CN1303384A - 吡咯并[1,2－a]吡嗪sPLA2抑制剂 - Google Patents

Abstract

式(Ⅰ)化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物以及含有它们作为活性组分用于抑制sPLA₂的组合物,其中R¹是－(L¹)－R⁶;其中L¹是1—18个原子的二价连接基团等,R⁶是被至少一个非干扰取代基等取代的碳环;R²是C1－C3烷基、C3－C4环烷基等;R³是－(L²)－(酸性基团);R⁴和R⁵是氢原子、非干扰取代基、碳环基团等;R^A是－C(=X)－C(=X)－NH₂等;X独立是氧原子或硫原子。

Description

吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA2抑制剂

技术领域

本发明涉及能有效抑制sPLA₂介导的脂肪酸释放的吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物。

背景技术

sPLA₂(分泌磷脂酶A₂)是可水解膜磷脂的酶，并被认为是能控制所谓花生四烯酸酯的级联(其中花生四烯酸(即水解产物)是起始原料)的定速酶。另外，已经知道在磷脂水解中产生的作为副产物的溶血磷脂是心血管疾病的重要介质。因此，为使该花生四烯酸酯级联和溶血磷脂的过量功能正常化，重要的是开发能够抑制sPLA₂介导的脂肪酸(如花生四烯酸)的释放的化合物，即能抑制sPLA₂的活性或产生的化合物。这些化合物可用于一般治疗由sPLA₂过量形成所诱发的和/或维持的症状，如败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、损伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性风湿病、动脉硬化、脑中风、脑梗塞、结肠炎、牛皮癣、心功能不全、心肌梗塞等。据认定sPLA₂参与作用广泛，并且除此之外，其作用较强。

已知的sPLA₂抑制剂的实例为EP-620214(JP公开号010838/95)、EP-620215(JP公开号025850/95)、EP-675110(JP公开号285933/95)、WO96/03376和WO99/00360中的吲哚衍生物；WO96/03120中的茚衍生物；WO96/03383中的中氮茚衍生物；WO97/21664和WO97/21716中的萘衍生物；WO98/18464中的三环衍生物；WO98/24437中的吡唑衍生物；WO98/24756中的苯基乙酰胺衍生物；WO98/24794中的苯基glyoxamide衍生物；WO98/25609中的吡咯衍生物。

发明公开

本发明提供具有sPLA₂抑活性并可用于治疗败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、损伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性风湿病、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、结肠炎、牛皮癣、心力衰竭和心肌梗塞的吡咯并[1,2-a]嗪衍生物。

本发明涉及式(Ⅰ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中R¹是氢原子或者选自(a)C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20链炔基、碳环基和杂环基，(b)由(a)代表的基团，其各自独立被至少一个选自非干扰取代基的基团取代，以及(c)-(L¹)-R⁶，其中L¹是选自氢原子、氮原子、碳原子、氧原子和硫原子的1-18个原子的二价连接基团，R⁶为选自(a)和(b)的基团；

R²是氢原子或者含有1-4个非氢原子的基团；

R³是-(L²)-(酸性基团)，其中L²是具有1-5个酸性连接基团长度的酸性连接基团；

R⁴和R⁵独立选自氢原子、非干扰取代基、碳环基、由非干扰取代基取代的碳环基、杂环基以及由非干扰取代基取代的杂环基；和

R^A是下式代表的基团：

其中L⁷是二价连接基团，其选自键或选自-CH₂-、-O-、-S-、-NH-或-CO-的二价基团，R²⁷和R²⁸独立为氢原子、C1-C3烷基或卤素；X和Y独立是氧原子或硫原子；Z是-NH₂或-NHNH₂。

优选的式(Ⅰ)化合物的亚类是其中R¹是二价连接基团，-(L¹)-是下式(Ⅰa)或(Ⅰb)或(Ⅰc)中任一个代表的基团的化合物：

其中Q¹是键或者任一二价基团(Ⅰa)或(Ⅰb),R³⁶各独立是氢原子、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C1-C8烷氧基。特别优选的R¹的连接基团-(L1)-是1或2个碳原子的亚烷基链，即-(CH₂)-或-(CH₂CH₂)-。

本发明优选的sPLA₂抑制剂化合物是式(Ⅱ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：其中R⁷是氢原子或者-(CH₂)m-R¹²其中m是1-6的整数，R¹²是(d)下式代表的基团：其中a、c、e、n、q和t独立是0-2的整数，R¹³和R¹⁴独立选自卤原子、C1-C10烷基、C1-C1O烷氧基、C1-C10烷硫基、芳基、杂芳基和C1-C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L⁵是-(CH₂)v-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,v是0-2的整数，β是-CH₂-或-(CH₂)₂-,γ是氧原子或硫原子，b是0-3的整数，d是0-4的整数，f、p和w独立是0-5的整数，g是0-2的整数，r是0-7的整数，u是0-4的整数，或者是(e)，它是由至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、芳基和卤素的取代基所取代的(d)的成员；

R⁸是C1-C3烷基、C1-C3链烯基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、C1-C2卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基；

R⁹是-(L³)-R¹⁵，其中L³是下式代表的基团：其中M是-CH₂-、-O-、-N(R²⁴)-或-S-,R¹⁶和R¹⁷独立是氢原子、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基或卤素，R²⁴是氢原子或C1-C6烷基，R¹⁵由下式代表：

其中R¹⁸是氢原子、金属或C1-C10烷基，R¹⁹独立是氢原子或C1-C10烷基，t是1-8的整数；

R¹⁰和R¹¹独立是氢原子或者非干扰取代基，其选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷基芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯基氧基、C2-C8链炔基氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基、C2-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、-C(O)O(C1-C8烷基)、-(CH₂)_z-O-(C1-C8烷基)、苄氧基、芳基氧基、芳基硫基、-(CONHSO₂R²⁵)、-CHO、氨基、脒基、卤素、氨基甲酰基、羧基、烷酯基、-(CH₂)_z-CO₂H-、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫代缩醛、硫代羰基或羰基，R²⁵是C1-C6烷基或芳基，z是1-8的整数；R^B是下式代表的基团：

其中Z定义同上。

当以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上时，两个以上的R¹³或R¹⁴可以彼此不同。当R¹³是萘基上的取代基时，该取代基可在萘基上的任何独立的位置被取代。

本发明还涉及优选的由式(Ⅰ)或(Ⅱ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中该R¹和R⁷由下式代表：

其中R¹³、R¹⁴、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ定义同上，L⁶是键、-CH₂-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-。

当以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上时，两个以上的R¹³或R¹⁴可以彼此不同。当R¹³是萘基上的取代基时，该取代基可在萘基上的任何独立的位置被取代。

本发明还涉及优选的由式(Ⅰ)或(Ⅱ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中分别对于式(Ⅰ)和(Ⅱ)而言，R²或R⁸的取代基选自C1-C3烷基或者C3-C4环烷基。

本发明还涉及优选的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物、其前药，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中L²和L³是-O-CH₂-。

本发明还涉及优选的由式(Ⅲ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：其中R²⁰是下式代表的基团：

其中L⁶、R¹³、R¹⁴、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ的定义同上；

R²¹是C1-C3烷基或者C3-C4环烷基；

L⁴是-O-CH₂-、-S-CH₂-、-N(R²⁴)-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-CH(CH₃)-或-O-CH((CH₂)₂Ph)-，其中R²⁴是氢原子或C1-C6烷基，Ph是苯基；

R²²是-COOH、-SO₃H或P(O)(OH)₂；

R²³是氢原子、C1-C6烷基、C7-C12芳基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C2-C6卤代烷氧基、卤素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基氧基、芳基硫基、碳环或杂环基；R^B的定义同上。

当以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上时，两个以上的R¹³或R¹⁴可以彼此不同。当R¹³是萘基上的取代基时，该取代基可在萘基上的任何独立的位置被取代。

本发明还涉及最优选的由式(Ⅳ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中R²⁰、R²¹、R²³和R^B定义同上，k是1-3的整数。

本发明还涉及式(Ⅲ)中所述的优选的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中L⁴是-O-CH₂-。

本发明还涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)中所述的优选的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R^A和R^B是-COCONH₂。

本发明还涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的优选化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R^A和R^B是-CH₂CONH₂。

本发明还涉及式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的优选化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R^A和R^B是-CH₂CONHNH₂。

本发明还涉及酯类前药形式的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的优选的化合物。

本发明还涉及特别优选的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的sPLA₂抑制剂化合物，即，吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物和其前药、其母体酸或其药学上可接受的盐或其溶剂化物选自：[6-苄基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-环己基甲基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(3-甲氧基苄基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-6-基甲基)-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(2-联苯甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-环戊基甲基-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(2-苄基)苄基]-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(3-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-3-异丙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-3,7-二乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-8-草氨酰基-3-苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-3-异丁基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[3,6-二苄基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-苯基乙炔基苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-苯氧基苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(3-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(5-甲基噻吩-2-基)苄基）-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酰[7-乙基-6-(2-(4-甲氧基苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(4-甲基苯基)苄基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-苯乙基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-环丙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-环丙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-3-环己基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(2-联苯甲基)-3-环己基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-3,7-二甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基甲基）-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(3-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠。

本发明最优选的sPLA₂抑制剂是[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸甲酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸吗啉基乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸甲酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸乙酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基）苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸吗啉基乙酯，和[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠。

本发明还涉及药用组合物，其含有作为活性组分的以上式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)中任一个所述的化合物，或者以上所命名的、或者以下表14-25中所列的或者以实施例中任一个所述的化合物。

本发明还涉及以上段落中所述的用于抑制sPLA₂的药用组合物。

本发明还涉及以上段落中所述的用于治疗或预防炎性疾病的药用组合物。

本发明还涉及抑制sPLA₂介导的脂肪酸释放的方法，它包括使sPLA₂与治疗有效量的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物接触。

本发明还涉及治疗哺乳动物，包括人以减轻炎性疾病病理作用的方法；其中该方法包括给予该哺乳动物吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物。

本发明还涉及用于治疗炎性疾病的以上式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)中任一个所述的、或者以上所命名的、或者以下表14-25中所列的或者以下实施例中任一个所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物或者含有有效量该化合物的药用制剂。

本发明还涉及用作抑制sPLA₂介导的脂肪酸释放的抑制剂的化合物或者含有有效量吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的以上段落所述的制剂。

本发明还涉及基本上根据以上任何实施例所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA₂抑制剂。

在本说明书中，单独使用或者与其它术语结合使用的术语“烷基”是指具有特定数目碳原子的直或支链一价烃基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基等。

本发明中单独使用或者与其它术语结合使用的术语“链烯基”是指具有特定数目碳原子并且具有至少一个双键的直或支链一价烃基团。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、异戊烯基、各种丁烯基异构体等。

本说明书中所用的术语“链炔基”是指具有特定数目碳原子并且具有至少一个三键的直或支链一价烃基团。该链炔基可含有(a)双键。链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬炔基等。

本说明书中所用的术语“碳环基团”是指由饱和或不饱和、取代或非取代的5-14元，优选5-10元，更优选5-7元有机环形成的基团，其中形成环的原子(氢原子除外)仅是碳原子。含有2或3个碳环的基团也包括在以上所述的基团中。典型的碳环基团的实例包括(f)环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；环烯基(如环丁烯基、环戊烯基、环已烯基、环庚烯基和环戊烯基)；苯基、螺[5,5]十一烷基、萘基、降冰片基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯基乙烯基、苯基环己烯基、苊基(acenaphthyl)、anthoryl、联苯基、联苄基以及下式代表的苯基烷基苯基衍生物：其中x是1-8的整数。

术语“螺[5,5]十一烷基”是指下式代表的基团：

苯基、环己基等是R⁴和R⁵中优选的碳环基团。

本说明书中所用的术语“杂环基团”是指具有5-14个环原子并且含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、取代或非取代杂环。该杂环基团的实例包括吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、norharmanyl、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、氨茴基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、puridinyl、二吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、oxacanyl、1,3-二氧戊环基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、四氢噻吩基、五亚甲基sulfadyl、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、1,4-噻噁烷基、氮杂环丁烷基、六亚甲基亚胺鎓、七亚甲基亚胺鎓、哌嗪基等。

呋喃基、噻吩基等是R⁴和R⁵中优选的杂环基团。

R¹中优选的碳环和杂环基团是(g)下式代表的基团：

其中R¹³和R¹⁴独立选自卤素、C1-C10烷基、C1-10烷氧基、C1-C10烷硫基、芳基、杂芳基和C1-C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH₂)v-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,v是0-2的整数；α是氧原子或硫原子；β是-CH₂-或-(CH₂)₂-；γ是氧原子或硫原子；b是0-3的整数，d是0-4的整数；f、p和w是0-5的整数；r是0-7的整数，u是0-4的整数。当以上b、d、f、p、r、u和/或w是2或2以上时，两个以上的R¹³或R¹⁴可以彼此不同。当R¹³是萘基上的取代基时，该取代基可在萘基上的任何独立的位置被取代。更优选的实例包括(h)下式代表的基团：

其中R¹³、R¹⁴、α、β和γ定义同上，L⁶是键、-CH₂-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,y是0或1。当R¹³是萘基上的取代基时，该取代基可在萘基上的任何独立的位置被取代。

“吡咯并[1,2-a]吡嗪环”由以下结构式及其用数字表示的取代基取代的环位置共同表示：

本说明书中术语“非干扰的取代基”是指适于在式(Ⅰ)所代表的吡咯并[1,2-a]吡嗪环的3和4位上取代的基团以及适于以上所述的“碳环基团”和“杂环基团”取代的基团。非干扰取代基的实例包括C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C7-C12芳烷基(如苄基和苯乙基)、C7-C12烷基芳基、C2-C8链烯基氧基、C2-C8链炔基氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C8烷氧基、C2-C12烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基)、C2-C12烷氧基烷氧基(如甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基)、C2-C12烷基羰基(如甲基羰基和乙基羰基)、C2-C12烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基和乙基羰基氨基)、C2-C12烷氧基氨基(如甲氧基氨基和乙氧基氨基)、C2-C12烷氧基氨基羰基(如甲氧基氨基羰基和乙氧基氨基羰基)、C1-C12烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基和乙基甲氨基)、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基(如甲硫基羰基和乙硫基羰基)、C1-C8烷基亚磺酰基(如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基)、C1-C8烷基磺酰基(如甲磺酰基和乙磺酰基)、C2-C8卤代烷氧基（如2-氯乙氧基和2-溴乙氧基)、C1-C8卤代烷基磺酰基(如氯甲基磺酰基和溴甲基磺酰基)、C2-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基(如羟甲基和羟乙基)、-C(O)O(C1-C8烷基)(如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、-(CH₂)_z-O-(C1-C8烷基)、苄氧基、芳基氧基(如苯氧基)、芳基硫基(如苯硫基)、-(CONHSO₂R²⁵)、-CHO、氨基、脒基、卤素、氨基甲酰基、羧基、烷酯基、-(CH₂)_z-CO₂H(如羧甲基、羧乙基和羧丙基)、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼基、肼基、羟基、羟氨基、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫代缩醛、硫代羰基、羰基、碳环基团、杂环基团等，其中z是1-8的整数，R²⁵是C1-C6烷基或芳基。这些基团可至少被一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基和卤素的取代基所取代。

在R¹中的“非干扰取代基”优选的是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和C1-C6卤代烷基。更优选的是卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基和C1-C3卤代烷基。

在R⁴、R⁵、R¹⁰和R¹¹中的“非干扰取代基”优选是(i)C1-C6烷基、芳烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C2-C6卤代烷氧基、卤素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基氧基、芳硫基、碳环基团和杂环基团。更优选是(j)C1-C6烷基、芳烷基、羧基、C1-C6羟基烷基、苯基和C1-C6烷氧基羰基。

本说明书中的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本说明书中的术语“环烷基”是指具有特定数目碳原子的一价环烃基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

本说明书中的术语“环烯基”是指具有特定数目碳原子并且具有至少一个双键的一价环烃基团。环烯基的实例包括1-环丙烯基、2-环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基等。

在本说明书中，“烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

在本说明书中，“烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。

本说明书中术语“酸性基团”是指当与吡咯并[1,2-a]吡嗪环通过适当的连接原子相连时能形成氢键的提供质子的有机基团(以下定义为酸性连接基团)。酸性基团的实例包括(k)下式代表的基团：

其中R¹⁸是氢原子、金属或C1-C10烷基，R¹⁹各自独立是氢原子或C1-C10烷基。优选是(1)-COOH、-SO₃H或P(O)(OH)₂。更优选是(m)-COOH。

本说明书中术语“酸性连接基团”是指式-(L²)-代表的二价连接基团，其作用是将吡咯并[1,2-a]吡嗪环的1-位与“酸性基团”以一般性关系相连。其实例包括(n)下式代表的基团：其中M是-CH₂-、-O-、-N(R²⁴)-或-S-,R¹⁶或R¹⁷独立是氢原子、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、羧基或卤素。优选是(o)-O-CH2-、-S-CH₂-、-N(R²⁴)-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-CH(CH₃)-或-O-CH((CH₂)₂Ph)-，其中R²⁴是氢原子或C1-C6烷基，Ph是苯基。更优选是(p)-O-CH₂-或-S-CH₂-。

在本说明书中，术语“酸性连接基团的长度”是指在将吡咯并[1,2-a]吡嗪环的1-位与“酸性基团”相连的连接基团-(L²)-的最短链中原子的数目(氢原子除外)。-(L²)-中存在的碳环当作是大约与该碳环的计算直径相等的原子数。因此，在该酸性连接基团中苯和环己烷环在计算-(L²)-长度中当作为两个原子。优选长度为2-3。

式(Ⅳ)中符号k优选是1。

本说明书中术语“卤代烷基”是指在独立位置上被以上所述的“卤素”取代的以上所述的“烷基”。卤代烷基的实例包括氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基等。

本说明书中术语“羟基烷基”是指在独立位置上被羟基取代的以上所述的“烷基”。羟基烷基的实例包括羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。优选羟甲基。

在本说明书中，在“卤代烷氧基”中的术语“卤代烷基”定义同上。其实例包括2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯乙氧基等。

本说明书中术语“芳基”是指单环的或稠合环的芳族烃。芳基实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。特别优选苯基和1-萘基。

本说明书中术语“芳烷基”是指其中以上所提的“烷基”被以上所提的“芳基”取代的基团。该芳基可以在任何可取代的位置具有键。其实例包括苄基、苯乙基、苯丙基(如3-苯丙基)、萘甲基(如1-萘甲基)等。

术语“含有1-4个非氢原子的基团”是指在吡咯并[1,2-a]吡嗪环的7-位上形成取代基的相对小的基团，该基团可只含有非氢原子，或者含有非氢原子加上需要满足该非氢原子的未取代的原子价的氢原子，例如(ⅰ)含有4个以下非氢原子的没有氢原子的基团，如-CF₃、-Cl、-Br、-NO₂、-CN、-SO₃；(ⅱ)含有4个以下非氢原子的具有氢原子的基团，如-CH₃、-C₂H₅、-CH=CH₂、-CH(CH₃)₂和环丙基。

本说明书中“烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。

作为式(Ⅰ)代表的化合物的R¹-R⁵和R^A的优选取代基的基团在项目(A)-(W)中给出。项目(f)-(m)是定义同上的基团。

作为R¹，优选(A):-(L¹)-R⁶,(B):-(CH₂)_1-2-(f),(C):-(CH₂)_1-2-(g)和(D):-(CH₂)_1-2-(h)。

作为R²，优选(E)：氢原子、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基；和(F):C1-C3烷基或C3-C4环烷基。

作为R^A，优选(G): -C(=O)-C(=O)-NH₂、-CH₂C(=O)-NH₂或-CH₂C(=O)-NHN₂；和(H):-C(=O)-C(=O)-NH₂。

作为R³，优选(Ⅰ):-(n)-(k),(J):-(n)-(l),(K):-(n)-(m),(L):-(o)-(k),(M):-(o)-(l),(N):-(o)-(m),(O):-(p)-(k),(P):-(p)-(l)和(Q):-(p)-(m)。

