CN101076529A - 用于阻塞性动脉疾病的芳基磺酰胺迫位取代的双环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了芳基磺酰胺迫位取代的稠合双环化合物，其用于治疗或预防前列腺素介导的疾病或病症。所述化合物如以右通式(I)所示，代表性例子如右式(II)所示。

Description

用于阻塞性动脉疾病的芳基磺酰胺迫位取代的双环化合物
发明领域
本发明涉及迫位一类取代的双环芳基磺酰胺化学物质，其可用于治疗和预防阻塞性动脉疾病和相关的前列腺素介导的病变。
发明背景
动脉粥样硬化是几种人类最致命的疾病，如心肌梗死和外周动脉阻塞性疾病(PAOD)的潜在病理学。PAOD表示肢体，尤其是到达下肢的大动脉和中动脉的动脉粥样硬化，包括大动脉和髂动脉的动脉粥样硬化。它通常与冠状动脉疾病和脑血管疾病共存。患有PAOD的人发生其它血管事件如心肌梗死或中风的危险增加[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG & Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，258：1257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55：135-138]。临床上重要的损伤可以使外周动脉逐步变窄，从而导致通常可通过休息缓解的行走疼痛(跛行)、缺血性溃疡、坏疽，并且有时导致截肢。药物治疗一般是无效的，但用人造移植物或静脉移植物绕过或取代所述损伤的手术可改善末梢血流，至少直到它们变得狭窄[Haustein，K.O.，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.，35：266(1997)]。最近，通过人遗传连锁研究发现，编码前列腺素E2受体亚型3(称为EP3)的PTGER3基因DNA变种可增加个体发展PAOD的危险(参见美国已公开申请2003/0157599)。因此，与EP3受体结合的前列腺素E2(PGE2)的拮抗剂可为PAOD提供有效的治疗或预防。
响应于各种细胞外刺激，通过环加氧酶和合酶的连续作用从游离的花生四烯酸中迅速产生前列腺素。前列腺素在密切接近其合成位置处发挥作用。到目前为止，已经克隆了八种前列腺素类(prostanoid)受体并描述了其特征。这些受体是成长中的G蛋白偶联受体类的成员。PGE2优先结合至EP1、EP2、EP3、和EP4受体；PGD2优先结合至DP和FP受体；PGF2α优先结合至FP和EP3受体；PGI2优先结合至IP受体；TXA2优先结合至TP受体。已经发现与EP3受体结合的PGE2在调节离子运输、GI道的平滑肌收缩、酸分泌、受精和着床(implantation)过程中的子宫收缩、发热产生(fevergeneration)和痛觉过敏方面具有关键作用。已经在许多器官如肾、胃肠道、子宫和脑中检测到EP3受体。在心血管系统中，EP3通过血管内皮和平滑肌表达，且至少四种EP3同工型在人血小板中表达[Paul，B.Z.，B.Ashby和S.B.Sheth，Distribution ofprostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets and human umbilicalartery smooth muscle cells.British Journal of Haematology，1998.102(5)：p.1204-11.]。
前列腺素类通过属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的特异性膜受体起作用，它们在血管动态平衡，包括血小板功能调节方面具有重要作用。在前列腺素类中，血栓烷A2(thomboxane A2，TxA2)是血小板聚集的有效刺激剂，而前列腺素(PG)I2抑制它们的活化。另一方面，据报道前列腺素E2(PGE2)对血小板响应具有双相作用：在低浓度时强化它们的聚集，在较高浓度时抑制它们的聚集。已经显示，主要通过EP3受体发挥PGE2对血小板聚集的刺激作用，EP3受体是由PGE2活化的四种受体亚型之一。
前列腺素在动脉血管壁中的局部合成可能在动脉粥样硬化中具有深远作用。尽管只有COX-1存在于健康血管壁中，但COX-1和COX-2两者都存在于动脉粥样硬化斑块中[Schonbeck，U.等，Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atheroscleroticlesions.Am J Pathol，1999.155(4)：p.1281-91；Cipollone，F.等，Overexpression offunctionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomaticatherosclerotic plaques as a basis of PGE2-dependent plaque instability.Circulation，2001.104(8)：p.921-7]。它们的表达增加、连同前列腺素E合酶的表达增加可能引起上述PGE2的产生增加。在缺乏低密度脂蛋白受体(LDL-R)的遗传修饰小鼠中，用选择性COX-2抑制剂罗非考昔治疗，通过减少PGE2和其它前列腺素的产生，能够减少动脉粥样硬化斑块的形成[Burleigh ME，Babaev VR，Oates JA，Harris RC，Gautam S，Riendeau D，Marnett LJ，Morrow JD，Fazio S，Linton MF.Cyclooxygenase-2 promotes earlyatherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice.Circulation.2002 Apr16；105(15)：1816-23]。
在动脉粥样硬化斑块内，已经显示血管平滑肌细胞表达EP3受体，PGE2刺激它们的增殖和迁移，这是动脉粥样硬化斑块形成的标志[Blindt R，Bosserhoff AK，vom DahlJ，Hanrath P，Schror K，Hohlfeld T，Meyer-Kirchrath J.Activation of IP and EP(3)receptorsalters cAMP-dependent cell migration.Eur J Pharmacol.2002 May 24；444(1-2)：31-7]。因此，似乎可能长期发炎的血管会产生足够数量的PGE2，以活化血管平滑肌细胞上的EP3受体(有利于动脉粥样硬化损伤形成)和血小板上的EP3受体(有助于血栓形成)。通过蛋白激酶C的引发(priming)，局部产生的PGE2(来自血小板本身、血管壁组分、和炎症细胞)会加强非最佳量的血栓形成组织因子导致的血小板聚集，而血栓形成组织因子本身可能不会引起聚集。通过对抗PGI2的效果并增强初级聚集剂(primaryaggregating agent)如胶原的效果，由EP3受体的活化而触发的细胞内事件可能增强血小板聚集。因此，EP3受体的活化可能有助于动脉粥样硬化和在病理学状态如血管炎和PAOD中观察到的血栓形成的危险。
目前对PAOD的治疗或者关注心血管事件如心肌梗死和中风的危险增加，或者缓解跛行的症状。所有这些治疗都影响血小板功能。减少心血管事件危险的治疗包括低剂量的阿司匹林(足以减少血小板聚集，同时仍然允许血管壁产生PGI2)和血小板二磷酸腺苷受体抑制剂的抑制剂(氯吡格雷)。二磷酸腺苷与血小板二磷酸腺苷受体的结合导致血小板cAMP的下降结果导致血小板活化和聚集。缓解跛行症状的治疗包括血小板磷酸二酯酶3型抑制剂如西洛他唑，它的作用是增加cAMP的细胞内水平。血小板二磷酸腺苷受体或血小板磷酸二酯酶3型的抑制剂直接或间接发挥作用以增加cAMP在血小板中的含量，从而抑制血小板活化及其导致的伴随血栓形成的聚集。PGE2与EP3的结合可减少cAMP，从而期望与EP3受体结合的PGE2拮抗剂通过对抗诱导血小板活化和随后聚集所需的PGE2依赖性cAMP减少，或者通过对抗刺激迁移所需的PGE2依赖性血管平滑肌细胞cAMP减少，可能在PAOD中提供治疗益处。这种拮抗剂还能通过抑制或减少动脉粥样硬化斑块的形成来改善疾病。
此外，前列腺素还涉及许多疾病状态，包括：疼痛、与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、下腰疼和颈痛、骨痛、产后疼痛、痛经、头痛、偏头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、术后和牙科手术后疼痛、免疫和自身免疫疾病；细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或与嗜酸性粒细胞相关的病变；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失；骨质疏松症；佩吉病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病变；和肾病。
尽管前列腺素类在健康个体中的循环水平极低[FitzGerald GA，Brash AR，FalardeauP & Oates JA.JCI 1981 68：12472-1275]，但PGE2的局部浓度可能在炎症状态下急剧增加。例如，在主动脉髂动脉(aortoiliac)阻塞性疾病中，体外显示PGE2的局部产生增加超过30倍[Reilly J，Miralles M，Wester W & Sicard G.Surgery，1999，126：624-628]。因此，似乎可能长期发炎的血管会产生足够数量的PGE2以活化血小板上的EP3受体。在这种环境中，由EP3受体的活化而触发的细胞内事件可能通过对抗PGI2的效果并增强初级聚集剂如ADP的效果，来增加血小板聚集。因此，EP3受体的活化可能有助于在病理状态如血管炎和动脉粥样硬化中观察到的血栓形成。外周动脉阻塞性疾病(PAOD)是动脉粥样硬化疾病，作为外周动脉、主要是股动脉腔阻塞的结果，主要影响老年人，它与血管事件如心肌梗死或中风的危险增加相关[Waters，RE，Terjung RL，Peters KG &Annex BH.J.Appl.Physiol.2004；Ouriel K.Lancet，2001，258：1257-64；Kroger，K.Angiology，2004，55：135-138]。几个临床研究已经显示，用前列腺素治疗可改善PAOD的症状[Reiter M，Bucek R，Stumpflen A & Minar E.Cochrane Database Syst.Rev.2004，1：CD000986；Bandiera G，Forletta M，Di Paola FM，Cirielli C.Int.Angiol.2003，22：58-63；Matsui K，Ikeda U，Murakami Y，Yoshioka T，Shimada K.Am.Heart J.2003，145：330-333]，这支持了PAOD与前列腺素类受体功能之间的关联。
在美国专利6,242,493和Juteau等人[BioOrg.Med.Chem.9，1977-1984(2001)]以及Gallant等人[BioOrg.Med.Chem.Let.12，2583-2586(2002)]的两篇文章中，描述了邻位取代的苯基酰基磺酰胺及它们在治疗前列腺素介导的病变中的用途，这些文章的内容被纳入本文作为参考。
发明概述
在一方面，本发明涉及式I的化合物：
其中A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环。所述的稠合A/B环体系可以包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子，可以额外地被零至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、酰基、酰胺基(carboxamido)、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。由a和b表示的结点分别是残基Y和D的连接点，在稠合A/B环体系中，a和b互为迫位关系。在稠合A/B环体系中，由d和e表示的结点是环A和环B之间的稠合点。结点a、b、d和e可以分别为碳或氮。
D是芳环或杂芳环体系，它可以额外地被零至四个取代基取代。所述取代基独立地选自：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
Y为链中包括0至8个原子的连接基。
M选自：芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基。
R1选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和CF3；并且
当Y为单原子连接基时，R1还可以为低级烷基。
在第二个方面，本发明涉及药物制剂，其包括药物学可接受的载体和上述化合物、或该化合物的酯、药物学可接受的盐或水合物。
在第三个方面，本发明涉及用于治疗或预防前列腺素介导的疾病或病症的方法。所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物。所述疾病或病症可以为例如：与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、偏头痛、普通感冒、痛经、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、免疫和自身免疫疾病和疼痛(例如疼痛下腰和颈痛、骨痛、产后疼痛、头痛、牙痛、术后和牙科手术后疼痛)。渗透CNS的本发明EP3拮抗化合物尤其适用于疼痛控制。
本发明的化合物可抑制血小板聚集并增加区域血流，可用于治疗原发性血栓栓塞、血栓形成和阻塞性血管疾病。所述化合物能够有益地与其它血小板聚集抑制剂以及与胆固醇生物合成或摄取抑制剂联合使用。所述化合物还能够有益地与环加氧酶-2抑制剂联合使用，以治疗炎性病症。
还可以治疗其它疾病或病症，例如：细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；前列腺素类诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或嗜酸性粒细胞相关的病变；阿尔茨海默病；青光眼；骨丢失、骨质疏松症或佩吉病；消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病变和肾病。本发明的方法方面还包括用于促进骨形成、用于细胞保护和用于在动脉粥样硬化的治疗中减少斑块的方法。
在第四个方面，本发明涉及用于筛选选择性前列腺素类受体，尤其是EP3配体的方法。
发明详述
由上面式I表示的一类化合物是EP3受体的拮抗剂。因此，它们可如上所述用于治疗和预防前列腺素介导的病症，尤其用于如阻塞性血管疾病的病症。
本发明的组合物包括有效剂量、或药物学有效量或治疗有效量的上述化合物，并且还可以包括其它治疗剂，例如血小板聚集抑制剂(替罗非班、双嘧达莫、氯吡格雷、噻氯匹定等)；HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等)和环加氧酶抑制剂。可与本发明化合物联合使用的抗高血脂药的非限制性例子的其它列表可见美国专利6,498,156的5-6栏，该文献的内容被纳入本文作为参考。优选的环加氧酶-2抑制剂是对环加氧酶-2的选择性超过环加氧酶-1的那些抑制剂。优选的环加氧酶-2抑制剂包括：罗非考昔、美洛昔康、塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康和LAS-34475，但本发明不限于这些和其它已知的环加氧酶-2抑制剂。
本发明的方法对应组合物和制剂。所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明迫位取代的稠合A/B环化合物。本发明还涉及用于筛选选择性前列腺素类受体激动剂和拮抗剂的方法。前列腺素类受体包括：EP1、EP2、EP3、EP4、IP和FP受体。选择性EP3配体具有极大意义，所以所述方法包括使经标记的本发明化合物与克隆的人EP3受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
本发明的一类化合物包括式I的化合物：
Figure A20058004267900141
其中A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环，D为芳环或杂芳环体系。在一个子类中，D为取代或未取代的苯基。在另一个子类中，D为取代或未取代的萘基。在第三子类中，D为取代或未取代的单环杂芳基。在第四子类中，D为取代或未取代的双环杂芳基。在一个实施方案中，R1选自苯基、取代的苯基、5-元环杂芳基、取代的5-元环杂芳基和CF3。
A和B分别独立地表示5-、6-或7-元环。所述的稠合A/B环体系包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子，所述环额外地被零至四个取代基取代。合适的取代基包括：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、原酸酯、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基。由于稠合的A/B环体系可以包括氮或硫，所以取代基可以包括氧化物，例如N→O和S→O。
在一个子类中，所述A/B环体系为一对稠合的5-元环：
Figure A20058004267900151
这些5/5环体系的例子为：
Figure A20058004267900152
在另一个子类中，所述A/B环体系为一对稠合的6-元环：
这些6/6环体系的例子为：
Figure A20058004267900161
在另一个子类中，所述A/B环体系为稠合的5-和6-元环对：
Figure A20058004267900162
这些5/6环体系的例子包括吲哚、二氢吲哚、吲哚酮、靛红、苯并咪唑、苯并噁唑啉酮、苯并呋喃和吲唑：
如上所述，所述环体系可以被取代，例如：
Figure A20058004267900171
Y为链中包括0至8个原子的连接基。优选Y为C1至C8烷基，其中一个或两个-CH2-可以被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-代替。更优选地，Y为两个原子的链，即C1或C2烷基，其中一个或两个-CH2-可以被上述基团代替。在一个实施方案中，Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、和-SO2-。左手的键表示与环A或B的连接点。
M选自：芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基。在一个优选实施方案中，M选自芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂芳基，更优选选自苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基。
所述化合物可以作为盐出现。术语“药物学可接受的盐”指该盐的抗衡离子源白药物学可接受的无毒酸和碱。对于本发明的化合物，合适的药物学可接受的碱加成盐包括但不限于：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N，N-二烷基氨基酸衍生物(例如N，N-二甲基甘氨酸、哌啶-1-乙酸和吗啉-4-乙酸)、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。当所述化合物包含碱性残基时，本发明化合物的适宜的药物学可接受的碱加成盐包括无机酸和有机酸。例子包括：乙酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、溴化物、氯化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
