CZ20003193A3

CZ20003193A3 - Sloučenina pyrrolo[l,2-a]pyrazinu, proléčivo, farmaceutický prostředek a metoda inhibující sPLA2

Info

Publication number: CZ20003193A3
Application number: CZ20003193A
Authority: CZ
Inventors: Mitsuaki Ohtani; Masahiro Fuji; Tetsuo Okada
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2001-04-11

Abstract

Sloučenina pyrazinu obecného vzorce I, kde R1 je -(L!)-R6, kde L1 je bivalentní spojovací skupina, která má od 1 do 18 atomů uhlíku nebo podobně a R6 je cyklická skupina skládající se z uhlíků, která je substituována minimálně jedním neinterferujícím substituentem nebo podobně; R2 je Cl až C3 alkyl, C3 až C4 cykloalkyl nebo podobná skupina; R3 je -(L2)- (kyselá skupina; R4 a R5 jsou atomy vodíku, neinterferující substituenty, cyklické skupiny skládající se z uhlíků nebo podobně. RA je -(=X)-C(=X)-NH2 nebo podobně; a Xje nezávisle atom kyslíku nebo atom síry; proléčiva těchto látek, jejich přijatelné sole nebo jejich solváty a prostředek pro inhibici sPLA2, které je obsahuje jako účinné složky.

Description

PROLÉČIVO, FARMACEUTICKÝ

Sloučenina pyrrolo[1,2-a]pyrazinu, PROSTŘEDEK A METODA INHIBUJÍCÍ SPLA₂

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátu pyrrolo[l,2-a]pyrazinu, který účinně inhibuje SPLA2, zprostředkovávající uvolňování mastné kyseliny.

Dosavadní stav techniky sPLA₂ (sekretovaná fosfolipasa A₂) je enzym, který hydrolyzuje membránu fosfolipidů a bylo o něm zjištěno, že se jedná o základní enzym, který řídí takzvanou arachidonovou kaskádu, kde výchozí látkou je jako produkt hydrolysy kyselina arachidonová. Kromě toho, lysofosfolipidy, které jsou vytvořeny jako vedlejší produkty při hydrolyse fosfolipidů, jsou známy jako důležité mediátory pri kardiovaskulárních nemocech. Podle toho, z důvodu normalizování nadbytku funkcí arachidonové kaskády a lysofosfolipidů, je zajímavé objevit sloučeniny, které inhibují uvolňování mastných kyselin (například arachidonové kyseliny), zprostředkované sPLA₂, jmenovitě sloučeniny, které inhibují aktivitu nebo produkci sPLA₂. Takové sloučeniny jsou použitelné pro všeobecné léčení symptomů, které jsou zapříčiněny a/nebo udržovány nadbytkem tvoření sPLA₂, jako je septický šok, syndrom bolesti z dýchání, pankreatida, zranění, bronchiální astma, alergická rinitida, chronický revmatismus, arteriosklerosa, mozková mrtvice, mozkový infarkt, zánět tlustého střeva, lupénka, selhání srdce, srdeční infarkt a tak dále. Spoluúčast sPLA₂ je považována za extrémní, rozšířenou a kromě toho její účinek je přesvědčivý.

Jako příklady inhibitoru sPLA₂ jsou známy deriváty indolu uvedené vEP-620214 (JP Laid-Open No. 010838/95), EP-620215 (JP Laid-Open No. 025850/95), EP-675110 (JP LaidOpen No. 285933/95), WO 96/03376 a WO 99/00360; deriváty indenu uvedené ve WO 96/0312; deriváty indolizinu uvedené ve WO 96/03383; deriváty naftalenu uvedené ve WO 97/21664 a ve WO 97/21716; tricyklické deriváty uvedené ve WO 98/18464; deriváty pyrazolu uvedené ve WO 98/24437; deriváty fenylacetamidu uvedené ve WO 98/24756; deriváty fenylglyoxamidu uvedené ve WO 98/24794; deriváty pyrrolu uvedené ve WO 98/25609.

?

•	·· •	• •	• •	9	• · 9	• ·	9	• · •	• ·
•	•	•	9	•	9		9	9
•	•	•	• ·	• ·	•		• ·	•
	β ·	•	•		·'»	9 9 9		• 9	99 9

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje deriváty pyrrolo[l,2-a]pyrazinu, které mají inhibiční účinek na sPLA₂ a jsou použitelné pro léčbu septického šoku, syndromu bolesti z dýchání, pankreatidy, zranění, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, chronického revmatismu, arteriosklerosy, mozkové mrtvice, mozkového infarktu, zánětu tlustého střeva, lupénky, selhání srdce a srdečního infarktu.

Předkládaný vynález se týká sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I:

kde R¹ je atom vodíku nebo skupina získaná z (a) C6 až C20 alkylu, C6 až C20 alkenylu, C6 až C20 alkynylu, cyklických skupin skládajících se z uhlíků a heterocyklických skupin, (b) skupin reprezentovaných (a) nezávisle každým substituentem s alespoň jednou skupinou získanou z neinterferujících substituentů a (c) -(I?)-R⁶, kde L¹ je bivalentní spojovací skupina, která má od 1 do 18 atomu(ů), získaných z atomu(ů) vodíku, z atomu(ů) dusíku, z atomu(ů) uhlíku, z atomu(ů) kyslíku a z atomu(ů) síry a R⁶ je skupina získaná ze skupin (a) a(b);

R² je atom vodíku nebo skupina obsahující od 1 do 4 nevodíkových atomů;

R³ je -(L²)-(acidická skupina), kde L² je kyselá spojovací skupina, která má délku spojovací skupiny od 1 do 5;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě získány z atomu vodíku, z neinterferuj ících substituentů, z cyklických skupin skládajících se z uhlíků, z cyklických skupin skládajících se z uhlíků, které jsou substituovány neinterferujícím(i) substituentem(y), heterocyklickými skupinami a heterocyklickými skupinami, které jsou substituovány neinterferujícím(i) substituentem(y); a R^A je skupina reprezentovaná obecným vzorcem:

«7 kde L je bivalentní spojovací skupina získaná z vazby nebo z bivalentní skupiny získané z -CH²-, -0-, -S-, -NH- nebo -C0-, R²⁷ a R²⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cl až C3 alkyl nebo halogen; X a Y jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry; a Zje -NH₂nebo -NHNH₂; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.

Vhodné podtřídy sloučenin obecného vzorce Ϊ jsou ty, kde pro R¹ je bivalentní spojovací skupina -(L¹)-, která je skupinou reprezentovanou kterýmkoliv z následujících obecných vzorců Ia nebo lb nebo Ic:

CH₂— (Ia), CO““ (lb) nebo

kde Q¹ je vazba nebo kterákoliv z bivalentních skupin (Ia) nebo (lb) a každá R³⁶ je nezávisle na sobě atom vodíku, Cl až C8 alkyl, Cl až C8 haloalkyl nebo Cl až C8 alkoxy. Obzvláště vhodné jsou spojovací skupiny -(L¹)-, kde R¹ je alkylenový řetězec, který má od 1 do 2 atomů uhlíku, jmenovitě -(CH₂)- nebo -(CH₂CH₂)-.

Vhodné sloučeniny tohoto vynálezu inhibující sPLA₂ jsou ty, které jsou reprezentovány obecným vzorcem II:

.3.

kde R⁷ je atom vodíku nebo -(Cíbjm-R¹², kde m je přirozené číslo od 1 do 6 aR¹² je (d) skupina reprezentovaná obecným vzorcem:

χ Π“Ί“ηΐ , ₅ /^\ ^W _/ru \ JZ ZL/r13x —(CHala—jr —L⁵—·£ j) (CH^c (R )d ct '-' , β

kde a, c, e, n, q a t jsou nezávisle na sobě přirozená čísla od 0 do 2, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle na sobě získány z halogenu, Cl až CIO alkylu, Cl až CIO alkoxyskupiny, Cl až CIO alkylthioskupiny, arylu, heteroarylu a Cl až CIO haloalkylu, a je atom kyslíku nebo atom síry, L⁵ je -(CH₂)v-, -C=C-, -C=C-, -O- nebo -S-, v je přirozené číslo od 0 do 2, β je -CH2nebo -(CH^-, γ je atom kyslíku nebo atom síry, b je přirozené číslo od 0 do 3, d je přirozené číslo od 0 do 4, f, p a w jsou nezávisle na sobě přirozená čísla od 0 do 5, g je přirozené číslo od 0 do 2, r je přirozené číslo od 0 do 7 a u je přirozené číslo od 0 do 4 nebo je (e) člen (d) substituovaný minimálně jedním substituentem získaným ze skupiny obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxyskupinu, Cl až C6 halooxyskupinu, Cl až C6 haloalkylskupinu, aryl a halogen;

⁰ R⁸ je Cl až C3 alkyl, Cl až C3 alkenyl, C3 až C4 cykloalkyl, C3 až C4 cykloalkynyl, Cl až C2 haloalkyl, Cl až C3 alkoxyskupina nebo Cl až C3 alkylthioskupina;

R⁹ je -(L³)-R¹⁵, kde L³ je reprezentovaná následujícím obecným vzorcem:

R

M-C i

R

16
17

kde M je -CH2-, -0-, -N(R²⁴)- nebo -S-, R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cl až CIO alkyl, aryl, aralkyl, alkyloxyskupina, haloalkyl, karboxyskupina nebo halogen a R²⁴ je atom vodíku nebo Cl až C6 alkyl a R¹⁵ je reprezentovaný obecným vzorcem:

S-OH

I o

o o

I t

-P-OH -O-P-OH

I te I ta

OR¹⁸ » OR¹⁸ ’

O i

P—

OR¹⁸ nebo ,19 •N-R

HO

kde R¹⁸ je atom vodíku, kov nebo Cl až CIO alkyl, R¹⁹ je nezávisle na sobě atom vodíku nebo Cl až CIO alkyl a t je přirozené číslo od 1 do 8;

R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo neinterferující substituent získaný z atomu vodíku, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkenylu, C2 až C8 alkynylu, C7 až C12 aralkylu, C7 až 02 alkarylu, C3 až C8 cykloalkylu, C3 až C8 cykloalkenylu, fenylu, tolylu, xylylu, bifenylu, Cl až C8 alkoxyskupiny, C2 až C8 alkenyloxy skupiny, C2 až C8 alkynyloxyskupiny, C2 až 02 alkyloxyalkylu, C2 až 02 alkyloxyalkyloxyskupiny, C2 až 02 alkylkarbonylskupiny, C2 až 02 alkylkarbonylaminoskupiny, C2 až 02 alkyloxyaminoskupiny, C2 až 02 alkyloxyaminokarbonylskupiny, Cl až 02 alkylaminoskupiny, Cl až C6 alkylthioskupiny, C2 až 02 alkylthiokarbonylskupiny, Cl až C8 alkylsulfinylskupiny, Cl až C8 alkylsulfonylskupiny, C2 až C8 haloalkyloxyskupiny, O až Č8 haloalkylsulfonylskupiny, C2 až C8 haloalkylskupiny, Cl až C8 hydroxyalkylu, C(0)0(0 až C8 alkylu), -(CH2)z-0-(Cl až C8 alkylu), bénzyloxyskupiny, aryloxy skupiny, arylthioskupiny, -(CONHSO2R²⁵), -CHO, aminoskupiny, amidinoskupiny, halogenu, karbamylskupiny, karboxylskupiny, karbalkoxyskupiny, -(CH2)z-CO2H, kyanoskupiny, kyanoguanidinylskupiny, guadininoskupiny, hydrazidskupiny, hydrazinoskupiny, hydrazidoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, iodoskupiny, nitroskupiny, fosfonoskupiny, -SO3H, thioacetylskupiny, thiokarbonylskupiny nebo karbonylu, R je Cl až C6 alkyl nebo aryl, z je přirozené číslo od 1 do 8; a R^B je skupina reprezentovaná vzorcem:

nh₂ nebo

kde Z je stejný jako je definován výše; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.

Když výše uvedené b, d, f, p, r, u a/nebo w jsou 2 nebo více, několikeré číslo R¹³ nebo R¹⁴může být stejné nebo se mohou od sebe navzájem lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován na libovolné pozici na naftylové skupině.

• ······ · · « · « ·

4 · » · · ···

4 4 4 ·· 444 4 4 »44

Vynález se také týká vhodných sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem I nebo II, neaktivních léčiv těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; nebo jejich roztoků, kde výše zmíněné R¹ a R⁷ jsou reprezentovány obecným vzorcem:

kde R¹³, R¹⁴, b, d, f, g, p, r, u, w, α, β a γ jsou stejné, jak jsou definovány výše, L⁶ je vazba, -CH₂-, -C=C-, -CsC,, -0-, -S-.

Když jsou výše uvedené b, d, f, p, r, u a/nebo w 2 nebo více, několikeré číslo R¹³ nebo R¹⁴může být stejné nebo se mohou od sebe navzájem lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován na libovolné pozici na naftylové skupině.

Vynález se také týká vhodných sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem I nebo II, neaktivních léčiv těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; nebo jejich roztoků, kde L² a L³ jsou -0-CH₂-.

Vynález se také týká vhodné sloučeniny reprezentované obecným vzorcem III:

kde L⁶, R¹³, R¹⁴, b, d, f, g, p, r, u, w, α, β a γ jsou stejné, jak jsou definovány výše;

R²¹ je Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl;

L⁴ je -O-CH2-, -S-CH2-, -N(R²⁴)-CH2-, -CH₂-CH₂-, -O-CH(CH₃)- nebo -O-CH((CH₂)₂Ph)-, kde R²⁴ je atom vodíku nebo C1 až C6 alkyl a Ph je fenyl;

R²² je -COOH, -SO₃H nebo -P(O)(OH)₂;

R²³ je atom vodíku, Cl až C6 alkyl, C7 až C12 aralkyl, Cl až C6 alkyloxyskupina, Cl až C6 alkylthioskupina, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxyskupina, halogen, karboxyskupina, Cl až C6 alkyloxykarbonylskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, ·· ·· <4 · 44 « « 4 · 4 4 · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 44 4

9 9 99 9 9 9 · 4 9 · 9

4 ·· ·· 4 44 9 9 99 9 ^cyklická skupina skládající se z uhlíků nebo heterocyklická skupina; a R^B je stejný, jak je definován výše; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.

Když výše uvedené b, d, f, p, r, u a/nebo w jsou 2 nebo více, několikeré číslo R¹³ nebo R¹⁴může být stejné nebo se mohou od sebe navzájem lišit. Když R je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován na libovolné pozici na naftylové skupině.

Vynález se také týká nej vhodnějších sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem IV:

HOOC-(CH2)k-O _rB

kde R²⁰, R²¹, R²² a R^B jsou stejné, jak jsou definovány výše; a k je přirozené číslo od 1 do 3; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.

Vynález se také týká vhodné sloučeniny, neaktivních léčiv těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich roztoků, jak je popsáno v obecném vzorci III, kde L⁴ je -O-CH2-.

Vynález se dále týká vhodné sloučeniny, neaktivních léčiv těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich roztoků, jak je popsáno v obecném vzorci I, II, III nebo IV, kde R^A a R^B jsou -COCONH₂-.

Vynález se dále týká vhodných sloučenin obecného vzorce I, II, III nebo IV, neaktivních A B léčiv těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich roztoků, kde R a R jsou -CH2CONHNH2-.

Vynález se také týká vhodných sloučenin obecného vzorce 1, II, III nebo IV ve formě esterů neaktivních léčiv těchto látek.

Vynález se dále týká specifických vhodných sloučenin obecného vzorce I, II, III nebo IV inhibujících SPLA2, jmenovitě sloučenina pyrrolo[l,2-a]pyrazin získaná ze skupiny, která se skládá z:

[6-benzyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-cyklohexylmethyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yI]oxyoctové kyseliny,

9 • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 ti « « · ·· 9

9 999 9 · · · β ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ··· ·» · ·· [6-(benzo[b]thiofen-6-ylmethyl)-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(4-fluorbenzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-(2-bifenylmethyl)-7-ethyl-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-cyklopentylmethyl-7-ethyl-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl)oxyoctové kyseliny, [6-(2-benzyl)benzyl-7-ethyl-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny,

.....17-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolof 1,2-a]pyrazin-1 ------------------yl] oxyocto vé kyseliny, [7-ethyl-6-(3-fluorbenzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1-yl]oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-3 -isopropyl- 8 -oxamoylpyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yl] oxyocto vé kyseliny, [6-benzyl-3,7-diethyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl] oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-8-oxamoyl-3 -fenylpyrrolof 1,2-a]pyrazin-1 -yl] oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-3-isobutyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)oxyoctové kyseliny, [3,6-dibenzyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-fenylethynylbenzyl)pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1-yl] oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-fenyloxybenzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(3-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-6-(2-(5-methylthien-2-yl)benzyl)-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(2-(4-methoxyfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-6-(2-(4-methylfenyl)benzyl)-8-oxamoylpyrrolo[l ,2-a]pyrazin-1 -yl]oxyoctové kyseliny,

0 0 0 0'	.· 4'·
0 0 0 0 0	• '0 ·' 0	• 0
0 00 0 · « 0	• · · 0'
0 · 0 *	• 0 0 0·	• 0

[7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-fenylethyl)benzyl)pyrrolo[l,2-ajpyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-cyklopropy 1-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl] oxyoctové kyseliny, [7-cyklopropyl-6-(4-fluorbenzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l ,2-a]pyrazin-1 -yl]oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-3-cyklohexyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-(2-bifenylmethyl)-3 -cyklohexyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl]oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-3,7-dimethyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-6-(5-methylthien-2-ylmethyl)-8-oxamoylpyrrolo[l ,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, ^J [6-(benzo[b]thiofen-3-ylmethyl)-7-ethyl-3-methyl-8-oxamoylpynOlo[l ,2-aJpyrazin-1 -yl] oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(4-fluorbenzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctanu sodného, [7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctanu sodného, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyI)benzyl)pyrrolo[ 1,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctanu sodného, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(3-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctanu sodného, neaktivních léčiv těchto látek; původních kyselin těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; nebo jejich roztoků.

Nejvhodnější inhibitory sPLA₂ tohoto vynálezu se skládají z:

methyl[7-ethyl-6-(2-(4-fIuorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazÍn-l-yljoxyoctanu, ethyl[7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctanu, morfolinylethyl[7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-ajpyrazin-l -yljoxyoctanu, [7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctanu sodného, methyl[7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yljoxyoctanu, t· ·· *♦ « ·* β • · · · · 4 «' · «' · · β ·· « · «4 · · · · • ····<· · « · » · · · · · · · · < · · <4 * · I» »·» ·· «·9 _? ethyl[7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyI)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yljoxyoctanu, morfolinylethyl[7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[ 1,2-ajpyrazin-1 -yljoxy octanu a [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctanu sodného.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu, jak je popsáno v kterémkoliv obecném vzorci I, II, III nebo IV, které jsou uvedené výše nebo jak jsou jmenovitě uvedené výše nebo jak jsou tabelované v tabulkách 14 až 25 uvedených níže nebo jak je popsáno v kterémkoliv z níže uvedených příkladů.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, jak je popsáno v předchozím odstavci, -------který je určen pro inhibici sPLA2.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku, jak je popsáno v předchozím odstavci, který je určen pro léčení nebo prevenci zánětlivé nemoci.

Vynález se také týká metody inhibice SPLA2, která zprostředkovává uvolňování mastné kyseliny, která zahrnuje kontakt sPLA₂ s terapeuticky efektivním množstvím sloučeniny pyrrolof 1,2-a]pyrazinu.

Vynález se také týká metody pro léčení savců včetně člověka ke zmírnění patologických efektů zánětlivé nemoci; kde metoda zahrnuje podávání výše zmíněným savcům sloučeninu pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin.

Vynález se dále týká sloučeniny pyrrolo[l,2-a]pyrazinu, která je popsána ve kterémkoliv z výše uvedených obecných vzorců I, II, III nebo IV nebo jak jsou jmenovitě uvedené výše nebo jak jsou tabelované v tabulkách 14 až 25 uvedených níže nebo jak je popsáno v kterémkoliv z níže uvedených příkladů nebo farmaceutické vyjádření obsahující účinné množství výše zmíněné sloučeniny pro použití při léčení zánětlivé nemoci.

Vynález se také týká sloučeniny nebo formulace, jak je popsáno v předchozím odstavci, obsahující účinné množství sloučeniny pyrrolo[l,2-a]pyrazinu pro použití jako inhibitor pro inhibici sPLA₂, která zprostředkovává uvolňování mastné kyseliny.

Vynález se dále týká pyrrolo[l,2-a]pyrazinu, který je v podstatě inhibitorem sPLA₂, jak bylo popsáno výše s referencí kteréhokoliv příkladu.

V předkládaném vynálezu, termín “alkyl“ vyskytující se samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny znamená rovný nebo větvený řetězec monovalentních uhlovodíkových skupin majících specifický počet atomů uhlíku. Příklad takového alkylu zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, ^,l n-oktyl, n-nonyl, n-dekanyl, n-undekanyl, n-dodekanyl, n-tridekanyl, n-tetradekanyl, npentadekanyl, n-hexadekanyl, n-heptadekanyl, n-oktadekanyl, n-nonadekanyl, n-eicosanyl a tak podobně.

Termín “alkenyl“ vyskytující se samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny v předkládaném vynálezu znamená rovný nebo větvený řetězec monovalentních uhlovodíkových skupin majících specifický počet atomů uhlíku a minimálně jednu dvojnou vazbu. Příklad takového alkenylu zahrnuje vinyl, allyl, propenyl, krotonyl, isopentenyl, rozličné izomery butenylu a tak podobně.

Termín “alkynyl“ vyskytující se samostatně nebo v kombinaci s jinými termíny v předkládaném vynálezu znamená rovný nebo větvený řetězec monovalentních uhlovodíkových skupin majících specifický počet atomů uhlíku a minimálně jednu trojnou vazbu. Alkynyl může obsahovat (a) dvojnou vazbu(y). Příklad takového alkynylu zahrnuje ethynyl, propynyl, 6-beptynyl, 7-oktynyl, 8-nonynyl a tak podobně.

Termín “cyklická skupina skládající se z uhlíků“ použitý v předkládaném vynálezu znamená skupinu odvozenou od nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituo váných 5 až 14 členných, vhodněji 5 až 10 členných a nej vhodněji 5 až 7 členných organických jader, jejichž atomy vytvářejí kruh (kromě atomů vodíku) jsou pouze atomy uhlíku. Skupina obsahující od dvou do tří cyklických skupin skládajících se z atomů uhlíku je také začleněna do výše uvedené skupiny. Příklad takových cyklických skupin skládajících se z atomů uhlíku zahrnuje (f) cykloalkyl (jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl); cykloalkenyl (jako je cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a cyklooktenyl); fenyl, spiro[5,5]undekanyl, naftyl, norbomyl, bicyklohaptadienyl, tolyl, xylyl, indenyl, stilbenyl, terfenylyl, difenylethylenyl, fenylcyklohexenyl, aeenaftyl, anthoryl, bifenylyl, bibenzylyl a derivát fenylalkylfenylu reprezentovaný obecným vzorcem:

kde x je přirozené číslo od 1 do 8.

Termín “spiro[5,5]undekanyl“ označuje skupinu reprezentovanou obecným vzorcem:

OO

Fenyl, cyklohexyl nebo podobně je výhodná jako cyklická sloučenina skládající se z atomů uhlíku v R⁴ a v R⁵.

Termín “heterocyklická skupina“ použitý v předkládaném vynálezu znamená skupinu odvozenou od nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklických jader, která mají 5 až 14 atomů tvořících kruh a obsahují od 1 do 3 heteroatomů získaných ze skupiny skládající se z atomu dusíku, atom kyslíku atomu síry. Příklad takovéto heterocyklické skupiny zahrnuje pyridyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, furyl, benzoíuryl, thienyl, benzothienyl, pyrazolyl, imidazolyl, fenylimidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, karbazolyl, norharmanyl, azaindolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, dobenzofuranyl, dobenzothiofenyl, indazolýl, imidazo[l,2ajpyridinyl, benzotriazolyl, anthranilyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, purinyl, puridinyl, dipyridinyl, fenylpyridinyl, benzylpyridinyl, pyrimidinyl, fenylpyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5triazinyl, chinolyl, ftalazyl, chinazolinyl, cbinoxalinyl, morfolino, thiomorfolino, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxacanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3dioxanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrothiofeneyl, pentamethylensulfadyl, 1,3-dithianyl, 1,4dithianyl, 1,4-thiooxanyl, azetidinyl, bexamethyleniminium, heptamethyleniminium, piperazinyl a tak podobně.

Furyl, thienyl nebo podobné látky jsou vhodné jako heterocyklická skupina v R⁴ a R⁵.

Vhodné cyklické skupiny skládající se z atomů uhlíku a heterocyklické skupiny v R¹ jsou (g) skupiny reprezentované obecným vzorcem:

• '0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 · · · «' 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0' ·· «··

kde R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle na sobě získány z halogenu, Cl až CIO alkylu, Cl až CIO alkyloxyskupiny, Cl až CIO alkylthioskupiny, arylu, heteroarylu a Cl až CIO haloalkylu, α je atom kyslíku nebo atom síry, L⁵ je -(CH2)v-, -C=C-, -C=C-, -O- nebo -S-, v je přirozené číslo od 0 do 2; α je atom kyslíku nebo atom síry; β je -(CH2)- nebo -(CH2)2-; Y je atom kyslíku nebo atom síry; b je přirozené číslo od 0 do 3, d je přirozené číslo od 0 do 4; f, p a w jsou přirozená čísla od 0 do 5; r je přirozené číslo od 0 do 7 a uje přirozené číslo od 0 do 4. Když jsou výše uvedené b, d, f, p, r, u a/nebo w 2 nebo větší, několikeré číslo R¹³ nebo R¹⁴ může být stejné nebo se mohou od sebe navzájem lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován na libovolné pozici na naftylové skupině. Více vhodnější příklady zahrnují (h) skupinu reprezentovanou následujícím obecným vzorcem:

• '4 4 4 · · 4 · · · ···«··· » 4 4* 4 4 • · 4 4 · '4 « 4 4 • 4 44 44 4·· ·· 444 kde R¹³, R¹⁴, α, β a γ jsou stejné, jak je definováno výše, L⁶ je vazba, -CH2-, -C=C-, -C=C, -O- nebo -S- a y je 0 nebo 1. Když je R¹³ substituent na naftylovém kruhu, substituent může být substituován na libovolné pozici na naftylovém kruhu.