作为R⁴，优选(R)：氢原子或非干扰取代基，(S)：氢原子或者(i)，和(T)：氢原子或(j)。

作为R⁵，优选(U)：氢原子或(i)，(V)：氢原子或者(j)，和(W)：氢原子。

以下所示为式(Ⅰ)所代表的化合物的优选基团。(R¹,R²,R^A,R⁴,R⁵)=(A,E,G,R,U),(A,E,G,R,V),(A,E,G,R,W),(A,E,G,S,U),(A,E,G,S,V),(A,E,G,S,W),(A,E,G,T,U),(A,E,G,T,V),(A,E,G,T,W),(A,E,H,R,U),(A,E,H,R,V),(A,E,H,R,W),(A,E,H,S,U),(A,E,H,S,V),(A,E,H,S,W),(A,E,H,T,U),(A,E,H,T,V),(A,E,H,T,W),(A,F,G,R,U),(A,F,G,R,V),(A,F,G,R,W),(A,F,G,S,U),(A,F,G,S,V),(A,F,G,S,W),(A,F,G,T,U),(A,F,G,T,V),(A,F,G,T,W),(A,F,H,R,U),(A,F,H,R,V),(A,F,H,R,W),(A,F,H,S,U),(A,F,H,S,V),(A,F,H,S,W),(A,F,H,T,U),(A,F,H,T,V),(A,F,H,T,W),(B,E,G,R,U),(B,E,G,R,V),(B,E,G,R,W),(B,E,G,S,U),(B,E,G,S,V),(B,E,G,S,W),(B,E,G,T,U),(B,E,G,T,V),(B,E,G,T,W),(B,E,H,R,U),(B,E,H,R,V),(B,E,H,R,W),(B,E,H,S,U),(B,E,H,S,V),(B,E,H,S,W),(B,E,H,T,U),(B,E,H,T,V),(B,E,H,T,W),(B,F,G,R,U),(B,F,G,R,V),(B,F,G,R,W),(B,F,G,S,U),(B,F,G,S,V),(B,F,G,S,W),(B,F,G,T,U),(B,F,G,T,V),(B,F,G,T,W),(B,F,H,R,U),(B,F,H,R,V),(B,F,H,R,W),(B,F,H,S,U),(B,F,H,S,V),(B,F,H,S,W),(B,F,H,T,U),(B,F,H,T,V),(B,F,H,T,W),(C,E,G,R,U),(C,E,G,R,V),(C,E,G,R,W),(C,E,G,S,U),(C,E,G,S,V),(C,E,G,S,W),(C,E,G,T,U),(C,E,G,T,V),(C,E,G,T,W),(C,E,H,R,U),(C,E,H,R,V),(C,E,H,R,W),(C,E,H,S,U),(C,E,H,S,V),(C,E,H,S,W),(C,E,H,T,U),(C,E,H,T,V),(C,E,H,T,W),(C,F,G,R,U),(C,F,G,R,V),(C,F,G,R,W),(C,F,G,S,U),(C,F,G,S,V),(C,F,G,S,W),(C,F,G,T,U),(C,F,G,T,V),(C,F,G,T,W),(C,F,H,R,U),(C,F,H,R,V),(C,F,H,R,W),(C,F,H,S,U),(C,F,H,S,V),(C,F,H,S,W),(C,F,H,T,U),(C,F,H,T,V),(C,F,H,T,W),(D,E,G,R,U),(D,E,G,R,V),(D,E,G,R,W),(D,E,G,S,U),(D,E,G,S,V),(D,E,G,S,W),(D,E,G,T,U),(D,E,G,T,V),(D,E,G,T,W),(D,E,H,R,U),(D,E,H,R,V),(D,E,H,R,W),(D,E,H,S,U),(D,E,H,S,V),(D,E,H,S,W),(D,E,H,T,U),(D,E,H,T,V),(D,E,H,T,W),(D,F,G,R,U),(D,F,G,R,V),(D,F,G,R,W),(D,F,G,S,U),(D,F,G,S,V),(D,F,G,S,W),(D,F,G,T,U),(D,F,G,T,V),(D,F,G,T,W),(D,F,H,R,U),(D,F,H,R,V),(D,F,H,R,W),(D,F,H,S,U),(D,F,H,S,V),(D,F,H,S,W),(D,F,H,T,U),(D,F,H,T,V), 和(D,F,H,T,W)。

本发明优选的实施方案是其中R³是(I)-(Q)中任一项而(R¹,R²,R^A,R⁴,R⁵)是以上组合中任一项的化合物。

术语“炎性疾病”指疾病如肠炎、脓毒病、败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤引发的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、慢性风湿症、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、心力衰竭、心肌梗塞、牛皮癣、胰囊性纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节炎、关节强硬性脊椎炎、Reiter氏综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、幼年关节病或幼年关节强硬性脊椎炎、反应性关节病、感染性或感染后关节炎、淋病性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、Lyme病、与“血管综合征”有关的关节炎、多关节炎结节、过敏性脉管炎、Luegenec氏肉芽肿病、多肌痛风湿病、关节细胞关节炎、钙结晶沉积关节病、假痛风、非关节性风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球肘)、腕管综合征、重复使用损伤(打字)、关节炎的混合形式、神经性关节病(charco和关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心性网状组织细胞瘤、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着症、镰状细胞病和其它血红蛋白病、血脂蛋白过高症、血丙种球蛋白过少、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热、Behat氏病、全身性红斑狼疮或者复发性多软骨炎以及相关的疾病，它包括以足以抑制sPLA₂介导的脂肪酸释放，并由此抑制或预防花生四烯酸级联及其有害的产物的量给予需要此种治疗的哺乳动物治疗上有效量的式Ⅰ化合物。

术语“哺乳动物”包括人。

术语“溶剂化物”包括，例如与有机溶剂形成的溶剂化物、水合物等。

根据下列方法A-Ⅰ合成通式(Ⅰ)代表的本发明化合物。(方法A)其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R²²、X、Y和L⁴定义同上；R²⁶、R²⁷和R²⁸是C1-C3烷基；Hal是卤素，Met是碱金属。(步骤1)

本步骤目的是形成吡咯并[1,2-a]吡嗪环，可根据J.Chem.Soc.,Perkin Trans.l,1990,311-314(该公开内容结合到本发明中作为参考)中所述的方法进行。(步骤2)

本步骤目的是将1-位上的酮转化成烷氧基。向化合物(Ⅶ)中加入卤化剂，如三氯氧化磷、苯基膦酰二氯等，然后将得到的混合液回流1-8小时，优选3-5小时。将得到的化合物溶于醇(例如，甲醇、乙醇和正丙醇)中，向该溶液中加入C1-C3醇的碱金属化合物(如，甲醇钠和乙醇钠)、对甲苯亚磺酸钠等，然后在70℃-120℃下，优选在80℃-100℃下，将该混合液搅拌5-36小时，优选12-24小时。将得到的产物经一般处理后得到化合物(Ⅷ)。(步骤3)

本步骤目的是向吡咯并[1,2-a]吡嗪的6-位引入取代基，其可通过Friedel-Crafts反应进行。将化合物(Ⅷ)溶解于溶剂如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷等中，在-78℃至10℃下，优选在-20℃至冰冷却下，向该溶液中逐步加入R⁶COHal和路易斯酸(如AlCl₃、SbF₅、BF₃等)，然后在-10℃至10℃下，优选在0℃-10℃下，将得到的混合液搅拌5-30分钟，优选10-20分钟。另外，可不用任何溶剂进行该反应而使化合物(Ⅷ)溶于R⁶COHal中，然后根据以上所述的相同方法继续进行该步骤。将得到的产物经一般处理后得到化合物(Ⅸ)(见J.Med.Chem.,39,3636-58(1996)，该公开内容结合到本发明中作为参考)。(步骤4)

本步骤目的是将吡咯并[1,2-a]吡嗪的6-位上的羰基还原转化成亚甲基。将路易斯酸(如AlCl₃等)溶解于溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃等中，在-20℃至10℃下，优选在冰冷却下，向该溶液中加入还原剂如硼-叔丁胺配合物、硼氢化钠等，然后将得到的混合液搅拌5-30分钟，优选10-20分钟。在-20℃至10℃下，优选在冰冷却下，将溶于二氯甲烷、四氢呋喃等中的化合物(Ⅸ)加入到该反应混合液中，将得到的混合液优选搅拌20-30分钟，然后再在15℃-40℃下，优选在20℃-30℃下继续搅拌1-5小时，优选2-3小时。将得到的产物经一般处理后得到化合物(Ⅹ)(见J.Med.Chem.,39,3635-58(1996)，注意该公开内容结合到本发明中作为参考)。(步骤5)

本步骤目的是将烷氧基转化成酮。向化合物(Ⅹ)中加入酸，如浓盐酸等，然后在80℃-150℃下，优选在100℃-120℃下将该混合液搅拌1-5小时，优选2-3小时。将得到的产物经一般处理后得到化合物(Ⅺ)。(步骤6)

本步骤目的是将1-位的酮转化成卤素。向化合物(Ⅺ)中加入卤化剂，如三氯氧化磷、苯基膦酰二氯等，然后将该混合液回流1-8小时，优选3-5小时。将得到的产物经一般处理后得到化合物(Ⅻ)。(步骤7)

本步骤目的是将1-位上的卤素转化成(-L⁴-R²²)。向R²²-L⁴-H和碱金属化合物(如钠等)的混悬液中加入化合物(Ⅻ)和对甲苯亚磺酸钠等，然后在70℃-120℃下，优选在80℃-100℃下将该混合液搅拌5-36小时，优选12-24小时。将得到的产物经一般处理后得到化合物(ⅩⅢ)。(步骤8)

本步骤目的是向8-位上引入取代基。将化合物(ⅩⅢ)溶于溶剂如1,2-二氯乙烷、四氢呋喃等中，向该溶液中加入Hal-C(=X)-C(=X)-Hal(如，草酰氯)和碱如N-甲基吗啉、三乙胺等，然后在30℃-70℃下，优选在40℃-60℃下将该混合液搅拌1-10小时，优选3-6小时。将该反应混合液倒入冷的氨水溶液中，将得到的混合液搅拌5-30分钟，优选10-20分钟。将得到的产物经一般处理后得到化合物(ⅩⅤ)。(方法B)

其中R²、R⁴、R⁶、R²²、R²⁸、L⁴、X、Y和Hal定义同上，R⁵是氢。(步骤1)

本步骤目的是形成吡嗪环，可根据J.Am.Chem.Soc.,74,1580-84(1952)(该公开内容结合到本发明中作为参考)中所述的方法进行。(步骤2)

本步骤可根据方法A-步骤2中相同的方法进行。(步骤3)

本步骤目的是形成吡咯并[1,2-a]吡嗪环。在40℃-90℃下，优选在50℃-70℃下，将化合物(ⅪⅩ)与Hal-CH₂-C(=O)-R²的混合液搅拌3-36小时，优选12-24小时，得到季盐。将得到的季盐溶解于溶剂如1,2-二氯乙烷、乙腈等中，向该溶液中加入碱，如1,8-二氮杂双环[5,4,0]-十一-7-烯(DBU)、三乙胺等，然后在40℃至90℃下，优选在50℃-70℃下，将该混合液搅拌3-36小时，优选12-24小时。将得到的产物经一般处理后得到化合物(ⅩⅪ)。(步骤4)

本步骤可根据方法A-步骤3中相同的方法进行。(步骤5)

本步骤可根据方法A-步骤4-8中相同的方法进行。(方法C)

其中R⁴、R⁵和Hal定义同上，Boc是叔丁氧基羰基。(步骤1)

本步骤目的是进行化合物(ⅩⅩⅢ)和化合物(ⅩⅩⅣ)的缩合反应。将化合物(ⅩⅩⅢ)溶解于溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等中，向该溶液中加入化合物(ⅩⅩⅣ)和缩合剂如N,N-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(WSCD)、N,N-二羰基咪唑、碘化2-卤代-1-甲基吡啶鎓、二-2-吡啶基碳酸酯、1,1’-草酰二咪唑等，然后在-20℃至80℃下，优选在0℃至40℃下，将得到的混合液搅拌1-30小时，优选3-20小时得到化合物(ⅩⅩⅤ)。(步骤2)

本步骤目的是进行羟基氧化和环闭合反应。

氧化反应可根据常用的方法进行。在这方面，特别优选以下四种类型的氧化反应。

ⅰ)PCC氧化(将化合物(ⅩⅩⅤ)溶解于溶剂如二氯甲烷等中，向该溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(PCC)，然后在-20℃至60℃下，优选在0℃至40℃下，使该混合液反应1-30小时，优选3-20小时得到氧化产物)(见Tetrahedron Lett.,2647-2650(1975))。

ⅱ) Swern氧化(将二氯甲烷冷却至-78℃，然后向该溶剂中顺序加入草酰氯、二甲亚砜和化合物(ⅩⅩⅤ)。将该混合液温至-45℃至0℃，使该混合液反应1-30小时，优选1-10小时。将得到的产物经一般处理后，制备出目标化合物)(见J.Org.Chem,43,2480-2482(1978))。

ⅲ) Dess-Martin氧化(在溶剂如四氢呋喃中，使Dess-Martin试剂的二甲亚砜等的溶液与化合物(ⅩⅩⅤ)反应)(见J.Org.Chem.,48,4155-4156(1983))。

ⅳ)通过卤代含氧酸的氧化(根据文献(见J.Org.Chem.,52,2559-2562(1987))中所述的方法，在2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(piperizinyloxy)(TEMPO)存在下，使化合物(ⅩⅩⅤ)与氧化剂如卤代含氧酸等反应)，制备该化合物。可以用4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧、4-氰基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧等代替TEMPO)。作为卤代含氧酸，可用次氯酸钠、次溴酸钠、亚溴酸钠等。作为溶剂，可用乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷等)。

在环闭合反应中，将根据以上步骤制备的氧化产物溶解于溶剂如甲苯、乙酸乙酯、氯仿等中，然后在-10℃至80℃下，优选在0℃至40℃下，使该溶液反应1-30小时，优选5-20小时，得到化合物(ⅩⅩⅥ)。当反应进行较慢时，向该溶液中加入催化剂量的适当的酸(如对甲苯磺酸等)即可。(步骤3)

本步骤目的是脱去Boc基团的保护。将化合物(ⅩⅩⅥ)溶解于溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等中，向该溶液中加入无机酸(如，HCl、HBr、HI等)或有机酸(如，三氟乙酸、樟脑磺酸等)，然后在0℃至100℃下，优选在20℃至100℃下，使该混合液反应1-20小时，优选3-10小时，由此制备出化合物(ⅩⅩⅦ)。(步骤4)

本步骤目的是进行脱氢化反应。将化合物(ⅩⅩⅦ)溶解于溶剂如十氢化萘、喹啉、萘等中，向该溶液中加Pd、Pt、Rh、Ni、S或Se，然后在100℃至350℃下，使该混合液反应2-5小时，由此制备出化合物(ⅩⅧ)。当在反应体系中可存在氢受体如环己烯、马来酸等时，反应温度为100℃-150℃即可。(方法D)

其中R⁴和R⁵定义同上。(步骤1)

本步骤可根据方法C-步骤1中相同的方式进行。(步骤2)

本步骤可根据方法C-步骤2中氧化步骤的相同的方式进行。(步骤3)

本步骤目的是将亚甲基氧化形成酮。将化合物(ⅩⅩⅩ)溶解于二氯甲烷-甲醇、乙酸乙酯等中，然后在-78℃至0℃下，优选在-78℃至-30℃下，向该溶液中通入臭氧。5分钟至1小时后，向所得到的混合液中加入二甲硫或三苯膦，在0℃-60℃下，优选在10℃-40℃下，使该混合液反应1-2小时，得到化合物(ⅩⅩⅪ)。(步骤4)

本步骤目的是进行环闭合反应。将化合物(ⅩⅩⅪ)溶解于溶剂如乙醇等中，然后向该溶液中加入乙酸铵，再将该混合液回流5分钟-1小时，得到化合物(ⅩⅧ)。(方法E)

其中R²、R⁴、R⁵、R²²、L⁴、X和Y定义同上，R²⁹是具有离去基团如卤素、三氟甲磺酸酯的芳基或杂芳基，R³⁰是被芳基、杂芳基、取代的乙烯基、取代的乙炔基、烷基、烷氧基等取代的芳基或杂芳基。(步骤1)

本步骤是用钯催化剂，通过Suzuki反应或Sonogashira反应形成碳-碳键反应的步骤。通过该反应，根据Syn.Commun.,11,513(1981)(该公开内容结合到本发明中作为参考)、Tetrahedron Lett.,4467(1975)(该公开内容结合到本发明中作为参考)中所述的方法，将化合物(ⅩⅩⅫ)转化成化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。

在溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃等中，在钯催化剂(如Pd(Ph₃P)₄)和碱(如，碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、甲醇钠等)存在下，使化合物(ⅩⅩⅫ)与具有B(OH)₂(或者B(Et)₂)基团的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，如苯基硼酸反应得到所要求的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。该反应在0-100℃下，优选在0-80℃下进行。该反应进行5-50小时，优选15-30小时完成。当任选取代的芳基或任选取代的杂芳基具有干扰该反应的取代基时，可根据“Protective Groupsin Organic Synthesis”(Theodora W.Green(John Wiley & Sons))的方法，先将该取代基保护。然后在适当的步骤中脱保护。

在溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃等中，在钯催化剂(如Pd(Ph₃P)₂Cl₂)、二价铜试剂(如CuI)和有机碱(如，三乙胺和二异丙基乙胺)存在下，使化合物(ⅩⅩⅩⅡ)与具有乙炔基的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，如乙炔基苯反应得到所要求的化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。该反应在0-100℃下，优选在20-80℃下进行。该反应进行3-30小时，优选10-20小时完成。当任选取代的芳基或任选取代的杂芳基具有干扰该反应的取代基时，可根据“Protective Groups inOrganic Synthes”(Theodora W.Green(John Wiley & Sons)的方法，先将该取代基保护，然后在适当的步骤中脱保护。

在R30是被烷氧基取代的芳基或杂芳基情况下，将化合物(ⅩⅩⅫ)溶于溶剂如吡啶中，然后加入氧化铜(Ⅱ)、碱(如，碳酸钾)和取代的苯酚，在10-150℃下，优选在100-150℃下，将得到的混合液搅拌1-24小时，优选5-10小时。常规处理得到化合物(ⅩⅩⅩⅢ)。(步骤2)

本步骤可根据方法A的步骤6-8中所述相同的方式进行。(方法F)

其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R²²、X和Y定义同上。

当方法A中L⁴是CH₂S时，根据方法A也可以合成(ⅩⅩⅩⅦ)。(步骤1)

本步骤是将C1-位上的酮基转化成硫酮的步骤。可根据Monatshchem,126,747(1995)(该公开内容结合到本发明中作为参考)中所述的方法，进行该反应。将化合物(Ⅺ)溶于溶剂如吡啶中，然后在10-150℃下，优选在100-150℃下，将得到的混合液与五硫化二磷一起搅拌1-5小时，优选2-3小时。常规处理得到化合物(ⅩⅩⅩⅤ)。也可通过在溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺中，在10-150℃下，优选在50-100℃下，使化合物(Ⅺ)与Lawesson试剂反应1-5小时，优选2-3小时来进行该反应。(步骤2)

本步骤是将C1-位上的硫酮基转化成亚氨基硫化物基团的步骤。

将化合物(ⅩⅩⅩⅤ)溶于溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺中，加入R²²CH₂X(如，溴乙酸甲酯)和碱(如，碳酸钾)，在0-100℃下，优选在10-50℃下，将得到的混合液搅拌1-5小时，优选1-2小时。通过常规处理得到化合物(ⅩⅩⅩⅥ)。(步骤3)

本步骤可根据方法A的步骤8中所述相同的方式进行。(方法G)其中R²、R⁴、R⁶、R²²、R²⁸、L⁴、Hal、X和Y定义同上，R³¹是C1-C3烷基或芳基。(步骤1)

本步骤是将取代基引入到在C4-位上没有任何取代基的吡咯并[1,2-a]吡嗪的C4-位上。将化合物(ⅩⅩⅩⅧ)溶于溶剂如乙醚、四氢呋喃中，在-78至10℃下，优选在-30℃至冰冷却下，加入烷基锂(如，甲基锂、正丁基锂)，然后将得到的混合液搅拌15分钟至11时，优选15-30分钟。向以上混合液中加入R⁶CHO，将该混合液再搅拌15分钟至1小时，优选15-30分钟。通过常规处理得到化合物(ⅩⅩⅩⅨ)。(步骤2)

本步骤是将吡咯并[1,2-a]吡嗪的C4-位上的羟基还原，然后转化成亚甲基的步骤。可根据Tetrahedron,51,11043(1995)(该公开内容结合到本发明中作为参考)中所述的方法进行该反应。另外，还可根据以上方法A的步骤4，通过用还原催化剂如钯-碳和氢源如氢气、甲酸铵的催化氢化方法(参考Synth.Commun.,22,2673(1992)，该公开内容结合到本发明中作为参考)，通过用碘化钐的方法(参考Tetrahedron Lett.,30,2945(1989)，该公开内容结合到本发明中作为参考)等进行该反应。(步骤3)

本步骤可根据方法A的步骤5中所述相同的方式进行。(步骤4)

本步骤可根据方法A的步骤6中所述相同的方式进行。(步骤5)

本步骤是将吡咯并[1,2-a]吡嗪的C1-位上的氯代基团转化成磺酰基的步骤。将化合物(ⅩLⅡ)溶于醇溶剂如乙醇或二甲亚砜中，加入亚磺酸盐(如，对甲苯亚磺酸钠)然后在10-150℃下，优选在50-100℃下，将得到的混合液搅拌1-18小时，优选3-8小时。优选加入催化量的酸(如，盐酸)。通过常规处理得到化合物(ⅩLⅢ)。(步骤6)

本步骤可根据方法A的步骤7中所述相同的方式进行。(步骤7)

