TW202212338A - Cdk5之經取代1,6-㖠啶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示具有結構式I之化合物，及相關鹽及醫藥組合物。本發明亦揭示(例如)使用式(I)化合物及相關鹽及醫藥組合物治療諸如腎病、腎衰竭、腎結石或多囊性腎病之疾病及病狀的治療方法。
Description
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)屬於脯胺酸導向之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，在控制細胞週期進程及轉錄控制中起重要作用。細胞週期蛋白依賴性激酶5 (CDK5)為一種脯胺酸導向之絲胺酸/蘇胺酸激酶，因其在神經元發育及功能中不可或缺的作用而為獨特的。CDK5係不尋常的，因為其在與細胞週期蛋白結合後通常不活化，且不需要T環磷酸化來活化，即使其與其他CDK具有高胺基酸序列同源性。雖然先前認為CDK5僅與p35或p39及其裂解對應物相互作用。最近的證據表明，CDK5可與某些細胞週期蛋白，以及調節CDK5活性水準之其他蛋白質相互作用。最近的發現報導了分子相互作用，其調節CDK5活性及與各種疾病有關的CDK5相關途徑。本文亦涵蓋愈來愈多的表明CDK5有助於腫瘤形成之發生及進展的證據。
CDK5在神經細胞中起不同生理作用，包括在早期神經發育期間之神經元遷移(Xie等人, 2003)及軸突導引(Connell-Crowley等人, 2000)以及突觸形成及突觸可塑性(Cheung等人, 2006；Lai及Ip, 2009)。然而，最近，亦已發現CDK5在中樞神經系統外部起重要作用，諸如涉及感覺途徑之疼痛信號傳導(Pareek等人, 2006)，及在調節胰臟β細胞中之葡萄糖刺激之胰島素含量中起重要作用(Wei等人, 2005)。由於CDK5之關鍵生理學作用，其不受控活性與各種疾病/病症有關，使得CDK5已成為治療藥物之潛在分子目標。在神經元中，CDK5失調觸發神經元細胞凋亡(Cheung及Ip, 2004)，表明CDK5活性之異常調節造成神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏病(AD)及帕金森氏病(PD))之進展。異常CDK5活性例如亦與癌症發展、進展及轉移，諸如前列腺癌及甲狀腺癌有關(Strock等人, 2006；Lin等人, 2007)。
AD之兩個主要病理標誌為老年斑及神經原纖維纏結於患病大腦中之積聚。CDK5之失調係由p25 (在病理條件下產生之p35之裂解產物)之存在引起(Patrick等人, 1999)。p25蛋白積聚發現於AD患者之大腦中(Patrick等人, 1999)。最近的發現亦表明CDK5為調節老年斑(Monaco, 2004)及神經原纖維纏結(Cruz等人, 2003)之形成的關鍵激酶中之一者。
與CDK5有關之另一主要神經退化性疾病為帕金森氏病(PD)。病理學上，PD之特徵在於由所選神經元群體，尤其黑質緻密部中之多巴胺激導性神經元之進行性死亡所致之運動損傷(Muntane等人, 2008)。在由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導之PD小鼠模型中，已報導CDK5之升高之表現及活性與多巴胺激導性神經元細胞死亡相關(Smith等人, 2003；Qu等人, 2007)。此外，值得注意的是，對CDK5之抑制導致多巴胺釋放增加，其可有助於改善PD進展(Chergui等人, 2004)。CDK5亦涉及許多其他神經退化性疾病及神經病症，諸如亨廷頓氏病(Anne等人, 2007)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS；Bajaj等人, 1998)及缺血性損傷(Wang等人, 2003)。
異常CDK5活性亦與糖尿病(2型糖尿病)之發病機制有關。p35為CDK5之活化劑，存在於胰臟β細胞中，且其活性回應於葡萄糖而負調節胰島素釋放(Wei及Tomizawa, 2007)。在高量葡萄糖暴露後在鼠類胰臟β細胞中報導p35蛋白及CDK5活性之持續增加(Ubeda等人, 2006)。此外，藉由化學抑制劑抑制CDK5活性以葡萄糖依賴性方式增加經培養β細胞中及糖尿病小鼠模型中之胰島素分泌(Ubeda等人, 2006)。此等發現與p35
−/−小鼠在葡萄糖刺激後展現增強之胰島素分泌的觀測結果一致(Wei等人, 2005)。認為CDK5在葡萄毒性期間經由調節Ca
2+通道活性或調節胰島素基因表現起作用(Wei等人, 2005；Ubeda等人, 2006)。因此，CDK5抑制劑可為用於治療2型糖尿病之潛在治療劑(Kitani等人, 2007)。
CDK5亦已成為鎮痛藥物之主要潛在目標。CDK5/p35與傷害感受性途徑間接相關。舉例而言，CDK5調節傷害感受性神經元中之有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，從而潛在地改變引起MAPK活性增加之痛覺過敏。CDK5亦涉及其他疼痛途徑，諸如鈣調蛋白激酶II、δ FosB、NMDA受體及P/Q型電壓依賴性鈣通道。此外，研究表明CDK5抑制劑在處理急性疼痛中可具有益處。CDK5/p35被證明參與疼痛之處理，而其抑制會降低正常疼痛途徑之反應性(Pareek等人, 2006；Pareek及Kulkarni, 2006)。CDK5亦經由周邊發炎反應期間之負反饋迴路調節有絲分裂原活化蛋白激酶1/2 (MEK1/2)/1M活性(Pareek及Kulkarni, 2006)。另外，瞬時受體電位香草素1 (TRPV1)，一種由熱、質子及辣椒鹼活化之配位體閘控陽離子通道，最近被鑑定為CDK5之受質(Pareek等人, 2007)。由於CDK5對TRPV1之磷酸化調節TRPV1在疼痛信號傳導期間的功能，因此咸信CDK5可充當用於開發鎮痛藥物之新分子目標。
最近，CDK5被鑑定為在控制纖毛長度及腎小管上皮分化中起關鍵作用。CDK5之藥理學或基因減少引起PKD之有效及持續遏制。CDK5可至少部分地藉由調節微管動力學對初級纖毛起作用。表明旨在恢復細胞分化之新治療方法可能產生針對囊性腎病之有效治療(Husson等人 2016)。此外，CDK5被證明為有害的且經由DN中之胞外信號調節激酶1/2 (ERK1/2)/過氧化體增殖物活化受體γ (PPRAγ)途徑促進小管間質性纖維化(TIF)。此等發現展示CDK5藉由活化DN中之ERK1/2/PPARγ途徑及EMT而增加小管間質性纖維化的新穎機制。因此，CDK5可在糖尿病腎病變中具有治療潛力。(Bai等人 2016)。
