 112007035180851-PCT00015
탄소로서 교점 "b"가 에스터 또는 나이트릴 작용기를 갖는 경우, 아세토나이트릴로부터 동일 반응계에서 생성된 음이온과의 반응은 각각 상응하는 ß-하이드록시 아크릴로나이트릴 G11(반응식 3) 또는 ß-아미노 아크릴로나이트릴, G15(반응식 4)를 제공한다. 이어서 이들 중간체를 환화시켜 질소 함유 5-(또는 6-)원 헤테로사이클릭 아민(G12)을 제공할 수 있으며 이를 아민 유도체화된 생성물 G13으로 전환시킨다(반응식 3 및 4). 한편으로, 방향족 할라이드 바이사이클릭 코어는 헥크(Heck) 반응을 통해 α,β-불포화된 나이트릴을 제공할 수 있으며, 이는 히드라진 또는 아미딘과 반응 시 다이하이드로-헤테로사이클을 제공하고, 이는 산화적 방향족화 시에 반응식 5에 나타낸 바와 같이 헤테로사이클릭 아민 G12를 제공한다.
Figure 112007035180851-PCT00016
Figure 112007035180851-PCT00017
Figure 112007035180851-PCT00018
β-하이드록시 또는 β-아미노 아크릴로나이트릴 유도체(각각 G11 및 G15)의 하이드록실 아민과의 반응은 아미노-아이속사졸 유도체 G18을 제공하며, 이는 도시된 위치 특이성을 갖는 생성물 G19를 도출시킨다(반응식 6).
Figure 112007035180851-PCT00019
상기 바이사이클릭 에스터 코어는 가수분해에 이어서 상응하는 카복실산을 제공한다. 상기 중간체의 융통성(광범위하게 다양한 5-원 아졸 유도체로의 가입을 제공한다)을 반응식 7에 나타낸다. 상기 산을 단일 용기 반응에서 아미노 티아다이아졸(G22, 이때 Z4 = S)로 전환시킬 수 있다. 상응하는 아미노-옥사다이아졸(G22, 이때 Z4 = O)을 시아노겐 브로마이드로 처리 시 상응하는 히드라지드(G23)로부터 수득할 수 있다. 한편으로, 상기 산 G20을 세미카바지드와 반응시켜 중간체 G21을 제공할 수 있으며 이를 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 아민으로 전환시킬 수 있고, 이어서 이를 작용화시켜 화학식 I에 의해 포함되는 생성물을 제공할 수 있다.
Figure 112007035180851-PCT00020
상기 예들에서, 주변 치환된 링커 중 하나를 교점 "a=N"일 때 도입시켰다. 상기 바이사이클릭 코어 상의 2 개의 치환체를 모두 탄소를 통해 결합시키는 경우, 상기 아릴 결합된 아민 및 작용화된 아민 부분을 선행의 예에서와 같이 도입시킬 수 있다. 사실상 친전자성인 바이사이클릭 시스템의 경우, 두 번째 C-결합된 주변 치환체를 도입시켜 광범위하게 다양한 치환체를 제공할 수 있으며 이때 탄소 교점에의 결합은 헤테로원자를 통해서이다. 탄소에의 결합이 황을 통해서 이루어지는 화합물을 반응식 8에 나타낸다. 상기 티올의 높은 친핵성으로 인해, G24와 같은 코어의 사용은 제 2의 주변 치환체의 도입을 허용한다. 티오에테르 링커의 형 성은 후속적인 설폭사이드 또는 설폰 유도된 생성물의 발생, 즉 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰 링커를 함유하는 바이아릴 유도된 동족체의 형성을 허용한다. 반응식 9는 반응식 3 및 4에 개시된 화학에 따른 동족체가 투입 시약 및 중간체의 융통성을 허용하고 따라서 생성물의 다양성을 허용하는 변화를 제공한다.
친전자 반응을 통한 아실 단편(R2 그룹 함유)의 도입을 허용하는 예를 반응식 16에 나타낸다. 이는 G90 및 G91로 나타내는 동족체의 제조를 도출한다. G90 및 G91에 존재하는 벤질 카보닐 그룹을 예를 들어 알콜 또는 CH2로의 환원, 옥심의 형성 등에 의해 추가로 유도체화할 수 있다.
Figure 112007035180851-PCT00021
Figure 112007035180851-PCT00022
상응하는 아자(또는 옥사) 결합된 아릴/헤테로아릴/알킬 그룹(R1)을 제조하기 위해서, G37로 나타낸 바와 같은, 아이사틴(G34로부터 유도된다)과 관련된 반응성 중간체를 사용할 수 있다(반응식 10). 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 중간체 37은 다양한 아자 결합된 화합물들로의 접근을 제공하며, 이들은 모두 바이사이클릭 코어에의 탄소 결합된 결합에 의해 유도된다. 상기 아이사틴 유도된 중간체의 다른 변형들을 반응식 11에 나타낸다. 이러한 접근법은 주변 치환된 아릴 바이사이클릭 화합물을 제공하며, 이는 상기 코어 바이사이클릭 시스템의 탄소 및 질소 원자를 통해 결합된 작용기들로의 접근을 허용한다. 또한, R1 및 R2로 끝나는 주변 치환체에 대해 원위의, 반응성 카보닐을 함유하는 주요 중간체 G48로의 접근은 숙련가로하여금 일정 범위의 화학을 반응식 11에서 강조된 생성물의 제공에 적용할 수 있게 한다. 이러한 화학, 예를 들어 케탈 형성, 카보닐에의 첨가 및 DAST와의 반응은 G47 내지 G52에 나타낸 바와 같이, 다양한 작용기들을 갖는 동족체로의 접근을 제공한다. 반응식 10 및 11에서 동족체들은 또한 바이사이클릭 코어로의 접근을 제공하며, 상기 코어는 비 방향족인 1 개 또는 2 개의 고리를 모두 함유한다.
Figure 112007035180851-PCT00023
Figure 112007035180851-PCT00024
상기 개략한 합성 경로는 필수적으로 모두 화학식 I로 나타내는 화합물을 수득하기 위해 적합하게 유도체화되는 바이사이클릭 코어를 사용한다. 하기의 화학들은 바이사이클릭 코어 구조의 일부로서 주변 단편들 중 하나 이상의 도입을 제공한다. 반응식 12의 화학은 3-성분 축합 반응을 수반하며, 이에 의해 α,γ-다이케토에스터(G54)는 알데하이드 및 1차 아민과 반응 시 모노사이클릭 생성물 G63을 제공한다. 상기 생성물 G63은 예를 들어 히드라진(또는 일치환된 히드라진)과 반응 시 주변 치환된 바이사이클릭 코어(이 경우 5-5 고리 시스템, G64로 나타냄)를 제공하고, 이어서 상기는 동족체 G56을 도출시킨다. 상기 α,β-불포화된 에스터 를 상응하는 α,β-불포화된 나이트릴로 변형시킬 수 있으며, 이는 반응식 5에 개략된 화학에 따라 5:5 바이사이클릭 코어에 결합된 5-(또는 6-원) 헤테로사이클릭 시스템을 제공하여 G58(화학식 I에 포함된다)로 나타내는 화합물을 제공한다.
Figure 112007035180851-PCT00025
바이사이클릭 코어의 형성을 수반하는 화학의 다른 예들을 반응식 13 및 14에 개략한다. 이들 예는 벤즈이미다졸계 코어의 합성을 제공한다. 주변 치환된 시스템을 제조하기 위해서, R1 그룹을 G61-G62 단계에서 위치 특이적으로 도입시킨다. 반응식 14에서, 상기 R1 그룹의 목적하는 위치 특이적 도입을 O ⇒ N 아실 이동에 이어서 아미드의 2차 아민으로의 환원에 의해 수행한다. 이 경우 고리 폐쇄는 또한 G70에서와 같이 목적하는 주변 치환체를 제공한다. 상기 중간체 G62 및 G70을 후속적으로 반응식 11에 개시된 단계들의 시퀀스에 따라 유도체화하여 각각 목적하는 생성물 G64 및 G71을 제공한다.
Figure 112007035180851-PCT00026
Figure 112007035180851-PCT00027
목적하는 주변 작용화에 의한 바이사이클릭 코어의 형성과 관련된 화학의 또 다른 예를 반응식 15에 나타낸다. 이때, 사이클릭 γ-케토 산 G74에 의한 아민의 열 환화는 목적하는 바이사이클릭 중간체 G75를 제공한다. 이어서 브롬화는 주요 중간체를 제공하고 이는 목적하는 변화를 갖는 동기로의 몇몇 전환 경로를 허용한다. 스즈키 반응 경로를 사용하여 G77을 제공할 수 있다. 한편으로, 상기 비닐 브로마이드를 상응하는 삼치환된 불포화된 에스터 또는 나이트릴로 전환시킬 수 있고, 이어서 상기를 반응식 3/4[Jasbir: what schceme should this be?] 6 및 7에 개략된 화학에 따라 유도체화하여 각각 G80, G79 및 G81을 제공할 수 있다. 이들 화학은 필수적으로 비 방향족 고리 시스템의 합성을 허용하고 또한 고리(a)가 5-원인 바이사이클릭 고리 시스템의 형성을 제공한다. 고리(a)는 환화 반응 중에 생성되는 반면, 고리(b)의 크기는 상기 합성의 초기 단계에서 환상 케톤의 사용에 의해 조절되고 따라서 "5-N" 바이사이클릭 시스템의 형성을 허용한다. 상기 크기 이외에, 상기 환상 케톤 중의 치환체 및 헤테로원자의 존재가 또한 융통성을 허용한다. 3 차 그룹의 성질을 또한 변화시킬 수 있으며, 이를 환상 케톤 단계에 도입시킬 수 있고 이는 그의 위치 화학에 대한 중요한 조절을 허용한다. 위치 X5/X8은 헤테로원자이고/이거나 또한 추가의 치환체를 함유할 수 있다.
Figure 112007035180851-PCT00028
반응식 16은 반응식 8 및 9에서 초기에 개시한 것에 비해 탄소-결합된 바이사이클릭 주변 치환체의 또 다른 치환 패턴을 제공한다. 바이사이클릭 코어의 인돌 유형의 반응은 적합하게 치환된 에스터를 갖는 환상 케톤과의 반응이거나 또는 보호된 아민이 C3 위치에 치환체의 도입을 허용한다. 상기 에스터 또는 아민의 작용화 또는 유도체화를 수행하여 비-아릴 주변 치환체(G87 또는 아실 설폰아미드로서 G86으로부터 유도된 것)를 제공하거나, 또는 먼저 방향족화를 수행한 다음 아민/산 치환체의 유도체화를 수행하여 주변 치환된, 바이사이클릭 아릴 설폰아미드, 아미드, 포스포아미드 등을 생성시킬 수 있으며, 이들은 화학식 I에 포함된다.
