CN117164582A - 一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物和用途，蛋白酶抑制剂含有下式所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种蛋白酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐和含有该化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗冠状病毒药物中的用途。
背景技术
2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种新型的冠状病毒，具有极强的传播能力。它是一种有包膜的单链RNA病毒，RNA长度达到近30kb，N蛋白 (Nucleocapsid)外壳的包膜中含有S(Spikeprotein，刺突蛋白)、M(Membrane protein，膜蛋白)和E(Envelopeprotein，包膜蛋白)三种蛋白。目前发现的最主要的感染途径是病毒的S蛋白的RBD(Receptor Binding Domain，受体结合区)与细胞膜表面的ACE2蛋白结合，导致细胞膜与病毒包膜融合，最终病毒感染宿主细胞。
2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，主要导致肺炎和严重急性呼吸综合症(COVID-19)，可伴随肾衰竭，甚至死亡。SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫或直接接触分泌物传播，也有证据表明可经气溶胶和粪-口途径传播，其传播速度快且范围广泛，严重威胁人类的健康和生命。目前尚无特效的抗SARS-CoV-2药物。临床报道的干扰素、克立芝及一些传统中药方剂对新型冠状病毒引起的肺炎具有治疗效果，但这些药物的抗病毒作用仍需进一步确证。因此，研发治疗和预防新型冠状病毒SARS-CoV-2感染的抗病毒新药，对于降低COVID-19患者的重症率和死亡率、阻断疫情的蔓延和再度爆发均具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗SARS-CoV-2新型冠状病毒作用的化合物。
本发明提供以下所示的发明。
具体涉及一种蛋白酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐和含有该化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗冠状病毒药物中的用途。其特征是：
其中：
X为CH2、CH、O、S、Se、NH或键；当X为CH时，还可与相邻碳原子形成双键。
Z选自以下一组：氰基；醛；酮酰胺；羟甲基亚硫酸氢盐；杂环基；-COCH2OR1, 其中R1是氢、烷酰基、芳酰基；-COCOOR2，其中R2是支链或无支链的烷基；-CH(OH)COOR2，其中R2是支链或无支链的烷基；以及-B(OR3)、 -CH(OH)(P＝O)(OR3)2，其中R3是氢、烷基、烯基、芳烷基、卤代烷基或取代的或未取代的芳烷基；-COR4,其中R4为取代的或未被取代的杂环烷基、杂芳基、杂环芳基。
在一些实施例中，A选自取代的或未被取代的下列环状基团之一,其中环上的取代基可以是烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、F、Cl、OCHF2、CF3,取代基可以单个或多个：
在一些实施例中，Ra，Rb可选自氘、卤素、氰基、或是取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基；n＝0-6。Ra，Rb也可与母环形成并环、螺环。
所述的蛋白酶抑制剂化合物选自如下结构，但绝不限于这些化合物：
一种药物组合物，其含有所述的蛋白酶抑制剂化合物、或其制药上可接受的盐、或它们的溶剂化物。
一种所述的药物组合物在制备具有抗新冠病毒(SARS-CoV-2)作用的药物中的应用。
一种所述的药物组合物在制备具有抗新冠病毒(SARS-CoV-2)抑制作用的制剂中的应用。
发明详述
除非另有明确规定，否则以下定义适用：
如本文所用，术语“卤素”或卤是指氟、溴、氯或碘，特别是当与烷基连接时是指氟或氯，并且当在芳基或杂芳基上时还包括溴或碘。
除非另有说明，本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用，术语“烷基”是指具有至多10个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另外提供，否则烷基是指具有1至6个碳原子的烃部分。取代的烷基是含有一个或多个取代基代替氢的烷基，例如1、2或3个取代基，最多达未取代烷基上的存在的氢的数目。如果没有另外说明，烷基的合适取代基可以选自卤素、CN、氧代、羟基、C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的苯基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基，-NHC(＝O)C1-4烷基和-NHC(＝O)OC1-4烷基；其中，对于取代的环烷基或苯基，取代基是最多三个选自Me、Et、-OMe、-OEt、CF3、卤素、CN、OH和NH2的基团。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基被一个或多个卤素基团取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常，烷氧基具有1-6个碳，更通常1-4个碳原子。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上定义。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等等。通常，卤代烷基具有1-4个碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环、双环、三环或螺环烃基：环烷基可以是不饱和的，并且可以与另一个可以是饱和的、不饱和的或芳族的环稠合，条件是与目标分子式连接的环烷基的环原子不是芳环碳。
