KR20010042307A

KR20010042307A - 피롤로[1,2-ａ]피라진 ｓＰＬＡ2 억제제

Info

Publication number: KR20010042307A
Application number: KR1020007010855A
Authority: KR
Inventors: 오따니미쯔아끼; 후지마사히로; 오까다데쯔오
Original assignee: 시오노 요시히코; 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2001-05-25
Also published as: HUP0102981A2; JP2002530268A; BR9909345A; CA2326522A1; HUP0102981A3; NO20004881D0; JP4412521B2; NO20004881L; AU3054399A; CN1303384A; EP1066290A1; US6407104B1; WO1999051605A1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물; 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물, 및 유효 성분으로서 이들을 함유하는 sPLA₂억제용 조성물:

[화학식 I]

[식 중, R¹은 -(L¹)-R⁶(식 중, L¹은 1 내지 18 개의 원자의 2가 연결기 등이고, R⁶은 하나 이상의 비간섭 치환기 등에 의해 치환된 카르보시클릭 고리이다)이고; R²는 C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C4 시클로알킬 등이고; R³은 -(L²)-(산성기) 이고; R⁴및 R⁵는 수소 원자, 비간섭 치환기, 카르보시클릭기 등이고; R^A는 -C(=X)-C(=X)-NH₂등이고; X 는 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이다].

Description

피롤로[1,2-ａ]피라진 ｓＰＬＡ2 억제제{PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA2 INHIBITOR}

sPLA₂(분비성 포스포리파아제 A₂)는 막 인지질을 가수분해하는 효소이고, 가수분해 생성물인 아라키돈산이 출발 물질인 소위 아라키도네이트 캐스캐이드를 지배하는 속도 결정 효소로 간주되어 왔다. 또한, 인지질 가수분해의 부산물로 생성된 리소인지질(lysophospholipids)은 심혈관계 질환에서 중요한 매개자로서도 알려져 있다. 따라서, 아라키토네이트 캐스케이드와 리소인지질의 과도한 작용을 정상화하기 위해, sPLA₂매개의 지방산의 유리화를 억제하는 화합물(예를 들어, 아라키돈산), 즉 sPLA₂의 생성이나 활성을 억제하는 화합물을 개발하는 것이 중요하다. 이러한 화합물은 sPLA₂의 과도한 생성에 의해 유도 및/또는 유지되는 증상, 예컨대 패혈성 쇼크, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상, 기관지성 천식, 알레르기성 비염, 만성 류마티즘, 세동맥 경화증, 뇌졸중, 뇌경색, 염증성 대장염, 건선, 심부전, 심경색 등의 일반적인 치료에 유용하다. sPLA₂의 활용 분야는 매우 넓은 것으로 생각되며, 또한 그의 작용은 잠재적이다.

sPLA₂억제제의 예로서, EP-620214(JP 공개 010838/95), EP-620215(JP 공개 025850/95), EP-675110(JP 공개 285933/95), WO 96/03376 및 WO 99/00360에는 인돌 유도체가 알려져 있고; WO 96/03120에는 인덴 유도체가 알려져 있고; WO 96/03383에는 인돌리진 유도체가 알려져 있고; WO 97/21664 및 WO 97/21716에는 나프탈렌 유도체가 알려져 있고; WO 98/18464에는 트리시클릭 유도체가 알려져 있고; WO 98/24437에는 피라졸 유도체가 알려져 있고; WO 98/24756에는 페닐아세트아미드 유도체가 알려져 있고; WO 98/24794 에는 페닐 글리옥사미드 유도체가 알려져 있고; WO 98/25609에는 피롤 유도체가 알려져 있다.

본 발명은 sPLA₂매개의 지방산 방출을 억제하는 데에 유효한 피롤[1,2-a]피라진 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 sPLA₂억제 활성을 가지고 패혈성 쇼크, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상, 기관지성 천식, 알레르기성 비염, 만성 류마티즘, 세동맥 경화증, 뇌졸중, 뇌경색, 염증성 대장염, 건선, 심부전 및 심경색 등의 치료에 유용한 피롤[1,2-a]피라진 유도체를 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다:

[식 중, R¹은 수소 원자, 또는 (a) C6 내지 C20 알킬, C6 내지 C20 알케닐, C6 내지 C20 알키닐, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기, (b) 비간섭 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 독립적으로 치환된 기(a)로 표시되는 기, 및 (c) -(L¹)-R⁶(식 중, L¹은 수소 원자(들), 질소 원자(들), 탄소 원자(들), 산소 원자(들) 및 황 원자(들)로부터 선택된 1 내지 18 개의 원자(들)의 2가 연결기이고, R⁶은 (a) 및 (b)기로부터 선택된 기이다)로부터 선택된 기이고;

R²는 수소 원자, 또는 1 내지 4 개의 비수소 원자를 가지는 기이고;

R³은 -(L²)-(산성기) (식 중, L²는 산 연결기의 길이가 1 내지 5인 산 연결기이다)이고;

R⁴및 R⁵는 수소 원자, 비간섭 치환기, 카르보시클릭기, 비간섭 치환기(들)로 치환된 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 및 비간섭 치환기(들)로 치환된 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;

R^A는 하기 식으로 표시되는 기이다:

(식 중, L⁷은 -CH₂-, -O-, -S-, -NH- 또는 -CO-로부터 선택된 2가의 기 또는 결합으로부터 선택된 2차 연결기이고, R²⁷및 R²⁸은 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C3 알킬 또는 할로겐이고; X 및 Y는 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고; Z는 -NH₂또는 -NHNH₂이다)].

화학식 I의 화합물의 바람직한 하위 부류는 R¹에 대해 2가 연결기 -(L¹)-가 하기 화학식 Ia 또는 Ib 또는 Ic로 표시되는 것 중 하나에 의해 표시되는 기이다:

또는

[식 중, Q¹은 결합 또는 2가 기 (Ia) 또는 (Ib) 중 어느 하나이고, 각 R³⁶은 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 할로알킬 또는 C1 내지 C8 알킬옥시이다]. R¹의 연결기 -(L¹)로서 특히 바람직한 것은 탄소수 1 또는 2의 알킬렌 사슬, 즉 -(CH₂)- 또는 -(CH₂CH₂)-이다.

본 발명의 바람직한 sPLA₂억제제 화합물은 하기 화학식 II으로 표시되는 화합물들; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물이다:

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 -(CH₂)m-R¹²(식 중, m은 1 내지 6 의 정수이고, R¹²는 하기 식으로 표시되는 기(d)이거나:

(식 중, a, c, e, n, q 및 t는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 할로겐, C1 내지 C10 알킬, C1 내지 C10 알킬옥시, C1 내지 C10 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 내지 C10 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,는 산소 원자 또는 황 원자이고, L⁵는 -(CH₂)v-, -C=C-, -C≡C-, -O- 또는 -S-이고, v는 0 내지 2의 정수이고,는 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이고,는 산소 원자 또는 황 원자이고, b는 0 내지 3의 정수이고, d는 0 내지 4의 정수이고, f, p 및 w는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, g는 0 내지 2의 정수이고, r은 0 내지 7의 정수이고, u는 0 내지 4의 정수이다),

(e) C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 할로알킬옥시, C1 내지 C6 할로알킬, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (d) 성분이다)이고;

R⁸은 C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알케닐, C3 내지 C4 시클로알킬, C3 내지 C4 시클로알케닐, C1 내지 C2 할로알킬, C1 내지 C3 알킬옥시 또는 C1 내지 C3 알킬티오이고;

R⁹는 -(L³)-R¹⁵(식 중, L³은 하기 식으로 표시되고:

(식 중, M은 -CH₂-, -O-, -N(R²⁴)- 또는 -S-이고, R¹⁶및 R¹⁷은 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C10 알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬옥시, 할로알킬, 카르복시 또는 할로겐이고, R²⁴는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬이다), R¹⁵는 하기 식으로 표시된다:

(식 중, R¹⁸은 수소 원자, 금속 또는 C1 내지 C10 알킬이고, R¹⁹는 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C10 알킬이고, t는 1 내지 8의 정수이다))이고;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소 원자, 또는 수소, C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C2 내지 C8 알키닐, C7 내지 C12 아랄킬, C7 내지 C12 알크아릴, C3 내지 C8 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알케닐, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, C1 내지 C8 알킬옥시, C2 내지 C8 알케닐옥시, C2 내지 C8 알키닐옥시, C2 내지 C12 알킬옥시알킬, C2 내지 C12 알킬옥시알킬옥시, C2 내지 C12 알킬카르보닐, C2 내지 C12 알킬카르보닐아미노, C2 내지 C12 알킬옥시아미노, C2 내지 C12 알킬옥시아미노카르보닐, C1 내지 C12 알킬아미노, C1 내지 C6 알킬티오, C2 내지 C12 알킬티오카르보닐, C1 내지 C8 알킬술피닐, C1 내지 C8 알킬술포닐, C2 내지 C8 할로알킬옥시, C1 내지 C8 할로알킬술포닐, C2 내지 C8 할로알킬, C1 내지 C8 히드록시알킬, -C(O)O(C1 내지 C8 알킬), -(CH₂)z-O-(C1 내지 C8 알킬), 벤질옥시, 아릴옥시, 아릴티오, -(CONHSO₂R²⁵), -CHO, 아미노, 아미디노, 할로겐, 카르바밀, 카르복실, 카르발콕시, -(CH₂)z-CO₂H, 시아노, 시아노구아니디닐, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요오도, 니트로, 포스포노, -SO₃H, 티오아세탈, 티오카르보닐 또는 카르보닐로부터 선택된 비간섭 치환기이고, R²⁵는 C1 내지 C6 알킬 또는 아릴이고, z는 1 내지 8의 정수이고;

R^B는 하기 식으로 표시되는 기이다:

(식 중, Z는 상기 정의한 바와 같다)].

상기 b,d,f,p,r,u 및/또는 w가 2 이상인 경우, 복수의 R¹³또는 R¹⁴는 서로 상이할 수 있다. R¹³이 나프틸기상의 치환기일 경우, 치환기는 나프틸기의 임의의 위치에서 치환될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I 또는 II로 표시되는 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이고, 여기서 상기 R¹및 R⁷은 하기 화학식으로 표시된다:

[식 중, R¹³, R¹⁴, b,d,f,g,p,r,u,w,,및는 상기 정의한 바와 같고, L⁶은 결합, -CH₂-, -C=C-, -C≡C-, -O- 또는 -S-이다].

본 발명은 또한 화학식 I 또는 II로 표시되는 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한것이고, 여기서 각각 화학식 I 및 II에 대해 치환기 R²또는 R⁸은 C1 내지 C3 알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로부터 선택된다.

본 발명은 또한 L²및 L³이 -O-CH₂-인 화학식 I 또는 II로 표시되는 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다:

[식 중, R²⁰은 하기 식으로 표시되고:

(식 중, L⁶, R¹³, R¹⁴, b,d,f,g,p,r,u,w,,및는 상기 정의한 바와 같다);

R²¹은 C1 내지 C3 알킬 또는 C3 내지 C4 시클로알킬이고;

L⁴는 -O-CH₂-, -S-CH₂-, -N(R²⁴)-CH₂, -CH₂-CH₂-, -O-CH(CH₃)- 또는 -O-CH((CH₂)₂Ph)- (식 중, R²⁴는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬이고 Ph는 페닐이다)이고;

R²²는 -COOH, -SO₃H 또는 P(O)(OH)₂이고;

R²³은 수소 원자, C1 내지 C6 알킬, C7 내지 C12 아랄킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, C1 내지 C6 히드록시알킬, C2 내지 C6 할로알킬옥시, 할로겐, 카르복시, C1 내지 C6 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기이고;

R^B는 상기 정의한 바와 같다].

본 발명은 또한 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다:

[식 중, R²⁰, R²¹, R²³및 R^B는 상기 정의한 바와 같고; k는 1 내지 3의 정수이다].

본 발명은 또한 L⁴가 -O-CH₂-인, 화학식 III에 기재된 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 R^A및 R^B가 -COCONH₂-인, 화학식 I, II, III 또는 IV에 기재된 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 R^A및 R^B가 -CH₂CONH₂-인, 화학식 I, II, III 또는 IV에 기재된 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 R^A및 R^B가 -CH₂CONHNH₂-인, 화학식 I, II, III 또는 IV에 기재된 바람직한 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 에스테르 형태의 프로드러그인, 화학식 I, II, III 또는 IV의 바람직한 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I, II, III 또는 IV의 특정한 바람직한 sPLA₂억제제 화합물, 즉 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 피롤로[1,2-a]피라진 화합물 및 이들의 프로드러그; 이들의 모산, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다:

[6-벤질-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-시클로헥실메틸-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(3-메톡시벤질)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(벤조[b]티오펜-6-일메틸)-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(4-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(2-비페닐메틸)-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-시클로펜틸메틸-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(2-벤질)벤질-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(3-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-3-이소프로필-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-3,7-디에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-8-옥사모일-3-페닐피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-3-이소부틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[3,6-디벤질-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-페닐에티닐벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-페닐옥시벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(3-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-6-(2-(5-메틸티엔-2-일)벤질)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(2-(4-메톡시페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-6-(2-(4-메틸페닐)벤질)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-페닐에틸)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-시클로프로필-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-시클로프로필-6-(4-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-3-시클로헥실-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(2-비페닐메틸)-3-시클로헥실-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-3,7-디메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-6-(5-메틸티엔-2-일메틸)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

나트륨 [7-에틸-6-(4-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(3-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트.

본 발명의 sPLA₂억제제로서 가장 바람직한 것은 다음과 같다:

메틸 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

에틸 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

모르폴리닐에틸 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

메틸 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

에틸 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

모르폴리닐에틸[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트, 및

나트륨 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트.