因此，需要額外CDK5抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供作為CDK5抑制劑之化合物。在一些實施例中，本發明化合物為具有結構式(I)之化合物：
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基；
環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；
R
1為-N(R
5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-[C(R
4)
2]
1-2-、-[C(R
4)
2]
0- 1-CH=、-N(R
5)-S(O)
2-、-S(O)
2-N(R
5)、-C(R
4)
2-N(R
5)-、-N(R
5)-C(R
4)
2-、-C(R
4)
2-S(O)
2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C
1-C
4烷基)-或-S(O)
2-C(R
4)
2-；
各R
2獨立地為鹵基、-OH、-C
1-C
6烷基、-C
1-C
6鹵烷基、-C
1-C
6羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-OH、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-N(R
6)
2或-(C
0-C
4伸烷基)-飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH
3取代；
各R
3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R
6)
2；-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2；-C(O)-O-C
1-C
4烷基；-C(O)-N(R
6)
2；-S(O)
2-N(R
6)
2；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C
2-C
4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH
2CH
2-C(O)-O-CH
3；-N(R
6)-S(O)
2-CH
3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R
3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R
6)
2或-OH中之一或多者取代；
各R
4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R
6)
2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之-C
1-C
4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之O-C
1-C
4烷基；
或一個R
4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環；
或與相同碳原子結合之兩個R
4一起形成=CH
2-(C
0-C
3烷基)、C
3-C
6環烷基或C
4-C
7雜環基；
R
5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C
1-C
4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C
1-C
4烷基；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C
1-C
4烷基；
或R
5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環；
各R
6獨立地為氫或-C
1-C
4烷基；
m為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2、3、4、5或6；且
「----」表示單鍵或雙鍵。
在一個實施例中，本發明係關於包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明係關於治療特徵為異常CDK5過度活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物的步驟。在一些實施例中，疾病或病狀為腎臟之疾病或病狀。在一些實施例中，該疾病為多囊性腎病。在一些實施例中，疾病或病狀為纖毛疾病。方法對多種個體有效，包括哺乳動物，例如人類及其他動物，諸如實驗室動物，例如小鼠、大鼠、兔或猴，或馴養動物及農畜，例如貓、狗、山羊、綿羊、豬、母牛或馬。在一些實施例中，個體為人類。
本發明提供若干優點。本文所述之預防及治療方法有效地治療腎病及纖毛疾病，且具有極小(若存在)副作用。另外，本文所述之方法有效地鑑定治療腎病(諸如多囊性腎病)或纖毛疾病或降低患病風險的化合物。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之技術人員通常所理解相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之那些方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文中所提及之其他參考文獻均以全文引用之方式併入。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
本發明之其他特徵、目標及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案
本申請案主2020年7月10日申請之美國臨時專利申請案第63/050,378號之優先權。
定義
術語「醯基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」係此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指與氧連接之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之烯基」與「經取代之烯基」，後者係指烯基之一或多個碳上的氫經取代基置換的烯基部分。此類取代基可存在於一或多個包括或不包括於一或多個雙鍵中之碳上。此外，此類取代基包括如下文所論述之所有對於烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋烯基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