取代的环烷基是被一个、或两个、或三个、或多于三个取代基、直至未取代的基团上氢的数目所取代的环烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指环部分中具有6-14个碳原子的芳族烃基。通常，芳基是具有6-14个碳原子、通常为6-10个碳原子的单环、双环或三环芳基，例如苯基或萘基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环，或稠合在一起的多个芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基和 1,2,3,4-四氢萘基，条件是四氢萘基通过四氢萘基的芳环的碳与所述式连接。取代的芳基是被1-5个(例如一个、或两个或三个)取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自羟基、硫醇、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、卤素、C1-C4- 烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、 C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述烃基(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被一个或多个在每次出现时独立选自上面列出的作为烷基合适取代基的基团取代。取代的芳基的优选取代基是C1-4烷基，以及上述作为烷基的合适取代基的那些基团，不包括二价基团如氧代。
类似地，其它基团的各环烷基部分如“芳氧基”、“芳氧基烷基”应具有与上述“芳基”定义中所述相同的含义。
如本文所用，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和但不是芳香族的杂环基，并且可以是单环或多环(在多环的情况下，特别是双环、三环或螺环)；并且具有 3至14个、更常见的是4至10个、最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、尤其是一个或两个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子(其余的环原子因此是碳)。即使被描述为例如C5-6原子环，杂环含有至少一个杂原子作为环原子，其它环原子是碳，并且具有所述的环原子数，例如在此示例中是 5-6。优选地，杂环基具有一个或两个这样的杂原子作为环原子，并且优选地，杂原子不直接彼此连接。除非另有说明，键合环(即连接到目标式的环)优选具有 4-12个、特别是5-7个环原子。杂环基团可以稠合到芳环上，条件是与目标化学式连接的杂环基团的原子不是芳香性的。杂环基团可以通过杂原子(通常为氮) 或杂环基团的碳原子与目标式连接。杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环，并且只要多环杂环基团的一个环含有杂原子作为环原子。
取代的杂环基是独立地被1-5个(例如一个、或两个或三个)取代基取代的杂环基，所述取代基选自上述环烷基的取代基。
类似地，其他基团的各杂环基部分如“杂环基氧基”、“杂环基氧基烷基”、应具有与上述“杂环基”定义中所述相同的含义。
如本文所用，术语“杂芳基”是指5-14元单环-或双环-或三环-芳族环系统，具有1至8个杂原子作为环成员，其余环原子为碳，并且杂原子选自N、O和S。
术语“杂芳基”还指其中杂芳环与一个或多个芳基、环烷基或杂环基环稠合的基团。取代的杂芳基是含有一个或多个取代基的杂芳基，通常是一个或两个取代基，选自上述适合于芳基的取代基。
类似地，其他基团的各杂芳基部分如“杂芳氧基”、“杂芳氧基烷基”应具有与上述“杂芳基”定义中所述相同的含义。
本文描述了本发明的各种实施方式。将认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的进一步实施方式。
如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明化合物可存在的各种立体异构构型中的任一种，并且包括几何异构体。应该理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心。
在许多情况下，本发明化合物能由于存在氨基和/或羧基或类似基团而形成酸和/或碱盐。如本文所用，术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质并且通常不是生物学上或其他方面不合需要的盐。
药学可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。
药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱或有机碱形成并且可以具有无机或有机平衡离子。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。
如本文所用，术语“抑制”是指减少或抑制给定的病症、症状或紊乱或疾病，或者显著降低生物活动或过程的基线活性。
如本文所使用的，在本发明语境(特别是在权利要求语境)中使用的术语“一个”、“一种”、“所述”以及类似术语应被解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或与语境明显矛盾。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型的形式存在。
此外，本发明的化合物，包括它们的盐，也可以以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其他溶剂。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学可接受的载体。