Figure 112007035180851-PCT00029
G10(이때 R=알킬(예를 들어 Me))은 2-브로모아세트산의 2가 음이온과 함께 탈카복실화에 따라 α-브로모케톤 G89(X=Br)를 제공한다. 이어서 G89와 티오유레아와 반응시켜 2-아미노티아졸 G90을 전달한다. 이어서 아미노 티아졸 G90을 앞서 개시한 방법과 유사한 방법에 의해 유도체화하여 G91을 수득할 수 있다. 이들 일련의 반응들(브로모아세트산의 2가 음이온 및 티오유레아와의 반응)을 또한 G78(반응식 15)과 같은 다른 바이사이클로 코어 유도된 에스터에 적용시켜 상응하는 2-아미노티아졸을 제공하고, 이를 추가로 처리한다.
Figure 112007035180851-PCT00030
G10(이때 R=H(카복실산))을 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있으며 다이아조메탄과의 반응에 이어서 다이아조케톤 G89(X=N2)를 제공한다. 이어서 중간체 G89를 시안아미드와 반응시킨 다음 하이드록실아민과 반응시켜 3-아미노-1,2,4-옥사다이아졸 G92를 제공한다. 이어서 G92의 아미노 그룹을 유도체화하여(예를 들어 염화 설포닐에 의해) G93(설폰아미드)을 제공한다.
α-브로모케톤 작용기를 또한 브로모아세틸 클로라이드를 사용하여, 인돌 유 도된 코어, 예를 들어 G83의 C-3 번 위치에 통합시킬 수 있다. 생성된 α-브로모케톤과 티오유레아를 반응시켜 상기 인돌 고리의 C-3 번 위치에 부가된 4-(2-아미노티아졸)[G91과 유사함]을 제공한다. 생성 화합물의 아미노 작용기를 앞서 개시한 바와 같이 추가로 처리할 수 있다. 반응식 17에 개시된 방법은 주요 유도체로서 다양한 범위의 아미노-헤테로사이클을 생성시켜 본 발명의 부류와 관련된 화합물을 제공하는 추가적인 예들을 나타낸다.
최종적으로, 몇몇의 적합하게 작용화된 바이사이클릭 코어는 상업적으로 입수되거나 또는 이들의 합성이 공개된 문헌에 개시되어 있거나 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 추론될 수 있다. 이들 중 몇 가지의 예가 구체적인 실시예의 일부로서 개시되어 있다. 이들 중 일부를 하기에 요약한다.
교점들 중 하나가 질소인 바이사이클릭 시스템의 경우, 인돌 유도체는 쉽게 이용될 수 있고 유용한 코어로서 작용한다. 4-브로모 및 4-하이드록시 인돌을 상업적으로 입수할 수 있다. 7 치환된 인돌, 예를 들어 7-CO2R, 7-알콕시, 7-벤질옥시 등을 적합하게 치환된 2-나이트로톨루엔으로부터 바쵸-라임그루버(Batcho-Leimg ruber) 화학에 의해 제조할 수 있다(Org Synthesis Co, Vol. 7). 상기 접근법은 또한 작용기 조작에 의한 7-Me, 7-CHO, 7-CN, 및 7-OH로의 접근을 제공한다. 한편으로, 7-할로 인돌을 바톨리(Bartoli) 화학(Bartoli, G. et al., Tett. Letters, 1989, 30, 2129-2132)을 통해 2-할로 아닐린으로부터 입수할 수 있다. 다양한 7-치환된 인돌들을 또한 스닉쿠스의 과정[Snieckus V. et al. Org Letters 2003, 1899-1902]에 따라 유도된 오쏘 금속화를 통해 인돌의 선택적인 작용화를 통해 제조할 수 있다. 이러한 다양한 접근법들은 또한 다른 치환된 인돌 유도체로의 접근을 제공한다. 상기 8-하이드록시테트라하이드로퀴놀린, [6:6]-기본 코어를 환원에 의해 상업적으로 입수할 수 있는 8-하이드록시 퀴놀린으로부터 수득할 수 있다. 8-OH-1H-퀴놀린-2-온, 8-OH-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온, 2,6-다이하이드록시 아닐린 또는 관련된 헤테로사이클을 5-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 5-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-2,3-다이온, 4-하이드록시-3H-벤조옥사졸-2-온, 바이사이클릭 유도체로 전환시킬 수 있다. 인돌계 1,7-이치환되거나 또는 3,4-이치환된 바이사이클로 동족체의 산화는 상응하는 옥시 인돌 유도체를 제공한다. 다양한 아닐린을 문헌 과정을 사용하여 아이사틴 동족체로 전환시킬 수 있으며, 이들의 예가 하기 구체적인 실시예 부분에 개시된다. 일련의 [5:5] 바이사이클로 코어(예를 들어 이미다조티아졸 및 피롤로피라졸론)의 합성이 구체적인 실시예에 개시된다. 다양한 그룹의 [6:5] 바이사이클로 코어를 또한 코어, 예를 들어 이미다조피리딘 및 이미다조피리미딘[Katritzky A.R. et al. JOC 2003, 68, 4935-37], 피롤로피리미드[Norman M. et al. JMC 2000, 43, 4288-4312]의 문헌 합성과 유사하게 수득할 수 있다. 이어서 이들 다양한 바이사이클로 코어들을 유도체화하여 화학식 I의 동족체들을 제공할 수 있다.
종합적으로, 상기 나타낸 범위의 화학은 효능 있는 프로스테노이드 길항물질/작용물질의 제조를 허용한다. 상기 화학은 상기 코어 구조의 조작 및 최적의 작용기의 도입을 허용하여 소수성-친수성의 목적하는 균형을 제공하며; 이는 수소 결 합 공여체와 목적하는 위상을 갖는 수용체의 도입을 허용하고; 목적하는 약학적 및 ADME 성질(예를 들어 막 투과성, 낮은 혈장 단백질 결합, 목적하는 대사 프로파일 등)을 성취하기에 적합한 목적하는 물리적 특성의 조절을 허용한다. 물리적 특성을 조절하는 능력은 경구의 생물학적 이용 효능에 적합한 제형을 허용하며, 이는 차례로 목적하는 약물학적 반응을 성취하기 위해 포유동물에게 투여되는 용량의 크기 및 회수에 대한 조절을 허용한다. 대사 프로파일을 조절하는 능력은 약물-약물 상호작용에 대한 잠재성을 최소화한다. 따라서 본 발명의 범위는 연구에 유용한 도구가 되는 적합한 아이소자임 선택성을 갖는 효능 있는 프로스테노이드 길항물질의 제조를 제공할 뿐만 아니라 치료에 귀중한 화합물을 제공한다.
하기 표 1에 나타낸 특정한 비 제한적인 예들은 본 발명을 예시한다. 표 1 전체에 대해서, B47(이때 X1은 C(=O)이다)을 제외하고 'X1'은 CH이고; 'X2'는 B43, B44, B45(이때 X2는 CH이다)를 제외하고 존재하지 않으며; 'g'는 C이고; 'h'는 B02(이때 h는 N이다)를 제외하고 C이고; 'b' 및 'd'는 C이다.
Figure 112007035180851-PCT00031
(표 1 계속)
Figure 112007035180851-PCT00032
(표 1 계속)
Figure 112007035180851-PCT00033
(표 1 계속)
Figure 112007035180851-PCT00034
(표 1 계속)
Figure 112007035180851-PCT00035
실시예 1. B01의 제조
(4-브로모-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-2-일-메탄온, I-1의 합성:
무수 염화 메틸렌(100 ㎖) 중의 4-브로모인돌(5 g, 25.5 밀리몰)의 용액에 MeMgBr(에테르 중의 3M 용액, 8.95 ㎖, 26.7 밀리몰)을 20 ℃에서 적가하였다. 약간의 발열이 관찰되었다(관찰된 최대 온도는 28 ℃였다). 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 10 분간 교반하고, 이어서 ZnCl2(에테르 중의 1M 용액, 76.5 ㎖, 76.5 밀리몰)를 적가 깔때기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 염화 메틸렌(25 ㎖) 중의 염화 나프토일(5.1 g, 26.7 밀리몰)의 용액을 가하였으며 이러는 동안 밝은 오렌지색에서 짙은 적색으로 색상 변화가 일어났다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(EtOAc/헥산, 1:2)는 반응이 완료되었음을 보였으며, 이어서 상기 혼합물을 포화된 NH4Cl(100 ㎖)로 퀀칭시켰다(quenched). 생성된 현탁액을 15 분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 염화 메틸렌으로 수회 세척하였다. 여액을 포화된 NH4Cl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(7 g)을 제공하였다. 상기 고체를 10% HCl 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물 500 ㎎을 제공하였다. 합한 조 생성물(7.5 g)을 MTBE(15 ㎖)로 세척하고, 용매를 경사분리하고, 이어서 고체를 MTBE/헥산, 1:1(10 ㎖)에 현탁시키고 여과하여 순수한 표제 화합물 4.61 g을 제공하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 구배(1:3에서 1:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 2 g의 순수한 표제 화합물 I-1(총 6.61 g, 수율 74%)을 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-나프탈렌-2-일-메탄온, I-2의 합성:
요오도메탄(4.55 g, 32 밀리몰, 2 당량)을 아세톤(110 ㎖) 중의 I-1(5.55 g, 15.9 밀리몰, 1 당량) 및 K2CO3(5.48 g, 39.6 밀리몰, 2.5 당량)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일로서 5.45 g(94%)의 표제 화합물 I-2을 제공하였다. 1H- NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4-브로모-1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌, I-3의 합성:
THF 중의 BH3·THF(16.3 ㎖, 16.3 밀리몰, 3.3 당량)의 1M 용액을 15 분에 걸쳐 0 ℃에서 THF(48 ㎖) 중의 I-2(1.8 g, 4.9 밀리몰, 1 당량)의 교반된 용액에 가하고 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH(3 ㎖)를 5 분에 걸쳐 적가한 다음, 추가로 MeOH(50 ㎖)를 적가하였다. 상기 용매를 진공 하에서 증발시킨 다음, MeOH(50 ㎖)를 후속 첨가하고 진공 하에서 증발시켰다. 이를 2 회 반복하여 황색 오일 2 g을 제공하였다. 상기 오일을 40 ℃에서 CH2Cl2/헥산, 1:4(8 ㎖)에 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2/헥산 구배(1:4에서 1:1)로 용출시키면서 SiO2(27 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 I-3(1.04 g, 60%)을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-카보나이트릴, I-4의 합성:
무수다이메틸 아세트아미드(0.83 ㎖) 중의 I-3(200 ㎎, 0.571 밀리몰, 1 당량) 및 구리(I) 시아나이드(153 ㎎, 1.713 밀리몰, 3 당량)의 용액을 실온에서 15 분간 아르곤으로 탈기시키고 이어서 밀폐된 바이알에서 2 시간 동안 210 ℃에서 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트(각각 4 ㎖)를 2 회 가하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(2 ㎖)로 2 회 세척하고 여과하였다. 유기층을 분리시키고, 물(4 x 4 ㎖), 염수(4 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 I-4(167 ㎎, 99%)를 제공하였으며, 이는 정치 시 결정화된다. Rf = 0.42(EtOAc/헥산, 1:3). MS(ESI-): 296(M-1), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
3-아미노-3-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-아크릴로나이트릴, I-5의 합성:
헥산 중의 n-BuLi(1.6M, 1.7 ㎖, 2.7 밀리몰, 10 당량)의 용액을 -78 ℃에서 무수 아세토나이트릴(111 ㎎, 2.7 밀리몰, 10 당량) 및 THF(2 ㎖) 중의 I-4(80 ㎎, 0.27 밀리몰, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 증발시켜 짙은 갈색 오일로서 조 I-5(186 ㎎)를 제공하였다. Rf = 0.52(EtOAc/헥산, 1:1). MS(AP+): 338(M+1), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
3-하이드록시-3-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-아크릴로나이트릴, I-6의 합성:
CHCl3(2 ㎖) 중의 조 I-5(186 ㎎)의 용액을 실온에서 밤새 10% 수성 HCl(2 ㎖)과 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, CHCl3(2 ㎖)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 짙은 갈색 오일로서 조 I-6(106 ㎎, 정량적임)을 제공하였다. Rf = 0.73(EtOAc/헥산, 1:1). MS(AP+): 338(M+1). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-1H-피라졸-3-일아민, I-7의 합성:
에탄올(0.3 ㎖) 중의 I-6(46 ㎎, 0.136 밀리몰, 1 당량) 및 히드라진 하이드레이트(68 ㎎, 1.36 밀리몰, 10 당량)의 용액을 100 ℃에서 밤새, 이어서 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 진공 하에서 증발시켜 조 생성물 46 ㎎을 제공하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 구배(1:4, 1:3, 1:1)에 이어서, 순수한 에틸 아세테이트로 용출시키면서 SiO2(1 g) 상에서 크로마토그래피시켜 황색 오일로서 I-7(10 ㎎, 46%)을 제공하였다. Rf = 0.19(EtOAc). MS(AP+): 353(M+1). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산[5-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-1H-피라졸-3-일]-아미드, B01 및 1-(4,5-다이클로로-티오펜-2-설포닐)-5-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-1H-피라졸-3-일아민, B02의 합성:
피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-7(12 ㎎, 0.034 밀리몰, 1 당량), 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐클로라이드(8.6 ㎎, 0.034 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(0.2 ㎎, 0.0017 밀리몰, 0.05 당량)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공 하에서 농축시켜 적색 고체로서 설폰아미드의 조 혼합물(23 ㎎)을 제공하였다. 상기 조 생성물을 선행 반응으로부터의 조 생성물(9 ㎎, I-7의 7 ㎎, 0.02 밀리몰의 반응으로부터 수득됨)과 합하였다. 합한 조 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 구배(1:4에서 1:1)로 용출시키면서 SiO2(2 g) 상에서 크로마토그래피시켜 오렌지색 고체로서 덜 극성인 B02(6.7 ㎎, 22%): Rf = 0.26(EtOAc/헥산, 1:3); LC-MS(80%): ESI+ 계산치: 567(M) 실측치: 568.9(M+1).