본 발명은 또한 상기 화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV 중 어느 하나에 기재된, 또는 상기 전술한 바와 같은 화합물, 또는 하기 표 14 내지 25에 표시된 것과 같은, 또는 하기 실시예 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞 문단에 기술된, sPLA₂억제용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 앞 문단에 기술한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 피롤로[1,2-a]피라진 화합물과 sPLA₂를 접촉시키는 것으로 이루어지는, sPLA₂매개된 지방산의 방출을 억제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 피롤로[1,2-a]피라진 화합물을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, 염증성 질환의 병리학적 효과를 완화하기 위한, 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV 중 어느 하나에 기재된, 또는 상기 전술한 바와 같은 화합물, 또는 하기 표 14 내지 25에 표시된 것과 같은, 또는 하기 실시예 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위해 상기 화합물을 유효량으로 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 sPLA₂매개의 지방산 방출을 억제하기 위한 억제제로서 사용되는, 유효량의 피롤로[1,2-a]피라진 화합물을 함유하는 전술한 문단에 기재된 화합물 또는 제제에 관한 것이다.

본 발명은 실시예들 중 어느 하나를 참고로 상기에 실질적으로 기술한 피롤로[1,2-a]피라진 sPLA₂억제제에 관한 것이다.

본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어들과의 조합으로 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 특정 탄소수를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데카닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, n-테트라데카닐, n-펜타데카닐, n-헥사데카닐, n-헵타데카닐, n-옥타데카닐, n-노나데카닐, n-에이코사닐 등이 포함된다.

본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어들과의 조합으로 사용되는 "알케닐" 이라는 용어는, 특정 탄소수와 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소기를 의미한다. 알케닐의 예에는, 비닐, 알릴, 프로페닐, 크로토닐, 이소펜테닐, 각종 부테닐 이성질체 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "알키닐" 이라는 용어는 특정 탄소수와 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 1가 탄화수소기를 의미한다. 알키닐은 이중 결합(들)을 가질 수 있다. 알키닐의 예에는, 에테닐, 프로피닐, 6-헵티닐, 7-옥티닐, 8-노니닐 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "카르보시클릭기"이라는 용어는, 고리 형성 원자(수소 원자 제외)가 오직 탄소 원자인 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환된 5 내지 14원, 바람직하게는 5 내지 10원, 더욱 바람직하게는 5 내지 7원의 유기 핵으로부터 유래한 기를 의미한다. 둘 내지 세 개의 카르보시클릭기를 가지는 기도 전술한 기에 포함된다. 전형적인 카르보시클릭기의 예에는 (f) 시클로알킬(예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸); 시클로알케닐(예컨대 시클로부틸레닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옵테닐); 페닐, 스피로[5,5]운데카닐, 나프틸, 노르보닐, 비시클로헵타디에닐, 톨릴, 크실릴, 인데닐, 스틸베닐, 테르페닐릴, 디페닐에틸레틸, 페닐시클로헥세닐, 아세나프틸, 안토릴, 비페닐릴, 비벤질릴 및 하기 화학식으로 표시되는 페닐알킬페닐 유도체가 포함된다:

[식 중, x는 1 내지 8의 정수이다].

"스피로[5,5]운데카닐"은 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타낸다:

페닐, 시클로헥실 등이 기 R⁴및 R⁵의 카르보시클릭기로서 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는 "헤테로시클릭기"는 5 내지 14 개의 고리 원자를 가지고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 핵으로부터 유래한 기를 의미한다. 헤테로시클릭기의 예에는 피리딜, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 카르바졸릴, 노르하르마닐, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 안트라닐릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 푸리디닐, 디피리디닐, 페닐피리디닐, 벤질피리디닐, 피리미디닐, 페닐피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥사카닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로티오페네일, 펜타메틸렌술파딜, 1,3-디티아닐, 1,4-디티아닐, 1,4-티옥사닐, 아제티디닐, 헥사메틸렌이미늄, 헵타메틸렌이미늄, 피페라지닐 등이 포함된다.

R⁴및 R⁵의 헤테로시클릭기로서 푸릴, 티에닐 등이 바람직하다.

R¹의 바람직한 카르보시클릭 및 헤테로시클릭기는 (g) 하기 화학식으로 표시되는 기이다:

[식 중, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 할로겐, C1 내지 C10 알킬, C1 내지 C10 알킬옥시, C1 내지 C10 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 내지 C10 할로알킬로부터 선택되고,는 산소 원자 또는 황 원자이고, L⁵는 -(CH₂)v-, -C=C-, -C≡C-, -O- 또는 -S-이고, v는 0 내지 2의 정수이고;는 산소 원자 또는 황 원자이고,는 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이고;는 산소 원자 또는 황 원자이고; b는 0 내지 3의 정수이고, d는 0 내지 4의 정수이고; f, p 및 w는 0 내지 5의 정수이고; r은 0 내지 7의 정수이고, u는 0 내지 4의 정수이다]. 상기 b,d,f,p,r,u 및/또는 w가 2 이상인 경우, 복수의 R¹³또는 R¹⁴는 서로 상이할 수 있다. R¹³이 나프틸기상의 치환기일 경우, 치환기는 나프틸기의 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 예에는 (h) 하기 화학식으로 표시되는 기가 포함된다:

[식 중, R¹³, R¹⁴,,및는 상기 정의한 바와 같고, L⁶은 결합, -CH₂-, -C=C-, -C≡C-, -O- 또는 -S-이고 y는 0 또는 1 이다]. R¹³이 나프틸기상의 치환기일 경우, 치환기는 나프틸기의 임의의 위치에서 치환될 수 있다.

"피롤로[1,2-a]피라진 핵"은 치환기 배치를 위한 고리 위치의 숫자와 함께 하기 구조식으로 표시된다:

.

본 명세서에서 "비간섭 치환기"라는 용어는 화학식 I로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 핵상의 위치 3 및 4에서의 치환에 적합한 기, 및 전술한 "카르보시클릭기" 및 "헤테로시클릭기"의 치환에 적합한 기를 의미한다. 비간섭 치환기의 예에는, C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C2 내지 C8 알키닐, C7 내지 C12 아랄킬(예, 벤질 및 페네틸), C7 내지 C12 알크아릴, C2 내지 C8 알케닐옥시, C2 내지 C8 알키닐 옥시, C3 내지 C8 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알케닐, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐릴, C1 내지 C8 알킬옥시, C2 내지 C12 알킬옥시알킬(예컨대 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 메틸옥시에틸 및 에틸옥시에틸), C2 내지 C12 알킬옥시알킬옥시(예컨대 메틸옥시메틸옥시 및 메틸옥시에틸옥시), C2 내지 C12 알킬카르보닐(예컨대 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐), C2 내지 C12 알킬카르보닐아미노(예컨대 메틸카르보닐아미노 및 에틸카르보닐아미노), C2 내지 C12 알킬옥시아미노(예컨대 메틸옥시아미노 및 에틸옥시아미노), C2 내지 C12 알킬옥시아미노카르보닐(예컨대 메틸옥시아미노카르보닐 및 에틸옥시아미노카르보닐), C1 내지 C12 알킬아미노(예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 에틸메틸아미노), C1 내지 C6 알킬티오, C2 내지 C12 알킬티오카르보닐(예컨대 메틸티오카르보닐 및 에틸티오카르보닐), C1 내지 C8 알킬술피닐(예컨대 메틸술피닐 및 에틸술피닐), C1 내지 C8 알킬술포닐(예컨대 메틸술포닐 및 에틸술포닐), C2 내지 C8 할로알킬옥시(예컨대 2-클로로에틸옥시 및 2-브로모에틸옥시), C1 내지 C8 할로알킬술포닐(예컨대 클로로메틸술포닐 및 브로모메틸술포닐), C2 내지 C8 할로알킬, C1 내지 C8 히드록시알킬(예컨대 히드록시메틸 및 히드록시에틸), -C(O)O(C1 내지 C8 알킬)(예컨대 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), -(CH₂)z-O-(C1 내지 C8 알킬), 벤질옥시, 아릴옥시(예컨대 페닐옥시), 아릴티오(예컨대 페닐티오), -(CONHSO₂R²⁵), -CHO, 아미노, 아미디노, 할로겐, 카르바밀, 카르복실, 카르발킬옥시, -(CH₂)z-COOH(예컨대 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필), 시아노, 시아노구아니디노, 구아니디노, 히드라지도, 히드라지노, 히드록시, 히드록시아미노, 니트로, 포스포노, -SO₃H, 티오아세탈, 티오카르보닐, 카르보닐, 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기 등이 포함되고, 여기서 z는 1 내지 8의 정수이고, R²⁵는 C1 내지 C6 알킬 또는 아릴이다. 이러한 기들은 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C2 내지 C6 할로알킬옥시, C1 내지 C6 할로알킬 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오 및 C1 내지 C6 할로알킬이 R¹의 "비간섭 치환기"로서 바람직하다. 할로겐, C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알킬옥시, C1 내지 C3 알킬티오 및 C1 내지 C3 할로알킬이 더욱 바람직하다.

(i) C1 내지 C6 알킬, 아랄킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, C1 내지 C6 히드록시알킬, C2 내지 C6 할로알킬옥시, 할로겐, 카르복시, C1 내지 C6 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기가 R⁴, R⁵, R¹⁰및 R¹¹의 "비간섭" 치환기로서 바람직하다. (j) C1 내지 C6 알킬, 아랄킬, 카르복시, C1 내지 C6 히드록시알킬, 페닐 및 C1 내지 C6 알킬옥시카르보닐이 더욱 바람직하다.

본 명세서에서 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

본 명세서에서 "시클로알킬"이라는 용어는 특정 수의 탄소수를 가지는 1가 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.

본 명세서에서 "시클로알케닐"이라는 용어는 특정 수의 탄소수 및 하나 이상의 이중 결합(들)을 가지는 1가 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 시클로알케닐의 예에는 1-시클로프로페닐, 2-시클로프로페닐, 1-시클로부테닐, 2-시클로부테닐 등이 포함된다.

본 명세서에서, "알킬옥시"의 예에는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등이 포함된다.

본 명세서에서, "알킬티오"의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등이 포함된다.

본 명세서에서 "산성기"라는 용어는 적합한 연결 원자(이하 "산성 연결기"라 칭한다)를 통해 피롤로[1,2-a]피라진 핵에 부착된 경우 수소를 결합시킬 수 있는 양성자 수여자의 역할을 하는 유기기를 의미한다. 산성기의 예에는 (k) 하기 식으로 표시되는 기가 포함된다:

[식 중, R¹⁸은 수소 원자, 금속 또는 C1 내지 C10 알킬이고, 각 R¹⁹는 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C10 알킬이다]. 바람직하게는, (l) -COOH, -SO₃H 또는 P(O)(OH)₂이다. 더욱 바람직하게는 (m) -COOH이다.

본 명세서에서 "산성 연결기"라는 용어는 기호 -(L²)-로 표시되는 2가 연결기를 의미하고, 그 역할은 피롤로[1,2-a]피라진 핵의 1-위치를 일반적인 관계로 "산성기"에 결합시키는 것이다. 이의 예에는 (n) 하기 식으로 표시되는 기가 포함된다:

[식 중, M은 -CH₂-, -O-, N(R²⁴)- 또는 -S-이고, R¹⁶및 R¹⁷은 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C10 알킬, 아릴, 아랄킬, 카르복시 또는 할로겐이다]. 바람직하게는 (o) -O-CH₂-, -S-CH₂-, -N(R²⁴)-CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-CH(CH₃)- 또는 -O-CH((CH₂)₂Ph)- 이다(식 중, R²⁴는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬이고, Ph는 페닐이다)]. 더욱 바람직하게는 (p) -O-CH₂- 또는 -S-CH₂-이다.

본 명세서에서, "산성 연결기 길이"라는 용어는 피롤로[1,2-a]피라진 핵의 1 위치와 "산성기"를 연결시키는 연결기 -(L²)-의 최단 사슬 중의 원자수(수소 원자 제외)를 의미한다. -(L²)- 중의 카르보시클릭기의 존재는 계산한 카르보시클릭 고리의 직경과 거의 동일한 원자의 수로 간주한다. 따라서, 산 연결기 중의 벤젠 및 시클로헥산 고리는 -(L²)-의 길이를 계산할 때에 두 개의 원자로 간주한다. 바람직한 길이는 2 내지 3이다.

화학식 IV에서 부호 k는 바람직하게는 1이다.

본 명세서에서 "할로알킬"이라는 용어는 임의의 위치(들)에서 전술한 "할로겐"으로 치환된 전술한 "알킬"을 의미한다. 할로알킬의 예에는 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모메틸 등이 포함된다.

본 명세서에서 "히드록시알킬"이라는 용어는 임의의 위치(들)에서 히드록시로 치환된 전술한 "알킬"을 의미한다. 히드록시알킬의 예에는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등이 포함된다. 이 경우, 히드록시메틸이 바람직하다.

본 명세서에서, "할로알킬옥시" 중의 "할로알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 이의 예에는 2-클로로에틸옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 2-클로로에틸옥시 등이 포함된다.

본 명세서에서 "아릴"이라는 용어은 모노시클릭 또는 축합 시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴의 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등이 포함된다. 특히, 페닐 및 1-나프틸이 바람직하다.

본 명세서에서 "아랄킬"이라는 용어는 전술한 "알킬"이 전술한 "아릴"로 치환된 기를 의미한다. 이러한 아릴은 임의의 치환가능한 위치에서 결합을 가질 수 있다. 이의 예에는 벤질, 페네틸, 페닐프로필(예컨대 3-페닐프로필), 나프틸메틸(예컨대 1-나프틸메틸) 등이 포함된다.

"1 내지 4 개의 비수소 원자를 가지는 기"라는 용어는 피롤로[1,2-a]피라진 핵의 7 위치에서 치환기를 형성하는 상대적으로 작은 기를 지칭하고, 이러한 기는 비수소 원자 단독, 또는 비수소 원자의 비치환된 원자가를 만족시키는 데에 필요하다면 비수소 원자와 수소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어; (i) 4 개 이하의 비수소 원자를 가지고 수소가 없는 기, 예컨대 -CF₃, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -SO₃; 및 (ii) 4 개 이하의 비수소 원자를 가지고 수소 원자를 가지는 기, 예컨대 -CH₃, -C₂H₅, -CH=CH₂, -CH(CH₃)₂및 시클로프로필이다.

