JP2004511483A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 - Google Patents

Abstract

ある種のキノリンカルボキサミドおよびナフチリジンカルボキサミド誘導体を含むアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド誘導体が記載されている。それらの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬であり、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用して、化合物もしくは薬学的に許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳ治療において有用である。ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延方法ならびにＨＩＶ感染の予防もしくは治療方法も記載されている。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、アザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類およびその薬学的に許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物には、７−（Ｎ−置換カルボキサミド）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン類およびキノキサリン類が含まれる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳの治療に有用である。
【０００２】
（背景技術）
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位で起こるねじれ形（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７ （１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Ｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７ （１９８５）； Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７ （１９８６）； Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１ （１９８７）］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００４】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００５】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００６】
ケミカルアブストラクツＮｏ．３３−２５２５には、相当するメチルエステルからの５−クロロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸アミドの製造が開示されている。
【０００７】
ダーウェント・アブストラクツ（Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓｔｒａｃｔ）Ｎｏ．９７−０４８２９６は、日本国特許出願公開Ｎｏ．０８３０１８４９の要約である。この要約は、ある種の複素環カルボキサミド誘導体を開示している。この誘導体は、タキキニン受容体阻害薬として有用であると記載されている。Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル−１，２−ジヒドロ−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４−ピロリジノ−３−イソキノリンカルボキサミドが具体的に開示されている。
【０００８】
ＷＯ９８／１３３５０には、血管内皮成長因子を阻害するある種のキノリン誘導体が開示されている。この文献にも、ある種の１，８−ナフチリジン誘導体が開示されている。すなわち、実施例５３および５４にそれぞれ、２−アセトアミド−５−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−１，８−ナフチリジンおよび２−アミノ−５−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−１，８−ナフチリジンの製造が記載されている。
【０００９】
ＷＯ９９／３２４５０には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド誘導体が開示されている。
【００１０】
ＷＯ９８／１１０７３には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミドが開示されている。
【００１１】
（発明の開示）
本発明は、新規なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物または（適切な）その薬学的に許容される塩もしくは水和物あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
【化９】

式中、
Ａは
【００１３】
【化１０】

であり；
Ｌは
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２−フェニル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ_２）_１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルおよび−ＣＨ（ＮＨ_２）−フェニルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ_２）_１−３−、
（ｉｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）−、
（ｉｖ）
【００１４】
【化１１】

（式中、ｕおよびｖはそれぞれ０〜４の値を有する整数であり；ただし、ｕ＋ｖの合計は１、２、３または４である）、または、
（ｖ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−であるヘテロ原子含有鎖
であり；
Ｚ^１はＮまたはＣ−Ｑ^３であり；
Ｑ^２およびＱ^３は下記のように（ｉ）または（ｉｉ）で定義の通りであり；
（ｉ）Ｑ^２は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（９）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（１０）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
（１２）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１３）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１５）−Ｇ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２であって、ＧがＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^ａ）またはＮ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）のもの、
（１６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（１７）−（ＣＨ_２）_１−３−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−３−［Ｃ（＝Ｏ）］_０−１Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−１個もしくは２個の−ＯＲ^ａで置換されたＣ_１−４アルキル、
（２０）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（２１）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（２２）−Ｃ_２−４アルケニル、
（２３）−Ｃ_２−４アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２４）−Ｃ_２−３アルキニル、
（２５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（２７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＲ^ａ、
（２８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（２９）
【００１５】
【化１２】

（３０）
【００１６】
【化１３】

（３１）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
（３２）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（３３）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３４）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（３５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_０−４アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］_１−２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（３７）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３８）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（４０）−Ｒ^ｋ、
（４１）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４アルキル、
（４２）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４フルオロアルキル、
（４３）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^ｋ、
（４４）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^ｋ、
（４５）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
（４６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（４７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
（４８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（４９）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ｋ、
（５０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（５１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ、
（５２）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｋ、
（５３）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−１個または２個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１−４アルキル、
（５４）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ｋ、
（５５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、
（５６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｒ^ｋ、
（５７）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、
（５８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋまたは
（５９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ
であり；
Ｑ^３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、または、
（９）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４アルキル
であり；あるいは
（ｉｉ）別の形態として、Ｑ^２およびＱ^３がそれらが結合している炭素原子およびそれらの間に結合している縮合環炭素原子と一体となって、５員もしくは６員の単環式複素環を形成しており；その複素環は窒素、酸素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有しており、その複素環は独立に、
（１）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（９）−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、
（１０）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１１）−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１２）−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１３）オキソ、
（１４）−Ｒ^ｋ、および、
（１５）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｑ^４は
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^ａ、
（９）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、または、
（１０）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２
であり；
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（１０）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１２）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
（１３）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１４）−Ｃ_１−４アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２、
（１５）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１６）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（１８）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（１９）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（２０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ_２−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２３）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
（２４）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（２５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒ^ｋ、
（２８）−１個もしくは２個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１−４アルキル、
（２９）−１個もしくは２個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１−４フルオロアルキル、
（３０）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（３４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ、または、
（３７）−Ｃ_０−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｋ）
であり；
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ_１−４アルキル、
（６）Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（９）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（１０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
（１１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
（１２）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、または、
（１３）−Ｏ−Ｃ_２−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２
であり；
Ｒ^５は、
（１）−Ｈ、
（２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２および−ＣＯ_２Ｒ^ａから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ_１−６アルキル、
（３）独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、または
（４）−フェニルで置換されているＣ_１−４アルキル
であり；
各Ｒ^ａは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^ｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒ^ｋ、
（５）−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、または、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ
であり；
各Ｒ^ｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ_１−４アルキルであって−Ｎ（Ｒ^ａ）_２で置換されたもの、または
（４）フェニルが独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ_１−４アルキル−フェニル
であり；
各Ｒ^ｋは独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、および、
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｌ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｍ）−Ｒ^ｔ、
（ｐ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２および
（ｑ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（２）−Ｃ_３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニル、および、
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているもの；
（３）−フェニル環と縮合しているＣ_３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、および、
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、および、
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｌ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｍ）−Ｒ^ｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、および、
（ｐ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ
から選択される１〜５個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの；
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員もしくは７員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｍ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（ｐ）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｒ）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｓ）−（ＣＨ_２）_１−３−ＯＲ^ａ、
（ｔ）−（ＣＨ_２）_０−３ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（ｕ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−３−ＯＲ^ａ、
（ｖ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（ｗ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（ｘ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_１−２ＣＨ＝ＣＨ_２、
（ｙ）−Ｒ^ｔ、
（ｚ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｔ、
（ａａ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｔ、および、
（ｂｂ）−（ＣＨ_２）_１−３Ｒ^ｔ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、および、
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの
であり；
Ｒ^ｔは、ナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環であり；前記単環式複素環は飽和または不飽和であり；前記ナフチルまたは前記単環式複素環は未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１または２の整数である。
【００１７】
第５の実施形態の１態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｑ^２の定義の部分（ｉ）が（５９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋを含まない以外、上記で定義の通りである。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法も含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および前掲の特許請求の範囲から明らかになろう。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、上記式（Ｉ）のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類を含む。これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００２１】
本発明の第２の実施形態は、
Ｚ^１がＣＨであり：
Ｑ^２が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−（ＣＨ_２）_１−３ＯＲ^ａ、
（９）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（１０）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
（１２）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１５）−Ｇ−（ＣＨ_２）_１−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２であって、ＧがＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^ａ）またはＮ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）のもの、
（１６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（１７）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−３−［Ｃ（＝Ｏ）］_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−１個もしくは２個の−ＯＲ^ａで置換された（ＣＨ_２）_１−２Ｈ、
（２０）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（２１）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（２２）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（２４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＲ^ａ、
（２５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（２６）
【００２２】
【化１４】

（２７）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ａ、
（２８）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ａ、
（２９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３０）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（３１）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_０−２−［Ｃ（＝Ｏ）］_１−２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３２）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（３３）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３４）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（３６）−Ｒ^ｋ、
（３７）−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
（３８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２Ｒ^ｋ、
（３９）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
（４０）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
（４１）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｋ、
（４２）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−１個または２個のＲ^ｋ基で置換された（ＣＨ_２）_１−４Ｈ、
（４３）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ｋ、
（４４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、
（４５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｒ^ｋ、
（４６）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、または、
（４７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、および、
（４８）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ
であり；
Ｑ^４がＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
（６）−ＯＨ、
（７）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−（ＣＨ_２）_１−３ＯＲ^ａ、
（１０）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１２）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
（１３）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１５）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（１６）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（１８）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（１９）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ａ、
（２０）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ａ、
（２１）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（２２）−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２３）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ａ、
（２４）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ａ、
（２５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（２６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒ^ｋ、
（２８）−１個もしくは２個のＲ^ｋ基で置換された（ＣＨ_２）_１−４Ｈ、
（２９）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
（３０）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
（３１）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
（３３）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ｋ、
（３４）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
（３５）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ｋ、または、
（３６）−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｋ）
であり；
Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ_１−４アルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、または、
（８）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３
であり；
Ｒ^５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ_１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_１−４Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
（４）−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（５）独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、または
（６）−（ＣＨ_２）_１−４フェニル
であり；
他の変数はいずれも最初に定義の通りである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本発明の第３の実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
【化１５】