Figure 112007035180851-PCT00036
및 적색 고체로서 B01(8 ㎎, 26%): Rf = 0.41(EtOAc/헥산, 1:1); LC-MS(92%): ESI+ 계산치: 566(M) 실측치: 567.3(M+1).
Figure 112007035180851-PCT00037
을 제공하였다.
실시예 2. B03의 제조
3-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐아민, I-8의 합성.
DME-H2O(1:1, 7.2 ㎖) 중의 I-3(175 ㎎, 0.5 밀리몰, 1 당량), 3-아미노벤젠 보론산 하이드레이트(103 ㎎, 0.75 밀리몰, 1.5 당량), 수산화 바륨(103 ㎎, 0.75 밀리몰, 1.5 당량) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(58 ㎎, 0.05 밀리몰, 0.1 당량)의 혼합물을 110 ℃에서 4 시간 동안 밀폐된 바이알에서 가열하였다. 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(25 ㎎, 0.022 밀리몰, 0.4 당량) 및 탄산 세슘(160 ㎎, 0.5 밀리몰, 1 당량)을 가하고 반응물을 110 ℃에서 3 시간 동안 추가로 가열하였다. 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(58 ㎎, 0.05 밀리몰, 0.1 당량)을 가하고, 반응물을 120 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물/EtOAc(1:1) 사이에 분배시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 작은 SiO2-셀라이트 컬럼을 통해 여과하여 오일로서 조 생성물 0.32 g을 제공하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥산 구배(1:3에서 2:3)로 용출시키면서 SiO2(5 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 TLC(EtOAc/헥산, 1:3)에 따라 2 개의 반점을 함유하는 조 생성물 113 ㎎(황색 고체로서)을 제공하였다. 상기 조 생성물을 MTBE(3 ㎖)에 용해시키고 이어서 불순물을 헥산(∼6 ㎖)을 첨가하여 침전시켰다. 상기 혼합물을 -20 ℃에서 냉각시키고 불순물을 여과하였다. 모액을 농축시켜 황색 결정으로서 I-8(64 ㎎, 35%)을 제공하였다. Rf = 0.17(EtOAc/헥산, 1:3); LC-MS(ESI+): 364(M+1)(95%). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산[3-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐]-아미드, B03의 합성:
피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-8(20 ㎎, 0.055 밀리몰, 1 당량), 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(14 ㎎, 0.055 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(0.3 ㎎, 0.0028 밀리몰, 0.05 당량)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 적색 유질 고체로서 조 생성물(35 ㎎)을 제공하였다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 구배(3:17에서 1:1)로 용출시키면서 SiO2(1 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 폼으로서 B03(13 ㎎, 41%)을 제공하였다: Rf = 0.30(EtOAc/헥산, 1:3); LC-MS(92%): ESI- 계산치: 576(M) 실측치: 577.3(M-1).
Figure 112007035180851-PCT00038
실시예 3. B04의 제조
4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐아민, I-9의 합성.
DME(3.8 ㎖) 중의 I-3(175 ㎎, 0.5 밀리몰, 1 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-다이옥사보로란-2-일) 아닐린(164 ㎎, 0.75 밀리몰, 1.5 당량), 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(58 ㎎, 0.05 밀리몰, 0.1 당량) 및 탄산 세슘(244 ㎎, 0.75 밀리몰, 1.5 당량)의 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 밀폐된 바이알에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 작은 SiO2-셀라이트 컬럼을 통해 여과하여 오일로서 조 생성물 0.34 g을 제공하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥산 구배(1:3에서 1:1)로 용출시키면서 SiO2(2 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 발포성 고체로서 I-9(88 ㎎, 49%)를 제공하였다. Rf = 0.22(EtOAc/헥산, 1:3); LC-MS(ESI+): 364(M+1)(96%). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐]-아미드, B04의 합성:
피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-9(20 ㎎, 0.055 밀리몰, 1 당량), 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐클로라이드(14 ㎎, 0.055 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(0.3 ㎎, 0.0028 밀리몰, 0.05 당량)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 분홍색 오일로서 조 생성물(39 ㎎)을 제공하였다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:8)으로 용출시키면서 SiO2(1 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색이 도는 흰색(off-white) 발포성 고체로서 B04(8 ㎎, 25%)를 제공하였다: Rf = 0.30(EtOAc/헥산, 1:3).
Figure 112007035180851-PCT00039
실시예 4. B17의 제조
N-[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐]-아세트아미드, B17의 합성.
THF(0.2 ㎖) 중의 아릴 아민 I-9(0.06 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(2 당량)에 이어서 2 당량의 아세트산 무수물을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 상기 N-아세틸 생성물 B17을 73% 수율로 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00040
실시예 5. B18의 제조
2,2,2-트라이플루오로-N-[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐]-아세트아미드, B18의 합성.
THF(0.2 ㎖) 중의 아릴 아민 I-9(0.06 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(2 당량) 및 2 당량의 트라이플루오로아세트산 무수물을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-트라이플루오로아세틸 생성물을 51% 수율로 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00041
실시예 6. B05의 제조
N-[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐]-메탄설폰아미드, B05의 합성.
0 ℃로 냉각시킨 피리딘(0.25 ㎖) 중의 I-9(50 ㎎, 0.138 밀리몰)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(31.6 ㎎, 2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 10% 수성 HCl을 가하고, 상기 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 57 ㎎(93.7% 수율)의 생성물 B05를 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00042
실시예 7. B08의 제조
C,C,C-트라이플루오로-N-[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-4-일)-페닐]-메탄설폰아미드, B08의 합성.
-78 ℃에서 냉각시킨 염화 메틸렌(0.25 ㎖) 중의 I-9(50 ㎎, 0.138 밀리몰) 및 트라이에틸아민(14 ㎎, 2 당량)의 용액에 염화 메틸렌(0.25 ㎖) 중의 트라이플산 무수물(58 ㎎, 1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 40 ㎎(58.8% 수율)의 생성물 B08을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00043
실시예 8. B10의 제조
7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌, I-10의 합성:
상기 화합물을 공지된 방법에 따라 제조하였다(Dobbs, A., J. Org. Chem., 66, 638-641(2001)).
7-브로모-1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌, I-11의 합성:
NaH(미네랄 오일 중의 60%, 526 ㎎, 13.15 밀리몰, 1.5 당량)를 -10 ℃에서 DMF(30 ㎖) 중의 I-10(2 g, 8.77 밀리몰, 1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분간 교반하였다. DMF(10 ㎖) 중의 2,4-다이클로로벤질 클로라이드(2.06 g, 10.52 밀리몰, 1.2 당량)의 용액을 -10 ℃에서 2.5 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl/물/에테르(1:1:2, 40 ㎖)의 교반된 혼합물에 가하였다. 수성층을 에테르(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(3 x 75 ㎖), 염수(75 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 조 생성물을 제공하였다. 에테르(4 ㎖)를 상기 조 생성물에 가하고 생성 현탁액을 -78 ℃로 냉각시키고 여과하여 회색이 도는 흰색 고체로서 I-11(2.49 g, 73%)을 제공하였다. Rf = 0.70(EtOAc/헥산, 1:5). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스터, I-12의 합성.
n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 0.97 ㎖, 1.55 밀리몰, 1.5 당량)를 7 분에 걸쳐, 아르곤 분위기 하에 -78 ℃에서 에테르(7 ㎖) 중의 I-11(400 ㎎, 1.03 밀리몰, 1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 30 분간 교반하였다. 이어서 에틸 클로로포메이트(0.2 ㎖, 2.07 밀리몰, 2 당량)를 반응 혼합물에 서서히 가하고 상기를 실온(수욕)으로 가온하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(5 ㎖)로 퀀칭시켰다. 유기층을 물(2 x 10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 I-12(386 ㎎, 98%)를 제공하였다. Rf = 0.45(EtOAc/헥산, 1:19); MS(AP+): 380, 382(M+1). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-카복실산 히드라지드, I-13의 합성.
에탄올(0.5 ㎖) 중의 I-12(114 ㎎, 0.3 밀리몰, 1 당량) 및 히드라진(0.1 ㎖, 1.5 밀리몰, 10 당량)의 용액을 밀폐된 바이알에서 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10% 수성 HCl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(100 ㎎)을 제공하였다. 조 생성물을 MTBE로 트리터레이션하여(triturated) 베이지색 고체로서 순수한 I-13(72 ㎎, 66%)을 제공하였다. Rf = 0.52(EtOAc/헥산, 1:1); MS(AP+): 366, 368(M+1). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일아민, I-14의 합성.