定义
在整个说明书中，所述术语和取代基保留它们的定义。
“烷基”用于包括线性烃、支链烃、或环烃结构及其组合。“低级烷基”指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基和亚烷基是C20或以下者。“环烷基”是烷基的子集，包括3至8个碳原子的环烃基团。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、莰烷基、金刚烷基等。
“C1至C20烃”包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
“烷氧”或“烷氧基”指包含1至8个碳原子的基团，其为直链、支链、环状结构及其组合，它们通过氧与母体结构连接。例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”指包含一至四个碳的基团。
“氧杂烷基”指其中一个或多个碳(及它们相关的氢)被氧代替的烷基残基。例子包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语“氧杂烷基”用于指本领域所理解的意义[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，AmericanChemical Society出版，
Figure A20058004267900181
196，但不受
Figure A20058004267900182
127(a)所限]，即它指化合物中的氧通过单键与其相邻的原子结合(形成醚键)。类似地，“硫杂烷基”和“氮杂烷基”指烷基残基中一个或多个碳分别被硫或氮代替。例子包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。术语“氧代”指氧通过双键与取代基结合(羰基)。因此，例如，本发明的2-氧代喹啉应为：
Figure A20058004267900183
“酰基”指包含1至8个碳原子的基团，其为直链、支链、环状结构及其组合，所述结构为饱和、不饱和及芳族的，其通过羰基官能团与母体结构相连。酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要与母体的连接点保留在羰基上。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧基羰基等。“低级酰基”指包含一至四个碳的基团。
“芳基”和“杂芳基”指5-或6-元芳环或杂芳环，其中包含选自O、N、或S的0-3个杂原子；双环9-或10-元芳环或杂芳环，其中包含选自O、N、或S的0-3个杂原子；或三环13-或14-元芳环或杂芳环，其中包含选自O、N、或S的0-3个杂原子。芳族6-至14-元碳环包括例如：苯、萘、茚满、萘满、和芴，5-至10-元芳族杂环包括例如：咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“芳基烷基”指烷基残基与芳环相连。例子为苄基、苯乙基等。
“取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基”等指其中各残基中最多三个H原子被下列基团代替的烷基、芳基、环烷基、或杂环基：卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称作烷氧基羰基)、酰胺基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基、或杂芳氧基。在下面的权利要求书中，提及取代基亚甲二氧基和亚乙二氧基。尽管亚甲二氧基与环上的邻碳连接，但亚乙二氧基能够或者与环上的邻碳连接，或者在相同的碳上连接，从而形成螺间二氧杂环戊烯(缩酮)，它与螺噻唑烷基类似。各种选择说明于化合物114、144和160中。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“前药”指在体内更有活性的化合物。体内的活化可能来自化学作用或通过酶的介导。GI道中的微生物区系也可能帮助体内活化。
在对所述变种的描述中，指出A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环，所述的稠合的A/B环体系可以包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子。意思是这些环可以具有从完全饱和到芳族的各种不饱和度。芳环和部分不饱和环是优选的。
在对所述变种的描述中，指出所述的稠合环可以额外地用独立选自一系列可变定义的零至四个取代基取代。下列结构说明该语言的用意。在该例子中，所述的稠合环用三个取代基取代：-CH3、-OH和氧代：
Figure A20058004267900201
将认识到本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即所述化合物可以包含一个或多个如下原子，该原子包含的原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数。氢、碳、磷、氟、和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F、和36Cl。包含上述放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。氚即3H、和碳-14即14C放射性同位素是特别优选的，因为它们易于制备和可检测。通过本领域技术人员公知的方法，通常能够制备本发明式Ia的放射性标记化合物及其前药。从而，通过用易于获得的放射性标记试剂来代替非放射性标记试剂来实施实施例和路线中公开的程序，能够制备这些放射性标记的化合物。
在用于本文时、并且本领域技术人员将理解，提及“化合物”时用于包括该化合物的盐、溶剂化物、共晶体(co-crystal)和包合配合物。
术语“溶剂化物”指固体状态的式I化合物，其中合适溶剂的分子被掺入晶格中。用于治疗施用的合适溶剂在所施用的剂量下是生理可耐受的。用于治疗施用的合适溶剂的例子为乙醇和水。当水为溶剂时，溶剂化物被称为水合物。通常，通过将化合物溶解在适当的溶剂中，然后通过冷却或使用反溶剂分离溶剂，来形成溶剂化物。典型地在环境条件下干燥或共沸溶剂化物。共晶体是两种或多种不同分子的组合，它们的排列产生独特的晶体形式，其物理特性不同于其纯组分的物理特性。药物共晶体近期变得相当有益，可用于改善如伊曲康唑[参见Remenar等，J.Am.Chem.Soc.125，8456-8457(2003)]和氟西汀的药物的溶解度、制剂和生物利用度。包合配合物描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995)卷1，176-177页。最常使用的包合配合物是与环糊精的包合配合物，如美国专利5,324,718和5,472,954所述的所有天然和合成、有或没有添加剂和聚合物的环糊精配合物被特别包括在权利要求书中。Remington以及‘718和954专利的内容被纳入本文作为参考。
术语“治疗或预防的方法”指改善、预防或减轻与脂质病变相关的症状和/或效果。本文所用的术语“预防”指预先施用药物以阻止或缓和急性事件。(本发明方法权利要求所涉及的)医学领域的普通技术人员意识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中，将它理解为指预防性施用药物以实质性降低症状的可能性或严重性，这正是本申请人主张的意义。用于本文时，涉及患者的“治疗”用于包括预防。在整个申请中，涉及各种参考文献。这些公开的内容被全部纳入本文以供参考，如同写入本文。
术语“哺乳动物”使用其词典意义。人包括在哺乳动物组中，人将是治疗方法的优选对象。
本文所述的化合物可以包含不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构体形式。可以根据绝对立体化学将各手性中心定义为(R)-或(S)-。本发明用于包括所有这些可能的异构体、以及它们的外消旋形式和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子(synthon)或手性试剂制备，或者可以使用常规技术拆分。当本文所述的化合物包含烯式双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意思是所述化合物包括E和Z两种几何异构体。类似地，还应该包括所有互变异构体形式。
本文所用的外消旋的、两可标记(ambiscalemic)的和标记(scalemic)的或对映异构体纯的化合物的图示来自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)：使用实断楔表示手性元素的绝对构型；波浪线和单细线表示否认所示的健可能产生的任何立体化学暗示；实断粗线是几何描述符，指示所示的相对构型，但表示外消旋性质；楔形轮廓和点状线或断线指不确定绝对构型的对映异构体纯化合物。
本文出现的任何碳-碳双键构型仅出于方便而选择，除非另有说明，并非用于指示特定的构型。因此，任意显示为E的碳-碳双键可以是Z、E、或任意比例的两种构型的混合物。
涉及“保护”、“去保护”和“受保护”的官能团的术语学遍布本申请。本领域技术人员可充分理解这种术语学，它用于涉及用一系列试剂按顺序处理的过程的情况下。在该情况下，“保护基团”指所述基团用于在过程步骤中掩护官能团，否则该官能团就会反应，但在所述步骤中该反应是不合意的。保护基团能预防在该步骤中反应，但随后可以被除去以暴露最初的官能团。除去或“去保护”发生在所述官能团可能干扰的一个或者多个反应完成后。因此，当指明试剂顺序时，如在本发明的过程中，本领域普通技术人员能够方便地想到适合作为“保护基团”的那些基团。用于该目的的合适基团讨论于化学领域的标准课本中，例如T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis[John Wiley & Sons，New York，1991]，该文献被纳入本文作为参考。特别注意标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and 1，3-diols”(10-86页)的章节。
简写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学家利用的简写综合列表出现在各卷Journal of OrganicChemistry的第一期。典型地出现在标题为“Standard List of Abbreviations”的表格中的列表被纳入本文作为参考。
尽管可能将式I的化合物作为粗化学品施用，但优选它们作为药物组合物出现。本发明另一方面提供了药物组合物，其包括式I的化合物、或其药物学可接受的盐或溶剂化物，连同一种或多种其药物学载体，和任选的一种或多种其它治疗成分。在与其它制剂成分的相容性、对其受体无害方面，所述载体必须是“可接受的”。
所述制剂包括适合口服、非胃肠道(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些制剂。最适合的途径可以取决于受体的状况和病变。所述制剂可以方便地作为单位剂型出现，可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将式I化合物或其药物学可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与载体组合的步骤，该载体组成一种或多种辅助成分。通常，如下制备所述制剂：将所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀密切地混合，然后如果需要，将产物成型为所需的制剂。
适合口服施用的本发明制剂可以作为分别包含预定量活性成分的离散单元出现，例如胶囊、扁囊剂或片剂；作为散剂(包括微粉化和纳米颗粒散剂)或颗粒剂出现；作为在水性液体或非水液体中的溶液剂或悬浮剂出现；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂出现。所述活性成分也可以作为丸药、药糖剂或糊剂出现。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。可以如下制备压制片：将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压片。可以如下制备模制片：在合适的机器中，将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制模。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕，可以被配制用以提供所含活性成分的缓释、延迟释放或控释。
所述药物组合物可以包括“药物学可接受的惰性载体”，这个表述用于包括一种或多种惰性赋形剂，其中包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，可以通过标准水性或非水技术将所公开组合物的片剂剂量包衣。“药物学可接受的载体”还包括控释手段。
本发明的组合物还可以任选地包括其它治疗成分、抗粘结剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然，所有这些任选的成分必须与本发明的化合物相容，以保证制剂的稳定性。
成人的剂量范围通常为口服0.1μg至10g/天。片剂或以离散单元提供的其它存在形式可以方便地包含一定量的本发明化合物，该量在所述剂量下或作为多个剂量有效，例如，所述单元包含0.1mg至500mg、通常约5mg至200mg化合物。施用至患者的确切化合物量将是巡诊医师的责任。然而，所使用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切病变、及其严重性。施用频率将取决于个体化合物的药效学和剂型的配方，通过本领域公知的方法(例如控释或缓释片、肠溶衣等)可以优化它们。
通过施用分别独立配制和施用的两种或多种药物，或通过施用单一制剂中的两种或多种药物，能够实现联合治疗。其它组合也包括在联合治疗内。例如，可将两种药物配制到一起，与包括第三药物的独立制剂联合施用。尽管可能在联合治疗中同时施用两种或多种药物，但并不必须如此。
已经合成了约三百种代表总构思的化合物。它们的结构示于与本文在相同日期提交的两个共同未决申请，其标题为“SULFONAMIDE PERI-SUBSTITUTEDBICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE”和“CARBOXYLIC ACID PERI-SUBSTITUTED BICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE”。这两个申请的内容将被纳入本文作为参考。本申请主张的子类的例子包括B01、B03、B04和B13：
Figure A20058004267900231
Figure A20058004267900241
根据Abramovitz等人的方法[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]，可以测定本发明的化合物与前列腺素类EP3受体的结合程度。已经合成了下表中的所有实施例，描述了其特征并测定了与EP3受体的结合程度。
还在体外测定了本发明化合物对血小板聚集的影响。在人血小板实验中，从禁食过夜的人捐献者体内抽取全血。用来自单一个体的血液进行每个实验。在啮齿动物血小板实验中，在异氟醚(Abbott)麻醉的情况下，从雌性小鼠或雄性大鼠的心脏收集全血。在大鼠和小鼠实验的情况下，对于每个实验，分别将来自两个或十个个体啮齿动物的血液合并。在所有情况下，将血液收集到3.8％柠檬酸钠试管(Greiner Bio-one)中。对于人，通过在25℃以100×g离心15min获得富含血小板的血浆(PRP)，对于大鼠为150×g，或者对于小鼠为80×g离心10min。通过将剩余的血液在25℃以2,400×g离心10min获得缺少血小板的血浆。在用Autocounter(Model 920 EO，Swelab)计数后，在必需时用0.9％NaCl等张溶液(Braun)将血小板稀释至所需的贮备浓度(200,000-300,000个血小板/μl)。
使用具有持续(constant)磁力搅拌的血小板聚集计(Model 490，Chronolog Cop.，Havertown，Pennsylvania，USA)，使用500μl/池的体积，通过吸光度确定血小板聚集。在进行实验的过程中，通过温和的水平振荡来不停搅动血小板溶液。使用胶原(Sigma)和PGE2或硫前列酮(Cayman Chemicals)作为血小板聚集加速剂。将用于该测定的化合物溶解，保存在100％DMSO溶液中。在稀释后，测定中DMSO的最终浓度低于0.1％v/v。已经确定该浓度的DMSO不会在测定中抑制血小板的聚集。将加速剂和EP3测试化合物在等张溶液中稀释到所需浓度。使用S形非线性回归计算抑制50％血小板聚集所需的测试化合物浓度(IC50)。使用用于Windows的GraphPad Prism 3.02(GraphPadSoftware，San Diego California USA)计算测试化合物的IC50值。
肺部血栓栓塞测定：给有知觉的雌性C57BL/6小鼠口服测试化合物，30min后通过尾静脉注射花生四烯酸诱导血栓栓塞。在用花生四烯酸激发后一小时评价存活率，因为存活那么长时间的小鼠通常会完全恢复。通过小鼠的侧尾静脉注射花生四烯酸，该小鼠已经在加热灯下被暂时暖热(扩张尾静脉以利于注射)。使用0.5ml胰岛素注射器(来自Becton Dickinson)给药。将测试化合物和花生四烯酸两者的施用剂量体积调整至小鼠的重量(p.o.测试化合物和i.v.花生四烯酸溶液的剂量体积分别为10μL和5μL/g体重)。在血栓栓塞模型中，获得用测试化合物治疗小鼠(口服100mg/kg)的存活率。
通常，通过在通用反应路线例如下述路线中所示的方法，或者通过其改良方法，使用容易获得的原料、试剂和常规合成程序，可以制备本发明的化合物。在这些反应中，还可能使用其本身已知、但本文没有提及的变种。在适当取代的稠合A/B环化合物的情况下，原料是可商购获得的，或者可以通过本领域技术人员公知的方法获得。
通常，可以由适当官能化的取代的双环核心制备式I的化合物，如路线1至16所示。尤其是当结点“a”为氮原子时，将该结点官能化、然后进行钯介导的Suzuki偶联，可提供芳基胺衍生物G3，然后将G3衍生以提供芳基连接的酰胺、磺酰胺或磷酰胺G5(路线1)。或者，通过钯介导的Suzuki偶联转化N-官能化的中间体，以提供芳基酯衍生物G6，然后将G6水解并通过原位产生酰叠氮与Ph2P(O)N3反应，提供Curtius重排产物——芳基胺G8。还可以使用肼从酯G6制备所述酰基酸，然后通过亚硝酸异戊酯的反应，产生酰叠氮中间体。然后将胺G8转化为G8，如路线2所示。酸G7还可以与例如磺酰胺反应以提供酰基磺酰胺G9。在下面的路线中，R1是在权利要求书中作为M出现的残基，R2是在权利要求书中作为R1出现的残基。
Figure A20058004267900251
Figure A20058004267900261
当结点“b”为带有酯或腈官能团的碳时，与从乙腈原位产生的阴离子的反应分别提供了相应的β-羟基丙烯腈G11(路线3)或β-氨基丙烯腈G15(路线4)。然后能够将这些中间体环化以提供含氮的5-(或6-)元杂环胺(G12)，将它转化为胺衍生的产物G13(路线3和4)。或者，芳族卤化物双环核心通过Heck反应能够提供α，β-不饱和腈，它与肼或脒反应后可提供二氢-杂环，二氢-杂环氧化芳化后可提供杂环胺G12，如路线5所示。
路线3.