式中、各変数は最初に定義した通りであるか、あるいは第２の実施形態で定義の通りである。
【００２５】
本発明の第１の群は、下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
【化１６】

式中、各変数は最初に定義した通りであるか、あるいは前述の実施形態で定義の通りである。
【００２７】
本発明の化合物の例としては、
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）エチル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１′−ビフェニル−３−イルメチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８Ｎ−（２−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ）−｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝（フェニル）エタン酸メチル；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］グリシン酸エチル；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アニリノエチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−６−フェノキシベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ）−｛［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝（フェニル）エタン酸メチル；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−６−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−ナフチルアミノ）エチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
（±）−８−ヒドロキシ−Ｎ−［（シス）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−フェニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−フェノキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−｛４−［２−（ホルミルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−アニリノ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−｛［３−（ホルミルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロベンジルアミド；
５−ベンゼンスルホニル−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロベンジルアミド；
１−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
１−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン；
８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
１−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン；
８−ヒドロキシ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−チオモルホリン−４−イル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
１−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン；
４−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］ピリジン；
５−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−｛［２−（ホルミルアミノ）エチル］アミノ｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
２−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］エタンアミン；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
１−｛２−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］エチル｝ピロリジン；
１Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
３−｛２−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］エチル｝ピリジン；
１−｛３−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾリン；
１−｛３−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン；
１−（２−アミノエチル）−４−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
２−［ベンジル（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］エタンアミン；
１−｛３−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ］プロピル｝−４−メチルピペラジン；
１−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび３−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの１：１混合物；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−｛［４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−｛［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
２−（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
２−｛２−［（７−｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）（メチル）アミノ］エチル｝ピリジン；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−５−（３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−チエン−２−イル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−５−フェニルスルファニル−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸２−メチルスルファニルベンジルアミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（プロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−５−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］チオ｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−６−メチル−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
８−ヒドロキシ−６−メチル−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
１−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−４−メチルピペラジン；
１−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン；
５−［［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−１−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−１−，Ｎ−２−，Ｎ−２−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（２，６−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１−メチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（３−メチル−２，６−ジオキソヘキサヒドロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（５−オキソ−１，４−チアゼパン−７−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１−オキシド−５−オキソ−１，４−チアゼパン−７−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１，１−ジオキシド−５−オキソ−１，４−チアゼパン−７−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］（メチルスルホニル）アミノ｝−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（３−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（２−オキソ−１−ピペラジニル）エチル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−［［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５，６−ｄｅ］−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−チオモルホリン−４−イル−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
１−（７−｛［４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−７−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５，７−ジカルボキサミド；
Ｎ７−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ５−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１，６−ナフチリジン−５，７−ジカルボキサミド；
Ｎ７−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ７−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ５−メチル−１，６−ナフチリジン−５，７−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−４−オキソ−１，２，５−チアジアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−５−メチル−４−オキソ−１，２，５−チアジアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−５−エチル−４−オキソ−１，２，５−チアジアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，５，２−ジチアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１，５，５−テトラオキシド−１，５，２−ジチアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，４−ジメチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）チオモルホリン−２−イル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）−１−オキシドチオモルホリン−２−イル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（２−アセチル−１−メチルピラゾリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［５−（メチルスルホニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゼパン−２−イル］−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５（６−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−５−｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−７−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５，７−ジカルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−［（ジメチルアミノスルホニル］−４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩などがある。
【００２８】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００２９】
（ａ）式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【００３０】
（ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【００３１】
（ｃ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法。
【００３２】
（ｄ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法。
【００３３】
（ｅ）前記式（Ｉ）の化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤との併用で投与する（ｄ）の方法。
【００３４】
（ｆ）処置を必要とする患者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法。
【００３５】
（ｇ）前記化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤との併用で投与する（ｆ）の方法。
【００３６】
（ｈ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を含む方法。
【００３７】
（ｉ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その患者に対して段階治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を含む方法。
【００３８】
（ｊ）処置を必要とする患者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を含む方法。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態には、下記のものなどがある。
【００４０】
（ｋ）有効量の式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことで製造される製造物を含む医薬組成物。
【００４１】
（ｌ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせであって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに治療上有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬の組み合わせ。
【００４２】
（ｍ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である（ｌ）の組み合わせ。
【００４３】
本発明の別の実施形態には、使用される化合物が、上記の化合物の実施形態、群または態様のいずれかの化合物である上記の（ａ）〜（ｊ）に記載の医薬組成物および方法ならびに（ｋ）〜（ｍ）に記載の組成物および組み合わせなどがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は薬学的に許容される塩の形態で用いても良い。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ_１−６アルキル」（または「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ_１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００４５】
「Ｃ_０−６アルキル」などの表現で用いられる「Ｃ_０」という用語は、直接共有結合を意味する。同様に、環状基における一定の数の環原子の存在を定義する整数がゼロである場合にそれは、その環状基においてそれに隣接する環原子が結合によって直接つながっていることを意味している。例えば、Ｌが
【００４６】
【化１７】

（ｕおよびｖはそれぞれ０〜４の値を有する整数であり；ただし、ｕ＋ｖの合計は１、２、３または４である）である場合にＬは、ｕが１でありｖがゼロであると、以下の構造を有する。
【００４７】
【化１８】

【００４８】
「Ｃ_２−５アルケニル」（または「Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を含む。「Ｃ_２−３アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
【００４９】
「Ｃ_２−５アルキニル」（または「Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（すなわちアセチレニル）を含む。「Ｃ_２−３アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【００５０】
「Ｃ_３−７シクロアルキル」（または「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル」）という用語は、計３〜７個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）。「Ｃ_３−６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を意味する。「Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
【００５１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００５２】
「チオ」（あるいは「チオキソ」とも称される）という用語は、２価硫黄、すなわち＝Ｓを意味する。
【００５３】
「Ｃ_１−６ハロアルキル」（別の表現で、「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」と称することができる）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「Ｃ_１−４ハロアルキル」という用語は同様の意味を有する。
【００５４】
「Ｃ_１−６フルオロアルキル」（別の表現として、「Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル」または「フッ素化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のフッ素置換基を有する上記で定義のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「Ｃ_１−４フルオロアルキル」（または「Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル」もしくは「フッ素化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」）という用語は、同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルの代表例には、一連の（ＣＨ_２）_０−４ＣＦ_３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロイソプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルおよびパーフルオロヘキシルなどがある。
【００５５】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合していても良く、あるいは単結合を介して互いに結合していても良い。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）という用語は広く、４〜８員の単環式環、７〜１２員の二環式環系または１１〜１６員の三環式環系であって、いずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子が４級化されていても良いものを指す。複素環は、結合の結果として安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子または炭素原子を問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、環中のいずれの原子に結合していても良いことは明らかである。複素環の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キノキサゾリニル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル（またはフラニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロプラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリルおよびベンゾ−１，３−ジオキサシクロペンチル（別名１，３−ベンゾジオキソリル）などがある。複素環の代表例には、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルという二環式化合物もある。
【００５７】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（例：１，２−チアジナニル、別名テトラヒドロ−１，２−チアジニル）、チアゼパニル（例：１，４−チアゼパニル、別名ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピニル）、アゼパニル（別名ヘキサヒドロアゼピニル）、チアジアゼパニル（例：１，２，５−チアジアゼパニル）、ジチアゼパニル（例：１，５，２，−ジチアゼパニル）、ジアゼパニル（例：１，４−ジアゼパニル）およびチアジアジナニル（例：１，２，６−チアジアジナニル）という飽和単環式化合物もある。
【００５８】
「単環式複素環」（および「単環式複素環系」または「複素単環」などのそれの別表現）という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、その窒素ヘテロ原子が４級化されていても良い４〜８員の単環式環を指す。その複素環は、結合の結果、安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。単環式複素環の代表例は上記で開示してある。
【００５９】
「ヘテロ芳香環」という用語は、芳香族複素環である上記で定義の単環式複素環を指す。ヘテロ芳香族の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００６０】
特に明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は部分不飽和または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ_６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００６１】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延で使用される本発明の化合物を含む。本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬としての、上記の本発明の化合物の使用を含む。
【００６２】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
【００６３】
いずれかの変数（例：Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｋなど）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【００６４】
「置換」（例：「未置換であるか１〜５個の置換基で置換されているフェニル環．．．」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一環原子上に複数の置換基を有することができる。例えば、飽和複素環における環硫黄原子は代表的には、１個のオキソ基（−Ｓ（＝Ｏ）−）または２個のオキソ基（−ＳＯ_２−）で置換されていることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、溶解度や加水分解特性を変えるための製剤として使用可能な、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用可能な全ての許容される塩を含むものである。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコールの基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いることができ、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルなど、ならびに徐放製剤やプロドラッグ製剤として用いて溶解度や加水分解特性を変えることが当業界で知られているエステルなどがある。
【００６６】
本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。
【００６７】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【００６８】
「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【００６９】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００７０】
本明細書で使用される「被験者」（別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基についてのものである。
【００７２】
本発明の化合物は、分割用量で０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲にて、ヒトに対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。別の好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００７３】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療において有用な１以上の薬剤と前記のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれであっても、ＷＯ０１／３８３３２の表１に開示のものなどの、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。１実施形態において本発明の化合物は、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ラミブジン（ｌａｍｉｂｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、ネルビナビル（ｎｅｌｖｉｎａｖｉｒ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）（ロピナビルおよびリトナビル）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、トリジビル（ｔｒｉｚｉｖｉｒ）（アバカビル、ラミブジンおよびジドブジン）およびチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）からなる群から選択される有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬と併用して効果的に投与することができる。本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬との組み合わせの範囲は上記の文に挙げたものに限定されるものではなく、原則的に、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。本発明の化合物と併用する場合、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集５４版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， ２０００）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記のものと同じである。
【００７４】
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称には、Ａｃ＝アセチル；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＳＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＡＢ　ＨＲＭＳ＝高速原子衝撃高分解能質量分析；ＦＡＢ　ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｍｅ＝メチル；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド（すなわちメシルクロライド）；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢＣｌ＝ｐ−メトキシベンジルクロライド；ｒｔおよびＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフランなどがある。
【００７５】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に理解されるであろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
【００７６】
本発明の化合物は、下記の一般図式によって示される方法に従って、好適な（ポリ）アザナフテニルカルボン酸（または酸ハロゲン化物やエステルなどの酸誘導体）と適切なアミンとのカップリングによって製造することができる。
【００７７】
【化１９】