수(0.45 ㎖) 중의 중탄산 나트륨(16 ㎎, 0.188 밀리몰, 1 당량)의 용액을 실온에서 다이옥산(0.5 ㎖) 중의 I-13(69 ㎎, 0.18 밀리몰, 1 당량)의 용액에 가하고 5 분간 교반하여 현탁액을 제공하였다. 시아노겐 브로마이드(20 ㎎, 0.184 밀리몰, 1.02 당량)를 실온에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 헥산(2 ㎖)을 가하고 현탁액을 여과하여 베이지색 고체로서 I-14(54 ㎎, 73%)를 제공하였다. Rf = 0.45(EtOAc/헥산, 1:1); LC-MS(ESI+): 391, 393(M+1)(97%). 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아미드, B-10의 합성.
트라이플루오로아세트산 무수물(13 ㎎, 0.061 밀리몰, 1.5 당량)을 -78 ℃에서 트라이에틸아민(8 ㎎, 0.082 밀리몰, 2 당량) 및 염화 메틸렌(0.2 ㎖) 중의 I-14(15 ㎎, 0.041 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 B10(17 ㎎, 91%)을 제공하였다. Rf = 0.17(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00044
실시예 9. B11의 제조
N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-메탄설폰아미드, B11의 합성.
메탄 설포닐 클로라이드(13 ㎎, 9 ㎕, 0.11 밀리몰, 2 당량)를 실온에서 피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-14(22 ㎎, 0.056 밀리몰, 1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 오일을 에틸 아세테이트/헥산 구배(1:3에서 1:1)에 이어서 순수한 에틸 아세테이트로 용출시키면서 SiO2(0.5 g) 상에서 크로마토그래피시켜 오렌지색 고체로서 B11(6.8 ㎎, 26%)을 제공하였다. Rf = 0.24(EtOAc).
Figure 112007035180851-PCT00045
실시예 10. B12의 제조
N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-2,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아미드, B12의 합성.
피리딘(0.3 ㎖) 중의 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(92 ㎎, 0.4 밀리몰, 4 당량)의 용액을 실온에서 I-14(39 ㎎, 0.1 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(49 ㎎, 0.4 밀리몰, 4 당량)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 오일을 CH2Cl2로 용출시키면서 SiO2(0.5 g) 상에서 크로마토그래피시켜 황색 오일로서 B12(10 ㎎, 17%)을 제공하였다. Rf = 0.40(EtOAc).
Figure 112007035180851-PCT00046
실시예 11. B13의 제조
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-아미드, B13의 합성.
피리딘(0.20 ㎖) 중의 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(75 ㎎, 0.3 밀리몰, 3 당량)의 용액을 실온에서 피리딘(0.15 ㎖) 중의 I-14(39 ㎎, 0.1 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(37 ㎎, 0.3 밀리몰, 3 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 생성 오일을 CH2Cl2로 용출시키면서 SiO2(1 g) 상에서 크로마토그래피시켜 백색 고체로서 B13(17 ㎎, 27%)을 제공하였다. Rf = 0.38(EtOAc).
Figure 112007035180851-PCT00047
실시예 12. B06의 제조
7-브로모-1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌, I-15의 합성.
DMF(20 ㎖) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 263 ㎎, 10.5 밀리몰, 1.5 당량)의 현탁액에 -10 ℃에서 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌, I-10(1 g, 4.38 밀리몰, 1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분간 교반하였다. 3,4-다이플루오로벤질 브로마이드(0.95 g, 4.6 밀리몰, 1.05 당량)를 -10 ℃에서 2.5 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl/물/에테르(1:1:12, 40 ㎖)의 교반 용액에 가하였다. 상기 층들을 분리시키고 수성층을 에테르(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 75 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(2.5%)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.4 g의 I-15를 90% 수율로 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-페닐아민, I-16의 합성.
DMF(4 ㎖) 중의 I-15(345 ㎎, 0.974 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-다이옥사보란-2-일)아닐린(320 ㎎, 1.46 밀리몰), 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(60 ㎎, 0.048 밀리몰) 및 탄산 세슘(476 ㎎, 1.46 밀리몰)의 혼합물을 120 ℃에서 밀폐된 바이알 중에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조 생성물을 10%에서 20% EtOAc/헥산 용매 혼합물로 SiO2 상에서 크로마토그래피시켜 백색 폼으로서 I-16(180 ㎎, 50.6% 수율)을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00048
N-{4-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드, B06의 합성.
0 ℃에서 피리딘(0.25 ㎖) 중의 I-16(50 ㎎, 0.136 밀리몰)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(31.3 ㎎, 2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 10% 수성 HCl을 가한 다음 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 57 ㎎의 B06을 제공하였다(수율 50%).
Figure 112007035180851-PCT00049
실시예 13. B07의 제조
N-{4-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-페닐}-C,C,C-트라이플루오로-메탄설폰아미드, B07의 합성.
-78 ℃에서 염화 메틸렌(0.7 ㎖) 중의 I-16(63 ㎎, 0.172 밀리몰) 및 트라이에틸아민(35 ㎎, 2 당량)의 용액에 염화 메틸렌(0.25 ㎖) 중의 트라이플산 무수물(48.5 ㎎, 1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 40 ㎎의 생성물 B07을 제공하였다(수율 36.5%).
Figure 112007035180851-PCT00050
실시예 14. B14의 제조
1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-카보나이트릴, I-17의 합성.
무수 다이메틸 아세트아미드(3.5 ㎖) 중의 I-15(1.1 g, 3.106 밀리몰, 1 당량) 및 구리(I) 시아나이드(834 ㎎, 9.32 밀리몰, 3 당량)의 용액을 실온에서 15 분간 아르곤으로 탈기시키고 이어서 210 ℃에서 밀폐된 바이알에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc(각각 30 ㎖)를 가하고 혼합물을 여과하였다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 물(3 x 50 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고체 화합물로서 I-17(903 ㎎, 97%)을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
(Z)-3-아미노-3-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아세토나이트릴, I-18의 합성.
n-BuLi(1.6 M, 5.8 ㎖, 9.324 밀리몰, 4 당량)를 -78 ℃에서 무수 THF(4 ㎖) 중의 다이아이소프로필아민(1.3 ㎖, 9.324 밀리몰, 4 당량)의 용액에 적가하였다. 무수 아세토나이트릴(0.49 ㎖) 및 THF(1.8 ㎖) 중의 I-17의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl(20 ㎖)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 짙은 갈색 오일로서 조 I-18(754 ㎎)을 제공하였으며, 이는 실온에서 정치 시 결정화된다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민, I-19의 합성.
아이소프로판올(0.2 ㎖) 및 아세트산(0.2 ㎖) 중의 I-18(150 ㎎, 0.438 밀리몰)의 혼합물에 실온에서 메틸히드라진(100 ㎎, 0.115 ㎖, 2.19 밀리몰, 5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물 100 ㎎을 제공하였다. 염화 메틸렌으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 40 ㎎의 I-19를 25% 수율로 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
N-{5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-메탄설폰아미드, B14의 합성.
피리딘(0.1 ㎖) 중의 I-19(18 ㎎, 0.048 밀리몰)의 혼합물에 0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드(12 ㎎, 2 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 10% 수성 HCl(2 ㎖), 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물 20 ㎎을 제공하였다. 조 생성물을 에테르/헥산(2:1)의 혼합물로 트리터레이션하고 여과하여 14 ㎎의 B14를 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00051
실시예 15. B15의 제조
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-아미드, B15의 합성.
피리딘(0.1 ㎖) 중의 I-19(15 ㎎, 0.04 밀리몰) 및 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐클로라이드(12.2 ㎎, 0.048 밀리몰)의 혼합물을 60 ℃로 밤새 가열하였다. TLC 분석은 상기 반응이 단지 ∼50% 전환되었음을 보였다. DMAP(9.8 ㎎, 2 당량)를 가하고 상기 혼합물을 다시 60 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물 20 ㎎을 제공하였다. 조 생성물을 1% MeOH/염화 메틸렌을 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제시켜 10 ㎎의 B15를 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00052
실시예 16. B16의 제조
1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-카복실산, 에틸 에스터, I-20의 합성.
n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 0.64 ㎖, 1.01 밀리몰, 1.2 당량)를 7 분에 걸쳐 아르곤 분위기 하에 -78 ℃에서 다이에틸 에테르(15 ㎖) 중의 7-브로모-1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌, I-15(300 ㎎, 0.847 밀리몰, 1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포메이트(0.09 ㎖, 1 밀리몰, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 적가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(5 ㎖)로 퀀칭시키고 에테르(15 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 물(2 x 10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 조 에스터를 제공하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 260 ㎎의 I-20을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
3-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-3-옥소-프로피오나이트릴, I-21의 합성.
무수 아세토나이트릴(50 ㎕, 1.1 당량)을 -78 ℃에서 무수 THF(1.5 ㎖) 중의 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 0.375 ㎖, 0.93 밀리몰, 1.25 당량)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반한 다음 THF(1.5 ㎖) 중의 I-20의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3 시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 물에 이어서 10% 수성 HCl의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 10 분간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 280 ㎎의 조 I-27을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다. 생성물 I-21을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일아민, I-22의 합성.
에탄올(2.8 ㎖) 중의 I-21(160 ㎎, 0.46 밀리몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(86 ㎎, 1.21 밀리몰, 2.6 당량)의 혼합물에 수(0.6 ㎖) 중의 수산화 나트륨(48 ㎎, 1.21 밀리몰, 2.6 당량)의 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(2 ㎖), 염화 메틸렌(5 ㎖)으로 희석하고, 10% 수성 HCl로 pH를 1로 조절하였다. 유기층을 분리시키고 수성층의 pH를 고형 NaHCO3를 가하여 8로 조절하고 에틸 아세테이트(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜 조 중간체 80 ㎎을 제공하였다. 상기 잔사를 2N 수성 HCl(0.2 ㎖)과 혼합하고 3 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 포화된 NaHCO3를 사용하여 8로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화 메틸렌으로 수 회 추출하고 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 이성체 3-아미노 및 5-아미노아이속사졸의 조 혼합물 100 ㎎을 제공하였다. 상기 조 물질을 염화 메틸렌으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 35 ㎎의 I-22를 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
N-{5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-메탄설폰아미드, B16의 합성.
피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-22(30 ㎎, 0.084 밀리몰)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(19 ㎎, 0.168 밀리몰, 2 당량)를 적가하였다. 생성 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 30 ㎎의 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 1% MeOH/염화 메틸렌을 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제시켜 10 ㎎의 B16을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00053
실시예 17. B19의 제조
(N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3,4-다이플루오로-벤젠설폰아미드, B19의 합성.