Figure A20058004267900262
路线4.
Figure A20058004267900271
路线5.
Figure A20058004267900272
β-羟基丙烯腈或β-氨基丙烯腈衍生物(分别为G11和G15)与羟胺的反应可提供氨基-异噁唑衍生物G18，从而导致具有所示区域选择性的产物G19(路线6)。
路线6.
双环酯核心在水解后可提供相应的羧酸。可通过中间体进入各种5-元唑衍生物，多种这种中间体示于路线7中。所述酸能够在单罐反应(one pot reaction)中被转化成氨基-噻二唑(G22，其中Z4＝S)。通过用溴化氰处理，能够从相应的酰肼(G23)获得相应的氨基-噁二唑(G22，其中Z4＝O)。或者，酸G20可以与氨基脲反应，以提供中间体G21，G21可以被转化为5-或6-元杂环胺，然后5-或6-元杂环胺能够被官能化，以提供式I包括的产物。
路线7.
Figure A20058004267900281
在上述实施例中，当结点“a＝N”时，已经引入了迫位取代的连接基臂之一。当双环核心上的两个取代基都通过碳连接时，能够引入芳基连接的胺和官能化的胺部分，如前面的例子中所述。对于亲电子性的双环体系，能够引入第二个C连接的迫位取代基，以提供多种取代基，其中它们通过杂原子与碳结点连接。其中通过硫与碳连接的化合物示于路线8中。由于硫醇的高亲核性，使用这种核心G24允许引入第二个迫位取代基。硫醚连接基的形成允许随后产生亚砜或砜衍生的产物，即形成带有硫化物、亚砜或砜的双芳基衍生类似物的连接基。路线9提供了变种，其中与路线3和4所述相似的化学允许投入不同的试剂和中间体，从而产生多种产物。
允许通过亲电反应引入酰基片段(带有R2基团)的例子示于路线16中。这样可制备由G90和G91表示的类似物。还可以通过例如还原成醇或CH2、形成肟等，将G90和G91中所含的苄型羰基(benzylic carbonyl)进一步衍生。
Figure A20058004267900291
路线9.
Figure A20058004267900292
为了制备相应的氮杂(或氧杂)连接的芳基/杂芳基/烷基(R1)，可以利用如G37所示的与靛红相关的活性中间体，它源自G34(路线10)。如路线10所示，中间体37提供了制备各种氮杂连接的化合物的途径，这些化合物全部源自与双环核心连接的碳。靛红衍生的中间体的其它变种示于路线11中。这种方法提供了迫位取代的芳基双环化合物，从而允许制备通过核心双环体系的碳和氮原子相连的官能团。此外，关键中间体G48包含远离R1和R2迫位取代基末端的活性羰基，制备G48允许技术人员应用许多化学方法来提供路线11中突出的产物。这些化学方法如缩酮形成、羰基加成和与DAST反应提供了获得带有各种官能团的类似物的方法，如G47至G52所示。路线10和11中的类似物还提供了获得双环核心的方法，其中包含非芳族的一个或两个环。
路线10
路线11.
Figure A20058004267900311
上述合成路线基本上全部利用双环核心，它被适当地衍生以获得式I所述的化合物。下列化学方法用于引入至少一个迫位片段作为双环核心的结构部分。路线12中的化学方法涉及三组分缩合反应，从而通过α，γ-二酮酸酯(diketoester)(G54)与醛和伯胺的反应，提供单环产物G63。产物G63通过与例如肼(或单取代的肼)反应，提供迫位取代的双环核心(在这种情况下为5-5环体系，如G64所示)，然后得到类似物G56。α，β-不饱和酯能够被转化成相应的α，β-不饱和腈，它根据路线5所示的化学方法可提供与5∶5双环核心连接的5-元(或6-元)杂环体系，从而提供由G58表示的化合物，G58被包括在式I中。
Figure A20058004267900321
涉及形成双环核心的其它化学方法的例子示于路线13和14中。这些例子表示基于苯并咪唑的核心的合成法。为了制备迫位取代的体系，在步骤G61-G62中区域选择性地引入R1基团。在路线14中，通过O＝＞N酰基迁移、然后将酰胺还原成仲胺，实现所述区域选择性地引入R1基团。在这种情况下，环合还提供了所需的迫位取代基，如在G70中。然后根据路线11所述的步骤顺序，能够衍生化中间体G62和G70，以分别提供所需的产物G64和G71。
路线13.
Figure A20058004267900322
路线14.
Figure A20058004267900331
涉及形成具有所需迫位官能化的双环核心的化学方法的另一个例子示于路线15中。在这里，胺与环状γ-酮酸G74热环化来提供所需的双环中间体G75。然后溴化提供关键中间体，它允许用几种路线转化至具有所需变化的主题物质。可以利用Suzuki反应途径以提供G77。或者，可以将乙烯基溴转化为相应的三取代不饱和酯或腈，然后能够根据路线3/4、6和7所示的化学方法将它衍生，以分别提供G80、G79和G81。这些化学方法允许合成基本上非芳族的环体系，还可形成其中所述环(a)是5-元环的双环体系。环(a)是在环化反应过程中产生的，而环(b)的尺寸通过在合成的起始步骤中使用环酮来控制，因此允许形成“5-N”双环体系。除了尺寸外，环酮中取代基和杂原子的存在也允许有适应性。叔基团的性质还可以被改变，这可以在环酮阶段引入，从而允许显著控制其区域化学。位置X5/X8可以是杂原子和/或还包含额外的取代基。
与前面路线8和9中所述的相比，路线16为碳联接的双环迫位取代基提供了替换的取代模式。吲哚型双环核心与带有适当取代的酯或受保护胺的环酮反应，这允许在C3位引入取代基。可以进行官能化或酯或胺的衍生化，以提供非芳基迫位取代基(G87或者衍生自G86的酰基磺酰胺)，或者可以先进行芳化，然后进行胺/酸取代基的衍生，以产生迫位取代的双环芳基磺酰胺、酰胺、磷酰胺等，它们被式I所包括。
路线16.
Figure A20058004267900341
其中R＝烷基(例如Me)的G10与2-溴乙酸的二价阴离子反应，然后去羧基化，可提供α-溴酮G89(X＝Br)。然后G89与硫脲的反应产生2-氨基噻唑G90。然后通过与前述相似的方法，能够将氨基噻唑G90衍生以获得G91。这一系列反应(溴乙酸的二价阴离子和与硫脲的反应)还能够用于其它双环核心衍生的酯如G78(路线15)，以提供相应的2-氨基噻唑，它被进一步处理。
路线17.
Figure A20058004267900351
其中R＝H(羧酸)的G10能够被转化为相应的酰基氯，然后它与重氮甲烷反应以提供重氮酮G89(X＝N2)。然后中间体G89能够与氨腈、然后与羟胺反应，以提供3-氨基-1，2，4-氧杂二唑G92。然后将G92的氨基衍生(用例如磺酰氯)以提供G93(磺酰胺)。
使用溴乙酰氯，也能够将α-溴酮官能团引入吲哚衍生的核心如G83的C-3位上。所得α-溴酮与硫脲的反应使4-(2-氨基噻唑)[G91的类似物]悬挂在吲哚环的C-3位上。所得化合物的氨基官能团能够如前面所述进一步修饰。路线17所述的方法表示用于构成各种氨基-杂环的额外例子，氨基-杂环作为关键衍生物可提供涉及本发明种类的化合物。
最后，几种适当地官能化的双环核心或者是可商购获得的，或者它们的合成方法描述于公开的文献中，或者能够被本领域技术人员推出。几种这些方法的例子被描述作为特定实施例部分。这些方法中的一些总结于下面。
对于其中一个结点是氮的双环体系，将吲哚衍生物用作方便获得和有用的核心。4-溴和4-羟基吲哚是市售的。通过Batcho-Leimgruber化学方法，能够从适当地取代的2-硝基甲苯制备7-取代吲哚，如7-CO2R、7-烷氧基、7-苄氧基等(Org Synthesis Co，Vol.7)。这种方法还提供了通过操纵官能团获得7-Me、7-CHO、7-CN、和7-OH吲哚的方法。或者，通过Bartoli化学方法，可以从2-卤代苯胺获得7-卤代吲哚(Bartoli，G.等，Tett.Letters，1989，30，2129-2132)。根据Snieckus方法，通过定向的邻位金属化实施吲哚的选择性官能化，也可以制备各种7-取代的吲哚[Snieckus V.等，Org Letters 2003，1899-1902]。这些不同的方法还提供了获得其它取代的吲哚衍生物的方法。通过还原，能够由市售8-羟基喹啉获得[6:6]基核心8-羟基四氢喹啉。可以将8-OH-1H-喹啉-2-酮、8-OH-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、2，6-二羟基苯胺或相关的杂环转化为5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、5-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-2，3-二酮、4-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮双环衍生物。基于吲哚的1，7-二取代或3，4-二取代双环类似物的氧化能够提供相应的氧基-吲哚衍生物。使用文献程序可以将各种苯胺转化为靛红类似物，这些程序的例子描述于下面的具体实施例部分。一系列[5:5]双环核心(例如咪唑并噻唑和吡咯并吡唑酮)的合成描述于具体实施例中。按照与如咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶[Katritzky A.R.等，JOC 2003，68，4935-37]、吡咯并嘧啶[Norman M.等，JMC 2000，43，4288-4312]的核心的文献合成法相似的方法，也能够获得各种[6:5]双环核心。然后可以将这些不同的双环核心衍生以提供式I的类似物。
总之，上述化学方法允许制备有效的前列腺素类拮抗剂/激动剂。所述化学方法允许操纵核心结构并引入最佳官能团，以提供所需的亲脂性-亲水性平衡；它允许引入具有所需拓扑学的氢键供体和受体；它允许调整所需的物理性质，以适合获得所需的药物学和ADME性质(例如膜渗透性、低血浆蛋白结合、所需的代谢曲线等)。调整物理性质的能力允许获得具有适当的口服生物利用的制剂，从而允许控制向哺乳动物施用的剂量大小和频率，以获得所需的药理学响应。调整代谢曲线的能力允许将药物-药物相互作用的可能最小化。因此，本发明的范围不仅提供了制备具有适当同工酶选择性的有效的前列腺素类拮抗剂的方法，以将其作为有用的研究工具，而且提供了有治疗价值的化合物。
表1所示的下列具体非限制性实施例用于说明本发明。对于整个表1，“X1”＝CH，除了G47中它为C(＝O)；“X2”不存在，除了B43、B44、B45中它为CH；“g”＝C；“h”＝C，除了B02中它为N；“b”和“d”为＝C。
表1
Figure A20058004267900371
化合物No.B(x)  X4 X5  X6  X8  X9  X10  X11  X12  X13  a  e  U  W  Y M
B01 N(CH3) CH CH CH - NH N - CH C C SO2 4，5-二氯硫 CH2 2-萘
B02  N(CH3) CH  CH  CH  CH  C(NH2)  N  -  -  C  C  SO2  4，5-二氯硫  CH2 2-萘
B03  N(CH3) CH  CH  CH  CH  CH  CH  -  CH  C  C  SO2  4，5-二氯硫  CH2 2-萘
B04  N(CH3) CH  CH  CH  CH  CH  CH  CH  C  C  SO2  4，5-二氯硫  CH2 2-萘
B05  N(CH3) CH  CH  CH  -  CH  CH  CH  CH  C  C  SO2  CH3  CH2 2-萘
B06  C(CH3) CH  CF  CH  -  CH  CH  CH  CH  N  C  SO2  CH3  CH2 3，4-二F2Ph
B07  C(CH3) CH  CF  CH  -  CH  CH  CH  CH  N  C  SO2  CF3  CH2 3，4-二F2Ph
B08  N(CH3) CH  CH  CH  -  CH  CH  CH  CH  C  C  SO2  CF3  CH2 2-萘
B09  C(CH3) CH  CF  CH  -  CH  CH  CH  CH  N  C  SO2  CH3  CH2 2，4-二Cl2Ph
B10  C(CH3) CH  CF  CH  -  N  N  -  O  N  C  C(＝O)  CF3  CH2 2，4-二Cl2Ph
表1续
Figure A20058004267900381
  化合物No.B(x)   X4   X5   X6   X8   X9   X10   X11   X12   X13   a   e   U   W   Y   M
  B11   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   SO2   CH3   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B12   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   SO2   2，4，5-三F3Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B13   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   SO2   4，5-二Cl硫   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B14   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N(CH3)   N   -   CH   N   C   SO2   CH3   CH2   3，4-二F2Ph
  B15   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N(CH3)   N   -   CH   N   C   SO2   4，5-二Cl硫   CH2   3，4-二F2Ph
  B16   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   CH3   CH2   3，4-二F2Ph
  B17   N(CH3)   CH   CH   CH   -   CH   CH   CH   CH   C   C   C(＝O)   CH3   CH2   2-萘
  B18   N(CH3)   CH   CH   CH   -   CH   CH   CH   CH   C   C   C(＝O)   CF3   CH2   2-萘
  B19   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   SO2   3，4-二F2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B20   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   SO2   3，4-二Cl2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
表1续
Figure A20058004267900391
  化合物No.B(x) X4 X5 X6 X8 X9 X10 X11 X12 X13 a e U W Y M
  B21   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   P(＝O)   Ph2   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B22 C(CH3) CH CF CH - N N - O N C P(＝O) (O-2，4-二Cl2Ph)2 CH2 2，4-二Cl2Ph
  B23   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   4-FPh   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B24   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   5-异噁唑   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B25   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   3，5-二Cl2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B26   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   3，4-二F2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B27   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   2，4-二F2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B28   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   2，4-二Cl2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B29   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   3，4-OCF2O-Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B30   C(CH3)   CH   CF   CH   -   N   N   -   O   N   C   C(＝O)   2-呋喃基   CH2   2，4-二Cl2Ph
表1续
Figure A20058004267900401
  化合物No.B(x)   X4   X5   X6   X8   X9   X10   X11   X12   X13   a   e   U   W   Y   M
  B31   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   4，5-二Cl硫   CH2   3，4-二F2Ph
  B32   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   3，4-二F2Ph   CH2   3，4-二F2Ph
  B33   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   2，4，5-三F3Ph   CH2   3，4-二F2Ph
  B34   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   4，5-二Cl硫   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B35   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   3，4-二F2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B36   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   2，4，5-三F3Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B37   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   3，4-二Cl2Ph   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B38   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   3，4-二F2Ph   CH2   2-萘
  B39   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   2，4，5-三F3Ph   CH2   2-萘
  B40   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   3，4-二Cl2Ph   CH2   2-萘
表1续
Figure A20058004267900411
化合物No.B(x) X4 X5 X6 X8 X9 X10 X11 X12 X13 a e U W Y M
  B41   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   CH   N   C   SO2   4，5-二氯硫   CH2   2-萘
  B42   C(CH3)   CH   CF   CH   -   O   N   -   N   N   C   SO2   4，5-二氯硫   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B43   CH   N(CH3)   -   CH   -   CH   S   -   N   C   C   SO2   4，5-二氯硫   O   2-萘
  B44   CH   N(CH3)   -   CH   -   CH   S   -   N   C   C   SO2   3，4-二F2Ph   O   2-萘
  B45   CH   N(CH3)   -   CH   -   O   N   -   CH   C   C   SO2   3，4-二F2Ph   O   2-萘
  B46   C(CH3)   CH   CF   CH   -   CH   N   CH   CH   N   C   SO2   4，5-二氯硫   CH2   2，4-二Cl2Ph
  B47   CH2   CH2   CH2   CH2   -   CH   S   -   N   N   C(CH3)   SO2   3，4-二F2Ph   CH2   3-[OCH3]Ph
实施例1.B01的制备
