JP2005527521A - Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なn−(置換ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド - Google Patents
Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なn−(置換ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド Download PDFInfo
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Abstract
【化109】
Description
(7)−CO2Rcであり;
R3’は
(1)−H、
(2)−C(=O)N(RaRb)、
(3)−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(4)−CH2CH2−C(=O)N(RaRb)、
(5)−S−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(6)−O−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(7)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(8)−N(SO2Rc)−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(9)−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、
(10)−N(Ra)SO2Rc、
(11)−CH=CH−C(=O)−N(RaRb)、
(12)−N(Ra)−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(13)−N(Ra)−C(=O)−N(RaRb)、
(14)−HetC’、
(15)−(CH2)1−3アルキル−HetC’、
(16)−N(Ra)−(CH2)1−3−HetC’、
(17)−N(Ra)−SO2−N(RaRb)、
(18)−HetQ’、
(19)
HetC’はN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員飽和複素環であり、前記飽和複素環は、各々独立してハロゲン、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、オキソ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、−(CH2)0−3C(=O)N(RaRb)、−(CH2)0−3C(=O)Ra、−N(Ra)−C(=O)Rb、−N(Ra)−CO2Rb、−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Rb、−N(RaRb)、−(CH2)1−3N(RaRb)、−SO2Rc、−(CH2)0−3C(=O)−HetD’、−HetD’、−N(Ra)−HetD’、及び−(CH2)1−3−HetD’である1〜4個の置換基で場合により置換されており;各HetD’は独立して1〜4個の窒素原子を含む5又は6員複素芳香族環であるかあるいは1〜4個の窒素原子を含む5又は6員飽和複素環であり、前記環は、各々独立してハロゲン、オキソ、−C1−4アルキル、又は−O−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で場合により置換されており;
HetQ’はC5−7アザビシクロアルキル環を含む7〜9員架橋アザビシクロアルキル飽和環系であり、環炭素の2個は1又は2個の炭素原子を含む架橋により結合されており、前記架橋アザビシクロアルキル環系は、各々独立してハロゲン、オキソ、又は−C1−4アルキルである1〜4個の置換基で場合により置換されており;
各Raは独立して−H、−C1−6アルキル、又は−C3−6シクロアルキルであり;
各Rbは独立して−H、−C1−6アルキル、又は−C3−6シクロアルキルであり;
各Rcは独立して−C1−6アルキル、又は−C3−6シクロアルキルである]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。
R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)、−C(=O)N(Ra*Rb*)、
Ra*及びRb*が各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa*及びRb*が同時に−Hとなることはなく;
R3’の各Raが独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
R3’の各Rbが独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
R3’の各Rcが独立して−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
他の全変数が第1の態様に最初に定義した通りである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)又は−C(=O)N(Ra*Rb*)であり;
Ra*及びRb*が各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa*及びRb*が同時に−Hとなることはなく;
R3’の各Raが独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
R3’の各Rbが独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
R3’の各Rcが独立して−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
他の全変数が第1の態様の第1の側面に最初に定義した通りである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R3’の定義におけるHetC’がピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)メチルもしくはエチル、
(b)=O、
(c)−C(=O)N(RaRb)、
(d)−CH2C(=O)N(RaRb)、
(e)−C(=O)Ra、又は
(f)−SO2Rcであり;
である1〜4個の置換基で置換されており;
他の全変数が第1の態様に最初に定義した通りである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)、−C(=O)N(Ra*Rb*)、
Ra*及びRb*が各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa*及びRb*が同時に−Hとなることはなく;
R3’が−H、−C(=O)N(RaRb)、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル−2−イル、1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり;
Ra及びRbが各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa及びRbが同時に−Hとなることはなく;
Rcが−C1−4アルキル又はシクロプロピルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)又は−C(=O)N(Ra*Rb*)であり;
Ra*及びRb*が各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa*及びRb*が同時に−Hとなることはなく;
R3’が−H、−C(=O)N(RaRb)、−NHSO2Rc、−N(−C1−4アルキル)SO2Rc、又は1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イルであり;