游离形式或盐形式的式(I)化合物显示出有价值的药理学性质。
作为另一实施方式，本发明提供了式(I)或如本文所述的式(I)范围内任何实施方式的化合物在治疗中的用途。
本发明的化合物可以与一种或多种联合试剂同时或之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的给药途径分开给药，或者作为联合试剂在同一药物组合物中一起给药。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法互相转化。
本发明化合物具有抗SARS-CoV-2新型冠状病毒作用。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
化合物3的合成
在单颈圆底烧瓶中加入二恶烷/H2O(3/1)、吡啶甲醛1(2.68g,25.0mmol)、丙烯酸甲酯2(2.7mL,30.0mmol)和DABCO(170mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将反应溶液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得深黄色油状物3(2.15g,44.7％)。
化合物4的合成
将乙酸酐(50mL)和中间体3(2.15g，11.2mmol)加入配备磁力搅拌器和回流冷凝器的单颈圆底烧瓶中。将反应混合物在100℃搅拌1小时。在化合物3完全消失后，将溶液在氮气下回流加热2小时。将反应溶液迅速冷却至室温，然后倒入冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，搅拌1小时。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得灰白色固体4(0.9 g，50％)。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ3.86(s,3H),6.49(td,1H,J＝1.1 and 7.1Hz),6.65(ddd,1H,J＝1.1,6.5,and 9.1Hz),6.79(s,1H),7.32 (d,1H,J＝9.1Hz),7.76(d,1H,J＝1.0Hz),7.82(dd,1H,J＝1.0and 7.1Hz).13C NMR(62.5MHz,CDCl3):δ51.6,100.6,112.4,116.0,118.3, 119.8,120.4,125.5,132.9,165.7.HRMS(FT-MS):calcdfor C10H10NO2(M+ H)+176.0706,found 176.0704.
化合物5a的合成
将0.9g化合物4溶解在MeOH/THF/H2O(4/4/1)中,随后溶液中加入20％氢氧化钠水溶液，混合物在80℃回流过夜。减压除去有机溶剂，将剩余溶液冷却至 0-5℃并用1M HCl调节至pH 3-4。将悬浮液搅拌30分钟并过滤，滤饼干燥得化合物5a(0.8g，95％)。
类似方法合成下列化合物:
实施例2
化合物8的合成
将3-甲氧基吡啶6(5.00克，46.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中。向体系中加入二苯基膦酰羟胺7(16.0克，69.0毫摩尔)。在40摄氏度下搅拌3小时。TLC 监测显示原料消失后，将反应体系冷却到室温并真空浓缩得1-氨基-3-甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐8(19.7克)为浅黄色固体，直接用于下一步，无需纯化。 MS(ESI)M/Z:125[M]+。
化合物9的合成
将1-氨基-3-甲氧基吡啶-1-鎓二苯基次膦酸盐8(15.7克,46.0毫摩尔)溶于 N,N-二甲基甲酰胺(200毫升)中。向体系中依次加入乙炔二甲酸二甲酯(33.6克， 236毫摩尔)和无水碳酸钾(30.5克，220毫摩尔)。在60摄氏度下搅拌16小时。 TLC监测显示原料消失后，向体系中加入水(100毫升)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(200毫升x 2)萃取。合并后的有机相先用饱和盐水(200毫升)反洗，然后用无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚30％-50％)浓缩得2,3-二甲基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二羧酸二乙酯9(4.50克，37.2％)为黄色固体。MS(ESI)M/Z:265[M+H]+。
化合物10的合成
将2,3-二甲基-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二羧酸二乙酯9(3.55克，13.4毫摩尔)溶于四氢呋喃/水(30毫升/30毫升)中。向体系中加入氢氧化锂(645毫克，26.9毫摩尔)。在室温下搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，向体系中缓慢加入稀盐酸溶液(3.0摩尔/升)调节体系的PH值至酸性后有白色固体析出。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二羧酸10(2.51 克，79.4％)为白色固体。MS(ESI)M/Z:237[M+H]+。
化合物11a的合成
将4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二羧酸10(2.51克,10.6毫摩尔)溶于多聚磷酸(80毫升)中。在80摄氏度下搅拌6小时。TLC监测显示原料消失后，将体系冷却到室温。将混合液缓慢倒入冰水中后有白色固体析出。过滤，收集滤饼，滤饼烘干得4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸11a(1.05克，51.6％)。 MS(ESI)M/Z:193(M+H)+。