(4-溴-1H-吲哚-3-基)-萘-2-基-甲酮，I-1的合成：在20℃，向4-溴吲哚(5g，25.5mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中滴加MeMgBr(3M醚溶液，8.95mL，26.7mmol)。观察到轻微的放热(观察到的最大温度为28℃)。将所得橙色溶液在室温下搅拌10min，然后通过加液漏斗添加ZnCl2(1M醚溶液，76.5mL，76.5mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。添加萘酰氯(5.1g，26.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，在这个过程中颜色从浅橙色变成暗红色。将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC(EtOAc/己烷，1∶2)显示反应完全，然后用饱和NH4Cl(100mL)结束混合物。将所得悬浮液搅拌15min。滤除所得固体，用二氯甲烷洗涤几次。用饱和NH4Cl、水、盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到粗产物(7g)。将固体溶解到10％HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到500mg粗产物。用MTBE(15mL)洗涤合并的粗产物(7.5g)，倒掉溶剂，然后将固体悬浮在MTBE/己烷1∶1(10mL)中，过滤，以得到4.61g纯标题化合物。将滤液浓缩，通过柱色谱法(SiO2)纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶3至1∶1)洗脱，以得到2g纯标题化合物I-1，总共6.61g(74％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-萘-2-基-甲酮，I-2的合成：将碘甲烷(4.55g，32mmol，2当量)添加到I-1(5.55g，15.9mmol，1当量)和K2CO3(5.48g，39.6mmol，2.5当量)的搅拌下的丙酮(110mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩以得到5.45g(94％)标题化合物I-2，为棕色的油。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4-溴-1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚，I-3的合成：在0℃，在15min内将1MBH3·THF(16.3mL，16.3mmol，3.3当量)的THF溶液添加到I-2(1.8g，4.9mmol，1当量)的搅拌THF(48mL)溶液中，允许缓慢暖至室温。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在5min内滴加MeOH(3mL)，然后添加额外的MeOH(50mL)。将溶剂真空蒸发，然后再添加MeOH(50mL)并真空蒸发。将这个过程重复两次，以得到2g黄色的油。在40℃将油溶于CH2Cl2/己烷1∶4(8mL)中，冷却到室温，通过SiO2(27g)色谱法纯化，用CH2Cl2/己烷梯度(1∶4至1∶1)洗脱，以得到I-3(1.04g，60％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-腈，I-4的合成：在室温下，将I-3(200mg，0.571mmol，1当量)和氰化铜(I)(153mg，1.713mmol，3当量)的无水二甲基乙酰胺(0.83mL)溶液用氩脱气15min，然后在密闭的管瓶中，在210℃加热2h。添加两次水和乙酸乙酯(各4mL)，将所得悬浮液通过硅藻土过滤。将残余物用乙酸乙酯(2mL)洗涤两次并过滤。分离有机层，用水(4×4mL)、盐水(4mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到I-4(167mg，99％)，为棕色的油，放置后会结晶。Rf0.42(EtOAc/己烷，1∶3)。MS(ESI-)：296(M-1)，1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
3-氨基-3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯腈，I-5的合成：在-78℃，将n-BuLi(1.6M，1.7mL，2.7mmol，10当量)的己烷溶液滴加到I-4(80mg，0.27mmol，1当量)的无水乙腈(111mg，2.7mmol，10当量)和THF(2mL)溶液中。使反应混合物暖热至室温，搅拌1.5h。然后用饱和NH4Cl结束反应物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并蒸发，以得到粗I-5(186mg)，为暗棕色的油。Rf＝0.52(EtOAc/己烷，1∶1)。MS(AP+)：338(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
3-羟基-3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-丙烯腈，I-6的合成：将粗I-5(186mg)的CHCl3(2mL)溶液与10％HCl水溶液(2mL)在室温下搅拌过夜。分离有机层，通过硅藻土过滤，用CHCl3(2mL)洗涤。浓缩滤液，获得粗I-6(106mg，定量)，为暗棕色的油。Rf＝0.73(EtOAc/己烷，1∶1)。MS(AP+)：338(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
5-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑-3-基胺，I-7的合成：将I-6(46mg，0.136mmol，1当量)和水合肼(68mg，1.36mmol，10当量)的乙醇(0.3mL)溶液在100℃加热过夜，然后在120℃加热2h。用饱和NH4Cl结束反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，真空蒸发，以得到46mg粗产物。在SiO2(1g)上将残余物色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶4、1∶3、1∶1)洗脱，然后用纯乙酸乙酯洗脱，以得到I-7(10mg，46％)，为黄色的油。Rf＝0.19(EtOAc)。MS(AP+)：353(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[5-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，B01和1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基)-5-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑-3-基胺，B02的合成：将I-7(12mg，0.034mmol，1当量)、2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(8.6mg，0.034mmol，1当量)和DMAP(0.2mg，0.0017mmol，0.05当量)的吡啶(0.2mL)溶液在室温下搅拌1h。然后用10％HCl水溶液结束反应物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。将溶液真空浓缩，以得到磺酰胺(23mg)的粗混合物，为红色固体。将该粗产物与来自前面反应的粗产物(9mg，从7mg，0.02mmol I-7的反应获得)合并。将合并的粗混合物在SiO2(2g)上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶4至1∶1)洗脱，以得到极性较小的B02(6.7mg，22％)，为橙色固体；Rf＝0.26(EtOAc/己烷，1∶3)；LC-MS(80％)：ESI+计算值567(M)，测得值568.9(M+1)。1H NMR(CDCl3)3.72(s，3H)，4.05(s，2H)，4.70(br s，2H)，5.29(s，1H)，6.65(br s，1H)，7.04(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.35-7.42(m，3H)，7.61(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，B01(8mg，26％)为红色固体；Rf＝0.41(EtOAc/己烷，1∶1)；LC-MS(92％)：ESI+计算值566(M)，测得值567.3(M+1)。1H NMR(CDCl3)3.72(s，3H)，3.86(s，2H)，6.47(s，1H)，6.65(br s，1H)，7.05(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.62-7.66(m，2H)，7.73(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)。
实施例2.B03的制备
3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基胺，I-8的合成：在密闭的管瓶中，将I-3(175mg，0.5mmol，1当量)、3-氨基苯硼酸水合物(103mg，0.75mmol，1.5当量)、氢氧化钡(103mg，0.75mmol，1.5当量)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol，0.1当量)在DME-H2O(1∶1，7.2mL)中的混合物在110℃加热4h。添加四(三苯基膦)钯(25mg，0.022mmol，0.4当量)和碳酸铯(160mg，0.5mmol，1当量)，将反应物在110℃再加热3h。添加四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol，0.1当量)，将反应物在120℃加热3h。将反应物在水/EtOAc(1∶1)之间分配，用EtOAc萃取水相。将有机层过滤通过SiO2-硅藻土小柱，以得到0.32g粗产物，为油。通过SiO2(5g)色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/己烷梯度(1∶3至2∶3)洗脱，以得到113mg粗产物(为黄色固体)，根据TLC(EtOAc/己烷，1∶3)，其中包括包含两个斑点。将该粗产物溶于MTBE(3mL)中，然后通过添加己烷(～6mL)沉淀杂质。将混合物在-20℃冷却，滤除杂质。将母液浓缩以得到I-8(64mg，35％)，为黄色晶体。Rf＝0.17(EtOAc/己烷，1∶3)；LC-MS(ESI+)：364(M+1)(95％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[3-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-酰胺，B03的合成：将I-8(20mg，0.055mmol，1当量)、2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(14mg，0.055mmol，1当量)和DMAP(0.3mg，0.0028mmol，0.05当量)的吡啶(0.2mL)溶液在室温下搅拌2h。然后用10％HCl水溶液结束反应物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。将溶液过滤，真空浓缩以得到粗产物(35mg)，为红色油状固体。通过SiO2(1g)色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷梯度(3∶17至1∶1)洗脱，以得到B03(13mg，41％)，为白色泡沫。Rf＝0.30(EtOAc/己烷，1∶3)。LC-MS(92％)：ESI-计算值576(M)测得值：577.3(M-1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.74(s，2H)，3.78(s，3H)，6.03(br s，1H)，6.76(s，1H)，6.78(m，1H)，6.83(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.15(m，1H)，7.18(m，1H)，7.20(m，1H)，7.25(m，1H)，7.34(dd，J＝6.4，0.8Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.63(m，1H)，7.65(d，J＝7.6，1H)，7.79(m，1H)。
实施例3.B04的制备
4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基胺，I-9的合成：在密闭的管瓶中，将I-3(175mg，0.5mmol，1当量)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(164mg，0.75mmol，1.5当量)、四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol，0.1当量)和碳酸铯(244mg，0.75mmol，1.5当量)在DME(3.8mL)中的混合物在120℃加热3h。用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物，过滤通过SiO2-硅藻土小柱，以得到0.34g粗产物，为油。通过SiO2(2g)色谱法纯化粗产物，用CH2Cl2/己烷梯度(1∶3至1∶1)洗脱，以得到I-9(88mg，49％)，为白色泡沫状固体。Rf＝0.22(EtOAc/己烷，1∶3)；LC-MS(ESI+)：364(M+1)(96％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-酰胺，B04的合成：将I-9(20mg，0.055mmol，1当量)、2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(14mg，0.055mmol，1当量)和DMAP(0.3mg，0.0028mmol，0.05当量)的吡啶(0.2mL)溶液在室温下搅拌2h。用10％HCl水溶液结束反应物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。将溶液过滤，真空浓缩以得到粗产物(39mg)，为粉红色的油。通过SiO2(1g)色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷1∶8洗脱，以得到B04(8mg，25％)，为灰白色泡沫状固体。Rf＝0.30(EtOAc/己烷，1∶3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.72(s，2H)，3.75(s，3H)，6.54(br s，1H)，6.66(s，1H)，6.91(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.05(s，1H)，7.23(s，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.29(m，1H)，7.33(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.7.64(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)。LC-MS(89％)：ESI-计算值576(M)测得值：577.3(M-1)。
实施例4.B17的制备
N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-乙酰胺，B17的合成：在0℃向芳基胺I-9(0.06mmol)的THF(0.2mL)溶液中添加三乙胺(2当量)，然后添加2当量乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液洗涤。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，以得到粗产物。通过柱色谱法纯化该物质，以得到N-乙酰基产物B17，收率为73％。1H NMR(CDCl3)2.2(s，3H)，3.73(s，3H)，3.78(s，2H)，6.62(s，1H)，6.91(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，7.29(s，1H)，7.37-7.41(m，4H)，7.61(d，J＝8.4，1H)，7.64-7.65(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)。LCMS(APCI+)：405(M+1)，94％。
实施例5.B18的制备
2，2，2-三氟-N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-乙酰胺，B18的合成：在0℃向芳基胺I-9(0.06mmol)的THF(0.2mL)溶液中添加三乙胺(2当量)和2当量三氟乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液洗涤。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物。通过柱色谱法纯化该粗产物，以得到N-三氟乙酰基产物，收率为51％。1H NMR(CDCl3)1.25(s，3H)，3.77(s，3H)，3.79(s，2H)，6.71(s，1H)，6.89(dd，J＝6.4，0.8Hz，1H)，7(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.2(br s，1H)，7.23-7.27(m，3H)，7.29(s，1H)，7.33-7.39(m，4H)，7.57-7.6(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)。LCMS(APCI-)：457(M-1)，100％。
实施例6.B05的制备
N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-甲磺酰胺，B05的合成：向冷却到0℃的I-9(50mg，0.138mmol)的吡啶(0.25mL)溶液中添加甲磺酰氯(31.6mg，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，添加10％HCl水溶液，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，以得到57mg产物B05，收率为93.7％。
1H NMR(CDCl3)2.99(s，3H)，3.76(s，3H)，3.8(s，2H)，6.54(br s，1H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，7.21(br s，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.28(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37-7.4(m，2H)，7.6(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)。LCMS(APCI-)：439(M-1)，100％。
实施例7.B08的制备
C，C，C-三氟-N-[4-(1-甲基-3-萘-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-苯基]-甲磺酰胺，B08的合成：向在-78℃冷却的I-9(50mg，0.138mmol)和三乙胺(14mg，2当量)的二氯甲烷(0.25mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(58mg，1.5当量)的二氯甲烷(0.25mL)溶液。将反应混合物缓慢暖热到室温，搅拌4h。用10％HCl水溶液结束反应物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，以得到40mg产物B08，收率为58.8％。1H NMR(CDCl3)3.76(s，2H)，3.78(s，3H)，6.64(br s，1H)，6.75(s，1H)，6.88(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.1(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.22(br s，1H)，7.25-7.27(m，3H)，7.34(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.36-7.4(m，3H)，7.59(d，J＝8，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)。LCMS(APCI-)：494(M-1)，100％。
实施例8.B10的制备
7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-10的合成：根据已知方法(Dobbs，A.，J.Org.Chem.，66，638-641(2001))合成该化合物。
7-溴-1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-11的合成：在-10℃将NaH(60％的矿物油分散体，526mg，13.15mmol，1.5当量)添加到I-10(2g，8.77mmol，1当量)的DMF(30mL)溶液中。使反应混合物暖热到室温并搅拌30min。在-10℃，在2.5min内添加2，4-二氯苄基氯(2.06g，10.52mmol，1.2当量)的DMF(10mL)溶液。使反应混合物暖热到室温，搅拌1h。将反应混合物添加到10％HCl水溶液/水/醚(1∶1∶2，40mL)的搅拌混合物中。用醚(2×10mL)萃取水层。用水(3×75mL)、盐水(75mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物，为棕色的固体。将醚(4mL)添加到粗产物中，将所得悬浮液冷却到-78℃，过滤以得到I-11(2.49g，73％)，为灰白色固体。Rf＝0.70(EtOAc/己烷，1∶5)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-12的合成：在-78℃和氩气氛中，在7min内将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.97mL，1.55mmol，1.5当量)添加到I-11(400mg，1.03mmol，1当量)的醚(7mL)溶液中。将反应混合物在-78℃再搅拌30min。然后将氯甲酸乙酯(0.2mL，2.07mmol，2当量)缓慢添加到反应混合物中，使它暖热到室温(水浴)，在室温下搅拌30min。用10％HCl水溶液(5mL)结束反应混合物。用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到I-12(386mg，98％)，为棕色的油。Rf＝0.45(EtOAc/己烷，1∶19)。MS(AP+)：380，382(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸酰肼，I-13的合成：在密闭的管瓶中，将I-12(114mg，0.3mmol，1当量)和肼(0.1mL，1.5mmol，10当量)的乙醇(0.5mL)溶液在120℃加热过夜。通过在0℃添加10％HCl水溶液结束反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物(100mg)。用MTBE研磨粗产物以得到纯I-13(72mg，66％)，为浅褐色固体。Rf＝0.52(EtOAc/己烷，1∶1)。MS(AP+)：366，368(M+1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺，I-14的合成：在室温下将碳酸氢钠(16mg，0.188mmol，1当量)的水(0.45mL)溶液添加到I-13(69mg，0.18mmol，1当量)的二氧六环(0.5mL)溶液中，搅拌5min以得到悬浮液。在室温下添加溴化氰(20mg，0.184mmol，1.02当量)，将反应混合物在室温下搅拌2h。添加己烷(2mL)，将悬浮液过滤以得到I-14(54mg，73％)，为浅褐色固体。Rf＝0.45(EtOAc/己烷，1∶1)。LC-MS(ESI+)：391，393(M+1)(97％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺，B-10的合成：在-78℃将三氟乙酸酐(13mg，0.061mmol，1.5当量)添加到I-14(15mg，0.041mmol，1当量)的三乙胺(8mg，0.082mmol，2当量)和二氯甲烷(0.2mL)悬浮液中。使反应混合物在10min内暖热到室温。然后用10％HCl水溶液结束反应混合物，用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到B10(17mg，91％)，为黄色固体。Rf＝0.17(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，5.60(s，2H)，6.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS(90％)：ESI-计算值486(M)测得值：485.4(M-1)。