“jádro pyrrolo[l,2-a]pyrazinu“ je reprezentováno následujícím obecným strukturním vzorcem společně s jeho pořadovou pozicí na kruhu pro umístění substituentu:

Termín “neinterferující substituent“ použitý v předkládaném vynálezu znamená skupinu vhodnou pro substituci na pozici 3 a 4 na pyrrolo[l,2-a]pyrazinovém jádru, které je reprezentované obecným vzorcem I stejně jako skupinu vhodnou pro substituci výše popsané “cyklické skupina skládající se z uhlíků“ a “heterocyklické skupiny“. Příklad neinterferujících substituentů zahrnuje Cl až C8 alkyl, C2 až C8 alkenyl, C2 až C8 alkynyl, C7 až 02 aralkyl (jako je benzyl a fenethyl), C7 až 02 alkaryl, C2 až C8 alkenyloxyskupinu, C2 až C8 alkynyloxyskupinu, C3 až C8 cykloalkyl, C3 až C8 cykloalkenyl, fenyl, tolyl, xylyl, bifenylyl, Cl až C8 alkoxyskupinu, C2 až C12 alkyloxyalkyl (jako je methyloxymethyl, ethyloxymethyl, methyloxyethyl a ethyloxyethyl), C2 až 02 alkyloxyalkyloxy (jako je methyloxymethyloxy, methyloxyethyloxy), C2 až 02 alkylkarbonyl (jako je methylkarbonyl a ethylkarbonyl), C2 až 02 alkylkarbonylamin (jako je methylkarbonylamin a ethylkarbonylamin), C2 až 02 alkyloxyamin (jako je methyloxyamin a ethyloxyamin), C2 až 02 alkyloxyaminokarbonyl (jako je methyloxyaminokarbonyl a ethyloxyaminokarbonyl), Cl až 02 alkylamin (jako je methylamin, ethylamin, dimethylamin, ethylmethylamin), Cl až C6 alkylthioskupinu, C2 až 02 alkylthiokarbonyl (jako je methylthiokarbonyl a ethylthiokarbonyl), Cl až C8 alkylsulfinyl (jako je methylsulfinyl a ethylsulfinyl), C2 až C8 haloalkyloxyskupinu (jako je 2-chloroethyloxy, 2-bromoethyloxy), Cl až C8 haloalkylsulfonyl (jako je chloromethylsulfonyl a bromomethylsulfonyl), C2 až C8 haloalkyl, Cl až C8 hydroxyalkyl (jako je hydroxymethyl a hydroxyethyl), -C(O)O(C1 až C8 alkyl) (jako je methyloxykarbonyl a ethyloxykarbonyl), -(CH2)z-0-(Cl až C8 alkyl), benzyloxyskupinu, aryloxyskupinu (jako je fenyloxyskupina), arylthioskupinu (jako je fenylthioskupina), -(CONHSO2R²⁵), -CHO, aminoskupinu, amidinoskupinu, halogenskupinu, i·


	• ·	•

karbamylskupinu, karboxyl skupinu, karbalkyloxyskupinu, -(Ctyz-COOH (jako je karboxymethyl, karboxyethyl a karboxypropyl), kyanoskupinu, kyanoguanidinoskupinu, guanidinoskupinu, hydrazidoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, fosfonoskupinu, -SO3H, thioacetalskupinu, thiokarbonylskupinu, karbonylskupinu, cyklickou skupinu skládající se z uhlíků, heterocyklickou skupinu a tak podobně, kde z je přirozené číslo od 1 do 8 a R²⁵ je Cl až C6 alkyl nebo aryl. Tyto skupiny mohou být substituovány minimálně jedním substituentem získaným ze skupiny, která se skládá z Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkyloxyskupiny, C2 až C6 haloalkyloxyskupiny, Cl až C6 haloalkylu a halogenů.

Vhodnější jsou halogeny, Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxyskupina, Cl až C6 alkylthioskupina a Cl až C6 haloalkyl jako “neinterferující substituent“ v R^l. Více vhodnější jsou halogeny, C1 až C3 alkyly, C1 až C3 alkyloxyskupina, C1 až C3 alkylthioskupina a C1 až C3 haloalkyl.

Vhodněji jsou (i) Cl až C6 haloalkyloxyskupiny, halogeny, karboxyskupina, Cl až C6 alkyloxykarbonylskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, cyklická skupina skládající se z uhlíků a heterocyklická skupina jako “neinterferující substituent“ v R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹. Více vhodněji jsou (j) Cl až C6 alkyl, aralkyl, karboxyskupina, Cl až C6 hydroxyalkyl, fenyl a Cl až C6 alkyloxykarbonyl.

Termín “halogen“ použitý v předkládaném vynálezu znamená fluor, chlor, brom a jod.

Termín “cykloalkyl“ použitý v předkládaném vynálezu znamená monovalentní cyklickou uhlovodíkovou skupinu mající specifický počet uhlíkových atomů. Příklad cykloalkylu zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a tak podobně.

Termín “cykloalkenyl“ použitý v předkládaném vynálezu znamená monovalentní cyklickou uhlovodíkovou skupinu mající specifický počet uhlíkových atomů a minimálně jednu dvojnou vazbu(y). Příklad cykloalkenylu zahrnuje 1-cyklopropenyl, 2-cyklopropenyl, 1-cyklobutenyl, 2-cyklobutenyl a tak podobně.

V předkládaném vynálezu zahrnuje příklad “alkyloxyskupiny“ methyloxyskupinu, ethyloxyskupinu, n-propyloxyskupinu, isopropyloxyskupinu, n-butyloxyskupinu, npentyloxyskupinu, n-hexyloxyskupinu a tak podobně.

V předkládaném vynálezu zahrnuje příklad “alkylthioskupiny“ methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu, npentylthioskupinu, n-hexylthioskupinu a tak podobně.

’ Termín “acidická skupina“ použitý v předkládaném vynálezu znamená organickou skupinu působící jako možný donor protonu vázaného vodíku, když je připojen na pyrrolo[l,2ajpyrazinové jádro přes vhodný vazebný atom (v tomto vynálezu je definován jako “kyselý spojovací atom“). Příklad acidické skupiny zahrnuje (k) skupinu reprezentovanou obecným vzorcem:

t.

o

II

S—OH

O f

-P—OH ’ OR¹⁸

O

I

O—P—OH

OR¹⁸ ’

kde R¹⁸ je atom vodíku, kov nebo Cl až CIO alkyl a každý R¹⁹ je nezávisle na sobě atom vodíku nebo Cl až CIO alkyl. Vhodněji (1) -COOH, -SO3H nebo P(O)(OH)2.

Více vhodněji je (m) -COOH.

Termín “kyselý spojovací atom“ použitý v předkládaném vynálezu znamená bivalentní spojovací skupinu reprezentovanou symbolem -(L²)- a umožňuje připojení na pozici 1 pyrrolo[l,2-a]pyrazinového jádra k“acidické skupině“ ve všeobecných poměrech. Příklad takovéto látky zahrnuje (n) skupinu reprezentovanou obecným vzorcem:

R¹⁶

M-CI kde Mje -CH2-, -0-, -N(R²⁴)- nebo -S- a R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cl až CIO alkyl, aryl, aralkyl, karboxyskupina nebo halogeny. Vhodnější jsou (o) -O-CH2-, -SCH₂-, -N(R²⁴)-CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH(CH3)- nebo -O-CH((CH2)2Ph)-, kde R²⁴ je atom vodíku nebo Cí až C6 alkyl a Ph je fenyl. Více vhodněji je (p) -O-CH2- nebo -S-CH2-.

--------------------Termín “délka kyselého spojovacího atomu“ použitý v předkládaném vynálezu znamená počet atomů (s výjimkou pro atomy vodíků) v kratším řetězci spojovací skupiny —(L²)-, která spojuje pozici 1 v pyrrolo[l,2-a]pyrazinovém jádru s “kyselou skupinou“. Přítomnost cyklické skupiny skládající se z uhlíků v-(L²)- se vypočítá jako počet atomů, který je přibližně roven vypočtenému průměru cyklické skupiny skládající se z uhlíků. Takto, benzen a cyklohexanový kruh v kyselé spojovací skupině se započítávají jako dva atomy v délce (L²)-. Vhodnější délka je od 2 do 3.

Symbol k v obecném vzorci IV je vhodněji 1.

Termín “haloalkyl“ použitý v předkládaném vynálezu znamená výše popsaný “alkyl“ substituovaný výše popsaným “halogenem“ na libovolné pozici. Příklad haloalkylu zahrnuje chlormethyl, trifluormethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl a tak podobně.

Termín “haloalkyl“ v “haloalkyloxyskupině“použitý v předkládaném vynálezu je stejný, jak je definováno výše. Příklad těchto látek zahrnuje 2-chloroethyloxy, 2,2,2-trifIuorethyloxy, 2-chloroethyloxy a tak podobně.

Termín “aryl“ použitý v předkládaném vynálezu znamená monocyklický nebo kondenzovaný cyklický aromatický uhlovodík. Příklad arylu zahrnuje fenyl, 1-naftyl, 2naftyl, anthryl a tak podobně. Obzvláště jsou preferovány fenyl a 1 -naftyl.

Termín “aralkyl“ použitý v předkládaném vynálezu znamená skupinu, kde výše řečený “alkyl“ je substituován výše zmíněným “arylem“. Takový aryl může mít vazbu v kterékoliv substituovatelné pozici. Příklad takovýchto látek zahrnuje benzyl, fenethyl, fenylpropyl (jako je 3-fenylpropyl), naftylmethyl (jako je 1-naftylmethyl) a tak podobně.

Termín “skupina obsahující od 1 do 4 neinterferujících atomů vodíku“ se vztahuje krelativně malým skupinám, které vytvářejí substituent na pozici 7 na pyrrolo[l,220

a]pyrazinovém jádru, zmíněné skupiny mohou obsahovat nevodíkový atom samostatně nebo nevodíkové atomy plus vodíkové atomy, jak je požadováno ke splnění nesubstituovaného mocenství nevodíkových atomů, například; (i) skupiny, které nemají atom vodíku, které neobsahují více než 4 nevodíkové atomy, jako je -CF₃, -Cl, Br, -NO2, -CN, -SO3; a (ii) skupiny mající atomy vodíku, které obsahují méně než 4 nevodíkové atomy, jako je -CH3, C2H5, -CH=CH2, -CH(CH₃)₂ a cyklopropyl.

Příklad “alkyloxykarbonylu“ v předkládaném vynálezu zahrnuje methylkarbonyl, ethylkarbonyl, n-propylkarbonyl a tak podobně.

Skupina vhodných substituentů jako R¹ k R⁵ a R^A sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem I bude ukázána ve bodech (A) až (W). Body od (f) do (m) jsou stejné skupiny, jak je popsáno výše.

- Jak je R¹, (A): -(I.')-R⁶, (B): -(CH₂),.₂-(0, (C): -(CH₂),.₂-(g) a (D): -(CH₂),.₂-(h) jsou vhodnější.

Jak je R², (E): atom vodíku, halogen, Cl až C3 alkyl, C3 až C4 cykloalkyl nebo Cl až C3 alkyloxyskupina; a (F): Cl až C3 alkyl, C3 až C4 cykloalkyl jsou vhodnější.

Jak je R^a, (G): -C(=O)-C(=O)-NH₂, -CH₂C(=O)-NH₂ nebo -CH₂C(=O)-NHNH₂; a (H): C(=O)-C(=O)-NH₂ j sou vhodněj ší.

Jak je R³, I: -(n)-(k), (J): -(n)-(l), (K): -(n)-(m), (L): -(o)-(k), (M): -(o)-(l), (N): -(o)-(m), (O): -(p)-(k), (P): -(p)-(l) a (Q): -(p)-(m) jsou vhodnější.

Jak je R⁴, (R): atom vodíku nebo neinterferující substituent, (S): atom vodíku nebo (i) a (T): atom vodíku nebo (j) jsou vhodnější.

Jak je R⁵, (U): atom vodíku nebo (i), (V): atom vodíku nebo (j) a (W): atom vodíku jsou vhodnější.

Vhodnější skupina sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem I bude ukázána níže v tomto vynálezu.

(A,E,H,R,W), (A,E,H,S,U).	, (A,E,H,S,V),	(A,E,H,S,W),	(Α,Ε,Η,Τ,υ),	(A,E,H,T,V),
(A,E,H,T,W),	(A,F,G,R,U),	(A,F,G,R,V),	(A,F,G,R,W),	(A,F,G,S,U),	(A,F,G,S,V),
(A,F,G,S,W),	(A,F,G,T,U),	(A,F,G,T,V),	(A,F,G,T,W),	(A,F,H,R,U),	(A,F,H,R,V),
(A,F,H,R,W),	(A,F,H,S,U),	(A,F,H,S,V),	(A,F,H,S,W),	(A,F,H,T,U),	(A,F,H,T,V),
(A,F,H,T,W),	(B,E,G,R,U),	(B,E,G,R,V),	(B,E,G,R,W),	(B,E,G,S,U),	(B,E,G,S,V),
(B,E,G,S,W),	(B,E,G,T,U),	(B,E,G,T,V),	(B,E,G,T,W),	(B,E,H,R,U),	(B,E,H,R,V),
(B,E,H,R,W),	(B,E,H,S,U),	(B,E,H,S,V),	(B,E,H,S,W),	(B,E,H,T,U),	(B,E,H,T,V),
(B,E,H,T,W),	(B,F,G,R,U),	(B,F,G,R,V),	(B,F,G,R,W),	(B,F,G,S,U),	(B,F,G,S,V),
(B,F,G,S,W),	(B,F,G,T,U),	(B,F,G,T,V),	(B,F,G,T,W),	(B,F,H,R,U),	(B,F,H,R,V),

·· ·« ·· · ·· · ·'··'· · 9 · · · · ·· • · · · · · · ·· · • ···»·» · * ·· · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ·«♦ ·· «··

(B,F,H,R,W),	(B,F,H,S,U),	(B,F,H,S,V),	(B,F,H,S,W),	(B,F,H,T,U),	(B,F,H,T,V),
(B,F,H,T,W),	(C,E,G,R,U),	(C,E,G,R,V),	(C,E,G,R,W),	(C,E,G,S,U),	(C,E,G,S,V),
(C,E,G,S,W),	(C,E,G,T,U),	(C,E,G,T,V),	(C,E,G,T,W),	(C,E,H,R,U),	(C,E,H,R,V),
(C,E,H,R,W),	(C,E,H,S,U),	(C,E,H,S,V),	(C,E,H,S,W),	(C,E,H,T,U),	(C,E,H,T,V),
(C,E,H,T,W),	(C,F,G,R,U),	(C,F,G,R,V),	(C,F,G,R,W),	(C,F,G,S,U),	(C,F,G,S,V),
(C,F,G,S,W),	(C,F,G,T,U),	(C,F,G,T,V),	(C,F,G,T,W),	(C,F,H,R,U),	(C,F,H,R,V),
(C,F,H,R,W),	(C,F,H,S,U),	(C,F,H,S,V),	(C,F,H,S,W),	(C,F,H,T,U),	(C,F,H,T,V),
(C,F,H,T,W),	(D,E,G,R,U),	(D,E,G,R,V),	(D,E,G,R,W),	(D,E,G,S,U),	(D,E,G,S,V),
(D,E,G,S,W),	(D,E,G,T,U),	(D,E,G,T,V),	(D,E,G,T,W),	(D,E,H,R,U),	(D,E?H,R,V),
(D,E,H,R,W),	(D,E,H,S,U),	(D,E,H,S,V),	(D,E,H,S,W),	(D,E,H,T,U),	(D,E,H,T,V),
(D,E,H,T,W),	(D,F,G,R,U),	(D,F,G,R,V),	(D,F,G,R,W),	(D,F,G,S,U),	(D,F,G,S,V),
(D,F,G,S,W),	(D,F,G,T,U),	(D,F,G,T,V),	(D,F,G,T,W),	(D,F,1 Í,R,U),	(D,F,H,R,V),
(D,F,H,R,W),	(D,F,H,S,U),	(D,F,H,S,V),	(D,F,H,S,W), i	(D,F,H,T,U), (D,F,H,T,V) a

(D,F,H,T,W).

Vhodněji začleněné do tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny, kde R³ je nějaký z I až (Q) a (R¹, R², R^A, R⁴, R⁵) je některý z výše uvedených kombinací.

Termín “Zánětlivé nemoci“ označuje nemoci, jako je zánětlivá střevní nemoc, otrava krve, septický šok, syndrom bolesti z dýchání, pankreatida, zranění, bronchiální astma, alergická rinitida, chronický revmatismus, arterioskierosa, mozková mrtvice, mozkový infarkt, zánět tlustého střeva, lupénka, selhání srdce, srdeční infarkt, psoriasa, cystická fibrosa, mrtvice, akutní bronchitida, chronická bronchitida, akutní bronchiolitis, chronická bronchiolitis, kostní artritida, ankylosa, dna, artritida obratlů, kloubní ztuhlost obratlů, Reiterův syndrom, psoriatická arthropatie, enterapatbrický zánět obratlů, juvenilní arthropatie nebo juvenilní ankylosní zánět obratlů, reaktivní anthropatie, infekční nebo postinfekční artritida, gonokokální artritida, tuberkulosní artritida, virová artritida, íungální artritida, syfilitická artritida, lymská nemoc, artritida spojená se syndromem zánětu cév, zánět tepenných cév, hypersenzitivní zánět cév, Luegenecova granulomatosis, revmatická polymyalgie, artritida spojených buněk, anthropatie spojená s ukládáním vápenatých krystalů, pseudodna, nekloubový revmatismus, zánět tíhového váčku, zánět šlachové pochvy, epikondilitida (tenisový loket), syndrom zápěstního tunelu, opakované zranění (popsaná), různé formy artritidy, chorobu spojenou s neuropatií (jamka a kloub), hematoartrosa (hemarthrosa), Henoch-Schonleinovo krvácení pod kůží, hypertrofická osteoarthropatie, multicentrická retikulámí tkáňová cytosa, artritida spojená s určitými nemocemi, surcoilosis, krevní chromatosa, nemoc srpkové anémie a ostatní nemoci týkající se hemoglobinu,

I

44 94 « ·· · • · * · · 9 9 4 · 4 44

9 4 9 9 9 9 9 · · • ······ · »·· φ 9 • · · · · · ··· ·· 49 49 994 94 499 hyperlipoproteinanémie, hypogamaglobulinanémie, hyperparatyreoidismus, akromegalie, familiární středozemní horečka, Behatova nemoc, systémová lupus erithrematosa nebo recidiva, recidiva zánětu chrupavky a podobné nemoci, při kterých je potřeba léčit savce, tj. podávat jim takové terapeuticky efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I, které je dostačující, aby inhibovalo sPLA₂, která zprostředkovává uvolňování mastné kyseliny a tím inhibuje nebo předchází kaskádě arachidonové kyseliny a jejich škodlivých produktů.

Termín “savci“ a “savčí“ zahrnuje člověka.

Termín “solvát“ zahrnuje například solváty s organickými rozpouštědly, hydráty a tak podobně.

Sloučeniny vynálezu reprezentované obecným vzorcem I mohou být syntetizovány v souladu s následující metodou od A do I.

(metoda A)

kde R², R⁴, R⁵, R⁶, R²², X, Y a L⁴ jsou ty, které jsou definovány výše; R²⁶, R²⁷ a R²⁸ jsou Cl až C3 alkyly; Hal je atom halogenu a Met je alkalický kov.

(krok 1) ·· ·· ·· ·· • · · » φ · • · · · · · • · ♦·· · · · • · · · · ·· ·· »· • · • · · ·· ···

Předkládaný krok je jedním z možných pro výstavbu pyrrolo[l,2-a]pyrazinového kruhu a může být vytvořen v souladu s procesem popsaným v J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 311-314 (který je začleněn do reference tohoto vynálezu).

(krok 2)

Předkládaný krok je jedním z těch, které transformující keton v pozici 1 do alkyloxyskupiny. Ke sloučenině (VII) je přidáno halogenační činidlo, jako je chlorid fosfporylu, dichlorid kyseliny fenylfosfonové a tak podobně a výsledná směs je vařena pod zpětným chladičem od 1 do 8 hodin, vhodněji od 3 do 5 hodin. Výsledná sloučenina je rozpuštěna v alkoholu (například methanol, ethanol a n-propanol) a alkoholáty alkalických kovů od Cl do C3 (například methanolát sodný a ethanolát sodný), p-toluensulfinát sodný a tak podobně jsou přidány do roztoku a směs je míchána při teplotě od 70 °C do 120 °C, vhodněji od 80 °C do 100 °C po dobu 5 až 36 hodin, vhodněji od 12 do 24 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým způsobem, může být získána sloučenina (VIII).

(krok 3)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje zavádět substituent do pozice 6 pyrrolo[l,2-a]pyrazinu a může být proveden Friedel-Craftsovou reakcí. Sloučenina (VIII) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je 1,2-dichloretban, methylen chlorid a tak podobně, R⁶COHal a Lewisova kyselina (například AICI3, SbFs, BF₃ a tak podobně) jsou postupně přidány do roztoku od -78°C do 10 °C, vhodněji při -20 °C za chlazení ledem a výsledná směs je míchána od -10 °C do 10 °C, vhodněji od 0 °C do 10°C podobu od 5 do 30 minut, vhodněji od 10 do 20 minut. Alternativně, reakce může být provedena tak, že sloučenina (VIII) je rozpuštěna v R⁶COHal bez použití jakýchkoliv rozpouštědel a potom krok pokračuje v souladu se skutečnostmi, které jsou uvedeny výše. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (IX) (viz J. Med. Chem., 39, 3636-3658 (1996) (který je začleněn do reference tohoto vynálezu)).

(krok 4)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje redukovat karbonylovou skupinu v pozici 6 pyrrolo[l,2-a]pyrazinu a transformovat karbonylovou skupinu na methylen. Lewisova kyselina (AICI3 a tak podobně) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran a tak podobně, a redukující činidlo, jako je komplex bor-tbutylamin, tetrahydroboritan sodný a tak podobně je přidáno do roztoku při teplotě od -20 °C do 10 °C, vhodněji za chlazení ledem a výsledná směs je míchána po dobu od 5 do 30 minut, vhodněji od 10 do 20 minut. Sloučenina (IX) je rozpuštěna v methylenchloridu,

tetrahydrofuranu a tak podobně, je přidáno do roztoku při teplotě od -20 °C do 10 °C, vhodněji za chlazení ledem a výsledná směs je míchána po dobu od 20 do 30 minut a dále je míchána při 15 °C až 40 °C, vhodněji při 20 °C až 30 °C po dobu 1 až 5 hodin, vhodněji od 2 do 3 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (IX) (viz J. Med. Chem., 39, 3636-3658 (1996). Musí být uvedeno, že tyto jsou začleněny do reference tohoto vynálezu)).

(krok 5)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje transformovat alkyloxyskupinu na keton. Nějaká kyselina, jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková a tak podobně je přidána ke sloučenině (X) a směs je míchána od 80 °C do 150 °C, vhodněji od 100 °C do 120 °C po dobu 1 až 5 hodin, vhodněji od 2 do 3 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (XI).

(krok 6)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje transformovat keton v pozici 1 na halogen. Halogenační činidlo, jako chlorid fosforylu, dichlorid kyseliny fosfonové a tak podobně je přidáno ke sloučenině (XI) a směs je vařena pod zpětným chladičem po dobu od 1 do 8 hodin, vhodněji od 3 do 5 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (XII).

(krok 7)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje transformovat halogen v pozici 1 na (L⁴-R²²). Do suspenze R²²-L⁴-H a sloučenina alkalického kovu, jak je sodík a tak podobně je přidána ke sloučenině (XII) a p-toluensulfinát sodný a tak podobně a směs je míchána od 70 °C do 120 °C, vhodněji od 80 °C do 100 °C po dobu 5 až 36 hodin, vhodněji od 12 do 24 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (XIII).

(krok 8)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje zavést substituent do pozice 8. Sloučenina (XIII) je rozpuštěna v nějakém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran a tak podobně, Hal-C(=X)-C(=X)-Hal (například oxalyl chlorid) a báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin a tak podobně je přidán do roztoku a směs je míchána při 30 °C až 70 °C, vhodněji od 40 °C do 60 °C po dobu 1 až 10 hodin, vhodněji od 3 do 6 hodin. Reakční směs je nalita do studeného vodného roztoku amoniaku a výsledná směs je míchána • · 44 ·· · ··

4 4 4 4 4 4 4 · • · · · · · * ·

444444 · · 4 *

4 ®·4· ·

44 44 444 «· po dobu od 5 do 30 minut, vhodněji od 10 do 20 minut. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (XV).

(metoda B)

O

kde R², R⁴, R⁶, R²², R²⁸, L⁴, X, Y a Hal jsou ty, které jsou uvedeny výše a R⁵ je vodík.

(krok 1)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje konstruovat pyrazinový kruh a může být proveden v souladu s procesem popsaným v J. Am Chem. Soc., 74, 1580-84 (1952). (Který je začleněn do reference tohoto vynálezu.) (krok 2)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v metodě Akroku 2.

(krok 3)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje konstruovat pyrrolo[l,2ajpyrazinového kruhu. Směs sloučeniny (XIX) a Hal-CH₂-C(=O)-R² je míchána při teplotě od 40 °C do 90 °C, vhodněji od 50 °C do 70 °C po dobu od 3 do 36 hodin, vhodněji od 12 do 24 hodin za vzniku kvartémí soli. Výsledná kvartémí sůl je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je

1,2-dichlorethan, acetonitril a tak podobně a báze, jako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (DBU), triethylamin a tak podobně je přidána do roztoku a směs je míchána při teplotě od 40 <p.

°C do 90 °C, vhodněji od 50 °C do 70 °C po dobu od 3 do 36 hodin, vhodněji od 12 do 24 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána sloučenina (XXI).

(krok 4)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v metodě Akroku 3.

(krok 5)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v metodě Akrocích 4 až 8.

(metoda C) η

O

nh₂ ρ,Αγ-ΟΗ R⁵ (XXIII)	Ho^y^Me NHBoc krok 1	o (XXIV) ΗΙ^γ*⁴®
1 NHoOC r⁴'^aY-oh ^r5 (XXV)	krok 2
O R⁴'^ZS^xN'_Boc R⁵ (XXVI)	krok 3	o _R4 NH HHal ₄ R⁵ (XXVII)	O R⁵ (XVIII)
kdeR⁴, R⁵aHalj:	sou definovány výše a Boc je t-butoxykarbonyl.

(krok 1)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje provést kondenzační reakci sloučeniny (XXIII) a sloučeniny (XXIV). Sloučenina (XXIII) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril a tak podobně, sloučenina (XXIV) a kondenzační činidlo, jako je Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid (WSCD), Ν,Ν-dikarbonylimidazol, 2-halo-lmethylpyridinium jodid, di-2-pyridylkarbonát, l,l'-oxalyldiimidazol a tak podobně jsou přidány do roztoku a výsledná směs reaguje při teplotě od -20 °C do 80 °C, vhodněji od 0 °C do 40 °C po dobu od 1 do 30 hodin, vhodněji od 3 do 20 hodin za vzniku sloučeniny (XXV).

(krok 2)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje provést oxidaci hydroxylové skupiny a umožňuje provést reakci, která uzavře kruh. Oxidační reakce může být provedena v souladu s všeobecně přijatelnými postupy. Z tohoto hlediska, následující čtyři typy oxidačních reakcí jsou obzvláště vhodné.

i) PCC oxidace (sloučenina (XXV) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je dichlormethan a tak podobně, do roztoku je přidán pyridinium chlorochromát (PCC) a směs je ponechána, aby reagovala při teplotě od -20 °C do 60 °C, vhodněji od 0 °C do 40 °C po dobu od 1 do 30 hodin, vhodněji od 3 do 20 hodin za vzniku oxidačního produktu), (viz Tetrahedron Lett., 2647-2650 (1997)).

ii) Swemova oxidace (dichlormethan je ochlazen na -78 °C, oxalyl chlorid, dimethylsulfoxid a sloučenina (XXV) je přidána postupně do rozpouštědla. Směs je zahřáta na teplotu od -40 °C do 0 °C a směs je ponechána, aby reagovala od 1 do 30 hodin, vhodněji od 1 do 10 hodin. Když je výsledný produkt zpracován obvyklým postupem, může být získána požadovaná sloučenina). (Viz J. Org. Chem., 43, 2480-2482 (1998)).

iii) Dess-Martinova oxidace (roztok Dess-Martinova činidla v dimethylsulfoxidu a tak podobně je nechán reagovat se sloučeninou (XXV) v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran). (Viz J. Org. Chem., 48,4155-4156 (1983)).

iv) oxidace pomocí halogenidu oxokyseliny (sloučenina (XXV) je ponechána reagovat s oxidačním činidlem, jako je halogenid oxokyseliny a tak podobně v přítomnosti 2,2,6,6tetramethyl-piperizinyloxy (TEMPO) podle procesu popsaného v literatuře (J. Org. Chem., 82, 2559-2562 (1987)), jehož pomocí může být sloučenina připravena. Kromě TEMPO může být použit 4-acetylamino-2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy, 4-benzoyloxy-2,2,6,6tetramethyl-l-piperidinyloxy, 4-kyano-2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy. Jako halogen oxokyseliny může být použit chlornan sodný, bromnan sodný, bromitan sodný a tak podobně. Jako rozpouštědlo může být použit ethylacetát, acetonitril, dichlormethan a tak podobně.)

Při reakce uzavírající kruh, oxidační produkt připraven v souladu s výše uvedeným krokem je rozpuštěn v rozpouštědle, jako je toluen, ethylacetát, chloroform a tak podobně a roztok je nechán reagovat při teplotě od -10 °C do 80 °C, vhodněji od 0 °C do 40 °C po dobu 1 až 30 hodin, vhodněji od 5 do 20 hodin, jehož pomocí může být připravena sloučenina (XXVI). V případě že výsledná reakce probíhá pomalu, je postačující přidat katalytické množství vhodné kyseliny (například kyselina p-toluensulfonová a tak podobně) do roztoku.