【００７８】
カルボン酸とアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界で公知である。好適な方法は、例えばマーチの著作（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐｐ． ３７０−３７６）に記載されている。式１−１のアミンは、ラロックの著作（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ， １９８９， ｐｐ ３８５−４３８）に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。式１−２のアザナフテニルおよびポリアザナフテニルカルボン酸は、オチアイらの報告（Ｏｃｈｉａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９３７， ７０： ２０１８， ２０２３）、アルバートらの報告（Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５２， ４９８５， ４９９１）およびバーリンらの報告（Ｂａｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ４３： １１７５−１１８１）に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。以下の図式２〜１６に、図式１に示した化学を図示し、詳細に説明している。
【００７９】
図式２では、オルンスタインらの報告（Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２： ８２７−８３３）に記載の手順に従って、無水キノリン酸（すなわち、２−１でＺ^１＝Ｚ^２＝Ｚ^３＝ＣＨ）などの環状無水物をイソプロパノールで開環して、モノ酸２−２を得ることができ、それを相当する塩化アシル２−３に変換することができる（例えば、塩化チオニルを還流することによって）。次に塩化アシル２−３を還元して（例：ＮａＢＨ_４またはＬｉＢＨ_４によって）、相当するアルコール２−４とすることができ、それをトリフェニルホスフィン存在下での臭素の作用によって相当する臭化物に変換することができる。その臭化物をＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、フェニルスルホンアミド２−５のナトリウムアニオンによってアルキル化することで、スルホンアミド２−６を得ることができ、それを塩基（例：ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）で処理して、ディークマン環化を介して二環式エステル２−７を得ることができる。エステルのケン化（例えば、還流下、ＮａＯＨ水溶液で）によって、酸２−８が得られる。酸２−８をトリホスゲンによって活性化し、各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物２−９を得ることができる。
【００８０】
式２−１の原料無水物は、各種文献（Ｐｈｉｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １８９５， ２８８： ２５３５； Ｂｅｒｎｔｈｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １８８７； ２０： １２０９； Ｂｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６４， ２９： ２１２８−２１３５ ； ａｎｄ Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３０： １５９７−１６０６）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【００８１】
【化２０】

【００８２】
図式３には、アルコール２−４についてグリシンメチルエステルのフェニルスルホンアミドとのミツノブ反応を行って３−１を得ることができる別途合成を示してある。スルホンアミド３−１をさらに処理して酸２−８を得ることができ、それを標準的な試薬を用いて各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物２−９を得ることができる。
【００８３】
【化２１】

【００８４】
図式３Ａには、（ナフチリジン核について）図式３に示した合成の変法を示してあり、ここでは酸３Ａ−２をクロルギ酸エチルと反応させて、混合無水物３Ａ−３を形成し、それを還元して３Ａ−４とする。
【００８５】
【化２２】

【００８６】
本発明のハロゲン置換化合物は、図式４に示した方法に従って製造することができる。酸塩化物２−３をグリシンメチルエステルと反応させて、アミド４−１を得ることができる。メタノールなどのアルコール系溶媒中ナトリウムアルコキシド塩基によってエステル４−１のディークマン環化を行うことで、フェノール４−２が得られ、それをオキシ塩化リンと反応させ、次に中間体のホスホン酸エステルのメタノール分解を行うことで、４−３を得ることができる。４−３のエステル結合を、還流している非極性芳香族溶媒中で好適なアミンと選択的に反応させて（例：図式４にはトルエン中で還流させたベンジルアミンが示してある）、相当するハロゲン化誘導体４−４を得ることができる。
【００８７】
【化２３】

【００８８】
別の置換基を特徴とする化合物の製造を、図式５に示した方法に従って行うことができる。アルコール２−４を塩化メチレンなどの不活性溶媒中二酸化マンガンで酸化することで、アルデヒド５−１が得られる。グリニャール試薬（フェニルマグネシウムブロマイドなど）のアルデヒド部分５−１への付加を位置選択的に行って、アルコール５−２を得ることができ、それを処理して本発明の化合物５−６とすることができる。
【００８９】
【化２４】

【００９０】
本発明の主題である化合物のさらに別の合成経路を図式６に示してある。この方法によって、２，３，４および５位で置換されたナフチリジン誘導体を得ることができる。すなわち、２−置換−５−ヒドロキシピリジン誘導体６−１を臭素で処理して、６位での臭素化を行うことで６−２を得ることができ、それをメトキシピリジン６−３に変換し、次に相当するＮ−オキサイド６−４に酸化することができる。そのＮ−オキサイドをニトロ化して、６−５を得ることができる。塩化アンモニウム存在下に６−５を鉄で還元することで、アニリン６−６を得ることができ、それを硫酸などの酸触媒存在下にα，β−不飽和アルデヒドまたはケトンと反応させて、環形成を介して６−７を得ることができる。カルボニル化およびアミド化反応を順次行うことで、臭化物６−７を処理してアミド６−９とすることができる。
【００９１】
式６−１の２−置換−５−ヒドロキシピリジン誘導体は、文献（Ｓｏｒｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ．． Ｃｏｍｍｕｎ．． １９４９， １４： ３３１， ３４２； ａｎｄ Ｓａｋｓｅｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３， ３４： ３２６７−３２７０）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【００９２】
【化２５】

【００９３】
５位にアミノ置換基を有する本発明の化合物は、図式７および８に示した方法で製造することができる。フェノール７−１の臭素化は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中ＮＢＳで処理すると位置選択的に起こって、７−２が得られる。この臭化物をＤＭＰＵなどの極性溶媒存在下に高温でアミンと反応させることで、本発明の化合物７−３が得られる。溶媒としてのＤＭＦ中エチレンジアミンなどのジアミンと臭化物７−２（図式８）との同様の反応によって、予想されるジアミノエタン誘導体以外に、ホルミル化誘導体８−１が得られる。
【００９４】
【化２６】

【００９５】
【化２７】

【００９６】
クロライド９−１および必要なボロン酸のパラジウムクロスカップリングを介したアリールおよびヘテロアリール誘導体の製造を図式９に示してある。
【００９７】
【化２８】

【００９８】
（ヘテロ）アリールオキシ、（ヘテロ）アリールアミノおよび（ヘテロアリール）チオキシ誘導体１０−２、１１−２および１２−２はそれぞれ、ナフチリジン核についての手順を例示してある図式１０〜１２に示した方法に従って製造することができる。相当するスルホン誘導体１２−２は、図式１２に示した方法に従って、オゾンまたは３−クロロ過安息香酸でスルフィド１２−１を酸化することで得ることができる。
【００９９】
【化２９】