본 명세서에서 "알킬옥시카르보닐"의 예에는 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐 등이 포함된다.

화학식 I로 표시되는 화합물의 R¹내지 R⁵및 R^A로서의 일군의 바람직한 치환기를 항목 (A) 내지 (W)에 나타낼 것이다. 항목 (f) 내지 (m)은 전술한 바와 같다.

R¹에 대해, (A): -(L¹)-R⁶, (B): -(CH₂)_1-2-(f), (C): -(CH₂)_1-2-(g) 및 (D): -(CH₂)_1-2-(h)가 바람직하다.

R²에 대해, (E): 수소 원자, 할로겐, C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C4 시클로알킬 또는 C1 내지 C3 알킬옥시; 및 (F): C1 내지 C3 알킬 또는 C3 내지 C4 시클로알킬이 바람직하다.

R^A에 대해, (G): -C(=O)-C(=O)-NH₂, -CH₂C(=O)-NH₂또는 -CH₂C(=O)-NHNH₂; 및 (H): -C(=O)-C(=O)-NH₂가 바람직하다.

R³에 대해, (I): -(n)-(k), (J): -(n)-(l), (K): -(n)-(m), (L): -(o)-(k), (M): -(o)-(l), (N): -(o)-(m), (O): -(p)-(k), (P): -(p)-(l), (Q): -(p)-(m)가 바람직하다.

R⁴에 대해, (R): 수소 원자 또는 비간섭 치환기, (S): 수소 원자 또는 (i) 및 (T): 수소 원자 또는 (j)가 바람직하다.

R⁵에 대해, (U): 수소 원자 또는 (i), (V): 수소 원자 또는 (j) 및 (W): 수소 원자가 바람직하다.

화학식 I로 표시되는 화합물의 바람직한 기는 이하에 나타나 있다.

본 발명의 바람직한 구현예는 R³이 (I) 내지 (Q) 중 임의의 것이고 (R¹, R², R^A, R⁴, R⁵)가 상기 조합 중 임의의 것인 화합물이다.

"염증성 질환"이라는 용어는 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상 유도된 쇼크, 기관지성 천식, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염, 만성 류마티즘, 세동맥 경화증, 뇌졸중, 뇌경색, 심부전, 심근경색, 건선, 낭성 섬유종, 졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절증, 강직성 척추염, 리이터 증후군, 관절 증상 건선, 엔테라패틱(enterapathic) 척추염, 청소년 관절증 또는 청소년 강직성 척추염, 반응성 척추염, 감염성 또는 후감염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 진균성 관절염, 매독성 관절염, 라임 관절염, "혈관염 증후군"과 관련된 관절염, 결정성 다발성 동맥염, 과민성 혈관염, 루게넥 육아종증, 류마티스성 다발성 근육통, 관절 세포 동맥염, 칼륨 결정 침착 관절증, 유사 통풍, 비관절성 류마티즘, 점액낭염, 건활막염, 상과염(테니스 팔꿈치), 수근관 증후군, 반복적 사용 외상(타이핑), 관절염의 악성 형태, 신경계 관절 질환(챠코(charco) 및 관절), 관절혈증(헤마트로식(hemarthrosic)), 헤노흐-쇤라인 무도병, 비후성 골관절병증, 다발성 망상적혈구 증가증, 일부 질병과 관련된 관절염, 서코일로시스(surcoilosis), 혈색증, 겸상 적혈구성 빈혈증 및 다른 혈색소증, 지단백질 과잉혈증, 저감마글로불린혈증, 부갑상선 기능 항진증, 선단 거대등, 가족성 지중해 열벙, 베햇 질병, 전신성 홍반성 루푸스, 또는 재발성 다연골염, 및 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 sPLA₂매개의 지방산 방출을 억제하기에 충분한 양으로 투여하여, 아라키톤산 캐스캐이드 및 그의 유독한 생성물을 억제 또는 예방하는 것을 포함하는 이의 관련 질환을 지칭한다.

"포유류" 및 "포유 동물"이라는 용어에는 인간이 포함된다.

"용매화물"이라는 용어에는, 예를 들어 유기 용매, 수화물 등과의 용매화물이 포함된다.

화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 하기 방법 A 내지 I에 따라 합성할 수 있다.

(방법 A)

[식 중, R², R⁴, R⁵, R⁶, R²², X, Y 및 L⁴는 전술한 바와 같고; R²⁶, R²⁷및 R²⁸은 C1 내지 C3 알킬이고; Hal은 할로겐이고 Met는 알칼리 금속이다].

(단계 1)

본 단계는 피롤로[1,2-a]피라진 고리를 구성하기 위한 것이고, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 311-314에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다(이는 참고로서 반영되었다).

(단계 2)

본 단계는 1-위치에서 케톤을 알킬옥시기로 전환시키키 위한 단계이다. 화합물(VII)에 옥시염화인, 페닐포스포닉 디클로리드 등의 할로겐화제를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 내지 8 시간, 바람직하게는 3 내지 5 시간 동안 환류한다. 생성된 화합물을 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올)에 용해시키고, C1 내지 C3 알코올의 알칼리 금속 화합물(예를 들어 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드), 나트륨 p-톨루엔술피네이트 등을 용액에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 100 ℃에서 5 내지 36 시간, 바람직하게는 12 내지 24 시간 동안 교반한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(VIII)을 수득할 수 있다.

(단계 3)

본 단계는 피롤로[1,2-a]피라딘의 6-위치에 치환기를 도입하기 위한 단계이다. 화합물(VIII)을 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로리드 등의 용매에 용해시키고, R⁶COHal 및 루이스산(예를 들어, AlCl₃, SbF₅, BF₃등)을 -78 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 빙냉하에 용액에 점진적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 -10 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 10 ℃에서 5 내지 30 분, 바람직하게는 10 내지 20 분간 교반한다. 다른 방법으로는, 용매를 사용하지 않고 화합물(VIII)이 R⁶COHAl에 용해되도록 반응을 수행한 후, 전술한 것과 동일한 방식에 따라 단계를 계속할 수 있다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(IX)를 수득할 수 있다(J. Med. Chem., 39, 3636-58 (1996)참조, 이는 참고로서 반영되었다).

(단계 4)

본 단계는 메틸렌으로 전환시키기 위해 피롤로[1,2-a]피라진의 6-위치에서 카르보닐기를 환원시키기 위한 단계이다. 루이스산(예를 들어 AlCl₃등)을 메틸렌 클로리드, 테트라히드로푸란 등의 용매에 용해시키고, 보론-t-부틸아민 착화합물, 나트륨 보로히드리드 등의 환원제를 -20 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 빙냉하에 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 내지 30 분, 바람직하게는 10 내지 20 분간 교반한다. 메틸렌 클로리드, 테트라히드로푸란 등에 용해시킨 착화합물(IX)을 -20 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게는 빙냉하에 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 내지 30 분간 교반하고, 15 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 추가로 교반을 계속한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(X)를 수득할 수 있다(J. Med. Chem., 39, 3635-58 (1996)참조, 이는 참고로서 반영되었다).

(단계 5)

본 단계는 알킬옥시기를 케톤으로 전환시키기 위한 단계이다. 진한 염산 등의 산을 화합물(X)에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 120 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 교반한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(XI)을 수득할 수 있다.

(단계 6)

본 단계는 1-위치에서 케톤을 할로겐으로 전환시키기 위한 단계이다. 옥시염화인, 페닐포스포닉 디클로리드 등의 할로겐화제를 화합물(XI)에 첨가하고, 혼합물을 1 내지 8 시간, 바람직하게는 3 내지 5 시간 동안 환류한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(XII)을 수득할 수 있다.

(단계 7)

본 단계는 1-위치에서 할로겐을 (-L⁴-R²²)로 전환시키기 위한 단계이다. R²²-L⁴-H 및 나트륨 등의 알칼리 금속 화합물의 현탁액에 화합물(XII) 및 나트륨 p-톨루엔술피네이트 등을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 100 ℃에서 5 내지 36 시간, 바람직하게는 12 내지 24 시간 동안 교반한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(XIII)을 수득할 수 있다.

(단계 8)

본 단계는 8-위치에 치환기를 도입하기 위한 단계이다. 화합물(XIII)을 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란 등의 용매에 용해시키고, Hal-C(=X)-C(=X)-Hal(예를 들어 옥살릴 클로리드), 및 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 등의 염기를 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 60 ℃에서 1 내지 10 시간, 바람직하게는 3 내지 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 찬 수성 암모니아에 붓고, 생성된 혼합물을 5 내지 30 분, 바람직하게는 10 내지 20 분간 교반한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면 화합물(XV)을 수득할 수 있다.

(방법 B)

[식 중, R², R⁴, R⁶, R²², R²⁸, L⁴, X, Y 및 Hal은 전술한 바와 같고, R⁵는 수소이다].

(단계 1)

본 단계는 피라진 고리를 형성하기 위한 단계이고, J. Am. Chem. Soc., 74, 1580-84(1952)에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다 (이는 참고로서 반영되었다).

(단계 2)

본 단계는 방법 A의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 3)

본 단계는 피롤로[1,2-a]피라진 고리를 형성하기 위한 단계이다.

화합물 (XIX) 및 Hal-CH₂-C(=O)-R²의 화합물의 혼합물을 40 ℃ 내지 90 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 70 ℃에서 3 내지 36 시간, 바람직하게는 12 내지 24 시간 동안 교반하여 4차 염을 수득한다. 생성된 4차 염을 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴 등의 용매에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민 등의 염기를 용액에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 내지 90 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 70 ℃에서 3 내지 36 시간, 바람직하게는 12 내지 24 시간 동안 교반한다. 생성물을 통상적인 워크업시키면, 화합물(XXI)를 수득할 수 있다.

(단계 4)

본 단계는 방법 A의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 5)

본 단계는 방법 A의 단계 4 내지 8에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(방법 C)

[식 중, R⁴, R⁵및 Hal은 전술한 바와 같고, Boc은 t-부톡시카르보닐이다].

(단계 1)

본 단계는 화합물(XXIII) 및 화합물(XXIV)의 축합 반응을 수행하기 위한 단계이다. 화합물(XXIII)을 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 용매에 용해시키고, 화합물(XXIV), 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCD), N,N-디카르보닐이미다졸, 2-할로-1-메틸피리디늄 요오드, 디-2-피리딜 카르보네이트, 1,1'-옥살릴디이미다졸 등의 축합제를 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃ 에서 1 내지 30 시간, 바람직하게는 3 내지 20 시간 동안 반응시켜 화합물(XXV)를 수득한다.

(단계 2)

본 단계는 히드록실기의 산화 및 폐환 반응을 실행하기 위한 단계이다.

산화 반응은 일반적으로 적용되는 방식에 따라 수행할 수 있다. 이 점에서, 하기의 4 종류의 산화 반응이 특히 바람직하다.

i) PCC 산화(화합물(XXV)을 디클로로메탄 등의 용매에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 1 내지 30 시간, 바람직하게는 3 내지 20 시간 동안 반응시켜 산화 생성물을 수득한다)(Tetrahedron Lett., 2647-2650(1975) 참조)).

ii) 스원(Swern) 산화(디클로로메탄을 -78 ℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로리드, 디메틸 술폭시드, 및 화합물(XXV)를 차례로 용매에 첨가한다. 혼합물을 -45 ℃ 내지 0 ℃로 승온하고, 혼합물을 1 내지 30 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간 동안 반응시킨다. 생성물을 통상적인 워크업시켜, 목적 화합물을 제조할 수 있다)(J. Org. Chem., 43, 2480-2482(1978)참조).

iii) 데스-마틴(Dess-Martin) 산화(데스 마틴제의 디메틸 술폭시드 중의 용액 등을 테트라히드로푸란 등의 용매에서 화합물(XXV)과 반응시킨다)(J. Org. Chem., 48, 4155-4156(1983)참조)

iv) 할로겐 옥소산에 의한 산화(문헌(J. Org. Chem., 52, 2559-2562(1987))에 기재된 방법에 따라 화합물 (XXV) 을 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페라지닐옥시 (TEMPO)의 존재하에 할로겐 옥소산 등의 산화제와 반응시켜 화합물을 제조할 수 있다. TEMPO대신, 4-아세틸아미노-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-벤질옥시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 4-시아노-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 등을 사용할 수 있다. 할로겐 옥소산으로서, 나트륨 히포클로라이트, 나트륨 히도브로마이트, 나트륨 브로마이트 등을 사용한다. 용매로서, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있다).

폐환 반응에서, 상기 단계에 따라 제조한 산화 생성물을 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름 등의 용매에 용해시키고, 용액을 -10 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 1 내지 30 시간, 바람직하게는 5 내지 20 시간 동안 반응시켜, 화합물(XXVI)을 수득할 수 있다. 반응의 진행이 느릴 경우, 촉매량의 적합한 산(예를 들어 p-톨루엔술폰산 등)을 용액에 첨가하는 것으로 충분하다.

(단계 3)

본 단계는 Boc기를 탈보호시키기 위한 단계이다. 화합물(XXVI)을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등의 용매에 용해시키고, 무기산(예를 들어 HCl, HBr, HI 등) 또는 유기산(예를 들어 트리플루오로아세트산, 캄포르술폰산 등)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃ 에서 1 내지 20 시간, 바람직하게는 3 내지 10 시간 동안 반응시켜, 화합물(XXVII)을 수득할 수 있다.

(단계 4)

본 단계는 탈수소 반응을 수행하기 위한 단계이다. 화합물(XXVII)을 데칼린, 퀴놀린, 나프탈렌 등의 용매에 용해시키고, Pd, Pt, Rh, Ni, S 또는 Se를 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 내지 350 ℃에서 2 내지 5 시간 동안 반응시켜, 화합물(XVIII)을 수득할 수 있다. 시클로헥센, 말산 등의 수소 수용체가 반응계에 존재할 경우, 100 내지 150 ℃의 반응 온도면 충분하다.

(방법 D)

[식 중, R⁴및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다].