(krok 3)

• · β 0 · · ·

6· «· ·· ··· ·*

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje odstranit chránící Boc skupiny. Sloučenina (XXVI) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je dichlormethan, ethylacetát, toluen a tak podobně a minerální kyselina (například HCI, HBr, HI a tak podobně) nebo organická kyselina (například kyselina trifluoroctová, kyselina kafrsulfonová a tak podobně) je přidána do roztoku a směs je ponechána reagovat při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji od 20 °C do 100 °C po dobu 1 až 20 hodin, vhodněji po dobu od 3 do 10 hodin, jehož pomocí může být připravena sloučenina (XXVII).

(krok 4)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje provést dehydrogenační reakci. Sloučenina (XXVII) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je dekalin, chinolin, naftalen a tak —podobně. Pd. Pt. Rh. Ni, S nebo Seje přidán do roztoku a směs je ponechána, aby reagovala při teplotě od 100 °C do 350 °C po dobu od 2 do 5 bodin, jehož pomocí může být připravena sloučenina (XXVIII). V případě, když příjemce vodíku, jako je cyklohexen, kyselina maleinová a tak podobně je přítomen v reakčním systému, potom je postačující reakční teplota od 100 °C do 150 °C.

(metoda D)

NH₂ ^^Λγ^οκ

R⁵ (XXIII)

COOH (XXVIII) krok 1

krok 2 <·

O

(XXX)

krok 4

R⁵ (XVIII) kde R⁴ a R⁵ jsou definovány výše.

(krok 1)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v metodě Ckroku 1.

(krok 2) *· »· • · 0 »0·

0 0 0 0 0 ’ «0 00 00 ··· ··

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v metodě Ckroku 2.

(krok 3)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje oxidovat methylenovou skupinu na keton. Sloučenina (XXX) je rozpuštěna v dichlormethan-methanolu, ethylacetátu nebo podobně a ozon je probubláván skrz roztok při teplotě od -78 °C do 0 °C, vhodněji od -78 °C do -30 °C. Po 5 minutách až 1 hodině je přidán do výsledné směsi dimethylsulfid nebo trifenylfosfm a směs je ponechána, aby reagovala při teplotě od 0 °C do 60 °C, vhodněji od 10 °C do 40°C po dobu 1 až 2 hodin, jehož pomocí může být získána sloučenina (XXXI).

(krok 4)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje uzavřít kruh. Sloučenina (XXXI) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je ethanol a tak podobně, do roztoku je přidán octan amonný a směs je vařena pod zpětným chladičem po dobu od 5 minut do 1 hodiny, jehož pomocí může být připravena sloučenina (XXVIII).

(metoda E)

(XXXH) krok 1

(XXXIH) krok 2

(XXXIV) kde R², R⁴, R⁵, R²², L⁴, X a Y jsou definovány výše, R²⁹ je aryl nebo heteroaryl, který má odstupující skupinu, jako halogen, triflát, R³⁰ je aryl nebo heteroaryl substituovaný arylem, heteroarylem substituovaný vinylem, substituovaný acetylenem, alkylem, aryloxyskupinou a tak podobně.

(krok 1)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje vytvořit vazbu uhlík-uhlík reakcí Suzukiho nebo reakcí Sonogashiry za použití paladiového katalyzátoru. Podle předkládané reakce, sloučenina (XXXII) je konvertována na sloučeninu (XXXIII) v souladu s metodou popsanou v Syn. Commun., 11, 513 (1981), (který je začleněn do reference tohoto (· vynálezu.)Tetrahedron Lett., 4467 (1975) (který je začleněn do reference tohoto vynálezu.) a tak podobně.

Sloučenina (XXXII) reaguje výhodně se substituovaným arylem nebo s výhodně substituovaným heteroarylem, který má B(OH)₂ (nebo B(Et)₂) skupinu, jako je fenylboritá kyselina v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydroíuran a tak podobně v přítomnosti paladiového katalyzátoru (například Pd(Ph3P)4) a báze (například uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, triethylamin, methanolát sodný a tak dále), což dává požadovanou sloučeninu (XXXIII). Tato reakce je prováděna při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji od 0 °C do 80 °C. Tato reakce je ukončena během 5 až 50 hodin, vhodněji od 15 do 30 hodin. Když výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent(y) interferující v této reakci, potom mohou být předcházející substituent(y)

i.

chráněny v souladu s metodou uvedenou v Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora V. Green (John Wiley & synové)) a potom odstraněny v příslušném kroku.

Sloučenina (XXXII) reaguje výhodně se substituovaným arylem nebo s výhodně substituovaným heteroarylem, který má ethenylovou skupinu, jako je ethinylbenzen v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, xylen, benzen, tetrahydroíuran atd. V přítomnosti paladiového katalyzátoru (například Pd(Ph3P)₂Cl₂) a dvojmocného měďnatého činidla (například Cul) a organické báze (například triethylamin a diisopropylethylamin a tak dále) za vzniku požadované sloučeniny (XXXIII). Tato reakce je prováděna při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji od 20 °C do 80 °C. Tato reakce je ukončena během 3 až 30 hodin, vhodněji od 10 do 20 hodin. Když výhodně substituovaný aryl nebo výhodně substituovaný heteroaryl má substituent(y) interferující v této reakci, potom mohou být předcházející substituent(y) chráněny v souladu s metodou uvedenou v Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora V. Green (John Wiley & synové)) a potom odstraněny v příslušném kroku.

V případě, že R³⁰ je aryl nebo heteroaryl substituovaný aryloxyskupinou, sloučenina (XXXII) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je pyridin a potom jsou přidány oxid měďnatý a báze (například uhličitan draselný) a substituovaný fenol a výsledná směs je míchána při teplotě od 10 °C do 150 °C, vhodněji od 100 °C do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin, vhodněji po dobu od 5 do 10 hodin. Získaná sloučenina (XXXÍII) je zpracována obvyklým způsobem.

(krok 2)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v krocích 6 až 8, v metodě A.

krok 2

kde R², R⁴, R⁵, R⁶, R²², X a Y jsou definovány výše. »

Když L⁴ je CH2S v metodě A (XXXVII) může být také syntetizován metodou F.

(krok 1)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje konvertovat ketonovou skupinu na pozici Cl na thioketon. Reakce může být provedena v souladu s metodou popsapou vMonatsh. Chem., 126, 747 (1995). (Který je začleněn do reference tohoto vynálezu.) Sloučenina (XI) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je pyridin a výsledná směs je míchána se sulfidem fosforečným při teplotě od 10 °C do 150 °C, vhodněji 100 °C do 150 °C po dobu 1 až 5 hodin, vhodněji po dobu 2 až 3 hodin. Sloučenina (XXXV) je získána zpracováním obvyklým způsobem. Tento krok může být také proveden reakcí sloučeniny (XI) a Lawessonovým činidlem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, při teplotě od 10 °C do 150 °C, vhodněji 50 °C do 100 °C po dobu 1 až 5 hodin, vhodněji po dobu 2 až 3 hodin.

(krok 2)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje konvertovat thioketonskupinu v pozici 1 na iminosulfidovou skupinu. Sloučenina (XXXV) je rozpouštěna v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid a jsou přidány R²²CH2X (například methyl ester kyseliny bromoctové) a báze (například uhličitan draselný) a výsledná směs je míchána při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji 10 °C do 50 °C po dobu 1 až 5 hodin, vhodněji po dobu 1 až 2 hoaíin. Sloučenina (XXXVI) je získána zpracováním obvyklým způsobem.

(krok 3)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v kroku 8, v metodě A.

(metoda G)

OR²⁸

(XXXVIII)

krok3

O

(XLI) ,2 -:krok 4

(XLII) kiok5

(XLIII) krok 6

krok 7

kde R², R⁴, R⁶, R²², R²⁸, L⁴, Hal, X a Y jsou definovány výše, R³¹ je Cl až C3 alkyl nebo aryl.

(krokl)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje zavést substituent do C4 polohy pyrrolo[l,2-a]pyrazinu bez jakékoliv substituce C4 pozice. Sloučenina (XXXVIII) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je diethyléter, tetrahydrofuran a alkyllithium (například methyllithium, N-butyllithium) je přidáno při -78°C až -10°C, vhodněji při -30 °C za chlazení ledem a výsledná směs je míchána po dobu od 15 minut do 1 hodiny, výhodně po dobu od 15 minut do 30 minut. R⁶-CHO je přidán k výše uvedené směsi a směs je dále míchána po dobu od 15 minut až 1 hodiny, vhodněji po dobu 15 minut až 30 minut. Sloučenina (XXXIX) je získána standardním způsobem.

(krok 2)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje redukovat a změnit hydroxyl skupinu v pozici 4 pyrrolo[l,2-a]pyrazinu na methylenovou skupinu. Reakce může být uskutečněna qz ···«»·*· · ···· · · · · • ··«·«♦ · · · · «· ·· ·· ··· ·· v souladu s metodou popsanou v Tetrahedron Lett., 51, 1043 (1995) (který je začleněn do reference tohoto vynálezu.). Alternativně, reakce může být uskutečněna v souladu svýše uvedeným krokem 4, metody A, metoda katalytické hydrogenace za použití redukčního katalyzátoru, jako je paladium-uhlík a zdroje vodíku, jako je plynný vodík, mravenčan amonný (odkaz viz Synth. Commun., 22, 2673 (1992) (který je začleněn do reference tohoto vynálezu.) a metoda používající jodid samaritý (odkaz viz Tetrahedron Lett., 30, 2945 (1999)) (který je začleněn do reference tohoto vynálezu.) a tak podobně).

(krok 3)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v kroku 5, v metodě A.

(krok 4)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v kroku 6, v metodě A.

(krok 5)

Předkládaný krok je jedním z těch, který umožňuje převést chloroskupinu v pozici Cl pyrrolo[l,2-a]pyrazinu na sulfonylskupinu. Sloučeninu (XLII) je rozpuštěna v nějakém, alkoholickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo dimethylsulfoxid a byla přidána siřičitanová sůl (například p-toluensulfinát sodný) a výsledná směs je míchána při teplotě od 10 °C do 150 °C, vhodněji při teplotě od 50 °C do 100 °C po dobu 1 až 18 hodin, vhodněji po dobu 3 až 8 hodin. Vhodněji může být přidáno katalytické množství kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové). Sloučenina (XLIII) je získána obvyklým způsobem.

(krok 6)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v kroku 7, v metodě A.

(krok 7)

(metoda H)

OR

R²

NC^X^CO₂R³² (XLVI)

Hal^A

OR krok 1

krok 2

R² OR³³NO^^OR³³ (XLVffl) krok 3

R³⁵O₂C'^^''R¹ (LD R³⁴ krok 8 r2 OR³³ (IL)

HN

OR krok 4

R² <1_R.

στ <_R34

XCO,R krok 5

R³⁴x^^j^N-</' (LTV) krok 6 I

krok 7 R^^jA^zN^ (LIU) krok 9

kde R^l R², R²², L⁴, X, Y a Hal jsou definovány výše, R³² a R³⁵ jsou Cl až C3 alkyly, R³³ je nižší alkyl nebo skupina obsahující 1,3-dioxolanový kruh nebo 1,3-dioxanový kruh společně se sousedními kyslíkovými atomy, R³⁴ je atom vodíku, Cl až C6 alkyl, C7 až C12 aralkyl, Cl až C6 alkyloxyskupina, Cl až C6 alkylthioskupina, Cl až C6 hydroxyalkyl, Cl až C6 haloalkyloxyskupina, halogen, karboxylová skupina, Cl až C6 alkyloxykarbonyl, aryloxy, arylthio, cyklická skupina skládající se z uhlíků nebo heterocyklická skupina, Met je kov.

(krok 1)

Sloučenina (XLVI) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a alkylhalid derivát (například bromacetaldehyd ethylenacetal a tak podobně) a báze (například uhličitan draselný, t-butanolát draselný, hydrid sodný a tak podobně) jsou přidány a potom je výsledná směs míchána při teplotě od 10 °C do 80 °C, vhodněji při teplotě od 10 °C do 60 °C, po dobu 3 až 80 hodin, vhodněji 5 až 70 hodin. Sloučenina (XLVII) je získána obvyklým zpracováním.

(krok 2) • *ÍŠb· · 4 4 · · 44 ·

44·· 4 4 4 4 • · 444 44 · · * 4 '«· «· ·4 ··· '··

Předkládaný krok je krokem dekarboxylační reakce. Sloučenina (XLVII) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid a je přidáno činidlo, jako je octan draselný, octan sodný a výsledná směs je míchána při teplotě od 20 °C do 200 °C, vhodněji při teplotě od 100 °C do 180 °C podobu 1 až 20 hodin, vhodněji po dobu 3 až 15 hodin. Sloučenina (XLVIII) je získána obvyklým zpracováním.

(krok 3)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje provést adici alkylkovového činidla na nitroskupinu. Roztok sloučeniny (XLVIII) v diethyléteru, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu a tak podobně je přidán do Grignardova činidla (R^gHal, kde Hal je halogen) nebo roztoku L^!Li v diethyléteru, tetrahydrofuranu nebo v dimethoxyethanu při teplotě od -20 °C do 30 °C a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 70 °C, vhodněji při teplotě od 20 °C do 60 °C po dobu od 1 do 20 hodin, vhodněji po dobu od 2 do 10 hodin. Sloučenina (IL) je získána obvyklým zpracováním za použití kyseliny, jako je zředěná kyselina sírová.

(krok 4)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje vystavět pyrrolový kruh. Sloučenina (IL) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a je přidán substituovaný allylamin a katalytické množství kyseliny (například IN kyselina chlorovodíková) a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji při teplotě od 0 °C do 50 °C po dobu od 1 do 5 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 2 hodin. Sloučenina (L) je získána obvyklým postupem. Alternativně je sloučenina (IL) převedena na derivát ketoaldehydu hydrolýzou acetalu za použití kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková a v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Dále je ke směsi přidán substituovaný allylamin ve vhodném rozpouštědle při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji při teplotě od 0 °C do 50 °C po dobu od 1 do 5 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 2 hodin za vzniku sloučeniny (L).

(krok 5)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje zavést alkoxykarbonylovou skupinu do pyrrolového kruhu. Reakce může být uskutečněna tak, jakje popsáno v kroku 3, metody A za použití chloridu kyseliny uhličité. Alternativně, sloučenina (L) je převedena na trichloracetylovou formu mícháním s trichloracetylchloridem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji při teplotě od 10 °C do 40 °C po dobu od 1 do 5 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 2 hodin. Následně reaguje směs ve vhodném alkoholu s alkoholátem kovu toho stejného alkoholu při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji • ♦ * · • ··· · · při teplotě od 10 °C do 60 °C po dobu od 1 do 5 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 2 hodin za vzniku sloučeniny (LI).

(krok 6)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje vystavět pyrrolomorfolinový kruh za použití jodolaktonizační reakce. Sloučenina (LI) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je acetonitril a byl přidán jod a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 50 °C, vhodněji při teplotě od 10 °C do 30 °C po dobu od 1 do 10 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 3 hodin. Sloučenina (Lil) je získána obvyklým postupem.

(krok 7)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje vytvořit dvojnou vazbu za eliminace HI. Sloučenina (Lil) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je toluen, acetonitril, tetrahydrofuran a je přidána báze, jako je l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji při teplotě od 20 °C do 80 °C po dobu od 1 do 5 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 3 hodin. Sloučenina (LIII) je získána obvyklým postupem.

(krok 8)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje vystavět pyrrolo[l,2-a]pyrazinový kruh a může být proveden v souladu s metodou popsanou v J. Org. Chem., 53, 4650 (1988) (který je začleněn do reference tohoto vynálezu.). Sloučenina (LIII) je rozpuštěna v alkoholickém rozpouštědle nebo v rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran a je přidán zdroj amoniaku, jako je octan amonný a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji při teplotě od 20 °C do 80 °C po dobu od 3 do 24 hodin, vhodněji po dobu od 5 do 18 hodin. Sloučenina (LIV) je získána obvyklým postupem.

(krok 9)

(metoda I)

• ·

krok 3

(LVIII) krok 4

kde R², R⁶, R²², R²⁶, R³⁴, L⁴, X, Y a Hal jsou definovány výše.

(krok 1)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v kroku 3, v metodě H.

(krok 2)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v kroku 4, v metodě H.

(krok 3)

Předkládaný krok je krokem, který umožňuje allylovat dusík v pozici 1 vpyrrolu. Sloučenina (LVU) je rozpuštěna v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid a je přidán derivát allylhalidu a báze (například hydrid sodný, uhličitan draselný) a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 100 °C, vhodněji při teplotě od 0 °C do 50 °C po dobu od 1 do 10 hodin, vhodněji po dobu od 1 do 3 hodin. Sloučenina (LVIII) je získána obvyklým postupem.

(krok 4)

Předkládaný krok může být proveden stejným způsobem, který je popsán v krocích od 6 do 9, v metodě H.

Kde sloučenina předkládaného vynálezu má kyselou nebo bazickou funkční skupinu a mohou být vytvořeny různorodé soli, z nichž všechny mají vyšší rozpustnost ve vodě a větší fyziologicky vhodné vlastnosti než původní sloučenina. Jako příklad typicky farmaceuticky přijatelných solí jsou zahrnuty sole alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je lithium, sodík, draslík, hořčík, hliník, a tak podobně, ale je nutné poznamenat, že některé

'9 9 9 9 • 9 • 9	99 • · • · • · ·	9'9	• 9 9 • •	9· ·
• • • 9	• • •	9 · 9 9 • 9 ·	9 ·
• ·	• ·	• ·		• · ·	99	,9 ·

farmaceuticky pCPtfS^P l^ů^x ŮPS)S17 9^-¾ ' P 9' AfSP _p ^pů% ^ů^x SóHů připraveny z volné kyseliny buď reakcí kyseliny v roztoku s bází nebo ponecháním kyseliny v kontaktu s iontoměničovou pryskyřicí. Další sole sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem s relativně netoxickými anorganickými bázemi a organickými bázemi, například amonným kationtem, amoniakem a kvartérní amonnou solí, které jsou získány z dusíkatých bází a mají dostatečnou bazicitu pro tvorbu sole se sloučeninami předkládaného vynálezu, jsou zahrnuty v definici “farmaceuticky přijatelné sole“, (například S. M. Berge et. al., “Pharmaceutical Salts“ J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)). Dále bazické skupiny sloučeniny popsané v předkládaném vynálezu reagují s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami za tvorby solí, jako jsou oeíany, benzensulfonáty, benzoáty, uhličitany, disiřičitany, vínany, boritany, bromidy, camcyráty (foneticky), uhličitany, chloridy, culbranáty (foneticky), citráty, edetáty (foneticky), ediciráty (foneticky), estráty (foneticky), ethyláty, fluoridy, fumaráty, gluseptáty (foneticky), glukonáty, glukomáty, glycolialsaniráty (foneticky), hexylresorcináty, hydroxynaftoáty, jodidy, isothionáty, laktáty, laktobionáty, lauroáty, maláty, malseáty (foneticky), maderáty (foneticky), methyláty, methylbromidy, methyldusičnany, methylsírany, mukáty, napcyláty (foneticky), dusičnany, oleáty, oxaráty, palmitáty, pantotheany, fosforečnany, polygalaktourenany, salicylany, stearany, subacetáty (foneticky), sukcináty, tanáty (foneticky), vínany, tosyláty, trifluoracetáty, trifluormethansírany, valeráty a tak podobně. V případě tvorby hydrátů, může být požadovaná sloučenina koordinována s vhodným počtem molekul vody.

V případě, když sloučenina předkládaného vynálezu má jedno nebo více chirálních center, může existovat v opticky aktivní formě. V případě, když sloučenina obsahuje například alkenyl nebo alkenylen, potom je možnost cis- a trans-izomerů, směs R- a S-izomerů, tak jako cis- a trans-izomerů a směsi R- a S-izomerů obsahující racemickou směs jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu. Asymetrický uhlík může také existovat jako substituent nějaké alkylskupiny. Všechny předkládané izomery jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu společně s těmito směsmi. V případě, když je požadován specifikovaný stereoizomer, potom je buď připraven aplikací postupu, který je velmi dobře znám vyškoleným chemikům, kde výchozí materiál mající asymetrické centrum byl předem separován a je podroben následné stereospecifické reakci nebo je vyroben ze směsi stereoizomerů a potom je směs separována v souladu s dobře známými postupy. Například, racemická směs může reagovat s jedním enanciomerem nějaké další sloučeniny. To mění racemickou formu ve směs diastereoizomerů a diastereoizomery, protože mají různé body tání, různé body vary a různou rozpustnost, mohou být separovány konvenčními postupy, jako je krystalizace. Proléčivo je derivát

0 0 0 • 0 0 0 • Μ · · · ί· sloučeniny mající skupinu, která může být buď chemicky nebo metabolický odstraněna a nějaké proléčivo je sloučenina podle předkládaného vynálezu, která se stane farmaceuticky aktivní až po solvolýze nebo reakcí sloučeniny in vivo za fyziologických podmínek. Ačkoli deriváty sloučenin podle předkládaného vynálezu vykazují aktivitu v obou formách, ať již kyselého derivátu nebo bazického derivátu, kyselý derivát je více výhodný z důvodů rozpustnosti, tkáňové aktivity a kontroly nemoci v savčím organismu (Bungard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1995). Esterová proléčiva jsou také dobře známa (viz Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, chapter 8, New York, NY Academie Press, ISBN 0-12-643730-0) a jsou výhodné pro-formy léků těchto sloučenin tohoto vynálezu a také proléčiva použitá v metodě léčení zánětlivých nemocí, jak je zmíněno výše. Například proléčiva, z nichž každé obsahuje kyselý derivát, jako je například ester, který je připraven reakcí původní kyseliny s vhodným alkoholem, nebo amid, který je připraven původní kyseliny s vhodným aminem, což je dobře známo vyškoleným chemikům. Jednoduché alifatické nebo aromatické deriváty esterů získané z kyselých skupin obsahující sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou vhodněji proléčiva. Zvláště preferované estery proléčiv jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyi, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, morfolinoethyl a N,N-diethylglykoamidoderiváty.

Proléčiva mající methylestery mohou být připravena reakcí sodné soli sloučeniny obecného vzorce I (v médiu jako je dimethylformamid) sjodmethanem (dostupného od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA; katalogové číslo 28956-6).

Proléčiva mající ethylestery mohou být připravena reakcí sodné soli sloučeniny obecného vzorce I (v médiu jako je dimethylformamid) s jodethanem (dostupného od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA; katalogové číslo 1-778-0).

Proléčiva mající Ν,Ν-diethylglykoamidoestery mohou být připravena reakcí sodné soli sloučeniny obecného vzorce I (v médiu jako je dimethylformamid) s 2-chloro-N,Ndiethylacetamidem (dostupného od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA; katalogové číslo 25099-6).

Proléčiva mající morfolinylethylestery mohou být připravena reakcí sodné soli sloučeniny obecného vzorce I (v médiu jako je dimethylformamid) s4-(2chloroethyl)morfolinohydrochloridem (dostupného od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA; katalogové číslo C-4220-3).

Dvojitý ester, jako je (acyloxy)alkylester nebo ((alkyloxykarbonyl)oxy)alkylester, mohou být výhodně připraveny jako proléčiva.

44

Termín “inhibovat“ znamená, uvolnění mastných kyselin aktivované SPLA2, což signifikantně snižují sloučeniny předkládaného vynálezu z hlediska prevence a léčení nemoci. Termínem “farmaceuticky přijatelný“ jsou míněny nosiče, rozpouštědla nebo přídavné látky, které jsou kompatibilní s ostatními složkami v preparátu a nejsou škodlivé pro příjemce.

Sloučeniny předkládaného patentu se projevují v inhibici aktivity SPLA2, jak je popsáno v experimentálních příkladech, které jsou popsány níže v tomto vynálezu. Podle toho, když léčebné efektivní množství sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, II, III a IV, deriváty proléčiv těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich rozpouštědla jsou podávána nějakému savci (včetně člověka), jsou účinná jako léčivý lék pro nemoci, jako je septický šok, syndrom bolesti z dýchání, pankreatida, zranění, bronchiální astma, alergická rinitida, chronický revmatismus, arteriosklerosa, mozková mrtvice, mozkový infarkt, zánět tlustého střeva, lupénka, selhání srdce, srdeční infarkt

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány pacientovi rozličnými způsoby, které zahrnují orální, aerosolové, rektální, skrz kůži, podkožní, nitrožilní, nitrosvalové a nosní cesty. Přípravek může být podle předkládaného vynálezu kombinován (například přísada) v léčebném efektivním množství sloučeniny předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Prostředek předkládaného vynálezu může být vyroben použitím všeobecně známých a snadno dostupných složek v souladu se známými metodami.

V případě, že se vyrábějí sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jsou bud’ aktivní složky smíchány s nosičem jako ředidlo nebo jsou zředěny v nosiči nebo jsou obsaženy v nosiči ve formě kapslí, sacheieru (foneticky), papíru nebo jiného přenašeče. V případě působení nosiče jako rozpouštědla, nosič je pevná látka, polopevná látka nebo kapalná látka, která funguje jako médium. Podle toho, přípravek podle předkládaného vynálezu může být vyráběn ve formě tablet, pilulek, práškového léku, intraorálního léku, elixírového činidla, suspenzujícího činidla, emulgátoru, rozpouštějící ho se činidla, sirupového činidla, aerosolového činidla (pevná látka v kapalném médiu) a masti. Takový prostředek může obsahovat až 10 % aktivní sloučeniny. Je vhodnější připravit sloučeninu podle předkládaného vynálezu, než se bude podávat.

Nějaký vhodný nosič, který velmi dobře znám těm, kteří jsou vyškolenými chemiky, může být použit v prostředku. V takovém prostředku, sloučenina předkládaného vynálezu je rozpuštěna v 4 % dextrose/0,5 % vodného roztoku citronanu sodného tak, aby byla koncentrace 2 mg/ml pro nitrožilní injekci. Pevný prostředek zahrnuje prášek, tabletu a kapsli. Pevný nosič se skládá z jednoho nebo více materiálů, který(é) slouží jako vonící látky, lubrikanty, rozpouštějící se činidla, suspenzující látky, pojivá, dezintegrátor tablet, kapsle.

• · · ··

Tableta pro orální podávání obsahuje vhodný masťový základ, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý a tak podobně společně s dezintegrátorem, jako je kukuřičný škrob, alginová kyselina a tak podobně a/nebo pojivo, jako je želatina, akácie a tak podobně a lubrikant, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a tak podobně.

V práškovém léku je nosič přítomen jako jemně rozdrcená pevná látka, která je smíchána s jemně rozdrcenými aktivními složkami. V tabletě jsou aktivní složky smíchány s nosičem, který má požadované práškové pojivo ve vhodném poměru a je ztužený v požadovaný tvar a velikost. Práškový lék a tableta obsahuje asi od 1 % do 99 % hmotnosti aktivních složek nových sloučenin podle předkládaného vynálezu. Příklad vhodných pevných nosičů zahrnuje •I· uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktosu, pektin, dextri «,

4· kozincovou gumu (tragacanth), methylcelulosu, karboxymethylcelulosu sodnou, nízkotající vosk a kokosové máslo.

Axenický kapalný prostředek obsahuje suspenzující činidlo, emulgátor, sirupové činidlo a elixírové činidlo. Aktivní složky mohou být rozpuštěny nebo suspenzovány do farmaceuticky přijatelného nosiče, jako je sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo, směsi těchto látek a tak podobně. Aktivní složky mohou být často rozpuštěny ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je vodný roztok propylenglykolu. Když jsou jemně rozdrcené aktivní složky rozptýleny do vodného škrobu, roztoku karboxymethylcelulosy sodné nebo vhodného oleje, může být přidán další prostředek.