【０１００】
【化３０】

【０１０１】
【化３１】

【０１０２】
アセチレンで置換された本発明の化合物の製造は、ナフチリジン核についての手順を例示した図式１３に従って行うことができる。ヨウ化物１３−２をそれの安息香酸エステル１３−３として保護した後、ヨウ化銅存在下に好適なパラジウム触媒を用いることで、アセチレン基（例えばプロピニル）を導入することができる。エステル１３−４のアミノ分解によって、安息香酸エステルの同時脱保護を起こしてアミド１３−５が得られる。別法として、図式１４および１５に示した方法に従って、エステル１３−４を相当するアミンおよびスルホン誘導体に変換することができる。図式１６には、ヨウ化物１３−４のパラジウム触媒シアノ化を介して、ニトリル誘導体１６−２の製造を行うことができることを示してある。
【０１０３】
【化３２】

【０１０４】
【化３３】

【０１０５】
【化３４】

【０１０６】
【化３５】

【０１０７】
スルホンアミドで置換された本発明の化合物の製造は、ナフチリジン核についての手順を例示した図式１７に従って行うことができる。この製造では、８−ヒドロキシ−ナフチリジンカルボン酸アルキル（１７−１）のＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤でのハロゲン化、得られたハロゲン化エステル（１７−２）の置換もしくは未置換ベンジルアミンとのカップリング、ならびに銅促進剤（例：酸化銅（Ｉ））存在下における高温（例：約１２０℃）での５−ハロ−８−ヒドロキシ−ナフチリジンカルボキサミド（１７−３）のスルホンアミド（１７−４）との縮合を行って、所望のスルホンアミドナフチリジン生成物（１７−５）を得る。
【０１０８】
【化３６】

【０１０９】
以上の図式に示した本発明の化合物の製造方法において、各種部分および置換基での官能基が、用いられる反応条件および／または用いられる試薬存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収量を減らしたり、あるいはその生成物が形成されなくなる可能性すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３）およびグリーンらの著作（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後続段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物１−１における置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１以上が図式１の化合物１−１と１−２とのカップリング反応を妨害し得る場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、化合物Ｉを得るようにすることができる。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定として解釈すべきではない。
【０１１１】
実施例１
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１１２】
【化３７】

【０１１３】
段階１：３−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０１１４】
【化３８】

【０１１５】
３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル（２００ｇ、１．０２ｍｏｌ；Ｐ． Ｏｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ３２， ８２７に記載の方法に従って製造）、Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸メチル（２４９ｇ、１．０２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０３ｇ、１．５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０００ｍＬ）に溶かし、Ｎ_２下に冷却して０℃とした。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（２６７．６ｇ、１．５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、５００ｍＬ滴下漏斗に入れた。ＤＥＡＤを１時間かけて滴下した。氷浴を外し、反応液を徐々に昇温させて室温とした。２時間後、反応をＨＰＬＣによって調べたところ、若干のグリシン酸エステルが残っていた。追加の原料試薬を加え、反応液を室温で撹拌した。３０分後、反応を再度調べたところ、非常に少量のグリシン酸エステルが残っていた。反応混合物を濃縮して赤色様橙赤色油状物を得て、それを次の段階に用いた。
【０１１６】
段階２：８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
【０１１７】
【化３９】

【０１１８】
３−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（１．０２ｍｏｌ）を脱水メタノール（４０００ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。次に、滴下漏斗を用いて、ナトリウムメトキシド（１３７．８ｇ、２．５ｍｏｌ）をゆっくり加えて、発熱を回避した。反応液を０℃で撹拌し、１．５時間後にＨＰＬＣによって調べたところ、完結していることが認められた。溶媒を減圧下に除去して、赤色様橙赤色油状物を得て、それを水（１リットル）と酢酸エチル（１リットル）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で逆抽出した。水層のｐＨを調節して７とし、水層をそのｐＨに維持しながら塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄褐色固体を得た。固体を熱酢酸エチルに溶かし、溶液を熱濾過して、不溶物を濾去した。冷却すると生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、真空乾燥機で乾燥した。濾液を濃縮し、得られた固体を少量の塩化メチレンに再溶解させることで、濾液の再結晶を行った。十分な酢酸エチルを加えて溶液を若干濁らせ、その後溶液を煮沸して減量し、冷却し、得られた結晶を濾取し、真空乾燥機で乾燥した。
【０１１９】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ１１．７９４（５Ｈ、ｓ）、９．２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７および６．１Ｈｚ）、８．８（１Ｈ、ｓ）、８．３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５および９．７Ｈｚ）、７．７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２および１２．４Ｈｚ）および４．１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＥＳ　ＭＳ精密質量：Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３計算値：２０４．１８６９（ＭＨ^＋）、実測値２０５．１。
【０１２０】
段階３：５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
【０１２１】
【化４０】

【０１２２】
段階２からの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（５．０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．３６ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。固体を濾取し、真空乾燥して標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１２３】
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_２計算値：２８３（ＭＨ^＋）；実測値：２８３。
【０１２４】
段階４：５−ブロモ−Ｎ−（４−フロオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０１２５】
【化４１】

【０１２６】
段階３からのエステル（０．５０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２３４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中スラリーを２０時間加熱還流した。冷却して室温とし、得られた固体を濾取し、メタノール（３ｍＬ）と次にジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１２７】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＦＡＢ　ＭＳ：ＢｒＣ_１６Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｆ計算値：３７６（ＭＨ^＋）；実測値：３７６。
【０１２８】
段階５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
１，４−ブタンスルタム（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２： ２１６２に記載の方法に従って製造）（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（３．０６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕ_２Ｏ（１．０６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でピリジン（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１６時間還流撹拌した。反応液を放冷して室温とし、固体を濾過して除去した。固体をクロロホルム（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物をクロロホルム（１リットル）に溶かし、ＥＤＴＡ（４．０ｇ）の水（１５０ｍＬ）中スラリーとともに高撹拌した。１６時間後、クロロホルム抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のプレプパック（ＰｒｅｐＰａｋ）５００カートリッジＣ１８、７５ｍＬ／分で４５分間かけて０．１％ＴＦＡを含む水：アセトニトリル９５：５から５：９５への勾配溶離）によって精製した。純粋な分画の凍結乾燥によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１２９】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および５．７Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．００〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．１０（３Ｈ、ｍ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ計算値：４３１（ＭＨ^＋）；実測値：４３１。
【０１３０】
実施例２
Ｎ−１−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−１−，Ｎ−２−，Ｎ−２−トリメチルエタンジアミド
【０１３１】
【化４２】

【０１３２】
段階１：シュウ酸７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−［［メトキシ（オキソ）アセチル］−（メチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−８−イルメチル
【０１３３】
【化４３】

【０１３４】
ガス導入管および磁気撹拌子を取り付けた５０ｍＬフラスコに、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド０．３ｇ（．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９６１ｍＬ（５．５１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２　２０ｍＬを入れた。混合物を冷却して−７８℃とし、それにクロロオキソ酢酸メチル０．３３８ｍＬ（３．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２　１ｍＬ中で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、撹拌を１８時間続けてから、溶媒を除去し、粗混合物を精製せずに用いた。
【０１３５】
段階２：Ｎ−１−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−１−，Ｎ−２−，Ｎ−２−トリメチルエタンジアミド塩酸塩
ガス導入管および磁気撹拌子を取り付けた５０ｍＬフラスコに、段階１からの粗反応混合物をメタノール２０ｍＬを入れた。混合物を氷浴で冷却して０℃とし、ジメチルアミンガスを飽和するまで反応液に吹き込んだ。氷浴を外し、撹拌をさらに１時間続け、その後溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。それについて溶離液としてアセトニトリル／水を用いるＣ_１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ精製を行った。精製取得物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ＨＣｌガスを溶液に短時間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０１３６】
^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、１３５℃）δ９．１６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０１３７】
ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋１）計算値：４２６．１５７２；実測値：４２６．１５７０。
【０１３８】
実施例３
２−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，２，５−チアジアゼパン−５−イウム１，１−ジオキシド・トリフルオロ酢酸塩
【０１３９】
【化４４】