(단계 1)

본 단계는 방법 C의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 2)

본 단계는 방법 C의 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 3)

본 단계는 메틸렌을 산화하여 케톤을 형성하기 위한 단계이다. 화합물(XXX)을 디클로로메탄-메탄올, 에틸 아세테이트 등에 용해시키고, 오존 기체를 -78 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -30 ℃에서 용액을 통해 버블링시킨다. 5 분 내지 1 시간 후, 디메틸 술피드 또는 트리페닐포스핀을 생성된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 반응시켜, 화합물(XXXI)을 수득할 수 있다.

(단계 4)

본 단계는 폐환 반응을 실행하기 위한 단계이다. 화합물(XXXI)을 에탄올 등의 용매에 용해시키고, 암모늄 아세테이트를 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 분 내지 1 시간 동안 환류하여, 화합물(XVIII)을 수득할 수 있다.

(방법 E)

[식 중, R², R⁴, R⁵, R²², L⁴, X 및 Y 는 전술한 바와 같고, R²⁹는 할로겐, 트리플레이트 등의 이탈기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R³⁰은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 비닐, 치환된 아세틸렌, 알킬, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다].

(단계 1)

본 단계는 팔라듐 촉매를 사용하여 스즈끼 반응 또는 소노가시라 반응에 의해 탄소-탄소 결합을 형성하는 단계이다. 본 반응에 의해, Syn. Commun., 11, 513(1981) (이는 여기에 참고로서 반영됨), Tetrahedron Lett., 4467(1975) (이는 여기에 참고로서 반영됨) 등에 기재된 방법에 따라 화합물(XXXII)을 화합물(XXXIII)로 전환시킨다.

화합물(XXXII)을 디메틸술포라미드, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 팔라듐 촉매(예, Pd(Ph₃P)₄) 및 염기(예, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민, 나트륨 메톡시드 등)의 존재하에 페닐붕산 등의 B(OH)₂(다르게는 B(Et)₂기)를 가지는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴과 반응시켜, 목적 화합물(XXXIII)을 수득한다. 이 반응은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃에서 수행된다. 이 반응은 5 내지 50 시간, 바람직하게는 15 내지 30 시간 동안 완결된다. 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이 이 반응을 방해하는 치환기(들)을 가질 경우, 치환기(들)은 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Theodora W. Green(John Wiley ＆ Sons))의 방법에 따라 미리 보호하고 적합한 단계에서 탈보호할 수 있다.

화합물(XXXII)을 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에, 팔라듐 촉매(예, Pd(Ph₃P)₂Cl₂), 2가 구리 시약(예, CuI) 및 유기 염기(예, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 에티닐벤젠 등의 에티닐기를 가지는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴과 반응시켜, 목적 화합물(XXXIII)을 수득한다. 이 반응은 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃에서 수행된다. 반응은 3 내지 30 시간, 바람직하게는 10 내지 20 시간 동안 완결된다. 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이 이 반응을 방해하는 치환기(들)을 가질 경우, 치환기(들)은 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Theodora W. Green(John Wiley ＆ Sons))의 방법에 따라 미리 보호하고, 적합한 단계에서 탈보호할 수 있다.

R³⁰이 아릴옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 화합물(XXXII)을 피리딘 등의 용매에 용해시키고, 구리(II) 옥시드, 염기(예를 들어 탄산칼륨) 및 치환된 페놀을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 내지 150 ℃, 바람직하게는 100 내지 150 ℃ 에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 5 내지 10 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XXXIII)을 수득한다.

(단계 2)

본 단계는 방법 A의 단계 6 내지 8에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(방법 F)

[식 중, R², R⁴, R⁵, R⁶, R²², X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다].

방법 A에서 L⁴이 CH₂S인 경우, (XXXVII)은 방법 F에 의해서도 합성할 수 있다.

(단계 1)

본 단계는 C1-위치에서 케톤기를 티오케톤으로 전환시키는 단계이다. 반응은 Monatsh chem, 126, 747(1995)에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다(이는 참고로서 반영되었다). 화합물(XI)을 피리딘 등의 용매에 용해시키고, 생성된 혼합물을 10 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 100 내지 150 ℃ 에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 오황화인과 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XXXV)을 수득한다. 이 단계는 화합물(XI)을 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에 10 내지 150 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 라웨손(Lawesson) 시약과 반응시켜서도 수행할 수 있다.

(단계 2)

본 단계는 C1-위치에서 티오케톤기를 이미노술피드기로 전환하는 단계이다.

화합물(XXXV)을 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 증의 용매에 용해시키고, R²²-CH₂X(예를 들어 브로모아세트산 메틸 에스테르) 및 염기(예를 들어 탄산칼륨)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 50 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XXXVI)을 수득한다.

(단계 3)

본 단계는 방법 A의 단계 8에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(방법 G)

[식 중, R², R⁴, R⁶, R²², R²⁸, L⁴, Hal, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, R³¹은 C1-C3 알킬 또는 아릴이다].

(단계 1)

본 단계는 C4-위치에서 치환없이, 치환기가 피롤로[1,2-a]피라진의 C4-위치로 유도되는 단계이다. 화합물(XXXVIII)을 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매에 용해시키고, 알킬리튬(예를 들어 메틸리튬, n-부틸리튬)을 -78 내지 10 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 빙냉하에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 15 분 내지 1 시간, 바람직하게는 15 분 내지 30 분간 교반한다. R⁶-CHO를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분 내지 1 시간, 바람직하게는 15 내지 30 분간 더 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XXXIX)를 수득한다.

(단계 2)

본 단계는 피롤로[1,2-a]피라진의 C4-위치에서 히드록실기가 환원되어 메틸렌기로 전환되는 단계이다. 반응은 Tetrahedron, 51, 11043(1995)에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다(이는 참고로 반영되었다). 다른 방법으로는, 상기 방법 A의 단계 4, 수소 기체, 암모늄 포르메이트 등의 수소원 및 팔라듐-탄소 등의 환원 촉매를 사용하는 촉매적 수소화법(Synth. Commun., 22, 2673(1992), 이는 참고로서 반영되었다), 사마륨 요오디드를 사용하는 방법(Tetrahedron Lett., 30, 2945(1989), 이는 참고로 반영되었다) 등에 따라 수행할 수 있다.

(단계 3)

본 단계는 방법 A의 단계 5에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 4)

본 단계는 방법 A의 단계 6에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 5)

본 단계는 피롤로[1,2-a]피라진의 C1-위치에서 클로로기를 술포닐기로 전환시키는 단계이다. 화합물(XLII)을 에탄올 또는 디메틸 술폭시드 등의 알코올성 용매에 용해시키고, 술피네이트염(예를 들어 나트륨 p-톨루엔술피네이트)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 10 내지 150 ℃, 바람직하게는 50 내지 150 ℃에서 1 내지 18 시간, 바람직하게는 3 내지 8 시간 동안 교반한다. 촉매량의 산(예를 들어 염산)을 바람직하게 첨가할 수 있다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XLIII)을 수득할 수 있다.

(단계 6)

본 단계는 방법 A의 단계 7에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 4)

(방법 H)

[식 중, R¹, R², R²², L⁴, X, Y 및 Hal은 상기 정의한 바와 같고, R³²및 R³⁵는 C1-C3 알킬이고, R³³은 저급 알킬, 또는 인접 산소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 고리 또는 1,3-디옥산 고리를 형성하는 기이고, R³⁴는 수소 원자, C1-C6 알킬, C7-C12 아랄킬, C1-C6 알킬옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 할로알킬옥시, 할로겐, 카르복시, C1-C6 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이고, Met은 금속이다].

(단계 1)

화합물(XLVI)을 디메틸포름아미드, 알킬 할라이드 유도체(예를 들어 브로모아세트알데히드 에틸렌아세탈 등)등의 용매에 용해시키고 염기(예를 들어 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨 등)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 10 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃에서 3 내지 80 시간, 바람직하게는 5 내지 70 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XLVII)을 수득한다.

(단계 2)

본 단계는 데카르복실화 반응의 단계이다. 화합물(XLVII)을 디메틸 술폭시드 등의 용매에 용해시키고, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 시약을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 100 내지 180 ℃에서 1 내지 20 시간, 바람직하게는 3 내지 15 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(XLVIII)을 수득한다.

(단계 3)

본 단계는 알킬 금속 시약을 니트릴기에 첨가 반응하는 단계이다. 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등 중의 화합물(XLVIII)의 용액을 그리냐드 시약(R¹MgHal, Hal은 할로겐이다) 또는 R¹Li의 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 중의 용액에 -20 내지 30 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃에서 1 내지 20 시간, 바람직하게는 2 내지 10 시간 동안 교반한다. 묽은 황산 등의 산을 사용하여 통상적인 워크업에 의해 화합물(IL)을 수득한다.

(단계 4)

본 단계는 피롤 고리를 구성하기 위한 단계이다. 화합물(IL)을 테트라히드로푸란, 치환된 알릴아민 등의 용매에 용해시키고, 촉매량의 산(예를 들어 1N 염산)을 첨가한 후, 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(L)을 수득한다. 다른 방법으로는, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에 염산 등의 산을 사용하여 아세탈 부분을 가수분해하여, 화합물(IL)을 케토알데히드 유도체로 전환시킨다. 이어서, 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 적합한 용매 내에서 치환된 알킬아민으로 처리하여 화합물(L)을 수득한다.

(단계 5)

본 단계는 알킬옥시카르보닐기를 피롤 고리에 도입하기 위한 단계이다. 반응은 클로로카르보네이트를 사용하여 방법 A의 단계 3에 기재된 것과 같이 수행할 수 있다. 다른 방법으로는, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 40 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 트리클로로아세틸 클로리드와 교반하여 화합물(L)을 트리클로로아세틸 형태로 전환시킨다. 이어서, 적합한 알코올 중에서, 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 60 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 동일한 알코올의 메틸 알콕시드로 처리하여 화합물(LI)를 수득한다.

(단계 6)

본 단계는 요오도 락톤화 반응에 의해 피롤로모르폴린 고리를 형성하기 위한 단계이다. 화합물(LI)을 아세토니트릴 등의 용매에 용해시키고, 요오드를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃에서 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(LII)을 수득한다.

(단계 7)

본 단계는 HI를 제거하여 이중 결합을 형성하기 위한 단계이다. 화합물(LII)을 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 용매에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 염기를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃에서 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업(LIII)에 의해 화합물을 수득한다.

(단계 8)

본 단계는 피롤로[1,2-a]피라진 고리를 형성하기 위한 방법이고, J. Org. Chem., 53, 4650(1988)에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다(이는 참고로서 반영되었다). 화합물(LIII)을 알코올성 용매, 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등의 용매에 용해시키고, 암모늄 아세테이트 등의 암모니아 공급원을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 80 ℃에서 3 내지 24 시간, 바람직하게는 5 내지 18 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(LIV)을 수득한다.

(단계 9)

본 단계는 방법 A의 단계 6 내지 8에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.

(방법 I)

[식 중, R², R⁶, R²², R³⁴, L⁴, X, Y 및 Hal은 상기 정의한 바와 같다].

(단계 1)

(단계 2)

본 단계는 방법 A의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

(단계 3)

본 단계는 피롤의 N1-위치에서 질소를 알릴화하는 단계이다. 화합물(LVII)을 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 알킬 할라이드 유도체 등의 용매에 용해시키고, 염기(예를 들어 수소화나트륨, 탄산칼륨)를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃에서 1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업에 의해 화합물(LVIII)을 수득한다.

(단계 4)

본 단계는 방법 H의 단계 6 내지 9에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 가질 경우, 원 화합물보다 더 큰 수용해도와 물리화학적으로 적합한 특성을 가지는 각종 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 전형적인 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과의 염이 포함되지만, 이러한 약학적으로 허용가능한 염들이 여기에 한정되는 것은 아니다. 염은 산을 용액 중에서 염기로 처리하거나, 또는 산을 이온 교환 수지에 접촉시켜, 유리산으로부터 용이하게 제조한다. 본 발명에 따른 화합물과 상대적으로 비독성인 무기 염기 및 유기 염기, 예를 들어 본 발명의 화합물의 염을 형성하기에 충분한 염기성을 가지는 질소계 염기로부터 유래한 아민 양이온, 암모늄 및 4차 암모늄과의 부가염은 "약학적으로 허용가능한 염"의 정의에 포함된다(예, S.M. Berge 등, "Pharmaceutical Salts, "J. Phar. Sci., 66, 1-19 (1977) 참조). 또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기성 기는 적합한 유기 또는 무기산과 반응하여 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르타레이트, 보레이트, 브로미드, 캄시레이트(포네틱), 카르보네이트, 클로리드, 클루브라네이트(포네틱), 시트레이트, 에데테이트(포네틱), 에디시레이트(포네틱), 에스트레이트(포네틱), 에틸레이트, 플루오리드, 푸마레이트, 글루셉테이트(포네틱), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리알사니레이트(포네틱), 헥실레조르시네이트, 히드록시나프토네이트, 요오디드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말세에이트(포네틱), 만데레이트(포네틱), 메틸레이트, 메틸브로미드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트(포네틱), 니트레이트, 올레에이트, 옥사레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스포네이트, 폴리갈락투로네이트, 살리시트레이트, 스테아레이트, 수바케테이트(포네틱), 숙시네이트(포네틱), 타네이트(포네틱), 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 발레레이트 등의 염을 형성한다. 수화물을 형성하는 경우, 문제의 화합물은 적합한 수의 물분자와 배위될 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심(들)을 가지는 경우, 광학 활성원이 존재할 수 있다. 유사하게, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌을 함유하는 경우, 시트- 및 트랜스-이성질체의 가능성이 있다. 시스- 및 트랜스-이성질체뿐만 아니라 R- 및 S-이성질체의 혼합물, 및 라세미화 혼합물을 함유하는 R- 및 S-이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 비대칭 탄소 원자는 알킬기 등의 치환기에도 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체는 이러한 혼합물과 함께 본 발명에 포함된다. 특정 입체 이성질체가 바람직할 경우, 미리 분리한 비대칭 중심을 가지는 출발 물질을 입체특이적으로 반응시키는, 당업자에게 공지된 방법을 적용하거여 제조하거나, 입체 이성질체의 혼합물은 제조한 후 공지된 방법에 따라 혼합물을 분리하여 제조한다. 예를 들어, 라세미화 혼합물은 일부 다른 화합물의 단일 거울상 이성질체와 반응시킬 수 있다. 이것은 라세미화 형태를 부분 입체 이성질체의 혼합물로 변화시키는데, 부분 입체 이성질체들은 상이한 융점, 상이한 끓는점 및 상이한 용해도를 가지기 때문에 재결정 등의 통상의 수단에 의해 분리할 수 있다.