「烷基」或「烷烴」為完全飽和之直鏈或分支鏈非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個碳原子。直鏈及分支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C
1-C
6直鏈或分支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。
此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」與「經取代之烷基」，後者係指烴主鏈之一或多個碳上的氫經取代基置換的烷基部分。若未另外規定，則此類取代基可包括例如鹵素(例如氟)、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在較佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C
1-6烷基、C
3-6環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基。在更佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、羰基、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，取代在烴鏈上之部分本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及亞膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽烷基以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF
3、-CN及其類似基團之經取代及未經取代形式。下文描述示例性經取代之烷基。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF
3、-CN及類似基團取代。
除非另外規定，否則「伸烷基」本身或作為另一取代基之一部分係指具有所述碳原子數目且衍生自自對應烷烴移除兩個氫原子之飽和直鏈或分支鏈二價基團。直鏈及分支鏈伸烷基之實例包括-CH
2- (亞甲基)、-CH
2-CH
2- (伸乙基)、-CH
2-CH
2-CH
2- (伸丙基)、-C(CH
3)
2-、-CH
2-CH(CH
3)-、-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2-、-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2- (伸戊基)、-CH
2-CH(CH
3)-CH
2-及-CH
2-C(CH
3)
2-CH
2-。
術語「C
x-y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C
x-y烷基」係指經取代或未經取代之飽和烴基，包括鏈中含有x至y個碳之直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵基烷基。較佳鹵基烷基包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基及五氟乙基。C
0烷基在基團位於末端位置時係指氫，若位於內部則指鍵。術語「C
2-y烯基」及「C
2-y炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基團，其具有類似的長度及可能的上文所描述之烷基之取代，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基且意欲包括「未經取代之炔基」與「經取代之炔基」，後者係指炔基之一或多個碳上的氫經取代基置換的炔基部分。此類取代基可存在於一或多個包括或不包括於一或多個參鍵中之碳上。此外，此類取代基包括如上文所論述之所有對於烷基所涵蓋之取代基，除非穩定性不允許。舉例而言，涵蓋炔基經一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代。
如本文所用之術語「醯胺」係指基團
其中各R
A獨立表示氫或烴基，或兩個R
A與其所連接之N原子一起形成在環結構中具有4至8原子的雜環。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代與經取代之胺及其鹽，例如可由以下者表示：
其中各R
A獨立表示氫或烴基，或兩個R
A與其所連接之N原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
如本文所用之術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用之術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。較佳地，環為6員或10員環，更佳為6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共用，兩個鄰接環中至少一個環為芳族，例如其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似者。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的且係指基團
其中各R
A獨立表示氫或烴基，諸如烷基，或兩個R
A與介入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
如本文所用，術語「碳環」係指飽和或不飽和環，其中環之各原子係碳。術語碳環包括芳族碳環與非芳族碳環。非芳族碳環包括環烷烴環，其中所有碳原子係飽和的；與環烯烴環，其含有至少一個雙鍵。「碳環」包括5至7員單環及8至12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或超過三個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任一或多個位置處經取代。