Lyofilizovaný přípravek může být připraven rozpuštěním aktivních složek v rozpouštědle, jako je voda, pokud je to nezbytné, s rozpouštěnou látkou, jako je kyselina citrónová, kyselina edetová, kyselina polyfosforečná a jejich sole a stabilizátory, jako je manitol, xylitol, sorbitol, glukosa, fruktosa, laktosa a maltosa a lyofilizované látky.

Protože se dávka liší stavem nemoci, cestou podávání, pacientovým věkem a tělesnou hmotností, je obvykle podáváno dospělým osobám v případě orálního podávám 0,01 až . 50 mg/kg/den.

Metoda tohoto vynálezu pro inhibici SPLA2, která zprostředkovává uvolňování mastné kyseliny, která zahrnuje kontakt savčí SPLA2 s terapeuticky efektivním množstvím pyrrolo[l,2-a]pyrazinového SPLA2 inhibitoru (a prostředky, které obsahují takové inhibitory), což je uvedeno výše.

Vhodnější sloučeniny tohoto vynálezu (každá, která má obecný vzorec I nebo II nebo III nebo IV nebo farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny) jsou v celkové dávce prostředku pro podávání savcům. Celková dávka prostředku může být v kapsli nebo tabletě nebo ve vhodném počtu kapslí nebo tablet. Množství aktivní složky v celkové dávce i φ φ φφφφ ···· φ · • φ · φ φ · · ·· • ΦΦΦ··· φ φ φφ · • φ «φφφ φ · φφ φφ φφ ··· ·· prostředku může být různé nebo v rozmezí od asi 0,1 do 1000 miligramů nebo více, podle konkrétního léčeného postižení. Musí být také bráno v úvahu, že množství nezbytné k dosažení obvyklé dávky závisí na věku a stavu pacienta. Dávka bude také záviset na způsobu podávání.

Zlepšená metoda pro léčbu sepse použitím pyrrolo[l,2-a]pyrazinových sPLA₂ inhibitorů (a prostředků obsahujících takové inhibitory) může praktikována následovně.

Inhibitory tohoto vynálezu jsou podány injekcí, buď podkožně nebo do svalové tkáně nebo injekcí do žíly. Nitrožilní injekce je vhodnější způsob dodávky savcům, kteří jsou léčeni a poskytuje výhodu rychlého efektu a rychlého přístupu do cirkulačního systému, obzvláště v nouzových situacích.

Může být bráno v potaz, že nezbytná obvyklá variace dávky závisí na věku a stavu pacienta. Specifická dávka sloučeniny podávané podle tohoto vynálezu vedoucí k dosažení terapeutických nebo profylaktických efektů je samozřejmě ovlivněna konkrétními okolnostmi, vtom každém případě, což zahrnuje například podávanou sloučeninu, cestu podávání a podmínky léčení. Typická denní dávka bude obsahovat netoxickou sloučeninu I v množství dávky asi od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti aktivní složky tohoto vynálezu.

Tento vynález je metoda pro léčení nebo prevence zánětlivých nemocí (například, sepse, revmatická artritida, osteoartrosa, astma) podáváním terapeutického efektivního množství inhibitoru savcům v potřebném množství. Podávání pacientovi s hnisavým zánětem může být buď nepřetržité nebo přerušované.

Toto rozhodnutí začít terapii pro přítomnost sepse bude založeno na podobě klinických projevů sepse nebo na laboratorních testech, které ukáží počátek sepsické kaskády (zahrnující renální komplikace nebo koagulační abnormality nebo mnohonásobné selhání orgánů). Typické klinické projevy jsou horečka, nachlazení, zrychlení srdeční činnosti, zrychlené dýchání, změnění mentálního stavu, hypotermie, zrychlené nebo potlačované dýchání nebo srdeční rytmus, zvyšování nebo snižování počtu bílých krvinek a hypotenze. Tyto a další symptomy jsou velmi dobře známy v medicíně, jak je uvedeno i v referencích, jako je Harrison’s Principles of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4) 1994, strany 511 až 515.

Toto rozhodnutí ovlivňující délku terapie, může být podporováno standardními klinickými laboratorními závěry z komerčně dostupných testů nebo z instrumentálních testů, podporovaných symptomy definujících sepsi. Metoda vynálezu může být praktikována jako nepřetržité nebo přerušované podávání terapeuticky efektivní látky inhibitoru. Podávání může trvat celkově až do asi 60 dní, u vhodnějšího průběhu trvá terapie až do 10 dní.

• 0 ·· « 0 · · • 0 9 · • 9 »99

9 9

9 ·· ·

9 ·

• 99

9 ·

9

9· 9

Rozhodnutí ukončit terapii uvedenou v metodě vynálezu může být podpořeno standardními klinickými laboratorními závěry z komerčně dostupných testů nebo instrumentálních testů nebo zmenšujících se klinických symptomů charakteristických pro sepsi. Terapie může být restartovaná při vrácení sepse. Pediatrické formy sepse jsou také úspěšně léčeny metodami, sloučeninami a prostředky tohoto vynálezu.

Když je sloučenina předkládaného vynálezu krystalizovaná, může vykazovat rozličné krystalické formy a krystalické modifikace.

Předkládaný vynález bude popsán ve větších detailech ve spojení s příklady a testovanými příklady níže v tomto vynálezu, ale je potřeba zmínit, že předkládaný vynález není omezen těmito příklady.

V příkladech jsou použity následující zkratky:

—Me^methyl-Et: ethyl

Pr: propyl

Bu: butyl

Ph: fenyl

DBU: l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen

Boc: t-butyloxykarbonyl

DMSO: dimethylsulfoxid

Příklady provedení vynálezu

Nejlepší způsob pro provedení vynálezu Příklad 1 • · · · · • · · · · · • · · ·· ·· · .N. .OMe

Τ 'N^Me krok 1

N^OMe íA», ^Br~

N Me CH₂COCH₂CH₃ krok 2

74% (2 kroky)

MeO

N

krok 8

46%

MeO

Příklad 1 - krok 1

Směs 720 mg (5,81 mmol) sloučeniny (1) a 904 mg (6,00 mmol) 1-bromo-2-butanonu byla zahřívána na 60 °C po dobu 20 hodin a byla získána kvartémí sůl sloučeniny (2).

NMR (CDC1₃) δ 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 6,93 (s, 2H), 8,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H).

Příklad 1 - krok 2

K surové sloučenině (2) získané v kroku 1 bylo přidáno 22 ml 1,2-dichlorethanu a 1,32 g (8,72 mmol) DBU a výsledná směs byla zahřívána na 70 °C a míchána na olejové lázni po dobu 20 hodin. Do reakčního roztoku byl přidán chloroform, voda a nasycený roztok chloridu sodného, aby se separovala organická vrstva, vodná vrstva byla znovu extrahována chloroformem. Organická vrstva byla spojena, vysušena síranem hořečnatým a potom bylo • ·

odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi chloroform-methanol (100:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (3) (750 mg, výtěžek 74 %) jako olej.

NMR (CDC1₃) δ 1,27 (t, J = 74 Hz, 3H), 2,69 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,00 až 7,03 (m, 1H), 7,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,39 až 7,42 (m, 1H).

Příklad 1 - krok 3

Sloučenina (3) (2,4 g (13,6 mmol)) byla rozpuštěna v 15 ml benzoylchloridu a bylo do roztoku bylo přidáno během 10 minut 5,42 g (40,8 mmol) chloridu hlinitého při teplotě v baňce od -10 °C do 0 °C. Výsledná směs byla dále míchána při teplotě 5 °C po dobu 15

Reakční směs byla vylita na směs rozpouštědel led-voda a chloroform. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Vodná vrstva byla promyta vodným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi chloroform-methanol (40:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (4) (2,68 g, výtěžek 75 %) jako krystaly. Výsledné krystaly byly rekrystalizovány ze směsi éteru a hexanu. Teplota tání 83 °C až 84 °C.

Elementární analýza C17H16N2O2,

Vypočteno: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99 Nalezeno: C, 72,94; H, 5,78; N, 10,16

NMR (CDCb) δ 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,33 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 až 7,70 (m, 5H), 8,66 (d, J = 0,9 Hz, 1H).

IR (chloroform) 1615 cm¹.

Příklad 1 - krok 4

Do roztoku 240 mg (1,8 mmol) chloridu hlinitého v 12 ml dichlormethanu bylo přidáno 312 mg (3,6 mmol) komplexu bor-t-butylaminu za chlazení ledem během tří minut. Výsledná směs byla míchána za stejných podmínek, jak bylo popsáno výše po dobu 10 minut. Do výsledné směsi byl přidán po kapkách roztok 168 mg (0,6 mmol) sloučeniny (4) ve 2,5 ml dichlormethanu za chlazení ledem a potom byla směs míchána po dobu 20 minut a dále byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Do reakční směsi byl přidán chloroform, voda s ledem a zředěná kyselina chlorovodíková. Směs byla míchána několik minut, potom byla organická vrstva separována a vodná vrstva byla znovu extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou • ······ · 4 44 · ·· · · 4 4 · 4 • 4 · * 44 ·· 44 4 chromatografii na oxidu hlinitém. Frakce eluující směsi chloroform-methanol (2:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (5) (99 mg, výtěžek 62 %).

Sloučenina byla rekrystalizovány ze směsi éteru a hexanu. Teplota tání 56 °C až 57 °C.

Elementární analýza C17H18N2O,

Vypočteno: C, 76,66; H, 6,81; N, 10,52

Nalezeno: C, 76,47; H, 6,80; N, 10,53

NMR (CDCI3) δ 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 6,73 (s, IH), 6,95 až 7,29 (m, 7H).

Příklad 1 - krok 5

Do 1,7 g (6,38 mmol) sloučeniny (5) bylo přidáno 51 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla zahřívána a míchána na olejové lázni při teplotě 110 °C po dobu 140 minut. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nalit na směsný roztok voda-led s chloroformem a postupně byl přidáván do směsi uhličitan sodný (12 g). Organická vrstva separována a vodná vrstva byla znovu extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu za vzniku surových krystalů sloučeniny (6) (1,44 g, výtěžek 89 %).

Surové krystaly mohou být použity v dalším kroku. Surové krystaly byly rekrystalizovány z ethylacetátu za vzniku sloučeniny, jejíž teplota tání je 204 °C až 207 °C.

Elementární analýza C17H18N2O2,

Vypočteno: C, 72,32; H, 6,43; N, 9,92

Nalezeno: C, 72,11; H, 6,48; N, 9,98

NMR (CDCb) δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,35 až 7,41 (m, IH), 6,69 až 6,72 (m, IH), 7,01 až 7,29 (m, 6H), 9,97 (brs, IH).

IR (chloroform) 3419 cm'¹, 3164 cm’¹, 1647 cm'¹

Příklad 1 - krok 6

K 1,18 g (4,68 mmol) sloučeniny (6) bylo přidáno 35 ml chloridu fosforylu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem na olejové lázni po dobu 4 hodin. Zbytek získaný oddestilováním nadbytku chloridu fosforylu byl rozpuštěn v chloroformu a směs byla nalita na směs vody s ledem. Výsledná směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi • 4 chloroform-methanol (50:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (7) (1,15 g, výtěžek 91 %) jako olej.

NMR (CDC1₃) δ 1,31 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,75 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,87 (s, IH), 6,99 až 7,02 (m, 2H), 7,17 až 7,38 (m, 5H).

Příklad 1 - krok 7

Do suspenze methylesteru kyseliny glykolové (2 ml) a sodíku (200 mg (1,87 mmol)) byl přidán postupně roztok 250 mg (0,923 mmol) sloučeniny (7) v 1 ml methylesteru kyseliny glykolové a 25 mg sodné soli kyseliny toluensiřičité a výsledná směs byla zahřívána na olejové lázni na 90 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs byla zředěna chloroformem a do výsledné směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla znovu promyta chloroformem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi ethylacetát-hexan byly sebrány za vzniku sloučeniny (8) (245 mg, výtěžek 82 %) jako olej.

NMR (CDCb) δ 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,83 (s, IH), 6,89 až 7,29 (m, 7H).

Příklad 1 - krok 8

Do roztoku 245 mg (0,756 mmol) sloučeniny (8) vil ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 480 mg (3,78 mmol) oxalyl chloridu a 382 mg (3,78 mmol) N-methylmorfonilu a výsledná směs byla zahřívána při teplotě 50 °C na olejové lázni po dobu 4 hodin. Reakční směs byla nalita do vodného roztokům amoniaku a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 10 minut a potom byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém. Frakce eluující směsi chloroformem byly sebrány za vzniku sloučeniny (1-1) (137 mg, výtěžek 46 %) jako krystaly.Surové krystaly byly rekrystalizovány ze směsi chloroform a methanol za vzniku sloučeniny, jejíž teplota tání je 151 °C až 152 °C.

Elementární analýza C21H21N3O5

Vypočteno: C, 63,79; H, 5,35; N, 10,63

Nalezeno: C, 63,67; H, 5,56; N, 10,43

NMR (CDCI3) δ 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,70 (brs, IH), 6,68 (brs, IH), 7,06 až 7,14 (m, 3H), 7,23 až 7,31 (m, 4H).

IR (chloroform) 3515 cm'¹, 3401 cm'¹,1762 cm'¹,1702 cm'¹,1655 cm'¹

• · · * · ·

krokl

85%

1-2

Příklad 2 - krok 1 _Do roztoku 110 mg (0,278 mmol) sloučeniny (1-1) v 15 ml methanolu bylo přidáno 0,56 ml (0,556 mmol) IN hydroxidu sodného a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla koncentrována ve vakuu a směs voda-led byla přidána ke zbytku. Do výsledné směsi byla přidána IN kyselina chlorovodíková (0,65 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány za vzniku sloučeniny (I2) (90 mg, výtěžek 85 %). Výsledné surové krystaly byly rekrystalizovány ze směsi methanolchloroform za vzniku sloučeniny ,j ej íž teplota rozkladu j e 211 °C až 213 °C.

NMR (DMSO-d₆) δ 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,10 až 7,31 (m, 6H), 7,46 (brs, IH), 7,73 (d, J = 4,8 Hz, IH), 8,03 (brs, IH).

IR (KBr) 3425 cm'¹, 1709 cm'¹,1668 cm'¹, 1640 cm'¹

Sloučeniny (1-3) až (1-36), které byly uvedeny v tabulkách 1 až 4 byly syntetizovány způsobem podobným tomu, který je popsán v příkladech 1 a 2

0 .. - «,

Tabulka 1

0'0 ·'·..... ··' · · · · · ‘ 0 0 • · 0 0 0 0 · • »····· 0 ·

0 0 0 · ·

00 00 000 ♦ 0· • 0 0

0 ·00 r, NH₂

R³⁶O₂C'^^sO °V-4

R«

Sloučenina č.	R36	R37	R38	Teplota tání CC)	Ή-NMR: δ CDCI₃(R'=Me), DMSO-úk(R>=H)
1-3	Me	cyklopropyl	tí	177-179	3,75 (s. 3H), 4,38 (s, 2H), 4,96 (s. 2H), 7,09 (d, J = 4,8 Hz. IH). 7,17 (d, J = 4,8 Hz. IH)
			/		4,42 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 7.19
1-4	H	cyklopropyl	tí	189-191	(d, J = 5,1 Hz, IH). 7,71 (d. J = 5,1 Hz. IH)
1-5	Me	Et		165-166	3,76 (s, 3H), 4,38 (s. 2H). 4,97 (s. 2H). 7,19 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, lH)
1-6	H	Et	or	225-227	4,55 (s, 2H>, 4,81 (s. 2H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,92 (d, J = 4,8 Hz. IH)
1-7	Me	Et	tí	162-163	2,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,24 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, IH)
1-8	- H	.......Et - -	tí -	205-206	2,78 (d. J = 7,0 Hz. 2H). 4,80 (s, 2H), 7,29 (d. J = 4,8 Hz, IH), 7.98 (d, J = 4,8 Hz, IH)
1-9	Μβ	Et		154-155	3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, IH)
1-10	H	Et	MeO—A ň	196- 197,5	3,71 (s, 3H), 4,32 (s,’2H), 4,81 (s, 2H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,80 (d, J = 4,8 Hz, lH)

« · • · · · ♦ · · · · '· · » · Φ

Tabulka 2

R^OzC

R³⁸

Sloučenina č.	R36	R³⁷	R38	Teplota táníCC)	Ή-NMR: δ CDCl₃(Ri=Me), DMS0-<fc(R>=H)
1-11	Me	Et		144-148	3,75 (s, 3H). 4,37 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,11 (d, J = 5,1 Hz, IH), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, IH)
1-12	H	Et		209-211	4,49 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,25 (d, J = 4,8 Hz. IH), 7,85 (d, J =
					4,8 Hz, IH)
1-13	Me	Me	d	182-183	2,44 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,22 (s, 2H). 4,97 (s, 2H)
1-14	H	Me	d	207-208	2,36 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,81 (s, 2H)
1-15-	Me	Et	cr	165-166	3,76 (s. 3H), 2,82 (d, J = 7,5 Hz, 2H). 4,96 (s, 2H). 7,24 (d, J = 4,8 Hz. IH). 7,48 (d. J = 4,8 Hz, IH)
1-16	H	Et	cr	203-205	2,91 (d, J = 7,8 Hz. 2H). 4,80 (s, 2H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, lH), 8,01 (d, J = 4,8 Hz, IH)

&/·'·

• · ·'· « · • ·

Tabulka 3

R³⁶

Sloučenina č.	R36	R37	R38	Teplota tánífC)	Ή-NMR: δ CDCl3(R'=Me), DMS0-A(R>=H)
1-17	Me	Et	tí	192-194	^17 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H). 4,20 (s. 2H). 4,97 (s, 2H)
1-18	H	Et	tí	207-208	2,18 (s, 3H), 4,33 (s, 2H). 4,81 (s, 2H), 7,71 (s. IH)
1-19	Me	Et	tí F	167-168	2,19 (d. J = 0,9 Hz, 3H), 3,76 (s, 3H). 4,17 (s, 2H), 4,98 (s, 2H) *
1-20	H	Et	' tí F	204-205	2,18 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,72 (d, J = 0,9 Hz, IH)
1-21	Me	Et	d/>	164,5-165,5	2,12 (d, J = 0,9 Hz, 3H)‘ 3,73 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,94 (s. 2H), 7,72 (d, J = 0,9 Hz, IH)
1-22	H	Et		192-194	2,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,80 (s, 2H)
1-23	Me	Et-	cr.....	135-136,5	2,29 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,78 (d, j = 7,5 Hz, 2H), 3,75 (s. 3H), 4,96 (s, 211), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, IH)
1-24	H	Et	cr	192-193	2,26 (s, 3H), 2,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,86 (s, IH)
1-25	Me	Et	tí~^F	187-188	2,20 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,97 (s, 2H)
1-26	H	Et	c5-^f	218-219	2,20 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,77 (s, IH)

Tabulka 4

R³⁸

Sloučenina č.	R36	R37	R38	Teplota tání (’C)	iH-NMR: 6 CDCl₃(R>=Me), DMS0-A(Ri=H)
1-27	Me	Et	\=/	134,5-136	2,03 (d. J = 0,9 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,39 (d, J = 0,9 Hz, XH)
					2,07 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 4,19 (s,
1-28	H	Et	°b	180,5-182,5	2H), 4,21 (s, 2H), 4,80 (s. 2H), 7,04 (s, 1H)
1-29	Me	Et	Ó-Q*	147-149	2,13 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,75 (d, J = 0,9 Hz, lH)
1-30	H	Et	Ó-XA	175-177	2,15 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,36 (s. 1H)
1-31	Me	Et	F	161-163	2,21 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,15(s, 2H), 4,98 (s, 2H)
1-32	H	Et	^~^F F	208-210	2,20 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,78 (d. J = 0,9 Hz, 1H)
1-33	Me	Et	0 MeO	189-190	2,18 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,06 (s, lH)
1-34	H	Et	MeO	200-201,5	2,18 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,80 (s. 2H), 7,06 (s, 1H), 7,68 (d, J'= 0,6 Hz, 1H)
1-35	Me	Et		179,5-181	2,19 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H)
1-36	H	Et		190,5-193	2,19 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,74 (d, J = 0,9 Hz. 1H)

Příklad 37

Příklad 37 - krok 1

Do roztoku 176 mg (0,430 mmol) sloučeniny (1-17), která byla syntetizována z 2,5dimethyl-3-methoxy-pyrazinu (Heterocycles, 1992, 34 (9), 1759-1771) v souladu s postupem uvedeným v příkladu 1 v 6 ml 1,4-dioxanu bylo přidáno 100 mg (0,860 mmol) oxidu seleničitého a výsledná směs byla vařena po dobu 9 hodin pod zpětným chladičem. Výsledná směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi chloroform-methanol (40:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (1-37) (63 mg, výtěžek 34 %) jako žluté krystaly.

Teplota tání: 201 °C až 202 °C

Elementární analýza C22H23Ň3Ó6

Vypočteno: C, 62,11; H, 5,45; N, 9,88

Nalezeno: C, 62,11; H, 5,46; N, 9,84

NMR (CDCI3) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,17 (brs, 1H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,56 (brs, 1H), 6,70 (brs, 1H), 7,03 až 7,10 (m, 2H), 7,20 až 7,33 (m, 4H).

IR (KBr) 3418 cm'¹, 3260 cm¹, 1758 cm¹, 1692 cm¹, 1630 cm¹, 1606 cm¹, 1502 cm'¹, 1344 cm¹, 1213 cm¹, 1159 cm'¹.

Příklad 38 • 9 • · • · krok 1 te

88%

Příklad 38-krok 1

Do roztoku 19 mg sloučeniny (1-37) v 0,5 ml methanolu a v 0,5 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,07 ml 4N hydroxidu sodného při pokojové teplotě a výsledná směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byla přidána voda a ,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla postupně promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi octan ethylnatý a hexan za vzniku sloučeniny (1-38) (16 mg, výtěžek 88 %) jako světle žluté krystaly.

Teplota tání: 211 °C až 212 °C

Elementární analýza C21H21N3O6

Vypočteno: C, 61,31; H, 5,14; N, 10,21

Nalezeno: C, 61,16; H, 5,19; N, 10,13

NMR (DMSO-d₆) δ 1,07 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H>, 431 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,31 (brs, ÍH), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J - 7,5 Hz, ÍH), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,50 (brs, ÍH), 7,68 (s, ÍH), 7,89 (brs, ÍH).

IR (KBr) 3412 cm'¹, 1712 cm'¹, 1667 cm'¹, 1501 cm’¹, 1317 cm'¹, 1227 cm’¹, 1212 cm’¹, 1163 cm’¹.

Příklad 39

NHa	krok 1	O HN'^V^Z'	krok 2	O
	59%	ŇHBOC ’ OH	52%
9		10		11
	O		O
krok 3	ΗΝ'^ν''	krok 4	hnV
86%	1 55%
	12		13

Příklad 39 - krok 1

L-valinol (9) (22,7 g (220 mmol)) byl rozpuštěn v 200 ml acetonitrilu. Směs byla přidána do roztoku 41,7 g (220 mmol) Boc-L-alaninu ve 100 ml acetonitrilu za chlazení ledem. Potom bylo přidáno 46,6 g (242 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyI)-karbodiimid hydrochloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě v atmosféře dusíku po dobu 24 hodin. Acetonitril byl odstraněn z reakční směsi za sníženého tlaku a zbytek byl nalit do 100 ml vody a extrahován octanem ethylnatým. Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek (77,5 g) byl nalit do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Po upravení pH na 2 až 3 byl celý roztok opět extrahován octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku sloučeniny (10) (35,7 g, výtěžek 59 %) jako bezbarvé

9

krystaly. Malé množství krystalů bylo rekrystalizováno ze směsi diethyléter-hexan a byly získány bezbarvé jehličky.

Teplota tání: 96,0 °C až 97,0 °C Elementární analýza Ci 8H26N2O4 Vypočteno: C, 56,91; H, 9,55; N, 10,21 Nalezeno: C, 56,77; H, 9,51; N, 10,14

NMR (CDCb) δ 0,94 (dd, J = 8,7, 6,9 Hz, 6H), 1,37 (d, J = 7,2, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,28 (brs, 1H), 3,57 až 3,77 (m, 3H), 4,14 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,6, 1H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H).

IR (CHCI3) 3626 cm'¹, 3437

AOS crrN laQA ern^ 1700 orrN

1325 cm'¹.

Příklad 39 - krok 2

Sloučenina (10) (31,5 g (107 mmol)) byla rozpuštěna ve 350 ml octanu ethylnatého. Do směsi bylo postupně přidáno 167 mg (1,07 mmol) TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l,loxidu, 1,27 g (10,7 mmol) bromidu draselného) a 268 ml 0,4N vodného NaOCl (pH bylo upraveno na 9,60 NaHCCb) při teplotě -6°C (vnitřní teplota) a výsledná směs byla míchána při stejné teplotě. Po 45 minutách byla reakční směs nalita do 100 ml vody, třepána a extrahována octanem ethylnatým. Vrstva octanu ethylnatého byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vodná vrstva byla znovu extrahována octanem ethylnatým. Po vysušení organických vrstev síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a po vysušení za sníženého tlaku bylo získáno 25,3 g světle krémově zbarvené pěny. Zbytek byl rozpuštěn v 200 ml toluenu a směs byla ponechána stát při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi hexan-ethyl acetát (7:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (11) (14,1 g, výtěžek 52 %) jako bezbarvé krystaly.

Malé množství krystalů bylo rekrystalizováno ze směsi diethyléter-hexan a byly získány bezbarvé prizmaty.

Teplota tání: 165,0 °C až 166,0 °C

Elementární analýza: C13H22N2O3

Vypočteno: C, 61,39; H, 8,72; N, 11,01

Nalezeno: C, 61,33; H, 8,74; N, 10,95

NMR (CDCb) δ 1,15 (d, J = 6,9, 6H), 1,27 (d, J = 6,9, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,39 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,90 a 6,08 (každý brs, celkově 1 H), 7,89 (brs, 1H).

IR (CHCI3) 3408 cm'¹, 1685 cm¹, 1472 cm¹, 1454 cm'¹, 1437 cm¹, 1395 cm¹, 1370 cm¹, 1325 cm'¹.

Do suspenze 1,2 g (3,99 mmol) sloučeniny (11) v 5 ml octanu ethylnatého bylo přidáno 10 ml (40,0 mmol) 4N kyseliny chlorovodíkové v octanu ethylnatém a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě. Po dvou hodinách byly vysrážené krystaly odděleny filtrací a promyty octanem ethylnatým za vzniku sloučeniny (12) (655 mg, výtěžek 86 %) jako bezbarvé krystaly.

NMR (CD3OD) δ 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,77 (s, 6H), 3,92 (m, IH), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, IH), 4,30 a 4,35 (každý singlet, celkově IH).

Pří'H.qH — Irrrdz /1

A. .S iVÁVlk I

646 (3,39 mmol) sloučeniny (12) bylo rozpuštěno ve dvou ml vody a postupně byl přidáván uhličitan sodný, až byl roztok alkalický. Reakční směs byla extrahována octanem ethylnatým a znovu dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, koncentrována ve vakuu a vysušena za sníženého tlaku za vzniku 517 mg bezbarvých krystalů. Zbytek (517 mg) byl rozpuštěn v 6,95 ml cyklohexenu a 1,4 ml methanolu a do směsi bylo přidáno 290 mg 10 % Pd-C a výsledná směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 3,5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu byl Pd-C odfiltrován, filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek (630 mg) byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně. Frakce eluující směsi toluen-ethyl acetát (1:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (13) (285 mg, výtěžek 55 %) jako bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 133,0 °C až 134,0 °C

Elementární analýza: CgH]₂N₂0.0,1 H2O

Vypočteno: C, 62,40; H, 7,99; N, 18,19

Nalezeno: C, 62,61; H, 7,98; N, 18,24

NMR (CDCb) δ 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,84 (m, IH), 7,17 (s, IH), 12,48 (brs, 1H)_:

IR (CHCb) 3373 cm'¹, 1649 cm'¹, 1612 cm'¹, 1534 cm'¹, 1467 cm'¹, 1433 cm¹, 1389 cm'¹, 1372 cm'¹.