实施例9.B11的制备
N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-甲磺酰胺，B11的合成：在室温下将甲磺酰氯(13mg，9μL，0.11mmol，2当量)添加到I-14(22mg，0.056mmol，1当量)的吡啶(0.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热到70℃2h。用10％HCl水溶液结束反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用SiO2(0.5g)色谱法纯化所得油，用乙酸乙酯/己烷梯度(1∶3至1∶1)、然后用纯乙酸乙酯洗脱，以得到B11(6.8mg，26％)，为橙色固体。Rf＝0.24(EtOAc)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.05(s，3H)，3.11(s，3H)，5.60(s，2H)，6.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.27(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)。LC-MS(96％)：ESI-计算值470(M)测得值：469.2(M-1)。
实施例10.B12的制备
N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-2，4，5-三氟-苯磺酰胺，B12的合成：在室温下，将2，4，5-三氟苯磺酰氯(92mg，0.4mmol，4当量)的吡啶(0.3mL)溶液添加到I-14(39mg，0.1mmol，1当量)和DMAP(49mg，0.4mmol，4当量)的混合物中。将反应混合物在90℃加热2h。然后用10％HCl水溶液结束反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用SiO2(0.5g)色谱法纯化所得油，用CH2Cl2洗脱，以得到B12(10mg，17％)，为黄色的油。Rf＝0.40(EtOAc)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.34(d，J＝1.2Hz，3H)，5.64(s，2H)，6.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.08(m，1H)，7.29(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.86(m，1H)。LC-MS(95％)：ESI-计算值586(M)测得值：585.1(M-1)。
实施例11.B13的制备
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-酰胺，B13的合成：在室温下，将2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(75mg，0.3mmol，3当量)的吡啶(0.20mL)溶液添加到I-14(39mg，0.1mmol，1当量)和DMAP(37mg，0.3mmol，3当量)的吡啶(0.15mL)溶液中。将反应混合物加热到70℃2h。然后用10％HCl水溶液结束反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用SiO2(1g)色谱法纯化所得油，用CH2Cl2洗脱，以得到B13(17mg，27％)，为白色的固体。Rf＝0.38(EtOAc)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，5.59(d，J＝0.4Hz，2H)，5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.70(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.71(s，1H)。LC-MS(96％)：ESI-计算值606(M)测得值：605.4(M-1)。
实施例12.B06的制备
7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-15的合成：在-10℃，向NaH(60％的矿物油分散体，263mg，10.5mmol，1.5当量)的DMF(20mL)悬浮液中添加7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-10(1g，4.38mmol，1当量)。使反应混合物暖热至室温，搅拌30min。在-10℃，在2.5min内添加3，4-二氟苄基溴(0.95g，4.6mmol，1.05当量)。使反应混合物暖热至室温，搅拌1h。将反应混合物添加到10％HCl水溶液/水/醚(1∶1∶2，40mL)搅拌溶液中。分离各层，用醚(2×20mL)萃取水层。用水(3×75mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗产物，为棕色的油。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷(2.5％)洗脱，以得到1.4g I-15，收率为90％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基胺，I-16的合成：在密闭的管瓶内，将I-15(345mg，0.974mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(320mg，1.46mmol)、四(三苯基膦)钯(60mg，0.048mmol)和碳酸铯(476mg，1.46mmol)的DMF(4mL)混合物在120℃加热3h。将反应混合物冷却到室温，在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。用SiO2色谱法纯化粗产物，使用10％-20％EtOAc/己烷溶剂混合物洗脱，以得到I-16(180mg，50.6％收率)，为白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.31(s，3H)，3.75(br s，2H)，4.86(s，2H)，6.19-6.22(m，1H)，6.27-6.32(m，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。
LCMS(ESI+)：367(M+1)，91％。
N-{4-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基}-甲磺酰胺，B06的合成：向0℃的I-16(50mg，0.136mmol)的吡啶(0.25mL)溶液中添加甲磺酰氯(31.3mg，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，添加10％HCl水溶液，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，以得到57mg B06(50％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，3.1(s，3H)，4.83(s，2H)，6.1-6.13(m，1H)，6.16-6.21(m，1H)，6.5(br s，1H)，6.69(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.84-6.91(m，2H)，7.1-7.14(m，交迭，4H)，7.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LCMS(ESI-)：443(M-1)，97％。
实施例13.B07的制备
N-{4-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，B07的合成：向-78℃的I-16(63mg，0.172mmol)和三乙胺(35mg，2当量)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(48.5mg，1.5当量)的二氯甲烷(0.25mL)溶液。使反应混合物缓慢暖热至室温，搅拌4h。用10％HCl水溶液结束反应物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，以得到40mg产物B07，收率为36.5％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.34(s，3H)，4.8(s，2H)，6.05-6.06(m，1H)，6.1-6.15(m，1H)，6.69(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.83-6.89(m，2H)，6.91(s，1H)，7.12-7.2(m，4H)，7.25(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)。LCMS(APCI-)：497(M-1)，97％。
实施例14.B14的制备
1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-腈，I-17的合成：在室温下，将I-15(1.1g，3.106mmol，1当量)和氰化铜(I)(834mg，9.32mmol，3当量)的无水二甲基乙酰胺(3.5mL)溶液用氩脱气15min，然后在密闭的管瓶中，在210℃加热1.5h。添加水和EtOAc(各30mL)，将混合物过滤。用乙酸乙酯洗涤固体残余物。分离有机层，用水(3×50mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到I-17(903mg，97％)，为固体化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
(Z)-3-氨基-3-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-丙烯腈，I-18的合成：在-78℃，将n-BuLi(1.6M，5.8mL，9.324mmol，4当量)滴加到二异丙胺(1.3mL，9.324mmol，4当量)的无水THF(4mL)溶液中。添加I-17的无水乙腈(0.49mL)和THF(1.8mL)溶液。使反应混合物暖热到室温，搅拌1.5h。用饱和NH4Cl(20mL)结束反应物，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩，以得到粗I-18(754mg)，为深棕色的油，在室温下静置结晶。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺，I-19的合成：在室温下，向I-18(150mg，0.438mmol)的异丙醇(0.2mL)和乙酸(0.2mL)混合物中添加甲基肼(100mg，0.115mL，2.19mmol，5当量)。将反应混合物加热到100℃过夜。将反应混合物真空浓缩，在水和乙酸乙酯之间分配。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到100mg粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到40mg I-19，收率为25％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-甲磺酰胺，B14的合成：在0℃，向I-19(18mg，0.048mmol)的吡啶(0.1mL)混合物中添加甲磺酰氯(12mg，2当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后在60℃加热6h。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(10mL)稀释。用10％HCl水溶液(2mL)、水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到20mg粗产物。用醚/己烷(2∶1)的混合物研磨粗产物并过滤，以得到4mg B14。1HNMR(CDCl3)2.32(s，3H)，2.99(s，3H)，3.92(s，3H)，5.29(s，2H)，6.07(s，1H)，6.13(brs，1H)，6.27-6.32(m，1H)，6.32-6.36(m，1H)，6.83(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.9(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.25(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。LCMS(ESI-)：448(M-1)，89％。
实施例15.B15的制备
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基}-酰胺，B15的合成：将I-19(15mg，0.04mmol)和2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(12.2mg，0.048mmol)的吡啶(0.1mL)混合物加热到60℃过夜。TLC分析显示反应转化率仅为～50％。添加DMAP(9.8mg，2当量)，将混合物再次加热到60℃过夜。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液洗涤。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以得到20mg粗产物。通过制备TLC纯化粗产物，用1％MeOH/二氯甲烷洗脱，以得到10mgB15。1H NMR(CDCl3)2.24(s，3H)，3.65(s，3H)，5.31(s，2H)，5.98(br s，1H)，6.29-6.32(m，1H)，6.46-6.51(m，1H)，6.79(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.05-7.14(m，2H)，7.29(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.50(br s，1H)。LCMS(ESI-)：585(M-1)，91％。
实施例16.B16的制备
1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-20的合成：在-78℃和氩气氛中，在7min内将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.64mL，1.01mmol，1.2当量)添加到7-溴-1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-15(300mg，0.847mmol，1当量)的二乙醚(15mL)溶液中。将反应混合物在-78℃再搅拌30min。向反应混合物中滴加氯甲酸乙酯(0.09mL，1mmol，1.2当量)，使混合物暖热到室温，搅拌30min。用10％HCl水溶液(5mL)结束反应混合物，用醚(15mL)稀释。分离有机层，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗酯，为棕色的油。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗脱，以得到260mg I-20。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
3-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-3-氧代-丙腈，I-21的合成：在-78℃，将无水乙腈(50μL，1.1当量)添加到n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.375mL，0.93mmol，1.25当量)的无水THF(1.5mL)溶液中。将该混合物搅拌30min，然后滴加I-20的THF(1.5mL)溶液。使反应混合物在3h内暖热到室温。用水结束反应物，然后添加10％HCl水溶液。将该混合物搅拌10min，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并真空浓缩，以得到280mg粗I-27。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。不经进一步纯化将产物I-21用于下一步骤。
5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基胺，I-22的合成：向I-21(160mg，0.46mmol)和盐酸羟胺(86mg，1.21mmol，2.6当量)的乙醇(2.8mL)混合物中添加氢氧化钠(48mg，1.21mmol，2.6当量)的水(0.6mL)溶液。将所得混合物回流1h。用水(2mL)、二氯甲烷(5mL)稀释反应混合物，用10％HCl水溶液将pH调整到1。分离有机层，通过添加固体NaHCO3将水层的pH调整到8，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，真空浓缩，以得到80mg粗中间体。将该残余物与2N HCl水溶液(0.2mL)混合，在100℃加热3h。将混合物冷却到室温，使用饱和NaHCO3将pH调整到8。用二氯甲烷将水性混合物萃取几次，用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并真空浓缩，以得到100mg异构体3-氨基和5-氨基异噁唑的粗混合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，用二氯甲烷洗脱，以得到35mg I-22。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-甲磺酰胺，B16的合成：向I-22(30mg，0.084mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中滴加甲磺酰氯(19mg，0.168mmol，2当量)。将所得混合物在60℃加热6h。将混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液洗涤。用水、盐水洗涤有机层，干燥，过滤并真空浓缩，以得到30mg粗产物。通过制备TLC纯化粗产物，用1％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到10mg B16。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.33(s，3H)，3.15(s，3H)，5.18(s，2H)，6.19(s，1H)，6.39(m，1H)，6.5(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.0(s，1H)，7.2(br s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LCMS(ESI-)：435(M-1)，88％。
实施例17.B19的制备
(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3，4-二氟-苯磺酰胺，B19的合成：在室温下，将3，4-二氟苯磺酰氯(159mg，0.75mmol，2.5当量)的吡啶(0.5mL)溶液添加到I-14(117mg，0.3mmol，1当量)和DMAP(92mg，0.75mmol，2.5当量)的吡啶(0.8mL)溶液中。将反应混合物在80℃搅拌并加热0.5h。用10％HCl水溶液(4mL)结束反应混合物，用EtOAc(4mL)萃取。用水(3×4mL)、盐水(2mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用己烷(4mL)研磨所得的油(154mg)并过滤，以得到145mg固体。将固体进行SiO2(闪式，2g)色谱纯化，用CH2Cl2(50mL)、EtOAc/己烷1∶3(30mL)、EtOAc/己烷1∶1(30mL)洗脱，以获得棕色的油。用己烷(2mL)研磨该油，以得到标题化合物B-19(33mg，19％)，为棕色的固体。Rf＝0.40(EtOAc)，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，5.54(br s，2H)，5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.68(br s，1H)，7.86(m，1H)。
LC-MS(85％)：ESI-计算值566(M)测得值：565.3(M-1)。
实施例18.B20的制备
(3，4-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯磺酰胺，B20的合成：在-78℃，在5min内将新鲜制备的LDA(0.525mmol，2.1当量)的THF(0.5mL)溶液滴加到I-14(98mg，0.25mmol，1当量)和HMPA(87mg，0.50mmol，2.1当量)的THF(0.5mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌15min。在3min内滴加3，4-二氯苯磺酰氯(153mg，0.625mg，2.5当量)的THF(0.5mL)溶液，在1h内将反应混合物缓慢暖热到-0℃，在-0℃搅拌1h，在1h内缓慢暖热到室温。将反应混合物冷却到-78℃，通过缓慢添加10％HCl水溶液(4mL)结束，用EtOAc(2×4mL)萃取。用水(2×4mL)、盐水(4mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物(140mg)，为橙色的油。通过SiO2(闪式，2g)色谱法纯化，用CH2Cl2洗脱，获得粗产物(10mg)，为黄色的油。用己烷洗涤油，以得到标题化合物B20(10mg，7％)，为微黄色的固体。Rf0.18(EtOAc)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.34(s，3H)，5.57(s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)。LC-MS(91％)：ESI+计算值598(M)测得值：599.1(M+1)。
实施例19.B21的制备
B21的合成：在60℃，将二苯次膦酰氯(35mg，0.15mmol，1.5当量)的吡啶(0.1mL)溶液添加到I-14(39mg，0.1mmol，1当量)和DMAP(1.2mg，0.01mmol，0.1当量)的吡啶(0.3mL)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌并加热16h。用10％HCl水溶液(2mL)结束反应混合物，用EtOAc(2×2mL)萃取。用水(3×4mL)、盐水(4mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。随后用己烷(2×1mL)和醚(1.5mL)研磨所得的油(59mg)，过滤，以得到B21(29mg，49％)，为白色固体。Rf＝0.37(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.29(s，3H)，5.60(br s，2H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(br s，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.46-7.58(m，7H)，7.66(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.75-7.80(m，4H)。LC-MS(91％)：ESI-计算值592(M)测得值：591.2(M-1)。