「環烷基」為完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環及雙環。除非另外定義，否則通常，單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或超過三個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中環中的每一個與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳環。「環烯基」係含有一或多個雙鍵之環烴。
如本文中所使用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團-OCO
2-R
A，其中R
A表示烴基。
如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO
2H表示之基團。
如本文所用，術語「酯」係指基團-C(O)OR
A，其中R
A表示烴基。
如本文所用之術語「醚」係指經氧連接於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚基可為對稱或不對稱的。醚基之實例包括但不限於雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚基包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中不存在相鄰之兩個雜原子。
術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為雜芳環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤及嘧啶及類似基團。
如本文所用，術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle)」及「雜環(heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環為雜環，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括諸如哌啶、哌𠯤、吡咯啶、四氫哌喃、四氫呋喃、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文所用，術語「雜環基烷基」或「雜環烷基」係指經雜環基取代之烷基。
如本文所用，術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要為碳之主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(其在連結之碳上具有=O取代基)及乙氧基(經氧而非碳連結)之取代基不為烴基。烴基包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意欲包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少非氫原子之基團。「低碳烷基」例如係指含有十個或少於十個、較佳六個或少於六個碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所述羥烷基及芳烷基中(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基(polycyclyl)」及「多環(polycycle/polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共用，例如所述環為「稠環」。多環之各環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
術語「矽基」係指連接有三個烴基部分之矽部分。
術語「經取代」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫的取代基。應瞭解「取代」或「經取代」包括隱含限制條件，即此類取代與經取代原子及取代基之允許價態一致，且取代產生穩定化合物，例如其不會自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適之有機化合物，可容許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文中所描述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如，羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如，硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。在較佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自C
1-6烷基、C
3-6環烷基、鹵素、羰基、氰基或羥基。在更佳實施例中，經取代之烷基上之取代基選自氟、羰基、氰基或羥基。熟習此項技術者應瞭解，適當時，取代基可自身經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代與未經取代之變體。
術語「硫酸酯」為此項技術中公認的且係指基團-OSO
3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由以下通式表示之基團
其中各R
A獨立表示氫或烴基，諸如烷基，或兩個R
A與介入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-R
A，其中R
A表示烴基。
術語「磺酸酯」為此項技術中公認的且係指基團SO
3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)
2-R
A，其中R
A表示烴基。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR
A或-SC(O)R
A，其中R
A表示烴基。
如本文所用，術語「硫醚」等於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」係此項技術中公認的且可由以下通式表示
其中各R
A獨立表示氫或烴基，諸如烷基，或R
A在每次出現時與另一個R