类似方法合成下列化合物:
实施例3
化合物14的合成
哒嗪12(5.0g,62mmol)和溴乙酸甲酯13(11g,69mmol)的混合物在乙酸乙酯(100mL)中回流3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(3x30mL)并真空干燥，得到棕色固体化合物14(11 g，76％产率)。
化合物15的合成向化合物14(5.0g,21mmol)、乙炔二甲酸二甲酯(3.4g,24mmol)和三乙胺(2.4g,24mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中加入二氧化锰(7.5g,86 mmol))。将所得混合物在氧气(气球)下在80℃搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化[石油醚:乙酸乙酯＝3:2]，得到黄色固体化合物15(3.5g，56％产率)，mp 168-169℃。
化合物16的合成向化合物15(3.2g，11mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化钾 (6.1g，0.11mol)。将反应混合物回流4小时。完成后，混合物用36％盐酸酸化。收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到化合物16(2.2g，80％产率)，为黄色固体。
化合物17a的合成
将化合物16(3.0g,12mmol)在36％盐酸(30mL)中的混合物回流4小时。完成后，将反应混合物冷却至室温。过滤收集固体并用水洗涤，干燥得绿色固体化合物17a(1.2g，62％产率)。
类似方法合成下列化合物:
实施例4
化合物20的合成
在2-氨基吡啶(18，1.1022克，11.71毫摩尔)和Bu2SnCl2(431毫克；1.3 毫摩尔)的DME(20毫升)溶液中，加入3-溴丙酮酸乙酯19(1.56毫升；11.16 毫摩尔)以立即产生黄色沉淀。将该悬浮液在室温下搅拌2小时，然后加入固体碳酸钾(2.6克；18.8毫摩尔)，并将混合物在相同的温度下再搅拌20小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥无水硫酸镁，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(洗脱剂50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)将残余物提纯，获得白色结晶物状的化合物20(1.31克， 59％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.54(m，1H)；8.53(d；J＝0.9Hz； 1H)；7.59(ddd；J＝1.3，2.0，9.2Hz；1H)；7.33(ddd；J＝1.3，6.7，9.2Hz； 1H)；6.98(dt；J＝0.9，7.8Hz；1H)；4.30(q；J＝7.0Hz；2H)；1.32(t；J＝ 7.0Hz；3H)。MS：calc：190.0；found：191.1(M+H)+。
化合物21a的合成
化合物20(0.91克，4.77毫摩尔)和LiOH.H2O(300毫克，7.16毫摩尔)在THF∶水(1:1,8毫升)中的溶液在室温下搅拌24小时。加入1M HCl以达到pH＝5并将溶剂蒸发。通过制备HPLC(Aquasil C18，反相，洗脱剂：MeOH/水)将化合物提纯，得到白色粉末状化合物21a(761毫克，99％)。1H NMR(400.2MHz，DMSO)δ(ppm)： 8.63(dt，J＝1.2，6.7Hz；1H)；8.55(d；J＝0.8Hz；1H)；7.63(m；1H)；7.42(ddd；J＝1.2，6.7，7.8Hz；1H)；7.06(dt；J＝1.2，7.8Hz；1H)；MS：calc：162.1； found：163.1(M+H)+。
类似方法合成下列化合物:
实施例5
化合物102和105的制备
化合物101的制备：
零度下，向化合物5a(200mg，1.24mmol)中加入6毫升DMF，依次加入化合物100(211mg，1.25毫摩尔)、HATU(522mg,1.37mmol)和二异丙基乙基胺(0.66 毫升，3.76毫摩尔)，逐渐升温至室温并搅拌过夜。加入20毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1至30/1)，得到化合物101(271mg， 70％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)313.2。
化合物102的制备：
在0-5℃下，将1N的氢氧化锂溶液(3毫升，3毫摩尔)加入到化合物101(250 毫克，0.8毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中。将反应混合物的温度升高至室温，并在相同温度下搅拌10小时。用2N盐酸调节PH＝2-3,用乙酸乙酯萃取3 次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到化合物102(69克，90％)。LC-MS (ESI)m/z([M+1]+)299.2。
以5a和化合物103为原料合成化合物105。
类似方法合成下列化合物:
实施例6
化合物121和123的制备
化合物11a分别与化合物100、103反应制备化合物121和123。
类似方法合成下列化合物:
实施例7
化合物I-1的制备
化合物202的制备：
在0-5℃下，将1N的氢氧化锂溶液(30毫升，30毫摩尔)加入到化合物201(2.86 克，10毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液中。将反应混合物的温度升高至室温，并在相同温度下搅拌10小时。用2N盐酸调节PH＝2-3,用乙酸乙酯萃取3 次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到化合物202(2.45克，90％)。 LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)273.2。