本步骤可根据方法A的步骤8中所述相同的方式进行。(方法H)

其中R¹、R²、R²²、L⁴、X、Y和Hal定义同上，R³²和R³⁵是C1-C3烷基，R³³是低级烷基或者是能与相邻的氧原子一起形成1,3-二氧戊环或1,3-二噁烷的基团，R³⁴是氢原子、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C2-C6卤代烷氧基、卤素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳氧基、芳硫基、碳环或杂环基团，Met是金属。(步骤1)

将化合物(ⅩLⅥ)溶于溶剂如二甲基甲酰胺中，加入卤代烷衍生物(如，溴代乙醛缩乙二醇等)和碱(如，碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等)，然后在10-80℃下，优选在20-60℃下，将得到的混合液搅拌3-80小时，优选5-70小时。通过常规处理得到化合物(ⅩLⅦ)。(步骤2)

本步骤是脱羧反应步骤。将化合物(ⅩLⅦ)溶于溶剂如二甲亚砜中，加入试剂如乙酸钾、乙酸钠，然后在20-200℃下，优选在100-180℃下，将得到的混合液搅拌1-20小时，优选3-15小时。通过常规处理得到化合物(ⅩLⅧ)。(步骤3)

本步骤是烷基金属试剂向腈基团的加成反应步骤。将溶于乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等中的化合物(ⅩLⅧ)加入到-20℃至30℃下的格氏试剂(R¹MgHal,Hal为卤素)或者R¹Li的乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶液中，然后在0-70℃下，优选在20-60℃下，将该混合液搅拌1-20小时，优选2-10小时。用酸如稀硫酸，通过常规处理得到化合物(ⅠL)。(步骤4)

本步骤是形成吡咯环的步骤。将化合物(ⅠL)溶于溶剂如四氢呋喃中，加入取代的烯丙基胺和催化量的酸(如，1N盐酸)，然后在0-100℃下，优选在0-50℃下，将该混合液搅拌1-5小时，优选1-2小时。通过常规处理得到化合物(L)。或者，在溶剂如四氢呋喃中，通过使用酸如盐酸水解该缩醛部分，将化合物(ⅠL)转化成酮醛。接着，在0-100℃下，优选在0-50℃下，在合适的溶剂中将该混合液用取代的烯丙基胺处理1-5小时，优选1-2小时，得到化合物(L)。(步骤5)

本步骤是向吡咯环上引入烷氧基羰基的步骤。按方法A的步骤3所述，用氯甲酸盐进行该反应。或者，可在0-100℃下，优选在10-40℃下，在溶剂如四氢呋喃中，通过与三氯乙酰氯搅拌1-5小时，优选1-2小时，可将化合物(L)转化成三氯乙酰基的形式。接着，在0-100℃下，优选在10-60℃下，在适当的醇中，将该混合液用相同醇的金属醇盐处理1-5小时，优选1-2小时，得到化合物(LⅠ)。(步骤6)

本步骤是通过碘内酯化反应形成吡咯并吗啉环的步骤。将化合物(LⅠ)溶于溶剂如乙腈中，加入碘，然后在0-50℃下，优选在10-30℃下，将该混合液搅拌1-10小时，优选1-3小时。通过常规处理得到化合物(LⅡ)。(步骤7)

本步骤是通过除去HI形成双键的步骤。将化合物(LⅡ)溶于溶剂如甲苯、乙腈、四氢呋喃中，加入碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯，然后在0-100℃下，优选在20-80℃下，将该混合液搅拌1-5小时，优选1-3小时。通过常规处理得到化合物(LⅢ)。(步骤8)

本步骤是形成吡咯并[1,2-a]吡嗪环的步骤，可根据J.Org.Chem.,53,4650(1988)(该公开内容结合到本发明中作为参考)中所述的方法进行。将化合物(LⅢ)溶于醇性溶剂或溶剂如乙腈、四氢呋喃中，加入氨源如乙酸铵，然后在0-100℃下，优选在20-80℃下，将该混合液搅拌3-24小时，优选5-18小时。通过常规处理得到化合物(LⅣ)。(步骤9)

本步骤可根据方法A的步骤6-8中所述相同的方式进行。(方法Ⅰ)其中R²、R⁶、R²²、R²⁶、R³⁴、L⁴、X、Y和Hal定义同上。(步骤1)

本步骤可根据方法A的步骤3中所述相同的方式进行。(步骤2)

本步骤可根据方法A的步骤4中所述相同的方式进行。(步骤3)

本步骤为在吡咯的N1-位上进行N烯丙基化反应的步骤。将化合物(LⅦ)溶于溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺中，加入烯丙基卤衍生物和碱(如，氢化钠、碳酸钾)，然后在0-100℃下，优选在0-50℃下，将该混合液搅拌1-10小时，优选1-3小时。通过常规处理得到化合物(LⅧ)。(步骤4)

本步骤可根据方法H的步骤6-9中所述相同的方式进行。

由于本发明化合物具有酸性或碱性官能团，因此可以形成比原化合物具有更高水溶性和更适合的生理性质的各种盐。典型的药学上可接受的盐的实例包括与碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、镁、铝等)的盐，但并不是指这些药学上可接受的盐仅限于此。盐容易由游离酸通过将溶液中的酸用碱处理，或者使酸与离子交换树脂接触来制备。“药学上可接受的盐”（如，S.M.Berge等，“PharmaceuticalSalts”,J.Phar.Sci.,66,1-19 (1977))的定义中还包括本发明化合物与相对无毒性的无机碱和有机碱(如胺阳离子、铵和季铵)形成的加成盐，该碱源于具有足够形成本发明化合物的盐的碱性的含氮碱。另外，可使本发明化合物的碱性基团与适当的有机或无机酸反应形成盐，如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、camcyrates(语音)、碳酸盐、氯化物、clubranates(语音)、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、edicirates(语音)、estrates(语音)、乙醇盐、氟化物、富马酸盐、gluseptates(语音)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycolialsanyrates(语音)、己基间苯二酚盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫羰酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、malseates(语音)、manderates(语音)、甲醇盐、溴甲烷、硝酸甲酯、甲基硫酸盐、粘酸盐、napcylates (语音)、硝酸盐、油酸盐、oxarate、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、salicirates、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、tanates (语音)、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、戊酸盐等。在形成水合物时，可使所研究的化合物与适当数量的水分子配合。

在本发明化合物具有一个或多个手性中心情况下，它可以以光学活性形式存在。同样地，在化合物含有链烯基或链炔基情况下，可能有顺和反式异构体。R-和S-异构体混合物和顺-和反-异构体混合物以及含有外消旋混合物的R-和S-异构体混合物也包括在本发明的范围之内。在取代基如烷基中也可以存在不对称碳原子。所有这些异构体与这些混合物一起都包括在本发明的范围之内。在需要特定立体异构体的情况下，可应用本领域技术人员已经熟悉的方法，即其中将先前已经分离的具有不对称中心的起始原料经立体专一性反应得到原料制备，或者可通过制备立体异构体混合物，然后根据熟悉的方法分离该混合物制备。例如，可使外消旋混合物与某些其它化合物的单一对映体反应。将该外消旋形式转变为非对映异构体和非对映异构体的混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解性，所以可用常用的方法，如结晶进行分离。

前药是具有能够化学上或代谢上分解的基团的化合物的衍生物，并且这些前药是本发明化合物，它可通过在生理条件下溶剂解作用或者将化合物置于体内而变成药学活性化合物。虽然本发明化合物的衍生物其酸性衍生物和碱性衍生物都显示出活性，但是酸性衍生物在哺乳动物中的溶解性、组织亲和性以及释放控制性更强(Bungard,H.,Design of Prodrugs,7-9页，21-24页，Elsevier,Amsterdam,1985)。酯类前药是非常熟悉的前药(见Silverman,RichardB,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第8章，NewYork,NY Academic Press,ISBN 0-12-643730-0)，并且是本发明化合物的优选前药形式，还是本发明所述治疗炎性疾病方法中所用的前药。例如，本领域技术人员非常熟悉各自含有酸性衍生物的前药，如酯，其可通过使基础的酸化合物与适当的醇反应制备，或者含有酰胺的前药，其可通过使基础的酸化合物与适当的胺反应制备。由本发明化合物中含有的酸性基团所得的简单脂肪族或芳族酯是优选的前药。作为前药特别优选的酯是甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉基乙基酯和N,N-二乙基羟乙酰胺基酯。

甲酯前药可通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与碘甲烷(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA；项目编号28,956-6)反应制备。

乙酯前药可通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与碘乙烷(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA；项目编号Ⅰ-778-0)反应制备。

N,N-二乙基羟乙酰胺基酯前药可通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(由Aldrich ChemicalCo.,Milwaukee,Wisconsin USA；项目编号25,099-6)反应制备。

吗啉基乙基酯前药可通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA；项目编号C4,220-3)反应制备。

可以任选制备双酯类型前药，如(酰氧基）烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯型前药。

术语“抑制”是指从预防和治疗疾病观点看，本发明化合物明显降低由sPLA₂引起的脂肪酸的释放。术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或添加剂能与制剂中的其它组分相容并且对接受者是无害。

根据以下描述的实验实施例的说明，本发明化合物显示出sPLA₂抑制活性。因此，当给予任何哺乳动物(包括人)治疗有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)代表的化合物、其前药衍生物、或其药学上可接受的盐或其溶剂化物时，它们作为下列疾病的治疗药物发挥作用：败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、损伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性风湿症、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、结肠炎、疥癣、心力衰竭、心梗塞。

可以通过各种途径，包括口服、气雾剂、直肠、经皮肤、皮下、静脉内、肌内和鼻腔途径，给予患者本发明化合物。本发明制剂可以通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂结合(如混合)来制备。可根据已知的方法，用熟知并易于得到的组分制备本发明的制剂。

在制备本发明组合物时，可将活性组分与载体混合，或者将活性组分用载体稀释，或者可将活性组分包含在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体作为稀释剂时，该载体是作用为介质的固体、半固体或液体物质。因此，可将本发明制剂制成片剂、丸剂、粉末剂、口腔内药物、酏剂、混悬剂、乳剂、溶解剂、糖浆剂、气雾剂(液体介质中的固体)和软膏剂的形式。每种制剂可含有多至10％的活性化合物。优选给药前配制本发明化合物。

制备制剂可以使用本领域技术人员熟知的任何适当的载体。在这些制剂中，载体是固体、液体或固体和液体混合物的形式。例如，可将本发明化合物溶于4％葡萄糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中而得到浓度为2mg/ml的静脉注射液。固体制剂包括粉末剂、片剂和胶囊剂。固体载体由一或多种用作芳香剂、润滑剂、溶解剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂、胶囊组成。口服片剂包含适当的赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙等，和崩解剂，如玉米淀粉、藻酸等和/或粘合剂，如明胶、阿拉伯树胶等，以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等。

在粉末剂药物中，载体是与充分研磨的活性组分混合的研磨均匀的固体。在片剂中，将活性组分以适当的比率与具有所需的粘合力的载体混合，然后以所要求的形状和大小固化。粉末药物和片剂含有约1-99％(重量)的为本发明新化合物的活性组分。适当的固体载体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜂蜡和可可脂。

纯净的液体制剂包括混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将活性组分溶解或混悬于药学上可接受的载体如无菌水、无菌有机溶剂及其混合液等中。常常可将活性组分溶解于适当的有机溶剂如聚乙二醇水溶液中。当将充分研磨的活性组分分散于淀粉水溶液、羧甲基纤维素钠溶液或者适当的油中时，可以制备其它的组合物。

冷冻干燥制剂可以通过将活性组分溶解于溶液如水中，如果必要，可带有助溶剂如柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸及其盐和稳定剂如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖，然后冷冻干燥来制备。

尽管剂量依据疾病状态、给药途径、患者年龄和体重而不同，然而成人口服剂量通常为0.01-50mg/kg/天。

本发明抑制sPLA₂介导的脂肪酸的释放的方法包括使哺乳动物sPLA₂与治疗有效量的以上所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA₂抑制剂(和含有这些抑制剂的制剂)接触。

优选以单位剂量形式给予哺乳动物本发明的化合物(每个式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或含有这些化合物的药物制剂)。该单位剂量形式可以是胶囊剂或片剂本身，或者是任何这些剂型的适当数量。单位剂量组合物中活性组分的量可以根据所涉及的具体治疗方案在约0.1-1000mg或以上变化或调节。根据患者的年龄和症状，有必要改变常规的剂量，这一点是应该知道的。剂量还依据给药途径而变。

应用吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA₂抑制剂(和含有这些抑制剂的制剂)治疗脓毒病的改进的方法可按如下所述进行。

可以通过注射(皮下或者肌内注射)或者通过静脉注射给予本发明抑制剂。静脉注射是给予所治疗哺乳动物的优选给药方式，它具有作用迅速的优点，并可快速进入循环系统，尤其是在紧急情况下。

根据患者的年龄和症状，有必要改变常规的剂量，这一点是清楚的。当然，为获得治疗或预防效果所给予的化合物的具体剂量将根据该病例的具体情况决定，包括，如所给予的化合物、给药途径和所治疗的症状。一般日剂量含有非毒性化合物(Ⅰ)的剂量水平大约从0.01mg/kg至50mg/kg体重的本发明活性组分。

本发明提供治疗或预防炎性疾病(如，脓毒病、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘)的方法是通过给予需要此种治疗的哺乳动物治疗上有效量的抑制剂进行。对脓毒病患者可连续或周期性给药。

决定是否开始治疗脓毒病将依据脓毒病临床特征表现或者显示脓毒级联(包括肾并发症或者血凝结异常或者多种器官衰竭)发生的实验室试验而决定。典型的临床特征为发热、受寒、心动过速、呼吸急促、精神状态变化、低温、高热、呼吸速率或心率加快或抑制、白细胞数目增加或降低以及低血压。这些及其它症状在本领域都是非常熟悉的，见标准参考资料，如Harrison’s Principles of InternalMedicine(ISBN 0-07-032370-4)1994,511-515页。

确定治疗的期限可根据从商业上提供的测试方法的标准临床试验结果或者能确定脓毒病症状的检测仪器决定。本发明方法可通过连续或周期性地给予治疗上有效量的抑制剂进行。可多至总共约60日给药，其优选治疗过程可持续多至10日。

本发明方法的结束治疗的决定可根据从商业上提供的测试方法的标准临床试验结果或者通过检测仪器或者根据脓毒病临床症状特征的消失来确定。脓毒病复发时可以恢复进行治疗。用本发明方法、化合物和制剂还可以成功治疗儿科形式的脓毒病。

当本发明化合物是结晶时，它可显示出不同的晶型和晶体特征。

以下实施例和试验实施例将详细说明本发明，但并不表明本发明仅限于此。

在实施例中，使用以下缩写。Me：甲基Et：乙基Pr：丙基Bu：丁基Ph：苯基DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯Boc：叔丁氧基羰基DMSO：二甲亚砜

实施本发明的最佳方式实施例1实施例1-步骤1

在60℃下，将720mg(5.81mmol)的化合物(1)和904mg(6.00mmol)的1-溴-2-丁酮的混合物加热20小时得到季盐(化合物(2))。NMR(CDCl₃)δ1.17(t,J=7.2Hz,3H),2.77(s,3H),2.94(q,J=7.2Hz,2H),4.19(s,3H),6.93(s,2H),8.57(d,J=3.9Hz,1H),9.17(d,J=3.9Hz,1H)。实施例1-步骤2

向步骤1中得到的粗品化合物(2)中加入22ml的1,2-二氯乙烷和1.32g(8.72mmol)的DBU，在70℃下，将得到的混合液加热，并在油浴中搅拌20小时。向该反应液中加入氯仿、水和盐水以分离有机层，用氯仿再提取水层。将有机层合并，经硫酸镁干燥，然后除去溶剂，残留物经硅胶柱层析。收集用氯仿-甲醇(100∶1)洗脱的部分得到化合物(3)(750mg,74％收率)，为油状物。NMR(CDCl₃)δ1.27(t,J=7.4Hz,3H),2.69(q,J=7.4Hz,2H),4.04(s,3H), 6.62(s,1H),7.00-7.03(m,1H),7.16(d,J=0.8Hz,1H),7.39-7.42 (m,1H)。实施例1-步骤3

将化合物(3)(2.4g,13.6mmol)溶于15ml的苯甲酰氯中，在内温-10℃至0℃下，用10分钟，向该溶液中加入5.42g(40.8mmol)的氯化铝。在5℃下，将得到的混合液再搅拌15小时。将该反应液倒入冰-水和氯仿的混合溶液中。分离有机层，用氯仿提取水层。将有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，再将残留物经硅胶层析。收集用氯仿-甲醇(40∶1)洗脱的部分得到化合物(4)(2.68g,75％收率)，为一结晶。将所得到的结晶用乙醚和己烷重结晶。熔点：83-84℃。元素分析C₁₇H₁₆N₂O₂,计算值：C,72.84；H,5.75；N,9.99实测值：C,72.94；H,578；N,10.16NMR(CDCl₃)δ1.08(t,J=7.4Hz,3H),2.33(q,J=7.4Hz,2H),4.10(s,3H),6.72(s,1H),7.31(s,1H),7.44-7.70(m,5H),8.66(d,J=0.9Hz,1H)。IR(CHCl₃)1615cm^-1。实施例1-步骤4

在冰冷却下，用3分钟，向240mg(1.8mmol)的氯化铝的12ml二氯甲烷溶液中加入312 mg(3.6mmol)硼-叔丁基胺复合物。在以上所述相同的条件下，将得到的混合液搅拌10分钟。冰冷却下，向所得到的混合液中滴加168mg(0.6mmol)化合物(4)的2.5ml二氯甲烷溶液，然后将该混合液搅拌20分钟，再在室温下搅拌3小时。向该反应混合液中加入氯仿、冰-水和稀盐酸，将该混合液搅拌数分钟，然后分离有机层，用氯仿再提取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经氧化铝柱层析。收集用氯仿-己烷(2∶1)洗脱的部分得到化合物(5)(99mg,62％收率)。

将该化合物用乙醚和己烷重结晶。熔点：56-57℃。元素分析C₁₇H₁₈N₂O，计算值：C,76.66；H,6.81；N,10.52实测值：C,76.47；H,6.80；N,10.53NMR(CDCl₃)δ1.27(t,J=7.5Hz,3H),2.69(q,J=7.5Hz,2H),4.04(s,3H),4.21(s,2H),6.73(s,1H),6.95-7.29(m,7H)。实施例1-步骤5

向1.7g(6.38mmol)化合物(5)中加入51ml浓盐酸，在110℃下，将得到的混合液在油浴中加热并搅拌140分钟。真空浓缩反应混合液。将残留物倒入冰-水和氯仿的混合溶液中，向该混合液中逐渐加入碳酸氢钠(12g)。分离有机层，将水层再用氯仿提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到化合物(6)的粗结晶(1.44g，89％收率)。该粗结晶可用于下一步。将该粗结晶用乙酸乙酯重结晶得到化合物，熔点：204-207℃。元素分析C₁₇H₁₈N₂O₂,计算值：C,72.32；H,6.43；N,9.92实测值：C,72.11；H,6.48；N,9.98NMR(CDCl₃)δ1.24(t,J=7.6Hz,3H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),4.16(s,2H),6.35-6.41(m,1H),6.69-6.72(m,1H),7.01-7.29(m,6H),9.97(brs,1H)。IR(CHCl₃)3419,3164,1647cm^-1。实施例1-步骤6

向1.18g(4.68mmol)化合物(6)中加入35ml三氯氧化磷，在油浴中，将该混合液回流4小时。将蒸馏除去过量三氯氧化磷得到的残留物溶于氯仿中，再将该混合液倒入冰-水中。将得到的混合液用氯仿提取。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析。收集用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱的部分得到化合物(7)(1.15g,91％收率)，为油状物。NMR(CDCl₃)δ1.31(t,J=7.8Hz,3H),2.75(q,J=7.8Hz,2H),4.25(s,2H),6.87(s,1H),6.99-7.02(m,2H,7.17-7.38(m,5H)。实施例1-步骤7

向甘醇酸甲酯(2ml)和钠(200mg,8.70mmol)的混悬液中按次序加入250mg(0.923mmol)化合物(7)的1ml甘醇酸甲酯溶液和25mg对甲苯亚磺酸钠，在90℃下，将得到的该混合液在油浴中加热20小时。将该反应混合液用氯仿稀释，向得到的混合液中加入盐水。分离有机层，将水层用氯仿再提取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析。收集用乙酸乙酯-己烷洗脱的部分得到化合物(8)(245mg,82％收率)，为油状物。NMR(CDCl₃)δ1.28(t,J=7.5Hz,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.78(s,3H),4.22(s,2H),5.01(s,2H),6.83(s,1H),6.89-7.29(m,7H)。实施例1-步骤8