Ra及びRbが各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa及びRbが同時に−Hとなることはなく;
Rcが−C1−4アルキル又はシクロプロピルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩に関する。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)、−C(=O)N(Ra*Rb*)、
Ra*及びRb*の一方が−Hであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり;
R3’が−H、−C(=O)N(RaRb)、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、1,1−ジオキシドイソチアゾリジニル−2−イル、1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり;
Ra及びRbが各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa及びRbが同時に−Hとなることはなく;
Rcが−C1−4アルキル又はシクロプロピルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)又は−C(=O)N(Ra*Rb*)であり;
Ra*及びRb*の一方が−Hであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり;
R3’が−H、−C(=O)N(RaRb)、−NHSO2Rc、−N(−C1−4アルキル)SO2Rc、又は1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イルであり;
Ra及びRbが各々独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり、但しRa及びRbが同時に−Hとなることはなく;
Rcが−C1−4アルキル又はシクロプロピルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が
(1)−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)、
(2)−C(=O)N(Ra*Rb*)、
(3)−C(=O)NH2、
(4)
(6)テトラゾリルであり;
R3’が
(1)−H、
(2)−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(3)−CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(4)−CH2CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(5)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(6)−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、
(7)−N(Ra)SO2Rc、
(8)−HetC’、又は
(9)−HetQ’であり;
HetC’がチアジナニル、イソチアゾリジニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環は、各々独立して−C1−4アルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合により置換されており;
HetQ’が、各々独立してオキソ又は−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で場合により置換されたアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり;
Ra*及びRb*の一方が−H、−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり;
Ra″及びRb″の各々が独立して−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり;
Ra及びRbの各々が独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
Rcが−C1−4アルキル又はシクロプロピルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
(i)R3’が−C(=O)N(Ra″Rb″)、CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、又は−CH2CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)である場合にはR2’は−C(=O)NH2以外のものであり;
(ii)R3’が−N(Ra)−C(Rb)=O又は−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)である場合にはR2’は−C(=O)N(Ra*Rb*)又は−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)以外のものであり、Ra*及びRb*が同時にHとなることはない式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が
(1)−CH2C(=O)N(Ra*Rb*)、
(2)−C(=O)N(Ra*Rb*)、
(3)−C(=O)NH2、
(4)
(6)テトラゾリルであり;
R3’が
(1)−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(2)−CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(3)−CH2CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(4)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(5)−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、
(6)−N(Ra)SO2Rc、
(7)1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、
(8)1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル、
(9)1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、
(10)6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は
(11)3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり;
Ra*及びRb*の一方が−H、−C1−3アルキル、又はシクロプロピルであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−3アルキルであり;
Ra″及びRb″の各々が独立して−C1−3アルキルであり;
Ra及びRbの各々が独立して−C1−3アルキルであり;
Rcが−C1−3アルキルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
(i)R3’が−C(=O)N(Ra″Rb″)、CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、又は−CH2CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)である場合にはR2’は−C(=O)NH2以外のものであり;
(ii)R3’が−N(Ra)−C(Rb)=O又は−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)である場合にはR2’は−C(=O)N(Ra*Rb*)又は−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)以外のものであり、Ra*及びRb*が同時にHとなることはない式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R1’が−H又は−Fであり;