【０１４０】
段階１：２−［（ビニルスルホニル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ｎ−Ｂｏｃエチレンジアミン（１．２４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍＬ）溶液に−１０℃で、トリエチルアミン（２．３７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．８０９ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で４時間後、冷却浴を外し、反応液を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を加えることで反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４１】
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓ計算値：１５１（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）；実測値：１５１。
【０１４２】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９および１６．５Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｓ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０１４３】
段階２：塩化２−［（ビニルスルホニル）アミノ］エタナミニウムの製造
２−［（ビニルスルホニル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）溶液を０℃で、ＨＣｌガスで飽和させ、１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、生成物を粘稠油状物として得た。
【０１４４】
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_５Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ計算値：１５１（ＭＨ^＋）；実測値：１５１。
【０１４５】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．０６（３Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９および１６．５Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１４６】
段階３：１，２，５−チアジアゼパン１，１−ジオキシドの製造
塩化２−［（ビニルスルホニル）アミノ］エタナミニウム（１．１７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を室温で、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）で処理し、２８時間撹拌した。シリカゲル（１０ｇ）を溶液に加えた。溶媒を減圧下に留去し、残ったシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、４％水酸化アンモニウム／アセトニトリルを溶離液とするクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た。
【０１４７】
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_５Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ計算値：１５１（ＭＨ^＋）；実測値：１５１。
【０１４８】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．１９（１Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．８５（６Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）および２．６０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１４９】
段階４：１，２，５−チアジアゼパン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシドの製造
１，２，５−チアジアゼパン１，１−ジオキシド９０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．１７４ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で停止し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に留去した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２：１：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０１５０】
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓ計算値：１５１（ＭＨ^＋−Ｂｏｃ）；実測値：１５１。
【０１５１】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．３６〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０１５２】
段階５：２−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，２，５−チアジアゼパン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシドの製造
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（０．１８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，２，５−チアジアゼパン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｕ_２Ｏ（０．０７１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。反応液を濾過し、固体をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、空気存在下にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（水１０ｍＬ中の０．２ｇ）とともに１時間撹拌した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分にて５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）半分取ＨＰＬＣシステムおよびＹＭＣコンビプレプ（Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ）Ｐｒｏカラム（５０×２０ｍｍ内径、Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ））によって精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【０１５３】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２８〜９．１８（１．６Ｈ、ｍ）、８．９５（０．４Ｈ、ｍ）、８．６２（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８〜７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．１６（２Ｈ、ｍ）、４．７５〜４．４５（２Ｈ、ｍ）、４．２０〜３．４０（８Ｈ、ｍ）、１．４３（３．６Ｈ、ｓ）、１．１７（５．４Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ計算値：５４６（ＭＨ^＋）；実測値：５４６。
【０１５４】
段階６：２−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，２，５−チアジアゼパン−５−イウム１，１−ジオキシド・トリフルオロ酢酸塩の製造
２−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，２，５−チアジアゼパン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド（０．０８８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。６時間後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分にて５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うギルソン半分取ＨＰＬＣシステムおよびＹＭＣコンビプレプＰｒｏカラム（５０×２０ｍｍ内径、Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ））によって精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【０１５５】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．４６（１Ｈ、ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．１および８．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４０〜３．００（８Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢ　ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_４Ｓ計算値：４４６（ＭＨ^＋）；実測値：４４６。
【０１５６】
実施例４
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−１，６−ナフチリジン−８−ノール酸ナトリウム
【０１５７】
【化４５】

【０１５８】
段階１：４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルの製造
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）およびチオメトキシド（１．０２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を、冷却管を取り付けた乾燥機乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。トルエン（４０ｍＬ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気に置いた。反応液を４８時間かけて加熱して９０℃とした。粗反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに取り、水で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して白色固体を得た。固体を少量の塩化メチレンに溶かし、１５分かけて１００％ヘキサンから８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルとし、次に２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンに５分間維持する勾配で溶離を行うＩＳＣＯカラム（１１０ｇシリカ）での精製を行った。回収した分画を減圧下に溶媒留去して、所望の取得物を７．５：１の比の４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル：２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンゾニトリルで得た。その白色固体をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５９】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ、主要位置異性体）δ７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５８、８．５１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３８、９．３４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．３８、８．２４Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＥＩ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_８Ｈ_６ＦＮＳ計算値：１６７．０２０３；実測値：１６７．０２０５。
【０１６０】
段階２：４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの製造
４−フロオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（１．５９ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、段階１からの位置異性体の７．５：１混合物）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（６０重量％品４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気とし、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリム水溶液で反応停止した（１００ｍＬで２回）。ＬＣＭＳ分析によって、有機相にはなお、少量の３−クロロ過安息香酸が含まれていたことから、ＤＭＳＯ　１ｍＬを加えて１時間撹拌した。有機相を再度飽和重炭酸ナトリム水溶液（１００ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して所望の取得物を７：１比の４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルとして得た。メタノールからの選択的結晶化、濾過および真空乾燥によって、所望の４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを白色結晶として得た。
【０１６１】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ、主要位置異性体）δ７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７７、８．５１Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３６、７．７０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．５６、７．２４、８．４７Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＥＩ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_８Ｈ_６ＦＮＳＯ_２計算値：１９９．０１０３；実測値：１９９．０１０３。
【０１６２】
段階３：塩化１−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタナミニウムの製造
４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（５．６ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）を乾燥パール管に入れた。エタノール（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気とした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応容器をパールの水素化装置に置いた。反応液をＨ_２雰囲気とし（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））、終夜振盪した。終夜後、原料／生成物比は５０：５０であった。反応液をセライト濾過し、軽く濃縮した。濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応液を再度Ｈ_２下に置いた（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））。反応液を再度振盪した。粗反応液をセライト濾過し、濃縮して所望の取得物を白色固体として得た。
【０１６３】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７４、８．２４Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０３、８．５１Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７５、８．１５Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；
ＭＳ：Ｃ_８Ｈ_１０ＦＮＯ_２Ｓ計算値：２０３（ＭＨ^＋）；実測値：２０４；
ＥＩ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_８Ｈ_１０ＦＮＯ_２Ｓ計算値：２０３．０４１０；実測値：２０３．０４１６；
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ_８Ｈ_１０ＦＮＯ_２Ｓ・１．１ＨＣｌ計算値：％Ｃ３９．４９、％Ｈ４．６、％Ｎ５．７６；実測値：％Ｃ３９．５０、％Ｈ４．３４、％Ｎ５．５６。
【０１６４】
段階４：５−ブロモ−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（５．０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ、実施例１１３に記載の方法に従って製造）のクロロホルム（２０ｍＬ）中スラリーに窒素下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７２ｍＬ、２６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（４．０４ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応液を加熱して４０℃とし、１時間撹拌した。反応完結した液を冷却して２５℃とし、１：１メタノール：水を加えて生成物を沈殿させ、それを濾過し、別の１：１メタノール：水で洗浄し、真空乾燥した。それによって、所望の生成物を固体として得た。
【０１６５】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ_５Ｓ計算値：４３６．９８０２（ＭＨ^＋）；実測値：４３６．９８０７。
【０１６６】
段階５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
圧力管中で、５−ブロモ−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（７．５５ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（２０ｍＬ）中スラリーに、１，２−チアジナン−１，１−ジオキシド（２．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ；Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２： ２１６２に記載の方法に従って製造）を加え、次に２，２′−ビピリジン（３．２４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）粉末（２．９６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を閉じ、１１８℃で終夜加熱した。セライト（０．５ｇ）を得られたスラリーに加え、それをＤＭＦで濡らしたセライト層で濾過した。固体を別のＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を約５．１ｃｍ（２インチ）撹拌子の入った大きい三角フラスコ（１リットル）に移した。クロロホルムで容量を２００ｍＬとし、エチレンジアミン四酢酸・１水和物（１３．３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（水１４０ｍＬ）を加えた。二相混合物を、空気に開放して３時間高撹拌した。有機相を分液し、追加のエチレンジアミン四酢酸・１水和物（１３．３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（水１４０ｍＬ）で再度終夜にて（１６時間）処理した。有機層を分液し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に減量して少量とした。溶媒減少時に生成物が固化した。その固体を砕き、乾燥して所望の生成物を得た。
【０１６７】
ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_７Ｓ_２計算値：４９２．０８２（ＭＨ＋）；実測値：４９２．５１。
【０１６８】
段階６：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（６．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で、ナトリウムメトキシド（４９．４０ｍＬ、２４．７０ｍｍｏｌ、０．５Ｍメタノール溶液）を加えた。冷溶液を１時間撹拌した。酢酸（１．６４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、次に水を加えて生成物を沈殿させた。混合物を１時間放置した。粗反応液を濾過し、固体を１：１メタノール：水で洗浄し、真空乾燥して所望の生成物を得た。
【０１６９】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｂｓ）、３．７９（１Ｈ、ｂｓ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｍ）、１．６６（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；
ＦＡＢ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ計算値：３３８．０８０５（ＭＨ^＋）；実測値：３３８．０７９３。
【０１７０】
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．４０Ｈ_２Ｏ計算値：％Ｃ４８．８０、％Ｈ４．６２、％Ｎ１２．２０；実測値：％Ｃ４８．７９、％Ｈ４．３５、％Ｎ１２．１５。
【０１７１】
段階７：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造
圧力フラスコに入れた５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（２．１１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中スラリーに、塩化１−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタナミニウムと次にＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロプルエチルアミン（２．１７ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。圧力フラスコを窒素でパージし、密閉した。反応液を８０℃で１６時間加熱した。残留固体を含む反応液を冷却し、ＬＣＭＳ分析によって完結していないことを確認した。脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えて残った固体を溶解させ、圧力管を再密閉し、再度８０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、丸底フラスコに移し入れ、減圧下に減量して少量とした。残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に減量して少量とした。残留物を、メタノール５ｍＬを加えることで結晶化させた。結晶を濾過し、真空乾燥して標題化合物を得た。
【０１７２】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１３．４１（１Ｈ、ｓ）、９．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ）、７．７９〜７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．４８（５Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ；
ＡＰＣＩ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_６Ｓ_２計算値：５０９．０９６０（ＭＨ^＋）；実測値：５０９．０９３６。
【０１７３】
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_６Ｓ_２・０．１５Ｈ_２Ｏ計算値：％Ｃ４９．３３、％Ｈ４．２０、％Ｎ１０．９６；実測値：％Ｃ４９．３７、％Ｈ４．０８、％Ｎ１０．８５。
【０１７４】
段階８：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−７−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，６−ナフチリジン−８−オール酸ナトリウムの製造
段階７からの遊離塩基（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中スラリーに、メタノール（２ｍＬ）および１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を減量して少量とし、残留物をメタノールから結晶化させた。結晶を濾過し、真空乾燥して、標題化合物のナトリウム塩型を得た。
【０１７５】
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１２．４１（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．６Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）、７．７１〜７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８８〜３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．４８（４Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｍ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ；　ＡＰＣＩ　ＨＲＭＳ精密質量：Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_４Ｏ_６Ｓ_２計算値：５３１．
０７７９（ＭＨ^＋）；実測値：５３１．０８１１。
【０１７６】
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_４ＮａＯ_６Ｓ_２・０．８５Ｈ_２Ｏ計算値：％Ｃ４６．２１、％Ｈ４．０１、％Ｎ１０．２７；実測値：％Ｃ４６．１９、％Ｈ３．６８、％Ｎ１０．０２。
【０１７７】
実施例５
１，４−ブタンサルタムの製造
【０１７８】
【化４６】