化合物203的制备：
在0-5℃下，将氨水(1.5mL)、HOBt(405mg，3.0mmol)和EDC.HCl(575mg,3.0mml) 加入到化合物202(0.54克，2.0毫摩尔)的DMF-DCM(1:1,6mL)的溶液中。将反应混合物的温度升高至室温，并在相同温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取3 次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)，得到化合物203(0.39克，72％)。LC-MS(ESI)m/z ([M+1]+)272.2。
化合物204的制备：
得到化合物203(270mg，1.0mmol)和Burgess试剂(475mg，2.0mmol)在25℃下搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残留物用硅胶柱层析纯化 (二氯甲烷/甲醇＝40/1至20/1)，得到化合物204(106mg，42％)。LC-MS(ESI) m/z([M+1]+)254.2。
化合物I-1的制备：
零度下，向化合物204(100mg，0.395mmol)加入4N的HCl二氧六环溶液(1.0 毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂，并在真空下干燥。向得到化合物中加入3毫升DMF，依次加入化合物102(120mg，0.4毫摩尔)、HATU(171mg, 0.45mmol)和二异丙基乙基胺(0.21毫升，1.2毫摩尔)，逐渐升温至室温并搅拌过夜。加入10毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1 至20/1)，得到化合物I-1(113mg，66％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)434.2。类似方法合成下列化合物:
实施例8
化合物I-13的制备
化合物206的制备：
化合物202(1.0g,3.68mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入CDI(596mg, 3.68毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入DIEA(0.69mL,3.97 mmol)和N,Ο-二甲基羟胺盐酸盐(360毫克，3.70毫摩尔)。这将所得混合物在25℃搅拌5小时。一旦反应完成，向反应混合物中加H2O(35mL)，并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压得到残余物。将残留物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1至20/1)，得到化合物206(939mg，81％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)316.2。化合物207的制备：
将2-溴-1,3-苯并噻唑(430mg,2.0mmol)加入在THF(20mL)中，在-78℃ ,氮气下滴加n-BuLi(2.5M,0.64mL,1.6mmol)。将混合物在-78℃搅拌30 分钟，然后加入化合物206(419mg,1.33mmol)，得到的混合物在-78℃搅拌1 小时。在0℃加入NH4Cl(10mL)将反应混合物淬灭，然后在0℃搅拌10 分钟。用水(100mL)稀释并用EtOAc(50毫升X3)。合并的有机层用盐水(50 mL)洗，经无水硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到残余物。将残留物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)，得到化合物207(347mg，67％)。 LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)390.2。
化合物I-13的制备：
零度下，向化合物207(80mg，0.21mmol)加入4N的HCl二氧六环溶液(0.6毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂，并在真空下干燥。向得到化合物中加入3毫升DMF，依次加入化合物102(68mg，0.23毫摩尔)、HATU(95mg, 0.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.11毫升，0.64毫摩尔)，逐渐升温至室温并搅拌过夜。加入5毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1 至10/1)，得到化合物I-13(71mg，61％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)570.2。类似方法合成下列化合物:
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实施例9
化合物I-9的制备
化合物209的制备：
在-40至-45℃，氮气气氛下,向镁粉(0.7g,28.7mmol)和HgCl2(0.52g, 1.92mmol)在四氢呋喃(30mL)混合物中加入苄基氯甲基醚(4.5g,28.7 mmol)。将混合物在-40℃至5℃搅拌4小时。将混合物重新冷却至-40℃，滴加溶于5毫升四氢呋喃的化合物206(1.0g,3.17mmol)，将混合物在室温和氮气气氛下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(30毫升)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1 至20/1)，得到化合物209(620mg，52％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)377.2。化合物211的制备：