R2’が
(1)−CH2C(=O)NH(CH3)、
(2)−CH2C(=O)N(CH3)2、
(3)−C(=O)NH(CH3)、
(4)−C(=O)N(CH3)2、
(5)−C(=O)NH(CH2CH3)、
(6)−C(=O)NH(CH2CH2CH3)、
(7)−C(=O)NH(CH(CH3)2)、
(8)−CH2C(=O)NH(シクロプロピル)、
(9)−C(=O)NH2、
(10)
(12)テトラゾリルであり;
R3’が
(1)−C(=O)N(CH3)2、
(2)−N(CH3)−C(CH3)=O、
(3)−N(CH3)−C(=O)−C(=O)−N(CH3)2、
(4)−N(CH3)SO2CH3、
(5)−N(CH3)SO2CH2CH3、
(6)−N(CH2CH3)SO2CH3、
(7)1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、
(8)1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル、
(9)6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は
(10)3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり;
但し、
(i)R3’が−C(=O)N(CH3)2である場合にはR2’は−C(=O)NH2以外のものであり;
(ii)R3’が−N(CH3)−C(CH3)=O又は−N(CH3)−C(=O)−C(=O)−N(CH3)2である場合にはR2’は−C(=O)N(CH3)2又は−CH2C(=O)N(CH3)2以外のものである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
R2’が−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、又は−C(=O)NH(CH2CH3)であり;
R3’が−N(CH3)SO2CH3、−N(CH3)SO2CH2CH3、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、又は6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イルである式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩である。
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(本明細書では化合物Aとも言う):
N−[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロベンジル]−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド:
N−{4−フルオロ−2−[(イソプロピルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(エチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(アミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
から構成される群から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。
(a)治療有効量の本発明の化合物(例えば式(I)の化合物又は上記特定化合物の任意のもの)と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
(b)治療有効量の本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを併用する(例えば混合する)ことにより製造される製剤を含む医薬組成物。
(c)HIV/AIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される治療有効量のHIV感染/AIDS治療剤を更に含有する(a)又は(b)に記載の医薬組成物。
(d)HIV感染/AIDS治療剤がHIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(c)に記載の医薬組成物。
(e)HIVインテグラーゼを阻害するため、HIV感染を治療もしくは予防するため、又はAIDSを予防、治療もしくは発症遅延させるために有用であり、治療有効量の本発明の化合物とHIV/AIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤から構成される群から選択される治療有効量のHIV感染/AIDS治療剤の併用剤。
(f)HIV感染/AIDS治療剤がHIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である(e)に記載の併用剤。
(g)治療有効量の本発明の化合物を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるHTVインテグラーゼの阻害方法。
(h)治療有効量の本発明の化合物を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるHIV感染の予防又は治療方法。
(i)HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される治療有効量の少なくとも1種の抗ウイルス剤と本発明の化合物を併用投与する(h)に記載の方法。
(j)治療有効量の本発明の化合物を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるAIDSの予防、治療又は発症遅延方法。
(k)HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される治療有効量の少なくとも1種の抗ウイルス剤と本発明の化合物を併用投与する(j)に記載の方法。
(l)(a)、(b)、(c)もしくは(d)に記載の医薬組成物又は(e)もしくは(f)に記載の併用剤を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
(m)(a)、(b)、(c)もしくは(d)に記載の医薬組成物又は(e)もしくは(f)に記載の併用剤を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるHIV感染の予防又は治療方法。
(n)(a)、(b)、(c)もしくは(d)に記載の医薬組成物又は(e)もしくは(f)に記載の併用剤を処置を要する対象に投与する段階を含む、該対象におけるAIDSの予防、治療又は発症遅延方法。
AIDS=後天性免疫不全症候群
APCI=大気圧化学イオン化質量分析
ARC=AIDS関連症候群
BOC又はBoc=t−ブチルオキシカルボニル
BOP=ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム
t−Bu=tert−ブチル
n−BuLi=n−ブチルリチウム
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIPA=ジイソプロピルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSO=ジメチルスルホキシド
dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC又はEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
ES−MS=電子スプレー質量分析
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
HIV=ヒト免疫不全ウイルス
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