向245mg(0.756mmol)化合物(8)的11ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入480mg(3.78mmol)草酰氯和382mg(3.78mmol)N-甲基吗啉，在50℃下的油浴中，将得到的混合液加热4小时。将该反应混合液倒入氨水中，室温下，将该混合液搅拌10分钟，然后用氯仿提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经氧化铝柱层析。收集用氯仿洗脱的部分得到化合物(Ⅰ-1)(137mg,46％收率)，为晶体。将该粗结晶用氯仿和甲醇重结晶得到化合物，熔点：151-152℃。元素分析C₂₁H₂₁N₃O₅,计算值：C,63.79；H,5.35；N,10.63实测值：C,63.67；H,5.56；N,10.43NMR(CDCl₃)δ1.21(t,J=7.5Hz,3H),2.85(q,J=7.5Hz,2H),3.75(s,3H), 4.24(s,2H), 4.97(s,2H), 5.70(brs,1H), 6.68(brs,1H), 7.06-7.14(m,3H),7.23-7.31(m,4H)。IR(CHCl₃)3515,3401,1762,1702,1655cm^-1。实施例2实施例2-步骤1

向110mg(0.278mmol)化合物(Ⅰ-1)的15ml甲醇溶液中加入0.56ml(0.556mmol)的1N氢氧化钠，室温下，将得到的混合液搅拌18小时。将该反应混合液真空浓缩，向该残留物中加入冰-水。向得到的混合液中加入1N盐酸(0.65ml)，室温下搅拌。过滤收集沉淀的结晶得到化合物(Ⅰ-2)(90mg,85％收率)。将得到的粗结晶用甲醇和氯仿重结晶得到化合物，分解点：211-213℃。NMR(DMSO-d₆)δ1.07(t,J=7.2Hz,3H),2.77(q,J=7.2Hz,2H),4.34(s,2H),4.65(s,2H),7.10-7.31(m,6H),7.46(brs,1H),7.73(d,J=4.8Hz,1H),8.03(brs,1H)。IR(KBr)3425,1709,1668,1640cm^-1。

按实施例1和2中所述类似的方法合成表1-4中所示的化合物(Ⅰ-3)-(Ⅰ-36)。

                  表1

                    表2

                    表3

                    表4

实施例37

实施例37-步骤1

向176mg(0.430mmol)化合物(Ⅰ-17)(根据实施例1相同的方法，由2,5-二甲基-3-甲氧基吡嗪合成(Heterocycles,1992,34(9),1759-1771))的6ml 1,4-二氧六环溶液中加入100mg(0.860mmol)二氧化硒，将得到的混合液回流9小时。真空浓缩所得到的混合液，残留物经硅胶层析。收集用氯仿-甲醇(40∶1)洗脱的部分得到化合物(Ⅰ-37)(63mg,34％收率)，为黄色结晶。熔点：201-202℃。元素分析C₂₂H₂₃N₃O₆,计算值：C,62.11；H,5.45；N,9.88实测值：C,62.11；H,5.46；N,9.84¹H-NMR(CDCl₃)δ1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.17(brs,1H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),3.75(s,3H),4.23(s,2H),4.43(s,2H),4.97(s,2H),5.56(brs,1H),6.70(brs,1H),7.03-7.10(m,2H),7.20-7.33(m,4H)。IR(KBr)3418,3260,1758,1692,1630,1606,1502,1344,1213,1159cm^-1实施例38

实施例38-步骤1

室温下，向19mg化合物(Ⅰ-37)的0.5ml甲醇和0.5ml四氢呋喃的溶液中加入0.07ml 4N氢氧化钠，在相同的温度下，将得到的混合液搅拌1小时。向该反应混合液中加入水和1ml 1N盐酸，将得到的混合液用乙酸乙酯提取。将有机层顺次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶得到化合物(Ⅰ-38)(16mg,88％收率)，为亮黄色结晶。熔点：211-212℃。元素分析C₂₁H₂₁N₃O₆,计算值：C,61.31；H,5.14；N,10.21实测值：C,61.16；H,5.19；N,10.13¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),4.31(d,J=3.0Hz,2H),4.35(s,2H),4.81(s,2H),5.31(brs,1H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.50(brs,1H),7.68(s,1H),7.89(brs,1H)。IR(KBr)3412,1712,1667,1501,1317,1227,1212,1163cm^-1。实施例39

实施例39-步骤1

将L-缬氨醇(9)(22.7g,220mmol)溶于200ml乙腈中。冰冷却下，向该混合液中加入41.7g(220mmol)的Boc-L-丙氨酸的100ml乙腈溶液。然后加入46.6g(242mmol)的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基）-碳化二亚胺盐酸盐，室温、通氮气下，将该混合液搅拌24小时。减压除去反应混合液中乙腈，将残留物倒入100ml水中，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。将残留物(77.5g)倒入稀盐酸水溶液中。将pH调节至2-3，然后用乙酸乙酯再提取全部溶液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩得到化合物(10)(35.7g,59％收率)，为无色结晶。将少量结晶用乙醚-己烷重结晶得到无色针状物。熔点：96.0-97.0℃。元素分析C₁₈H₂₆N₂O₄,计算值：C,56.91；H,9.55；N,10.21实测值：C,56.77；H,9.51；N,10.14¹H-NMR(CDCl₃)δ0.94(dd,J=8.7, 6.9Hz,6H),1.37(d,J= 7.2Hz,3H),1.45(s,9H),1.89(m,1H),2.28(brs,1H),3.57-3.77(m,3H),4.14(五重峰,J=7.2Hz,1H),5.05(d,J=6.6Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H)。IR(CHCl₃)3626,3437,1695,1496,1455,1392,1369,1325cm^-1。实施例39-步骤2

将化合物(10)(31.5g(107mmol))溶于350ml乙酸乙酯中。在-6℃(内温)下，向该混合液中顺次加入167mg(1.07mmol)的TEMPO(2,2,6,6,-四甲基哌啶-1-氧化物)、1.27g(10.7mmol)的溴化钾和268ml的0.4N NaOCl水溶液(用NaHCO₃将pH调节至9.60)，在相同温度下，将得到的混合液搅拌。45分钟后，将该反应混合液倒入100ml水中，振摇，然后用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，水层用乙酸乙酯再提取。有机层经硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，减压干燥得到25.3g亮乳色泡沫状物。将该残留物溶于200ml甲苯中，将该混合液室温下放置2小时。减压浓缩该反应混合液，残留物经硅胶层析。收集用己烷-乙酸乙酯(7∶1)洗脱的部分得到化合物(11)(14.1g，52％收率)，为无色结晶。将少量结晶用乙醚-己烷重结晶得到无色棱晶。熔点：165.0-166.0℃。元素分析C₁₃H₂₂N₂O₃，计算值：C,61.39；H,8.72；N,11.01实测值：C,61.33；H,8.74；N,10.95¹H-NMR(CDCl₃)δ1.15(d,J=6.9Hz,6H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.50(s,9H),2.39(m,1H),4.73(m,1H),5.90和6.08(各自为brs，共1H),7.89(brs,1H)。IR(CHCl₃)3408,1685,1472,1454,1437,1395,1370,1325cm^-1。实施例39-步骤3

向1.02g(3.99mmol)化合物(11)的5ml乙酸乙酯混悬液中加入10ml(40.0mmol)4N盐酸的乙酸乙酯液，室温下搅拌所得到的混合液。2小时后，过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤得到化合物(12)(655mg,86％收率)，为无色结晶。¹H-NMR(CD₃OD)δ1.57(d,J=7.2Hz,3H),1.77(s,6H),3.92(m,1H),4.13(q,J=7.2Hz,1H),4.30和4.35(各自为s，共1H)。实施例39-步骤4

将646mg(3.39mmol)的化合物(12)溶于2ml水中，然后逐渐加入碳酸氢钠使成碱性。将反应混合液用乙酸乙酯提取，然后用二氯甲烷提取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩，减压干燥得到517mg无色结晶。将该残留物(517g)溶于6.95ml的环己烯和1.4ml的甲醇中，向该混合液中加入290mg 10％Pd-C，然后在80℃下，将得到的混合液搅拌3.5小时。将混合液冷却至室温后，滤掉Pd-C。真空浓缩滤液。残留物(630mg)经硅胶层析。收集用甲苯-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分得到化合物(13)(285mg,55％收率)，为无色结晶。将少量结晶用乙醚-己烷重结晶得到无色棱晶。熔点：133.0-134.0℃。元素分析C₈H₁₂N₂O·0.1H₂O,计算值：C,62.40；H,7.99；N,18.19实测值：C,62.61；H,7.98；N,18.24¹H-NMR(CDCl₃)δ1.33(d,J=7.2Hz,6H),2.42(s,3H),2.84(m,1H),7.17(s,1H),12.48(brs,1H)。IR(CHCl₃)3373,1649,1612,1534,1467,1433,1389,1372cm^-1。实施例39-步骤5和6

向4.09g(26.9mmol)化合物(13)中加入11.2ml三氯氧化磷，然后在氮气下，将该混合液回流1小时。将该反应混合液冷却后，将该混合液逐渐倒入100ml冰-水和60ml乙醚中。向该混合液中加入45ml 28％氨水以调节pH至5-6。再向其中加入约40ml 5N氢氧化钠使成碱性，然后用乙醚提取。有机层经硫酸镁干燥，常压下除去溶剂得到5.38g化合物(14)，为棕色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.32(d,J=6.9Hz,6H),2.62(s,3H),3.06(m,1H),8.26(s,1H)。

向5.38 g化合物(14)的18ml甲醇溶液中加入18.6ml(93.0mmol)28％甲醇钠的甲醇溶液，然后将得到的混合液回流1小时。将该反应混合液冷却后，真空浓缩。将该残留物倒入30ml水中，用乙醚提取该混合液。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。常压下除去溶剂得到化合物(15)(4.27g,96％收率)，为棕色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.28(d,J=6.9Hz,6H),2.42(s,3H),2.95(m,1H),3.96(s,3H),7.85(s,1H)。实施例39-步骤7

按照实施例1中所述类似的方法，用化合物(15)为起始原料合成化合物(Ⅰ-39)。实施例40

通过进行实施例2中所述类似的反应合成化合物(Ⅰ-40)。实施例41

实施例41-步骤1

冰浴下，将7.24g(84.0mmol)异丁烯酸、16.3g(84.0mmol)的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐和7.54g(84.0mmol)的2-氨基-1-丁醇(16)溶解于100ml二氯甲烷中，室温下将该混合液搅拌20小时。除去二氯甲烷，然后向该残留物中加入水，用乙酸乙酯提取全部溶液。将有机层顺次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物(17)(12.4g,93％收率)，为黄色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.59(m,2H),1.98(s,3H),3.64(dd,J=11.1,6.0Hz,1H),3.74(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),3.93(m,1H),5.36(s,1H),5.73(s,1H),5.99(brs,1H)。IR(CHCl₃)3428,3004,2962,1711,1655,1617,1514cm^-1实施例41-步骤2

-78℃下，向49.0ml(690mmol)二甲亚砜的50ml二氯甲烷溶液中逐渐加入29.5ml(345mmol)草酰氯。将该混合液搅拌10分钟后，加入18.1g(115mmol)化合物(17)的100ml二氯甲烷溶液，在-78℃下，将所得到的混合液搅拌1小时。向该混合液中加入96.0ml(690mmol)三乙胺，再将该混合液搅拌1小时。向该反应混合液中加入10％盐酸，然后用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。

将该残留物溶于300ml二氯甲烷和100ml甲醇中，在-78℃下，向该溶液中通入臭氧气体。当反应溶液的颜色变成兰色时，加入36.0ml(575mmol)的二甲硫，室温下，将所得到的混合液搅拌2小时。将该反应混合液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。

将该残留物溶于200ml乙醇中。向该混合液中加入17.7g(230mmol)的乙酸铵，将所得到的混合液回流1小时。蒸馏除去乙醇后，向该残留物中加入水，再用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析。收集乙酸乙酯洗脱的部分得到化合物(18)(3.19g,20％收率)，为白色结晶。熔点：151.0-153.0℃FABMS(m/z)139([M+H]⁺)¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.41(q,J=7.5Hz,2H),2.21(s,3H),7.02(s,1H),12.08(brs,1H)。IR(KBr)2971,2920,1653,1619,1367cm^-1。实施例41-步骤3

将2.72g(19.7mmol)的化合物(18)和13.5ml(145mmol)的三氯氧化磷的混合液回流30分钟。将该反应混合液逐渐倒入冰-水中，搅拌下用4N氢氧化钠中和。将得到的混合液用乙醚提取，有机层经硫酸钠干燥。常压蒸馏除去溶剂，向该残留物中加入44.0ml(44.0mmol)1N甲醇钠的甲醇液，将该混合液回流5小时。常压下除去甲醇，向该残留物中加入水，用乙醚提取。有机层经硫酸钠干燥，然后常压除去溶剂得到化合物(19)(1.32g,44％收率)，为棕色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.29(t,J=7.6Hz,3H),2.42(s,3H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),3.97(s,3H),7.85(s,1H)。IR(CHCl₃)2968,1546,1452,1369cm^-1。实施例41-步骤4

按照实施例1中所述类似的方法，用化合物(19)为起始原料合成化合物(Ⅰ-41)。

通过进行实施例1-41中所述同样的反应合成化合物(Ⅰ-42)-化合物(Ⅰ-50)。结果见表5-6。

                    表5

                    表6实施例51

实施例51-步骤1

在氩气下，将2-噻吩硼酸(391mg,3.06mmol)和2ml2N碳酸钠加入到800mg化合物(20)(2.04mmol)和118mg四(三苯膦)钯(0.102mmol)的18ml二甲氧基乙烷-乙醇(5∶1)溶液中，将得到的混合液回流4小时。向该反应混合液中加入12ml 1N盐酸，用氯仿提取所得到的混合液。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析。收集用氯仿-甲醇(98∶2)洗脱的部分得到化合物(21)(592mg，收率83％)，为无色结晶。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.04(t,J=7.5Hz,3H),1.94(s,3H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),4.20(s,2H),6.60(s,1H),6.65(m,1H),6.74(s,1H),7.19-7.68(m,6H),10.40(brs,1H)。实施例51-步骤2

按照实施例1的步骤6-8中所述类似的方法，用化合物(21)为起始原料合成化合物(Ⅰ-51)。实施例52

通过实施例2中所述相同的反应，用化合物(Ⅰ-51)为起始原料合成化合物(Ⅰ-52)。实施例53实施例53-步骤1

向1g化合物(20)(2.55mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入339mg苯乙炔(3.31mmol)、59mg二氯双(三苯膦)钯(0.084mmol)、45mg碘化亚铜(Ⅰ)(0.24mmol)和490mg三乙胺(4.84mmol)。在50℃、通氩气下，将得到的混合液搅拌3小时。反应完成后，将得到的反应混合液加入到2N盐酸中，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物(22)(844mg，收率90％)，为无色粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.08(3H,t,J=7.5Hz),1.93(3H,s),2.46(2H,q,J=7.5Hz),4.36(2H,s),6.74(1H,m),6.76(1H,s),6.93(1H,s),7.26-7.61(8H,m),10.40(1H,br)。实施例53-步骤2

按照实施例1的步骤6-8中所述类似的方法，用化合物(22)为起始原料合成化合物(Ⅰ-53)。实施例54

通过实施例2中所述相同的反应，用化合物(Ⅰ-53)为起始原料合成化合物(Ⅰ-54)。实施例55实施例55-步骤1

将氧化铜(Ⅱ)(1.11g,14.0mmol)加入到1.47g化合物(20)(3.50mmol)、490mg苯酚(5.21mmol)和1.48g碳酸钾(10.5mmol)的7ml吡啶溶液中，通氮气下，将得到的混合液回流21小时。将该反应混合液用氯仿稀释，过滤，然后减压蒸馏除去溶剂。将残留物用乙酸乙酯稀释，用1N硫酸氢钠洗涤2次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析。收集用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱的部分得到化合物(23)(1.35g，收率100％)，为无色油状物。¹H-NMR(CDC1₃)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H),2.28(q,J=7.4Hz,2H),2.33(d,J=0.9Hz,3H),4.08(s,3H),6.62(d,J=0.9Hz,1H),6.79-7.05(m,4H),7.17-7.24(m,3H),7.38-7.45(m,2H),8.75(s,1H)。实施例55-步骤2

按照实施例1的步骤6-8中所述类似的方法，用化合物(23)为起始原料合成化合物(Ⅰ-55)。实施例56

通过实施例2中所述相同的反应，用化合物(Ⅰ-55)为起始原料合成化合物(Ⅰ-56)。实施例57

实施例57-步骤1

将化合物(24)(860mg，2.39mmol)和394mg五硫化二磷(2.77mmol)溶于8ml吡啶中，将得到的混合液回流3小时。反应完成后，将得到的反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层顺次用2N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物(25)(559mg，收率62％)，为黄色结晶。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.06(3H,s),2.33(2H,q,J=7.5Hz),4.09(2H,s),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.70(2H,s),7.21-7.47(7H,m),12.02(1H,br)。实施例57-步骤2

向250mg化合物(25)(0.66mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入275mg碳酸钾(1.99mmol、155mg溴乙酸叔丁基酯(0.79mmol)和11mg碘化钾(0.066mmol，室温下，将得到的混合液搅拌15分钟。反应完成后，将得到的混合液用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物(26)(328mg，收率100％)，为黄色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),2.19(3H,s),2.57(2H,q,J=7.5Hz),3.97(2H,s),4.04(2H,s),6.63(1H,s),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.74(1H,s),7.13-7.36(7H,m)。实施例57-步骤3

按照实施例1的步骤8中所述类似的方法,用化合物(26)为起始原料合成化合物(Ⅰ-57)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.10(3H,t,J=7.5Hz),1.37(9H,s),2.24(3H,d,J=0.9Hz),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.89(2H,s),4.07(2H,s),5.67(1H,br),6.78(1H,d,J=7.5Hz),6.83(1H,d,J=0.9Hz),7.07(1H,br),7.15-7.38(7H,m)。熔点：138-139℃实施例58

实施例58-步骤1

将化合物(Ⅰ-57)(46mg,0.082mmol)溶于3ml二氯甲烷中。向该混合液中加入1ml三氟乙酸，室温下，将得到的混合液搅拌4.5小时。蒸馏除去三氟乙酸。向该残留物中加入水，过滤收集沉淀的结晶。将该晶体用水洗涤，干燥得到化合物(Ⅰ-58)(37mg，收率89％)，为黄色粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ0.86(3H,t,J=7.5Hz), 2.25(3H,s),2.50(2H,q,J=7.5Hz),3.93(2H,s),4.20 (2H,s),6.64 (1H,d,J=6.6Hz),7.23-7.51(7H,m),7.48 (1H,s),7.82(1H,br),8.20 (1H,br).熔点：103-105℃实施例59实施例59-步骤1-3

于-20℃下，向1.01g化合物(27)(4.94mmol)的20ml四氢呋喃溶液中滴加3.90ml正丁基锂的己烷溶液(1.53M,5.97mmol)，在相同的条件下，将得到的混合液搅拌30分钟。在-20℃下，向该混合液中加入0.795ml的4-氟苯甲醛(7.4lmmol)，在相同条件下将得到的混合液搅拌15分钟。冰冷却下，向该反应混合液中加入5ml氯化铵水溶液、5ml水和乙酸乙酯。分离有机层，将水层用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到的油状残留物(化合物(28))可不经任何纯化进行下一步反应。

室温下，将氯代三甲基硅烷(7.95ml,62.6mmol)慢慢加入到9.44g碘化钠(63.0mmol)的11ml乙腈混悬液中，在相同条件下将得到的混合液搅拌15分钟。冰冷却下，向该混合液中缓慢加入上一步得到的化合物(28)的15ml乙腈溶液，室温下将得到的混合液搅拌2.75小时。将该反应混合液倒入冰水和乙酸乙酯混合液中以分离有机层。将水层用乙酸乙酯提取。将有机层顺次用25ml碳酸氢钠水溶液、25ml10％的硫代硫酸钠和25ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到的油状残留物(化合物(29))可不经任何纯化进行下一步反应。

室温下，向以上所述得到的化合物(29)中加入15ml36％的盐酸，将得到的混合液回流30分钟。冰冷却下，向该混合液中加入的15ml水。过滤收集不溶性物质，用水和乙醚洗涤，然后减压干燥得到化合物(30)(1.08g，收率81％)，为无色粉末。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.22(s,3H),2.44(s,3H),4.12(s,2H),7.02-7.16(m,7H)。实施例59-步骤4至5

室温下，将三氯氧化磷(2ml)加入到1.00g化合物(30)(3.70mmol)中，将得到的混合液回流15分钟，然后减压蒸馏除去过量的三氯氧化磷。向该残留物中加入冰，将该混合液用乙酸乙酯提取。有机层用10ml碳酸氢钠水溶液、10ml水和10ml盐水洗涤2次，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到的结晶残留物(化合物(31))可不经任何纯化进行下一步反应。

室温下，向化合物(31)和1.32g对甲苯亚磺酸钠(7.41mmol)的10ml乙醇混悬液中加入0.11ml 1N盐酸(0.11mmol，将得到的混合液回流6小时。将该反应混合液冰冷却。过滤收集沉淀的结晶，用2.5ml冷乙醇洗涤4次，然后减压干燥得到化合物(32)(1.28g，收率85％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.31(s,3H),2.41(s,3H),2.54(s,3H),4.22(s,2H),6.92-7.07(m,5H),7.30-7.35(m,3H),8.02(d,J=8.4Hz,2H)。实施例59-步骤6