프로드러그는 화학적으로 또는 신진대사적으로 분해될 수 있는 기를 가지는 화합물의 유도체이고, 이러한 프로드러그는 생리학적 조건하에 생체 내에서 화합물을 치환하거나 가용매분해하여 약학적으로 활성이 되는 본 발명에 따른 화합물이다. 본 발명에 따른 화합물의 유도체가 산 유도체 및 염기성 유도체 형태 모두에서 활성을 나타내지만, 산 유도체가 용해도, 조직 친화도, 및 포유류 유기체의 조절 방출에 있어서 더욱 유리하다(Bungard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). 에스테르 프로드러그는 잘 알려져 있고(Silverman, Richard B, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Chapter 9, New York, NY Academic Press, ISBN 0-12-643730-0 참조), 본 발명의 화합물, 본 명세서에 나타나 바와 같이 염증성 질환을 치료하는 방법에 사용되는 프로드로그에 대해 바람직한 프로드러그 형태이. 예를 들어, 기본 산 화합물을 적합한 알코올과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 기본 산 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드 등의 산 유도체를 각각 함유하는 프로드러그는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 본 발명에 따른 화합물에 포함된 산 기로부터 유래한 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 프로드러그이다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 모르폴리노에틸 및 N,N-디에틸글리콜아미도이다.

메틸 에스테르 프로드러그는 (디메틸포름아미드 등의 매질 중에) 화학식 I의 화합물의 나트륨염과 요오도 메탄(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA에서 시판됨; 항목 번호 28,956-6)의 반응에 의해 제조할 수 있다.

에틸 에스테르 프로드러그는 (디메틸포름아미드 등의 매질 중에) 화학식 I의 화합물의 나트륨염과 요오도 에탄(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA에서 시판됨; 항목 번호 I-778-0)의 반응에 의해 제조할 수 있다.

N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 프로드러그는 (디메틸포름아미드 등의 매질 중에) 화학식 I의 화합물의 나트륨염과 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA에서 시판됨; 항목 번호 25,099-6)의 반응에 의해 제조할 수 있다.

모르폴리닐에틸 에스테르 프로드러그는 (디메틸포름아미드 등의 매질 중에) 화학식 I의 화합물의 나트륨염과 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로리드(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA에서 시판됨; 항목 번호 C4,220-3)의 반응에 의해 제조할 수 있다.

이중 에스테르, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알킬옥시카르보닐)옥시)알킬 에스테르형 프로드러그는 임의로 제조할 수 있다.

"억제"라는 용어는 sPLA₂에 의해 개시된 지방산의 방출이, 질환의 예방 및 치료의 관점에서 본 발명의 화합물에 의해 상당히 감소하는 것을 의미한다. "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 담체, 희석제 또는 첨가제가 제제 내에서 다른 성분들과 혼화성이라고 수용자에게 유해하지 않다는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 이하 설명할 실험예의 기술마다 sPLA₂억제 활성을 나타낸다. 따라서, 화학식 I, II, III 및 IV로 표시되는 치료학적 유효량의 화합물들, 이들의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용해화물을 임의의 포유류(인간 포함)에 투여할 경우, 패혈성 쇼크, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상, 기관지성 천식, 알레르기성 비염, 만성 류마티즘, 세동맥 경화증, 뇌졸중, 뇌경색, 염증성 대장염, 건선, 심부전, 심경색 등의 질환에 치료약으로서 효과적으로 작용한다.

본 발명의 화합물을 경구, 에어로졸, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 경비적 경로를 포함하는 각종 경로를 통해 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 배합(예를 들어 혼합)하여 제조할 수 있다. 본 발명의 제제는 공지된 방법에 따라 잘 알려져 있고 쉽게 이용가능한 성분을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분이 담체와 혼합되거나, 또는 이들이 담체로 희석되거나, 또는 이들이 캡슐, 사케이어(sacheier)(포네틱), 종이, 또는 다른 용기의 형태로 담체 내에 포함된다. 담체를 희석제로서 작용화하는 경우, 담체는 고체, 반고체, 또는 매질로서 작용하는 액체 물질이다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 정제, 환, 분말약, 경구약, 엘릭시르제, 현탁제, 유화제, 용해제, 시럽제, 에어로졸제(액체 매질 중의 고체) 및 연고의 형태로 제조할 수 있다. 이러한 제제는 10% 이하의 유효 화합물을 함유할 수 있다. 투여 전에 본 발명의 따른 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.

당업자에게 공지된 임의의 적합한 담체를 제제에 사용할 수 있다. 이러한 제제에서, 담체는 고체, 액체, 또는 고체와 액체의 혼합 형태일 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물을 4% 덱스트로스/0.5% 시트르산나트륨 수용액에 용해시켜, 2 mg/ml의 정맥 주사용 농도로 만든다. 고체 제제에는, 분말, 정제 및 캡슐이 포함된다. 고체 담체는 방향제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제, 정제 붕괴제, 캡슐로서의 역할도 하는 하나 이상의 물질(들)로 이루어진다. 경구 투여용 정제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 등의 적합한 부형제를 옥수수 전분, 알긴산 등의 붕괴제 및/또는 젤라틴, 아카시아 등의 결합제, 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 등의 윤활제와 함께 함유한다.

분말 제제에서, 담체는 미분화된 유효 성분과 배합된 미분화 고체이다. 정제에서, 필요한 결합용 분말을 적합한 비율로 가지는 담체와 유효 성분을 혼합하고, 원하는 모양과 크기로 고화한다. 분말약 및 정제는 약 1 내지 약 99 중량%의, 본 발명에 따른 신규한 화합물인 유효 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체의 예에는, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스 및 코코아 버터가 포함된다.

무균 액체 제제는 현탁제, 유화제, 시럽제 및 엘릭시르제를 함유한다. 유효 성분은 멸균수, 멸균 유기 용매, 이들의 혼합물 등과 같은 약학적으로 허용가능한 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 유효 성분은 프로필렌 글리콜 수용액 등의 적합한 유기 용매에 흔히 용해될 수 있다. 미분화 유효 성분을 수성 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 용액, 또는 적합한 오일에 분산할 경우, 다른 조성물을 제조할 수 있다.

동결 건조 제제는 필요하다면 유효 성분을 시트르산, 에데트산, 폴리인산 및 이들의 염 등의 가용화제 및 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 글루코스, 프룩토스, 락토스 및 말토스 등의 안정화제와 함께 물 등의 용액에 용해시키고, 동결 건조하여 제조할 수 있다.

투여량은 질환의 상태, 투여 경로, 환자의 나이 및 체중 등에 따라 다르지만, 어른의 경구 투여의 경우 통상 1 일당 0.01 내지 50 mg/kg이다.

sPLA₂매개의 지방산 방출을 억제하기 위한 본 발명의 방법은, 전술한 바와 같이 포유류의 sPLA₂를 치료학적 유효량의 피롤로[1,2-a]피라진 sPLA₂억제제 (및 상기 억제제를 함유하는 제제)와 접촉시키는 것으로 이루어진다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물(화학식 I 또는 II 또는 III 또는 IV 또는 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제에 대해)은 포유류에 투여하기 위한 단위 투여의 형태이다. 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 이들 중 임의의 적합한 수일 수 있다. 조성물의 단위 투여량 중의 유효 성분의 양은 변화되거나, 연관된 특별한 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000 mg 이상으로 조정될 수 있다. 환자의 나이와 상태에 따라 투여량에 일상적인 변화를 줄 필요가 있는 것이 선호된다. 투여량은 투여 경로에도 의존할 것이다.

피롤로[1,2-a]피라진 sPLA₂억제제 (및 이러한 억제제를 함유하는 제제)를 사용하여 패혈증을 치료하는 개선된 방법은 다음과 같이 실행된다:

본 발명의 억제제를 피하나 근육 조직 내에 주사하거나, 정맥 내에 주사한다. 정맥내 주사가 치료할 포유류에게 전달하기에 바람직한 모드이고, 특히 긴급한 상황에서 빠른 효과와 순환계로의 빠른 접근이라는 이점을 제공한다.

환자의 나이와 상태에 따라 투여량에 일상적인 변화를 줄 필요가 있는 것이 선호된다. 치료학적 또는 예방학적 효과를 수득하기 위한, 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정 투여량은, 물론 예를 들어 투여할 화합물, 투여 경로 및 치료할 질병을 포함하여, 그 사례의 특별한 환경에 의해 결정될 것이다 전형적인 1 일 투여량은, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 본 발명의 유효 성분(체중)의 투여 수준으로 비독성 화합물(I)을 함유할 것이다.

본 발명은 이들을 필요로 하는 포유류에게 치료학적 유효량의 억제제를 투여하여 염증성 질환(예, 패혈증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 패혈증 환자에게 투여하는 것은 연속적 또는 간헐적일 수 있다.

패혈증 치료를 시작하는 결정은 (신장 합병증 또는 응고 비정상 또는 다발성 기관 장애를 포함하는)패혈증 캐스캐이드의 개시를 나타내는 실험실 시험 또는 패혈증의 임상적 발현의 모습을 근거로 할 것이다. 전형적인 임상적 발현은 열병, 오한, 빈맥증, 빈호흡, 개악된 정신 상태, 저체온층, 고체온증, 촉진 또는 억제된 호흡 또는 박동 속도, 증가 또는 감소된 백혈구 수 및 저혈압이다. 이러한 또한 다른 증상들은 표준 참고 문헌 [Harrison의 Principles of Internal Medicine(ISBN 0-07-032370-4) 1994, 511-515]에 기재되어 있는 바와 같이 당분야에 잘 공지되어 있다.

치료 기간의 결정은, 패혈증을 정의하는 증상의 근절을 보조하는, 상업적으로 이용가능한 분석법 또는 기기로부터 나온 표준 임상 실험실 결과에 의해 지지될 수 있다. 본 발명은 방법은 치료학적 유효량의 억제제를 연속적으로 또는 간헐적으로 투여함으로써 실행할 수 있다. 투여는 10 일 이하로 지속되는 바람직한 코스로 총 약 60 일 이하 동안 수행될 수 있다.

본 발명의 방법에 의한 치료를 중단하는 결정은, 상업적으로 이용가능한 분석법 또는 기기로부터 나온 표준 임상 실험실 결과에 의해, 또는 패혈증의 임상적 증상 특징의 소멸에 의해 지지될 수 있다. 패혈증이 재발되면 치료를 재개시할 수 있다. 패혈증의 소아과적 형태도 본 발명의 방법, 화합물 및 제제에 의해 성공적으로 치료될 수 있다.

본 발명의 화합물이 결정화될 경우, 다양한 결정 형태와 결정 성질을 나타낼 것이다.

본 발명을 실시예 및 시험예들과 함께 더욱 상세하게 설명할 것이지만, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.

실시예들에서, 다음 약어들이 사용된다.

Me: 메틸

Et: 에틸

Pr: 프로필

Bu: 부틸

Ph: 페닐

DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4-0]-7-운데센

Boc: t-부틸옥시카르보닐

DMSO: 디메틸술폭시드

실시예 1

실시예 1 - 단계 1

720 mg(5.81 mmol)의 화합물(1) 및 904 mg(6.00 mmol)의 1-브로모-2-부타논의 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 가온하여 4차 염을 수득하였다(화합물(2)).

실시예 1 - 단계 2

단계 1에서 수득한 조 화합물(2)에 22 ml의 1,2-디클로로에탄 및 1.32 g(8.72 mmol)의 DBU를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 가열하고 오일조에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름, 물 및 염수를 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름-메탄올(100:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(3) (750 mg, 74 % 수율)을 오일로서 수득하였다.

실시예 1- 단계 3

화합물(3) (2.4 g(13.6 mmol))을 15 ml의 벤조일 클로리드에 용해시키고, 5.42 g(40.8 mmol)의 알루미늄 클로리드를 -10 ℃ 내지 0 ℃의 내부 온도에서 10 분에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 ℃에서 15 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 빙수와 클로로포름의 혼합 용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 클로로포름-메탄올(40:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(4) (2.68 g, 75 % 수율)를 결정으로서 수득하였다. 생성된 결정을 에테르 및 헥산으로부터 재결정하였다. 융점: 83 - 84 ℃.

C₁₇H₁₆N₂O₂의 원소 분석

계산치: C, 72.84; H, 5.75; N, 9.99

실측치: C, 72.94; H, 5.78; N, 10.16

실시예 1 - 단계 4

12 ml의 메틸렌 클로리드 중의 240 mg(1.8 mmol)의 알루미늄 클로리드 용액에 312 mg(3.6 mmol)의 보론-t-부틸아민 착물을 빙냉하에 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전술한 것과 동일한 조건하에 10 분간 교반하였다. 생성된 혼합물에, 2.5 ml의 메틸렌 클로리드 중의 168 mg(0.6 mmol)의 화합물(4)의 용액을 빙냉하에 적가한 후, 혼합물을 20 분간 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름, 빙수 및 묽은 염산을 첨가하고, 혼합물을 몇 분간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추가로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 알루미나 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름-헥산(2:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(5) (99 mg, 62 % 수율)를 수득하였다.

화합물을 에테르 및 헥산으로부터 재결정하였다. 융점: 56 - 57 ℃.