【０１７９】
【表１】

【０１８０】
３−ブロモプロピルアミン−ＨＢｒ塩（２）およびＴＨＦ（４３ｍＬ）を、Ｎ２下に７２リットル丸底フラスコに入れ、得られたスラリーを冷却して０℃とした。２本の滴下漏斗をフラスコに取り付けた。一方にＴＥＡを入れ、他方にＭｓＣｌ（１）およびＴＨＦ（４リットル）を入れた。滴下漏斗の内容物を、内部反応温度を１０℃以下に維持しながら、ほぼ同じ速度で（ＴＥＡをＭｓＣｌよりやや速く添加）加えた。添加には２時間を要した。得られた白色懸濁液を昇温させて２３℃とし、１時間経過させた。懸濁固体（ＴＥＡ−ＨＢｒとＴＥＡ−ＨＣｌの混合物）を乾燥フリットでの濾過によって除去した。ケーキをＴＨＦ（８リットル）で洗浄した。合わせた濾液およびケーキ洗浄液、３のＴＨＦ溶液を、Ｎ_２下に１００リットル丸底フラスコに入れた。３の溶液に、１，１０−フェナントロリンおよびＤＩＰＡを加え、得られた溶液を冷却して−３０℃とした。ｎ−ＢｕＬｉを、内部温度を−２０℃以下に維持しながら約４時間かけて加えた。１．２５当量のｎ−ＢｕＬｉを加えた後、反応混合物は深褐色となり、添加が完了するまでその色は消えなかった。反応混合物を３時間かけて昇温させて０℃とした。少量サンプルを採取し、飽和ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃを留去し、残留物を^１Ｈ　ＮＭＲで調べて、３の消費と４への変換を確認した。その反応混合物に０℃で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２リットル、最初の１リットルをゆっくり加えたところ、６℃までの急上昇が認められた）およびブライン（１２リットル）を加えた。分液を行い、水相をＥｔＯＡｃ（２０リットル）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４リットル）で洗浄し、減圧下に濃縮して約１２リットルとした。容量を１２リットルに維持しながら、溶媒をＥｔＯＡｃに（２０リットル）に切り替えた。溶媒切り替え後、黄色スラリーが得られ、ｎ−ヘプタン（２０リットル）を撹拌しながら加え、スラリーを冷却して５℃とした。１時間の経過後、固体をフリットで採取し、冷（５℃）３：５ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで洗浄した。湿ったケーキを乾燥Ｎ_２気流下で２４時間乾燥させて、スルタム４　１．４４ｋｇ（２から５３％）を結晶黄色固体として得た。
【０１８１】
実施例６
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルからの５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造
段階１：５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１８２】
【化４７】

【０１８３】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７．８３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を、８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５、８．１７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３２ｍＬ）溶液に、温度を２０〜５０℃に維持しながら２０分間かけて加え、混合物を５０℃で３０分間経過させた。混合物は粘稠で撹拌可能なスラリーとなり、ＨＰＬＣ分析で原料の残留が＜２％であることが示された。混合物を１５分間かけて冷却して３０℃とした。ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）を３０分間かけて加え、次にＭｅＯＨ−水の１：１混合物（６４ｍＬ）を３０分間かけて加えた。混合物を３０分間かけて冷却して−４０℃とし、−４０℃で３０分間経過させた。冷混合物を濾過し、固体を１０〜２０℃にて１：１ＭｅＯＨ：水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたオフホワイト結晶固体を窒素気流下に乾燥して、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６）１０．４８ｇ（収率９３％）を得た。
【０１８４】
ＨＰＬＣ保持時間：５＝２．２分、６＝６．０分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で３０％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
ＨＰＬＣ保持時間：５＝１．８分、６＝３．１分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
６の^１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ）：１６９．７、１５６．３、１５４．５、１４３．９、１３７．１、１３２．４、１２８．０、１２６．１、１２４．２、５３．４。
【０１８５】
段階２：５−ブロモ−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１８６】
【化４８】

【０１８７】
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６、１．４１５ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液に、温度を２０〜５０℃に維持しながら５分間かけてトリエチルアミン（０．７５９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．１５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜４０℃に維持しながら５分間かけて加えて黄色溶液を得た。混合物を４０℃で２時間経過させたところ、その間に混合物から結晶固体が析出し、脱色が起こった（ＨＰＬＣ分析で、原料残留が＜０．５％であることが認められた）。混合物を１５分間かけて冷却して２０℃とした。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を３０分間かけて加え、次にＭｅＯＨ：水の１：１混合液（１０ｍＬ）を３０分間かけて加えた。混合物を３０分間かけて冷却して−４０℃とし、−４０℃で３０分間経過させた。冷混合物を濾過し、固体を１：１ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）によって１０〜２０℃で洗浄した。得られたオフホワイト結晶固体を窒素気流下に乾燥させて、５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７）２．１１２ｇ（収率９７％）を得た。
【０１８８】
ＨＰＬＣ保持時間：６＝３．１分、７＝１２．４分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
７の^１３Ｃ　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）：１６３．２、１５７．０、１４６．５、１４５．８、１４１．９、１４１．３、１３９．２、１３７．２、１３２．３、１３０．４、１２９．０、１２７．６、１２７．１、５３．３、２１．７。
【０１８９】
段階３：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１９０】
【化４９】

【０１９１】
５−ブロモ−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７、２．１８６ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンスルタム（４、８１１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（８５８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、＜５μ）、２，２′−ビピリジル（９３７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素気流下に１分間撹拌しながら脱気し、１２０℃で４時間加熱した。褐色懸濁液は暗赤色溶液となり、少量の未溶解の酸化銅（Ｉ）が残った（ＨＰＬＣ分析で、原料残留が＜０．５％であることが示された）。混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａｆｌｏｋ）（２００ｇ）を加え、得られた混合物をソルカフロック層で濾過した。その層をクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄し、空気を４０分間ゆっくり吹き込みながら、合わせた濾液をＥＤＴＡ二ナトリウム塩・２水和物（３．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水４０ｍＬ）とともに高撹拌した。上層の水相は青緑色となり、下層の水相は黄色となった。有機相をＥＤＴＡにナトリウム塩（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）および重硫酸ナトリウム・１水和物（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）で洗浄した。上記各３水相それぞれを、１回量のクロロホルム（１５ｍＬ）で順次逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。脱水した有機抽出液を濃縮し、大気圧下にて、切り替え用にＭｅＯＨを合計３０ｍＬ使用しながら、溶媒を最終容量１５ｍＬのＭｅＯＨに切り替えた。得られたスラリーを３０分間かけて冷却して０℃とし、０℃で３０分間経過させた。スラリーを低温で濾過し、固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。得られたオフホワイト固体を窒素気流下に乾燥して、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８）１．９１０ｇ（７８％）を得た。
【０１９２】
ＨＰＬＣ保持時間：７＝１２．４分、８＝１０．３分、ＤＭＦ＝１．３分、Ｂｉｐｙ＝１．５分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
８の^１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ）：１６４．２、１５３．３、１５１．９、１４６．７、１４５．４、１４１．２、１３７．８、１３５．３、１３３．６、１２９．６、１２８．９、１２５．４、１２４．３、５３．４、５２．９、４８．７、２４．２、２２．０、２１．７。
【０１９３】
段階４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１９４】
【化５０】