零度下，向化合物209(79mg，0.21mmol)加入4N的HCl二氧六环溶液(0.6毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂，并在真空下干燥。向得到化合物中加入3毫升DMF，依次加入化合物102(68mg，0.23毫摩尔)、HATU(95mg, 0.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.11毫升，0.64毫摩尔)，逐渐升温至室温并搅拌过夜。加入5毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1 至20/1)，得到化合物211(68mg，58％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)557.2。化合物212的制备：
将化合物211(50mg，0.09mmol)溶于5毫升乙醇，加入5毫克Pd/C。室温下，混合物在氢气气氛中搅拌过夜，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)，得到化合物212(38mg，90％)。LC-MS(ESI)m/z ([M+1]+)467.2。
化合物I-9的制备：
向化合物212(15mg，0.032mmol)中加入0.5mL二氯甲烷(1ml),新戊酸 (8mg,0.078mmol)和DMAP(2mg)，室温下反应化合物搅拌过夜，加水(5ml)淬灭反应，二氯甲烷(3x20ml萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物制备TLC 纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到化合物I-9(9.9mg，56％)。LC-MS(ESI) m/z([M+1]+)551.3。
类似方法合成下列化合物:
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实施例10
化合物I-56a,I-56b的制备
将化合物350(105毫克，0.46毫摩尔)和化合物106(180毫克，0.55毫摩尔) 溶于4毫升DMF。HATU(209mg,0.55mmol)和二异丙基乙基胺(0.29毫升，1.65 毫摩尔)，室温并搅拌过夜。加入5毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1至10/1)，得到化合物I-56a(67mg，29％)和化合物I-56b (60mg，26％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)504.2。
以类似方法制备下列化合物：
实施例11
化合物402的制备
将相应的吲哚-2-羧酸酯400(1.54g,7.5mmol,1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(1.70g,8.25mmol,1.1当量)和4-(二甲氨基)-吡啶(165mg,0.75mmol,0.1当量)在无水乙腈(15ml)中的溶液在室温搅拌5小时。减压除去挥发物并将残余物溶解在乙醚(100mL)中。所得溶液用1M盐酸(2x50mL)、水(2x50mL)和饱和食盐水(50毫升)。将有机层用无水硫酸钠干燥后并真空除去溶剂，得到所需产物，产物不经进一步纯化用于下一步。镁屑(7.0equiv.)用MeOH(20mL) 处理并加热直到有氢气放出，此时加入Boc保护的吲哚-2-羧酸酯溶液(0.25M 的MeOH中)，用冰浴冷却反应。当氢气放出减慢时，添加额外的镁屑(3.0当量) 并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤(洗脱液：DCM)，然后浓缩至干。将粗产物溶解在二氯甲烷中并用饱和氯化铵溶液洗涤(2x100毫升)。水层用二氯甲烷(3x75mL)萃取。有机层用水(100mL)，饱和食盐水溶液(100mL) 洗涤并干燥(无水硫酸钠)。真空除去溶剂得到粗产物，残留物用硅胶柱层析纯化(15％EtOAc/己烷)得到二氢吲哚401(1.89g,82％)。1H NMR(400MHz, DCM-d2):δ7.46-7.34(m,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.85 (d,J＝13.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(s,3H),3.47–3.28(m,1H),3.02(dd,J＝17.2Hz,J＝4.4Hz,1H),1.67–1.49[bs,9H].
在0℃搅拌下，将氢氧化锂溶液(10ml,3.0M，6.0当量)加到二氢吲哚401(1.53g,5mmol,1.0当量)在THF(0.2M)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌18小时，减压下蒸去溶剂，残余物用水(20mL)稀释并用乙醚(2×25mL)萃取，水层用饱和硫酸氢钾溶液酸化至pH3-4后，用EtOAc(3x50mL)萃取，合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到Boc保护的二氢吲哚酸402(1.39g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.3(bs,1H),7.65-7.53(m,1H),7.23(t,J＝8.2Hz, 1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.91(dd,J＝13.8Hz,1H,),3.86(s,3H),3.58(m,1H), 3.12(m,1H),1.66(bs,9H).