C₁₇H₁₈N₂O의 원소 분석

계산치: C, 76.66; H, 6.81; N, 10.52

실측치: C, 76.47; H, 6.80; N, 10.53

실시예 1 - 단계 5

1.7 g(6.38 mmol)의 화합물(5)에 51 ml의 진한 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃의 오일조에서 140 분간 가열하고 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 클로로포름의 혼합 용액에 붓고, 중탄산나트륨(12 g)을 혼합물에 점진적으로 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추가로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜, 화합물(6) (1.44 g, 89 % 수율)의 조결정을 수득하였다. 조결정은 다음 단계에서 사용할 수 있다. 조결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 융점이 204 - 207 ℃인 화합물을 수득하였다.

C₁₇H₁₈N₂O₂의 원소 분석

계산치: C, 72.32; H, 6.43; N, 9.92

실측치: C, 72.11; H, 6.48; N, 9.98

실시예 1 - 단계 6

1.18 g(4.68 mmol)의 화합물(6)에 35 ml의 옥시염화인을 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 4 시간 동안 환류하였다. 과량의 옥시염화인을 증류제거하여 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름-메탄올(50:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(7) (1.15 g, 91 % 수율)을 오일로서 수득하였다.

실시예 1 - 단계 7

메틸 글리콜레이트(2 ml) 및 나트륨(200 mg(8.70 mmol))의 현탁액에, 1 ml의 메틸 글리콜레이트 중의 250 mg(0.923 mmol)의 화합물(7) 용액, 및 25 mg의 나트륨 p-톨루엔술피네이트를 차례로 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃의 오일조에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 생성된 혼합물에 염수를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추가로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트-헥산에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(8) (245 mg, 82 % 수율)을 오일로서 수득하였다.

실시예 1 - 단계 8

11 ml의 1,2-디클로로에탄 중의 245 mg(0.756 mmol)의 화합물(8)의 용액에 480 mg(3.78 mmol)의 옥살릴 클로리드 및 382 mg(3.78 mmol)의 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃의 오일조에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 암모니아에 붓고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 알루미나 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(I-1) (137 mg, 46 % 수율)을 결정으로서 수득하였다. 조결정을 클로로포름 및 메탄올로부터 재결정하여, 융점이 151 - 152 ℃인 화합물을 수득하였다.

C₂₁H₂₁N₃O₅의 원소 분석

계산치: C, 63.79; H, 5.35; N, 10.63

실측치: C, 63.67; H, 5.56; N, 10.43

실시예 2

실시예 2 - 단계 1

15 ml의 메탄올 중의 110 mg(0.278 mmol)의 화합물(I-1)의 용액에 0.56 ml(0.556 mmol)의 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물에 빙수를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 1N 염산(0.65 ml)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과로써 수집하여, 화합물(I-2) (90 mg, 85 % 수율)를 수득하였다. 생성된 조생성물을 메탄올 및 클로로포름으로부터 재결정하여, 분해 온도가 211 - 213 ℃인 화합물을 수득하였다.

표 1 내지 4에 나타난 화합물(I-3) 내지 (I-36)은 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

실시예 37

실시예 37 - 단계 1

실시예 1에서와 동일한 방식에 따라 2,5-디메틸-3-메톡시피라진 (Heterocycles, 1992, 34(9), 1759-1771)으로부터 합성한 176 mg(0.430 mmol)의 화합물(I-17)의 1,4-디옥산 6 ml 중의 용액에 100 mg(0.860 mmol)의 셀레늄 디옥시드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 9 시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 클로로포름-메탄올(40:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(I-37) (63 mg, 34 % 수율)을 황색 결정으로서 수득하였다.

융점: 201 - 202 ℃.

C₂₂H₂₃N₃O₆의 원소 분석

계산치: C, 62.11; H, 5.45; N, 9.88

실측치: C, 62.11; H, 5.46; N, 9.84

실시예 38

실시예 38 - 단계 1

0.5 ml의 테트라히드로푸란 및 0.5 ml의 메탄올 중의 19 mg의 화합물(I-37)의 용액에 0.07 ml의 4N 수산화나트륨을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1 ml의 1N 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여, 화합물(I-38) (16 mg, 88 % 수율)을 담황색 결정으로서 수득하였다.

융점: 211 - 212 ℃.

C₂₁H₂₁N₃O₆의 원소 분석

계산치: C, 61.31; H, 5.14; N, 10.21

실측치: C, 61.16; H, 5.19; N, 10.13

실시예 39

실시예 39 - 단계 1

L-발리놀(9) (22.7 g(220 mmol))을 200 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 100 ml의 아세토니트릴 중의 41.7 g(220 mmol)의 Boc-L-알라닌 용액을 상기 혼합물에 빙냉하에 첨가하였다. 이어서, 46.6 g(242 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로리드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 24 시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물로부터 아세토니트릴을 제거하고, 잔류물을 100 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물(77.5 g)을 묽은 염산 수용액에 부었다. pH를 2 내지 3으로 조정한 후, 전체를 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜, 화합물(10) (35.7 g, 59 % 수율)을 무색 결정으로서 수득하였다. 소량의 결정을 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 침상물을 수득하였다.

융점: 96.0 - 97.0 ℃.

C₁₈H₂₆N₂O₄의 원소 분석

계산치: C, 56.91; H, 9.55; N, 10.21

실측치: C, 56.77; H, 9.51; N, 10.14

실시예 39 - 단계 2

화합물(10) (31.5 g(107 mmol))을 350 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물에 167 mg(1.07 mmol)의 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥시드), 1.27 g(10.7 mmol)의 브롬화칼륨 및 268 ml의 0.4N 수성 NaOCl (NaHCO₃로 pH를 9.60으로 조정함)를 -6 ℃(내부 온도)에서 차례로 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 교반하였다. 45 분 후, 반응 혼합물을 100 ml의 물에 붓고, 진탕하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세정하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하고 감압하에 건조시켜, 25.3 g의 엷은 크림색 포움을 수득하였다. 잔류물을 200 ml의 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 헥산-에틸 아세테이트(7:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(11) (14.1 g, 52 % 수율)을 무색 결정으로서 수득하였다. 소량의 결정을 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 프리즘을 수득하였다.

융점: 165.0 - 166.0 ℃.

C₁₃H₂₂N₂O₃의 원소 분석

계산치: C, 61.39; H, 8.72; N, 11.01

실측치: C, 61.33; H, 8.74; N, 10.95

실시예 39 - 단계 3

5 ml의 에틸 아세테이트 중의 1.02 g(3.99 mmol)의 화합물(11)의 현탁액에, 에틸 아세테이트 중의 10 ml(40.0 mmol)의 4N 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 침천된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 화합물(12) (655 mg, 86 % 수율)를 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 39 - 단계 4

646 mg(3.39 mmol)의 화합물(12)를 2 ml의 물에 용해시키고, 중탄산나트륨을 점진적으로 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시키고, 감압하에 건조하여, 517 mg의 무색 결정을 수득하였다. 잔류물(517 g)을 6.95 ml의 시클로헥센 및 1.4 ml의 메탄올에 용해시키고, 290 mg의 10 % Pd-C를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, Pd-C를 여과제거하였다. 여과액을 진공중에 농축시켰다. 잔류물(630 mg)을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 톨루엔-에틸 아세테이트(1:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(13) (285 mg, 55 % 수율)을 무색 결정으로서 수득하였다. 소량의 결정을 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 프리즘을 수득하였다.

융점: 133.0 - 134.0 ℃.

C₈H₁₂N₂O·0.1 H₂O의 원소 분석

계산치: C, 62.40; H, 7.99; N, 18.19

실측치: C, 62.61; H, 7.98; N, 18.24

실시예 39 - 단계 5 및 6

4.09 g(26.9 mmol)의 화합물(3)에 11.2 ml의 옥시염화인을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 60 ml의 디에틸 에테르에 점진적으로 부었다. 혼합물에 45 ml의 28% 수성 암모니아를 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 약 40 ml의 5N 수산화나트륨을 추가로 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 상압하에 제거하여, 5.38 g의 화합물(14)를 갈색 오일로서 수득하였다.

18 ml의 메탄올 중의 5.38 g의 화합물(14)의 용액에, 메탄올 중의 18.6 ml(93.0 mmol)의 28 % 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 30 ml의 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 상압하에 제거하여, 화합물(15) (4.27 g, 96% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

실시예 39 - 단계 7

화합물(15)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-39)를 합성하였다.

실시예 40

실시예 2에 기재된 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(I-40)을 합성하였다.

실시예 41

실시예 41 - 단계 1

빙냉하에 7.24 g(84.0 mmol)의 메타크릴산, 16.3 g(84.0 mmol)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로리드 및 7.54 g(84.0 mmol)의 2-아미노-1-부탄올(16)을 100 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10 % 염산, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜, 화합물(17) (12.4 g, 93 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

실시예 41 - 단계 2

50 ml의 디클로로메탄 중의 49.0 ml(690 mmol)의 디메틸 술폭시드 용액에 29.5 ml(345 mmol)의 옥살릴 클로리드를 -78 ℃에서 점진적으로 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후, 100 ml의 디클로로메탄 중의 18.1 g(115 mmol)의 화합물(17)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 96.0 ml(690 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 10 %의 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다.

잔류물을 300 ml의 디클로로메탄 및 100 ml의 메탄올에 용해시키고, -78 ℃에서 용액을 통해 오존 기체를 버블링하였다. 반응 용액의 색이 청색으로 바뀔 때, 36.0 ml(575 mmol)의 디메틸 술피드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다.

잔류물을 200 ml의 에탄올에 용해시켰다. 혼합물에 17.7 g(230 mmol)의 암모늄 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 에탄올을 증류제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트에 용리되는 분획을 수집하여, 화합물(18) (3.19 g, 20 % 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다.

융점: 151.0 - 153.0 ℃.

실시예 41 - 단계 3

2.72 g(19.7 mmol)의 화합물(18) 및 13.5 ml(145 mmol)의 옥시염화인의 혼합물을 30 분간 환류하였다. 반응 혼합물을 빙수에 점진적으로 붓고, 교반하면서 4N 수산화나트륨으로 중화하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상압하에 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물에, 메탄올 중의 44.0 ml(44.0 mmol)의 1N 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 상압하에 메탄올을 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 상압하에 용매를 제거하여, 화합물(19) (1.32 g, 44 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

실시예 41 - 단계 4

화합물(19)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-41)을 합성하였다.

실시예 1 내지 실시예 41에 기재된 것과 동일한 반응을 수행하여 화합물(I-42) 내지 화합물 (I-50)을 합성하였다. 수득한 결과가 표 5 내지 6에 나타나 있다.

*DMSO-d₆로 측정함

실시예 51

실시예 51 - 단계 1

2-티오펜붕산(391 mg, 3.06 mmol) 및 2 ml의 2M 탄산나트륨을, 18 ml의 디메톡시에탄-에탄올(5:1) 중의 800 mg의 화합물(20) (2.04 mmol) 및 118 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.102 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 12 ml의 1N 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름-메탄올(98:2)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(21) (592 mg, 83 % 수율)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 51 - 단계 2

화합물(21)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 단계 6 내지 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-51)을 합성하였다.

실시예 52

화합물(I-51)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 화합물(I-52)를 합성하였다.

실시예 53

실시예 53 - 단계 1

10 ml의 디메틸포름아미드 중의 1 g의 화합물(20) (2.55 mmol)의 용액에 339 mg의 페닐아세틸렌(3.31 mmol), 59 mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.084 mmol), 45 mg의 요오드화구리(I) (0.24 mmol) 및 490 mg의 트리에틸아민(4.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기하에 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 생성된 혼합물을 2N 염산에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(22) (844 mg, 90 % 수율)를 무색 분말로서 수득하였다.

실시예 53 - 단계 2

화합물(22)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 단계 6 내지 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-53)을 합성하였다.

실시예 54

화합물(I-53)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 화합물(I-54)를 합성하였다.

실시예 55

실시예 55 - 단계 1

산화구리(II) (1.11 g, 14.0 mmol)를, 7 ml 피리딘 중의 1.47 g의 화합물(20) (3.50 mmol), 490 mg의 페놀(5.21 mmol) 및 1.48 g의 탄산칼륨(10.5 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 기류하에 21 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 여과한 후, 감압하에 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 황산수소나트륨으로 2회 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. n-헥산-에틸 아세테이트(5:1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(23) (1.35 g, 100 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 55 - 단계 2

화합물(23)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 단계 6 내지 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-55)를 합성하였다.

실시예 56

화합물(I-55)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 화합물(I-56)를 합성하였다.

실시예 57

실시예 57 - 단계 1

화합물(24) (860 mg, 2.39 mmol) 및 394 mg의 오황화인(2.77 mmol)을 8 ml의 피리딘에 용해시키고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2N 염산 및 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(25) (559 mg, 62 % 수율)를 황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 57 - 단계 2

5 ml의 디메틸포름아미드 중의 250 mg의 화합물(25) (0.66 mmol)의 용액에 275 mg의 탄산칼륨(1.99 mmol), 155 mg의 t-부틸 브로모아세테이트(0.79 mmol) 및 11 mg의 요요드화칼륨(0.066 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 생성된 혼합물을 2N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 증류로써 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(26) (328 mg, 100 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

실시예 57 - 단계 3

화합물(26)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 단계 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-57)을 합성하였다.

융점: 138 - 139 ℃

실시예 58

실시예 58 - 단계 1

화합물(I-57) (46 mg, 0.082 mmol)을 3 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물에 1 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증류로써 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 침전을 여과로써 수집하였다. 결정을 물로 세정하고 건조시켜, 화합물(I-58) (37 mg, 89 % 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.

융점: 103 - 105 ℃

실시예 59

실시예 59 - 단계 1 내지 3

20 ml의 테트라히드로푸란 중의 1.01 g의 화합물(27) (4.94 mmol)의 용액에, 헥산(1.53 M, 5.97 mmol) 중의 3.90 ml의 n-부틸리튬을 -20 ℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 0.795 ml의 4-플루오로벤질알데히드(7.41 ml)를 -20 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5 ml의 수성 염화암모늄, 5 ml의 물 및 에틸 아세테이트를 빙냉하에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하여 수득한 유상 잔류물(화합물 (28))을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.