冰冷却下，将乙醇酸甲酯(0.675ml,8.57mmol)慢慢加入到249mg氢化钠(60％,6.21mmol)的10ml二甲基甲酰胺混悬液中，室温下，将得到的混合液搅拌10分钟。室温下，向得到的混合液中加入1.00g化合物(32)(2.45mmol)，在相同条件下，将得到的混合液搅拌50分钟。将反应混合液倒入10％盐酸、冰水和乙醚的混合物中，分离有机层。将水层用乙醚提取。有机层顺次用20ml碳酸氢钠水溶液、20ml水和20ml盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。向减压蒸馏除去溶剂后得到的结晶残留物中加入己烷，将该混合液温热产生胶浆。过滤收集结晶，用己烷洗涤，然后减压干燥得到化合物(33)(654mg，收率78％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.22(s,3H),2.35(s,3H),3.79(s,3H),4.14(s,2H),5.03(s,2H),6.65(dd,J=0.8,1.4Hz,1H),6.87(dd,J=0.8,1.4Hz,1H),6.96(m,2H),7.09(m,2H)。实施例59-步骤7

冰冷却下，将草酰氯(0.460ml, 5.27mmol)滴加到565mg化合物(33)(1.65mmol)和0.580ml N-甲基吗啉(5.28mmol)的5.5ml二氯甲烷溶液中，在相同条件下，将得到的混合液搅拌30分钟。将该反应混合液倒入2ml 28％氨水、5ml冰水和乙酸乙酯的混合物中。通过硅藻土过滤除去不溶物质。向该滤液中加入8ml 10％盐酸水溶液。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析。收集用乙酸乙酯洗脱的部分得到化合物(Ⅰ-59)(35.4mg，收率50％)，为一结晶。将得到的结晶用乙酸乙酯和己烷重结晶。熔点：212-214℃¹H-NMR(CDCl₃)δ2.30(d,J=0.9Hz,3H),2.40(s,3H),3.77(s,3H),4.18(s,2H),5.00(s,2H),5.50(brs,1H),6.60(brs,1H),6.92(d,J=0.9Hz,1H),6.95-7.11(m,4H)。实施例60实施例60-步骤1

室温下,将4N氢氧化钠(0.0500ml,0.200mmol)加入到19.8mg化合物(Ⅰ-59)(0.0479mmo1）、0.5ml甲醇和0.5ml四氢呋喃混合液中，在相同条件下，将得到的混合液搅拌30分钟。冰冷却下，向该混合液中加入0.5ml 1N盐酸，将得到的混合液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经乙酸乙酯、甲醇和己烷重结晶得到化合物(Ⅰ-60)(19.0mg，收率99％)，为一结晶。熔点：239.5-242.5℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.24(s,3H),2.38(s,3H),4.33(s,2H),4.82(s,2H),7.12(m,2H),7.24(m,2H),7.46(d,J=0.9Hz,1H),7.48(brs,1H),7.85(brs,1H)。实施例61

实施例61-步骤1

将化合物(34)(18.2g,0.160mol)和9.43g90％乙醛(0.190mol)溶解于20ml乙酸中。向得到的混合液中加入300mg 10％钯-碳催化剂和0.63ml哌啶(6.37mmol)的10ml乙酸混合液，于室温、保持1-2个大气压力的氢气下，将该混合液搅拌3小时。滤掉催化剂。将滤液用甲苯稀释，用水洗涤，然后减压蒸馏得到化合物(35)(20.0g，收率88％)，沸点92-94℃(13mmHg)，为无色油状物(参考OS,Ⅲ,385,1955；J.Am.Chem.Soc.,66,886,1944))。实施例61-步骤2

在70℃、通氮气下，将46.0g化合物(35)(0.326mol)、77.1g溴乙醛缩二乙醇(0.391mol)、54.0g碳酸钾(0.391mol)和二甲基甲酰胺(230ml)混合液加热下搅拌72小时。减压蒸馏除去二甲基甲酰胺。向该残留物中加入水，将该混合液用甲苯提取。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，除去溶剂。减压蒸馏残留物得到化合物(36)(44.3g,收率56％)，沸点105-106℃(1mmHg)，为无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.74-2.08(m,3H),2.39(dd,J=13.6,8.2Hz,1H),3.45-3.76(m,4H),4.16-4.33(m,2H),4.77(dd,J=8.2,4.0Hz,1H)。实施例61-步骤3

在160℃油浴中，通氮气下，将168.2g化合物(36)(0.691mol)、74.6g乙酸钾(0.760mol)和二甲亚砜(336ml)混合液加热15小时。冷却后，加入水，将该混合液用乙醚提取。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，除去溶剂。减压蒸馏残留物得到化合物(37)，沸点133-137℃(33mmHg)，为无色油状物(112.4g，收率88％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.09(t,J=7.0Hz,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H),1.23(t,J=7.0Hz,3H),1.58-1.99(m,4H),2.59-2.73(m,1H),3.48-3.81(m,4H),4.68(dd,J=7.4,4.2Hz,1H)。实施例61-步骤4

冰冷却下，向1.53g镁(63.0mmol)和0.26ml 1,2-二溴乙烷(3.00mmol)的50ml乙醚混悬液中滴加12.2g的2-联苯甲基氯(60.0mmol)的24ml乙醚溶液。将得到的混合液温热至室温，搅拌直至镁溶解。室温下，向该混合液中加入9.26g化合物(37)(50.0mmol)的28ml乙醚溶液，将得到的混合液搅拌16小时，然后回流3小时。冰冷却下，向反应混合液中加入氯化铵(5.35g)的水溶液(25ml，用63ml 2N硫酸使得到的混合液成酸性，冰冷却下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。将该反应混合液用碳酸氢钠中和，用甲苯提取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析。收集用乙酸乙酯-甲苯(1∶9)洗脱的部分得到化合物(38)，为无色油状物(17.6g，收率99％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.68(t,J=7.2Hz,3H),1.12(t,J=6.9Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.21-1.44(m,2H),1.50-1.62(m,1H),1.87-1.96(m,1H),2.50(m,1H),3.24-3.58(m,4H),3.74(d,J=16.8Hz,1H),3.82(d,J=16.8Hz,1H),4.27(t,J=6.0Hz,1H),7.15-7.42(m,9H)。实施例61-步骤5

于室温下，向3.00g化合物(38)(8.50mmol)的30ml四氢呋喃溶液中加入5ml 2N盐酸，在相同温度下，将得到的混合液搅拌3小时。将该反应混合液倒入水中，将该混合液用乙醚提取，有机层用水洗涤，干燥，真空浓缩。将残留物溶于30ml四氢呋喃中。冰冷却下，向得到的混合液中加入烯丙基胺(0.77ml,10.2mmol)，在相同温度下，将该混合液搅拌1小时。减压蒸发至干后，残留物经硅胶层析。收集用己烷-己烷/乙酸乙酯(50/1)洗脱的部分得到化合物(39)，为无色油状物(1.92g，收率75％)。¹H-NMR(300M,CDCl₃)δ1.15(3H,t,J=7.8Hz),2.42(2H,q,J=7.8Hz),3.82(2H,s),4.00(2H,d,J=6.0Hz),4.73(1H,d,J=17.5Hz),4.91(1H,d,J=10.2Hz),5.53(1H,m),6.05(1H,s),6.51(1H,s),6.87(1H,m),7.20-7.50(8H,m)。实施例61-步骤6

室温下，向200mg化合物(39)(0.67mmol)的2ml甲苯溶液中加入0.104ml氯甲酸甲酯(1.34mmol)和153mg氯化铝(1.00mmol)，在相同温度下，将该混合液搅拌30分钟。将该反应混合液倒入水中，用乙醚提取，有机层用水洗涤，干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析。收集用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱的部分得到化合物(40)，为无色油状物(140mg，收率59％)。¹H-NMR(300M,CDCl₃)δ1.14(3H,t,J=7.8Hz),2.38(2H,q,J=7.8Hz),3.76(3H,s),3.83(2H,s),4.46(1H,d,J=17.1Hz),4.60(2H,m),4.83(1H,d,J=10.5Hz),5.64(1H,m),6.82(1H,d,J=8.1Hz),6.89(1H,s),7.20-7.50(8H,s)。实施例61-步骤7

室温下，向710mg化合物(40)(1.98mmol)的7ml乙腈溶液中加入1.00g碘(7.92mmol)，在相同温度下，将该混合液搅拌20小时。将乙酸乙酯倒入该反应混合液中，将得到的混合液用亚硫酸钠水溶液和水顺次洗涤，干燥，真空浓缩。将残留物溶于己烷/乙酸乙酯(1/1)中，通过硅胶层。真空浓缩洗脱液得到化合物(41)(919mg，收率99％)，为无色无定形物。¹H-NMR(300M,CDCl₃)δ1.13(3H,t,J=7.5Hz),2.40(2H,t,J=7.5Hz),3.15(1H,t,J=7.59Hz),3.40(2H,m),3.80(1H,m),3.87(1H,d,J=17.1Hz),3.92(1H,d,J=17.1Hz),4.44(1H,m),6.87(1H,m),6.98(1H,s),7.20-7.50(8H,m)。实施例61-步骤8

室温下，向900mg化合物(41)(1.91mmol)的10ml甲苯溶液中加入0.43ml的1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(2.88mmol)，在80℃下，将该混合液搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶层析。收集用己烷/乙酸乙酯(4/1)-(2/1)洗脱的部分得到化合物(42)(620mg,收率95％)，为无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.37(2H,q,J=7.5Hz),3.91(2H,s),4.06(2H,s),4.41(1H,d,J=2.1Hz),4.87(1H,d,J=2.1Hz),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.00(1H,s),7.30-7.50(8H,m)。实施例61-步骤9

向550mg化合物(42)(1.61mmol)的10ml99％乙醇溶液中加入3.72g乙酸铵，将该混合液回流20小时。真空浓缩该混合液。将残留物周水洗涤，溶于氯仿中。再将乙酸乙酯加入到该混合液中，浓缩。过滤收集沉淀的结晶得到化合物(43)(338mg，收率62％)，为无色结晶。熔点：238-239℃¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.93(3H,s),2.33(2H,q,J=7.5Hz),4.03(2H,s),6.50(1H,s),6.69(1H,d,J=6.6Hz),6.70(1H,s),7.20-7.50(8H,m),10.35(1H,s)。实施例61-步骤10

按照实施例l的步骤6-8中所述类似的方法，用化合物(43)为起始原料合成化合物(Ⅰ-21)。实施例62

通过实施例2中所述相同的反应，用化合物(Ⅰ-21)为起始原料合成化合物(Ⅰ-22)。实施例63

实施例63-步骤1

于冰冷却下，向7.65g氯化铝(57.4mmol)的60ml硝基甲烷溶液中滴加6.65ml苯甲酰氯(57.3mmol)，在相同条件下，将该混合液搅拌15分钟。冰冷却下，用20分钟向该混合液中滴加2.93g化合物(44)(可根据Eur.J.Med.Chem.,28,481(1993)中所述的方法合成)的40ml硝基甲烷溶液，在相同条件下，将得到的混合液搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。将该反应混合液倒入冰水和乙酸乙酯混合液中，分离有机层。水层用乙酸乙酯提取。有机层用10ml 28％氨水溶液洗涤，用水洗涤2次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析。收集用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分得到化合物(45)(4.20g，收率85％)，为无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.55(qd,J=7.5,0.6Hz,2H),3.89(s,3H),6.85(dt,1H,J=2.7,0.6Hz),7.46-7.53(m,2H),7.59(m,1H),7.71(m,2H),9.48(brs,1H)。实施例63-步骤2

冰冷却下，向776mg化合物(45)(3.02mmol)的15ml甲醇溶液中加入134mg硼氢化钠(3.55mmol)，在相同条件下，将该混合液搅拌20分钟。冰冷却下，向该反应混合液中加入氯化铵水溶液(3ml)、水和乙酸乙酯以分离有机层。将水层用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物不经任何纯化用于下一步反应。

室温下，向2.70g碘化钠(18.0mmol)的3ml乙腈混悬液中慢慢加入2.30ml氯代三甲基硅烷(18.1mmol)，在相同条件下，将该混合液搅拌15分钟。冰冷却下，向该反应混合液中慢慢加入以上得到的残留物的9ml乙腈溶液，室温下将得到的混合液搅拌35分钟。冰冷却下，向该反应混合液中加入1N氢氧化钠(10.5ml)，将得到的混合液用30ml乙酸乙酯提取2次。将有机层顺次用30ml 3％硫代硫酸钠水溶液、30ml水和15ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析。收集用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱的部分得到化合物(46)(647mg，收率88％)，为无色结晶。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.45(q,J=7.5,2H),3.78(s,3H),3.94(s,2H),6.78(dt,1H,J=2.7Hz),7.12-7.17(m,2H),7.20-7.34(m,3H),8.56(brs,1H)。实施例63-步骤3

于冰冷却下，将104mg化合物(46)(0.427mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液滴加到26.2mg氢化钠(60％)(0.655mmol)中，室温下，将该混合液搅拌30分钟。相同条件下，向得到的混合液中加入0.0554ml烯丙基溴(0.640mmol)，搅拌1小时。冰冷却下，将水和乙醚加入到该反应混合液中以分离有机层。水层用乙醚提取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析。收集用正己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱的部分得到化合物(47)(80.4mg，收率66％)，为无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.16(t,J=7.5Hz,3H),2.44(q,J=7.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.95(s,2H),4.70 (ddt,J=17.1,1.6,1.6Hz,1H),4.80(dt,J=4.8,1.6Hz,2H),5.01(ddt,J=10.2,1.6,1.6Hz,1H),5.84(ddt,J=17.1,10.2,4.8Hz,1H),6.93(s,1H),7.02(m,2H),7.13-7.30(m,3H)。实施例63-步骤4

按照实施例61的步骤7-10中所述相同的反应，用化合物(47)为起始原料合成化合物(Ⅰ-17)。实施例64

按照实施例2中所述相同的反应，用化合物(Ⅰ-17)为起始原料合成化合物(Ⅰ-18)。

按照实施例1-64中所述相同的反应合成化合物(Ⅰ-61)-(Ⅰ-106)结果见表7-13。

                    表7

                    表8

                    表9

                    表10

                    表11

                    表12

                    表13

按照以上实施例中所述相同的方法可以合成下表14-25中所示的化合物。表14-25中所用的缩写：AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、BA、BB、BC、BD、BE、BF、BG、BH、BI、BJ、BK、BL、BM、BN、BO、BP、BQ、BR、BS、BT、BU、BV、BW、BX、BY、BZ、CA、CB、CC、CD、CE、CF、CG、CH、CI、CJ、CK、CL、CM和CN代表以下所示的取代基。

                  表14

化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39
												Ⅱ-1	Me	BA	Me	Ⅱ-41	Et	BA	Me	Ⅱ-81	Ph	BA	Me
Ⅱ-2	Me	BB	Me	Ⅱ-42	Et	BB	Me	Ⅱ-82	Ph	BB	Me
												Ⅱ-3	Me	BC	Me	Ⅱ-43	Et	BC	Me	Ⅱ-83	Ph	BC	Me
Ⅱ-4	Me	BD	Me	Ⅱ-44	Et	BD	Me	Ⅱ-84	Ph	BD	Me
												Ⅱ-5	Me	BE	Me	Ⅱ-45	Et	BE	Me	Ⅱ-85	Ph	BE	Me
Ⅱ-6	Me	BF	Me	Ⅱ-46	Et	BF	Me	Ⅱ-86	Ph	BF	Me
												Ⅱ-7	Me	BG	Me	Ⅱ-47	Et	BG	Me	Ⅱ-87	Ph	BG	Me
Ⅱ-8	Me	BH	Me	Ⅱ-48	Et	BH	Me	Ⅱ-88	Ph	BH	Me
												Ⅱ-9	Me	BI	Me	Ⅱ-49	Et	BI	Me	Ⅱ-89	Ph	BI	Me
Ⅱ-10	Me	BJ	Me	Ⅱ-50	Et	BJ	Me	Ⅱ-90	Ph	BJ	Me
												Ⅱ-11	Me	BK	Me	Ⅱ-51	Et	BK	Me	Ⅱ-91	Ph	BK	Me
Ⅱ-12	Me	BL	Me	Ⅱ-52	Et	BL	Me	Ⅱ-92	Ph	BL	Me
												Ⅱ-13	Me	BM	Me	Ⅱ-53	Et	BM	Me	Ⅱ-93	Ph	BM	Me
Ⅱ-14	Me	BN	Me	Ⅱ-54	Et	BN	Me	Ⅱ-94	Ph	BN	Me
												Ⅱ-15	Me	BO	Me	Ⅱ-55	Et	BO	Me	Ⅱ-95	Ph	BO	Me
Ⅱ-16	Me	BP	Me	Ⅱ-56	Et	BP	Me	Ⅱ-96	Ph	BP	Me
												Ⅱ-17	Me	BQ	Me	Ⅱ-57	Et	BQ	Me	Ⅱ-97	Ph	BQ	Me
Ⅱ-18	Me	BR	Me	Ⅱ-58	Et	BR	Me	Ⅱ-98	Ph	BR	Me
												Ⅱ-19	Me	BS	Me	Ⅱ-59	Et	BS	Me	Ⅱ-99	Ph	BS	Me
Ⅱ-20	Me	BT	Me	Ⅱ-60	Et	BT	Me	Ⅱ-100	Ph	BT	Me
												Ⅱ-21	Me	BU	Me	Ⅱ-61	Et	BU	Me	Ⅱ-101	Ph	BU	Me
Ⅱ-22	Me	BV	Me	Ⅱ-62	Et	BV	Me	Ⅱ-102	Ph	BV	Me
												Ⅱ-23	Me	BW	Me	Ⅱ-63	Et	BW	Me	Ⅱ-103	Ph	BW	Me
Ⅱ-24	Me	BX	Me	Ⅱ-64	Et	BX	Me	Ⅱ-104	Ph	BX	Me
												Ⅱ-25	Me	BY	Me	Ⅱ-65	Et	BY	Me	Ⅱ-105	Ph	BY	Me
Ⅱ-26	Me	BZ	Me	Ⅱ-66	Et	BZ	Me	Ⅱ-106	Ph	BZ	Me
												Ⅱ-27	Me	CA	Me	Ⅱ-67	Et	CA	Me	Ⅱ-107	Ph	CA	Me
Ⅱ-28	Me	CB	Me	Ⅱ-68	Et	CB	Me	Ⅱ-108	Ph	CB	Me
												Ⅱ-29	Me	CC	Me	Ⅱ-69	Et	CC	Me	Ⅱ-109	Ph	CC	Me
Ⅱ-30	Me	CD	Me	Ⅱ-70	Et	CD	Me	Ⅱ-110	Ph	CD	Me
												Ⅱ-31	Me	CE	Me	Ⅱ-71	Et	CE	Me	Ⅱ-111	Ph	CE	Me
Ⅱ-32	Me	CF	Me	Ⅱ-72	Et	CF	Me	Ⅱ-112	Ph	CF	Me
												Ⅱ-33	Me	CG	Me	Ⅱ-73	Et	CG	Me	Ⅱ-113	Ph	CG	Me
Ⅱ-34	Me	CH	Me	Ⅱ-74	Et	CH	Me	Ⅱ-114	Ph	CH	Me
												Ⅱ-35	Me	CI	Me	Ⅱ-75	Et	CI	Me	Ⅱ-115	Ph	CI	Me
Ⅱ-36	Me	CJ	Me	Ⅱ-76	Et	CJ	Me	Ⅱ-116	Ph	CJ	Me
												Ⅱ-37	Me	CK	Me	Ⅱ-77	Et	CK	Me	Ⅱ-117	Ph	CK	Me
Ⅱ-38	Me	CL	Me	Ⅱ-78	Et	CL	Me	Ⅱ-118	Ph	CL	Me
												Ⅱ-39	Me	CM	Me	Ⅱ-79	Et	CM	Me	Ⅱ-119	Ph	CM	Me
Ⅱ-40	Me	CN	Me	Ⅱ-80	Et	CN	Me	Ⅱ-120	Ph	CN	Me