Příklad 39 - kroky 5 a 6

K 4,09 g (26,9 mmol) sloučeniny (13) bylo přidáno 11,2 ml chloridu fosforylu a směs byla vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení reakční směsi byla směs postupně nalita na 100 ml směsi ledu a vody s 60 ml diethyléteru. Ke směsi bylo přidáno 45 ml 28 % vodného roztoku amoniaku, aby se pH upravilo na 5 až 6. Dále bylo přidáno asi 40 ml 5N hydroxidu sodného tak, aby směs byla alkalická, a potom byla extrahována diethyléterem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za normálního tlaku za vzniku 5,38 g sloučeniny (14) jako hnědého oleje.

NMR (CDC1₃) δ 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,06 (m, ÍH), 8,26 (s, ÍH).

Do roztoku 5,38 g sloučeniny (14) v 18 ml methanolu bylo přidáno 18,6 ml (93,0 mmol) % methanolátu sodného v methanolu a výsledná směs byla zahřívána po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla reakční směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl nalit do 30 ml vody a směs byla extrahována diethyléterem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za normálního tlaku za vzniku sloučeniny (15) (4,27 g, výtěžek 96 %) jako hnědý olej.

NMR (CDCb) δ 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,95 (m, ÍH), 3,96 (s, 3H), 7,85 (s, 1H).

Příklad 39 - krok 7

Za použití sloučeniny (15) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-39) syntetizována způsobem podobným tomu, který je popsán v příkladu 1.

Příklad 40

Sloučenina (1-40) byla syntetizována stejnou reakcí, jak je popsáno v příkladu 2. ___/_

Příklad 41 i·.

NH₂ krok 1

93%

krok 2

20%

OH

Příklad 41 - krok 1

Za chlazení ledem bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormethanu 7,24 g (84,0 mmol) kyseliny methakrylové, 16,3 g (84,0 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid hydrochloridu a 7,54 g (84,0 mmol) 2-amino-l-butanolu (16) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Dichlormethan byl odstraněn, ke zbytku bylo potom přidána voda a celá směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla postupně promyta 10 % kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku sloučeniny (17) (12,4 g, výtěžek 93 %) jako žlutý olej.

NMR (CDC1₃) δ 0,98 (t, J = 7,5, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 11,1, 6,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,99 (brs, 1H).

IR (CHCI3) 3428 cm'¹, 3004cm’¹,2962 cm’¹, 1711 cm'¹,1655 cm’¹, 1617 cm’¹, 1514 cm’¹.

Příklad 41 - krok 2

Do roztoku 49,0 ml (690 mmol) dimethylsulfoxidu v 50 ml dichlormethanu bylo postupně přidáno 29,5 ml (345 mmol) oxalyl chloridu při teplotě -78 °C. Po míchání směsi po dobu 10 minut byl přidán roztok 18,1 g (115 mmol) sloučeniny (17) ve 100 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi bylo přidáno 96,0 ml (690 mmol) triethylaminu a směs byla dále míchána po dobu 1 hodiny. K reakční směsi

• · ···· · · * · · • 9 ··· · · · · · · · ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· «· byla přidána 10 % kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována octanem ethylnatým.

Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu.

Zbytek byl rozpouštěn ve 300 ml dichlormethanu a 100 ml methanolu a plynný ozón byl probubláván roztokem při teplotě -78 °C. V okamžiku, když se barva reakčního roztoku změnila na modrou, bylo přidáno 36,0 ml (575 mmol) dimethylsulfidu a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu.

Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml ethanolu. Do směsi bylo přidáno 17,7 g (230 mmol) octanu amonného a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po oddestilování ethanolu byla ke zbytku přidána voda a směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografíí na silikagelové koloně. Frakce eluující octanem ethylnatým byly sebrány za vzniku sloučeniny (18)(3,19 g, výtěžek 20 %) jako bílé krystaly.

Teplota tání: 151,0 °C až 153,0 °C

FABMS (m/z) 139 ([M+H]⁺)

NMR (DMSO-d₆) δ 1,14 (t, J = 7,5 3H), 2,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 7,02 (s, ÍH), 12,0 (brs, ÍH).

IR (KBr) 2970 cnť¹, 2920 cm'¹, 1663 cm'¹, 1619 cm'¹, 1367 cm'¹.

Příklad 41 - krok 3

Směs 2,72 g (19,7 mmol) sloučeniny (18) a 13,5 ml (145 mmol) chloridu fosforylu bylo zahříváno pod zpětným chladičem po dobu 35 minut. Reakční směs byla postupně nalita na směs voda led a za míchání neutralizována 4N hydroxidem sodným. Výsledná směs byla extrahováno diethyléterem a organická vrstva byla vysušena síranem sodným. Ke zbytek získaného oddestilováním rozpouštědla za normálního tlaku bylo přidáno 44,0 ml (44,0 mmol) IN methanolátu sodného v methanolu a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Methanol byl odstraněn za normálního tlaku, potom byla ke zbytku přidána voda a směs byla extrahována diethyléterem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a po odstranění rozpouštědla za normálního tlaku byla získána sloučenina (19) (1,32 g, výtěžek 44 %) jako hnědý olej.

NMR (CDCla) δ 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,85 (s, 1H).

IR (CHC1₃) 2968 cm'¹, 1546'¹, 2962 cm'¹, 1452 cm'¹, 1369 cm'¹.

W’ ·· φφ ·« • ΦΦΦ * · • φ « φ · ♦ • · ♦»· Λ · φ • · φ φ φ »· φφ ··

Příklad 41 - krok 4

Při použití sloučeniny (19) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-41) syntetizována stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1.

Sloučeniny od sloučeniny (1-42) do sloučeniny (1-50) byly syntetizovány stejnými reakcemi, jak je popsáno v příkladu 1 až v příkladu 41. Získané výsledky jsou uvedené v tabulkách 5 až 6.

4·

Tabulka 5

R³⁸

Sloučenina č.	R36	R38	R39	Teplota táníCC)	iH-NMR: δ CDCl3(R'=Me), DMSO- <Zs(R‘=H)
1-39	Me	d	isopropyl	190-191	1,10 (d, J = 6,9 Hz. 6H), 3,73 (s_s 3H), 4,21 (s, 2H). 4,93 (s, 2H)
1-40	H	d	isopropyl	211-213	1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 4,34 (s, 2H), 4,78 (s, 2H). 7,59 (s. IH)
1-41	Me	d	Et	154-156	*3,65 (s, 3H), 4,34 (s, 2H). 4,87 (s, 2H), 7,69 (s_f lH)
1-42	H	d	Et	197-198	4,34 (s. 2H), 4,79 (s, 2H), 7,67 (s. IH)
1-43	Me	d	d.	203-205	*3,68 (s, 3H). 4,51 (s. 2H), 4,99 (s, 2H). 8,40 (s, IH)
1-44	H		d	233-234	4,50 (s. 2H), 4,91 (s, 2H), 8,38 (s. IH)
1-45	Me		isobutyl	129-130	2,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,94 (s. 2H), 7,01 (s, IH)
1-46	H :	*	isobutyl	216-217	2,30 (d. J = 6,9 Hz, 2H), 4,34 (s. 2H), 4,78 (s, 2H), 7,63 (s. IH)
1-47	Me	F	Et	151-153	*3,65 (s, 3H), 4,33 (s. 2H), 4,87 (s, 2H). 7,70 (s. lH)
1-48	H	d F	Et	202-204	4,33 (s. 2H), 4,80 (s, 2H), 7,68 (s. IH)

měřeno v DMSO-cL

Tabulka 6

R³⁸

Sloučenina č.	R3S	R3fl	R39	Teplota tánífC)	Ή-NMR: δ CDCl₃(R^l=Me), DMSO- cfc(R>=H)
TJQ ι··χν	Me	d	benzyl	178-180	*3,51 (s, 3H), 3,76 (s. 2H), 4,33 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7.84 (s. ÍH)
1-50	H	d	benzyl	200-202	*3,77 (s. 2H), 4,30 (s, 2H), 4,78 (a, 2H), 7,75 (s, 1H)

* měřeno v DMSO-dg

Příklad 51

krok 1

Příklad 51 - krok 1

2-thiofenboritá kyselina (391 mg, 3,06 mmol) a 2 ml 2M uhličitanu sodného bylo přidáno do roztoku 800 mg sloučeniny (20) (2,04 mmol) a 118 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,102 mmol) v 18 ml dimethoxyethanu-ethanolu (5:1) v atmosféře argonu a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Do reakční směsi bylo přidáno 12 ml IN kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně. Frakce eluující chloroform-ethanol (98:2) byly sebrány za vzniku sloučeniny (21) (592 mg, výtěžek 83 %) jako bezbarvé krystaly.

NMR (DMSO-d₆) δ 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,36 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (s, IH), 6,65 (m, IH), 6,74 (s, IH), 7,19 až 7,68 (m, 6H), 10,40 (brs, IH).

Příklad 51 - krok 2

Použitím sloučeniny (21) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-51) syntetizována stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, krocích 6 až 8.

Příklad 52

Sloučenina (1-52) byla syntetizována stejnou reakcí, která je popsána v příkladu 2, kde jako výchozí materiál byla použita sloučenina (1-51).

Příklad 53

I-S3 • · • · · ·

Příklad 53 - krok 1

Do roztoku 1 g sloučeniny (20) (2,55 mmol) v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 339 mg fenylacetylenu (3,31 mmol), 59 mg dichlorbis(trifenylfosfm)paladia (0,084 mmol), 45 mg jodidu měd’ného(0,24 mmol) a 490 mg triethylaminu (4,84 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin v atmosféře argonu. Po skončení reakce bylo k výsledné směsi přidána 2N kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně k získání sloučeniny (22) (844 mg, výtěžek 90 %) jako bezbarvé krystaly.

NMR (DMSO-d₆) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,46 (q, = 7,5 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,26 až 7,61 (m, 8H), 10,40 (brs, 1H).

Příklad 53 - krok 2

Za použití sloučeniny (22) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-53) syntetizována stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, krocích 6 až 8.

Příklad 54

Sloučenina (1-54) byla syntetizována stejnou reakcí, která je popsána v příkladu 2, kde jako výchozí materiál byla použita sloučenina (1-53).

Příklad 55

Příklad 55 - krok 1

Oxid měďnatý (1,11 g, 14,0 mmol) byl přidán do roztoku 1,47 g sloučeniny (20) (3,50 mmol), 490 mg fenolu (5,21 mmol) a 1,48 g uhličitanu draselného (40,5 mmol) v 7 ml pyridinu a výsledná směs byla vařena po dobu 21 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Reakční směs byla zředěna chloroformem, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn octanem ethylnatým, dvakrát promyt IN roztokem hydrogensíranu sodného, zbytek byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridů s?fc67

sodného, vysušena síranem sodným. Zbytek získaný odstraněním rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, byl nanesen na silikagelovou kolonu. Frakce eluující n-hexan-ethylacetát (5:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (23) (1,35 g, výtěžek 100 %) jako bezbarvý olej.

NMR (CDC1₃) δ 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,28 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,62 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,79 až 7,05 (m, 4H), 7,17 až 7,24 (m, 3H) 7,38 až 7,48 (m, 2), 8,75 (s, IH).

Příklad 55 - krok 2

Za použití sloučeniny (23) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-55) syntetizována stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, krocích 6 až 8.

Příklad 56

Sloučenina (1-56) byla syntetizována stejnou reakcí, která je popsána v příkladu 2, kde jako výchozí materiál byla použita sloučenina (1-55).

Příklad 57

1-57

Příklad 57 - krok 1

Sloučenina (24) (860 mg, 2,38 mmol) a 394 mg sulfid fosforečného (2,77 mmol) byly rozpuštěny v 8 ml pyridinu a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Když byla reakce ukončena, výsledná směs byla zředěna vodou a extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou a dále postupně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelové koloně k získání sloučeniny (25) (559 mg, výtěžek 62 %) jako žluté krystaly.

»»

NMR (DMSO-d₆) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,33 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,21 až 7,47 (m, 7H), 12,02 (brs, 1H).

Příklad 57 - krok 2

Do roztoku 250 mg sloučeniny (25) (0,66 mmol) v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 275 mg uhličitanu draselného (1,99 mmol), 155 mg bromoctanu t-butylnatého (0,79 mmol) a 11 mg jodidu draselného (0,066 mmol) a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Po skončení reakce byla výsledná směs okyselena 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelové koloně k získání sloučeniny (26) (328 mg, výtěžek 100 %) jako žlutý olej.

NMR (CDC1₃) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,13 až 7,36 (m, 7H).

Příklad 57 - krok 3

Za použití sloučeniny (26) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-57) syntetizována stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, kroku 8.

NMR (CDCb) δ 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,24 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,70 (q, J =

7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,67 (brs, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J =

0,9 Hz, 1H), 7,07 (brs, 1H), 7,15 až 7,38(m, 7H). Teplota tání: 138 °C až 139 °C.

Příklad 58

Příklad 58 - krok 1

Sloučenina (1-57) (46 mg, 0,082 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml dichlormethanu. Do směsi byl přidán 1 ml kyseliny trifluoroctové a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po

dobu 4,5 hodiny. Kyselina trifluoroctová byla odstraněna destilací. Ke zbytku byla přidána voda a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly promyty vodou a vysušeny za vzniku sloučeniny (1-58) (37 mg, výtěžek 89 %) jako žlutý prášek.

NMR (DMSO-dó) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,64 (d, J = 6,6 Hz, IH), 7,23 až 7,51 (m, 7H), 7,48 (s, IH), 7,82 (brs, IH), 8,20 (brs, IH).

Teplota tání: 103 °C až 105 °C.

Příklad 59

1-59

Příklad 59 - kroky 1 až 3

Do roztoku 1,01 g sloučeniny (27) (4,94 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 3,90 ml N-butyllithia v hexanu (1,53 M, 5,97 mmol) při teplotě -20 °C a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za stejných podmínek. Do směsi bylo přidáno 0,795 ml 4fluorobenzaldehydu (7,41 mmol) při teplotě -20 °C a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut za stejných podmínek. Do reakční směsi bylo přidáno 5 ml vodného chloridu amonného, 5 ml vody a octan ethylnatý za chlazení ledem. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta vodou, « «444*4 * · ·· · · esce e β ·« ·· ··'· ·· * nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Olejovitý zbytek (sloučenina (28)) získaný odstraněním rozpouštědla pomocí destilace za sníženého tlaku byl použit v následující reakci bez jakéhokoliv čištění.

Chlorotrimethylsilan (7,95 ml, 62,6 mmol) byl pomalu přidán do suspenze 9,44 g jodidu sodného (63,0 mmol) v 11 ml acetonitrilu při pokojové teplotě a výsledná směs byla míchána 15 minut za stejných podmínek. Do směsi byl pomalu přidán roztok sloučeniny (28), získaný v předcházejícím kroku v 15 ml acetonitrilu za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2,75 hodiny. Reakční směs byla nalita na směs vody s ledem a byl přidán octan ethylnatý, aby se oddělila organická vrstva. Vodná vrstva byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla postupně promyta 25 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml 10 % thiosíranu sodného, 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Olejovitý zbytek (sloučenina (29)) získaný odstraněním rozpouštědla pomocí destilace za sníženého tlaku byl použit v následující reakci bez jakéhokoliv čištění.

Ke sloučenině (29) získané tak, jak bylo popsáno výše, bylo přidáno 15 ml 36 % kyseliny chlorovodíkové při pokojové teplotě a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Ke směsi bylo přidáno 15 vody za chlazení ledem. Nerozpuštěná látka byla odfiltrována, promyta vodou, éterem a vysušena za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny (30) (1,08 g, výtěžek 81 %) jako bezbarvý prášek.

NMR (CDC1₃) δ 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 7,02 až 7,16 (m, 7H).

Příklad 59 - kroky 4 až 5

Chlorid fosforylu (2 ml) byl přidán do 1,00 g sloučeniny (30) (3,70 mmol) při pokojové teplotě, výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a potom byl nadbytek chloridu fosforylu odstraněn destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán led a směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla dvakrát promyta 10 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Krystalický zbytek (sloučenina (31)) získaný oddestilováním rozpouštědla pomocí destilace za sníženého tlaku byl použit v následující reakci bez jakéhokoliv čištění.

Do suspenze sloučeniny (31) a 1,32 g p-toluensiřičitanu sodného (7,41 mmol) v 10 ml ethanolu bylo přidáno 0,11 ml IN kyseliny chlorovodíkové (0,11 mmol) při pokojové teplotě a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena za chlazení ledem. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány, čtyřikrát promyty, 5 ml ·· i·' studeného ethanolu a potom vysušeny za snížené tlaku za vzniku sloučeniny (32) (1,28 g, výtěžek 85 %).

NMR (CDC1₃) δ 2,31 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,9 až 7,07 (m, 5H), 7,30 až 7,35 (m, 3H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Příklad 59 - krok 6

Methylester kyseliny glykolové (0,675 ml, 8,57 mmol) byl pomalu přidán do suspenze 249 mg hydridu sodného (60 %, 6,22 mmol) v 10 ml dimethylformamidu za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 10 minut. K výsledné směsi byl přidán 1,00 g sloučeniny (32) (2,45 mmol) při pokojové teplotě a výsledná směs byla míchána za stejných podmínek po dobu 50 minut. Reakční směs byla nalita na směs 10 % kyseliny chlorovodíkové a vody s ledem a organická vrstva byla vytřepána éterem. Vodná vrstva byla extrahována éterem. Organická vrstva byla dvakrát promyta 20 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody, 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Hexan byl přidán ke krystalickému zbytku získaného odstraněním destilací rozpouštědla za sníženého tlaku a směs byla zahřáta za vzniku kaše. Krystaly byly odfiltrovány, promyty hexanem a potom vysušeny za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny (33) (654 mg, výtěže 78 %)

NMR (CDCI3) δ 2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 0,8,1,4 Hz, IH), 6,96 (m, 2H), 7,09 (m, 2H).

Příklad 59 - krok 7

Dichlorid kyseliny šťavelové (0,460 ml, 5,27 mmol) byl po kapkách přidán do roztoku 565 mg sloučeniny (33) (1,65 mmol) a 0,580 ml N-methylmorfolinu (5,28 mmol) v 5,5 ml dichlormethanu za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za stejných podmínek. Reakční směs byla nalita na směs 2 ml 28 % vodného amoniaku, 5 ml ledové vody a octanu ethylnatého. Nerozpustná látka byla odstraněna filtrací s Celitem. Do filtrátu bylo přidáno 8 ml 10 % vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelu. Frakce eluující octanem ethylnatým byly sebrány za vzniku sloučeniny (1-59) (35,4 mg, výtěžek 5 %) jako krystaly. Výsledné krystaly byly rekrystalizovány ze směsi octan ethylnatýhexan.

Teplota tání: 212°Caž214°C

NMR (CDC1₃) δ 2,30 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,50 (brs, IH), 6,60 (brs, IH), 6,92 (d, J = 0,9 Hz, IH), 6,95 až 7,11 (m, 4H).

Příklad 60

Příklad 60 - krok 1

4N hydroxid sodný (0,0500 ml, 0,200 mmol) byl přidán do směsi 19,8 mg sloučeniny (I59) (0,0479 mmol) 0,5 ml methanolu a 0,5 ml tetrahydrofuranu při pokojové teplotě a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za stejných podmínek. Ke směsi bylo přidáno 0,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem a výsledná směs byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z octanu ethylnatého, methanolu za vzniku sloučeniny (1-60) (19,0 mg, výtěžek 99 %) jako krystaly.

Teplota tání: 239, 5°C až 242,5 °C

NMR (DMSO-dé) δ 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7,48 (brs, IH), 7,85 (brs, IH).

Příklad 61 ί*

U-!

•44

4'

41

Příklad 61 - krok 1

Sloučenina (34) (18,2 g, 0,160 mol) a 9,43 g 90 % acetaldehydu (0,190 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml kyseliny octové. K výsledné směsi byla přidána směs 300 mg lO % paladia na uhlíku jako katalyzátor v 0,63 ml piperidinu (6,37 mmol) v 10 ml kyseliny octové a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin v atmosféře vodíku za tlaku od 1 do 2 atmosfér. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát byl zředěn toluenem, promyt vodou a po destilaci za sníženého tlaku byla získána sloučenina (35) (20,0 g, výtěžek 88 %) mající teplotu varu od 92 °C do 94 °C (13 mmHg) jako bezbarvý olej (odkaz na OS, III, 385 1955; J. Am. Chem. Soc., 66, 886 1944)

Příklad 61 - krok 2

Směs 46,0 g sloučeniny (35) (0,326 mol), 77,1 g bromoacetaldehyd diethylacetalu (0,391 mol), 54,0 g uhličitanu draselného (0,391 mol) a dimethylformamidu (230 ml) byla míchána za zahřívání na teplotu 70 °C po dobu 72 hodin v atmosféře dusíku. Dimethylformamid byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována toluenem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny (36) mající teplotu varu od 105 °C do 106 °C (1 mmHg) (44,3 g, výtěžek 56 %) jako bezbarvý olej.

NMR (CDCb) δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H),

1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 až 2,08 (m, 3H), 2,39 (dd, J = 13,6, 8,2 Hz, IH), 3,45 až 3,76 (m, 4H), 4,16 až 4,33 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 8,2,4,0 Hz, IH).

Příklad 61 - krok 3

Směs 168 g sloučeniny (36) (0,691 mol), 74,6 g octanu draselného (0,760 mol) a dimethylsulfoxidu (336 ml) byla zahřívána v atmosféře dusíku na olejové lázni při teplotě 160 °C po dobu 15 bodin. Po ochlazení byla přidána voda a směs byla extrahována éterem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena síranem bořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny (37) mající teplotu varu od 133 °C do 137 °C (33 mmHg) jako bezbarvý olej (112,4 g, výtěžek 88 %).

NMR (CDCb) δ 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,58 až 1,99 (m, 4H), 2,59 až 2,73 (m, IH), 3,48 až 3,81 (m, 4H), 4,68 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, IH).

Příklad 61 - krok 4

Do suspenze 1,53 g hořčíku (63,0 mmol) a 0,26 ml 1,2-dibromethanu (3,00 mmol) v 50 ml éteru byl po kapkách přidán roztok 12,2 g 2-bifenylmethylchloridu (60, mmol) v 24 ml éteru za chlazení ledem. Výsledná směs byla zahřáta na pokojovou teplotu dokud nebyl hořčík rozpuštěn. Roztok 9,26 g sloučeniny (37) (50,0 mmol) ve 28 ml éteru byl přidán ke směsi za pokojové teploty a výsledná směs byla míchána po dobu 16 hodin a potom vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Vodný roztok (25 ml) chloridu amonného (5,35 g) byl přidán k reakční směsi za chlazení ledem, výsledná směs byla okyselena 63 ml 2N kyseliny sírové a míchána za chlazení ledem po dobu 30 minut a dále při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována toluenem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelu. Frakce eluující octanem ethylnatým-toluen (1:9) byly sebrány za vzniku sloučeniny (38) jako bezbarvý olej (17,6 g, výtěžek 99 %).

NMR (CDCb) δ 0,68 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 až 1,44 (m, 2H), 1,50 až 1,62 (m, IH), 1,87 až 1,96 (m, IH), 2,50 (m, IH), 3,24 až 3,58 (m, 4H), 3,74 (d, J = 16,8 Hz, IH), 3,82 (d, J = 16,8 Hz, IH), 4,27 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,15 až 7,42 (m, 9H).

Příklad 61 - krok 5

Do roztoku 3,00 g sloučeniny (38) (8,50 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové při pokojové teplotě a výsledná směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, směs byla extrahována éterem a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 30 ml tetrahydrofuranu. K výsledné směsi byl přidán allylamin (0,77 ml, 10,02 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku byl zbytek zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelu. Frakce eluující hexan-octan ethylnatý (50/1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (39) (1,92 g, výtěžek 75 %) jako bezbarvý olej.

NMR (300 M, CDCls) δ 1,15 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,42 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,00 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 17,5 Hz, IH), 4,91 (d, J = 10,2 Hz, IH), 5,53 (m, IH), 6,05 (s, lH), 6,51 (s, IH), 6,87 (m, IH), 7,20 až 7,50 (m, 8H).

Příklad 61 - krok 6

Do roztoku 200 mg sloučeniny (39) (0,67 mmol) ve 2 ml toluenu bylo přidáno 0,104 ml chlorouhličitanu methylnatého (1,34 mmol) a 153 mg chloridu hlinitého (1,00 mmol) při pokojové teplotě a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do vody, extrahována éterem a organická vrstva byla po promytí vodou vysušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelu. Frakce eluující hexan-octan ethylnatý (10:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (40) (140 mg, výtěžek 59 %) jako bezbarvý olej.

NMR (300 M, CDC1₃) δ 1,14 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,38 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H),

3,83 (s, 2H), 4,46 (d, J = 17,1 Hz, IH), 4,60 (m, 2H), 4,83 (d, J = 10,5 Hz, IH), 5,64 (m, IH), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,89 (s, 1), 7,20 až 7,50 (s, 8H).

Příklad 61 - krok 7

Do roztoku 710 mg sloučeniny (40) (1,98 mmol) v 7 ml acetonitrilu byl přidán 1,00 g jodu (7,92 mmol) při pokojové teplotě a směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 20 hodin. Do reakční směsi byl přidán octan ethylnatý a výsledná směs byla promyta v vodným siřičitanem sodným, dále vodou a byla vysušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v hexan-octan ethylnatý (1:1) a přefiltrován skrz silikagelovou vrstvu. Eluent byl koncentrován ve vakuu za vzniku sloučeniny (41) (919 mg, 99 %) jako bezbarvá amorfní látka.

NMR (300 Μ, CDC1₃) δ 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,15 (t, J - 7,59 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,87 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,20 až 7,50 (s, 8H).

Příklad 61 - krok 8

Do roztoku 900 mg sloučeniny (41) (1,91 mmol) v 10 ml toluenu bylo přidáno 0,43 ml 1,8diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu (2,88 mmol) při pokojové teplotě a směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografii na silikagelu. Frakce eluující hexan-octan ethylnatý (4:1) až (2:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (42) (620 mg, výtěžek 95 %) jako bezbarvý olej.

NMR (CDCb) δ 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 23H), 2,37 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 4,06 (s, 2HV 4.41 řd. J = 2.1 Hz. 1HV 4.87 řd. .T = 2.1 Hz. 1ΗΪ 6.88 fd. T = 7.5 Hz 1H1 7 00 ís 11-Π 7,30 až 7,50 (m, 8H).

Příklad 61 - krok 9

Do roztoku 550 mg sloučeniny (42) (1,61 mmol) v 10 ml 99 % ethanolu bylo přidáno 3,72 g octanu amonného a směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl promyt vodou a rozpuštěn v chloroformu. Dále byl do směsi přidán octan ethylnatý a směs byla koncentrována. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány za vzniku sloučeniny (43) (338 mg, výtěžek 62 %) jako bezbarvé krystaly.

Teplota tání: 238 °C až 239 °C.

NMR (DMSO-dé) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,20 až 7,50 (m, 8H), 10,35 (s, 1H).

Příklad 61 - krok 10

Za použití sloučeniny (43) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-21) syntetizována stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, krocích 6 až 8.

Příklad 62

Sloučenina (1-22) byla syntetizována stejnou reakcí, která je popsána v příkladu 2, kde jako výchozí materiál byla použita sloučenina (1-21).

Příklad 63

1-17

Příklad 63 - krok 1

Do roztoku 7,65 g chloridu hlinitého (57,4 mmol) v 60 ml nitromethanu bylo přidáno po kapkách 6,65 ml benzoyl chloridu (57,3 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána po dobu 15 minut za stejných podmínek. Do směsi byl přidán po kapkách roztok 2,93 g sloučeniny (44) (která může být syntetizována v souladu s metodou popsané v Eur. J. Med. Chem., 28, 481 (1993)) ve 40 ml nitromethanu za chlazení ledem během 20 minut a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za stejných podmínek a dále byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita na směs vody s ledem s octanem ethylnatým, aby se separovala organická fáze. Vodná vrstva byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta 10 ml 28 % vodného roztoku amoniaku, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií na silikagelu. Frakce eluující nhexan-octan ethylnatý (4:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (45) (4,20 g, výtěžek 85 %) jako bezbarvý olej.