HRMS=高解像度質量分析
KF=水のカールフィッシャー滴定
LC=液体クロマトグラフィー
Me=メチル
MeOH=メタノール
Ms=メシル又はメタンスルホニル
MS=質量分析
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NIS=N−ヨードスクシンイミド
NMM=N−メチルモルホリン
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PMBCl=塩化p−メトキシベンジル
Pr=プロピル
TEA=トリエチルアミン
Tf2O=無水トリフルオロメタンスルホン酸
TFA=トリフルオロ酢酸
TsCl=塩化トルエンスルホニル
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外線。
1,4−ブタンスルタムの製造
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステルの製造
ステップ1:5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
HPLC保持時間:5=1.8分,6=3.1分,HPLC条件:150x4.6mmACE3C18カラム,1mL/min,25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNによるアイソクラチック溶離,254nmで検出。
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−7−[({4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
アセトン、アセトニトリル及び水の2mL混合物中の5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(73mg,0.15mmol)の濁った溶液に水酸化ナトリウム(150μL,0.15mmol,1N溶液)を加えた。均質な薄黄色溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、一晩高減圧下に温和に加熱しながら撹拌すると、所望生成物が鮮黄色固体として得られた。
塩化{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メタンアミニウムの製造
ステップ1:2−(ブロモメチル)−5−フルオロ安息香酸メチル
塩化{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メタンアミニウムの代替製造
ステップ1:ジ(tert−ブチル)4−フルオロ−2−ヨードベンジルイミドジカーボネート
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−7−[({4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)−カルボニル]ベンジル}アミノ)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸カリウム
ステップ1:2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチル
7−[({2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロベンジル}アミノ)カルボニル]−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例3に記載したと同様の方法で標記化合物を黄色固体として製造した。
7−[({2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロベンジル}アミノ)カルボニル]−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例3に記載したと同様の方法で遊離塩基を変換すると、所望塩が黄色固体として得られた。
7−[({4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)カルボニル]−5−fメチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−7−[({4−フルオロ−2−[(イソプロピルアミノ)−カルボニル]ベンジル}アミノ)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−{4−フルオロ−2−[(イソプロピルアミノ)カルボニル]ベンジル}−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(203mg,0.39mmol)をアセトン(2mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(0.39mL,0.39mmol,1N水溶液)を加えた。フラスコを温和に加温して溶液を均質にした後、スラリーをグラスファイバーフィルターで濾過し、粉塵を除去した。固体が溶液から分離するまでスラリーを室温で撹拌した。固体を減圧濾取すると、標記化合物が黄色固体として得られた。
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−7−[({2−[(エチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロベンジル}アミノ)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例7,ステップ4に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
7−({[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロベンジル]アミノ}カルボニル)−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例7,ステップ4に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
7−({[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロベンジル]アミノ}カルボニル)−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例7,ステップ4に記載したと同様の方法で標記化合物を薄黄色固体として製造した。
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−N−{2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド
2−(アジドメチル)−4−クロロ−N−メチルベンズアミド(0.88g,3.94mmol)をエタノール(25mL)に溶かし、脱ガスし、炭素担持10%Pd(80mg)で処理し、水素1気圧下においた。1時間後に反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮すると、2−(アミノメチル)−Nメチルベンズアミドが白色固体として得られた。
5−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]−7−[({4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]−ベンジル}アミノ)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例3に記載したと同様に、遊離酸を所望塩に変換し、メタノールから結晶黄色固体として得られた。
7−[((4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)カルボニル]−5−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−1,6−ナフチリジン−8−オレイン酸ナトリウム
実施例3に記載したと同様に、遊離酸を所望塩に変換し、メタノールから結晶質黄色固体として得られた。