类似方法合成下列化合物:
以合成化合物102和105的类似方法合成下列化合物：
实施例12
化合物III-1a和III-1b的制备
零度下，向化合物204(100mg，0.395mmol)加入4N的HCl二氧六环溶液(1.0 毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂，并在真空下干燥。向得到化合物中加入3毫升DMF，依次加入化合物451(180.4mg，0.4毫摩尔)、HATU(171mg, 0.45mmol)和二异丙基乙基胺(0.21毫升，1.2毫摩尔)，逐渐升温至室温并搅拌过夜。加入10毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物加入4N的HCl二氧六环溶液(1.0毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1至20/1)，得到化合物III-1a(51.5mg，28％)和III-1b(38.6mg， 21％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)466.3。
类似方法合成下列化合物:
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实施例13
化合物III-25a和III-25b的制备
化合物501的制备：
零度下，向化合物209(79mg，0.21mmol)加入4N的HCl二氧六环溶液(0.6毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂，并在真空下干燥。向得到化合物中加入3毫升DMF，依次加入化合物451(99mg，0.23毫摩尔)、HATU(95mg, 0.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.11毫升，0.64毫摩尔)，逐渐升温至室温并搅拌过夜。加入5毫升饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1 至20/1)，得到化合物501(96.6mg，61％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)689.4。化合物502的制备：
将化合物501(90mg，0.13mmol)溶于5毫升乙醇，加入5毫克Pd/C。室温下，混合物在氢气气氛中搅拌过夜，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1至10/1)，得到化合物502(67.7mg，87％)。LC-MS(ESI) m/z([M+1]+)599.3。
化合物III-25a和III-25b的制备：
向化合物502(60mg，0.1mmol)中加入2mL二氯甲烷(1ml),新戊酸 (12.3mg,0.12mmol)和DMAP(2mg)，室温下反应化合物搅拌过夜，加水(5ml)淬灭反应，二氯甲烷(3x20ml萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物加入 4N的HCl二氧六环溶液(0.6毫升)，并在此温度下搅拌两小时，减压除去溶剂后，用制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到化合物III-25a(12.8mg，22％) 和III-25b(10.5mg，18％)。LC-MS(ESI)m/z([M+1]+)583.3。
类似方法合成下列化合物:
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实施例14抗β-冠状病毒SARS-CoV-2COVID-19活性测定：
在12孔一次性细胞培养板中,制备融合的细胞培养物单层.将Vero E6细胞在维持在补充有10％FBS的DMEM中,并补充1％青霉素/链霉素。Vero E6细胞培养物的顶端表面在用1×PBS感染前24小时和1小时洗涤，然后在37℃用1×PBS 感染1.5小时。使用表达绿色荧光蛋白(COVID-19RFP)的重组COVID-19、以 0.1pfu/细胞的感染复数感染Vero E6细胞。为了Vero E6细胞，除去顶端清洗液，加入病毒接种物，并将接种的培养物在37℃,5％CO 2孵育3小时。除去接种物，Vero E6细胞的顶端表面用500μL 1×PBS洗涤3次以除去残余病毒。以 10uM开始制备实施例化合物的3倍系列稀释液，一式三份，并在感染前大约30 分钟将其加入培养物基底外侧的Vero E6细胞培养基中。在48小时温育后通过细胞培养物的荧光成像评估病毒复制。此外，通过在Vero细胞单层上通过空斑测定测量Vero E6顶端洗液中感染性病毒的产量以及通过实时PCR测定定量来自总细胞RNA的病毒RNA产量来定量病毒复制。
化合物抗SARS-CoV-2活性测试结果
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由以上结果可知，大部分化合物显示很高的抑制SARS-CoV-2的效果，因此，实施例化合物可以制备用作由SARS-CoV-2病毒感染所诱发的症状/疾病的治疗药物。
Claims (5)
1.一种蛋白酶抑制剂，其特征是：含有下式所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶，
其中：
X为CH2、CH、O、S、Se、NH或键；当X为CH时，还与相邻碳原子形成双键；
Z选自以下一组：氰基；醛；酮酰胺；羟甲基亚硫酸氢盐；杂环基；-COCH2OR1,其中R1是氢、烷酰基、芳酰基；-COCOOR2，其中R2是支链或无支链的烷基；-CH(OH)COOR2，其中R2是支链或无支链的烷基；以及-B(OR3)、-CH(OH)(P＝O)(OR3)2，其中R3是氢、烷基、烯基、芳烷基、卤代烷基或取代的或未取代的芳烷基；-COR4,其中R4为取代的或未被取代的杂环烷基、杂芳基、杂环芳基；
A选自取代的或未被取代的下列环状基团之一,其中环上的取代基可以是烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、F、Cl、OCHF2、CF3,取代基可以单个或多个：
Ra，Rb可选自氘、卤素、氰基、或是取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基；n＝0-6。
2.根据权利要求1所述的蛋白酶抑制剂，其特征是：Ra，Rb与母环形成并环、螺环。
3.根据权利要求1或2所述的蛋白酶抑制剂，其特征是：所述的化合物选自如下结构：
4.一种含有如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或结晶的药物组合物，其特征是：所述药物组合物为抗病毒药物组合物，其中还选择性地包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂治选自如下：核苷类药物或其它抗新型冠状病毒药物。
5.一种权利要求1所述的蛋白酶抑制剂在制备具有新冠病毒抑制作用的制剂中的应用。
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