AR122928A1 - 1,6-naftiridinas sustituidas inhibidoras de cdk5 - Google Patents

Abstract

Compuestos que tienen la fórmula estructural (1), y sales y composiciones farmacéuticas relacionadas. También se describen métodos terapéuticos, por ejemplo, para tratar enfermedades y condiciones tales como enfermedad renal, insuficiencia renal, cálculos renales, o enfermedad de riñón poliquístico, usando los compuestos de fórmula (1), y sales y composiciones farmacéuticas relacionadas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula estructural (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo A es un cicloalquilo monocíclico o bicíclico o un heterociclilo saturado monocíclico o bicíclico; el anillo B es arilo monocíclico o bicíclico, heteroarilo monocíclico o bicíclico, o heterociclilo monocíclico o bicíclico; R¹ es -N(R⁵)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -[C(R⁴)₂]₁₋₂-, -[C(R⁴)₂]₀₋₁-CH=, -N(R⁵)-S(O)₂-, -S(O)₂-N(R⁵), -C(R⁴)₂-N(R⁵)-, -N(R⁵)-C(R⁴)₂-, -C(R⁴)₂-S(O)₂-, -C(=N-OH)-, -C(=N-O-C₁-C₄ alquilo)-, o -S(O)₂-C(R⁴)₂-; cada R² es en forma independiente halo, -OH, -C₁-C₆ alquilo, -C₁-C₆ haloalquilo, -C₁-C₆ hidroxialquilo, -(C₀-C₄ alquilen)-C(O)-OH, -(C₀-C₄ alquilen)-C(O)-O-C₁-C₄ alquilo, -(C₀-C₄ alquilen)-O-C₁-C₄ alquilo, -(C₀-C₄ alquilen)-O-C₁-C₄ hidroxialquilo, -(C₀-C₄ alquilen)-C(O)-N(R⁶)₂, -(C₀-C₄ alquilen)-N(R⁶)₂, o -(C₀-C₄ alquilen)-heterociclilo saturado, donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido con halo, -OH, o -CH₃; cada R³ es en forma independiente halo; -CN; -OH; -N(R⁶)₂; -C₁-C₄ alquilo; -O-C₁-C₄ alquilo; -O-C₁-C₄ alquilen-C(O)-N(R⁶)₂; -C(O)-O-C₁-C₄ alquilo; -C(O)-N(R⁶)₂; -S(O)₂-N(R⁶)₂; -S(O)₂-C₁-C₄ alquilo; C₂-C₄ alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más -OH; 1,2,4-triazol-1-ilmetilo; morfolinilmetilo; ciclopropilo; =O; -CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃; -N(R⁶)-S(O)₂-CH₃; un arilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido, donde cualquier porción alquilo de R³ está opcionalmente sustituida con uno o más de halo, -CN, o -N(R⁶)₂, o -OH; cada R⁴ es en forma independiente hidrógeno, halo, -OH, -CN, -N(R⁶)₂, -C₁-C₄ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, halo, -CN, o -N(R⁶)₂; o O-C₁-C₄ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, halo, -CN, o -N(R⁶)₂; o un R⁴ se toma junto con un átomo de carbono del anillo A para formar un anillo cicloalquilo o heterociclilo que está espirofusionado, fusionado o forma un puente con el anillo A; o dos R⁴ unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar =CH₂-(C₀-C₃ alquilo), un C₃-C₆ cicloalquilo, o un C₄-C₇ heterociclilo; R⁵ es hidrógeno; C₁-C₄ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de -CN, -OH, -COOH, C(O)-O-C₁-C₄ alquilo, o pirazolilo; -S(O)₂-C₁-C₄ alquilo; -C(O)C(O)OH; -COOH; o -C(O)-O-C₁-C₄ alquilo; o R⁵ se toma junto con un átomo de carbono del anillo A para formar un anillo heterociclilo que está espirofusionado, fusionado o forma un puente con el anillo A; cada R⁶ es en forma independiente hidrógeno o -C₁-C₄ alquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y “----” representa una unión simple o una unión doble, donde: se cumplen una o más de las siguientes condiciones: a. el anillo B es piperidin-4-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-3-ilo, 2-oxaespiro[3.5]nonan7-ilo, indazolilo, o 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazolilo; b. un R³ es -CH₂CF₃, -CH(OH)CHF₂, -CH(CH₃)CF₃, -OCH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -OCH(CH₃)CH₂OH, -S(O)₂CH(CH₃)₂, -OCH₂CH(CH₃)₂, -OCH₂CH(CH₃)₂, -CF₃, -OCF₃, -CHF₂, o -OCHF₂; c. un R³ es arilo, heteroarilo, o heterociclilo, donde el R³ está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre -C(O)-C₁-C₄ alquilo, -C₁-C₄ alquilen-COOH, -S(O)₂-C₁-C₄ alquilo, -C(O)-N(R⁶)-C₁-C₄ hidroxialquilo, -C₁-C₄ alquilen-C(O)-N(R⁶)₂, -C(O)N(R⁶)-heterociclilo saturado, -C(O)-heterociclilo saturado, -C(O)-C₃-C₇ cicloalquilo, y -O-C₁-C₄ hidroxialquilo, donde al menos un sustituyente es -C(O)-C₁-C₄ alquilo, -C₁-C₄ alquilen-COOH, -S(O)₂-C₁-C₄ alquilo, -C(O)-N(R⁶)-C₁-C₄ hidroxialquilo, -C₁-C₄ alquilen-C(O)-N(R⁶)₂, -C(O)N(R⁶)-heterociclilo saturado, -C(O)-heterociclilo saturado, -C(O)-C₃-C₇ cicloalquilo, o -O-C₁-C₄ hidroxialquilo; d. un R³ es oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piridazin-4-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,6-dihidropirimdin-5-ilo, 1,6-dihidropiridazin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, 2,5-dioxa-8-azaespiro[3.5]nonan-8-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-ilo, o 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonan-6-ilo donde el R³ está opcionalmente sustituido en forma independiente con hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, =O, -OH, CN, C₁-C₄ alquilo, C₁-C₄ hidroxialquilo, C₁-C₄ haloalquilo, -COOH, -C(O)-N(R⁶)₂, -(C₀-C₄ alquilen)-C(O)-O-C₁-C₄ alquilo, -OC₁-C₄ alquilo, -C(O)-C₁-C₄ alquilo, -C₁-C₄ alquilen-COOH, -S(O)₂-C₁-C₄ alquilo, -C(O)-N(R⁶)-C₁-C₄ hidroxialquilo, -C₁-C₄ alquilen-C(O)-N(R⁶)₂, -C(O)N(R⁶)-heterociclilo saturado, -C(O)-heterociclilo saturado, -C(O)-C₃-C₇ cicloalquilo, y -O-C₁-C₄ hidroxialquilo; e. un R² es -C(O)NH₂, -CH₂CN, -CH₂CHF₂, -CH₂COOH, -CH₂CH₂F, CH₂C(O)NHCH₃, CH₂C(O)N(CH₃)₂, -CH₂CH(OH)CH₃, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, azetidin-3-ilo, azetidin-3-ilmetilo, u oxazol-2-ilmetilo; f. R¹ es -C(OH)(CHF₂)-, -C(NH₂)(CF₃)-, oxiran-2,2-diilo, o 1,3-dioxolan-2,2-diilo; y/o g. R¹ está fusionado al anillo A para formar 2-oxo-octahidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, 1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-2-ilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilo, 2-oxo-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-1-ilo, o 2,2-dioxo-octahidro-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-c]piridin-1-ilo.