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定態様として、実施例3の化合物50mgを十分微細なラクトースと配合して総量580〜590mgとし、サイズ0ハードゼラチンカプセルに充填した。実施例3C及び4〜13の化合物のいずれか1種を含有するカプセル封入経口組成物を同様に製造することができる。
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転移
WO02/30930の実施例193に組換えインテグラーゼについて記載されている方法に従ってインテグラーゼの鎖転移活性のアッセイを実施した。本発明の代表的化合物はこのアッセイで鎖移動活性の阻害を示す。例えば、実施例3,3C及び4〜13で調製した化合物をインテグラーゼアッセイで試験した処、いずれもIC50が0.5マイクロモル未満であることが判明した。
HIV複製の阻害のアッセイ
Vacca,J.P.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91:4096に従ってT−リンパ球の急性HIV感染の阻害アッセイを実施した。本発明の代表的化合物はこのアッセイでHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例3、3C及び4〜13で調製した化合物を本アッセイで試験した処、いずれもIC95が5マイクロモル未満であることが判明した。
Claims (18)
- 式(I):
R1’は−H又は−Fであり;
R2’は
(1)−C1−6アルキル−C(=O)N(RaRb)、
(2)−C(=O)N(RaRb)、
(3)
(4)トリアゾリルもしくはテトラゾリル、
(5)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(6)
(7)−CO2Rcであり;
R3’は
(1)−H、
(2)−C(=O)N(RaRb)、
(3)−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(4)−CH2CH2−C(=O)N(RaRb)、
(5)−S−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(6)−O−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(7)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(8)−N(SO2Rc)−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(9)−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、
(10)−N(Ra)SO2Rc、
(11)−CH=CH−C(=O)−N(RaRb)、
(12)−N(Ra)−CH2−C(=O)N(RaRb)、
(13)−N(Ra)−C(=O)−N(RaRb)、
(14)−HetC’、
(15)−(CH2)1−3アルキル−HetC’、
(16)−N(Ra)−(CH2)1−3−HetC’、
(17)−N(Ra)−SO2−N(RaRb)、
(18)−HetQ’、
(19)
(20)
HetC’はN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員飽和複素環であり、前記飽和複素環は、各々独立してハロゲン、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、オキソ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、−(CH2)0−3C(=O)N(RaRb)、−(CH2)0−3C(=O)Ra、−N(Ra)−C(=O)Rb、−N(Ra)−CO2Rb、−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Rb、−N(RaRb)、−(CH2)1−3N(RaRb)、−SO2Rc、−(CH2)0−3C(=O)−HetD’、−HetD’、−N(Ra)−HetD’、及び−(CH2)1−3−HetD’である1〜4個の置換基で場合により置換されており;各HetD’は独立して1〜4個の窒素原子を含む5又は6員複素芳香族環であるかあるいは1〜4個の窒素原子を含む5又は6員飽和複素環であり、前記環は、各々独立してハロゲン、オキソ、−C1−4アルキル、又は−O−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で場合により置換されており;
HetQ’はC5−7アザビシクロアルキル環を含む7〜9員架橋アザビシクロアルキル飽和環系であり、環炭素の2個は1又は2個の炭素原子を含む架橋により結合されており、前記架橋アザビシクロアルキル環系は、各々独立してハロゲン、オキソ、又は−C1−4アルキルである1〜4個の置換基で場合により置換されており;
各Raは独立して−H、−C1−6アルキル、又は−C3−6シクロアルキルであり;
各Rbは独立して−H、−C1−6アルキル、又は−C3−6シクロアルキルであり;
各Rcは独立して−C1−6アルキル、又は−C3−6シクロアルキルである]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - R2’が−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)又は−C(=O)N(Ra*Rb*)であり;
Ra*及びRb*の一方が−Hであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−4アルキル又はシクロプロピルである請求項3に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - R3’の定義におけるHetC’がピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、ジアゼパニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環が置換されていないかあるいは各々独立して
(a)メチルもしくはエチル、
(b)=O、
(c)−C(=O)N(RaRb)、
(d)−CH2C(=O)N(RaRb)、
(e)−C(=O)Ra、又は
(f)−SO2Rcである1〜4個の置換基で置換されている請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - R3’が−H、−C(=O)N(RaRb)、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル、1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
- R1’が−H又は−Fであり;
R2’が
(1)−(CH2)1−3−C(=O)N(Ra*Rb*)、
(2)−C(=O)N(Ra*Rb*)、
(3)−C(=O)NH2、
(4)
(6)テトラゾリルであり;
R3’が
(1)−H、
(2)−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(3)−CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(4)−CH2CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(5)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(6)−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、
(7)−N(Ra)SO2Rc、
(8)−HetC’、又は
(9)−HetQ’であり;
HetC’がチアジナニル、イソチアゾリジニル及びチアジアジナニルから選択される飽和複素環であり、前記飽和複素環が、各々独立して−C1−4アルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合により置換されており;