클로로트리메틸실란(7.95 ml, 62.6 mmol)을, 11.1 ml의 아세토니트릴 중의 9.44 g의 요오드화나트륨(63.0 mmol)의 현탁액에 실온에서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 15 분간 교반하였다. 전단계에서 수득한 화합물(28)의 15 ml 아세토니트릴 중의 용액을 상기 혼합물에 빙냉하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.75 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부어서 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 25 ml의 수성 탄산수소나트륨, 25 ml의 10 % 티오황산나트륨 및 25 ml의 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하여 수득한 유상 잔류물(화합물 (29))을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.

전술한 바와 같이 수득한 화합물(29)에 15 ml의 36 % 염산을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 환류하였다. 혼합물에 15 ml의 물을 빙냉하에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과로써 제거하고, 물, 에테르로 세정한 후, 감압하에 건조시켜, 화합물(30) (1.08 g, 81 % 수율)을 무색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 4.12(s, 2H), 7.02-7.16(m, 7H).

실시예 59 - 단계 4 내지 5

옥시염화인(2 ml)을 1.00 g의 화합물(30) (3.70 mmol)에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분간 환류한 후, 과량의 옥시염화인을 감압하에 증류로써 제거하였다. 잔류물에 얼음을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10 ml의 수성 탄산수소나트륨, 10 ml의 물 및 10 ml의 염수로 2회 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하여 수득한 결정성 잔류물(화합물 (31))을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.

10 ml의 에탄올 중의 1.32 g의 나트륨 p-톨루엔술피네이트 (7.41 mmol) 및 화합물 (31)의 현탁액에 0.11 ml의 1N 염산(0.11 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 2.5 ml의 차가운 에탄올로 4회 세정한 후, 감압하에 건조시켜 화합물 (32) (1.28 g, 85 % 수율)를 수득하였다.

참고예 59 - 단계 6

메틸 글리콜레이트(0.675 ml, 8.57 mmol)를, 10 ml의 디메틸포름아미드 중의 249 mg의 수소화나트륨(60 %, 6.21 mmol)의 현탁액에 빙냉하에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 생성된 혼합물에 1.00 g의 화합물(32) (2.45 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 50 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 염산, 빙수 및 에테르의 혼합물에 부어서 유기층을 분리하였다. 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 20 ml의 수성 탄산수소나트륨, 20 ml의 물, 및 20 ml의 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거하여 수득한 결정성 잔류물에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 가온시켜 슬러리를 수득하였다. 결정을 여과로써 수집하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조시켜, 화합물 (33) (654 mg, 78 % 수율)을 수득하였다.

실시예 59 - 단계 7

옥살릴 클로리드(0.460 ml, 5.27 mmol)를, 5.5 ml의 메틸렌 클로리드 중의 0.580 ml의 N-메틸모르폴린(5.28 mmol) 및 565 mg의 화합물(33) (1.65 mmol)의 용액에 빙냉하에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ml의 28 % 수성 암모니아, 5 ml의 빙수 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 불용성 물질을 셀라이트 여과로써 제거하였다. 여과액에 8 ml의 10 % 염산 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(I-59) (35.4 mg, 5 % 수율)을 결정으로서 수득하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하였다. 융점: 212 - 214 ℃

실시예 60

실시예 60 - 단계 1

4N 수소화나트륨(0.0500 ml, 0.200 mmol)을 19.8 mg의 화합물(I-59) (0.0479 mmol), 0.5 ml의 메탄올 및 0.5 ml의 테트라히드로푸란의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 0.5 ml의 1N 염산을 빙냉하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 메탄올 및 헥산으로부터 재결정하여, 화합물(I-60) (19.0 mg, 99 % 수율)을 결정으로서 수득하였다. 융점: 239.5 - 242.5 ℃

실시예 61

실시예 61 - 단계 1

화합물(34) (18.2 g, 0.160 mmol) 및 9.43 g의 90 % 아세트알데히드(0.190 mol)을 20 ml의 아세트산에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 10 ml의 아세트산 중의 0.63 ml의 피페리딘(6.37 mmol) 및 300 mg의 10 % 팔라듐 - 탄소 촉매의 혼합물을 첨가하고, 수소 분위하에 1 내지 2 기압을 유지하며 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하였다. 여과액을 톨루엔으로 희석하고, 물로 세정한 후, 감압하에 증류하여, 끓는점이 92 - 94 ℃(13 mmHg)인 화합물(35) (20.0 g, 88 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다(OS, III, 385, 1955; J.Am. Chem. Soc., 66, 886, 1944 참조)

실시예 61 - 단계 2

46.0 g의 화합물(35) (0.326 mol), 77.1 g의 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(0.391 mol), 54.0 g의 탄산칼륨(0.391 mol) 및 디메틸포름아미드(230 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 72 시간 동안 질소 분위기하에 가열하며 교반하였다. 감압하에 증류로써 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압하에 증류하여, 끓는점이 105 - 106 ℃(1 mmHg)인 화합물(36) (44.3 g, 56 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 3

168.2 g의 화합물(36) (0.691 mol), 74.6 g의 아세트산칼륨(0.760 mol) 및 디메틸 술폭시드(336 ml)의 혼합물을 160 ℃의 오일조에서 질소 분위기하에 15 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압하에 증류하여, 끓는점이 133 - 137 ℃(33 mmHg)인 화합물(37) (112.4 g, 88 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 4

50 ml의 에테르 중의 0.26 ml의 1,2-디브로모에탄(3.00 mmol) 및 1.53 g의 마그네슘(63.0 mmol)의 현탁액에, 24 ml의 에테르 중의 12.2 g의 2-비페닐메틸 클로리드(60.0 mmol)의 용액을 빙냉하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 교반하여, 마그네슘을 용해시켰다. 28 ml의 에테르 중의 9.26 g의 화합물(37) (50.0 mmol)의 용액을 실온에서 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 3 시간 동안 환류하였다. 염화암모늄(5.35 g)의 수용액(25 ml)을 빙냉하에 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 63 ml의 2N 황산으로 산성화하고, 빙냉하에 30 분간 교반하고, 실온에서 30 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트-톨루엔(1:9)에 용리되는 분획을 수집하여, 화합물(38) (17.6 g, 99 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 5

30 ml의 테트라히드로푸란 중의 3.00 g의 화합물(38) (8.50 mmol) 용액에 5 ml의 2N 염산을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 30 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 알릴아민(0.77 ml, 10.2 mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 헥산-헥산/에틸 아세테이트(50/1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(39) (1.92 g, 75 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 6

2 ml의 톨루엔 중의 200 mg의 화합물(39) (0.67 mmol)의 용액에 0.104 ml의 메틸 클로로카르보네이트(1.34 mmol) 및 153 mg의 알루미늄 클로리드(1.00 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세테이트(10/1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(40) (140 mg, 59 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 7

7 ml의 아세토니트릴 중의 710 mg의 화합물(40) (1.98 mmol)의 용액에 1.00 g의 요오드(7.92 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 붓고, 생성된 혼합물을 수성 아황산나트륨으로 세정하고, 추가로 물로 세정하고, 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)에 용해시키고, 실리카겔층에 통과시켰다. 용리액을 진공중에 농축시켜 화합물(41) (919 mg, 99 % 수율)을 무색 비결정물로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 8

10 ml의 톨루엔 중의 900 mg의 화합물(41) (1.91 mmol)의 용액에 0.43 ml의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(2.88 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 증류로써 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세테이트(4/1) - (2/1)에 용리되는 분획을 수집하여 화합물(42) (620 mg, 95 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 61 - 단계 9

10 ml의 99 % 에탄올 중의 550 mg의 화합물(42) (1.61 mmol)의 용액에 3.72 g의 암모늄 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 물로 세정하고, 클로로포름에 용해시켰다. 추가로, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 농축시켰다. 침전된 결정을 여과로써 수집하여, 화합물(43) (338 mg, 62 % 수율)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 238 - 239 ℃

실시예 61 - 단계 10

화합물(43)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 단계 6 내지 8에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물(I-21)을 합성하였다.

실시예 62

화합물(I-21)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 화합물(I-22)를 합성하였다.

실시예 63

실시예 63 - 단계 1

60 ml의 니트로메탄 중의 7.65 g의 알루미늄 클로리드(57.4 mmol)의 용액에 6.65 ml의 벤조일클로리드(57.3 mmol)를 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 동일한 조건에서 15 분간 교반하였다. 40 ml의 니트로메탄 중의 2.93 g의 화합물(44) (Eur. J. Med. Chem., 28, 481(1993)에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다)의 용액을 빙냉하에 20 분간 상기 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 30 분간 교반하고, 실온에서 30 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수와 에틸 아세테이트의 혼합물에 부어서 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10 ml의 28 % 수성 암모니아로 세정하고, 물로 2회 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)로 용리되는 분획을 수집하여, 화합물(45) (4.20 g, 85 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 63 - 단계 2

15 ml의 메탄올 중의 776 mg의 화합물(45) (3.02 mmol)의 용액에 134 mg의 나트륨 보로히드리드(3.55 mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건에서 20 분간 교반하였다. 수성 염화암모늄(3 ml), 물 및 에틸 아세테이트를 빙냉하에 반응 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.

3 ml의 아세토니트릴 중의 2.70 g의 요오드화나트륨(18.0 mmol)의 현탁액에 2.30 ml의 클로로트리메틸실란(18.1 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건에서 15 분간 교반하였다. 상기에서 수득한 잔류물의 9 ml 아세토니트릴 중의 용액을 상기 혼합물에 빙냉하에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 35 분간 교반하였다. 1N 수산화나트륨(10.5 ml)을 빙냉하에 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 30 ml의 3% 수성 티오황산나트륨, 30 ml의 물, 및 15 ml의 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하였다. n-헥산-에틸 아세테이트(5:1)로 용리되는 분획을 수집하여, 화합물(46) (647 mg, 88 % 수율)를 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 63 - 단계 3

2 ml의 디메틸포름아미드 중의 104 mg의 화합물(46) (0.427 mmol)의 용액을 26.2 mg의 수소화나트륨(60 %) (0.655 mmol)에 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 혼합물에 0.0554 ml의 알릴 브로미드(0.640 mmol)를 동일한 조건에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에테르를 빙냉하에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨중에 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하였다. n-헥산-에틸 아세테이트(10:1)로 용리되는 분획을 수집하여, 화합물(47) (80.4 mg, 66 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 63 - 단계 4

화합물(47)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 61의 단계 7 내지 10에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 화합물(I-17)을 합성하였다.

실시예 64

화합물(I-17)을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 화합물(I-18)를 합성하였다.

화합물 (I-61) 내지 (I-106)을 실시예 1 내지 64에 기재된 것과 동일한 반응에 의해 합성하였다. 결과가 표 7 내지 13에 나타나 있다.

*DMSO-d₆로 측정함

*CD₃OD로 측정함

**DMSO-d₆로 측정함

하기 표 14 내지 25에 표시된 화합물들은 상기 실시예들에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다. 표 14 내지 25에 사용된 약어들: AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, BA, BB, BC, BD, BE, BF, BG, BH, BI, BJ, BK, BL, BM, BN, BO, BP, BQ, BR, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CC, CD, CE, CF, CG, CH, CI, CJ, CK, CL, CM 및 CN은 다음과 같은 치환기를 나타낸다.

시험예: 인간 분비성 포스포리파아제 A₂의 억제 시험

분석 실험

재조합 인간 분비성 포스포리파아제 A₂억제제를 확인하고 평가하기 위해, 다음의 색소 형성 분석법을 활용하였다. 이 분석법은 96 개의 웰 미량역가판(microtiterplate)이 사용되는 고부피 스크리닝에 적용되었다. 이러한 분석법의 일반적인 설명은 ["Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A₂on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microititerplate Reader" (Analytical Biochemistry, 204, pp190-197, 1992, Laure. J. Reynolds. Lori L. Hughes and Edward A. Dennis]에 기재되어 있고, 이들은 참고로서 반영되었다.

시약:

반응 완충액-

CaCl₂·6H₂O (2.19 g/L)

KCl (7.455 g/L)

소 혈청 알부민(지방산 없음) (1 g/L) (Sigma A-7030)

Tris-HCl (3.94 g/L)

pH 7.5 (NaOH로 조정함)

효소 완충액-

0.05 M-AcONa

0.2 M-NaCl

pH 4.5 (아세트산으로 조정함)

효소 용액-

1 mg의 sPLA₂를 1 ml의 효소 완충액에 용해시켰다. 이어서 용액을 4 ℃에서 유지시켰다.

분석시에, 5 ㎕의 용액을, 사용할 반응 완충액 1995 ㎕로 희석하였다.

DTNB-

198 mg의 5,5'-디티오비스-2-벤조산(Wako Pure Chemicals 제조)을 100 ml의 H₂O에 용해시켰다.

pH 7.5(NaOH로 조정함)

기질 용액-

100 mg의 라세미화 1,2-비스(헵타노일티오)-1,2-디데옥시-신-글리세로-3-포스폴릴콜린을 1 ml의 클로로포름에 용해시켰다.

Triton-X 100-

624.9 mg의 Triton-X 100을 반응 완충액에 용해시켰다.

효소 반응: 1 장의 미량역가판에 대해

1) 0.106 ml의 기질 용액을 원심 분리 시험관에 넣고, 질소 기체를 분사하여 용매를 제거하였다. 0.54 ml의 Triton-X 100을 거기에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 욕조형 소니피케이션(sonification)에서 소니파이하였다. 생성물에 17.8 ml의 반응 완충액 및 0.46 ml의 DTNB에 첨가하고, 혼합물 0.18 ml를 96 웰 미량역가판의 웰에 각각 부었다.

2) 10 ㎕의 시험 화합물(또는 용매 블랭크)을 미리 설정한 플레이트 배열에 따라 첨가하였다.

3) 배양을 40 ℃에서 15 분간 수행하였다.

4) 미리 희석한(50 ng/웰) 20 ㎕의 효소 용액(sPLA₂)를 개시 반응(40 ℃, 30 분)에 첨가하였다.