NMR (CDC1₃) δ 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,55 (qd, J = 7,5, 0,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,85 (dt, J = 2,7,0,6 Hz, 1H), 7,46 až 7,53 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 9,48 (brs, 1H).

Příklad 63 - krok 2

Do roztoku 776 mg sloučeniny (45) (3,02 mmol) v 15 ml methanolu bylo přidáno 134 mg tetrahydrogenboritanu sodného (3,55 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána po dobu 20 minut za stejných podmínek. Vodný chlorid amonný (3 ml), voda a octan ethylnatý byly přidány do reakční směsi za chlazení ledem, aby se separovala organická vrstva. Vodná vrstva byla extrahována octanem ethylnatým. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným • 4' · · • · ·

44 roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl použit v následující reakci bez jakéhokoliv čištění.

Do suspenze 2,70 g jodidu sodného (0,18 mmol) ve 3 ml acetonitrilu bylo pomalu přidáno 2,30 ml chlortrimethylsilanu (18,1 mmol) při pokojové teplotě a směs byla míchána po dobu 15 minut za stejných podmínek. Do směsi byl pomalu přidán roztok zbytku získaný výše v 9 ml acetonitrilu za chlazení ledem a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 35 minut. IN hydroxid sodný (10,5 ml) byl přidán do reakční směsi za chlazení ledem a výsledná směs byla dvakrát extrahována 30 ml octanu ethylnatého. Organická vrstva byla postupně promyta 30 ml 3 % vodného thiosíranu sodného, 30 ml vody, 15 nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Frakce eluující n-hexan-octan ethylnatý (5:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (46) (647 mg, výtěžek 88 %) jako bezbarvé krystaly.

NMR (CDC1₃) δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (s,

2H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,12 až 7,17 (m, 2H), 7,20 až 7,34 (m, 3H), 8,56 (brs, ÍH).

Příklad 63 - krok 3

Roztok 104 mg sloučeniny (46) (0,427 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu byl přidán po kapkách do 26,2 mg hydridu sodného (60 %) (0,655 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do výsledné směsi bylo přidáno 0,0554 ml allyl bromidu (0,640 mmol) za stejných podmínek a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi byly přidány voda a éter za chlazení ledem, aby se separovala organická vrstva. Vodná vrstva byla extrahována éterem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Frakce eluující n-hexan-octan ethylnatý (10:1) byly sebrány za vzniku sloučeniny (47) (80,4 mg, výtěžek 66 %) jako bezbarvý olej.

NMR (CDCI3) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s,

2H), 4,70 (ddt, J = 17,1, 1,6, 1,6 Hz, ÍH), 4,80 (dt, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 5,01 (ddt, J = 10,2, 1,6, 1,6 Hz, ÍH), 5,84 (ddt, J = 17,1, 10,2, 4,8 Hz, ÍH), 6,93 (s, ÍH), 7,02 (m, 2H), 7,1 až 7,30 (m, 3H).

Příklad 63 - krok 4

Za použití sloučeniny (47) jako výchozího materiálu byla sloučenina (1-17) syntetizována stejným způsobem, který je popsán v příkladu 61, krocích 7 až 10.

Příklad 64

Sloučenina (1-18) byla syntetizována stejnou reakcí, která je popsána v příkladu 2, kde jako výchozí materiál byla použita sloučenina (1-17).

Sloučeniny (1-61) až (1-106) byly syntetizovány stejnou reakcí, která je popsána v příkladech 1 až 64, výsledky j sou ukázány v tabulkách 7 až 13.

fc fc fc ·· • · • · ► · ··· · ► · · ·· ··

Tabulka 7

R³⁸

'Sloučenina č.	R36	R38	Teplota tání (’C)	Ή-NMR: δ CDCla/R^Me). DMSO-ďí(R»=H)
1-51	Me	d^	134,5-136	2,03 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,17 (s. 2H). 4,94 (s, 2H). 6,39 (d, J = 0,9 Hz. ÍH)
1-52	H	d-v	180,5-182,5	2,07 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 4,19 (s. 2H). 421 (s. 2H). 4,80 (s. 26). 7,04 (s. ÍH)
1-53	Me		147-149	2,13 (d. J = 0,9 Hz. 3H). 3,74 (s. 3H), 4,06 (s. 2H). 4,95 (s. 2H). 6,75 (d. J = 0,9 Hz, ÍH)
1-54	H		175-177	2,15 (s. 3H). 4,18 (s. 2H). 4,80 (s. 2H). 7,36 (ε, ÍH)
I--55	Me	0-°-®	161-163	3,21 (d, J = 0,9 Hz, 3H). 3,76 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,98 (s, 2H)
1-56	H	o-°o	208-210	2,20 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,78 (d, J = 0,9 Hz, ÍH)
1-61	Me		189-190	2,18. (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,06 (s, ÍH)
1-62	H		200-201,5	2,18 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H). 424 (s, 2H), 4,80 (s. 2H), 7,06 (s, ÍH), 7,68 (d, J = 0,6 Hz, ÍH)
1-63	Me	óyy	179,5-181	2,19 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 8,76 (s, 3H), 420 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H)
1-64	H	dV~	190,5-193	2,19 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 48I (s, 2H), 7,74 (d, J = 0,9 Hz. ÍH)

měřeno v DMSO-dg • · ·« ♦· ·· ······· · 1 • ······ · · ·· · ·· · · · · · · ·· ·· ·· ··· ββ

Tabulka 8

ρ38

Sloučenina č.	R36	R³⁸	Teplota táníCC)	Ή-NMR: δ CDCl3<R>=Me), DMSO-deCR^H)
1-65	Me			*2,14 (d, J=0,6 Hz, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,88 (s. 2H), 7,31 (d, J=0,6 Hz. 1H)
1-66	Η			2,15 (s. 3H), 4,21 (s. 2H). 4,72 (s, 2H), 7,38 (s. 1H)
1-67	Me	d^~^oMe		2.12 Cd, J=1.2 Hz. 3H). 3.74 (s, 3H), 3,88 (s. 3H), 4,09 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,76 (d, J=1 2 Hz. 1H)
1-68	Η	d-O—		2,14 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,32 (s, lH)
1-69	Me	C5O~^M·	167,5-169,5	2,17 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). 4,09 (s. 2H), 4,94 (s, 2H). 6,76 (d, J=0,9 Hz, 1H)
1-70	Η	d~Cd^Me	179,5-181,5	2,14 (s, 3H), 2,36 (s. 3H), 4,19 (s, 2H), 4,79 (s. 2H). 7,34 (s, 1H)
1-71	Me	<5-^	190-192	2,16 (d, J=0,6 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,27 (s, 2H). 4,95 (s. 2H), 7,20 (d, J=0,6 Hz, 1H)
1-72	Η	cPc Ο	131-133	2,14 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,39 (s, 1H)
1-73	Me		215-217	*2,14 (d, J=0,9 Hz, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,90 Cs, 2H), 7,44 (d, J=0,9 Hz, lH)
ϊ-74	Η		189-191	2,15 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,40 (s, 1H)

měřeno v DMSO-dg • 4

R³⁸

Sloučenina č.	R36	R³⁷	R38	R39	Teplota tání CC)	iH-NMR: δ CDCl3(R'=Me). DMSO- A(R'=H)
1-75	Me	cyklo- propyl	-O	Me	210211,5 '	'2,15 (d. J=0,9 Hz, 3H). 3,74 (s, 3H). 4 34 (s, 2H), 4,96 (s. 2H), 6,99 (d, J=0,9 IH)
1-76	H	cyklo- propyl	O	Me	134,5- 196	2,15 (d. J=0,6 Hz, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,79 (s. 2H). 7,62 (d. J=0,6 Hz. IH)
1-77	Me	cyklo- propyl	-O~^F	Me	179- 182,5	2,16 (d, J=0,9 Hz. 3H). 3,75 (s, 3H), 4,31 (s, 2H). 4,96 (s, 2H), 6,96 (d, J=0,9Hz. IH)
Ι-Ύ8	H	cyklo- propyl		Me	.185-187	2,16 (d, J=0,9 Hz, 3H). 4,37 (s. 2H), V⁹ («· 2H), 7,64 (d. J=0,9 Hz, IH)
1-79	Me	Et	o	O	193-194	3,74 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,05 (s, IH)
1-80	H	Et	—o	-Ό	227-230	4,34 (s, 3H), 4,77 (s. 2H), 7,58 (s, IH)
1-81	Mě	Et	do	-Ό	161,5- 162,5	3,72 (s, 3H). 4,10 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,74 (s, IH)
1-82	H	Et	do	O	200- 201,5	4,23 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,48 (s, IH)

··· ·· ·* « « · • · · · • · · ·· β β * ·· ··

·· ·· ·· » ίββ

Μ

Tabulka 10

ρ3β

Sloučenina Č.	R36	R3⁷	R3S	R39	Teplota tání CC)	‘H-NMR: δ CDCla(R‘=Me), DMSO- ďd(R’=H)
1-83	Me	Me	d	Me	205-207	2,18 (d, J=1 2 Hz, 3H), 2.42 (s. 3H), 3,74 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,11 (d. J=l,2 Hz, 1H)
1-84	Η	Me	d	Me	199,5- 201	2,19 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7 77 (d, J=0,9 Hz. 1H)
1-85	Me	Et	-Q-“·	Me	203-204	2,23 (d. J=l,2 Hz, 3H). 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,25 (s, 2H). 4,97 (s, 2H), 7,22 (d, J=l,2 Hz, 1H)
1-86	Η	Et	“Q“⁸	Me	'216,5- 218	2,21 (s, 3H). ^32 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,80 (s, 2H). 7,78 (s, 1H)
1-87	Me	Et		Me	186-187	2,16 (d, J=0,9 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,32 (d, J=l,5 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,05 (d, J=0,9 Hz, 1H)
1-88	Η	Et	oi	Me	211-213	^17 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,72 (s, 1H)

&

• 9 9 99

9 9

9 9 9

9 99 9

Tabulka 11

R³⁸

Sloučenina č.	R36	R38	Teplota tání CO	Ή-NMR: δ CDCl3(R'=Me), DMSO-úWR^H)
1-89	Et	~O^_f	184-186	1,81 (t, J=7,8 Hz, 3H), 2,18 (s. 3H), 4,17 (s, 2H), 4,22 (q, J=7,8 Hz, 2H), 4,94 (s. 2H). 6,96 (s. 1H)
1-90	Et		172-173	1,26 (t, J=7,Ž Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 4,05 (s. 2H). 4,21 (q. J=7,ž Hz. 2H), 4,92 <6, 2H). 6,75 (s. 1H)
1-91	Et		160-161	1,26 (t. J=7,2 Hz. 3H). 2,14 (d. J=l,2 Hz, 3H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H). 4,25 (s, 2H). 4,93 (s, 2H). 6,85 (d. J=l,2 Hz, lH)
1-92	Et		185-186	1,26 (t. J=7 2 Hz, 3H), 2,13 (d, J=0,9 Hz, 3H). 4,16 (s, 2H), 4^22 (q, J=7,2 Hz. 2H). 4,92 (s. 2H), 6,79 (d, J=0,9 Hz. 1H)
1-93	Pr	~O^f	182-183	0,89 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,63 (m. 2H), 2,17 (s, 3H), 4,12 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,17 (s. 2H), 4,95 (s, 2H), 6,97 (s, 1H)
1-94	Pentyl		175-176	0,88 (t. J=6,9 Hz. 3H). 1,29 (m 4H), 1,62 (m, 2H), ^17 (s, 3H), 4,15 (t. J=6,6 Hz. 2H). 4,17 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,97 (s, lH)
1-95		^_O^_f	139-140	^19 (s, 3H), ^50 (m, 4H), 3,66 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,71 (t, J=4,5 Hz, 4H), -V 17 (s, 2H). 4,30 (t, J=5,7 Hz, 2H). 5,03 (s. 2H). 6,97 (s, 1H)
1-96		(/o		^14 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), Z66 (m, 2H). 3,70 <m, 4H), 4,06 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,75 (s. lH)

*

R³⁸

Sloučenina č.	R36	R“	Teplota tání CC)	‘H-NMR: 6 CDCÍ3(R‘=Me), DMSO-rfe(Ri=H)
1-97	a-	d^		2,15 (s. 3H), 2,49 (m, 4H), ^65 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,70 (m. 4H). 4,26 (s, 2H). 4,29 (t. J=5,4 Hz. 2H). 5,01 (s. 2H), 6,85 (s. IH)
1-98		d-c*		2,13 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,402,80 (ro 6H). 3,66-3,78 (m, 4H). 4,16 (s, 2H). 4,26-4,36 (m. 2H), 5,01 (s. 2H). 6,80 (d, J=0,9 Hz. IH)
1-99	Na	-O~^f	250-265	*2,18 (s, 3H). 4,28 (s. 2H). 4,81 (s. 2H), 7,31 (s, IH)
1-100	Na			**2,14 (d, J=0,9 Hz, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,99 (d, J=0,9 Hz, IH)
1-101	Na	d^		*2,15 (d, J=0,9 Hz, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,05 (d, J=0,9 Hz, IH)
1-102	Na		260-263	**2,12 (d, J=0,9 Hz, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,42 (s. 2H), 7,21 (m, IH)

* měřeno v CD3OD měřeno v DMSO-cU • 8

8

Tabulka 13

R³⁸

Sloučenina č.	R36	Teplota taní CC)	Ή-NMR: δ CDCh>(R‘=Me). DMSO-ď«(R‘=H)
1-103	Me^^O—z- lf 0	147-148	2,12 (s, 3H), 2,18 (s. 3H). 4,18 (s, 2H), 5,01 (s, 2H). 5,81 (s, 2H), 6,97 (s, lH)
1-104	>1^ o	143-144	1,20 (s, 9H). 2,17 (s, 3H), ^17 (s. 2H), 5,01 (s. 2H). 5,81 (s. 2H), 6,97 (s, IH)
1-105	MeO^O-^x- 0	148-150	2,18 (s, 3H). 3,83 (s, 3H), 4,17 (s. 2H). 5,02 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,97 (s, IH)
1-106	rr°¥°r O Me	125-130	1,10-^00 (m, 10H), 1,53 (d. J=5,7 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,65 (m, lH), 4,94 (á, J=15,9 Hz, IH), 5,00 (d, J=15,9 Hz, IH), 6,82 (q, J=5,7 Hz, lH), 6.98 (s. IH)

Sloučeniny ukázané v následujících tabulkách od 14 do 25 mohou být syntetizovány v souladu s metodami, které jsou popsány výše v příkladech. Zkratky použité v tabulkách od do 25 jsou: AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, BA, BB, BC, BD, BE, BF, BG, BH, BI, BJ,

BK, BL, BL, BM, BN, BO, BP, BQ, BR, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY, BZ, CA, CB, CC,

CD, CE, CF, CG, CH, CI, CI, CJ, CK, CL, CM a CN ukazují substituenty popsané níže.

AA	“O	AE	h₂c
AB	^H2^CHO	AF
AC	H₂C —OMe	AG	Η₂0Η20-θ
AD	CH2

	• · 99			9 9	9	• 9
•	• ·	9	9	9	9 9	9 9 9

•	• · ·	9 9	9	9	•	9 9 ·
«	9	9	9	9	9	• ·
	9 9 9 9			9 9	99 9	• · ·

ΒΑ		ΒΟ	ζ^-.-θ-_Μβ	cc	d-co
ΒΒ		ΒΡ	-0-0	CD
BC		BQ	-ΟΌ-	CE	d-$o
BD	CX~^OMe	BR	-Χ2)>-χ^>-^οΜ^β	CF	'PÁD
ΒΕ	ΧηΡ F	BS	tw	CG	do
BF		ΒΤ	d-O“^F	CH	H-°o
BG		BU		Cl	φο F
ΒΗ	'χ^—ζ3Χ°^Μ®	BV	^lý-OCFa	CJ	w
ΒΙ	F	BW	^^-OPr	CK	dxt_F
BJ	C^~CD”^cF3	ΒΧ	d-=	CL
ΒΚ	c5~^oHO^>f	ΒΥ	d-*	CM	sdo
BL		ΒΖ	—^^--GFg	CN
ΒΜ	d --^0^	CA	d-co
ΒΝ	ζ^ -. ζ^-ΟΜβ	CB	tí-<3

;ř

Tabulka 14

Sloučenina č.	R³⁷	OO	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	_R38	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁸	R³⁹
II-1	Me	BA	Me	Π-41	Et	BA	Me	Π-81	Ph	BA	Me
II-2	Me	BB	Me	11-42	Et	BB	Me	H-82	Ph	BB	Me
Π-3	Me	BC	Me	Π-43	Et	BC	Me	Π-83	Ph	BC	Me
II-4	Me	BD	Me	11-44	Et	BD	Me	Π-84	Ph	BD	Me
II-5	Me	BE	Me	Π-45	Et	BE	Me	Π-85	Ph	BE	Me
II-6	Me	BF	Me	Π-46	Et	BF	Me	Π-86	Ph	BF	Me
II-7	Me	BG	Me	Π-47	Et	BG	Me	Π-87	Ph	BG	Me
II-8	Me	BH	Me	Π-48	Et	BH	Me	Π-88	Ph	BH	Me
II-9	Me	BI	Ά <_ LVIC	TT ΛΠ 11-^7	J3l	BI	ΑΛα ívjlk,	Π-89	Ph	BI	Me
II-10	Me	BJ	Me	Π-50	Et	BJ	Me	11-90	Ph	BJ	Me
II-11	Me	BK	Me	Π-51	Et	BK	Me	Π-91	Ph	BK	Me
11-12	Me	BL	Me	Π-52	Et	BL	Me	Π-92	Ph	BL	Me
11-13	Me	BM	Me	Π-53	Et	BM	Me	11-93	Ph	BM	Me
11-14	Me	BN	Me	11-54	Et	BN	Me	11-94	Ph	BN	Me
II-15	Me	BO	Me	11-55	Et	BO	Me	Π-95	Ph	BO	Me
11-16	Me	BP	Me	Π-56	Et	BP	Me	Π-96	Ph	BP	Me
11-17	Me	BQ	Me	Π-57	Et	BQ	Me	11-97	Ph	BQ	Me
11-18	Me	BR	Me	11-58	Et	BR	Me	11-98	Ph	BR	Me
11-19	Me	BS	Me	11-59	Et	BS	Me	Π-99	Ph	BS	Me
Π-20	Me	BT	Me	Π-60	Et	BT	Me	Π-100	Ph	BT	Me
11-21	Me	BU	Me	Π-61	Et	BU	Me	Π-101	Ph	BU	Me
11-22	Me	BV	Me	11-62	Et	BV	Me	Π-102	Ph	BV	Me
11-23	Me	BW	Me	Π-63	Et	BW	Me	n-103	Ph	BW	Me
11-24	Me	BX	Me	11-64	Et	BX	Me	n-i 04	Ph	BX	Me
11-25	Me	BY	Me	11-65	Et	BY	Me	11-105	Ph	BY	Me
11-26	Me	BZ	Me	11-66	Et	BZ	Me	n-i 06	Ph	BZ	Me
11-27	Me	CA	Me	11-67	Et	CA	Me	11-107	Ph	CA	Me
11-28	Me	CB	Me	11-68	Et	CB	Me	π-i os	Ph	CB	Me
11-29	Me	CC	Me	11-69	Et	CC	Me	11-109	Ph	CC	Me
11-30	Me	CD	Me	11-70	Et	CD	Me	n-i ío	Ph	CD	Me
11-31	Me	CE	Me	Π-71	Et	CE	Me	π-i ii	Ph	CE	Me
11-32	Me	CF	Me	11-72	Et	CF	Me	n-i 12	Ph	CF	Me
11-33	Me	CG	Me	11-73	Et	CG	Me	n-i 13	Ph	CG	Me
11-34	Me	CH	Me	11-74	Et	CH	Me	n-i 14	Ph	CH	Me
11-35	Me	CI	Me	Π-75	Et	CI	Me	n-i 15	Ph	CI	Me
11-36	Me	CJ	Me	Π-76	Et	CJ	Me	n-i 16	Ph	CJ	Me
11-37	Me	CK	Me	II-77	Et	CK	Me	n-ii7	Ph	CK	Me
11-38	Me	CL	Me	Π-78	Et	CL	Me	n-i 18	Ph	CL	Me
Π-39	Me	CM	Me	11-79	Et	CM	Me	n-i 19	Ph	CM	Me
Π-40	Me	CN	Me	Π-80	Et	CN	Me	II-120	Ph	CN	Me

«· .¾

Tabulka 15

R³⁸

Sloučenina č.	R³⁷	R³⁸	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	00	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	w 00	R³⁹
11-121	Me	BA	Et	11-161	Et	BA	Et	Π-201	Ph	BA	Et
11-122	Me	BB	Et	Π-162	Et	BB	Et	Π-202	Ph	BB	Et
H-123	Me	BC	Et	Π-163	Et	BC	Et	Π-203	Ph	BC	Et
11-124	Me	BD	Et	Π-164	Et	BD	Et	Π-204	Ph	BD	Et
11-125	Me	BE	Et	Π-165	Et	BE	Et	Π-205	Ph	BE	Et
11-126	Me	BF	Et	II-166	Et	BF	Et	Π-206	Ph	BF	Et
11-127	Me	BG	Et	Π-167	Et	BG	Et	11-207	Ph	BG	Et
11-128	Me	BH	Et	11-168	Et	BH	Et	Π-208	Ph	BH	Et
11-129	Me	BI	Et	Π-169	Et	BI	Et	Π-209	Ph	BI	Et
Π-130	Me	BJ	Et	Π-170	Et	BJ	Et	Π-210	Ph	BJ	Et
Π-131	Me	BK	Et	Π-171	Et	BK	Et	Π-211	Ph	BK	Et
11-132	Me	BL	Et	Π-172	Et	BL	Et	Π-212	Ph	BL	Et
11-133	Me	BM	Et	Π-173	Et	BM	Et	11-213	Ph	BM	Et
II-134	Me	BN	Et	Π-174	Et	BN	Et	11-214	Ph	BN	Et
11-135	Me	BO	Et	H-175	Et	BO	Et	11-215	Ph	BO	Et
11-136	Me	BP	Et	11-176	Et	BP	Et	11-216	Ph	BP	Et
Π-137	Me	BQ	Et	II-177	Et	BQ	Et	11-217	Ph	BQ	Et
11-138	Me	BR	Et	11-178	Et	BR	Et	Π-218	Ph	BR	Et
Π-139	Me,	BS	Et	11-179	Et	BS	Et	11-219	Ph	BS	Et
11-140	Me	BT	Et	11-180	Et	BT	Et	11-220	Ph	BT	Et
11-141	Me	BU	Et	11-181	Et	BU	Et	Π-221	Ph	BU	Et
H-142	Me	BV	Et	Π-182	Et	BV	Et	11-222	Ph	BV	Et
11-143	Me	BW	Et	11-183	Et	BW	Et	11-223	Ph	BW	Et
II-144	Me	BX	Et	II-184	Et	BX	Et	11-224	Ph	BX	Et
11-145	Me	BY	Et	11-185	Et	BY	Et	Π-225	Ph	BY	Et
11-146	Me	BZ	Et	11-186	Et	BZ	Et	Π-226	Ph	BZ	Et
11-147	Me	CA	Et	11-187	Et	CA	Et	Π-227	Pb	CA	Et
Π-148	Me	CB	Et	11-188	Et	CB	Et	Π-228	Ph	CB	Et
11-149	Me	CC	Et	Π-189	Et	CC	Et	11-229	Ph	CC	Et
11-150	Me	CD	Et	Π-190	Et	CD	Et	11-230	Ph	CD	Et
Π-151	Me	CE	Et	11-191	Et	CE	Et	11-231	Ph	CE	Et
11-152	Me	CF	Et	11-192	Et	CF	Et	Π-232	Ph	CF	Et
Π-153	Me	CG	Et	Π-193	Et	CG	Et	Π-233	Ph	CG	Et
11-154	Me	CH	Et	Π-194	Et	CH	Et	11-234	Ph	CH	Et
11-155	Me	CI	Et	11-195	Et	CI	Et	Π-235	Ph	CI	Et
11-156	Me	CJ	Et	Π-196	Et	CJ	Et	Π-236	Ph	CJ	Et
Π-157	Me	CK	Et	11-197	Et	CK	Et	11-237	Ph	CK	Et
11-158	Me	CL	Et	Π-198	Et	CL	Et	11-238	Ph	CL	Et
11-159	Me	CM	Et	11-199	Et	CM	Et	11-239	Ph	CM	Et
11-160	Me	CN	Et	11-200	Et	CN	Et	Π-240	Ph	CN	Et

Tabulka 16 ·· ·· • · · ·

Sloučenina č.	R³⁷	r38	_R39	Sloučenina č.	R³⁷	_r38	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	je 00	R³⁹
11-241	Me	BA	Me	Π-281	Et	BA	Me	H-321	Ph	BA	Me
11-242	Me	BB	Me	11-282	Et	BB	Me	Π-322	Ph	BB	Me
II-243	Me	BC	Me	Π-283	Et	BC	Me	Π-323	Ph	BC	Me
11-244	Me	BD	Me	Π-284	Et	BD	Me	H-324	Ph	BD	Me
Π-245	Me	BE	Me	Π-285	Et	BE	Me	Π-325	Ph	BE	Me
11-246	Me	BF	Me	Π-286	Et	BF	Me	Π-326	Ph	BF	Me
Π-247	Me	BG	Me	Π-287	Et	BG	Me	Π-327	Ph	BG	Me
11-248	Me	BH	Me	11-288	Et	BH	Me	11-328	Ph	BH	Me
11-249	Me	Bl	Me	Π-289	Et	Bl	Me	11-329	Ph	Bí	Me
11-250	Me	BJ	Me	11-290	Et	BJ	Me	Π-330	Ph	BJ	Me
II-251	Me	BK	Me	Π-291	Et	BK	Me	11-331	Ph	BK	Me
Π-252	Me	BL	Me	Π-292	Et	BL	Me	H-332	Ph	BL	Me
11-253	Me	BM	Me	U-293	Et	BM	Me	H-333	Ph	BM	Me
11-254	Me	BN	Me	Π-294	Et	BN	Me	Π-334	Ph	BN	Me
II-255	Me	BO	Me	H-295	Et	BO	Me	II-335	Ph	BO	Me
11-256	Me	BP	Me	Π-296	Et	BP	Me	11-336	Ph	BP	Me
11-257	Me	BQ	Me	Π-297	Et	BQ	Me	11-337	Ph	BQ	Me
11-258	Me	BR	Me	Π-298	Et	BR	Me	11-338	Ph	BR	Me
11-259	Me	BS	Me	Π-299	Et	BS	Me	11-339	Ph	BS	Me
H-260	Me	BT	Me	Π-300	Et	BT	Me	11-340	Ph	BT	Me
11-261	Me	BU	Me	Π-301	Et	BU	Me	11-341	Ph	BU	Me
11-262	Me	BV	Me	11-302	Et	BV	Me	11-342	Ph	BV	Me
11-263	Me	BW	Me	Π-303	Et	BW	Me	11-343	Ph	BW	Me
11-264	Me	BX	Me	II-304	Et	BX	Me	Π-344	Ph	BX	Me
11-265	Me	BY	Me	Π-305	Et	BY	Me	11-345	Ph	BY	Me
11-266	Me	BZ	Me	Π-306	Et	BZ	Me	11-346	Ph	BZ	Me
11-267	Me	CA	Me	11-307	Et	CA	Me	II-347	Ph	CA	Me
11-268	Me	CB	Me	Π-308	Et	CB	Me	11-348	Ph	CB	Me
11-269	Me	CC	Me	H-309	Et	CC	Me	11-349	Ph	CC	Me
11-270	Me	CD	Me	11-310	Et	CD	Me	11-350	Ph	CD	Me
Π-271	Me	CE	Me	11-311	Et	CE	Me	Π-351	Ph	CE	Me
11-272	Me	CF	Me	11-312	Et	CF	Me	Π-352	Ph	CF	Me
11-273	Me	CG	Me	11-313	Et	CG	Me	Π-353	Ph	CG	Me
Π-274	Me	CH	Me	11-314	Et	CH	Me	11-354	Ph	CH	Me
11-275	Me	Cl	Me	Π-315	Et	Cl	Me	Π-355	Ph	Cl	Me
11-276	Me	CJ	Me	Π-316	Et	CJ	Me	Π-356	Ph	CJ	Me
11-277	Me	CK	Me	H-317	Et	CK	Me	Π-357	Ph	CK	Me
11-278	Me	CL	Me	Π-318	Et	CL	Me	Π-358	Ph	CL	Me
11-279	Me	CM	Me	11-319	Et	CM	Me	11-359	Ph	CM	Me
Π-280	Me	CN	Me	11-320	Et	CN	Me	11-360	Ph	CN	Me