                  表15

化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39
												Ⅱ-121	Me	BA	Et	Ⅱ-161	Et	BA	Et	Ⅱ-201	Ph	BA	Et
Ⅱ-122	Me	BB	Et	Ⅱ-162	Et	BB	Et	Ⅱ-202	Ph	BB	Et
												Ⅱ-123	Me	BC	Et	Ⅱ-163	Et	BC	Et	Ⅱ-203	Ph	BC	Et
Ⅱ-124	Me	BD	Et	Ⅱ-164	Et	BD	Et	Ⅱ-204	Ph	BD	Et
												Ⅱ-125	Me	BE	Et	Ⅱ-165	Et	BE	Et	Ⅱ-205	Ph	BE	Et
Ⅱ-126	Me	BF	Et	Ⅱ-166	Et	BF	Et	Ⅱ-206	Ph	BF	Et
												Ⅱ-127	Me	BG	Et	Ⅱ-167	Et	BG	Et	Ⅱ-207	Ph	BG	Et
Ⅱ-128	Me	BH	Et	Ⅱ-168	Et	BH	Et	Ⅱ-208	Ph	BH	Et
												Ⅱ-129	Me	BI	Et	Ⅱ-169	Et	BI	Et	Ⅱ-209	Ph	BI	Et
Ⅱ-130	Me	BJ	Et	Ⅱ-170	Et	BJ	Et	Ⅱ-210	Ph	BJ	Et
												Ⅱ-131	Me	BK	Et	Ⅱ-171	Et	BK	Et	Ⅱ-211	Ph	BK	Et
Ⅱ-132	Me	BL	Et	Ⅱ-172	Et	BL	Et	Ⅱ-212	Ph	BL	Et
												Ⅱ-133	Me	BM	Et	Ⅱ-173	Et	BM	Et	Ⅱ-213	Ph	BM	Et
Ⅱ-134	Me	BN	Et	Ⅱ-174	Et	BN	Et	Ⅱ-214	Ph	BN	Et
												Ⅱ-135	Me	BO	Et	Ⅱ-175	Et	BO	Et	Ⅱ-215	Ph	BO	Et
Ⅱ-136	Me	BP	Et	Ⅱ-176	Et	BP	Et	Ⅱ-216	Ph	BP	Et
												Ⅱ-137	Me	BQ	Et	Ⅱ-177	Et	BQ	Et	Ⅱ-217	Ph	BQ	Et
Ⅱ-138	Me	BR	Et	Ⅱ-178	Et	BR	Et	Ⅱ-218	Ph	BR	Et
												Ⅱ-139	Me	BS	Et	Ⅱ-179	Et	BS	Et	Ⅱ-219	Ph	BS	Et
Ⅱ-140	Me	BT	Et	Ⅱ-180	Et	BT	Et	Ⅱ-220	Ph	BT	Et
												Ⅱ-141	Me	BU	Et	Ⅱ-181	Et	BU	Et	Ⅱ-221	Ph	BU	Et
Ⅱ-142	Me	BV	Et	Ⅱ-182	Et	BV	Et	Ⅱ-222	Ph	BV	Et
												Ⅱ-143	Me	BW	Et	Ⅱ-183	Et	BW	Et	Ⅱ-223	Ph	BW	Et
Ⅱ-144	Me	BX	Et	Ⅱ-184	Et	BX	Et	Ⅱ-224	Ph	BX	Et
												Ⅱ-145	Me	BY	Et	Ⅱ-185	Et	BY	Et	Ⅱ-225	Ph	BY	Et
Ⅱ-146	Me	BZ	Et	Ⅱ-186	Et	BZ	Et	Ⅱ-226	Ph	BZ	Et
												Ⅱ-147	Me	CA	Et	Ⅱ-187	Et	CA	Et	Ⅱ-227	Ph	CA	Et
Ⅱ-148	Me	CB	Et	Ⅱ-188	Et	CB	Et	Ⅱ-228	Ph	CB	Et
												Ⅱ-149	Me	CC	Et	Ⅱ-189	Et	CC	Et	Ⅱ-229	Ph	CC	Et
Ⅱ-150	Me	CD	Et	Ⅱ-190	Et	CD	Et	Ⅱ-230	Ph	CD	Et
												Ⅱ-151	Me	CE	Et	Ⅱ-191	Et	CE	Et	Ⅱ-231	Ph	CE	Et
Ⅱ-152	Me	CF	Et	Ⅱ-192	Et	CF	Et	Ⅱ-232	Ph	CF	Et
												Ⅱ-153	Me	CG	Et	Ⅱ-193	Et	CG	Et	Ⅱ-233	Ph	CG	Et
Ⅱ-154	Me	CH	Et	Ⅱ-194	Et	CH	Et	Ⅱ-234	Ph	CH	Et
												Ⅱ-155	Me	CI	Et	Ⅱ-195	Et	CI	Et	Ⅱ-235	Ph	CI	Et
Ⅱ-156	Me	CJ	Et	Ⅱ-196	Et	CJ	Et	Ⅱ-236	Ph	CJ	Et
												Ⅱ-157	Me	CK	Et	Ⅱ-197	Et	CK	Et	Ⅱ-287	Ph	CK	Et
Ⅱ-158	Me	CL	Et	Ⅱ-198	Et	CL	Et	Ⅱ-238	Ph	CL	Et
												Ⅱ-159	Me	CM	Et	Ⅱ-199	Et	CM	Et	Ⅱ-239	Ph	CM	Et
Ⅱ-160	Me	CN	Et	Ⅱ-200	Et	CN	Et	Ⅱ-240	Ph	CN	Et

                    表16

化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39
												Ⅱ-241	Me	BA	Me	Ⅱ-281	Et	BA	Me	Ⅱ-321	Ph	BA	Me
Ⅱ-242	Me	BB	Me	Ⅱ-282	Et	BB	Me	Ⅱ-322	Ph	BB	Me
												Ⅱ-243	Me	BC	Me	Ⅱ-283	Et	BC	Me	Ⅱ-323	Ph	BC	Me
Ⅱ-244	Me	BD	Me	Ⅱ-284	Et	BD	Me	Ⅱ-324	Ph	BD	Me
												Ⅱ-245	Me	BE	Me	Ⅱ-285	Et	BE	Me	Ⅱ-325	Ph	BE	Me
Ⅱ-246	Me	BF	Me	Ⅱ-286	Et	BF	Me	Ⅱ-326	Ph	BF	Me
												Ⅱ-247	Me	BG	Me	Ⅱ-287	Et	BG	Me	Ⅱ-327	Ph	BG	Me
Ⅱ-248	Me	BH	Me	Ⅱ-288	Et	BH	Me	Ⅱ-328	Ph	BH	Me
												Ⅱ-249	Me	BI	Me	Ⅱ-289	Et	BI	Me	Ⅱ-329	Ph	BI	Me
Ⅱ-250	Me	BJ	Me	Ⅱ-290	Et	BJ	Me	Ⅱ-330	Ph	BJ	Me
												Ⅱ-251	Me	BK	Me	Ⅱ-291	Et	BK	Me	Ⅱ-331	Ph	BK	Me
Ⅱ-252	Me	BL	Me	Ⅱ-292	Et	BL	Me	Ⅱ-332	Ph	BL	Me
												Ⅱ-253	Me	BM	Me	Ⅱ-293	Et	BM	Me	Ⅱ-333	Ph	BM	Me
Ⅱ-254	Me	BN	Me	Ⅱ-294	Et	BN	Me	Ⅱ-334	Ph	BN	Me
												Ⅱ-255	Me	BO	Me	Ⅱ-295	Et	BO	Me	Ⅱ-335	Ph	BO	Me
Ⅱ-256	Me	BP	Me	Ⅱ-296	Et	BP	Me	Ⅱ-336	Ph	BP	Me
												Ⅱ-257	Me	BQ	Me	Ⅱ-297	Et	BQ	Me	Ⅱ-337	Ph	BQ	Me
Ⅱ-258	Me	BR	Me	Ⅱ-298	Et	BR	Me	Ⅱ-338	Ph	BR	Me
												Ⅱ-259	Me	BS	Me	Ⅱ-299	Et	BS	Me	Ⅱ-339	Ph	BS	Me
Ⅱ-260	Me	BT	Me	Ⅱ-300	Et	BT	Me	Ⅱ-340	Ph	BT	Me
												Ⅱ-261	Me	BU	Me	Ⅱ-301	Et	BU	Me	Ⅱ-341	Ph	BU	Me
Ⅱ-262	Me	BV	Me	Ⅱ-302	Et	BV	Me	Ⅱ-342	Ph	BV	Me
												Ⅱ-263	Me	BW	Me	Ⅱ-303	Et	BW	Me	Ⅱ-343	Ph	BW	Me
Ⅱ-264	Me	BX	Me	Ⅱ-304	Et	BX	Me	Ⅱ-344	Ph	BX	Me
												Ⅱ-265	Me	BY	Me	Ⅱ-305	Et	BY	Me	Ⅱ-345	Ph	BY	Me
Ⅱ-266	Me	BZ	Me	Ⅱ-306	Et	BZ	Me	Ⅱ-346	Ph	BZ	Me
												Ⅱ-267	Me	CA	Me	Ⅱ-307	Et	CA	Me	Ⅱ-347	Ph	CA	Me
Ⅱ-268	Me	CB	Me	Ⅱ-308	Et	CB	Me	Ⅱ-348	Ph	CB	Me
												Ⅱ-269	Me	CC	Me	Ⅱ-309	Et	CC	Me	Ⅱ-349	Ph	CC	Me
Ⅱ-270	Me	CD	Me	Ⅱ-310	Et	CD	Me	Ⅱ-350	Ph	CD	Me
												Ⅱ-271	Me	CE	Me	Ⅱ-311	Et	CE	Me	Ⅱ-351	Ph	CE	Me
Ⅱ-272	Me	CF	Me	Ⅱ-312	Et	CF	Me	Ⅱ-352	Ph	CF	Me
												Ⅱ-273	Me	CG	Me	Ⅱ-313	Et	CG	Me	Ⅱ-353	Ph	CG	Me
Ⅱ-274	Me	CH	Me	Ⅱ-314	Et	CH	Me	Ⅱ-354	Ph	CH	Me
												Ⅱ-275	Me	CI	Me	Ⅱ-315	Et	CI	Me	Ⅱ-355	Ph	CI	Me
Ⅱ-276	Me	CJ	Me	Ⅱ-316	Et	CJ	Me	Ⅱ-356	Ph	CJ	Me
												Ⅱ-277	Me	CK	Me	Ⅱ-317	Et	CK	Me	Ⅱ-357	Ph	CK	Me
Ⅱ-278	Me	CL	Me	Ⅱ-318	Et	CL	Me	Ⅱ-358	Ph	CL	Me
												Ⅱ-279	Me	CM	Me	Ⅱ-319	Et	CM	Me	Ⅱ-359	Ph	CM	Me
Ⅱ-280	Me	CN	Me	Ⅱ-320	Et	CN	Me	Ⅱ-360	Ph	CN	Me

                    表17

化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39
												Ⅱ-361	Me	BA	Et	Ⅱ-401	Et	BA	Et	Ⅱ-441	Ph	BA	Et
Ⅱ-362	Me	BB	Et	Ⅱ-402	Et	BB	Et	Ⅱ-442	Ph	BB	Et
												Ⅱ-363	Me	BC	Et	Ⅱ-403	Et	BC	Et	Ⅱ-443	Ph	BC	Et
Ⅱ-364	Me	BD	Et	Ⅱ-404	Et	BD	Et	Ⅱ-444	Ph	BD	Et
												Ⅱ-365	Me	BE	Et	Ⅱ-405	Et	BE	Et	Ⅱ-445	Ph	BE	Et
Ⅱ-366	Me	BF	Et	Ⅱ-406	Et	BF	Et	Ⅱ-446	Ph	BF	Et
												Ⅱ-367	Me	BG	Et	Ⅱ-407	Et	BG	Et	Ⅱ-447	Ph	BG	Et
Ⅱ-368	Me	BH	Et	Ⅱ-408	Et	BH	Et	Ⅱ-448	Ph	BH	Et
												Ⅱ-369	Me	BI	Et	Ⅱ-409	Et	BI	Et	Ⅱ-449	Ph	BI	Et
Ⅱ-370	Me	BJ	Et	Ⅱ-410	Et	BJ	Et	Ⅱ-450	Ph	BJ	Et
												Ⅱ-371	Me	BK	Et	Ⅱ-411	Et	BK	Et	Ⅱ-451	Ph	BK	Et
Ⅱ-372	Me	BL	Et	Ⅱ-412	Et	BL	Et	Ⅱ-452	Ph	BL	Et
												Ⅱ-373	Me	BM	Et	Ⅱ-413	Et	BM	Et	Ⅱ-453	Ph	BM	Et
Ⅱ-374	Me	BN	Et	Ⅱ-414	Et	BN	Et	Ⅱ-454	Ph	BN	Et
												Ⅱ-375	Me	BO	Et	Ⅱ-415	Et	BO	Et	Ⅱ-455	Ph	BO	Et
Ⅱ-376	Me	BP	Et	Ⅱ-416	Et	BP	Et	Ⅱ-456	Ph	BP	Et
												Ⅱ-377	Me	BQ	Et	Ⅱ-417	Et	BQ	Et	Ⅱ-457	Ph	BQ	Et
Ⅱ-378	Me	BR	Et	Ⅱ-418	Et	BR	Et	Ⅱ-458	Ph	BR	Et
												Ⅱ-379	Me	BS	Et	Ⅱ-419	Et	BS	Et	Ⅱ-459	Ph	BS	Et
Ⅱ-380	Me	BT	Et	Ⅱ-420	Et	BT	Et	Ⅱ-460	Ph	BT	Et
												Ⅱ-381	Me	BU	Et	Ⅱ-421	Et	BU	Et	Ⅱ-461	Ph	BU	Et
Ⅱ-382	Me	BV	Et	Ⅱ-422	Et	BV	Et	Ⅱ-462	Ph	BV	Et
												Ⅱ-383	Me	BW	Et	Ⅱ-423	Et	BW	Et	Ⅱ-463	Ph	BW	Et
Ⅱ-384	Me	BX	Et	Ⅱ-424	Et	BX	Et	Ⅱ-464	Ph	BX	Et
												Ⅱ-385	Me	BY	Et	Ⅱ-425	Et	BY	Et	Ⅱ-465	Ph	BY	Et
Ⅱ-386	Me	BZ	Et	Ⅱ-426	Et	BZ	Et	Ⅱ-466	Ph	BZ	Et
												Ⅱ-387	Me	CA	Et	Ⅱ-427	Et	CA	Et	Ⅱ-467	Ph	CA	Et
Ⅱ-388	Me	CB	Et	Ⅱ-428	Et	CB	Et	Ⅱ-468	Ph	CB	Et
												Ⅱ-389	Me	CC	Et	Ⅱ-429	Et	CC	Et	Ⅱ-469	Ph	CC	Et
Ⅱ-390	Me	CD	Et	Ⅱ-430	Et	CD	Et	Ⅱ-470	Ph	CD	Et
												Ⅱ-391	Me	CE	Et	Ⅱ-431	Et	CE	Et	Ⅱ-471	Ph	CE	Et
Ⅱ-392	Me	CF	Et	Ⅱ-432	Et	CF	Et	Ⅱ-472	Ph	CF	Et
												Ⅱ-393	Me	CG	Et	Ⅱ-433	Et	CG	Et	Ⅱ-473	Ph	CG	Et
Ⅱ-394	Me	CH	Et	Ⅱ-434	Et	CH	Et	Ⅱ-474	Ph	CH	Et
												Ⅱ-395	Me	CI	Et	Ⅱ-435	Et	CI	Et	Ⅱ-475	Ph	CI	Et
Ⅱ-396	Me	CJ	Et	Ⅱ-436	Et	CJ	Et	Ⅱ-476	Ph	CJ	Et
												Ⅱ-397	Me	CK	Et	Ⅱ-437	Et	CK	Et	Ⅱ-477	Ph	CK	Et
Ⅱ-398	Me	CL	Et	Ⅱ-438	Et	CL	Et	Ⅱ-478	Ph	CL	Et
												Ⅱ-399	Me	CM	Et	Ⅱ-439	Et	CM	Et	Ⅱ-479	Ph	CM	Et
Ⅱ-400	Me	CN	Et	Ⅱ-440	Et	CN	Et	Ⅱ-480	Ph	CN	Et

                  表18

化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39
												Ⅱ-481	Me	BA	Me	Ⅱ-521	Et	BA	Me	Ⅱ-561	Ph	BA	Me
Ⅱ-482	Me	BB	Me	Ⅱ-522	Et	BB	Me	Ⅱ-562	Ph	BB	Me
												Ⅱ-483	Me	BC	Me	Ⅱ-523	Et	BC	Me	Ⅱ-563	Ph	BC	Me
Ⅱ-484	Me	BD	Me	Ⅱ-524	Et	BD	Me	Ⅱ-564	Ph	BD	Me
												Ⅱ-485	Me	BE	Me	Ⅱ-525	Et	BE	Me	Ⅱ-565	Ph	BE	Me
Ⅱ-486	Me	BF	Me	Ⅱ-526	Et	BF	Me	Ⅱ-566	Ph	BF	Me
												Ⅱ-487	Me	BG	Me	Ⅱ-527	Et	BG	Me	Ⅱ-567	Ph	BG	Me
Ⅱ-488	Me	BH	Me	Ⅱ-528	Et	BH	Me	Ⅱ-568	Ph	BH	Me
												Ⅱ-489	Me	BI	Me	Ⅱ-529	Et	BI	Me	Ⅱ-569	Ph	BI	Me
Ⅱ-490	Me	BJ	Me	Ⅱ-530	Et	BJ	Me	Ⅱ-570	Ph	BJ	Me
												Ⅱ-491	Me	BK	Me	Ⅱ-531	Et	BK	Me	Ⅱ-571	Ph	BK	Me
Ⅱ-492	Me	BL	Me	Ⅱ-532	Et	BL	Me	Ⅱ-572	Ph	BL	Me
												Ⅱ-493	Me	BM	Me	Ⅱ-533	Et	BM	Me	Ⅱ-573	Ph	BM	Me
Ⅱ-494	Me	BN	Me	Ⅱ-534	Et	BN	Me	Ⅱ-574	Ph	BN	Me
												Ⅱ-495	Me	BO	Me	Ⅱ-535	Et	BO	Me	Ⅱ-575	Ph	BO	Me
Ⅱ-496	Me	BP	Me	Ⅱ-536	Et	BP	Me	Ⅱ-576	Ph	BP	Me
												Ⅱ-497	Me	BQ	Me	Ⅱ-537	Et	BQ	Me	Ⅱ-577	Ph	BQ	Me
Ⅱ-498	Me	BR	Me	Ⅱ-538	Et	BR	Me	Ⅱ-578	Ph	BR	Me
												Ⅱ-499	Me	BS	Me	Ⅱ-539	Et	BS	Me	Ⅱ-579	Ph	BS	Me
Ⅱ-490	Me	BT	Me	Ⅱ-540	Et	BT	Me	Ⅱ-580	Ph	BT	Me
												Ⅱ-501	Me	BU	Me	Ⅱ-541	Et	BU	Me	Ⅱ-581	Ph	BU	Me
Ⅱ-502	Me	BV	Me	Ⅱ-542	Et	BV	Me	Ⅱ-582	Ph	BV	Me
												Ⅱ-503	Me	BW	Me	Ⅱ-543	Et	BW	Me	Ⅱ-583	Ph	BW	Me
Ⅱ-504	Me	BX	Me	Ⅱ-544	Et	BX	Me	Ⅱ-584	Ph	BX	Me
												Ⅱ-505	Me	BY	Me	Ⅱ-545	Et	BY	Me	Ⅱ-585	Ph	BY	Me
Ⅱ-506	Me	BZ	Me	Ⅱ-546	Et	BZ	Me	Ⅱ-586	Ph	BZ	Me
												Ⅱ-507	Me	CA	Me	Ⅱ-547	Et	CA	Me	Ⅱ-587	Ph	CA	Me
Ⅱ-508	Me	CB	Me	Ⅱ-548	Et	CB	Me	Ⅱ-588	Ph	CB	Me
												Ⅱ-509	Me	CC	Me	Ⅱ-549	Et	CC	Me	Ⅱ-589	Ph	CC	Me
Ⅱ-510	Me	CD	Me	Ⅱ-550	Et	CD	Me	Ⅱ-590	Ph	CD	Me
												Ⅱ-511	Me	CE	Me	Ⅱ-551	Et	CE	Me	Ⅱ-591	Ph	CE	Me
Ⅱ-512	Me	CF	Me	Ⅱ-552	Et	CF	Me	Ⅱ-592	Ph	CF	Me
												Ⅱ-513	Me	CG	Me	Ⅱ-553	Et	CG	Me	Ⅱ-593	Ph	CG	Me
Ⅱ-514	Me	CH	Me	Ⅱ-554	Et	CH	Me	Ⅱ-594	Ph	CH	Me
												Ⅱ-515	Me	CI	Me	Ⅱ-555	Et	CI	Me	Ⅱ-595	Ph	CI	Me
Ⅱ-516	Me	CJ	Me	Ⅱ-556	Et	CJ	Me	Ⅱ-596	Ph	CJ	Me
												Ⅱ-517	Me	CK	Me	Ⅱ-557	Et	CK	Me	Ⅱ-597	Ph	CK	Me
Ⅱ-518	Me	CL	Me	Ⅱ-558	Et	CL	Me	Ⅱ-598	Ph	CL	Me
												Ⅱ-519	Me	CM	Me	Ⅱ-559	Et	CM	Me	Ⅱ-599	Ph	CM	Me
Ⅱ-520	Me	CN	Me	Ⅱ-560	Et	CN	Me	Ⅱ-600	Ph	CN	Me