实施例20.B22的制备
{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-氨基磷酸二-(2，4-二氯-苯基)酯，B-22的合成：在室温下，将二(2，4-二氯苯基)氯磷酸酯(73mg，0.18mmol，1.2当量)的吡啶(0.2mL)溶液添加到I-14(59mg，0.15mmol，1当量)和DMAP(1.8mg，0.015mmol，0.1当量)的吡啶(0.2mL)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌并加热2h，在70℃搅拌并加热1h。将反应混合物冷却到-78℃，通过添加10％HCl水溶液(4mL)结束，用EtOAc(2×2mL)萃取。用水(3×2mL)、盐水(2mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。随后用己烷(2mL)和MTBE(1mL)研磨所得的油(130mg)，过滤，以得到标题化合物B22(29mg，25％)，为白色固体。Rf＝0.22(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，5.62(s，2H)，5.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.6，1.6，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。LC-MS(87％)：ESI-计算值762(M)测得值：761.1(M-1)。
实施例21.B23的制备
通用程序A-1：在室温下，在1min内将相应酰氯(0.30mmol，1.2当量)的THF(0.15mL)溶液添加到I-14(98mg，0.25mmol，1当量)和cat.DMAP(1.5mg，0.0125mmol，0.05当量)的吡啶(0.6mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌3-16h。将反应混合物冷却到～-70℃(干冰-丙酮浴)，添加10％HCl水溶液(4mL)。用EtOAc(2×2mL)萃取混合物。用水(3×4mL)、盐水(4mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，为油。通过添加己烷(2mL)使油结晶。用醚/己烷1∶1(2mL)洗涤所得固体，以得到标题化合物。
(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺，B23的合成：根据通用程序A-1，分离70mg(55％)B23，为白色固体，Rf0.15(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.66(br s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(brs，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.06-8.09(m，2H)。LC-MS(92％)：ESI-计算值514(M)测得值：513.3(M-1)。
实施例22.B24的制备
(异噁唑-5-羧酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-酰胺，B24的合成：根据通用程序A-1，分离41mg(34％)B24，为白色固体，Rf0.17(EtOAc/己烷，1∶1)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.65(br s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.36-7.46(m，2H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.86(br s，1H)。
LC-MS(90％)：ESI-计算值485(M)测得值：484.3(M-1)。
实施例23.B25的制备
(3，5-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺，B25的合成：根据通用程序A-1，分离52mg(37％)B25，为白色固体，Rf0.31(EtOAc/己烷，1∶2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，5.64(br s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.0(d，J＝1.6Hz，2H)。LC-MS(78％)：ESI-计算值564(M)测得值：563.1(M-1)。
实施例24.B26的制备
(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-3，4-二氟-苯甲酰胺，B26的合成：根据通用程序A-1，分离76mg(57％)B26，为白色固体，Rf0.54(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.65(br s，2H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.66(q，J＝8.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.90(br s，1H)，8.02-8.08(m，1H)，12.28(br s，1H)。LC-MS(92％)：ESI-计算值532(M)测得值：531.1(M-1)。
实施例25.B27的制备
(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-2，4-二氟-苯甲酰胺，B27的合成：根据通用程序A-1，分离55mg(41％)B27，为白色固体，Rf0.80(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.67(s，2H)，5.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.25(dt，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.49(s，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.79(q，J＝7.2Hz，1H)，12.33(br s，1H)。LC-MS(100％)：APCI+计算值530(M)测得值：531.0(M+1)。
实施例26.B28的制备
(2，4-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺，B28的合成：根据通用程序A-1，分离105mg(74％)B28，为白色固体，Rf0.60(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.67(s，2H)，5.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.28(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，12.52(br s，1H)。LC-MS(100％)：APCI+计算值563(M)测得值：564.0(M+1)。
实施例27.B29的制备
(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-酰胺，B29的合成：根据通用程序A-1，分离60mg(35％)B29，为微黄色固体，Rf0.27(EtOAc/己烷，1∶2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.65(br s，2H)，6.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.36(br q，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.67(br t，J＝8.0Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，12.42(br s，1H)。LC-MS(100％)：APCI+计算值574(M)测得值：575.2(M+1)。
实施例28.B30的制备
(呋喃-2-羧酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-酰胺，B30的合成：根据通用程序A-1，分离80mg(55％)B30，为微黄色固体，Rf0.23(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.66(br s，2H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，J＝3.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝0.8Hz，1H)，12.15(br s，1H)。LC-MS(100％)：APCI+计算值484(M)测得值：485.2(M+1)。
实施例29.B31的制备
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-酰胺，B31的合成：向I-22(42mg，0.117mmol)的吡啶(0.2mL)悬浮液中添加DMAP(28mg，0.23mmol，2当量)。将该混合物在70℃加热直到获得溶液，添加2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(58mg，0.23mmol，2当量)。将反应混合物在该温度下搅拌2h。将冷却的反应混合物浓缩成油，添加10％HCl水溶液(1mL)。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。用10％HCl水溶液(1mL)、水(2×3mL)、盐水(2×3mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到55mg粗产物。通过柱色谱法纯化，使用40％至10％己烷/二氯甲烷洗脱，得到12mg B31(收率18％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，5.09(s，2H)，6.31(s，1H)，6.41(m，1H)，6.44-6.49(m，1H)，6.92-6.99(m，交迭，2H)，6.96(s，1H)，7.4(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.97(br s，1H)。LC/MS(ESI-)：572(M-1)，96％。
实施例30.B32的制备
用于磺酰化3-氨基异噁唑的通用程序(A-2)：向5mL的小瓶中投入相应的3-氨基异噁唑(1当量)、吡啶(1mL/0.80mmol)、DMAP(2当量)。将反应混合物加热到75℃，在2-3min后即刻添加磺酰氯(2-3.5当量)。立即形成悬浮液，将反应混合物在75℃搅拌并加热1h。将反应混合物冷却到室温，添加10％HCl水溶液(10mL/0.80mmol)。用EtOAc(10mL)萃取混合物。用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物，为油。通过SiO2闪式色谱法纯化产物(1g/0.05mmol起始3-氨基异噁唑，使用CH2Cl2作为洗脱剂)，以得到指定的产物，为固体。
(N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-3，4-二氟-苯磺酰胺，B32的合成：根据通用程序A-2，从I-22(143mg，0.40mmol)和3，4-二氟苯磺酰氯(212mg，1.00mmol)获得93mg标题化合物(44％)，为黄色的固体(己烷)。Rf0.18(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝1.2Hz，3H)，5.10(s，2H)，6.25(s，1H)，6.34-6.39(m，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，6.97(s，1H)，7.33(m，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，8.10(br s，1H)。LC-MS(96％)：ESI-计算值532.9(M-1)测得值：532.6。
实施例31.B33的制备
(N-{5-[1-(3，4-二氟-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-2，4，5-三氟-苯磺酰胺，B33的合成：根据通用程序A-2，从I-22(143mg，0.40mmol)和2，4，5-三氟苯磺酰氯(323mg，1.40mmol)获得35mg标题化合物(16％)，为黄色的固体(己烷)。Rf0.13(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.10(s，2H)，6.23(s，1H)，6.33-6.41(m，1H)，6.41-6.46(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，6.97(s，1H)，7.12(m，1H)，7.38(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.25(br s，1H)。LC-MS(97％)：ESI-计算值550.5测得值：550.7。
实施例32.B34的制备
3-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-3-氧代-丙腈，I-23的合成：在-78℃，在5min内，向n-BuLi(2.5M的己烷溶液，13.7mL，2.25当量)的90ml无水THF混合物中添加乙腈(1.6mL，30.26mmol，2当量)。将悬浮液在该温度搅拌0.5h，然后在20min内添加I-12(5.75g，15.13mmol)的无水THF溶液(40mL)。将混合物暖热至10℃，通过缓慢添加10％HCl水溶液结束。用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到5.9g I-23，为油。该产物不经进一步纯化用于下一步骤。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基胺，I-24的合成：向粗I-23(1g，2.66mmol)的EtOH/水(1∶1，54mL)混合物溶液中添加NaOH(124mg，3.06mmol)和硫酸羟胺(486mg，2.93mmol)。将该混合物在80℃加热22h。将反应混合物冷却到室温，浓缩至其原始体积的一半，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以得到900mg棕色的油。通过柱色谱法纯化该残余物，使用20％至30％EtOAc/己烷洗脱，得到290mg产物I-24(收率29％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-酰胺，B34的合成：向I-24(180mg，0.447mmol)的吡啶(0.5mL)悬浮液中添加DMAP(81mg，0.67mmol，1.5当量)。将该混合物在70℃加热直到获得溶液，添加2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(140mg，0.536mmol，1.2当量)。将反应混合物在该温度搅拌3h。将冷却的反应混合物浓缩成油，用EtOAc(15mL)稀释。用10％HCl水溶液(2×3mL)、水(2×3mL)、盐水(2×3mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到280mg粗残余物。通过柱色谱法纯化该残余物，用20％至50％EtOAc/己烷洗脱，以得到100mg产物B34(收率35％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，5.05(s，2H)，6.24(d，J＝8Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.9(s，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2Hz，1H)，7.3(d，J＝2，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.55(br s，1H)。LC/MS(ESI-)604，97％。
实施例33.B35的制备
N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-3，4-二氟-苯磺酰胺，B35的合成：向I-24(94mg，0.24mmol)的吡啶(0.3mL)悬浮液中添加DMAP(44mg，0.36mmol，1.5当量)。将该混合物在70℃加热直到获得溶液，添加3，4-二氟苯磺酰氯(64.4mg，0.0.28mmol，1.2当量)。将反应混合物在该温度下搅拌3h。将冷却的反应混合物浓缩成油，添加10％HCl水溶液(2mL)。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到100mg残余物。通过柱色谱法纯化该残余物，用20％至50％EtOAc/己烷洗脱，以得到20mg产物B35(收率15％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.32(s，3H)，5.05(s，2H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.89(s，1H)，6.93(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.27-7.31(m，交迭，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.4(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.7-7.74(m，1H)。LC/MS(APCI-)565，91％。
实施例34.B36的制备
(N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-2，4，5-三氟-苯磺酰胺，B36的合成：根据通用程序A-2，从I-24(156mg，0.40mmol)和2，4，5-三氟苯磺酰氯(185mg，0.80mmol)获得64mg标题化合物(27％)，为黄色的固体(己烷)。Rf0.15(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝1.2Hz，3H)，5.03(s，2H)，6.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.89(s，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.00(br s，1H)。LC-MS(96％)：ESI-计算值585(M)测得值：584.1(M-1)。
实施例35.B37的制备
(3，4-二氯-N-{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-异噁唑-3-基}-苯磺酰胺，B37的合成：根据通用程序A-2，从I-24(156mg，0.40mmol)和3，4-二氯苯磺酰氯(196mg，0.80mmol)获得103mg标题化合物(43％)，为黄色的固体(己烷)。Rf0.18(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.02(s，2H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.90(s，1H)，6.94(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)。LC-MS(98％)：ESI-计算值599(M)测得值：598.3(M-1)。
实施例36.B38的制备
7-溴-5-氟-3-甲基-(1-萘-2-基甲基)-1H-吲哚，I-25的合成：按照与用于将I-10转化为I-11的相似方法，从I-10(4.8g，21.04mmol)、NaH(1.26g，31.57mmol)、2-(溴甲基)萘(5.58g，25.25mmol)和DMF(90mL)获得7.00g化合物I-25(90％)，为浅棕色固体(己烷)。Rf0.33(己烷/丙酮，9∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-羧酸乙酯，I-26的合成：按照与用于从I-11制备I-12的相似方法，从I-25(7.00g，19.01mmol)、2.5N BuLi(11.4mL，28.50mL)、氯甲酸乙酯(3.63mL，38.02mmol)、无水醚(120mL)获得7.09g化合物I-26(定量)，为棕色的油。Rf0.36(己烷/丙酮，9∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
3-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氧代-丙腈，I-27的合成：按照与所述用于将I-12转化为I-23的相似方法，从I-26(7.06g，19.53mmol)获得化合物I-27。用己烷(15mL)研磨所得粗油(7.16g，定量)，以提供固体，将该固体过滤并用己烷(2×5mL)洗涤，以得到I-27(5.56g，80％)，为浅棕色的固体。Rf0.06(己烷/丙酮，9∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-异噁唑-3-基胺，I-28的合成：按照与所述用于将I-23转化为I-24的相似方法，从I-27(4.43g，12.43mmol)获得化合物I-28(1.69g，37％)，为橙色的固体。Rf0.33(CH2Cl2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.32(s，2H)，5.45(s，1H)，6.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.21(br s，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)。
(3，4-二氟-N-[5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-异噁唑-3-基]-苯磺酰胺，B38的合成：根据通用程序A-2，从I-28(297mg，0.80mmol)和3，4-二氟苯磺酰氯(340mg，1.60mmol)获得标题化合物B38(106mg，24％)，为橙色的固体。Rf0.14(CH2Cl2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.22(s，2H)，6.19(s，1H)，6.84(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.07(dq，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.41(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.62-7.70(m，3H)，7.74-7.76(m，1H)，7.92(br s，1H)。LC-MS(98％)：ESI-计算值547.56测得值：546.4(M-1)。
实施例37.B39的制备