Tabulka 17

Sloučenina č.	R³⁷	_R3S	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	oo P4	R³⁹	Sloučenina ě.	R³⁷	LU OO	R³⁹
11-361	Me	BA	Et	11-401	Et	BA	Et	11-441	Ph	BA	Et
11-362	Me	BB	Et	Π-402	Et	BB	Et	11-442	Ph	BB	Et
11-363	Me	BC	Et	Π-403	Et	BC	Et	Π-443	Ph	BC	Et
11-364	Me	BD	Et	11-404	Et	BD	Et	Π-444	Ph	BD	Et
11-365	Me	BE	Et	Π-405	Et	BE	Et	11-445	Ph	BE	Et
11-366	Me	BF	Et	Π-406	Et	BF	Et	Π-446	Ph	BF	Et
Π-367	Me	BG	Et	Π-407	Et	BG	Et	Π-447	Ph	BG	Et
11-368	Me	BH	Et	Π-408	Et	BH	Et	Π-448	Ph	BH	Et
11-369	Me	BI	Et	Π-409	Et	BI	Et	11-449	Ph	BI	Et
11-370	Me	BJ	Et	11-410	Et	BJ	Et	11-450	Ph	BJ	Et
11-371	Me	BK	Et	Π-411	Et	BK	Et	11-451	Ph	BK	Et
Π-372	Me	BL	Et	Π-412	Et	BL	Et	Π-452	Ph	BL	Et
Π-373	Me	BM	Et	Π-413	Et	BM	Et	11-453	Ph	BM	Et
Π-374	Me	BN	Et	11-414	Et	BN	Et	11-454	Ph	BN	Et
11-375	Me	BO	Et	Π-415	Et	BO	Et	11-455	Ph	BO	Et
11-376	Me	BP	Et	H-416	Et	BP	Et	Π-456	Ph	BP	Et
11-377	Me	BQ	Et	11-417	Et	BQ	Et	Π-457	Ph	BQ	Et
11-378	Me	BR	Et	Π-418	Et	BR	Et	Π-458	Ph	BR	Et
11-379	Me	BS	Et	Π-419	Et	BS	Et	Π-459	Ph	BS	Et
11-380	Me	BT	Et	Π-420	Et	BT	Et	Π-460	Ph	BT	Et
11-381	Me	BU	Et	Π-421	Et	BU	Et	11-461	Ph	BU	Et
11-382	Me	BV	Et	11-422	Et	BV	Et	11-462	Ph	BV	Et
11-383	Me	BW	Et	Π-423	Et	BW	Et	11-463	Ph	BW	Et
11-384	Me	BX	Et	Π-424	Et	BX	Et	11-464	Ph	BX	Et
11-385	Me	BY	Et	Π-425	Et	BY	Et	H-465	Ph	BY	Et
11-386	Me	BZ	Et	II-426	Et	BZ	Et	11-466	Ph	BZ	Et
11-387	Me	CA	Et	11-427	Et	CA	Et	11-467	Ph	CA	Et
11-388	Me	CB	Et	Π-428	Et	CB	Et	11-468	Ph	CB	Et
11-389	Me	CC	Et	Π-429	Et	CC	Et	11-469	Ph	CC	Et
11-390	Me	CD	Et	11-430	Et	CD	Et	II-470	Ph	CD	Et
11-391	Me	CE	Et	11-431	Et	CE	Et	Π-471	Ph	CE	Et
11-392	Me	CF	Et	11-432	Et	CF	Et	11-472	Ph	CF	Et
11-393	Me	CG	Et	Π-433	Et	CG	Et	Π-473	Ph	CG	Et
11-394	Me	CH	Et	Π-434	Et	CH	Et	Π-474	Ph	CH	Et
11-395	Me	Cl	Et	Π-435	Et	Cl	Et	11-475	Ph	Cl	Et
11-396	Me	CJ	Et	Π-436	Et	CJ	Et	Π-476	Ph	CJ	Et
11-397	Me	CK	Et	11-437	Et	CK	Et	Π-477	Ph	CK	Et
11-398	Me	CL	Et	Π-438	Et	CL	Et	Π-478	Ph	CL	Et
11-399	Me	CM	Et	11-439	Et	CM	Et	Π-479	Ph	CM	Et
Π-400	Me	CN	Et	11-440	Et	CN	Et	Π-480	Ph	CN	Et

Tabulka 18

Sloučenina č.	R³⁷	00	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	00	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	00 psí	R³⁹
11-481	Me	BA	Me	11-521	Et	BA	Me	11-561	Ph	BA	Me
11-482	Me	BB	Me	Π-522	Et	BB	Me	Π-562	Ph	BB	Me
Π-483	Me	BC	Me	Π-523	Et	BC	Me	Π-563	Ph	BC	Me
Π-484	Me	BD	Me	Π-524	Et	BD	Me	11-564	Ph	BD	Me
11-485	Me	BE	Me	Π-525	Et	BE	Me	11-565	Ph	BE	Me
11-486	Me	BF	Me	Π-526	Et	BF	Me	11-566	Ph	BF	Me
II-487	Me	BG	Me	Π-527	Et	BG	Me	Π-567	Ph	BG	Me
11-488	Me	BH	Me	11-528	Et	BH	Me	Π-568	Ph	BH	Me
TT /180	ΑΛ»	RT	ΑΛο	TT.AOQ	Rt	RT	Ά4»	TT-^AQ	Ph	RT	Α4ω
xx “ruy
Π-490	Me	BJ	Me	Π-530	Et	BJ	Me	Π-570	Ph	BJ	Me
11-491	Me	BK	Me	Π-531	Et	BK	Me	Π-571	Ph	BK	Me
Π-492	Me	BL	Me	II-532	Et	BL	Me	Π-572	Ph	BL	Me
Π-493	Me	BM	Me	Π-533	Et	BM	Me	11-573	Ph	BM	Me
11-494	Me	BN	Me	11-534	Et	BN	Me	11-574	Ph	BN	Me
Π-495	Me	BO	Me	Π-535	Et	BO	Me	H-575	Ph	BO	Me
Π-496	Me	BP	Me	Π-536	Et	BP	Me	11-576	Ph	BP	Me
11-497	Me	BQ	Me	11-537	Et	BQ	Me	Π-577	Ph	BQ	Me
11-498	Me	BR	Me	Π-538	Et	BR	Me	11-578	Ph	BR	Me
11-499	Me	BS	Me	Π-539	Et	BS	Me	Π-579	Ph	BS	Me
Π-500	Me	BT	Me	11-540	Et	BT	Me	11-580	Ph	BT	Me
11-501	Me	BU	Me	Π-541	Et	BU	Me	Π-581	Ph	BU	Me
11-502	Me	BV	Me	11-542	Et	BV	Me	11-582	Ph	BV	Me
11-503	Me	BW	Me	11-543	Et	BW	Me	Π-583	Ph	BW	Me
11-504	Me	BX	Me	II-544	Et	BX	Me	11-584	Ph	BX	Me
11-505	Me	BY	Me	Π-545	Et	BY	Me	Π-585	Ph	BY	Me
11-506	Me	BZ	Me	11-546	Et	BZ	Me	11-586	Ph	BZ	Me
11-507	Me	CA	Me	Π-547	Et	CA	Me	11-587	Ph	CA	Me
Π-508	Me	CB	Me	11-548	Et	CB	Me	11-588	Ph	CB	Me
11-509	Me	CC	Me	11-549	Et	CC	Me	II-589	Ph	CC	Me
11-510	Me	CD	Me	11-550	Et	CD	Me	11-590	Ph	CD	Me
Π-511	Me	CE	Me	Π-551	Et	CE	Me	11-591	Ph	CE	Me
11-512	Me	CF	Me	Π-552	Et	CF	Me	11-592	Ph	CF	Me
11-513	Me	CG	Me	11-553	Et	CG	Me	11-593	Ph	CG	Me
Π-514	Me	CH	Me	Π-554	Et	CH	Me	Π-594	Ph	CH	Me
11-515	Me	Cl	Me	Π-555	Et	Cl	Me	Π-595	Ph	Cl	Me
11-516	Me	CJ	Me	Π-556	Et	CJ	Me	11-596	Ph	CJ	Me
11-517	Me	CK	Me	Π-557	Et	CK	Me	11-597	Ph	CK	Me
11-518	Me	CL	Me	11-558	Et	CL	Me	Π-598	Ph	CL	Me
11-519	Me	CM	Me	Π-559	Et	CM	Me	Π-599	Ph	CM	Me
Π-520	Me	CN	Me	11-560	Et	CN	Me	11-600	Ph	CN	Me

Tabulka 19

NHNHj

R³⁸

Sloučenina č.	R³⁷	LU OO	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁸	R³⁹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁸	R³⁹
11-601	Me	BA	Et	II-641	Et	BA	Et	11-681	Ph	BA	Et
11-602	Me	BB	Et	11-642	Et	BB	Et	11-682	Ph	BB	Et
11-603	Me	BC	Et	Π-643	Et	BC	Et	Π-683	Ph	BC	Et
11-604	Me	BD	Et	11-644	Et	BD	Et	Π-684	Ph	BD	Et
Π-605	Me	BE	Et	Π-645	Et	BE	Et	11-685	Ph	BE	Et
11-606	Me	BF	Et	H-646	Et	BF	Et	11-686	Ph	BF	Et
11-607	Me	BG	Et	11-647	Et	BG	Et	11-687	Ph	BG	Et
Π-608	Me	BH	Et	Π-648	Et	BH	Et	Π-688	Ph	BH	Et
11-609	Me	Bl	Et	Π-649	Et	Bl	Et	TT-689	Ph	Bl	Et
H-610	Me	BJ	Et	H-650	Et	BJ	Et	Π-690	Ph	BJ	Et
Π-611	Me	BK	Et	Π-651	Et	BK	Et	Π-691	Ph	BK	Et
11-612	Me	BL	Et	11-652	Et	BL	Et	11-692	Ph	BL	Et
11-613	Me	BM	Et	Π-653	Et	BM	Et	11-693	Ph	BM	Et
II-614	Me	BN	Et	11-654	Et	BN	Et	11-694	Ph	BN	Et
11-615	Me	BO	Et	11-655	Et	BO	Et	Π-695	Ph	BO	Et
11-616	Me	BP	Et	II-656	Et	BP	Et	Π-696	Ph	BP	Et
11-617	Me	BQ	Et	11-657	Et	BQ	Et	Π-697	Ph	BQ	Et
11-618	Me	BR	Et	H-658	Et	BR	Et	Π-698	Ph	BR	Et
11-619	Me	BS	Et	11-659	Et	BS	Et	Π-699	Ph	BS	Et
11-620	Me	BT	Et	H-660	Et	BT	Et	Π-700	Ph	BT	Et
11-621	Me	BU	Et	11-661	Et	BU	Et	11-701	Ph	BU	Et
11-622	Me	BV	Et	11-662	Et	BV	Et	11-702	Ph	BV	Et
11-623	Me	BW	Et	11-663	Et	BW	Et	11-703	. Ph	BW	Et
11-624	Me	BX	Et	11-664	Et	BX	Et	11-704	Ph	BX	Et
11-625	Me	BY	Et	11-665	Et	BY	Et	Π-705	Ph	BY	Et
11-626	Me	BZ	Et	11-666	Et	BZ	Et	11-706	Ph	BZ	Et
11-627	Me	CA	Et	11-667	Et	CA	Et	11-707	Ph	CA	Et
11-628	Me	CB	Et	11-668	Et	CB	Et	II-708	Ph	CB	Et
11-629	Me	CC	Et	11-669	Et	CC	Et	Π-709	Ph	CC	Et
11-630	Me	CD	Et	11-670	Et	CD	Et	Π-710	Ph	CD	Et
11-631	Me	CE	Et	11-671	Et	CE	Et	Π-711	Ph	CE	Et
11-632	Me	CF	Et	11-672	Et	CF	Et	Π-712	Ph	CF	Et
11-633	Me	CG	Et	11-673	Et	CG	Et	Π-713	Ph	CG	Et
11-634	Me	CH	Et	11-674	Et	CH	Et	11-714	Ph	CH	Et
11-635	Me	Cl	Et	H-675	Et	Cl	Et	Π-715	Ph	Cl	Et
11-636	Me	CJ	Et	11-676	Et	CJ	Et	Π-716	Ph	CJ	Et
11-637	Me	CK	Et	11-677	Et	CK	Et	II-717	Ph	CK	Et
11-638	Me	CL	Et	11-678	Et	CL	Et	Π-718	Ph	CL	Et
11-639	Me	CM	Et	Π-679	Et	CM	Et	Π-719	Ph	CM	Et
Π-640	Me	CN	Et	11-680	Et	CN	Et	Π-720	Ph	CN	Et

Tabulka 20

Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹
III-1	Me	Me	AA	H	III-36	Me	Et	AA	Et
ΙΠ-2	Me	Me	AB	H	III-37	Me	Et	AB	Et
ΙΠ-3	Me	Me	AC	H	ΙΠ-38	Me	Et	AC	Et
ΙΠ-4	Me	Me	AD	H	III-39	Me	Et	AD	Et
ffl-5	Me	Me	AE	H	ΠΙ-40	Me	Et	AE	Et
III-6	Me	Me	AF	H	ΠΙ-41	Me	Et	AF	Et
III-7	Me	Me	AG	H	IH-42	Me	Et	AG	Et
ΙΠ-8	Me	Me	AA	Me	ΠΙ-43	Me	Ph	AA	H
TTT_O xii-y	Λ/Γω 1T1V	A/ín xvxv	AD rTLAJ>	Ά/Γλ XVAtž	TJT A A ±AJL-“T“r	1Y1C	Ph	AB	H
III-10	Me	Me	AC	Me	III-45	Me	Ph	AC	H
ΠΙ-11	Me	Me	AD	Me	III-46	Me	Ph	AD	H
m-l 2	Me	Me	AE	Me	III-47	Me	Ph	AE	H
III-13	Me	Me	AF	Me	ΠΙ-48	Me	Ph	AF	H
III-14	Me	Me	AG	Me	ΙΠ-49	Me	Ph	AG	H
III-15	Me	Me	AA	Et	ΠΙ-50	Me	Ph	AA	Me
III-16	Me	Me	AB	Et	m-51	Me	Ph	AB	Me
ΠΙ-17	Me	Me	AC	Et	ΙΠ-52	Me	Ph	AC	Me
III-18	Me	Me	AD	Et	m-53	Me	Ph	AD	Me
III-19	Me	Me	AE	Et	ΠΙ-54	Me	Ph	AE	Me
ΠΙ-20	Me	Me	AF	Et	ΠΙ-55	Me	Ph	AF	Me
III-21	Me	Me	AG	Et	III-56	Me	Ph	AG	Me
III-22	Me	Et	AA	H	III-57	Me	Ph	AA	Et
III-23	Me	Et	AB	H	ΙΠ-58	Me	Ph	AB	Et
III-24	Me	Et	AC	H	III-59	Me	Ph	AC	Et
III-25	Me	Et	AD	H	ΠΙ-60	Me	Ph	AD	Et
III-26	Me	Et	AE	H	III-61	Me	Ph	AE	Et
III-27	Me	Et	AF	H	III-62	Me	Ph	AF	Et
III-28	Me	Et	AG	H	III-63	Me	Ph	AG	Et
ΠΙ-29	Me	Et	AA	Me
III-30	Me	Et	AB	Me
ΙΠ-31	Me	Et	AC	Me
III-32	Me	Et	AD	Me
ΠΙ-33	Me	Et	AE	Me
III-34	Me	Et	AF	Me
III-35	Me	Et	AG	Me

Tabulka 21

Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴’	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹
III-64	Et	Me	AA	H	ΙΠ-99	Et	Et	AA	Et
III-65	Et	Me	AB	H	ΠΙ-100	Et	Et	AB	Et
ffl-66	Et	Me	AC	H	IH-101	Et	Et	AC	Et
III-67	Et	Me	AD	H	in-i 02	Et	Et	AD	Et
HI-68	Et	Me	AE	H	m-i 03	Et	Et	AE	Et
TTT	T?4-		a r?	n	TTT 1 ΛΛ	TC-4-		A T?
	131	1V1V	ZUL	±1	111“ 1 U*t	131	J31	zvr	13 L
III-70	Et	Me	AG	H	m-i 05	Et	Et	AG	Et
III-71	Et	Me	AA	Me	m-i 06	Et	Ph	AA	H
III-72	Et	Me	AB	Me	m-i 07	Et	Ph	AB	H
ΠΙ-73	Et	Me	AC	Me	III-108	Et	Ph	AC	H
III-74	Et	Me	AD	Me	III-109	Et	Ph	AD	H
III-75	Et	Me	AE	Me	m-ι ío	Et	Ph	AE	H
III-76	Et	Me	AF	Me	m-ι ii	Et	Ph	AF	H
III-77	Et	Me	AG	Me	m-i 12	Et	Ph	AG	H
ffl-78	Et	Me	AA	Et	m-i 13	Et	Ph	AA	Me
III-79	Et	Me	AB	Et	m-i 14	Et	Ph	AB	Me
ΙΠ-80	Et	Me	AC	Et	m-i 15	Et	Ph	AC	Me
III-81	Et	Me	AD	Et	m-i 16	Et	Ph	AD	Me
III-82	Et	Me	AE	Et	m-i 17	Et	Ph	AE	Me
III-83	Et	Me	AF	Et	m-i is	Et	Ph	AF	Me
III-84	Et	Me :	AG	Et	m-i 19	Et	Ph	AG	Me
III-85	Et	Et	AA	H	m-i20	Et	Ph	AA	Et
III-86	Et	Et	AB	H	m-121	Et	Ph	AB	Et
III-87	Et	Et	AC	H	III-122	Et	Ph	AC	Et
ffl-88	Et	Et	AD	H	ffl-123	Et	Ph	AD	Et
III-89	Et	Et	AE	H	III-124	Et	Ph	AE	Et
III-90	Et	Et	AF	H	m-l 25	Et	Ph	AF	Et
III-91	Et	Et	AG	H	III-126	Et	Ph	AG	Et
III-92	Et	Et	AA	Me
III-93	Et	Et	AB	Me
III-94	Et	Et	AC	Me
III-95	Et	Et	AD	Me
ΙΠ-96	Et	Et	AE	Me
ΠΙ-97	Et	Et	AF	Me
III-98	Et	Et	AG	Me

Tabulka 22 • · ·

• *

Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹
III-127	Me	Me	AA	H	ΙΠ-162	Me	Et	AA	Et
III-128	Me	Me	AB	H	ΙΠ-163	Me	Et	AB	Et
ΠΙ-129	Me	Me	AC	H	m-l 64	Me	Et	AC	Et
ΠΙ-130	Me	Me	AD	H	III-165	Me	Et	AD	Et
ΠΙ-131	Me	Me	AE	H	ffl-166	Me	Et	AE	Et
ΙΠ-132	Me	Me	AF	H	III-167	Me	Et	AF	Et
ΙΠ-133	Me	Me	AG	H	111-168	Me	Et	AG	Et
III-134	Me	Me	AA	Me	m-l 69	Me	Ph	AA	H
ΙΠ-135	Me	Me	AB	Me	ΙΠ-170	Me	Ph	AB	H
III-136	Me	Me	AC	Me	III-171	Me	Ph	AC	H
III-137	Me	Me	AD	Me	III-172	Me	Ph	AD	H
III-138	Me	Me	AE	Me	m-l 73	Me	Ph	AE	H
III-139	Me	Me :	AF	Me	m-l 74	Me	Ph	AF	H
III-140	Me	Me	AG	Me	III-175	Me	Ph	AG	H
III-141	Me	Me	AA	Et	III-176	Me	Ph	AA	Me
m-l 42	Me	Me	AB	Et	m-l 77	Me	Ph	AB	Me
III-143	Me	Me	AC	Et	HI-178	Me	Ph	AC	Me
m-l 44	Me	Me	AD	Et	III-179	Me	Ph	AD	Me
m-l 45	Me	Me	AE	Et	III-180	Me	Ph	AE	Me
III-146	Me	Me	AF	Et	ffl-181	Me	Ph	AF	Me
III-147	Me	Me	AG	Et	III-182	Me	Ph	AG	Me
ΠΙ-148	Me	Et	AA	H	III-183	Me	Ph	AA	Et
III-149	Me	Et	AB	H	m-l 84	Me	Ph	AB	Et
III-150	Me	Et	AC	H	III-185	Me	Ph	AC	Et
III-151	Me	Et	AD	H	III-186	Me	Ph	AD	Et
III-152	Me	Et	AE	H	III-187	Me	Ph	AE	Et
III-153	Me	Et	AF	H	III-188	Me	Ph	AF	Et
m-l 54	Me	Et	AG	H	III-189	Me	Ph	AG	Et
III-l 55	Me	Et	AA	Me
III-156	Me	Et	AB	Me
III-157	Me	Et	AC	Me
III-158	Me	Et	AD	Me
III-159	Me	Et	AE	Me
III-160	Me	Et	AF	Me
m-161	Me	Et	AG	Me

Tabulka 23

ΦΦ φφ • · · · φ β φ φφ φφ φφφ φφ φφφ

Sloučenina Č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹
ΠΙ-190	Et	Me	AA	H	ΙΠ-225	Et	Et	AA	Et
ΙΗ-191	Et	Me	AB	H	ΙΠ-226	Et	Et	AB	Et
ΙΠ-192	Et	Me	AC	H	ffl-227	Et	Et	AC	Et
ΠΙ-193	Et	Me	AD	H	m-228	Et	Et	AD	Et
III-194	Et	Me	AE	H	III-229	Et	Et	AE	Et
III-195	Et	Me	AF	H	ffl-230	Et	Et	AF	Et
τττ 1 η/	T?X	Ά X-	A Z?	TT	ttt m 1	T7x	T?x
ιιι-ι?υ	m	1V1C	/AVJ	n	JLil-Z, J 1	m	m		JDI
III-197	Et	Me	AA	Me	ΪΙΙ-232	Et	Ph	AA	H
ΠΙ-198	Et	Me	AB	Me	III-233	Et	Ph	AB	H
III-199	Et	Me	AC	Me	III-234	Et	Ph	AC	H
ΙΗ-200	Et	Me	AD	Me	III-235	Et	Ph	AD	H
ΙΙΙ-201	Et	Me	AE	Me	III-236	Et	Ph	AE	H
ΙΠ-202	Et	Me	AF	Me	ffl-237	Et	Ph	AF	H
ΙΠ-203	Et	Me	AG	Me	ΙΠ-238	Et	Ph	AG	H
ΙΙΙ-204	Et	Me	AA	Et	ΙΠ-239	Et	Ph	AA	Me
111-205	Et	Me	AB	Et	111-240	Et	Ph	AB	Me
ΙΙΙ-206	Et	Me	AC	Et	ΙΠ-241	Et	Ph	AC	Me
ΙΙΙ-207	Et	Me	AD	Et	ΙΠ-242	Et	Ph	AD	Me
ΠΙ-208	Et	Me	AE	Et	ΙΠ-243	Et	Ph	AE	Me
m-209	Et	Me	AF	Et	III-244	Et	Ph	AF	Me
ΙΙΙ-210	Et	Me	AG	Et	ffl-245	Et	Ph	AG	Me
ΠΙ-211	Et	Et	AA	H	ffl-246	Et	Ph	AA	Et'
ΙΠ-212	Et	Et	AB	H	III-247	Et	Ph	AB	Et
ΙΙΙ-213	Et	Et	AC	H	III-248	Et	Ph	AC	Et
ΙΙΙ-214	Et	Et	AD	H	III-249	Et	Ph	AD	Et
ΙΙΙ-215	Et	Et	AE	H	ΙΠ-250	Et	Ph	AE	Et
ΙΙΙ-216	Et	Et	AF	H	IH-251	Et	Ph	AF	Et
ΙΠ-217	Et	Et	AG	H	III-252	Et	Ph	AG	Et
ΙΙΙ-218	Et	Et	AA	Me
ΙΙΙ-219	Et	Et	AB	Me
ΙΙΙ-220	Et	Et	AC	Me
ΙΙΙ-221	Et	Et	AD	Me
ΙΙΙ-222	Et	Et	AE	Me
ΙΙΙ-223	Et	Et	AF	Me
ΙΙΙ-224	Et	Et	AG	Me

Tabulka 24

«« ·· • · · · ·	·«	•	BB B	Β B
v · · · · · ·	•	« ·	•
• β e β	•	•	B
·· ··	• ··		• B	B ·

Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	_R40	R⁴¹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹
III-253	Me	Me	AA	H	ΠΙ-288	Me	Et	AA	Et
ΠΙ-254	Me	Me	AB	H	ΙΠ-289	Me	Et	AB	Et
ΠΙ-255	Me	Me	AC	H	ΙΠ-290	Me	Et	AC	Et
ΠΙ-256	Me	Me	AD	H	ΠΙ-291	Me	Et	AD	Et
ΠΙ-257	Me	Me	AE	H	IH-292	Me	Et	AE	Et
III-258	Me	Me	AF	H	IU-293	Me	Et	AF	Et
III-259	Me	Me	AG	H	ΙΠ-294	ÍV1C	Et	rxvj	Et
III-260	Me	Me	AA	Me	ΠΙ-295	Me	Ph	AA	H
III-261	Me	Me	AB	Me	ΠΙ-296	Me	Pb	AB	H
IH-262	Me	Me	AC	Me	III-297	Me	Ph	AC	H
III-263	Me	Me	AD	Me	IH-298	Me	Ph	AD	H
ΠΙ-264	Me	Me	AE	Me	HI-299	Me	Ph	AE	H
ΠΙ-265	Me	Me	AF	Me	HI-300	Me	Ph	AF	H
ΙΠ-266	Me	Me	AG	Me	ΠΙ-301	Me	Ph	AG	H
III-267	Me	Me	AA	Et	ΠΙ-302	Me	Ph	AA	Me
IH-268	Me	Me	AB	Et	111-303	Me	Ph	AB	Me
III-269	Me	Me	AC	Et	HI-304	Me	Ph	AC	Me
ΙΠ-270	Me	Me	AD	Et	ΙΠ-305	Me	Ph	AD	Me
III-271	Me	Me	AE	Et	IH-306	Me	Ph	AE	Me
ΠΙ-272	Me	Me	AF	Et	III-307	Me	Ph	AF	Me
ΙΪΙ-273	Me	Me	AG	Et	III-308	Me	Ph	AG	Me
III-274	_: Me	Et	AA	H	III-309	Me	Ph	AA	Et
III-275	Me	Et	AB	H	III-310	Me	Ph	AB	Et
III-276	Me	Et	AC	H	III-311	Me	Ph	AC	Et
III-277	Me	Et	AD	H	III-312	Me	Ph	AD	Et
III-278	Me	Et	AE	H	ΙΠ-313	Me	Ph	AE	Et
III-279	Me	Et	AF	H	ΠΙ-314	Me	Ph	AF	Et
III-280	Me	Et	AG	H	ΙΠ-315	Me	Ph	AG	Et
III-281	Me	Et	AA	Me
III-282	Me	Et	AB	Me
III-283	Me	Et	AC	Me
HI-284	Me	Et	AD	Me
IH-285	Me	Et	AE	Me
ΠΙ-286	Me	Et	AF	Me
IH-287	Me	Et	AG	Me