A及介入原子一起形成在環結構中具有4至8個原子的雜環。
「保護基」係指當連接至分子中之反應性官能基時遮蔽、降低或阻礙該官能基之反應性的一組原子。通常，在合成過程中可視需要選擇性移除保護基。保護基之實例可見於Greene及Wuts,
Protective Groups in Organic Chemistry,第3版, 1999, John Wiley & Sons, NY以及Harrison等人,
Compendium of Synthetic Organic Methods, 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基包括但不限於甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、三級丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括但不限於羥基醯化(酯化)或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚(例如TMS或TIPS基團)、二醇醚，諸如乙二醇及丙二醇衍生物及烯丙基醚。
如本文所用，「預防」疾病、病症或病狀或「降低其產生風險」之治療劑係指在統計樣品中，相對於未處理之對照樣品減少經處理樣品之疾病、病症或病狀的出現，或相對於未處理之對照樣品延遲病症或病狀之一或多種症狀的發作或降低該一或多種症狀之嚴重度的化合物。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療係此項技術中公認的且包括向宿主投與目標組合物中之一或多者。若在臨床表現非吾人所樂見之病狀(例如宿主動物之疾病或其他非吾人所樂見之狀態)之前投與，則治療為預防性的(亦即，其保護宿主對抗顯現非吾人所樂見之病症)，而若在表現非吾人所樂見之病狀之後投與，則治療為治療性的(亦即，其意欲減輕、改善或穩定現存非吾人所樂見之病狀或其副作用)。
片語「聯合投與(conjoint administration/administered conjointly)」係指兩種或更多種不同治療化合物之任何投與形式，使得投與第二化合物，同時先前已投與之治療化合物在體內仍有效(例如兩種化合物在患者體內同時有效，其可包括兩種化合物之協同作用)。舉例而言，不同治療性化合物可以同一調配物投與或以個別調配物同時或連續投與。在某些實施例中，不同治療性化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療性化合物的組合效應。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑的化合物。製備前藥之通用方法係包括一或多個在生理學條件下水解產生所要分子的所選部分。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些實施例中，上文表示之調配物中之一些或所有本發明化合物可經對應的適合之前藥置換，例如其中母體化合物中之羥基呈現為酯或碳酸酯或母體化合物中存在之羧酸呈現為酯。
如本文所用，「小分子」係指分子量低於約3,000道爾頓之小有機或無機分子。一般而言，適用於本發明之小分子具有小於3,000道爾頓(Da)之分子量。小分子可例如為至少約100 Da至約3,000 Da(例如在約100至約3,000 Da、約100至約2500 Da、約100至約2,000 Da、約100至約1,750 Da、約100至約1,500 Da、約100至約1,250 Da、約100至約1,000 Da、約100至約750 Da、約100至約500 Da、約200至約1500、約500至約1000、約300至約1000 Da、或約100至約250 Da之間)。
在一些實施例中，「小分子」係指通常具有小於約1000之分子量的有機、無機或有機金屬化合物。在一些實施例中，小分子為具有約1 nm尺寸之有機化合物。在一些實施例中，本發明之小分子藥物涵蓋具有小於約1000之分子量的寡肽及其他生物分子。
「有效量」為足以達成有益效果或所要需結果之量。舉例而言，治療量為達成所要需治療性效果之量。此量可與預防有效量相同或不同，預防有效量為預防疾病或疾病症狀發作所必需之量。有效量可以一或多次投藥與、施用或劑量形式來投與。組合物之治療有效量取決於選擇之組合物。可每日一或多次至每週一或多次(包括每隔一日一次)來投與組合物。熟練技術人員將瞭解某些因素可能影響有效治療個體所必需之劑量及時程，包括但不限於疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康狀況及/或年齡及存在之其他疾病。此外，用治療有效量之本文所述之組合物治療個體可包括單次治療或一系列治療。
本發明化合物
本發明之一個實施例提供治療特徵為異常CDK5過度活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物的步驟。在一些實施例中，該化合物為CDK5之小分子抑制劑。
在某些實施例中，化合物具有結構式(I)：
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基；
環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；
R
1為-N(R
5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-[C(R
4)
2]
1-2-、-[C(R
4)
2]
0-1-CH=、-N(R
5)-S(O)
2-、-S(O)
2-N(R
5)、-C(R
4)
2-N(R
5)-、-N(R
5)-C(R
4)
2-、-C(R
4)
2-S(O)
2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C
1-C
4烷基)-或-S(O)
2-C(R
4)
2-；
各R
2獨立地為鹵基、-OH、-C
1-C
6烷基、-C
1-C
6鹵烷基、-C
1-C
6羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-OH、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-N(R
6)
2或-(C
0-C
4伸烷基)-飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH
3取代；
各R
3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R