5) 30 분간 흡수도의 변화를 플레이트 리더로 측정하고, 억제 활성을 계산하였다(OD: 405 nm).

6) 10 % 내지 90 %의 억제 범위 내에서 억제값에 대한 농도 로그값을 플로팅하여 IC₅₀을 계산하였다.

인간 분비성 포스포리파아제 A₂의 결과가 하기 표 26에 나타나 있다.

제제예

하기 제제예 1 내지 8은 단순히 설명을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. "유효 성분"이라는 용어는 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 이들의 용매화물을 의미한다.

제제예 1

하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

투여량(mg/캡슐)

유효 성분 250

건조 전분 200

마그네슘 스테아레이트 10

총 460 mg

제제예 2

하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다:

투여량(mg/정제)

유효 성분 250

미결정질 셀룰로스 400

훈증 이산화규소 10

스테아르산 5

총 665 mg

성분들을 배합하고 압축하여 665 mg 중량의 정제를 형성하였다.

제제예 3

하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조하였다:

중량

유효 성분 0.25

에탄올 27.75

분사제 22(클로로디플루오로메탄) 74.00

총 100.00

유효 성분을 에탄올, 및 분사제 22의 일부에 첨가된 혼합물과 혼합하고, -30 ℃로 냉각시키고, 충전 장비에 이동시켰다. 이어서 필요량을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 나머지의 분사제로 희석하였다. 이어서 밸브 단위를 용기에 고정시켰다.

제제예 4

각각 60 mg의 유효 성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:

유효 성분 60 mg

전분 45 mg

미결정질 셀룰로스 35 mg

폴리비닐피롤리돈(10 % 수용액) 4 mg

나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

탈크 1 mg

총 150 mg

유효 성분, 전분 및 셀룰로스를 No. 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 혼합물을 No. 14 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50 ℃에서 건조하고, No. 18 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이어서, No. 60 U.S. 체에 미리 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고 혼합한 후, 정제기에서 압축하여 각 중량이 50 mg인 정제를 수득하였다.

제제예 5

각각 80 mg의 유효 성분을 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:

유효 성분 80 mg

전분 59 mg

미결정질 셀룰로스 59 mg

마그네슘 스테아레이트 2 mg

총 200 mg

유효 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고 No. 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 200 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

제제예 6

각각 225 mg의 유효 성분을 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조하였다:

유효 성분 225 mg

포화 지방산 글리세리드 2000 mg

총 2225 mg

유효 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소량의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 2 g의 액면 용량을 가지는 좌약 주형에 붓고, 냉각시켰다.

제제예 7

5 ml의 투여량당 각각 50 mg의 유효 성분을 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조하였다:

유효 성분 50 mg

나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg

시럽 1.25 ml

벤조산 용액 0.10 ml

방향제 q.v.

안료 q.v.

정수로 채움 5 ml

유효 성분을 No. 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 유연한 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 방향제 및 안료를 일부의 물과 희석하고, 교반하며 첨가하였다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 원하는 부피로 만든다.

제제예 8

정맥내 제제를 다음과 같이 제조하였다:

유효 성분 100 mg

등장성 염수 1000 ml

상기 성분의 용액을 1 분당 1 ml의 속도로 환자 정맥내에 일반적으로 투여하였다.

제제예 9

동결건조 제제(1 바이알 내) 조성물을 다음과 같이 제조하였다:

유효 성분 127 mg

시트르산삼나트륨 이수화물 36 mg

만니톨 180 mg

상기 물질들을 주사용수에 용해시켜 유효 성분의 농도를 10 mg/g으로 하였다. 일차 동결 공정을 -40 ℃에서 3 시간 동안 수행하고, 가열 공정을 -10 ℃에서 10 시간 동안 수행하고, 재동결 공정을 -40 ℃에서 3 시간 동안 수행하였다. 이어서, 일차 건조 공정을 0 ℃, 10 Pa에서 60 시간 동안 수행하고, 이차 건조 공정을 60 ℃, 4 Pa에서 5 시간 동안 수행하였다. 이렇게 하여 동결 건조된 제제를 수득하였다.

본 발명에 따른 화합물은 sPLA₂억제 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 sPLA₂매개의 지방산(예컨대 아라키돈산) 방출을 억제하여, 패혈성 쇼크 등의 치료에 효과적이다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물:

[식 중, R¹은 수소 원자, 또는 (a) C6 내지 C20 알킬, C6 내지 C20 알케닐, C6 내지 C20 알키닐, 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기, (b) 비간섭 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 독립적으로 치환된 기(a)로 표시되는 기, 및 (c) -(L¹)-R⁶(식 중, L¹은 수소 원자(들), 질소 원자(들), 탄소 원자(들), 산소 원자(들) 및 황 원자(들)로부터 선택된 1 내지 18 개의 원자(들)의 2가 연결기이고, R⁶은 (a) 및 (b)기로부터 선택된 기이다)로부터 선택된 기이고;

R²는 수소 원자, 또는 1 내지 4 개의 비수소 원자를 가지는 기이고;

R³은 -(L²)-(산성기) (식 중, L²는 산 연결기의 길이가 1 내지 5인 산 연결기이다)이고;

R⁴및 R⁵는 수소 원자, 비간섭 치환기, 카르보시클릭기, 비간섭 치환기(들)로 치환된 카르보시클릭기, 헤테로시클릭기, 및 비간섭 치환기(들)로 치환된 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고;

R^A는 하기 식으로 표시되는 기이다:

(식 중, L⁷은 -CH₂-, -O-, -S-, -NH- 또는 -CO-로부터 선택된 2가의 기 또는 결합으로부터 선택된 2차 연결기이고, R²⁷및 R²⁸은 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C3 알킬 또는 할로겐이고; X 및 Y는 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이고; Z는 -NH₂또는 -NHNH₂이다)].
하기 화학식 II로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물:

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 -(CH₂)m-R¹²(식 중, m은 1 내지 6 의 정수이고, R¹²는 하기 식으로 표시되는 기(d)이거나:

(식 중, a, c, e, n, q 및 t는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 할로겐, C1 내지 C10 알킬, C1 내지 C10 알킬옥시, C1 내지 C10 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴 및 C1 내지 C10 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,는 산소 원자 또는 황 원자이고, L⁵는 -(CH₂)v-, -C=C-, -C≡C-, -O- 또는 -S-이고, v는 0 내지 2의 정수이고,는 -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이고,는 산소 원자 또는 황 원자이고, b는 0 내지 3의 정수이고, d는 0 내지 4의 정수이고, f, p 및 w는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, g는 0 내지 2의 정수이고, r은 0 내지 7의 정수이고, u는 0 내지 4의 정수이다),

(e) C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 할로알킬옥시, C1 내지 C6 할로알킬, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 (d) 성분이다)이고;

R⁸은 C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C3 알케닐, C3 내지 C4 시클로알킬, C3 내지 C4 시클로알케닐, C1 내지 C2 할로알킬, C1 내지 C3 알킬옥시 또는 C1 내지 C3 알킬티오이고;

R⁹는 -(L³)-R¹⁵(식 중, L³은 하기 식으로 표시되고:

(식 중, M은 -CH₂-, -O-, -N(R²⁴)- 또는 -S-이고, R¹⁶및 R¹⁷은 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C10 알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬옥시, 할로알킬, 카르복시 또는 할로겐이고, R²⁴는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬이다), R¹⁵는 하기 식으로 표시된다:

(식 중, R¹⁸은 수소 원자, 금속 또는 C1 내지 C10 알킬이고, R¹⁹는 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C10 알킬이고, t는 1 내지 8의 정수이다))이고;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소 원자, 또는 수소, C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C2 내지 C8 알키닐, C7 내지 C12 아랄킬, C7 내지 C12 알카릴, C3 내지 C8 시클로알킬, C3 내지 C8 시클로알케닐, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, C1 내지 C8 알킬옥시, C2 내지 C8 알케닐옥시, C2 내지 C8 알키닐옥시, C2 내지 C12 알킬옥시알킬, C2 내지 C12 알킬옥시알킬옥시, C2 내지 C12 알킬카르보닐, C2 내지 C12 알킬카르보닐아미노, C2 내지 C12 알킬옥시아미노, C2 내지 C12 알킬옥시아미노카르보닐, C1 내지 C12 알킬아미노, C1 내지 C6 알킬티오, C2 내지 C12 알킬티오카르보닐, C1 내지 C8 알킬술피닐, C1 내지 C8 알킬술포닐, C2 내지 C8 할로알킬옥시, C1 내지 C8 할로알킬술포닐, C2 내지 C8 할로알킬, C1 내지 C8 히드록시알킬, -C(O)O(C1 내지 C8 알킬), -(CH₂)z-O-(C1 내지 C8 알킬), 벤질옥시, 아릴옥시, 아릴티오, -(CONHSO₂R²⁵), -CHO, 아미노, 아미디노, 할로겐, 카르바밀, 카르복실, 카르발콕시, -(CH₂)z-CO₂H, 시아노, 시아노구아니디닐, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요오도, 니트로, 포스포노, -SO₃H, 티오아세탈, 티오카르보닐 또는 카르보닐로부터 선택된 비간섭 치환기이고, R²⁵는 C1 내지 C6 알킬 또는 아릴이고, z는 1 내지 8의 정수이고;

R^B는 하기 식으로 표시되는 기이다:

(식 중, Z는 상기 정의한 바와 같다)].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹및 R⁷이 하기 식으로 표시되는 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물:

[식 중, R¹³, R¹⁴, b,d,f,g,p,r,u,w,,및는 상기 정의한 바와 같고, L⁶은 결합, -CH₂-, -C=C-, -C≡C-, -O- 또는 -S-이다].
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R²및 R⁸가 C1 내지 C3 알킬 또는 C3 내지 C34 시클로알킬인 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, L²및 L³가 -O-CH₂-인 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물.
하기 화학식 III으로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물:

[식 중, R²⁰은 하기 식으로 표시되고:

(식 중, L⁶, R¹³, R¹⁴, b,d,f,g,p,r,u,w,,및는 상기 정의한 바와 같다);

R²¹은 C1 내지 C3 알킬 또는 C3 내지 C4 시클로알킬이고;

L⁴는 -O-CH₂-, -S-CH₂-, -N(R²⁴)-CH₂, -CH₂-CH₂-, -O-CH(CH₃)- 또는 -O-CH((CH₂)₂Ph)- (식 중, R²⁴는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬이고 Ph는 페닐이다)이고;

R²²는 -COOH, -SO₃H 또는 P(O)(OH)₂이고;

R²³은 수소 원자, C1 내지 C6 알킬, C7 내지 C12 아랄킬, C1 내지 C6 알킬옥시, C1 내지 C6 알킬티오, C1 내지 C6 히드록시알킬, C2 내지 C6 할로알킬옥시, 할로겐, 카르복시, C1 내지 C6 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 아릴티오, 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기이고;

R^B는 상기 정의한 바와 같다].
하기 화학식 IV로 표시되는 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물:

[식 중, R²⁰, R²¹, R²³및 R^B는 상기 정의한 바와 같고; k는 1 내지 3의 정수이다].
제 6 항에 있어서, L⁴가 -O-CH₂-인 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R^A및 R^B가 -COCONH₂인 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R^A및 R^B가 -CH₂CONH₂인 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R^A및 R^B가 -CH₂CONHNH₂인 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 이들의 용매화물.
에스테르 형태인, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 프로드러그.
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 피롤로[1,2-a]피라진 화합물; 이들의 프로드러그; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염; 또는 이들의 용매화물:

[6-벤질-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-시클로헥실메틸-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(3-메톡시벤질)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(벤조[b]티오펜-6-일메틸)-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(4-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(2-비페닐메틸)-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-시클로펜틸메틸-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(2-벤질)벤질-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(3-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-3-이소프로필-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-3,7-디에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-8-옥사모일-3-페닐피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-에틸-3-이소부틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[3,6-디벤질-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-페닐에티닐벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-페닐옥시벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(3-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-6-(2-(5-메틸티엔-2-일)벤질)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-6-(2-(4-메톡시페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-6-(2-(4-메틸페닐)벤질)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-페닐에틸)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-7-시클로프로필-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-시클로프로필-6-(4-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-3-시클로헥실-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(2-비페닐메틸)-3-시클로헥실-7-에틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-벤질-3,7-디메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[7-에틸-3-메틸-6-(5-메틸티엔-2-일메틸)-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

[6-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-7-에틸-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세트산,

나트륨 [7-에틸-6-(4-플루오로벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(3-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트.
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 피롤로[1,2-a]피라진 화합물:

메틸 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

에틸 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

모르폴리닐에틸 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

나트륨 [7-에틸-6-(2-(4-플루오로페닐)벤질)-3-메틸-8-옥사모일피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

메틸 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

에틸 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트,

모르폴리닐에틸[7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트, 및

나트륨 [7-에틸-3-메틸-8-옥사모일-6-(2-(2-티에닐)벤질)피롤로[1,2-a]피라진-1-일]옥시아세테이트.
유효 성분으로서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 함유하는 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, sPLA₂억제를 위한 약학 조성물.
제 15 항에 있어서, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
제 1 항에 청구된 치료학적 유효량의 피롤로[1,2-a]피라진 화합물과 sPLA₂를 접촉시키는 것으로 이루어지는, sPLA₂매개된 지방산 방출의 억제 방법.
제 1 항에 청구된 피롤로[1,2-a]피라진 화합물을 약학적 유효량으로 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, 염증성 질환의 병리학적 효과를 완화하기 위한, 포유류의 치료 방법.
염증성 질환의 치료에 사용되는, 제 1 항의 피롤로[1,2-a]피라진 화합물의 유효량을 함유하는 제 1 항의 화합물 또는 약학 제제.
sPLA₂매개된 지방산 방출의 억제제로서 사용되는, 제 1 항의 피롤로[1,2-a]피라진 화합물의 유효량을 함유하는 제 1 항의 화합물 또는 약학 제제.
실시예들 중 어느 하나를 참고로 상기에 실질적으로 기술한 피롤로[1,2-a]피라진 sPLA₂억제제.