(2，4，5-三氟N-[5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-异噁唑-3-基]-苯磺酰胺，B39的合成：根据通用程序A-2，从I-28(149mg，0.40mmol)和2，4，5-三氟苯磺酰氯(185mg，0.80mmol)获得标题化合物B39(42mg，19％)，为灰白色固体。Rf0.26(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.22(s，2H)，6.18(s，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.14(s，1H)，7.38(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.63-7.77(m，4H)，8.09(br s，1H)。LC-MS(94％)：ESI-计算值565.55测得值：564.6(M-1)。
实施例38.B40的制备
(3，4-二氯-N-[5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-异噁唑-3-基]-苯磺酰胺，B40的合成：根据通用程序A-2，从I-28(149mg，0.40mmol)和3，4-二氯苯磺酰氯(196mg，0.80mmol)获得标题化合物B40(76mg，33％)，为灰白色固体。Rf0.31(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.22(s，2H)，6.20(s，1H)，6.84(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.14(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.56(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(br d，J＝4.5Hz，1H)。LC-MS(93％)：ESI-计算值581(M)测得值：580.3(M-1)。
实施例39.B41的制备
(4，5-二氯-噻吩-2-磺酸5-(5-氟-3-甲基-1-萘-2-基甲基-1H-吲哚-7-基)-异噁唑-3-基]-酰胺，B41的合成：根据通用程序A-2，从I-28(149mg，0.40mmol)和2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(201mg，0.80mmol)获得标题化合物B41(132mg，33％)，为灰白色固体。Rf0.10(CH2Cl2-MeOH，19∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.32(d，J＝0.8Hz，3H)，5.26(s，2H)，6.23(s，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.19(br s，1H)，7.39-7.43(m，3H)，7.63-7.66(m，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.98(s，1H)。LC-MS(99％)：ESI-计算值587(M)测得值：586.2(M-1)。
实施例40.B42的制备
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸，I-29的合成：在密闭的管瓶中，将化合物I-11(1.08g，2.84mmol，1当量)的2N NaOH水溶液(7.1mL，14.20mmol，5当量)、甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液在85℃搅拌并加热1.5h。将反应混合物冷却到-70℃，通过添加10％HCl水溶液(20mL)结束。用EtOAc(50mL)萃取混合物，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得固体过滤并用己烷洗涤，以得到I-29(694mg，69％)，为灰白色固体。Rf0.22(EtOAc/己烷，1∶3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-羧酸亚氨基亚甲酰胺，I-30的合成：在室温和Ar气氛中，将草酰氯(0.99mL，1.98mmol，1.2当量)添加到I-29(580mg，1.65mmol)的THF(7mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后将它浓缩以获得黄色晶体。将2N NaOH水溶液(1.65mL，3.29mmol，2当量)添加到氨腈(138mg，3.294mmol，2当量)的THF(7mL)溶液中，在室温下搅拌20min，然后在2min内添加到从I-29和草酰氯在THF(2mL)中获得的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物浓缩，添加水(4mL)，然后添加10％HCl水溶液(2mL)，用EtOAc(8mL)萃取水相。用水(2×6mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以获得(400mg)橙色的油。用己烷(4mL，2mL)洗涤油，以得到标题化合物I-30(325mg，52％)，为微黄色的粉末。Rf0.30(EtOAc)。MS：ESI-计算值375(M)测得值：374.3(M-1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
(5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基胺，I-31的合成：将吡啶(0.5mL)添加到I-30(113mg，0.3mmol，1当量)和羟胺(21mg，1当量)的混合物中，将反应混合物在45℃搅拌并加热16h，在60℃搅拌并加热1h。将反应混合物冷却到室温，倒入10％HCl水溶液(4mL)和EtOAc(4mL)的混合物中。用水(3×6mL)、盐水(4mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物(136mg)，为橙色的油。通过SiO2(闪式，2g)色谱法纯化，用CH2Cl2/己烷1∶1(20mL)、CH2Cl2(20mL)洗脱，获得粗产物(45mg)，为油。用己烷研磨油，以得到标题化合物I-31(30mg，26％)，为白色粉末。Rf0.78(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，5.70(s，2H)，5.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，2H)，7.16(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS(99％)：(ESI+)计算值390(M)测得值：391.2(M+1)。
(5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-酰胺，B42的合成：在-78℃，在2min内，将新鲜制备的LDA(0.537mmol，2.1当量)的THF(0.5mL)溶液滴加到I-31(100mg，0.256mmol，1当量)和HMPA(96mg，0.537mmol，2.1当量)的THF(0.5mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌10min。在2min内滴加2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(161mg，0.639mg，2.5当量)的THF(0.5mL)溶液，在1h内将反应混合物缓慢暖热至-18℃，在-18℃搅拌1h，在1h内缓慢暖热至室温。将反应混合物倒入10％HCl水溶液(4mL)和EtOAc(4mL)的混合物中。用水(3×4mL)、盐水(4mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物(134mg)，为橙色的油。通过SiO2(闪式，5g)色谱法纯化该油，用CH2Cl2/己烷1∶2(30mL)、CH2Cl2/己烷1∶1(10mL)、CH2Cl2(10mL)、EtOAc(10mL)洗脱，获得粗产物(40mg)，为黄色的油。通过SiO2(闪式，2g)色谱法纯化该油，用EtOAc/己烷1∶4(30mL)洗脱，获得部分纯化的产物(35mg)，为黄色的油。将油从CH2Cl2-己烷2∶1中重结晶，得到标题化合物B42(15mg，9％)，为白色固体。Rf0.10(EtOAc/己烷，1∶1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.31(s，3H)，5.59(s，2H)，5.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS(93％)：ESI-计算值604(M)测得值：603.1(M-1)。
实施例41.B43的制备
4-溴-1-甲基-1H-吲哚，I-32的合成：在-10℃向NaH(60％的矿物油分散体，600mg，15mmol)的DMF(20mL)溶液中添加4-溴-1H-吲哚(1.96g，10mmol)。使搅拌的混合物暖热至室温，持续10min，再冷却到-10℃，然后在-10℃添加碘甲烷(6.7g，50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用CH2Cl2(～200mL)稀释。用水(3×200mL)、盐水洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥。在过滤和除去溶剂后，获得3g粗产物I-32。不经进一步纯化，将该化合物直接用于下一步骤反应。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚，I-33的合成：在Ar和105℃下，将I-32(2.4g，11.42mmol)、CuI(217mg，1.142mmol)、N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(480mg，3.42mmol)、2-萘酚(2.47g，17.14mmol)和Cs2CO3(7.42g，22.84mmol)的二氧六环(22mL)混合物搅拌2d。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用2％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到2.16 1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚，I-33(收率83％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
2-溴-1-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酮，I-34的合成：向-70℃的I-33(500mg，1.83mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中添加二乙基氯化铝(1M己烷溶液，2.74mL，2.74mmol)，添加速率使得将温度保持在低于-65℃。在二乙基氯化铝添加完成后，用水-盐-冰浴代替干冰-丙酮浴，将溶液暖热至-10℃。在该温度下，添加溴乙酰氯(0.23mL，2.74mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1h。TLC分析显示反应完全。在搅拌下缓慢添加水(9mL)。用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥，浓缩以得到500mg粗产物。用醚研磨，得到450mg I-34(收率62％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
4-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-噻唑-2-基胺，I-35的合成：将I-34(220mg，0.558mmol)和硫脲(51mg，0.67mmol)的乙醇(5mL)悬浮液回流加热2h。在完成后，将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化。滤除悬浮物，用水洗涤并干燥。用醚研磨获得200mg I-35，为白色固体，收率96％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.83(s，3H)，4.76(br s，2H)，6.7(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.12-7.25(m，2H)，7.28-7.3(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.6(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H)。LC/MS(ESI+)372：98％。
用于磺酰胺合成的通用程序(A-3)
向I-35(0.1mmol)的无水THF(0.3mL)溶液中添加NaH(2当量，60％的油分散体)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后添加相应的磺酰氯(2当量)。完成后，用10％HCl水溶液酸化混合物，用EtOAc(2×5mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩以得到粗产物。通过制备TLC纯化，使用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到目标产物。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{4-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-噻唑-2-基}-酰胺，B43的合成：根据通用程序A-3合成化合物B43。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.89(s，3H)，6.32(s，1H)，6.81(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.19-7.38(m，4H)，7.38(s，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79-7.81(m，1H)，10.6(br s，1H)。LC/MS(ESI-)586：98％。
实施例42.B44的制备
3，4-二氟-N-{4-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-噻唑-2-基}-苯磺酰胺，B44的合成：根据通用程序A-3合成化合物B44。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.87(s，3H)，6.28(s，1H)，6.79(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21-7.27(m，4H)，7.3(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.71(s，1H)，7.78-7.8(m，1H)，10.57(br s 1H)。LC/MS(AP+)547：98％。
实施例43.B45的制备
3-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-3-氧代-丙腈，I-36的合成：将氰基乙酸(130mg，1.51mmol)、乙酸酐(1.5g，1.5mL，15.1mmol)和I-33(412mg，1.51mmol)的混合物在50℃加热15min。TLC分析显示没有原材料。将混合物冷却到室温，固体沉淀出来。用醚(5mL)稀释混合物，滤除固体。用醚(10mL)研磨固体。在过滤和风干后，获得346mg I-36(收率67％)，为微黄色化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
5-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-异噁唑-3-基胺，I-37的合成：将I-36(360mg，1.05mmol)、硫酸羟胺(104mg，1.15mmol)和氢氧化钠(50.4mg，1.26mmol)在乙醇/水(1∶1，5mL)混合物中的悬浮液在80℃加热24h。反应不完全，添加更多氢氧化钠(50mg)和硫酸羟胺(100mg)。将混合物在100℃加热24h。将反应混合物浓缩成其原始体积的一半，添加36％HCl(0.25mL)。将反应混合物在100℃加热3h。将混合物冷却到室温，浓缩成油，用乙酸乙酯(10mL)稀释。用10％NaOH水溶液洗涤溶液。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取碱性水相。用水、盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以得到棕色的固体(400mg)。通过硅胶柱色谱法纯化该粗物质，使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到120mg I-37(收率32％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
3，4-二氟-N-{5-[1-甲基-4-(萘-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-异噁唑-3-基}-苯磺酰胺，B45的合成：向I-37(90mg，0.253mmol)的无水THF(0.8mL)溶液中添加NaH(21mg，0.51mmol，60％的油分散体)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后添加3，4-二氟苯磺酰氯(83mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。在完成后，用10％HCl水溶液酸化混合物，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥并浓缩，以得到粗产物。通过柱色谱法纯化该粗产物，使用10、15、20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到39mg B45(收率37％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，3.89(s，3H)，6.41-6.47(m，1H)，6.79(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.02(m，1H)，7.18(d，J＝8，0.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.4，1H)，7.38-7.48(m，5H)，7.68(s，1H)，7.7(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8，1H)，7.90(d，J＝8.8，1H)，8.39(br s，1H)。LC/MS(APCI+)532：100％。
实施例44.B46的制备
5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶，I-38的合成：使用Dean-Stark疏水器，将5-溴-吡啶-2-基胺(3.28g，19mmol)、丙酮基丙酮(2.17g，19mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.95g)的甲苯(20mL)混合物回流过夜。将反应混合物真空浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×10mL)、10％NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到4.2g残余物。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，使用2％至4％EtOAc/己烷洗脱，得到3g产物I-38。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶，I-39的合成：向-78℃的I-38(220mg，0.876mmol)的无水THF(10mL)溶液中添加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.43mL，1.095mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌15min，然后滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(0.36mL，1.75mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后除去丙酮-干冰浴，使混合物暖热到0℃，用饱和NH4Cl水溶液在该温度结束。将混合物在室温下搅拌15min，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到300mg I-39。认为该物质具有足够的纯度，可用于下一步骤。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
1-(2，4-二氯-苄基)-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-5-氟-3-甲基-1H-吲哚，I-40的合成：向I-39(300mg，1mmol)的DME(4mL)溶液中添加I-11(258mg，0.66mmol)，然后添加碳酸铯(326mg，1mmol)。在将氩鼓泡通过混合物5min以使悬浮液脱气后，添加催化剂Pd(Ph3P)4(46mg，0.04mmol)，将反应混合物在100℃搅拌3.5h。将反应物冷却到室温，用水稀释。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到400mg残余物。通过硅胶柱色谱法纯化，提供100mg I-40。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-吡啶-2-基胺，I-41的合成：在密闭的管瓶中，在90℃，将I-40(95mg，0.198mmol)、三乙胺(110μL，0.792mmol)、盐酸羟胺(158mg，2.28mmol)的混合物在EtOH(1.2mL)、水(0.4mL)、氯仿(0.2mL)溶剂混合物中加热24h。TLC分析显示反应不完全。添加额外的盐酸羟胺(130mg)，将混合物在100℃加热1d。将反应混合物冷却到室温，浓缩，然后添加10％HCl水溶液直到达到pH＝2，用醚萃取混合物。使用6N NaOH水溶液将水层碱化到pH＝9，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到120mg残余物。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，使用10％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供50mg I-40(原材料)和30mg I-41。