·· • · · ·* 4 • ··

Tabulka 25

100 • · ·«« φ Φ Φ · • « e β * · ·· ·· ·· 499

9

4 ·

Sloučenina Č.	R³⁷	_R39	R⁴⁰	R⁴¹	Sloučenina č.	R³⁷	R³⁹	R⁴⁰	R⁴¹
ΙΙΙ-316	Et	Me	AA	H	ΙΠ-351	Et	Et	AA	Et
ΙΠ-317	Et	Me	AB	H	ΙΠ-352	Et	Et	AB	Et
ΙΠ-318	Et	Me	AC	H	ΙΠ-353	Et	Et	AC	Et
ΙΠ-319	Et	Me	AD	H	ΠΙ-354	Et	Et	AD	Et
ΙΙΙ-320	Et	Me	AE	H	ΙΠ-355	Et	Et	AE	Et
ΠΙ-321	Et	Me	AF	H	III-356	Et	Et	AF	Et
ΠΙ-322	Et	Me	AG	TT m	ΙΠ-357	Et	r?+ 1_L	AG	Pt
ΙΙΙ-323	Et	Me	AA	Me	ΠΙ-358	Et	Ph	AA	H
ΙΙΙ-324	Et	Me	AB	Me	ΠΙ-359	Et	Ph	AB	H
ΙΙΙ-325	Et	Me	AC	Me	III-360	Et	Ph	AC	H
ΙΙΙ-326	Et	Me	AD	Me	III-361	Et	Ph	AD	H
ΠΙ-327	Et	Me	AE	Me	ΙΠ-362	Et	Ph	AE	H
ΠΙ-328	Et	Me	AF	Me	ΠΙ-363	Et	Ph	AF	H
ΙΠ-329	Et	Me	AG	Me	ΠΙ-364	Et	Ph	AG	H
ΙΙΙ-330	Et	Me	AA	Et	IH-365	Et	Ph	AA	Me
ΙΠ-331	Et	Me	AB	Et	ΠΙ-366	Et	Ph	AB	Me
ΙΠ-332	Et	Me	AC	Et	ffl-367	Et	Ph	AC	Me
ΠΙ-333	Et	Me	AD	Et	HI-368	Et	Ph	AD	Me
ΙΙΙ-334	Et	Me	AE	Et	IH-369	Et	Ph	AE	Me
ΙΙΙ-335	Et	Me	AF	Et	ffl-370	Et	Ph	AF	Me
ΙΙΙ-336	Et	Me	AG	Et	III-371	Et	Ph	AG	Me
ΙΙΙ-337	Et	Et	AA	H	III-372	Et	Ph	AA	Et
ΙΙΙ-338	Et	Et	AB	H	III-373	Et	Ph	AB	Et
ΙΙΙ-339	Et	Et	AC	H	ΠΙ-374	Et	Ph	AC	Et
ΠΙ-340	Et	Et	AD	H	ΠΙ-375	Et	Ph	AD	Et
ΙΙΙ-341	Et	Et	AE	H	ffl-376	Et	Ph	AE	Et
ΙΙΙ-342	Et	Et	AF	H	ffl-377	Et	Ph	AF	Et
ΙΠ-343	Et	Et	AG	H	ΠΙ-378	Et	Ph	AG	Et
ΙΙΙ-344	Et	Et	AA	Me
ΠΙ-345	Et	Et	AB	Me
ΠΙ-346	Et	Et	AC	Me
ΙΙΙ-347	Et	Et	AD	Me
ΙΠ-348	Et	Et	AE	Me
IU-349	Et	Et	AF	Me
ΙΠ-350	Et	Et	AG	Me

ft «

101

Příklad testu: Inhibice testované lidské sekretované fosfolipasy A2

Analytický příklad

Kvůli identifikaci a zhodnocení inhibitoru rekombinované lidské sekretované fosfolipasy A2 je použita následující chromogenní zkouška. Zkouška v tomto vynálezu byla aplikována pro velká množství vzorků, kde byla použita 96 jamková mikrotitrační deska. Všeobecné vysvětlení pro takovou zkoušku je popsáno v“Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphotidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microterplate Reader“ (Analytical Biochemstry, 20, pp 190 - 197, 1992 by Laure. J. Reynolds. Lori L. Hughes and Edward A. Dennis: .citace je začleněna v referencí v tomto vynálezu.) Činidla:

Reakční pufrCaCl₂.6H₂O

KC1

Bílkovina hovězího séra (bez mastných kyselin) Tris-HCl (2,19 g/L) (7,455 g/L) (1 g/L) (Sigma A-7030) (3,94 g/L) pH 7,5 (upraveno NaOH)

Enzymový pufr0,05 M-AcONa 0,2 M-NaCl pH 4,5 (upraveno kyselinou octovou)

Roztok enzymu1 mg SPLA2 je rozpuštěn v 1 ml enzymového pufru. Potom je roztok udržován při teplotě 4 °C.

(i

Ve zkoušce je zředěno 5 μΐ roztoku s 1995 μΐ reakčního pufru, který je určen k použití, fr DTNB198 mg 5,5’-dithiobis-2-benzoové kyseliny (vyrobené Wako Pure Chemicals) je rozpušěno vl00mlH2O pH 7,5 (upraveno NaOH) *

Roztok substrátu

100 mg racemické směsi l,2-bis(heptanoylthio)-l,2-dideoxy-sn-glycero-3-fosfocholinu je rozpuštěno v 1 ml chloroformu.

Triton-X 100624,9 mg Triton-X 100 je rozpuštěno v reakčním pufru.

102 • · • >

Enzymová reakce: pro 1 jamku mikrotitrační desky

1) 0,106 ml roztoku substrátu je nalito do centrifugální tuby aje vháněn plynný dusík, aby se odstranilo rozpouštdlo. 0,54 ml Tritonu-X 100 je přidáno do směsi, směs je míchána a potom je sonifikována v sonifikační lázni, aby se rozpustila. Do výsledného produktu je přidáno 17,8 ml reakčního pufru a 0,46 ml DNB a 0,18 ml každé směsi je nalito do jamek 96 jamkové mikrotitrační desky.

2) 10 μΐ testované sloučeniny (nebo čistého rozpouštědla) je přidáno v souladu se seřazením desek, které byly předtím zmíněny.

3) Inkubace je prováděna při teplotě 40 °C po dobu 15 minut.

4) 20 μΐ roztoku enzymu (SPLA2), který byl předtím rozpuštěn (50 ng/jamku), je přidáno na začátku reakce (40 °C, 30 minut).

5) Změny v absorbanci jsou měřeny po dobu 30 minut jamkovým snímačem aje spočítána inhibiční aktivita (OD: 405 nm).

6) IC50 bylo zajištěno vynesením logaritmické koncentrace s ohledem na inhibiční hodnoty mezi 10 % až 90 % inhibičního rozsahu.

Výsledky testů lidské sekretované fosfolipasy A2 na inhibici jsou ukázány v následující tabulce 26.

• · • · • · • ·

103 • ·· ··

Tabulka 26

Sloučenina v c.	ICso (μΜ)	Sloučenina v c.	ICso (μΜ)	Sloučenina v c.	ICso (μΜ)
1-1	0,208	1-37	0,726	1-74	0,006
1-2	0,011	1-38	0,033	1-75	1,46
1-3	2,623	1-39	0,151	1-76	0,029
1-4	0,035	1-40	0,012	1-77	1,38
1-5	0,314	1-41	0,107	1-78	0,060
Ϊ-6	0,009	1-42	0,010	1-79	0_f062
1-7	0,389	1-43	0,041	1-80	0,006
1-8	0,011	1-44	0,007	1-81	0,201
1-9	0,435	1-45	„OJIZ.,	1-82	0,005
1-10	0,014	1-46	0,010	1-83	0,116
1-11	0,194	1-47	0,389	1-84	0,008
1-12	0,010	1-48	0,015	1-85	0,370
1-13	0,157	1-49	0,211	1-86	0,011
1-14	0,011	1-50	0,017	1-87	0,129
1-15	0,512	1-51	0,061	1-88	0,008
1-16	0,006	1-52	0,005	1-89	0,315
1-17	0.172	1-53	0,059	1-90	0,038
1-18	0,009	1-54	0,006	.1-91	0,048
1-19	0,562	1-55	0,032	1-92	0,076
1-20	0,021	1-56	0,006	1-93	0,282
1-21	0,041	1-58	0,025	1-94	0,650
1-22	0,008	1-59 -	15,8	1-95	0,175
1-23	0,651	1-60	1,21	1-96	0,077
1-24	0,017	1-61	0,081	1-97	0,078
1-25	0,196	1-62	0,006	1-98	0,102
1-26	0,012	1-63	0,057	1-99	0,021
1-27	0,022	1-64	0,006	1-100	0,021
1-28	0,007	1-65	1,55	1-101	0,019
1-29	0,056	1-66	0,045	1-102	0,020
1-30	0,008	1-67	0,057	1-103	0,540
1-31	1,168.	1-68	0,008	1-104	0,988
1-32	0,028	1-69	0,033	1-105	0,400
1-33	0,703	Ϊ-70	0,005	1-106	0,819
Ϊ-34	0,026	1-71	0,901
1-35	0,182	1-72	0,013
1-36	0,011	1-73	0,129

104 ·«

Formulace příkladu

Je nutno poznamenat, že následující formulace příkladů od 1 do 8 jsou pouhé ilustrace, ale není tím myšleno, že by omezovaly rámec vynálezu. Termín “účinná složka“ znamená sloučeninu reprezentovanou obecným vzorcem I, proléčiva této sloučeniny, jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich solváty.

Formulace příkladu 1

Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny použitím následujících složek:

Dávka (mg/kapsli)

Aktivní složka	250
Sušený škrob	200
Stearát hořečnatý	10
Celkem	460 mg
Formulace příkladu 2
Tableta je připravena použitím následujících složek:
	Dávka (mg/tabletu)
Aktivní složka	250
Mikrokrystalická celulosa	400
Práškový oxid křemičitý	10
Kyselina stearová	5
Celkem	665 mg

Tyto komponenty jsou smíchány a slisovány do podoby tablet, z nichž každá váží 665 mg.

Formulace příkladu 3

Roztok aerosolu je připraven z následujících komponent:

Hmotnost

Aktivní složka 0,25

Ethanol 25,75

Propellant 22 (difluorchlormethan) 74,0

Celkem

100,00

« ·

105

Aktivní sloučenina je smíchána s ethanolem a směs je přidána k části propellantu 22, ochlazena na teplotu -30 °C a přenesena do plnícího zařízení. Požadované množství je potom dáno do nádoby z nerezavějící oceli a zředěno zbytkem propellantu. Ventilové jednotky potom uzavřou nádobu.

Formulace příkladu 4

Tablety, každá obsahující 60 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně.

	Aktivní složka	60 mg
	Škrob	45 mg
í*	Mikrokrystalická celulosa	35 mg
	Polyvinylpyrrolidon (jako 10 % roztok ve vodě)	4 mg
	Škrob karboxymethyl sodný	4,5 mg
4	Stearát bořečnatý	0,5 mg
	Mastek	1 mg
	Celkem	150 mg
	Aktivní složka, škrob a celulosa jsou propasírovány skrz 45 mesh U.S. síto a důkladně promíchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon je smíchán s výsledným práškem a směs je propasírována skrz 14 mesh U.S. síto. Takto vytvořené granule jsou sušeny při teplotě
	50 °C a propasírovány skrz 60 mesh U.S. síto,	potom jsou přidány do granulí, které po
	zamíchání, jsou slisovány na stroji pro výrobu tablet za vzniku tablet, z nichž každá váží 150
	mg.
	Formulace příkladu 5
	Kapsle, každá obsahující 80 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně.
β»	Aktivní složka	80 mg
	Škrob	59 mg
	Mikrokrystalická celulosa	59 mg
	Stearát hořečnatý	2 mg
	Celkem	200 mg

Aktivní složka, celulosa, škrob a stearát hořečnatý jsou smíchány, propasírovány skrz 45 mesh U.S. síto a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množstvích po 200 mg.

• ·

106

Formulace příkladu 6

Čípky, každý obsahující 225 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:

Aktivní složka 225 mg

Glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg

Celkem 2225 mg

Aktivní složka je propasírována skrz 60 mesh U.S. síto a suspenzována v glyceridech * nasycených mastných kyselin dříve rozpuštěných použitím nezbytného minimálního tepla.

Směs je potom nalita do čípkové formy nominální 2 g kapacity a ponechána chladnout.

i?

Formulace příkladu 7

Suspenze, každá obsahuj ící 50 mg aktivní složky na 5 ml dávku, jsou vyrobeny

následovně:
Aktivní složka	50 mg
Celulosa karboxymethyl sodná	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
Ochucovací látka	q. v.
Barvicí látka	q. v.
Čistá voda do celkového množství	5 ml

Aktivní složka je propasírována skrz 45 U.S. síto a míchána s karboxymethyl sodnou celulosou a sirupem do formy jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovací látka a barvicí látka jsou zředěny částí vody a za míchání přidány. Potom je přidáno dostatečné množství k vytvoření požadovaného objemu.

Formulace příkladu 8

Nitrožilní prostředek může být připraven následovně:

Aktivní složka 100 mg

Isotonický roztok sole 1000 ml

Objektu je všeobecně podáván nitrožilně roztok výše uvedených složek rychlostí 1 ml za minutu.

fr'.·

107

Formulace příkladu 9

Složení lyofilizovaného přípravku (v 1 ampulce) je následovně:

Aktivní složka 127 mg

Dihydrát citrátu trisodného 36 mg

Mannitol 180 mg

Výše uvedené materiály jsou rozpuštěny ve vodě pro injekce tak, že koncentrace účinných složek je 10 mg/g. Primární ochlazovací krok trvá po dobu 3 hodin při teplotě -40 °C, zpracovávající krok teplem trvá po dobu 10 hodin při teplotě -10 °C a znovu ochlazovací krok trvá po dobu 3 hodin při teplotě -40 °C. Potom je vykonán primární sušící krok po dobu 60 hodin při teplotě 0 °C, 10 Pa a sekundární sušící krok po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C, 4 Pa. Takto je dosaženo lyofilizovaného přípravku.

Průmyslová použitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají SPLA2 inhibiční aktivitu, a proto sloučeniny vynálezu inhibují SPLA2, která zprostředkovává uvolňování mastných kyselin (jako je arachidonová kyselina), čímž jsou efektivní pro léčení septického šoku a tak podobně.

2&PO - 7-/5 Λ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I:

kde R¹ je atom vodíku nebo skupina získaná z (a) C6 až C20 alkylu, C6 až C20 alkenylu, C6 až C20 alkynylu, cyklických skupin skládajících se z uhlíků a heterocyklických skupin, (b) skupin reprezentovaných (a) nezávisle každým substituentem s alespoň jednou skupinou získanou z neinterferuj ících substituentů a (c) -(iJj-R⁶, kde L¹ je bivalentní spojovací skupina, která má od 1 do 18 atomu(ů), získaných z atomu(ů) vodíku, z atomu(ů) dusíku, z atomu(ů) uhlíku, z atomu(ů) kyslíku a z atomu(ů) síry a R⁶ je skupina získaná ze skupin (a) ^a(b)j

R² je atom vodíku nebo skupina obsahující od 1 do 4 nevodíkových atomů;

R je -(L )-(acidická skupina), kde L je kyselá spojovací skupina, která má délku spojovací skupiny od 1 do 5;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě získány z atomu vodíku, z neinterferuj ících substituentů, z cyklických skupin skládajících se z uhlíků, z cyklických skupin skládajících se z uhlíků, které jsou substituovány neinterferujícím(i) substituentem(y), heterocyklickými skupinami a heterocyklickými skupinami, které jsou substituovány neinterferujícím(i) substituentem(y); a R^A je skupina reprezentovaná obecným vzorcem:

kde L⁷ je bivalentní spojovací skupina získaná z vazby nebo z bivalentní skupiny získané z -CH²-, -0-, -S-, -NH- nebo -CO-, R²⁷ a R²⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cl až C3

109 alkyl nebo halogen; X a Y jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry; a Zje -NH2 nebo -NHNH2; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.
2. Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem II:

kde R⁷ je atom vodíku nebo -(CH2)m-R¹², kde m je přirozené číslo od 1 do 6 aR¹² je (d) skupina reprezentovaná obecným vzorcem:

J~L^S a

(R'% (CHsJc-j- J-(R¹³)d β nebo —(CHáe-P fl J-(R’³)f kde a, c, e, n, q a t jsou nezávisle na sobě přirozená čísla od 0 do 2, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle na sobě získány z halogenu, Cl až CIO alkylu, Cl až CIO alkoxyskupiny, Cl až CIO alkylthioskupiny, arylu, heteroarylu a Cl až CIO haloalkylu, α je atom kyslíku nebo atom síry, L⁵ je -(CH2)v-, -C=C-. -C=C~, -O- nebo -S-, v je přirozené číslo od 0 do 2, β je -CH2nebo -(CIL/-, γ je atom kyslíku nebo atom síry, b je přirozené číslo od 0 do 3, d je přirozené číslo od 0 do 4, f, p a w jsou nezávisle na sobě přirozená čísla od 0 do 5, g je přirozené číslo

110 od 0 do 2, r je přirozené číslo od 0 do 7 a uje přirozené číslo od 0 do 4 nebo je (e) člen (d) substituovaný minimálně jedním substituentem získaným ze skupiny obsahující Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkyloxyskupinu, Cl až C6 halooxyskupinu, Cl až C6 haloalkylskupinu, aryl a halogen;

R⁸ je Cl až C3 alkyl, Cl až C3 alkenyl, C3 až C4 cykloalkyl, C3 až C4 cykloalkynyl, Cl až C2 haloalkyl, Cl až C3 alkoxyskupina nebo Cl až C3 alkylthioskupina;

R⁹ je -(L³)-R¹⁵, kde L³ je reprezentovaná následujícím obecným vzorcem:

R

M-C

I

R

16 17

kde Mje -CH2-, -0-, -N(R²⁴)- nebo -S-, R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cl až CIO alkyl, aryl, aralkyl, alkyloxyskupina, haloalkyl, karboxyskupina nebo halogen a R²⁴ je atom vodíku nebo Cl až C6 alkyl a R¹⁵ je reprezentovaný obecným vzorcem:

111 kde R¹⁸ je atom vodíku, kov nebo Cl až CIO alkyl, R¹⁹ je nezávisle na sobě atom vodíku nebo Cl až CIO alkyl a t je přirozené číslo od 1 do 8;

R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo neinterferující substituent získaný z atomu vodíku, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkenylu, C2 až C8 alkynylu, C7 až Cl2 aralkylu, C7 až C12 alkarylu, C3 až C8 cykloalkylu, C3 až C8 cykloalkenylu, fenylu, tolylu, xylylu, bifenylu, Cl až C8 alkoxyskupiny, C2 až C8 alkenyloxyskupiny, C2 až C8 alkynyloxyskupiny, C2 až C12 alkyloxyalkylu, C2 až 02 alkyloxyalkyloxyskupiny, C2 až C12 alkylkarbonylskupiny, C2 až 02 alkylkarbonylaminoskupiny, C2 až 02 alkyloxyaminoskupiny, C2 až 02. alkyloxyaminokarbonylskupiny, Cl až 02 alkylaminoskupiny, Cl až C6 alkylthioskupiny, C2 až 02 alkylthiokarbonylskupiny, Cl až C8 alkylsulfmylskupiny, Cl až C8 alkylsulfonylskupiny, C2 až C8 haloalkyloxyskupiny, Cl až C8 haloalkylsulfonylskupiny, C2 až C8 haloalkylskupiny, Cl až C8 hydroxyalkylu, C(O)O(C1 až C8 alkylu), -(CH₂)z-0-(C1 až C8 alkylu), benzyloxyskupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, -(CONHSO₂R²⁵), -CHO, aminoskupiny, amidinoskupiny, halogenu, karbamylskupiny, karboxylskupiny, karbalkoxyskupiny, -(CH₂)z-CO₂H, kyanoskupiny, kyanoguanidinylskupiny, guadininoskupiny, hydrazidskupiny, hydrazinoskupiny,

112 hydrazidoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, iodoskupiny, nitroskupiny, fosfonoskupiny, -SO3H, thioacetylskupiny, thiokarbonylskupiny nebo karbonylu, R²⁵ je Cl až C6 alkyl nebo aryl, z je přirozené číslo od 1 do 8; a R^B je skupina reprezentovaná obecným vzorcem:

kde Z je stejný jako je definován výše; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich r>říiotí*1r»A cnlp· τίαΙίπ ipupH rnsrfnVv

ACXllX±tA\>\»/ VAVAV/AVJ J-/A AJ UVVillV UVÁV, ilWVJVjlVAi IVtJWAvj.
3. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich roztoky, jak je uvedeno v nároku 1 nebo 2, kde zmíněné R a R jsou reprezentované obecným vzorcem:

113 ί» kde R¹³, R¹⁴, b, d, f, g, p, r, u, w, α, β a γ jsou stejné, jak jsou definovány výše, L⁶ je vazba, -CH₂-, -C=C-, -CO, -0-, -S-.
4. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich roztoky, jak je uvedeno v nároku 1, 2 a 3, kde R a R jsou Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl.
5. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich

2 3« roztoky, jak je uvedeno v nároku 1, 2, 3 a 4, kde L a L jsou -O-CH2-.
6. Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem III:

,21

114

20 · · kde R je skupina reprezentovaná obecným vzorcem:

kde L⁶, R¹³, R¹⁴, b, d, f, g, p, r, u, w, α, β a γ jsou stejné, jak jsou definovány výše;

R²¹ je Cl až C3 alkyl nebo C3 až C4 cykloalkyl;

L⁴ je -O-CH2-, -S-CH2-, -N(R²⁴)-CH₂-, -CH2-CH2-, -O-CH(CH₃)- nebo -O-CH((CH₂)₂Ph)-, kde R²⁴ je atom vodíku nebo Cl až C6 alkyl a Ph je fenyl;

R²² je -COOH, -SO3H nebo -P(O)(OH)₂;

R je atom vodíku, Cl až C6 alkyl, C7 až C12 aralkyl, Cl až C6 alkyloxyskupina, Cl až C6 alkylthioskupina, Cl až C6 hydroxyalkyl, C2 až C6 haloalkyloxyskupina, halogen, karboxyskupina, Cl až C6 alkyloxykarbonylskupina, aryloxyskupina, arylthioskupina, cyklická skupina skládající se z uhlíků nebo heterocyklická skupina; a R^B je stejný, jak je definován výše; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.

Když výše uvedené b, d, f, p, r, u a/nebo w jsou 2 nebo více, několikeré číslo R¹³ nebo R¹⁴může být stejné nebo se mohou od sebe navzájem lišit. Když R¹³ je substituent na naftylové skupině, substituent může být substituován na libovolné pozici na naftylové skupině.

115 • 00 • · 0 • ·

0· 0 (IV)
7. Sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem IV:

HOOC-fCH^k-O _rB ⁿ rAR²⁰ kde R , R , R a R jsou stejné, jak jsou definovány výše; a k je přirozené číslo od 1 do

3; neaktivní léčiva těchto látek; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; nebo jejich roztoky.
8. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich roztoky podle nároku 6, kde L⁴ je -O-CH2-.
9. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich roztoky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R^A a R^B jsou -COCONH2-.
10. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich roztoky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R^A a R^B jsou -CH2CONH2-.
11. Sloučenina, její proléčiva nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich roztoky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R^A a R^B jsou -CH2CONHNH2-.
12. Proléčivo podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, které je ve formě esteru.
13. Sloučenina pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin získaná ze skupiny, která se skládá z: [6-benzyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-yljoxyoctové kyseliny, [6-cyklohexylmethyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [6-(benzo[b]thiofen-6-ylmethyl)-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-3 -metbyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-ajpyrazin-1 -ylj oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(4-fluorbenzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-yljoxyoctové kyseliny, [6-(2-bifenylmethyl)-7-ethyl-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-cyklopentylmethyl-7-ethyl-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-ajpyrazin-l-yl)oxyoctové kyseliny, [6-(2-benzyl)benzyl-7-ethyl-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny,

116 • · ·· [7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyI)-3-methyl-8-oxamoylpynOlo[ 1,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(3 -fluorbenzyl )-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-aJpyrazin-1 -yl]oxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-3-isopiOpyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [6-benzyl-3,7-diethyl-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-a] pyrazin-1 -yl] oxyocto vé kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-8-oxamoyl-3-fenylpyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-ylJoxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-ethyl-3-isobutyl-8-oxamoylpyrrolo[l ,2-aJpyrazin-l -yljoxyoctové kyseliny, [3,6-dibenzyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l ,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pynOlo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-fenylethynylbenzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-fenyloxybenzyl)pyrrolo[l ,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3 -methyl-8-oxamoyl-6-(2-(3 -thienyl)benzyl)pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl] oxyocto vé kyseliny, [7-ethyl-3 -methyl-6-(2-(5 -methylthien-2-yl)benzyl)-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(2-(4-methoxyfenyl)benzyl)-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo [ 1,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, (7-ethyl-3-methyl-6-(2-(4-methylfenyl)benzyl)-8-oxamoylpyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-yl] oxyocto vé kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-fenylethyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yljoxyoctové kyseliny, [6-benzyl-7-cyklopropyl-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-ylJoxyoctové kyseliny, [7-cyklopropyl-6-(4-fluorbenzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-aJpyrazin-1 -yl] oxyocto vé kyseliny, [6-benzyl-3-cyklohexyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [6-(2-bifenylmethyl)-3-cyklohexyl-7-ethyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [6-benzyl-3,7-dimethyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctové kyseliny, [7-ethyl-3-methyl-6-(5-methylthien-2-ylmethyl)-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l

117 • ·

-yl]oxyoctové kyseliny, [6-(benzo[b] thiofen-3 -ylmethyl)-7-ethyl-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctové kyseliny, [7-ethyl-6-(4-fluorbenzyl)-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl] oxyoctanu sodného, [7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3 -methyl-8-oxamoylpyrrolo[ 1,2-aJpyrazin-1 -yljoxyoctanu sodného, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-ylJoxyoctanu sodného, [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(3-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-yl]oxyoctanu sodného, neaktivních léčiv těchto látek; původních kyselin těchto látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; nebo jejich roztoků.
14. Sloučenina pyrrolo[l ,2-a]pyrazin získaná ze skupiny, která se skládá z: methyl[7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoyIpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]oxyoctanu, ethyl[7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yljoxyoctanu, morfolinylethyl[7-ethyl-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpyrrolo[l,2-ajpyrazin-1-yljoxyoctanu, [7-ethyI-6-(2-(4-fluorfenyl)benzyl)-3-methyl-8-oxamoylpynOlo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yljoxyoctanu sodného, methyl[7-ethyl-3-methyF8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl] oxyoctanu, ethyl[7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-yljoxyoctanu, morfolinylethyl[7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-ajpyrazin-l-yljoxyoctanu a [7-ethyl-3-methyl-8-oxamoyl-6-(2-(2-thienyl)benzyl)pyrrolo[l,2-aJpyrazin-l-ylJ'oxyoctanu sodného.
15. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že je účinná složka.
16. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle nároku 15 vyznačující se tím, že zmíněná sloučenina inhibuje SPLA2.

118 • 0 • · · 9 9 9 0 9 9 9

0000099999000 >,·' 900909090

99 00 99 999 90 990
17. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle nároku 15 vyznačující se tím, že zmíněná sloučenina léčí nebo ochraňuje před zánětlivými nemocemi.
18. Metoda inhibující sPLA₂, která zprostředkovává uvolňování mastné kyseliny, která zahrnuje kontakt sPLA₂ vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky efektivní množství sloučeniny pyrrolo[l ,2-a]pyrazinu podle nároku 1.
19. Metoda pro léčení savců včetně člověka ke zmírnění patologických efektů zánětlivé nemoci vyznačující se tím, že metoda zahrnuje podávání výše zmíněným savcům sloučeninu pyrrolo[l,2-a]pyrazin podle nároku 1 ve farmaceuticky účinném množství.
20. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny pyrrolo[l,2-a]pyrazinu podle nároku 1 pro použití v léčení zánětlivých nemocí.
21. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny pyrrol o [l,2-a]pyrazinu podle nároku 1 pro použití jako inhibitor pro inhibici sPLA₂, která zprostředkovává uvolňování mastné kyseliny.
22. Pyrrolo[l,2-a]pyrazinu, který je v podstatě inhibitorem sPLA₂, jak bylo popsáno výše s referencí kteréhokoliv příkladu.