피리딘(0.5 ㎖) 중의 3,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(159 ㎎, 0.75 밀리몰, 2.5 당량)의 용액을 실온에서 피리딘(0.8 ㎖) 중의 I-14(117 ㎎, 0.3 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(92 ㎎, 0.75 밀리몰, 2.5 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 80 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(4 ㎖)로 퀀칭시키고 EtOAc(4 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 4 ㎖), 염수(2 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성 오일(154 ㎎)을 헥산(4 ㎖)으로 트리터레이션하고 여과하여 고체 145 ㎎을 제공하였다. 상기 고체를 CH2Cl2(50 ㎖), EtOAc/헥산, 1:3(30 ㎖), EtOAc/헥산, 1:1(30 ㎖)로 SiO2(플래시, 2 g)상에서 크로마토그래피시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산(2 ㎖)으로 트리터레이션하여 갈색 고체로서 표제 화합물 B-19(33 ㎎, 19%)를 제공하였다. Rf = 0.40(EtOAc).
Figure 112007035180851-PCT00054
실시예 18. B20의 제조
(3,4-다이클로로-N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤젠설폰아미드, B20의 합성.
THF(0.5 ㎖) 중의 새로 제조한 LDA(0.525 밀리몰, 2.1 당량)의 용액을 5 분에 걸쳐 -78 ℃에서 THF(0.5 ㎖) 중의 I-14(98 ㎎, 0.25 밀리몰, 1 당량) 및 HMPA(87 ㎎, 0.50 밀리몰, 2.1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. THF(0.5 ㎖) 중의 3,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(153 ㎎, 0.625 ㎎, 2.5 당량)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 -0 ℃로 1 시간 서서히 가온하고, -0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 1 시간 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl(4 ㎖)을 서서히 가하여 퀀칭시키고 EtOAc(2 x 4 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2 x 4 ㎖), 염수(4 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일로서 조 생성물(140 ㎎)을 수득하였다. CH2Cl2로 SiO2(플래시, 2g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 조 생성물(10 ㎎)을 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로 세척하여 황색을 띤 고체로서 표제 화합물 B20(10 ㎎, 7%)을 제공하였다. Rf = 0.18(EtOAc).
Figure 112007035180851-PCT00055
실시예 19. B21의 제조
B21의 합성.
피리딘(0.1 ㎖) 중의 다이페닐포스핀 클로라이드(35 ㎎, 0.15 밀리몰, 1.5 당량)의 용액을 60 ℃에서 피리딘(0.3 ㎖) 중의 I-14(39 ㎎, 0.1 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(1.2 ㎎, 0.01 밀리몰, 0.1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(2 ㎖)로 퀀칭시키고 EtOAc(2 x 2 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(3 x 4 ㎖), 염수(4 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성 오일(59 ㎎)을 후속적으로 헥산(2 x 1 ㎖) 및 에테르(1.5 ㎖)로 트리터레이션하고 여과하여 백색 고체로서 B21(29 ㎎, 49%)을 제공하였다. Rf = 0.37(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00056
실시예 20. B22의 제조
{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-포스포아미드산 비스-(2,4-다이클로로-페닐)에스터, B-22의 합성.
피리딘(0.2 ㎖) 중의 비스(2,4-다이클로로페닐)클로로포스페이트(73 ㎎, 0.18 밀리몰, 1.2 당량)의 용액을 실온에서 피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-14(59 ㎎, 0.15 밀리몰, 1 당량) 및 DMAP(1.8 ㎎, 0.015 밀리몰, 0.1 당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 60 ℃에서 2 시간 동안 및 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 10% 수성 HCl(4 ㎖)을 가하여 퀀칭시키고 EtOAc(2 x 2 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(3 x 2 ㎖), 염수(2 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성 오일(130 ㎎)을 후속적으로 헥산(2 ㎖) 및 MTBE(1 ㎖)로 트리터레이션하고 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 B-22(29 ㎎, 25%)를 제공하였다. Rf = 0.22(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00057
실시예 21. B23의 제조
일반적인 과정 A-1.
THF(0.15 ㎖) 중의 상응하는 아실 클로라이드(0.30 밀리몰, 1.2 당량)의 용액을 1 분에 걸쳐 실온에서 피리딘(0.6 ㎖) 중의 I-14(98 ㎎, 0.25 밀리몰, 1 당량) 및 촉매 DMAP(1.5 ㎎, 0.0125 밀리몰, 0.05 당량)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ∼-70 ℃(드라이 아이스-아세톤 욕)로 냉각시키고 10% 수성 HCl(4 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(2 x 2 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3 x 4 ㎖), 염수(4 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 상기 오일을 헥산(2 ㎖)의 첨가에 의해 결정화하였다. 생성된 고체를 에테르/헥산, 1:1(2 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다.
(N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-4-플루오로-벤즈아미드, B23의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B23 70 ㎎(55%)을 백색 고체로서 단리하였다. Rf = 0.15(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00058
실시예 22. B24의 제조
(아이속사졸-5-카복실산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-아미드, B24의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B24 41 ㎎(34%)을 백색 고체로서 단리하였다. Rf = 0.17(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00059
실시예 23. B25의 제조
(3,5-다이클로로-N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아미드, B25의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B25 52 ㎎(37%)을 백색 고체로서 단리하였다. Rf = 0.31(EtOAc/헥산, 1:2).
Figure 112007035180851-PCT00060
실시예 24. B26의 제조
(N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-3,4-다이플루오로-벤즈아미드, B26의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B26 76 ㎎(57%)을 백색 고체로서 단리하였다. Rf = 0.54(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00061
실시예 25. B27의 제조
(N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-2,4-다이플루오로-벤즈아미드, B27의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B27 55 ㎎(41%)을 백색 고체로서 단리하였다. Rf = 0.80(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00062
실시예 26. B28의 제조
(2,4-다이클로로-N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아미드, B28의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B28 105 ㎎(74%)을 백색 고체로서 단리하였다. Rf = 0.60(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00063
실시예 27. B29의 제조
(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-아미드, B29의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B29 60 ㎎(35%)을 황색을 띤 고체로서 단리하였다. Rf = 0.27(EtOAc/헥산, 1:2).
Figure 112007035180851-PCT00064
실시예 28. B30의 제조
(퓨란-2-카복실산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-아미드, B30의 합성.
일반적인 과정 A-1에 따라, B30 80 ㎎(55%)을 황색을 띤 고체로서 단리하였다. Rf = 0.23(EtOAc/헥산, 1:1).
Figure 112007035180851-PCT00065
실시예 29. B31의 제조
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-아미드, B31의 합성.
피리딘(0.2 ㎖) 중의 I-22(42 ㎎, 0.117 밀리몰)의 현탁액에 DMAP(28 ㎎, 0.23 밀리몰, 2 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 용액이 성취될 때까지 가열하고, 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(58 ㎎, 0.23 밀리몰, 2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 오일로 농축시키고 10% 수성 HCl(1 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 10% 수성 HCl(1 ㎖), 물(2 x 3 ㎖), 염수(2 x 3 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물 55 ㎎을 제공하였다. 40% 내지 10%의 헥산/염화 메틸렌을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 12 ㎎(18% 수율)의 B31을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00066
실시예 30. B32의 제조
3-아미노아이속사졸의 설폰화를 위한 일반적인 과정(A-2).
5 ㎖ 바이알을 상응하는 3-아미노아이속사졸(1 당량), 피리딘(1 ㎖/0.80 밀리몰), DMAP(2 당량)로 충전하였다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 염화 설포닐(2 내지 3.5 당량)을 순수하게 2 내지 3 분 후에 가하였다. 현탁액이 즉시 형성되었으며 반응 혼합물을 교반하고 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 수성 HCl(10 ㎖/0.80 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 SiO2 플래시 크로마토그래피(용출제로서 CH2Cl2을 사용하여 출발 3-아미노아이속사졸 0.05 밀리몰 당 1 g)에 의해 정제시켜 고체로서 지시된 생성물을 제공하였다.
(N-{5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-3,4-다이플루오로-벤젠설폰아미드, B32의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-22(143 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 3,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(212 ㎎, 1.00 밀리몰)로부터 수득하여 황색 고체(헥산)로서 93 ㎎(44%)을 제공하였다. Rf = 0.18(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00067
실시예 31. B33의 제조
(N-{5-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-2,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아미드, B33의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-22(143 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(323 ㎎, 1.40 밀리몰)로부터 수득하여 황색 고체(헥산)로서 35 ㎎(16%)을 제공하였다. Rf = 0.13(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00068
실시예 32. B34의 제조
3-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-3-옥소-프로피오나이트릴, I-23의 합성.
-78 ℃에서 무수 THF 90 ㎖ 중의 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 13.7 ㎖, 2.25 당량)의 혼합물에 5 분의 기간에 걸쳐 아세토나이트릴(1.6 ㎖, 30.26 밀리몰, 2 당량)을 가하였다. 상기 현탁액을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 THF(40 ㎖) 중의 I-12(5.75 g, 15.13 밀리몰)의 용액을 20 분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 10 ℃로 가온하고 10% 수성 HCl을 서서히 가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(2 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 오일로서 I-23 5.9 g을 제공하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일아민, I-24의 합성.
EtOH/물(1:1, 54 ㎖)의 혼합물 중의 조 I-23(1 g, 2.66 밀리몰)의 용액에 NaOH(124 ㎎, 3.06 밀리몰) 및 하이드록실아민 설페이트(486 ㎎, 2.93 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그의 원래 부피의 절반으로 농축시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(2 x 20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4 상에서), 여과하고 농축시켜 갈색 오일 900 ㎎을 제공하였다. 상기 잔사를 20% 내지 30% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물, I-24 290 ㎎(29% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-아미드, B34의 합성.
피리딘(0.5 ㎖) 중의 I-24(180 ㎎, 0.447 밀리몰)의 현탁액에 DMAP(81 ㎎, 0.67 밀리몰, 1.5 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 용액이 성취될 때까지 70 ℃에서 가열하고 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(140 ㎎, 0.536 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 오일로 농축시키고 EtOAc(15 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 10% 수성 HCl(2 x 3 ㎖), 물(2 x 3 ㎖), 염수(2 x 3 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 잔사 280 ㎎을 제공하였다. 상기 잔사를 20% 에서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 B34 100 ㎎(35% 수율)을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00069
실시예 33. B35의 제조
N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-3,4-다이플루오로-벤젠설폰아미드, B35의 합성.
피리딘(0.3 ㎖) 중의 I-24(94 ㎎, 0.24 밀리몰)의 현탁액에 DMAP(44 ㎎, 0.36 밀리몰, 1.5 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 용액이 성취될 때까지 70 ℃에서 가열하고 3,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(64.4 ㎎, 0.0.28 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 오일로 농축시키고 10% 수성 HCl(2 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(2 x 5 ㎖), 염수(5 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사 100 ㎎을 제공하였다. 상기 잔사를 20%에서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 B35 20 ㎎(15% 수율)을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00070
실시예 34. B36의 제조
(N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-2,4,5-트라이플루오로-벤젠설폰아미드, B36의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-24(156 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(185 ㎎, 0.80 밀리몰)로부터 수득하여 황색 고체(헥산)로서 64 ㎎(27%)을 제공하였다. Rf = 0.15(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00071
실시예 35. B37의 제조
(3,4-다이클로로-N-{5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-아이속사졸-3-일}-벤젠설폰아미드, B37의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-24(156 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 3,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(196 ㎎, 0.80 밀리몰)로부터 수득하여 황색 고체(헥산)로서 103 ㎎(43%)을 제공하였다. Rf = 0.18(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00072
실시예 36. B38의 제조
7-브로모-5-플루오로-3-메틸-(1-나프탈렌-2-일메틸)-1H-인돌, I-25의 합성.