                    表19

化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39	化合物编号	R37	R38	R39
												Ⅱ-601	Me	BA	Et	Ⅱ-64l	Et	BA	Et	Ⅱ.681	Ph	BA	Et
Ⅱ-602	Me	BB	Et	Ⅱ-642	Et	BB	Et	Ⅱ.682	Ph	BB	Et
												Ⅱ-603	Me	BC	Et	Ⅱ-643	Et	BC	Et	Ⅱ.683	Ph	BC	Et
Ⅱ-604	Me	BD	Et	Ⅱ-644	EC	BD	Et	Ⅱ.684	Ph	BD	Et
												Ⅱ-605	Me	BE	Et	Ⅱ-645	Et	BE	Et	Ⅱ.685	Ph	BE	Et
Ⅱ-606	Me	BF	Et	Ⅱ-646	Et	BF	Et	Ⅱ.686	Ph	BF	Et
												Ⅱ-607	Me	BG	Et	Ⅱ-647	Et	BG	Et	Ⅱ.687	Ph	BG	Et
Ⅱ-608	Me	BH	Et	Ⅱ-648	Et	BH	Et	Ⅱ.688	Ph	BH	Et
												Ⅱ-609	Me	BI	Et	Ⅱ-649	Et	BI	Et	Ⅱ.689	Ph	BI	Et
Ⅱ-610	Me	BJ	Et	Ⅱ-650	Et	BJ	Et	Ⅱ.690	Ph	BJ	Et
												Ⅱ-611	Me	BK	Et	Ⅱ-65l	Et	BK	Et	Ⅱ.69l	Ph	BK	Et
Ⅱ-612	Me	BL	Et	Ⅱ-652	Et	BL	Et	Ⅱ.692	Ph	BL	Et
												Ⅱ-613	Me	BM	Et	Ⅱ-653	Et	BM	Et	Ⅱ.693	Ph	BM	Et
Ⅱ-614	Me	BN	Et	Ⅱ-654	Et	BN	Et	Ⅱ.694	Ph	BN	Et
												Ⅱ-615	Me	BO	Et	Ⅱ-655	Et	BO	Et	Ⅱ.695	Ph	BO	Ec
Ⅱ-616	Me	BP	Et	Ⅱ-666	Et	BP	Et	Ⅱ.696	Ph	BP	Et
												Ⅱ-617	Me	BQ	Et	Ⅱ-657	Et	BQ	Et	Ⅱ.697	Ph	BQ	Et
Ⅱ-618	Me	BR	Et	Ⅱ-658	Et	BR	Et	II.698	Ph	BR	Et
												Ⅱ-619	Me	BS	Et	Ⅱ-659	Et	BS	Et	Ⅱ.699	Ph	BS	Et
Ⅱ-620	Me	BT	Et	Ⅱ-660	Et	BT	Et	Ⅱ.700	Ph	BT	Et
												Ⅱ-621	Me	BU	Et	Ⅱ-66l	Et	BU	Et	Ⅱ.701	Ph	BU	Et
Ⅱ-622	Me	BV	Et	Ⅱ-662	Et	BV	Et	Ⅱ.702	Ph	BV	Et
												Ⅱ-623	Me	BW	Et	Ⅱ-663	Et	BW	Et	Ⅱ.703	Ph	BW	Et
Ⅱ-624	Me	BX	Et	Ⅱ-664	Et	BX	Et	Ⅱ.704	Ph	BX	Et
												Ⅱ-625	Me	BY	Et	Ⅱ-665	Et	BY	Et	Ⅱ.705	Ph	BY	Et
Ⅱ-626	Me	BZ	Et	Ⅱ-666	Et	BZ	Et	Ⅱ.706	Ph	BZ	Et
												Ⅱ-627	Me	CA	Et	Ⅱ-667	Et	CA	Et	Ⅱ.707	Ph	CA	Et
Ⅱ-628	Me	CB	Et	Ⅱ-668	Et	CB	Et	Ⅱ-708	Ph	CB	Et
												Ⅱ-629	Me	CC	Et	Ⅱ-669	Et	CC	Et	Ⅱ-709	Ph	CC	Et
Ⅱ-630	Me	CD	Et	Ⅱ-670	Et	CD	Et	Ⅱ-710	Ph	CD	Et
												Ⅱ-631	Me	CE	Et	Ⅱ-671	Et	CE	Et	Ⅱ-711	Ph	CE	Et
Ⅱ-632	Me	CF	Et	Ⅱ-672	Et	CF	Et	Ⅱ-712	Ph	CF	Et
												Ⅱ-633	Me	CG	Et	Ⅱ-673	Et	CG	Et	Ⅱ-713	Ph	CG	Et
Ⅱ.634	Me	CH	Et	Ⅱ-674	Et	CH	Et	Ⅱ-714	Ph	CH	Et
												Ⅱ-635	Me	CI	Et	Ⅱ-675	Et	CI	Et	Ⅱ-715	Ph	CI	Et
Ⅱ-636	Me	CJ	Et	Ⅱ-676	Et	CJ	Et	Ⅱ-716	Ph	CJ	Et
												Ⅱ-637	Me	CK	Et	Ⅱ-677	Et	CK	Et	Ⅱ-717	Ph	CK	Et
Ⅱ-638	Me	CL	Et	Ⅱ-G78	Et	CL	Et	Ⅱ-718	ph	CL	Et
												Ⅱ-639	Me	CM	Ec	Ⅱ-679	Et	CM	Et	Ⅱ-719	Ph	CM	Et
Ⅱ-640	Me	CN	Et	Ⅱ-680	Et	CN	Et	Ⅱ-720	Ph	CN	Et

                    表20

化合物编号	R37	R39	R40	R41	化合物编号	R37	R39	R40	R41
										Ⅲ-1	Me	Me	AA	H	Ⅲ-36	Me	Et	AA	Et
Ⅲ-2	Me	Me	AB	H	Ⅲ-37	Me	Et	AB	Et
										Ⅲ-3	Me	Me	AC	H	Ⅲ-38	Me	Et	AC	Et
Ⅲ-4	Me	Me	AD	H	Ⅲ-39	Me	Et	AD	Et
										Ⅲ-5	Me	Me	AE	H	Ⅲ-40	Me	Et	AE	Et
Ⅲ-6	Me	Me	AF	H	Ⅲ-41	Me	Et	AF	Et
										Ⅲ-7	Me	Me	AG	H	Ⅲ-42	Me	Et	AG	Et
Ⅲ-8	Me	Me	AA	Me	Ⅲ-43	Me	Ph	AA	H
										Ⅲ-9	Me	Me	AB	Me	Ⅲ-44	Me	Ph	AB	H
Ⅲ-10	Me	Me	AC	Me	Ⅲ-45	Me	Ph	AC	H
										Ⅲ-11	Me	Me	AD	Me	Ⅲ-46	Me	Ph	AD	H
Ⅲ-12	Me	Me	AE	Me	Ⅲ-47	Me	Ph	AE	H
										Ⅲ-13	Me	Me	AF	Me	Ⅲ-48	Me	Ph	AF	H
Ⅲ-14	Me	Me	AG	Me	Ⅲ-49	Me	Ph	AG	H
										Ⅲ-15	Me	Me	AA	Et	Ⅲ-50	Me	Ph	AA	Me
Ⅲ-16	Me	Me	AB	Et	Ⅲ-51	Me	Ph	AB	Me
										Ⅲ-17	Me	Me	AC	Et	Ⅲ-52	Me	Ph	AC	Me
Ⅲ-18	Me	Me	AD	Et	Ⅲ-53	Me	Ph	AD	Me
										Ⅲ-19	Me	Me	AE	Et	Ⅲ-54	Me	Ph	AE	Me
Ⅲ-20	Me	Me	AF	Et	Ⅲ-55	Me	Ph	AF	Me
										Ⅲ-21	Me	Me	AG	Et	Ⅲ-56	Me	Ph	AG	Me
Ⅲ-22	Me	Et	AA	H	Ⅲ-57	Me	Ph	AA	Et
										Ⅲ-23	Me	Et	AB	H	Ⅲ-58	Me	Ph	AB	Et
Ⅲ-24	Me	Et	AC	H	Ⅲ-59	Me	Ph	AC	Et
										Ⅲ-25	Me	Et	AD	H	Ⅲ-60	Me	Ph	AD	Et
Ⅲ-26	Me	Et	AE	H	Ⅲ-61	Me	Ph	AE	Et
										Ⅲ-27	Me	Et	AF	H	Ⅲ-62	Me	Ph	AF	Et
Ⅲ-28	Me	Et	AG	H	Ⅲ-63	Me	Ph	AG	Et
										Ⅲ-29	Me	Et	AA	Me
Ⅲ-30	Me	Et	AB	Me
										Ⅲ-31	Me	Et	AC	Me
Ⅲ-32	Me	Et	AD	Me
										Ⅲ-33	Me	Et	AE	Me
Ⅲ-34	Me	Et	AF	Me
										Ⅲ-35	Me	Et	AG	Me

                    表21

化合物编号	R37	R39	R40	R41	化合物编号	R37	R39	R40	R41
										Ⅲ-64	Et	Me	AA	H	Ⅲ-99	Et	Et	AA	Et
Ⅲ-65	Et	Me	AB	H	Ⅲ-100	Et	Et	AB	Et
										Ⅲ-66	Et	Me	AC	H	Ⅲ-101	Et	Et	AC	Et
Ⅲ-67	Et	Me	AD	H	Ⅲ-102	Et	Et	AD	Et
										Ⅲ-68	Et	Me	AE	H	Ⅲ-103	Et	Et	AE	Et
Ⅲ-69	Et	Me	AF	H	Ⅲ-104	Et	Et	AF	Et
										Ⅲ-70	Et	Me	AG	H	Ⅲ-105	Et	Et	AG	Et
Ⅲ-71	Et	Me	AA	Me	Ⅲ-106	Et	Ph	AA	H
										Ⅲ-72	Et	Me	AB	Me	Ⅲ-107	Et	Ph	AB	H
Ⅲ-73	Et	Me	AC	Me	Ⅲ-108	Et	Ph	AC	H
										Ⅲ-74	Et	Me	AD	Me	Ⅲ-109	Et	Ph	AD	H
Ⅲ-75	Et	Me	AE	Me	Ⅲ-110	Et	Ph	AE	H
										Ⅲ-76	Et	Me	AF	Me	Ⅲ-111	Et	Ph	AF	H
Ⅲ-77	Et	Me	AG	Me	Ⅲ-112	Et	Ph	AG	H
										Ⅲ-78	Et	Me	AA	Et	Ⅲ-113	Et	Ph	AA	Me
Ⅲ-79	Et	Me	AB	Et	Ⅲ-114	Et	Ph	AB	Me
										Ⅲ-80	Et	Me	AC	Et	Ⅲ-115	Et	Ph	AC	Me
Ⅲ-81	Et	Me	AD	Et	Ⅲ-116	Et	Ph	AD	Me
										Ⅲ-82	Et	Me	AE	Et	Ⅲ-117	Et	Ph	AE	Me
Ⅲ-83	Et	Me	AF	Et	Ⅲ-118	Et	Ph	AF	Me
										Ⅲ-84	Et	Me	AG	Et	Ⅲ-119	Et	Ph	AG	Me
Ⅲ-85	Et	Et	AA	H	Ⅲ-120	Et	Ph	AA	Et
										Ⅲ-86	Et	Et	AB	H	Ⅲ-121	Et	Ph	AB	Et
Ⅲ-87	Et	Et	AC	H	Ⅲ-122	Et	Ph	AC	Et
										Ⅲ-88	Et	Et	AD	H	Ⅲ-123	Et	Ph	AD	Et
Ⅲ-89	Et	Et	AE	H	Ⅲ-124	Et	Ph	AE	Et
										Ⅲ-90	Et	Et	AF	H	Ⅲ-125	Et	Ph	AF	Et
Ⅲ-91	Et	Et	AG	H	Ⅲ-126	Et	Ph	AG	Et
										Ⅲ-92	Et	Et	AA	Me
Ⅲ-93	Et	Et	AB	Me
										Ⅲ-94	Et	Et	AC	Me
Ⅲ-95	Et	Et	AD	Me
										Ⅲ-96	Et	Et	AE	Me
Ⅲ-97	Et	Et	AF	Me
										Ⅲ-98	Et	Et	AG	Me

                    表22

化合物编号	R37	R39	R40	R41	化合物编号	R37	R39	R40	R41
										Ⅲ-127	Me	Me	AA	H	Ⅲ-162	Me	Et	AA	Et
Ⅲ-128	Me	Me	AB	H	Ⅲ-163	Me	Et	AB	Et
										Ⅲ-129	Me	Me	AC	H	Ⅲ-164	Me	Et	AC	Et
Ⅲ-130	Me	Me	AD	H	Ⅲ-165	Me	Et	AD	Et
										Ⅲ-131	Me	Me	AE	H	Ⅲ-166	Me	Et	AE	Et
Ⅲ-132	Me	Me	AF	H	Ⅲ-167	Me	Et	AF	Et
										Ⅲ-133	Me	Me	AG	H	Ⅲ-168	Me	Et	AG	Et
Ⅲ-134	Me	Me	AA	Me	Ⅲ-169	Me	Ph	AA	H
										Ⅲ-135	Me	Me	AB	Me	Ⅲ-170	Me	Ph	AB	H
Ⅲ-136	Me	Me	AC	Me	Ⅲ-171	Me	Ph	AC	H
										Ⅲ-137	Me	Me	AD	Me	Ⅲ-172	Me	Ph	AD	H
Ⅲ-138	Me	Me	AE	Me	Ⅲ-173	Me	Ph	AE	H
										Ⅲ-139	Me	Me	AF	Me	Ⅲ-174	Me	Ph	AF	H
Ⅲ-140	Me	Me	AG	Me	Ⅲ-175	Me	Ph	AG	H
										Ⅲ-141	Me	Me	AA	Et	Ⅲ-176	Me	Ph	AA	Me
Ⅲ-142	Me	Me	AB	Et	Ⅲ-177	Me	Ph	AB	Me
										Ⅲ-143	Me	Me	AC	Et	Ⅲ-178	Me	Ph	AC	Me
Ⅲ-144	Me	Me	AD	Et	Ⅲ-179	Me	Ph	AD	Me
										Ⅲ-145	Me	Me	AE	Et	Ⅲ-180	Me	Ph	AE	Me
Ⅲ-146	Me	Me	AF	Et	Ⅲ-181	Me	Ph	AF	Me
										Ⅲ-147	Me	Me	AG	Et	Ⅲ-182	Me	Ph	AG	Me
Ⅲ-148	Me	Et	AA	H	Ⅲ-183	Me	Ph	AA	Et
										Ⅲ-149	Me	Et	AB	H	Ⅲ-184	Me	Ph	AB	Et
Ⅲ-150	Me	Et	AC	H	Ⅲ-185	Me	Ph	AC	Et
										Ⅲ-151	Me	Et	AD	H	Ⅲ-186	Me	Ph	AD	Et
Ⅲ-152	Me	Et	AE	H	Ⅲ-187	Me	Ph	AE	Et
										Ⅲ-153	Me	Et	AF	H	Ⅲ-188	Me	Ph	AF	Et
Ⅲ-154	Me	Et	AG	H	Ⅲ-189	Me	Ph	AG	Et
										Ⅲ-155	Me	Et	AA	Me
Ⅲ-156	Me	Et	AB	Me
										Ⅲ-157	Me	Et	AC	Me
Ⅲ-158	Me	Et	AD	Me
										Ⅲ-159	Me	Et	AE	Me
Ⅲ-160	Me	Et	AF	Me
										Ⅲ-161	Me	Et	AG	Me

                    表23

化合物编号	R37	R39	R40	R41	化合物编号	R37	R39	R40	R41
										Ⅲ-190	Et	Me	AA	H	Ⅲ-225	Et	Et	AA	Et
Ⅲ-191	Et	Me	AB	H	Ⅲ-226	Et	Et	AB	Et
										Ⅲ-192	Et	Me	AC	H	Ⅲ-227	Et	Et	AC	Et
Ⅲ-193	Et	Me	AD	H	Ⅲ-228	Et	Et	AD	Et
										Ⅲ-194	Et	Me	AE	H	Ⅲ-229	Et	Et	AE	Et
Ⅲ-195	Et	Me	AF	H	Ⅲ-230	Et	Et	AF	Et
										Ⅲ-196	Et	Me	AG	H	Ⅲ-231	Et	Et	AG	Et
Ⅲ-197	Et	Me	AA	Me	Ⅲ-232	Et	Ph	AA	H
										Ⅲ-198	Et	Me	AB	Me	Ⅲ-233	Et	Ph	AB	H
Ⅲ-199	Et	Me	AC	Me	Ⅲ-234	Et	Ph	AC	H
										Ⅲ-200	Et	Me	AD	Me	Ⅲ-235	Et	Ph	AD	H
Ⅲ-201	Et	Me	AE	Me	Ⅲ-236	Et	Ph	AE	H
										Ⅲ-202	Et	Me	AF	Me	Ⅲ-237	Et	Ph	AF	H
Ⅲ-203	Et	Me	AG	Me	Ⅲ-238	Et	Ph	AG	H
										Ⅲ-204	Et	Me	AA	Et	Ⅲ-239	Et	Ph	AA	Me
Ⅲ-205	Et	Me	AB	Et	Ⅲ-240	Et	Ph	AB	Me
										Ⅲ-206	Et	Me	AC	Et	Ⅲ-241	Et	Ph	AC	Me
Ⅲ-207	Et	Me	AD	Et	Ⅲ-242	Et	Ph	AD	Me
										Ⅲ-208	Et	Me	AE	Et	Ⅲ-243	Et	Ph	AE	Me
Ⅲ-209	Et	Me	AF	Et	Ⅲ-244	Et	Ph	AF	Me
										Ⅲ-210	Et	Me	AG	Et	Ⅲ-245	Et	Ph	AG	Me
Ⅲ-211	Et	Et	AA	H	Ⅲ-246	Et	Ph	AA	Et
										Ⅲ-212	Et	Et	AB	H	Ⅲ-247	Et	Ph	AB	Et
Ⅲ-213	Et	Et	AC	H	Ⅲ-248	Et	Ph	AC	Et
										Ⅲ-214	Et	Et	AD	H	Ⅲ-249	Et	Ph	AD	Et
Ⅲ-215	Et	Et	AE	H	Ⅲ-250	Et	Ph	AE	Et
										Ⅲ-216	Et	Et	AF	H	Ⅲ-251	Et	Ph	AF	Et
Ⅲ-217	Et	Et	AG	H	Ⅲ-252	Et	Ph	AG	Et
										Ⅲ-218	Et	Et	AA	Me
Ⅲ-219	Et	Et	AB	Me
										Ⅲ-220	Et	Et	AC	Me
Ⅲ-221	Et	Et	AD	Me
										Ⅲ-222	Et	Et	AE	Me
Ⅲ-223	Et	Et	AF	Me
										Ⅲ-224	Et	Et	AG	Me

                   表24

化合物编号	R37	R39	R40	R41	化合物编号	R37	R39	R40	R41
										Ⅲ-253	Me	Me	AA	H	Ⅲ-288	Me	Et	AA	Et
Ⅲ-254	Me	Me	AB	H	Ⅲ-289	Me	Et	AB	Et
										Ⅲ-255	Me	Me	AC	H	Ⅲ-290	Me	Et	AC	Et
Ⅲ-256	Me	Me	AD	H	Ⅲ-291	Me	Et	AD	Et
										Ⅲ-257	Me	Me	AE	H	Ⅲ-292	Me	Et	AE	Et
Ⅲ-258	Me	Me	AF	H	Ⅲ-293	Me	Et	AF	Et
										Ⅲ-259	Me	Me	AG	H	Ⅲ-294	Me	Et	AG	Et
Ⅲ-260	Me	Me	AA	Me	Ⅲ-295	Me	Ph	AA	H
										Ⅲ-261	Me	Me	AB	Me	Ⅲ-296	Me	Ph	AB	H
Ⅲ-262	Me	Me	AC	Me	Ⅲ-297	Me	Ph	AC	H
										Ⅲ-263	Me	Me	AD	Me	Ⅲ-298	Me	Ph	AD	H
Ⅲ-264	Me	Me	AE	Me	Ⅲ-299	Me	Ph	AE	H
										Ⅲ-265	Me	Me	AF	Me	Ⅲ-300	Me	Ph	AF	H
Ⅲ-266	Me	Me	AG	Me	Ⅲ-301	Me	Ph	AG	H
										Ⅲ-267	Me	Me	AA	Et	Ⅲ-302	Me	Ph	AA	Me
Ⅲ-268	Me	Me	AB	Et	Ⅲ-303	Me	Ph	AB	Me
										Ⅲ-269	Me	Me	AC	Et	Ⅲ-304	Me	Ph	AC	Me
Ⅲ-270	Me	Me	AD	Et	Ⅲ-305	Me	Ph	AD	Me
										Ⅲ-271	Me	Me	AE	Et	Ⅲ-306	Me	Ph	AE	Me
Ⅲ-272	Me	Me	AF	Et	Ⅲ-307	Me	Ph	AF	Me
										Ⅲ-273	Me	Me	AG	Et	Ⅲ-308	Me	Ph	AG	Me
Ⅲ-274	Me	Et	AA	H	Ⅲ-309	Me	Ph	AA	Et
										Ⅲ-275	Me	Et	AB	H	Ⅲ-310	Me	Ph	AB	Et
Ⅲ-276	Me	Et	AC	H	Ⅲ-311	Me	Ph	AC	Et
										Ⅲ-277	Me	Et	AD	H	Ⅲ-312	Me	Ph	AD	Et
Ⅲ-278	Me	Et	AE	H	Ⅲ-313	Me	Ph	AE	Et
										Ⅲ-279	Me	Et	AF	H	Ⅲ-314	Me	Ph	AF	Et
Ⅲ-280	Me	Et	AG	H	Ⅲ-315	Me	Ph	AG	Et
										Ⅲ-281	Me	Et	AA	Me
Ⅲ-282	Me	Et	AB	Me
										Ⅲ-283	Me	Et	AC	Me
Ⅲ-284	Me	Et	AD	Me
										Ⅲ-285	Me	Et	AE	Me
Ⅲ-286	Me	Et	AF	Me
										Ⅲ-287	Me	Et	AG	Me