【０１９５】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８、１．５９７ｇ、３．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２５ｍＬ）に４０℃で溶かし、０．５Ｍ　ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１６．２５ｍＬ、８．１２５ｍｍｏｌ）に２０〜２５℃で約１〜２分間かけて移し入れた。得られた黄色均一混合物を加熱して５０℃とし、５分間経過させた（ＨＰＬＣ分析で、原料残留が＜０．５％であることが示された）。混合物を１５分間かけて冷却して２５℃とし、２５℃で１５分間経過させたところ、その間に黄色結晶沈殿が析出した。酢酸（３９０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え（黄色が消失）、水（３２．５ｍＬ）を２５℃で１５分間かけて加えた。スラリーを２５℃で３０分間経過させ、濾過した。フィルターケーキを１：１ＭｅＯＨ：水（３２．５ｍＬ）で洗浄し、次に１：１ＭＴＢＥ：ヘキサン（８ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９）１．０６４ｇ（９７％）をオフホワイト結晶固体として得た。
【０１９６】
ＨＰＬＣ保持時間：８＝１０．３分、９＝２．９分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
９の^１３Ｃ　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）：１６７．８、１５４．４、１５３．５、１４３．９、１４３．７、１３５．２、１２５．９、１２５．２、１２４．４、５３．２、５３．１、４９．１、２４．４、２１．９。
【０１９７】
段階５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド・モノエタノレート
【０１９８】
【化５１】

【０１９９】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９、１．０１２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（１０、１．３１４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）懸濁液を７５〜７７℃で２時間加熱したところ、その間に混合物は黄色均一溶液となった（ＨＰＬＣ分析によって、原料残留が＜０．５％であることが示された）。酢酸（０．６３０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え（黄色が消失）、水（９．０ｍＬ）を７５℃で１０分間かけて加えた。水添加終了付近でオフホワイト結晶固体が沈殿開始した。スラリーを３０分間かけて冷却して０℃とし、０℃で３０分間経過させ、濾過した。フィルターケーキを５％ＨＯＡｃの１：１ＥｔＯＨ：水溶液（５ｍＬ）、次に１：１ＥｔＯＨ：水溶液（１０ｍＬ）、次にＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下で乾燥して、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１１）のモノエタノレート１．３４３ｇ（９４％）をオフホワイト結晶固体として得た。
【０２００】
ＨＰＬＣ保持時間：９＝２．９分、１１＝６．７分、１０＝１．４分、１０中に存在する不純物＝４．３分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
ＨＰＬＣ保持時間：９＝１０．９分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３　Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分および２５℃で２４％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を用いる定組成溶離、２５４ｎｍで検出；
^１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．２５（ｔ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４，４．１、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４，５．７、２Ｈ）、７．１６、ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、４．６０（ｄ、６．３、２Ｈ）、４．００〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）。
【０２０１】
段階６：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドのナトリウム塩
【０２０２】
【化５２】

【０２０３】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１１）のモノエタノレート（１．２０７ｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合液中に、７８℃で１時間加熱することで溶解させた。５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（０．６０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を７８℃で１５分間かけて加えた。黄色結晶沈殿が析出した。混合物を７８℃で２０分間経過させ、３０分間かけて冷却して２０℃とし、２０℃で３０分間経過させた。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを２：１ＥｔＯＨ：水（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下で乾燥して、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド・ナトリウム塩（１１ナトリウム塩）１．０８８ｇ（９５％）を黄色結晶固体として得た。
【０２０４】
そのＮａ塩を、窒素気流下で開口カップにおける加熱速度１０℃／分での示差走査熱量法によって分析したところ、約３４８℃のピーク温度とそれに伴う約４５Ｊ／ｇの融解熱を有する吸熱、次に約３５２℃のピーク温度とそれに伴う約４５Ｊ／ｇの融解熱を有する発熱を示すＤＳＣ曲線が得られることが認められた。
【０２０５】
Ｎａ塩のＸＲＰＤパターンを、約１２６分間かけて２〜４０°の２θの連続走査を用いるＸＲＧ３１００発生器を搭載したフィリップス・アナリティカル（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置で得た。得られたＸＲＰＤパターンを、フィリップスのＸ′Ｐｅｒｔグラフィックス・アンド・アイデンティファイ（Ｘ′Ｐｅｒｔ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ）ソフトウェアを用いて解析した。光源としては、銅Ｋ−α１光を用いた。実験は環境条件下で行った。ＸＲＰＤパターンは、１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６Åのｄ−間隔に相当する特徴的な回折ピークを有することが認められた。
【０２０６】
Ｎａ塩をジェットミル粉砕して、経口投与製剤用の平均粒径約３〜５μｍ（未粉砕材料では約２０〜２５μｍ）の結晶を得ている。そのジェットミル粉砕塩は、未粉砕の塩と比較して改善された経口生物学的利用能を示している。
【０２０７】
実施例７
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０８】
実施例８
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写
（ｉ）アッセイにおいて前集合インテグラーゼ鎖転写複合体を用い；（ｉｉ）鎖転写反応を０．５〜５ｎＭの３′ＦＩＴＣ標識標的ＤＮＡ基質：
【０２０９】
【化５３】

を用いて、２．５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２中で阻害薬存在下にて行い；（ｉｉｉ）鎖転写生成物の検出を、アルカリホスファターゼ接合抗ＦＩＴＣ抗体および化学発光アルカリホスファターゼ基質を用いて行った以外、組換えインテグラーゼに関するウルフェらの報告（Ｗｏｌｆｅ， Ａ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９６， ７０： １４２４−１４３２）に従って、インテグラーゼの鎖転写活性に関するアッセイを行った。このインテグラーゼアッセイで試験を行った代表的な化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ_５０値を示した。
【０２１０】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、ハズダらの報告（Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９７， ７１： ７００５−７０１１； Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７，１５： １７−２４； ａｎｄ Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７： ６４６−６５０）に記載されている。
【０２１１】
実施例９
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Ｖａｃｃａ， Ｊ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１， ４０９６）に従って実施した。このアッセイで調べた代表的な化合物は、約２０μＭ未満のＩＣ_９５値を示した。
【０２１２】
以上、本明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。

Claims (7)

1. 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ａは
   

   

   であり；
   Ｌは
   （ｉ）単結合、
   （ｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２−フェニル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ_２）_１−２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルおよび−ＣＨ（ＮＨ_２）−フェニルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ_２）_１−３−、
   （ｉｉｉ）独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）−、
   （ｉｖ）
   

   

   （式中、ｕおよびｖはそれぞれ０〜４の値を有する整数であり；ただし、ｕ＋ｖの合計は１、２、３または４である）、又は、
   （ｖ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−であるヘテロ原子含有鎖
   であり；
   Ｚ^１はＮまたはＣ−Ｑ^３であり；
   Ｑ^２およびＱ^３は下記のように（ｉ）または（ｉｉ）で定義の通りであり；
   （ｉ）Ｑ^２は
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （６）ハロ、
   （７）−ＣＮ、
   （８）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （９）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （１０）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
   （１２）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１３）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１４）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１５）−Ｇ−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２であって、ＧがＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^ａ）またはＮ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）のもの、
   （１６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （１７）−（ＣＨ_２）_１−３−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−３−［Ｃ（＝Ｏ）］_０−１Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−１個もしくは２個の−ＯＲ^ａで置換されたＣ_１−４アルキル、
   （２０）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （２１）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （２２）−Ｃ_２−４アルケニル、
   （２３）−Ｃ_２−４アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２４）−Ｃ_２−３アルキニル、
   （２５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
   （２７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＲ^ａ、
   （２８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （２９）
   

   

   （３０）
   

   