화합물 I-25를 I-10에서 I-11로의 전환에 대한 방식과 유사한 방식으로 I-10(4.8 g, 21.04 밀리몰), NaH(1.26 g, 31.57 밀리몰), 2-(브로모메틸)나프탈렌(5.58 g, 25.25 밀리몰) 및 DMF(90 ㎖)로부터 수득하여 밝은 갈색 고체(헥산)로서 7.00 g(90%)을 제공하였다. Rf 0.33(헥산/아세톤, 9:1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스터, I-26의 합성.
화합물 I-26을 I-12에서 I-11로의 제조와 유사한 방식으로 I-25(7.00 g, 19.01 밀리몰), 2.5N BuLi(11.4 ㎖, 28.50 ㎖), 에틸 클로로포메이트(3.63 ㎖, 38.02 밀리몰), 무수 에테르(120 ㎖)로부터 수득하여 갈색 오일로서 7.09 g(정량적임)의 I-26을 제공하였다. Rf 0.36(헥산/아세톤, 9:1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
3-(5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-일)-3-옥소-프로피오나이트릴, I-27의 합성.
화합물 I-27을 I-12에서 I-23으로의 전환에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 I-26(7.06 g, 19.53 밀리몰)으로부터 수득하였다. 생성된 조 오일(7.16 g, 정량적임)을 헥산(15 ㎖)으로 트리터레이션하여 고체를 제공하고 이를 여과하고 헥산(2 x 5 ㎖)으로 세척하여 밝은 갈색 고체로서 I-27(5.56 g, 80%)을 제공하였다. Rf 0.06(헥산/아세톤, 9:1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-(5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-일)-아이속사졸-3-일아민, I-28의 합성.
화합물 I-28을 I-23에서 I-24로의 전환에 대해 개시한 바와 유사한 방식으로 I-27(4.43 g, 12.43 밀리몰)로부터 수득하여 오렌지색 고체로서 I-28(1.69 g, 37%)을 제공하였다. Rf = 0.33(CH2Cl2).
Figure 112007035180851-PCT00073
(3,4-다이플루오로-N-[5-(5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-일)-아이속사졸-3-일]-벤젠설폰아미드, B38의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-28(297 ㎎, 0.80 밀리몰) 및 3,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(340 ㎎, 1.60 밀리몰)로부터 수득하여 오렌지색 고체로서 B38(106 ㎎, 24%)을 제공하였다. Rf = 0.14(CH2Cl2).
Figure 112007035180851-PCT00074
실시예 37. B39의 제조
(2,4,5-트라이플루오로-N-[5-(5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-일)-아이속사졸-3-일]-벤젠설폰아미드, B39의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-28(149 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 2,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(185 ㎎, 0.80 밀리몰)로부터 수득하여 회색이 도는 흰색 고체로서 B39(42 ㎎, 19%)를 제공하였다. Rf = 0.26(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00075
실시예 38. B40의 제조
(3,4-다이클로로-N-[5-(5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-일)-아이속사졸-3-일]-벤젠설폰아미드, B40의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-28(149 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 3,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(196 ㎎, 0.80 밀리몰)로부터 수득하여 회색이 도는 흰색 고체로서 B40(76 ㎎, 33%)을 제공하였다. Rf = 0.31(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00076
실시예 39. B41의 제조
(4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 5-(5-플루오로-3-메틸-1-나프탈렌-2-일메틸-1H-인돌-7-일)-아이속사졸-3-일]-아미드, B41의 합성.
표제 화합물을 일반적인 과정 A-2에 따라 I-28(149 ㎎, 0.40 밀리몰) 및 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(201 ㎎, 0.80 밀리몰)로부터 수득하여 회색이 도는 흰색 고체로서 B41(132 ㎎, 33%)을 제공하였다. Rf = 0.10(CH2Cl2-MeOH, 19:1).
Figure 112007035180851-PCT00077
실시예 40. B42의 제조
1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-카복실산, I-29의 합성.
2N 수성 NaOH(7.1 ㎖, 14.20 밀리몰, 5 당량), 메탄올(3 ㎖) 및 THF(3 ㎖) 중의 화합물 I-11(1.08 g, 2.84 밀리몰, 1 당량)의 용액을 교반하고 밀폐된 바이알에서 85 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고 10% 수성 HCl(20 ㎖)을 가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 물(3 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 회색이 도는 흰색 고체로서 I-29(694 ㎎, 69%)를 제공하였다. Rf 0.22(EtOAc/헥산, 1:3). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-카복실산 이미노메틸렌아미드, I-30의 합성.
염화 옥살릴(0.99 ㎖, 1.98 밀리몰, 1.2 당량)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 THF(7 ㎖) 중의 I-29(580 ㎎, 1.65 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 상기를 농축시켜 황색 결정을 수득하였다. 2N 수성 NaOH(1.65 ㎖, 3.29 밀리몰, 2 당량)의 용액을 THF(7 ㎖) 중의 시안아미드(138 ㎎, 3.294 밀리몰, 2 당량)의 용액에 가하고, 실온에서 20 분간 교반하고 이어서 2 분에 걸쳐 THF(2 ㎖) 중의 I-29 및 염화 옥살릴로부터 수득된 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(4 ㎖)을 가한 다음 10% 수성 HCl(2 ㎖)을 가하고, 수성상을 EtOAc(8 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 6 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 오렌지색 오일(400 ㎎)을 수득하였다. 상기 오일을 헥산(4 ㎖, 2 ㎖)으로 세척하여 황색을 띤 분말로서 표제 화합물 I-30(325 ㎎, 52%)을 제공하였다. Rf 0.30(EtOAc). MS: ESI- 계산치: 375(M) 실측치: 374.3(M-1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
(5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일아민, I-31의 합성.
피리딘(0.5 ㎖)을 I-30(113 ㎎, 0.3 밀리몰, 1 당량) 및 하이드록실아민(21 ㎎, 1 당량)의 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 교반하고 45 ℃에서 16 시간 동안 및 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 수성 HCl(4 ㎖) 및 EtOAc(4 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 물(3 x 6 ㎖), 염수(4 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일로서 조 생성물(136 ㎎)을 수득하였다. CH2Cl2/헥산, 1:1(20 ㎖), CH2Cl2(20 ㎖)로 SiO2(플래시, 2g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 조 생성물(45 ㎎)을 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로 트리터레이션하여 백색 분말로서 표제 화합물 I-31(30 ㎎, 26%)을 제공하였다. Rf 0.78(EtOAc/헥산, 1:1)
Figure 112007035180851-PCT00078
(5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-아미드, B42의 합성.
THF(0.5 ㎖) 중의 새로 제조한 LDA(0.537 밀리몰, 2.1 당량)의 용액을 2 분에 걸쳐 -78 ℃에서 THF(0.5 ㎖) 중의 I-31(100 ㎎, 0.256 밀리몰, 1 당량) 및 HMPA(96 ㎎, 0.537 밀리몰, 2.1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 분간 교반하였다. THF(0.5 ㎖) 중의 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(161 ㎎, 0.639 ㎎, 2.5 당량)의 용액을 2 분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 -18 ℃로 1 시간에 걸쳐 서서히 가온하고, -18 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(4 ㎖) 및 EtOAc(4 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 물(3 x 4 ㎖), 염수(4 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일로서 조 생성물(134 ㎎)을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2/헥산, 1:2(30 ㎖), CH2Cl2/헥산, 1:1(10 ㎖), CH2Cl2(10 ㎖), EtOAc(10 ㎖)로 SiO2(플래시, 5 g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 조 생성물(40 ㎎)을 수득하였다. 상기 오일을 EtOAc/헥산, 1:4(30 ㎖)으로 SiO2(플래시, 2 g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 부분적으로 정제된 생성물(35 ㎎)을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2-헥산, 2:1로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 B42(15 ㎎, 9%)를 제공하였다. Rf = 0.10(EtOAc/헥산, 1:1)
Figure 112007035180851-PCT00079
실시예 41. B43의 제조
4-브로모-1-메틸-1H-인돌, I-32의 합성.
DMF(20 ㎖) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 600 ㎎, 15 밀리몰)의 용액에 4-브로모-1H-인돌(1.96 g, 10 밀리몰)을 -10 ℃에서 가하였다. 교반 혼합물을 10 분간 실온으로 가온하고, -10 ℃로 재냉각시키고, 이어서 요오도메탄(6.7 g, 50 밀리몰)을 -10 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 CH2Cl2(∼200 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 물(3 x 200 ㎖), 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후에, 3 g의 조 생성물 I-32를 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌, I-33의 합성.
다이옥산(22 ㎖) 중의 I-32(2.4 g, 11.42 밀리몰), CuI(217 ㎎, 1.142 밀리몰), N,N-다이메틸글리신 HCl 염(480 ㎎, 3.42 밀리몰), 2-나프톨(2.47 g, 17.14 밀리몰) 및 Cs2CO3(7.42 g, 22.84 밀리몰)의 혼합물을 105 ℃에서 아르곤 하에 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 용출제로서 2% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.16의 1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌, I-33(83% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
2-브로모-1-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에탄온, I-34의 합성.
-70 ℃에서 무수 염화 메틸렌(10 ㎖) 중의 I-33(500 ㎎, 1.83 밀리몰)의 용액에 온도를 -65 ℃ 이하에서 유지시키는 속도로 다이에틸알루미늄 클로라이드(헥산 중의 1M 용액, 2.74 ㎖, 2.74 밀리몰)를 가하였다. 상기 다이에틸알루미늄 클로라이드 첨가 후에, 드라이 아이스-아세톤 욕을 수-염-빙욕으로 대체하고 상기 용액을 -10 ℃로 가온하였다. 상기 온도에서, 브로모아세틸 클로라이드(0.23 ㎖, 2.74 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보였다. 물(9 ㎖)을 교반하면서 서서히 가하였다. 수성상을 염화 메틸렌(3 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물 500 ㎎을 제공하였다. 에테르로 트리터레이션하여 450 ㎎의 I-34(62% 수율)를 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
4-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-티아졸-2-일아민, I-35의 합성.
에탄올(5 ㎖) 중의 I-34(220 ㎎, 0.558 밀리몰) 및 티오유레아(51 ㎎, 0.67 밀리몰)의 현탁액을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3로 염기화하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 에테르로 트리터레이션하여 백색 고체로서 I-35 200 ㎎(96% 수율)을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00080
설폰아미드 합성을 위한 일반적인 과정(A-3).
무수 THF(0.3 ㎖) 중의 I-35(0.1 밀리몰)의 용액에 NaH(2 당량, 오일 중의 60% 분산액)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 이어서 상응하는 염화 설포닐(2 당량)을 가하였다. 완료 후에, 상기 혼합물을 10% 수성 HCl로 산성화하고, EtOAc(2 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 5% MeOH/염화 메틸렌을 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제시켜 표적 생성물을 제공하였다.