4，5-二氯-噻吩-2-磺酸{5-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-吡啶-2-基}-酰胺，B46的合成：在室温下，向I-41(12mg，0.03mmol)的吡啶(0.15mL)混合物中添加2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(12mg，0.045mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。TLC分析显示没有形成产物。此时添加DMAP(4mg)，将混合物在室温下搅拌24h。真空除去吡啶，添加10％HCl水溶液(1mL)，用乙酸乙酯(2×4mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到20mg残余物。用甲醇(0.15mL)研磨该残余物，过滤后得到8mgB46。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，2.34(s，3H)，4.94-5.03(m，2H)，5.97(d，J＝8.4，1H)，6.67(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.93(s，1H)，7.04(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.1(d，J＝2，1H)，7.24-7.33(m，4H)，7.45(s，1H)，8.08(br s，1H)。LC/MS(ESI-)614：＞80％。
实施例45.B47的制备
2-甲基-2-烯丙基环己酮，I-42的合成：在5℃和氮气氛下，向氢化钠(1当量；60％的矿物油分散体)的二甲氧基乙二醇溶液中滴加2-甲基环己酮(1当量)。使溶液暖热到室温，然后将它加热到80℃1.5h。然后将溶液冷却到室温，然后冷却到5℃。滴加烯丙基溴(1当量)，然后将混合物加热到80℃1.5h。将反应物冷却到室温，滴加水(～14当量)。用乙醚将水层萃取两次，用硫酸钠干燥。在浓缩后，通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用2.5％乙醚的己烷溶液洗脱，获得化合物I-42，收率为35％。1H NMR
(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸，I-43的合成：在氮气氛中，向1-甲基-1-烯丙基环己酮，I-42的H2O/CH3CN/CCl4两相溶液中添加NaIO4(20当量)，然后添加RuCl3·H2O。将反应物在室温下搅拌过夜。滴加2-丙醇(～88当量)，导致反应混合物变黑。用水和乙醚稀释混合物，通过硅藻土垫过滤，用乙醚洗涤该垫。用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，以定量的收率得到化合物I-43。1H NMR确证了结构。
用于制备六氢-吲哚-2-酮，I-44的通用程序(A-4)：将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸、I-43(1当量)和适当苄胺(1当量)的间二甲苯溶液在145℃加热回流3h。将反应物真空浓缩，残余物或者作为粗品使用，或者通过硅胶色谱法纯化，使用己烷的二氯甲烷溶液(10-20％)作为洗脱剂，以获得所需产物I-44。通过1H NMR确证产物结构。
用于溴化六氢-吲哚-2-酮，I-45的通用程序(A-5)：在0℃，向适当六氢-吲哚-2-酮，I-44的二氯甲烷溶液中滴加溴(1当量)。将反应混合物搅拌直到溴的颜色消失，然后再搅拌5分钟。一次性添加三乙胺(3当量)，将反应混合物在室温下搅拌10min。用水(3×)洗涤反应物，用硫酸镁干燥。过滤二氯甲烷溶液，真空浓缩。残余物或者作为粗品用于下一步骤，或者通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，以获得适当的溴乙烯(vinylic bromide)，I-45。通过1HNMR确证产物结构。
1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-44的合成：根据通用程序A-4，将(1-甲基-2-氧代-环己基)-乙酸(I-43)转化为I-44。1H-NMR一致。
7-溴-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-45的合成：根据通用程序A-5，将1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-44转化为I-45。1H-NMR一致。
7-(1-乙氧基-乙烯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-46的合成：向I-45溴化物(350mg，1mmol)的无水二氧六环(5mL)溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(390mg，1.05mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(36mg，0.05mmol)。在密闭的管瓶中，将反应混合物在100℃加热24h。将反应混合物冷却到室温，真空浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，通过硅藻土塞过滤。用二氯甲烷将塞子洗涤几次。除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物，使用己烷和2％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供224mg I-46(收率65.7％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
7-乙酰基-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-47的合成：在室温下，向I-46(220mg，0.645mmol)的THF(5mL)溶液中添加2N HCl水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在水和醚(20mL，1∶1)之间分配。将混合物转移到分液漏斗中，分离有机层。用醚(3×15mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到203mg I-47。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
7-(2-溴-乙酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-48的合成：以每3秒一滴的速度向7-乙酰基-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-47(160mg，0.511mmol)的二氧六环/氯仿(1∶1，2mL)混合物溶液中添加溴(81.8mg，26μL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到208mg I-48。认为该产物的纯度足够进行下一步骤。1H-NMR(500MHz，CDCl3)确证了结构。
7-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-49的合成：将7-(2-溴-乙酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮、I-48(200mg，0.51mmol)、硫脲(34mg，0.51mmol)的乙醇(2mL)混合物在80℃加热3h。将混合物浓缩，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用10％乙酸钠溶液(3mL)洗涤。分离有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到150mg粗产物。用醚研磨，得到75mg I-49。1H-NMR(500MHz，CDCl3)。
3，4-二氟-N-{4-[1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-2-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-吲哚-7-基]-噻唑-2-基}-苯磺酰胺，B47的合成。向7-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-(3-甲氧基-苄基)-3a-甲基-1，3，3a，4，5，6-六氢-吲哚-2-酮，I-49(45mg，0.122mmol)的吡啶(0.2mL)溶液中添加DMAP(30mg，0.24mmol)。将混合物在70℃加热，添加3，4-二氟苯磺酰氯(52mg，0.24mmol)。溶液变成悬浮液，反应在10min内完成。将混合物冷却到室温，浓缩至干。用乙酸乙酯(4mL)稀释残余物，用10％HCl水溶液洗涤。用乙酸乙酯将水层再萃取一次。用水、盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到70mg粗产物。通过制备硅胶TLC纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到35mg B47(收率53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，1.21(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，2.18-2.27(m，2H)，2.24(dd，J＝16，4.8Hz，2H)，3.73(s，1H)，3.99(d，J＝16Hz，1H)，5.03(d，J＝16Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.68(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7(t，J＝8Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)。LC/MS(ESI+)546：93％。
实施例46.B09的制备
4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基胺，I-50的合成：在密闭的管瓶中，在110℃，将I-10(220mg，0.96mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(316mg，1.44mmol)、四(三苯基膦)钯(56mg，0.048mmol)和碳酸铯(470mg，1.44mmol)的DMF(4mL)混合物加热2h。将反应混合物冷却到室温，在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，以得到250mg粗产物。将该粗产物进行SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷溶剂混合物洗脱，得到I-50(120mg，收率52％)，为白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
N-[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基]-甲磺酰胺，I-51的合成：向冷却到0℃的4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基胺，I-50(120mg，0.5mmol)的吡啶(0.3mL)溶液中添加甲磺酰氯(114.55mg，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩，添加10％HCl水溶液，用EtOAc(2×10mL)萃取该水性混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以得到残余物。通过柱色谱法(SiO2)纯化该残余物，使用20％EtOAc/己烷溶剂混合物洗脱，得到95.5mg I-51(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)确证了结构。
N-{4-[1-(2，4-二氯-苄基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基]-苯基}-甲磺酰胺，B09的合成：在-10℃，向NaH(60％的矿物油分散体，24mg，0.59mmol，2当量)的DMF(2mL)悬浮液中添加N-[4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基)-苯基]-甲磺酰胺，I-51(95mg，0.298mmol，1当量)。使反应混合物暖热到室温，在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却到0℃，逐渐添加2，4-二氯苄基氯(71mg，0.36mmol，1.2当量)。使反应混合物暖热到室温，搅拌4h。用10％HCl水溶液(10mL)结束反应混合物，用醚(3×20mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物。通过柱色谱法纯化该残余物，使用7％EtOAc/己烷作为洗脱剂，提供38mg B09(收率30％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.34(s，3H)，3.07(s，3H)，4.83(s，2H)，5.99(d，J＝8Hz，1H)，6.37(br s，1H)，6.7(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，7.03(s，4H)，7.2(d，J＝2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LCMS(ESI-)：447，99％。
根据Abramovitz等人的方法[Bioch.Biophys.Acta，1473，285-293(2000)]，测定本发明化合物与前列腺素类EP3受体的结合程度。表1的栏2显示活性。IC50＜1μM的化合物示为+++；IC50为1-10μM的化合物示为++；IC50＞10μM的化合物示为+。
 化合物No B(X)   活性
 B01   +++
 B02   ++
 B03   ++
 B04   ++
 B05   ++
 B06   ++
 B07   +
 B08   ++
 B09   +
 B10   ++
 B11   ++
 B12   +++
 B13   +++
 B14   ++
 B15   ++
 B16   +
 B17   ++
 B18   +++
 B19   +++
 B20   +++
 B21   +
 B22   +
 B23   ++
 B24   ++
 B25   +
 B26   +++
 B27   ++
 B28   ++
 B29   +++
 B30   +++
 B31  +++
 B32  +++
 B33  +++
 B34  +++
 B35  +++
 B36  +++
 B37  +++
 B38  +++
 B39  +++
 B40  +++
 B41  +++
 B42  +++
 B43  ++
 B44  ++
 B45  +++
 B46  +++
 B47  +++

Claims (36)

1.下式的化合物：
Figure A2005800426790002C1
其中
A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环，所述的稠合A/B环体系包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子，并且所述环额外地被零至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基；
a和b分别表示残基Y和D的连接点，而且a和b在所述稠合A/B环体系上互为迫位关系；
d和e表示在所述稠合A/B环体系中环A和环B之间的稠合点；
D是芳环或杂芳环体系，所述环体系额外地被零至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；
Y为链中包括0至8个原子的连接基；
M选自：芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基；
R1选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和CF3；并且
当Y为单原子连接基时，R1还可以为低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Y选自C1至C8烷基，其中一个或两个-CH2-可以被-O-、-C(＝O)-、-CH＝CH-、-CF2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-或-N(烷基)-代替。
3.权利要求1的化合物，其中Y为链中包含一个原子或两个原子的连接基。
4.权利要求3的化合物，其中Y选自-CH2-、-O-、-OCH2-、-S-、-SO-、和-SO2-；并且左手的键表示与环A或B的连接点。
5.权利要求1至4之一的化合物，其中D为被零至四个取代基取代的苯基。
6.权利要求1至4之一的化合物，其中D为被零至四个取代基取代的萘基。
7.权利要求1至4之一的化合物，其中D为被零至四个取代基取代的单环杂芳基。
8.权利要求1至4之一的化合物，其中D为被零至四个取代基取代的双环杂芳基。
9.权利要求1至4之一的化合物，其中R1选自：苯基、取代的苯基、5-元环杂芳基、取代的5-元环杂芳基和CF3。
10.权利要求1至4之一的化合物，其中M选自：芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中M选自：苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基。
12.权利要求1至4之一的化合物，其中所述A/B环体系是一对稠合5-元环：
Figure A2005800426790004C1
13.权利要求1至4之一的化合物，其中所述A/B环体系是一对稠合6-元环：
14.权利要求1至4之一的化合物，其中所述A/B环体系是稠合的5-元和6-元环对：
Figure A2005800426790004C3
15.权利要求14的化合物，其中所述A/B环体系是吲哚。
16.一种用于治疗或预防前列腺素介导的疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-4之一的化合物或其盐、水合物或酯。
17.权利要求16的方法，其中所述疾病或病症选自：疼痛、与风湿热相关的发热或炎症、流感或其它病毒感染、普通感冒、痛经、头痛、偏头痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤，包括辐射和腐蚀性化学损伤、晒斑、免疫和自身免疫疾病；
细胞肿瘤转化或转移性肿瘤生长；
糖尿病视网膜病、肿瘤血管发生；
前列腺素诱导的与痛经相关的平滑肌收缩、早产、哮喘或嗜酸性粒细胞相关的病变；
阿尔茨海默病；
青光眼；
骨丢失；
骨质疏松症；
佩吉病；
消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其它胃肠损伤；GI出血；
选自低凝血酶原血症、血友病和其它出血问题的凝血病变；
肾病；
血栓形成、心肌梗死、中风；和
阻塞性血管疾病。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病为阻塞性血管疾病。
19.一种用于在动脉粥样硬化治疗中减少斑块的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-4之一的化合物或其盐、水合物或酯。
20.一种用于促进骨形成或用于细胞保护的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-4之一的化合物或其盐、水合物或酯。
21.一种用于治疗或预防疼痛、炎症、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风或血管阻塞性病变的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的环加氧酶抑制剂和权利要求1-4之一的化合物或其盐、水合物或酯。
22.一种药物组合物，其中包括药物学可接受的载体和权利要求1-4之一的化合物。
23.权利要求22的药物制剂，其包括选自血小板聚集抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药和环加氧酶抑制剂的额外治疗剂。
24.权利要求23的药物制剂，其中所述血小板聚集抑制剂选自：替罗非班、双嘧达莫、氯吡格雷和噻氯匹定。
25.权利要求23的药物制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀。
26.权利要求23的药物制剂，其中所述环加氧酶抑制剂选自：罗非考昔、美洛昔康、塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、伐地考昔、帕瑞考昔、cimicoxib、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康和LAS-34475。
27.一种用于筛选选择性前列腺素类受体配体的方法，该方法包括使权利要求1-4之一的经标记化合物与前列腺素类受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
28.权利要求27的方法，其用于筛选选择性EP3配体，该方法包括使经标记的化合物与克隆的人EP3受体接触，并测量它被测试化合物代替的程度。
29.下式的化合物：
Figure A2005800426790006C1
其中
A和B表示一对稠合的5-、6-或7-元环，所述的稠合A/B环体系包含零至四个选自氮、氧和硫的杂原子，并且所述环额外地被零至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、氧代、氧化物、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、螺噻唑烷基、苯氧基和苄氧基；
a和b分别表示残基Y和D的连接点，a和b在所述稠合A/B环体系上互为迫位关系；
d和e表示在所述稠合A/B环体系中环A和环B之间的稠合点；
U为C＝O或P＝O；
D是芳环或杂芳环体系，所述环体系额外地被零至四个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基、氟代低级烷基、-O-氟代低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基-低级烷基、羟基低级烷基、-CN、硝基、-S-低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、二低级烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰基、酰胺基、低级烷基亚砜、酰基氨基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；
Y为链中包括0至8个原子的连接基；
M选自：芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、C6至C20烷基和取代的C6至C20烷基；
R1选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和CF3；并且
当Y为单原子连接基时，R1还可以为低级烷基。
30.权利要求29的化合物，其中U为C＝O。
31.权利要求29的化合物，其中U为P＝O。
32.权利要求31或32的化合物，其中所述A/B环体系为吲哚。
33.权利要求32的化合物，其中Y为CH2。
34.权利要求33的化合物，其中M为芳基或取代的芳基。
35.权利要求32的化合物，其中D为苯基或噁二唑基。
36.权利要求35的化合物，其中R1选自：苯基、取代的苯基、5-元环杂芳基、取代的5-元环杂芳基、CH3和CF3。
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