   （３１）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
   （３２）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （３３）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３４）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （３５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_０−４アルキル−［Ｃ（＝Ｏ）］_１−２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （３７）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３８）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （４０）−Ｒ^ｋ、
   （４１）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４アルキル、
   （４２）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４フルオロアルキル、
   （４３）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^ｋ、
   （４４）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^ｋ、
   （４５）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
   （４６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （４７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
   （４８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （４９）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ｋ、
   （５０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （５１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ、
   （５２）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｋ、
   （５３）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−１個または２個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１−４アルキル、
   （５４）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ｋ、
   （５５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、
   （５６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｒ^ｋ、
   （５７）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、
   （５８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋまたは
   （５９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ
   であり；
   Ｑ^３は、
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
   （７）−ＣＮ、
   （８）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａまたは
   （９）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４アルキル
   であり；あるいは
   （ｉｉ）別の形態として、Ｑ^２およびＱ^３がそれらが結合している炭素原子およびそれらの間に結合している縮合環炭素原子と一体となって、５員もしくは６員の単環式複素環を形成しており；その複素環は窒素、酸素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有しており、その複素環は独立に、
   （１）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （６）ハロ、
   （７）−ＣＮ、
   （８）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （９）−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、
   （１０）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１１）−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１２）−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （１３）オキソ、
   （１４）−Ｒ^ｋおよび
   （１５）−Ｒ^ｋで置換されたＣ_１−４アルキル
   から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
   Ｑ^４は
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
   （７）−ＣＮ、
   （８）−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^ａ、
   （９）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２または
   （１０）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２
   であり；
   Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （６）−ＯＨ、
   （７）ハロ、
   （８）−ＣＮ、
   （９）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （１０）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （１２）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
   （１３）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１４）−Ｃ_１−４アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２、
   （１５）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１６）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （１７）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （１８）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （１９）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （２０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
   （２１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （２２）−Ｏ−Ｃ_２−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２３）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
   （２４）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （２５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （２７）−Ｒ^ｋ、
   （２８）−１個もしくは２個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１−４アルキル、
   （２９）−１個もしくは２個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１−４フルオロアルキル、
   （３０）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
   （３１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （３２）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
   （３３）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （３４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ｋ、
   （３５）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （３６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋまたは
   （３７）−Ｃ_０−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｋ）
   であり；
   Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に、
   （１）−Ｈ、
   （２）ハロ、
   （３）−ＣＮ、
   （４）−ＯＨ、
   （５）Ｃ_１−４アルキル、
   （６）Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （７）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （８）−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （９）−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （１０）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^ａ、
   （１１）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＳＲ^ａ、
   （１２）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａまたは
   （１３）−Ｏ−Ｃ_２−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２
   であり；
   Ｒ^５は、
   （１）−Ｈ、
   （２）独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２および−ＣＯ_２Ｒ^ａから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、または
   （４）−フェニルで置換されたＣ_１−４アルキル
   であり；
   各Ｒ^ａは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−４アルキルであり；
   各Ｒ^ｂは独立に、
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４フルオロアルキル、
   （４）−Ｒ^ｋ、
   （５）−Ｃ_１−４アルキル−Ｒ^ｋ、
   （６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋまたは
   （７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ
   であり；
   各Ｒ^ｃは独立に、
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−Ｃ_１−４アルキルであって−Ｎ（Ｒ^ａ）_２で置換されたもの、または
   （４）フェニルが独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い−Ｃ_１−４アルキル−フェニル
   であり；
   各Ｒ^ｋは独立に、
   （１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
   （ａ）ハロゲン、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｆ）フェニル、
   （ｇ）−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｈ）−ＣＮ、
   （ｉ）−ＯＨ、
   （ｊ）未置換であるか独立に
   （ｉ）ハロゲン、
   （ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）Ｃ_１−６フルオロアルキルおよび
   （ｉｖ）−ＯＨ
   から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
   （ｋ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｌ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｍ）−Ｒ^ｔ、
   （ｐ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２および
   （ｑ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ
   から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
   （２）−Ｃ_３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
   （ａ）ハロゲン、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｆ）−ＣＮ、
   （ｈ）フェニルおよび
   （ｊ）−ＯＨ
   から選択される１〜３個の置換基で置換されているもの；
   （３）−フェニル環と縮合しているＣ_３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
   （ａ）ハロゲン、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｆ）−ＣＮおよび
   （ｇ）−ＯＨ
   から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
   （４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
   （ａ）ハロゲン、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｆ）フェニル、
   （ｇ）−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｈ）−ＣＮ、
   （ｉ）−ＯＨ、
   （ｊ）未置換であるか独立に
   （ｉ）ハロゲン、
   （ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）Ｃ_１−６フルオロアルキルおよび
   （ｉｖ）−ＯＨ
   から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
   （ｋ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｌ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｍ）−Ｒ^ｔ、
   （ｎ）オキソ、
   （ｏ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２および
   （ｐ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ
   から選択される１〜５個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの；
   （５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員もしくは７員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
   （ａ）ハロゲン、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）オキソ、
   （ｈ）フェニル、
   （ｉ）ベンジル、
   （ｊ）フェニルエチル、
   （ｋ）−ＯＨ、
   （ｌ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｍ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （ｎ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （ｐ）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （ｑ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｒ）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｓ）−（ＣＨ_２）_１−３−ＯＲ^ａ、
   （ｔ）−（ＣＨ_２）_０−３ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （ｕ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−３−ＯＲ^ａ、
   （ｖ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （ｗ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （ｘ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_１−２ＣＨ＝ＣＨ_２、
   （ｙ）−Ｒ^ｔ、
   （ｚ）−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｔ、
   （ａａ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｔおよび
   （ｂｂ）−（ＣＨ_２）_１−３Ｒ^ｔ
   から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；あるいは
   （６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
   （ａ）ハロゲン、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６フルオロアルキル、
   （ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）＝Ｏおよび
   （ｈ）−ＯＨ
   から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの
   であり；
   Ｒ^ｔは、ナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環であり；前記単環式複素環は飽和または不飽和であり；前記ナフチルまたは前記単環式複素環は未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
   ｎは０、１または２の整数である。］
2. Ｚ^１がＣＨであり：
   Ｑ^２が
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
   （６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
   （７）−ＣＮ、
   （８）−（ＣＨ_２）_１−３ＯＲ^ａ、
   （９）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （１０）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
   （１２）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１３）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１４）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１５）−Ｇ−（ＣＨ_２）_１−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２であって、ＧがＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^ａ）またはＮ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）のもの、
   （１６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （１７）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−３−［Ｃ（＝Ｏ）］_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−１個もしくは２個の−ＯＲ^ａで置換された（ＣＨ_２）_１−２Ｈ、
   （２０）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （２１）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （２２）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
   （２４）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＲ^ａ、
   （２５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （２６）
   

   

   （２７）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ａ、
   （２８）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ａ、
   （２９）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３０）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （３１）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_０−２−［Ｃ（＝Ｏ）］_１−２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３２）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （３３）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３４）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （３６）−Ｒ^ｋ、
   （３７）−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
   （３８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２Ｒ^ｋ、
   （３９）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
   （４０）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
   （４１）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｋ、
   （４２）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−１個または２個のＲ^ｋ基で置換された（ＣＨ_２）_１−４Ｈ、
   （４３）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ｋ、
   （４４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋ、
   （４５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｒ^ｋ、
   （４６）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｋまたは
   （４７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋおよび
   （４８）−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ
   であり；
   Ｑ^４がＨであり；
   Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
   （４）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （５）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
   （６）−ＯＨ、
   （７）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
   （８）−ＣＮ、
   （９）−（ＣＨ_２）_１−３ＯＲ^ａ、
   （１０）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
   （１１）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （１２）−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^ａ、
   （１３）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１４）−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１５）−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （１６）−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （１７）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （１８）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   （１９）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ａ、
   （２０）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ａ、
   （２１）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＮＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （２２）−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２３）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ａ、
   （２４）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ａ、
   （２５）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （２６）−Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＨ_２）_１−４Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｏ、
   （２７）−Ｒ^ｋ、
   （２８）−１個もしくは２個のＲ^ｋ基で置換された（ＣＨ_２）_１−４Ｈ、
   （２９）−Ｏ−Ｒ^ｋ、
   （３０）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
   （３１）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^ｋ、
   （３２）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
   （３３）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＯＲ^ｋ、
   （３４）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ｋ、
   （３５）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４ＳＲ^ｋまたは
   （３６）−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｋ）
   であり；
   Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立に、
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
   （３）−ＣＮ、
   （４）−ＯＨ、
   （５）Ｃ_１−４アルキル、
   （６）−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、
   （７）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルまたは
   （８）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３
   であり；
   Ｒ^５が、
   （１）−Ｈ、
   （２）−Ｃ_１−４アルキル、
   （３）−（ＣＨ_２）_１−４Ｎ（Ｒ^ａ）_２、
   （４）−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   （５）独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−２ＣＦ_３、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル、または
   （６）−（ＣＨ_２）_１−４フェニル
   である
   請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
3. 下記式（ＩＩ）の化合物である請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
   

   
4. 下記式（ＩＩＩ）の化合物である請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
   

   
5. Ｎ−１−（７−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−Ｎ−１−，Ｎ−２−，Ｎ−２−トリメチルエタンジアミド；
   ５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド；
   Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゼパン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボキサミド；
   Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−８−ヒドロキシ−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
   からなる群から選択される化合物である請求項１に記載の化合物および該化合物の薬学的に許容される塩。
6. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
7. 処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染の予防もしくは治療、あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延の方法であって、その患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法。