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {4-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-티아졸-2-일}-아미드, B43의 합성.
화합물 B43을 일반적인 과정 A-3에 따라 합성하였다.
Figure 112007035180851-PCT00081
실시예 42. B44의 제조
3,4-다이클로로-N-{4-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-티아졸-2-일}-벤젠설폰아미드, B44의 합성.
화합물 B43을 일반적인 과정 A-3에 따라 합성하였다.
Figure 112007035180851-PCT00082
실시예 43. B45의 제조
3-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-3-옥소-프로피오나이트릴, I-36의 합성.
시아노아세트산(130 ㎎, 1.51 밀리몰), 아세트산 무수물(1.5 g, 1.5 ㎖, 15.1 밀리몰) 및 I-33(412 ㎎, 1.51 밀리몰)의 혼합물을 50 ℃에서 15 분간 가열하였다. TLC 분석은 출발 물질이 없음을 보였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 침전시켰다. 상기 혼합물을 에테르(5 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 고체를 에테르(10 ㎖)로 트리터레이션하고, 여과 및 공기 건조 후에, 346 ㎎(67% 수율)의 I-36을 연한 황색의 화합물로서 수득하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-아이속사졸-3-일아민, I-37의 합성.
에탄올/물(1:1, 5 ㎖)의 혼합물 중의 I-36(360 ㎎, 1.05 밀리몰), 하이드록실아민 설페이트(104 ㎎, 1.15 밀리몰) 및 수산화 나트륨(50.4 ㎎, 1.26 밀리몰)의 현탁액을 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응은 완료되지 않았으며 추가의 수산화 나트륨(50 ㎎) 및 하이드록실아민 설페이트(100 ㎎)를 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그의 초기 부피의 절반으로 농축시키고 36% HCl(0.25 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오일로 농축시키고 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 10% 수성 NaOH로 세척하였다. 염기성 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체(400 ㎎)를 제공하였다. 상기 조 물질을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 120 ㎎의 I-37(32% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
3,4-다이플루오로-N-{5-[1-메틸-4-(나프탈렌-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-아이속사졸-3-일}-벤젠설폰아미드, B45의 합성.
무수 THF(0.8 ㎖) 중의 I-37(90 ㎎, 0.253 밀리몰)의 용액에 NaH(21 ㎎, 0.51 밀리몰, 오일 중 60% 분산액)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고 이어서 3,4-다이플루오로벤젠 설포닐 클로라이드(83 ㎎, 0.38 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 상기 혼합물을 10% 수성 HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 10, 15, 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 39 ㎎(37% 수율)의 B45를 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00083
실시예 44. B46의 제조
5-브로모-2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘, I-38의 합성.
톨루엔(20 ㎖) 중의 5-브로모-피리딘-2-일아민(3.28 g, 19 밀리몰), 아세토닐아세톤(2.17 g, 19 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.95 g)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, EtOAc(50 ㎖)로 희석하고 물(2 x 10 ㎖), 10% 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사 4.2 g을 제공하였다. 상기 잔사를 실리카겔 및 2%에서 4% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 I-38 생성물 3 g을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
2-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피리딘, I-39의 합성.
-78 ℃에서 무수 THF(10 ㎖) 중의 I-38(220 ㎎, 0.876 밀리몰)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 0.43 ㎖, 1.095 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 15 분간 교반하고, 이어서 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(0.36 ㎖, 1.75 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 아세톤-드라이 아이스 욕을 제거하고 상기 혼합물을 0 ℃로 가온하고 상기 온도에서 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 이어서 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 300 ㎎의 I-39를 제공하였다. 상기 물질은 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 것으로 생각되었다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
1-(2,4-다이클로로-벤질)-7-[6-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-피리딘-3-일]-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌, I-40의 합성.
DME(4 ㎖) 중의 I-39(300 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 I-11(258 ㎎, 0.66 밀리몰)을 가하고 이어서 탄산 세슘(326 ㎎, 1 밀리몰)을 가하였다. 상기 현탁액을 상기 혼합물을 통해 5 분간 아르곤을 발포시켜 탈기시키고, 촉매 Pd(Ph3P)4(46 ㎎, 0.04 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사 400 ㎎을 제공하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 100 ㎎의 I-40을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-피리딘-2-일아민, I-41의 합성.
용매: EtOH(1.2 ㎖), 물(0.4 ㎖), 클로로폼(0.2 ㎖)의 혼합물 중의 I-40(95 ㎎, 0.198 밀리몰), 트라이에틸아민(110 ㎕, 0.792 밀리몰), 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(158 ㎎, 2.28 밀리몰)의 혼합물을 90 ℃에서 밀폐된 바이알에서 24 시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 상기 반응이 완료되지 않았음을 보였다. 추가로 하이드록실아민 하이드로클로라이드(130 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 100 ℃에서 1일간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 이어서 pH=2에 도달할 때까지 10% 수성 HCl을 가하고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성층을 6N 수성 NaOH를 사용하여 pH=9로 염기화하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사 120 ㎎을 제공하였다. 상기 잔사를 10%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 50 ㎎의 I-40(출발 물질) 및 30 ㎎의 I-41을 제공하였다.
4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산 {5-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-피리딘-2-일}-아미드, B46의 합성.
피리딘(0.15 ㎖) 중의 I-41(12 ㎎, 0.03 밀리몰)의 혼합물에, 2,3-다이클로로티오펜-5-설포닐 클로라이드(12 ㎎, 0.045 밀리몰)를 실온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 생성물이 형성되지 않았음을 보였다. 이 시점에서 DMAP(4 ㎎)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 진공 하에서 제거하고, 10% 수성 HCl(1 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 4 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 20 ㎎의 잔사를 제공하였다. 상기 잔사를 메탄올(0.15 ㎖)로 트리터레이션하여, 여과 후에 8 ㎎의 B46을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00084
실시예 45. B47의 제조
2-메틸-2-알릴사이클로헥산온, I-42의 합성.
질소 분위기 하에 5 ℃에서 다이메톡시에틸렌 글리콜 중의 수소화 나트륨(1 당량; 미네랄 오일 중의 60% 분산액)의 용액에 2-메틸사이클로헥산온(1 당량)을 적가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고, 그 후에 상기를 80 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 5 ℃로 냉각시켰다. 알릴 브로마이드(1 당량)를 적가하고, 그 후에 반응 혼합물을 80 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(∼14 당량)을 적가하였다. 수성층을 에틸 에테르로 2 회 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 조 생성물을 헥산 중의 2.5% 에틸 에테르를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물 I-42를 35% 수율로 수득하였다. 1H NMR
(1-메틸-2-옥소-사이클로헥실)-아세트산, I-43의 합성.
질소 분위기 하에 H2O/CH3CN/CCl4 중의 1-메틸-1-알릴사이클로헥산온, I-42의 2상 용액에 NaIO4(20 당량)에 이어서 RuCl3·H2O를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2-프로판올(∼88 당량)을 적가하여, 반응 혼합물이 검어졌다. 상기 혼합물을 물 및 에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 I-43을 정량적인 수율로 제공하였다. 1H-NMR은 상기 구조를 입증하였다.
헥사하이드로-인돌-2-온, I-44의 제조를 위한 일반적인 과정(A-4).
m-자일렌 중의 (1-메틸-2-옥소-사이클로헥실)-아세트산, I-43(1 당량) 및 적합한 벤질 아미드(1 당량)의 용액을 145 ℃에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 조 물질로 만들거나 또는 용출제로서 다이클로로메탄(10에서 20%) 중의 헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물 I-44를 수득하였다. 생성물의 구조는 1H NMR에 의해 입증되었다.
헥사하이드로-인돌-2-온, I-45의 브롬화를 위한 일반적인 과정(A-5).
0 ℃에서 다이클로로메탄 중의 적합한 헥사하이드로-인돌-2-온, I-44의 용액에 브로마이드(1 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 브롬 색상이 사라질 때까지 교반하고, 이어서 추가로 5 분간 교반하였다. 트라이에틸아민(3 당량)을 한 번에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 물(3 x)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 다이클로로메탄 용액을 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다음 단계의 조 물질로 만들거나 또는 용출제로서 다이클로로메탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 적합한 비닐 브로마이드, I-45를 수득하였다. 생성물의 구조는 1H NMR에 의해 입증되었다.
1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-44의 합성:
일반적인 과정 A-4에 따라, (1-메틸-2-옥소-사이클로헥실)-아세트산(I-43)을 I-44로 전환시켰다. 1H-NMR과 일치한다.
7-브로모-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-45의 합성:
일반적인 과정 A-5에 따라, 1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-44를 I-45로 전환시켰다. 1H-NMR과 일치한다.
7-(1-에톡시-비닐)-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-46의 합성.
무수 다이옥산(5 ㎖) 중의 브로마이드 I-45(350 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(390 ㎎, 1.05 밀리몰) 및 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(36 ㎎, 0.05 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 염화 메틸렌(10 ㎖)으로 희석하고, 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 상기 플러그를 염화 메틸렌으로 수회 세척하였다. 용매를 제거하고 조 잔사를 헥산 및 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 224 ㎎의 I-46(65.7% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
7-아세틸-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-47의 합성.
THF(5 ㎖) 중의 I-46(220 ㎎, 0.645 밀리몰)의 용액에 실온에서 2N 수성 HCl(2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에테르(20 ㎖, 1:1) 사이에 분배시켰다. 상기 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 에테르(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 203 ㎎의 I-47을 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
7-(2-브로모-아세틸)-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-48의 합성.
다이옥산/클로로폼(1:1, 2 ㎖)의 혼합물 중의 7-아세틸-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-47(160 ㎎, 0.511 밀리몰)의 용액에 매 3 초마다 한 방울의 속도로 브롬(81.8 ㎎, 26 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 208 ㎎의 I-48을 제공하였다. 상기 생성물은 다음 단계로 진행되기에 충분한 순도를 갖는 것으로 생각되었다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
7-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-49의 합성.
에탄올(2 ㎖) 중의 7-(2-브로모-아세틸)-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-48(200 ㎎, 0.51 밀리몰), 티오유레아(34 ㎎, 0.51 밀리몰)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 희석하고 10% 나트륨 아세테이트 용액(3 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 150 ㎎의 조 생성물을 제공하였다. 에테르로 트리터레이션하여 75 ㎎의 I-49를 제공하였다. 1H-NMR(500 MHz, CDCl3).
3,4-다이플루오로-N-{4-[1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-2-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-인돌-7-일]-티아졸-2-일}-벤젠설폰아미드, B47의 합성.
피리딘(0.2 ㎖) 중의 7-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-(3-메톡시-벤질)-3a-메틸-1,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-인돌-2-온, I-49(45 ㎎, 0.122 밀리몰)의 용액에 DMAP(30 ㎎, 0.24 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 3,4-다이플루오로벤젠 설포닐클로라이드(52 ㎎, 0.24 밀리몰)를 가하였다. 상기 용액은 현탁액으로 되었으며 반응은 10 분 안에 완료되었다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(4 ㎖)로 희석하고 10% 수성 HCl로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1 회 더 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물 70 ㎎을 제공하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 제조용 실리카겔 TLC에 의해 정제시켜 35 ㎎의 B47(53% 수율)을 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00085
실시예 46. B09의 제조
4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-페닐아민, I-50의 합성.