HetQ’が、各々独立してオキソ又は−C1−4アルキルである1又は2個の置換基で場合により置換されたアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり;
Ra*及びRb*の一方が−H、−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり;
Ra″及びRb″の各々が独立して−C1−4アルキル又はシクロプロピルであり;
Ra及びRbの各々が独立して−H、−C1−4アルキル、又はシクロプロピルであり;
Rcが−C1−4アルキル又はシクロプロピルである請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - R1’が−H又は−Fであり;
R2’が
(1)−CH2C(=O)N(Ra*Rb*)、
(2)−C(=O)N(Ra*Rb*)、
(3)−C(=O)NH2、
(4)
(6)テトラゾリルであり;
R3’が
(1)−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(2)−CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(3)−CH2CH2−C(=O)N(Ra″Rb″)、
(4)−N(Ra)−C(Rb)=O、
(5)−N(Ra)−C(=O)−C(=O)−N(RaRb)、
(6)−N(Ra)SO2Rc、
(7)1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、
(8)1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル、
(9)1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、
(10)6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は
(11)3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり;
Ra*及びRb*の一方が−H、−C1−3アルキル、又はシクロプロピルであり、Ra*及びRb*の他方が−C1−3アルキルであり;
Ra″及びRb″の各々が独立して−C1−3アルキルであり;
Ra及びRbの各々が独立して−C1−3アルキルであり;
Rcが−C1−3アルキルである請求項7に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - R1’が−H又は−Fであり;
R2’が
(1)−CH2C(=O)NH(CH3)、
(2)−CH2C(=O)N(CH3)2、
(3)−C(=O)NH(CH3)、
(4)−C(=O)N(CH3)2、
(5)−C(=O)NH(CH2CH3)、
(6)−C(=O)NH(CH2CH2CH3)、
(7)−C(=O)NH(CH(CH3)2)、
(8)−CH2C(=O)NH(シクロプロピル)、
(9)−C(=O)NH2、
(10)
(12)テトラゾリルであり;
R3’が
(1)−C(=O)N(CH3)2、
(2)−N(CH3)−C(CH3)=O、
(3)−N(CH3)−C(=O)−C(=O)−N(CH3)2、
(4)−N(CH3)SO2CH3、
(5)−N(CH3)SO2CH2CH3、
(6)−N(CH2CH3)SO2CH3、
(7)1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、
(8)1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル、
(9)6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル、又は
(10)3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり;
但し、
(i)R3’が−C(=O)N(CH3)2である場合にはR2’は−C(=O)NH2以外のものであり;
(ii)R3’が−N(CH3)−C(CH3)=O又は−N(CH3)−C(=O)−C(=O)−N(CH3)2である場合にはR2’は−C(=O)N(CH3)2又は−CH2C(=O)N(CH3)2以外のものである請求項8に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - R2’が−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、又は−C(=O)NH(CH2CH3)であり;
R3’が−N(CH3)SO2CH3、−N(CH3)SO2CH2CH3、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル、又は6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イルである請求項9に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロベンジル}−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(イソプロピルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(エチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロベンジル]−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(アミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−N−{2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドからなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−フルオロベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(エチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−[2−(アミノカルボニル)−4−フルオロベンジル]−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(アミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−N−{2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−[(エチルスルホニル)(メチル)アミノ]−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド;
N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−5−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドからなる群から選択される請求項11に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を処置を要する対象に投与する段階を含む、前記対象におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を処置を要する対象に投与する段階を含む、前記対象におけるHIV感染の予防もしくは治療又はAIDSの予防、治療もしくは発症遅延方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを併用することにより製造される製剤を含む医薬組成物。
- HIVインテグラーゼを阻害するため、HIV感染を治療もしくは予防するため、又はAIDSを予防、治療もしくは発症遅延させるために有用であり、治療有効量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される治療有効量のHIV感染/AIDS抗ウイルス剤の併用剤。
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