                   表25

化合物编号	R37	R39	R40	R41	化合物编号	R37	R39	R40	R41
										Ⅲ-316	Et	Me	AA	H	Ⅲ-351	Et	Et	AA	Et
Ⅲ-317	Et	Me	AB	H	Ⅲ-352	Et	Et	AB	Et
										Ⅲ-318	Et	Me	AC	H	Ⅲ-353	Et	Et	AC	Et
Ⅲ-319	Et	Me	AD	H	Ⅲ-354	Et	Et	AD	Et
										Ⅲ-320	Et	Me	AE	H	Ⅲ-355	Et	Et	AE	Et
Ⅲ-321	Et	Me	AF	H	Ⅲ-356	Et	Et	AF	Et
										Ⅲ-322	Et	Me	AG	H	Ⅲ-357	Et	Et	AG	Et
Ⅲ-323	Et	Me	AA	Me	Ⅲ-358	Et	Ph	AA	H
										Ⅲ-324	Et	Me	AB	Me	Ⅲ-359	Et	Ph	AB	H
Ⅲ-325	Et	Me	AC	Me	Ⅲ-360	Et	Ph	AC	H
										Ⅲ-326	Et	Me	AD	Me	Ⅲ-361	Et	Ph	AD	H
Ⅲ-327	Et	Me	AE	Me	Ⅲ-362	Et	Ph	AE	H
										Ⅲ-328	Et	Me	AF	Me	Ⅲ-363	Et	Ph	AF	H
Ⅲ-329	Et	Me	AG	Me	Ⅲ-364	Et	Ph	AG	H
										Ⅲ-330	Et	Me	AA	Et	Ⅲ-365	Et	Ph	AA	Me
Ⅲ-331	Et	Me	AB	Et	Ⅲ-366	Et	Ph	AB	Me
										Ⅲ-332	Et	Me	AC	Et	Ⅲ-367	Et	Ph	AC	Me
Ⅲ-333	Et	Me	AD	Et	Ⅲ-368	Et	Ph	AD	Me
										Ⅲ-334	Et	Me	AE	Et	Ⅲ-369	Et	Ph	AE	Me
Ⅲ-335	Et	Me	AF	Et	Ⅲ-370	Et	Ph	AF	Me
										Ⅲ-336	Et	Me	AG	Et	Ⅲ-371	Et	Ph	AG	Me
Ⅲ-337	Et	Et	AA	H	Ⅲ-372	Et	Ph	AA	Et
										Ⅲ-338	Et	Et	AB	H	Ⅲ-373	Et	Ph	AB	Et
Ⅲ-339	Et	Et	AC	H	Ⅲ-374	Et	Ph	AC	Et
										Ⅲ-340	Et	Et	AD	H	Ⅲ-375	Et	Ph	AD	Et
Ⅲ-341	Et	Et	AE	H	Ⅲ-376	Et	Ph	AE	Et
										Ⅲ-342	Et	Et	AF	H	Ⅲ-377	Et	Ph	AF	Et
Ⅲ-343	Et	Et	AG	H	Ⅲ-378	Et	Ph	AG	Et
										Ⅲ-344	Et	Et	AA	Me
Ⅲ-345	Et	Et	AB	Me
										Ⅲ-346	Et	Et	AC	Me
Ⅲ-347	Et	Et	AD	Me
										Ⅲ-348	Et	Et	AE	Me
Ⅲ-349	Et	Et	AF	Me
										Ⅲ-350	Et	Et	AG	Me

试验实施例：抑制人体分泌磷脂酶A₂试验分析实验

采用以下显色试验以便确定和评估重组人体分泌磷脂酶A₂的抑制剂。本试验应用高容量筛选，其中使用96孔微量滴定板。该试验的一般说明见“短链磷脂酰胆碱-混合分子团上人体滑液磷脂酶A₂的分析：适用于微量滴定板读数器的分光光度测试法的进展”(AnalyticalBiochemistry,204,190-197页，1992,Laure.J.Reynolds.Lori L.Hughes和Edward A.Dennis。该公开内容结合到本发明中作为参考)。试剂：反应缓冲液-CaCl₂.6H₂O                  (2.19g/L)KCl                           (7.455g/L)牛血清清蛋白(无脂肪酸)        (1g/L)(Sigma A-7030)Tris-HCl                      (3.94g/L)pH7.5(用NaOH调节)酶缓冲液-0.05M-AcONa0.2M-NaClpH4.5(用乙酸调节)酶溶液-

将1mg sPLA₂溶解于1ml酶缓冲液中。然后，将该溶液维持在4℃。

在该试验中，将5μl该溶液用1995μl所用的反应缓冲液稀释。DTNB-

将198mg的5,5’-二硫代双-2-苯甲酸(Wako Pure Chemical制备)溶于100ml H₂O中pH7.5(用NaOH调节)底物溶液-

将100mg的外消旋的1,2-双(庚酰基硫代)-1,2-二脱氧-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱溶于1ml氯仿中。Triton-X 100-

将624.9mg的Triton-X100溶于该反应缓冲液中。酶反应：1个微量滴定板1)将0.106ml底物溶液放入离心管中，喷射氮气除去该溶剂。向其中加入0.54ml Triton-X100，搅拌该混合液，然后在浴式超声器中超声溶解。向该得到的产物中加入17.8ml反应缓冲液和0.46ml DTNB，向96孔微量滴定板的每孔中倒入0.18ml该混合液。2)将10μl试验化合物(或空白溶剂)加入到预先安排顺序的平板中。3)在40℃下，进行培养15分钟。4)加入20μl预先稀释的酶溶液(sPLA₂)(50ng/孔)开始反应(40℃,30分钟)。5)通过平板读数器测定30分钟吸收度的变化，计算抑制活性(OD:405nm)。6)通过绘制log浓度对10％-90％抑制范围内抑制值的曲线测定IC₅₀。

人体分泌磷脂酶A₂抑制试验的结果见下表26中所示。

                   表26

化合物编号	IC50(μM)	化合物编号	IC50(μM)	化合物编号	IC50(μM)
						Ⅰ-1	0.208	Ⅰ-37	0.726	Ⅰ-74	0.006
Ⅰ-2	0.011	Ⅰ-38	0.033	Ⅰ-75	1.46
						Ⅰ-3	2.623	Ⅰ-39	0.151	Ⅰ-76	0.029
Ⅰ-4	0.035	Ⅰ-40	0.012	Ⅰ-77	1.38
						Ⅰ-5	0.314	Ⅰ-41	0.107	Ⅰ-78	0.060
Ⅰ-6	0.009	Ⅰ-42	0.010	Ⅰ-79	0.062
						Ⅰ-7	0.389	Ⅰ-43	0.041	Ⅰ-80	0.006
Ⅰ-8	0.011	Ⅰ-44	0.007	Ⅰ-81	0.201
						Ⅰ-9	0.435	Ⅰ-45	0.117	Ⅰ-82	0.005
Ⅰ-10	0.014	Ⅰ-46	0.010	Ⅰ-83	0.116
						Ⅰ-11	0.194	Ⅰ-47	0.389	Ⅰ-84	0.008
Ⅰ-12	0.010	Ⅰ-48	0.015	Ⅰ-85	0.370
						Ⅰ-13	0.157	Ⅰ-49	0.211	Ⅰ-86	0.011
Ⅰ-14	0.011	Ⅰ-50	0.017	Ⅰ-87	0.129
						Ⅰ-15	0.512	Ⅰ-51	0.061	Ⅰ-88	0.008
Ⅰ-16	0.006	Ⅰ-52	0.005	Ⅰ-89	0.315
						Ⅰ-17	0.172	Ⅰ-53	0.059	Ⅰ-90	0.038
Ⅰ-18	0.009	Ⅰ-54	0.006	Ⅰ-91	0.048
						Ⅰ-19	0.562	Ⅰ-55	0.032	Ⅰ-92	0.076
Ⅰ-20	0.021	Ⅰ-56	0.006	Ⅰ-93	0.282
						Ⅰ-21	0.041	Ⅰ-58	0.025	Ⅰ-94	0.650
Ⅰ-22	0.008	Ⅰ-59	15.8	Ⅰ-95	0.175
						Ⅰ-23	0.651	Ⅰ-60	1.21	Ⅰ-96	0.077
Ⅰ-24	0.017	Ⅰ-61	0.081	Ⅰ-97	0.078
						Ⅰ-25	0.196	Ⅰ-62	0.006	Ⅰ-98	0.102
Ⅰ-26	0.012	Ⅰ-63	0.057	Ⅰ-99	0.021
						Ⅰ-27	0.022	Ⅰ-64	0.006	Ⅰ-100	0.021
Ⅰ-28	0.007	Ⅰ-65	1.55	Ⅰ-101	0.019
						Ⅰ-29	0.056	Ⅰ-66	0.045	Ⅰ-102	0.020
Ⅰ-30	0.008	Ⅰ-67	0.057	Ⅰ-103	0.540
						Ⅰ-31	1.168	Ⅰ-68	0.008	Ⅰ-104	0.988
Ⅰ-32	0.028	Ⅰ-69	0.033	Ⅰ-105	0.400
						Ⅰ-33	0.703	Ⅰ-70	0.005	Ⅰ-106	0.819
Ⅰ-34	0.026	Ⅰ-71	0.901
						Ⅰ-35	0.182	Ⅰ-72	0.013
Ⅰ-36	0.011	Ⅰ-73	0.129

制剂实施例

注意：以下制剂实施例1-8仅供说明，并不限定本发明的范围。术语“活性组分”指式(Ⅰ)代表的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。制剂实施例1用以下组分制备硬明胶胶囊：

           剂量

         (mg/胶囊)

活性组分    250

干燥淀粉    200

硬脂酸镁    10

总计        460mg制剂实施例2用以下组分制备片剂：

            剂量

           (mg/片)

活性组分      250

微晶纤维素    400

煅制二氧化硅  10

硬脂酸        5

总计          665mg

将这些组分混合，压制成每片重为665mg的片剂。制利实施例3制备含有以下组分的气溶胶溶液：

                           重量

活性组分                  0.25

乙醇                      25.75

抛射剂22(氯代二氟甲烷)    74.00

总计                      100.00

将活性化合物与乙醇混合，再将该混合物加入到部分抛射剂22中，冷却至-30℃，再转移至填充装置中。然后将所需的量加料至不锈钢容器中，用剩余的抛射剂稀释。然后将阀单元装于该容器上。制剂实施例4每片含有60mg活性组分的片剂制备如下。

活性组分                         60mg

淀粉                             45mg

微晶纤维素                       35mg

聚乙烯吡咯烷酮(为10％的水溶液)    4mg

羧甲基淀粉钠                    4.5mg

硬脂酸镁                        0.5mg

滑石粉                            1mg

总计                            150mg

将活性组分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S筛，再混合均匀。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末混合，然后通过No.14目U.S筛。将所制成的颗粒在50℃下干燥，再通过No.18目U.S筛。然后，将预先通过No.60目U.S筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到该颗粒中，混合后，在压片机上压制成每片重150mg的片剂。制剂实施例5每粒含有80mg活性组分的胶囊制备如下：

活性组分        80mg

淀粉            59mg

微晶纤维素      59mg

硬脂酸镁         2mg

总计           200mg

将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45目U.S筛，然后以200mg的量填充到硬明胶胶囊中。制剂实施例6每个含有225mg活性组分的栓剂制备如下：

活性组分           225mg

饱和脂肪酸甘油酯  2000mg

总计              2225mg

将活性组分通过No.60目U.S筛，然后混悬于预先用最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。将该混合液倒入标称2g容量的栓剂模中，冷却。制剂实施例7按如下制备每5ml剂量含有50mg活性组分的混悬剂：

活性组分            50mg

羧甲基纤维素钠      50mg

糖浆                1.25ml

苯甲酸溶液          0.10ml

矫味剂              适量

着色剂              适量

加纯水至            5ml

将活性组分通过No.45目U.S筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊。将苯甲酸、矫味剂和着色剂用部分水稀释，搅拌下加入。然后加入足量的水至所要求的体积。制剂实施例8按如下制备静脉注射制剂：

活性组分100mg

等渗盐水1000ml

以1ml/min的速率，一般静脉给予患者以上组分的溶液。制剂实施例9按如下制备冷冻干燥制剂(1瓶)的组合物：

活性组分127mg

柠檬酸三钠二水合物36mg

甘露糖醇180mg

将以上物质溶于注射用水中，使其活性组分的浓度为10mg/g。在-40℃下进行初步冷冻步骤3小时，在-10℃下进行热处理步骤10小时，再在-40℃下进行再冷冻步骤3小时。然后，在0℃、10Pa下进行初步干燥步骤60小时，再在60℃、4Pa下进行第二次干燥步骤5小时。制得冷冻干燥制剂。

工业应用

本发明化合物具有sPLA₂抑制活性，因此本发明化合物能抑制sPLA₂介导的脂肪酸(如花生四烯酸)的释放，所以可用于治疗败血性休克等疾病。

Claims (22)

1．式(Ⅰ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：其中R¹是氢原子或者选自(a)C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20链炔基、碳环基和杂环基，(b)由(a)代表的基团，其各自独立被至少一个选自非干扰取代基的基团取代，以及(c)-(L¹)-R⁶，其中L¹是选自氢原子、氮原子、碳原子、氧原子和硫原子的1-18个原子的二价连接基团，R⁶为选自(a)和(b)的基团；

R²是氢原子或者含有1-4个非氢原子的基团；

R³是-(L²)-(酸性基团)，其中L²是具有1-5个酸性连接基团长度的酸性连接基团；

R⁴和R⁵独立选自氢原子、非干扰取代基、碳环基、由非干扰取代基取代的碳环基、杂环基以及由非干扰取代基取代的杂环基；和

R^A是下式代表的基团：

其中L⁷是二价连接基团，其选自键或选自-CH₂-、-O-、-S-、-NH-或-CO-的二价基团，R²⁷和R²⁸独立为氢原子、C1-C3烷基或卤素；X和Y独立是氧原子或硫原子；Z是-NH₂或-NHNH₂。

2．式(Ⅱ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：其中R⁷是氢原子或者-(CH₂)m-R¹²其中m是1-6的整数，R¹²是(d)下式代表的基团：

其中a、c、e、n、q和t独立是0-2的整数，R¹³和R¹⁴独立选自卤原子、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、芳基、杂芳基和C1-C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L⁵是-(CH₂)v-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-,v是0-2的整数，β是-CH₂-或-(CH₂)₂-,γ是氧原子或硫原子，b是0-3的整数，d是0-4的整数，f、p和w独立是0-5的整数，g是0-2的整数，r是0-7的整数，u是0-4的整数，或者是(e)，由至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、芳基和卤素的取代基所取代的(d)的成员；

R⁸是C1-C3烷基、C1-C3链烯基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、C1-C2卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基；

R⁹是-(L³)-R¹⁵，其中L³是下式代表的基团：其中M是-CH₂-、-O-、-N(R²⁴)-或-S-,R¹⁶和R¹⁷独立是氢原子、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基或卤素，R²⁴是氢原子或C1-C6烷基，R¹⁵由下式代表：

其中R¹⁸是氢原子、金属或C1-C10烷基，R¹⁹独立是氢原子或C1-C10烷基，t是1-8的整数；

R¹⁰和R¹¹独立是氢原子或者非干扰取代基，其选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷基芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯基氧基、C2-C8链炔基氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷基磺酰基、C2-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、-C(O)O(C1-C8烷基)、-(CH₂)_z-O-(C1-C8烷基)、苄氧基、芳基氧基、芳基硫基、-(CONHSO₂R²⁵)、-CHO、氨基、脒基、卤素、氨基甲酰基、羧基、烷酯基、-(CH₂)_z-CO₂H-、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO₃H、硫代缩醛、硫代羰基或羰基，R²⁵是C1-C6烷基或芳基，z是1-8的整数；R^B是下式代表的基团：其中Z定义同上。

3．根据权利要求1或2的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹和R⁷由下式代表：

其中R¹³、R¹⁴、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ定义同上，L⁶是键、-CH₂-、-C=C-、-C≡C-、-O-或-S-。

4．根据权利要求1、2和3中任一项的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R²和R⁸是C1-C3烷基或者C3-C4环烷基。

5．根据权利要求1、2、3和4中任一项的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中L²和L³是-O-CH₂-。

6．式(Ⅲ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中R²⁰是下式代表的基团：其中L⁶、R¹³、R¹⁴、b、d、f、g、p、r、u、w、α、β和γ的定义同上，

R²¹是C1-C3烷基或者C3-C4环烷基；

L⁴是-O-CH₂-、-S-CH₂-、-N(R²⁴)-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-CH(CH₃)-或-O-CH((CH₂)₂Ph)-，其中R²⁴是氢原子或C1-C6烷基，Ph是苯基；

R²²是-COOH、-SO₃H或P(O)(OH)₂；

R²³是氢原子、C1-C6烷基、C7-C12芳基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6羟基烷基、C2-C6卤代烷氧基、卤素、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基氧基、芳基硫基、碳环或杂环基；R^B的定义同上。

7．式(Ⅳ)代表的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中R²⁰、R²¹、R²³和R^B的定义同上，k是1-3的整数。

8．根据权利要求6的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中L⁴是-O-CH₂-。

9．根据权利要求1-8中任一项的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R^A和R^B是-COCONH₂。

10．根据权利要求1-8中任一项的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R^A和R^B是-CH₂CONH₂。

11．根据权利要求1-8中任一项的化合物、其前药或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R^A和R^B是-CH₂CONHNH₂。

12．根据权利要求1-11中任一项的前药，它是酯的形式。

13．吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物和其前药或其药学上可接受的盐、其母体酸或其溶剂化物选自：[6-苄基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-环己基甲基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(3-甲氧基苄基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-6-基甲基)-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(2-联苯甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-环戊基甲基-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(2-苄基)苄基]-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(3-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-3-异丙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-3,7-二乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-8-草氨酰基-3-苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-乙基-3-异丁基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[3,6-二苄基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-苯基乙炔基苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-苯氧基苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(3-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(5-甲基噻吩-2-基)苄基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(2-(4-甲氧基苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(2-(4-甲基苯基)苄基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-苯乙基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-7-环丙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-环丙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-3-环己基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(2-联苯甲基)-3-环已基-7-乙基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-苄基-3,7-二甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[6-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸，[7-乙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(3-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠。

14．吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物，其选自：[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸甲酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸吗啉基乙酯，[7-乙基-6-(2-(4-氟苯基)苄基)-3-甲基-8-草氨酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸甲酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸乙酯，[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸吗啉基乙酯，和[7-乙基-3-甲基-8-草氨酰基-6-(2-(2-噻吩基)苄基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基]羟基乙酸钠。

15．药用组合物，其含有作为活性组分的根据权利要求1-14中任一项的化合物。

16．根据权利要求15的药用组合物，其中该组合物用于抑制sPLA₂。

17．根据权利要求15的药用组合物，其中该组合物用于治疗或预防炎性疾病。

18．抑制sPLA₂介导的脂肪酸释放的方法，它包括使sPLA₂与治疗有效量的根据权利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物接触。

19．治疗哺乳动物，包括人以减轻炎性疾病的病理作用的方法；其中该方法包括给予该哺乳动物药学上有效量的根据权利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物。

20．用于治疗炎性疾病的权利要求1的化合物或者含有有效量的权利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的药用制剂。

21．用作抑制sPLA₂介导的脂肪酸释放的抑制剂的权利要求1的化合物或者含有有效量的权利要求1的吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的药用制剂。

22．基本上根据以上任何实施例所述的吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA₂抑制剂。