DMF(4 ㎖) 중의 I-10(220 ㎎, 0.96 밀리몰), 4-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-다이옥사보란-2-일)아닐린(316 ㎎, 1.44 밀리몰), 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(56 ㎎, 0.048 밀리몰) 및 탄산 세슘(470 ㎎, 1.44 밀리몰)의 혼합물을 110 ℃에서 밀폐된 바이알에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조 생성물 250 ㎎을 제공하였다. 상기 조 생성물을 20% EtOAc/헥산 용매 혼합물로 SiO2 상에서 크로마토그래피시켜 백색 폼으로서 I-50(120 ㎎, 52% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
N-[4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-페닐]-메탄설폰아미드, I-51의 합성.
0 ℃로 냉각시킨 피리딘(0.3 ㎖) 중의 4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-페닐아민, I-50(120 ㎎, 0.5 밀리몰)의 용액에 메탄설포닐클로라이드(114.55 ㎎, 2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 HCl을 가하고 상기 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 상기 잔사를 20% EtOAc/헥산 용매 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제시켜 95.5 ㎎의 I-51(60% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)은 상기 구조를 입증하였다.
N-{4-[1-(2,4-다이클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일]-페닐}-메탄설폰아미드, B09의 합성.
DMF(2 ㎖) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 24 ㎎, 0.59 밀리몰, 2 당량)의 현탁액에 N-[4-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-페닐]-메탄설폰아미드, I-51(95 ㎎, 0.298 밀리몰, 1 당량)을 -10 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 2,4-다이클로로벤질 클로라이드(71 ㎎, 0.36 밀리몰, 1.2 당량)를 점진적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl(10 ㎖)로 퀀칭시키고 에테르(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 상기 잔사를 용출제로서 7% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 38 ㎎의 B09(30% 수율)를 제공하였다.
Figure 112007035180851-PCT00086
본 발명의 화합물들을 문헌[Abramovitz et al., Bioch. Biophys. Acta, 1473, 285-293(2000)]의 방법에 따라 프로스타노이드 EP3 수용체에 대한 그들의 결합에 대해 분석하였다. 차트 1은 컬럼 2에 활성을 나타낸다. IC50 < 1 μM을 갖는 화합물들은 +++로 나타내고; IC50 1 내지 10 μM을 갖는 화합물들은 ++로 나타내며; IC50 > 10 μM을 갖는 화합물들은 +로 나타낸다.
Figure 112007035180851-PCT00087
Figure 112007035180851-PCT00088

Claims (36)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112007035180851-PCT00089
    상기 식에서,
    A 및 B는 한 쌍의 접합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타내고, 상기 접합된 A/B 고리 시스템은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 상기 고리들은 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, 옥소, 옥사이드, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 스피로티아졸리디닐, 페녹시 및 벤질옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환되고;
    a 및 b는 각각 잔기 Y 및 D의 결합 점들을 나타내고, a 및 b는 상기 접합된 A/B 고리 시스템상에서 서로 주변(peri) 관계에 있고;
    d 및 e는 상기 접합된 A/B 고리 시스템에서 고리 A와 고리 B 사이의 접합 점들을 나타내고;
    D는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환되고;
    Y는 쇄 중에 0 내지 8 개의 원자를 포함하는 링커이고;
    M은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, C6 내지 C20 알킬 및 치환된 C6 내지 C20 알킬 중에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 CF3 중에서 선택되고;
    Y가 단일 원자 링커일 때, R1은 추가로 저급 알킬일 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C1 내지 C8 알킬 중에서 선택되고, 이때 1 개 또는 2 개의 -CH2-가 -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- 또는 -N(알킬)-에 의해 대체될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 쇄 중에 1 개의 원자 또는 2 개의 원자를 포함하는 링커인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Y가 -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2- 중에서 선택되고; 좌측 결합이 고리 A 또는 B에 대한 결합 점을 가리키는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 0 내지 4 개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 0 내지 4 개의 치환체로 치환된 나프틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 0 내지 4 개의 치환체로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 0 내지 4 개의 치환체로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐, 치환된 페닐, 5-원 고리 헤테로아릴, 치환된 5-원 고리 헤테로아릴 및 CF3 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    M이 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A/B 고리 시스템이 하기 한 쌍의 접합된 5-원 고리인 화합물:
    Figure 112007035180851-PCT00090
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A/B 고리 시스템이 하기 한 쌍의 접합된 6-원 고리인 화합물:
    Figure 112007035180851-PCT00091
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A/B 고리 시스템이 하기 접합된 5-원 및 6-원 고리 쌍인 화합물:
    Figure 112007035180851-PCT00092
  15. 제 14 항에 있어서,
    A/B 고리 시스템이 인돌인 화합물.
  16. 포유동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 에스터를 투여함을 포함하는, 프로스타글란딘-매개된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    질병 또는 질환이 류머티스열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 통증, 발열 또는 염증, 통상적인 감기, 월경통, 두통, 편두통, 염좌 및 비틀림, 근육염, 신경통, 윤활막염, 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 퇴행성 관절병(골관절염), 통풍 및 강직척추염, 활액낭염, 방사선 및 부식성 화학물질 손상을 포함한 화상, 일광화상, 면역 및 자가면역 질병;
    세포 신생물 전환 또는 전이성 종양 성장;
    당뇨성 망막병증, 종양 혈관형성;
    월경통과 관련된 프로스타노이드 유발된 평활근 수축, 조숙산통, 천식 또는 호산구 관련 질환;
    알쯔하이머병;
    녹내장;
    골손실;
    골다공증;
    파제씨병;
    소화궤양, 위염, 국소장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 다른 위장 장애; GI 출혈;
    저프로트롬빈혈증, 혈우병 및 다른 출혈 문제 중에서 선택된 응고 질환;
    신장병;
    혈전증, 심근경색증, 발작; 및
    폐쇄성 혈관 질병
    중에서 선택되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    질병이 폐쇄성 혈관 질병인 방법.
  19. 포유동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 에스터를 투여함을 포함하는, 죽상경화증의 치료에서 플라크를 감소시키는 방법.
  20. 포유동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 에스터를 투여함을 포함하는, 골 형성의 촉진 또 는 세포보호 방법.
  21. 포유동물에게 치료 유효량의 사이클로옥시게나제 억제제 및 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 에스터를 투여함을 포함하는, 통증, 염증, 죽상경화증, 심근경색증, 발작 또는 혈관폐쇄 질환의 치료 또는 예방 방법.
  22. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    혈소판 응집 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 고지질혈증 억제제 및 사이클로옥시게나제 억제제 중에서 선택된 추가의 치료제를 포함하는 약학 제형.
  24. 제 23 항에 있어서,
    혈소판 응집 억제제가 티로피반, 다이피리다몰, 클로피도그렐 및 티클로피딘 중에서 선택되는 약학 제형.
  25. 제 23 항에 있어서,
    HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바 스타틴, 메바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 및 플루바스타틴 중에서 선택되는 약학 제형.
  26. 제 23 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제 억제제가 로페콕시브, 멜록시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 시미콕시브, 디클로페낙, 설린닥, 에토돌락, 케토랄락, 케토프로펜, 피록시캄 및 LAS-34475 중에서 선택되는 약학 제형.
  27. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 표지된 화합물을 프로스타노이드 수용체와 접촉시키고 시험 화합물에 의한 그의 치환을 측정함을 포함하는, 선택적인 프로스타노이드 수용체 리간드의 선별 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    표지된 화합물을 클로닝된 인간 EP3 수용체와 접촉시키고 시험 화합물에 의한 그의 치환을 측정함을 포함하는, 선택적인 EP3 리간드의 선별 방법.
  29. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112007035180851-PCT00093
    상기 식에서,
    A 및 B는 한 쌍의 접합된 5-, 6- 또는 7-원 고리를 나타내고, 상기 접합된 A/B 고리 시스템은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 상기 고리들은 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, 옥소, 옥사이드, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 스피로티아졸리디닐, 페녹시 및 벤질옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환되고;
    a 및 b는 각각 잔기 Y 및 D의 결합 점들을 나타내고, a 및 b는 상기 접합된 A/B 고리 시스템상에서 서로 주변 관계에 있고;
    d 및 e는 상기 접합된 A/B 고리 시스템에서 고리 A와 고리 B 사이의 접합 점들을 나타내고;
    U는 C=O 또는 P=O이고;
    D는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, 플루오로저급알킬, -O-저급플루오로알킬, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, 알콕시-저급알킬, 하이드록시저급알킬, -CN, 나이트로, -S-저급알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노, 다이저급알킬아미노알킬, 카복시, 카보알콕시, 아실, 카복스아미도, 저급알킬설폭사이드, 아실아미노, 페닐, 벤질, 페녹시 및 벤질옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 치환체로 추가 치환되고;
    Y는 쇄 중에 0 내지 8 개의 원자를 포함하는 링커이고;
    M은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, C6 내지 C20 알킬 및 치환된 C6 내지 C20 알킬 중에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 CF3 중에서 선택되고;
    Y가 단일 원자 링커일 때, R1은 추가로 저급 알킬일 수 있다.
  30. 제 29 항에 있어서,
    U가 C=O인 화합물.
  31. 제 29 항에 있어서,
    U가 P=O인 화합물.
  32. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    A/B 고리 시스템이 인돌인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    Y가 CH2인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    M이 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물.
  35. 제 32 항에 있어서,
    D가 페닐 또는 옥사다이아졸릴인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R1이 페닐, 치환된 페닐, 5-원 고리 헤테로아릴, 치환된 5-원 고리 헤테로아릴, CH3 및 CF3 중에서 선택되는 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
FR2938538B1 (fr) * 2008-11-17 2011-08-05 Univ Nice Sophia Antipolis Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique
CA2756870A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
JP5841361B2 (ja) * 2011-06-29 2016-01-13 壽製薬株式会社 三環性化合物及びそれを含有する医薬組成物
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN105579438B (zh) * 2013-09-27 2019-12-06 阿勒根公司 用于皮肤修复的化合物和方法
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
FI3986890T3 (fi) 2019-06-18 2024-01-15 Pfizer Bentsisoksatsolisulfonamidijohdannaisia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0819129B1 (en) * 1995-04-03 2000-08-02 Novartis AG Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
ZA984040B (en) * 1997-05-15 1998-11-20 Ono Pharmaceutical Co Benzenesulfonamide compounds
BR0015995A (pt) * 1999-11-30 2002-08-06 Pfizer Prod Inc Compostos 2,4-diaminopirimidina úteis como imunossupressores
CN1551866A (zh) * 2001-08-09 2004-12-01 СҰҩƷ��ҵ��ʽ���� 羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物
JPWO2004078719A1 (ja) * 2003-03-06 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
WO2005005415A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
CA2550361C (en) * 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators

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