6)
2；-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2；-C(O)-O-C
1-C
4烷基；-C(O)-N(R
6)
2；-S(O)
2-N(R
6)
2；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C
2-C
4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH
2CH
2-C(O)-O-CH
3；-N(R
6)-S(O)
2-CH
3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R
3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R
6)
2或-OH中之一或多者取代；
各R
4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R
6)
2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之-C
1-C
4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之O-C
1-C
4烷基；
或一個R
4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環；
或與相同碳原子結合之兩個R
4一起形成=CH
2-(C
0-C
3烷基)、C
3-C
6環烷基或C
4-C
7雜環基；
R
5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C
1-C
4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C
1-C
4烷基；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C
1-C
4烷基；
或R
5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環；
各R
6獨立地為氫或-C
1-C
4烷基；
m為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1、2、3、4、5或6；且
「----」表示單鍵或雙鍵。
在式I之一些實施例中，各R
3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R
6)
2；-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2；-C(O)-O-C
1-C
4烷基；-C(O)-N(R
6)
2；-S(O)
2-N(R
6)
2；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R
3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R
6)
2或-OH中之一或多者取代。
在式I之一些實施例中，滿足以下條件中之一或多者：
a. 環B為哌啶-4-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-3-基、2-氧雜螺[3.5]壬-7-基、吲唑基或1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑基；
b. 一個R
3為-CH
2CF
3、-CH(OH)CHF
2、-CH(CH
3)CF
3、-OCH(CH
3)
2、-CH(CH
3)CH
2OH、-OCH(CH
3)CH
2OH、-S(O)
2CH(CH
3)
2、-OCH
2CH(CH
3)
2、-OCH
2CH(CH
3)
2、-CF
3、-OCF
3、-CHF
2或-OCHF
2；
c. 一個R
3為芳基、雜芳基或雜環基，其中該一個R
3經至多三個獨立地選自以下之取代基取代：-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基及-O-C
1-C
4羥烷基，其中至少一個取代基為-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基或-O-C
1-C
4羥烷基；
d. 一個R
3為氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、嗒𠯤-4-基、1,2-二氫吡𠯤-2-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、1,6-二氫嗒𠯤-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嘧啶-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、六氫嘧啶-1-基、2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基，其中該一個R
3視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4羥烷基、C
1-C
4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-O-C
1-C
4烷基、-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基及-O-C
1-C
4羥烷基；
e. 一個R
2為-C(O)NH
2、-CH
2CN、-CH
2CHF
2、-CH
2COOH、-CH
2CH
2F、CH
2C(O)NHCH
3、CH
2C(O)N(CH
3)
2、-CH
2CH(OH)CH
3、-CH(CH
3)CH
2OH、-CH
2CH
2OCH
3、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基或㗁唑-2-基甲基；
f. R
1為-C(OH)(CHF
2)-、-C(NH
2)(CF
3)-、環氧乙烷-2,2-二基或1,3-二氧戊環-2,2-二基；及/或
g. R
1與環A稠合以形成2-側氧基-八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、2-側氧基-六氫㗁唑并[5,4-c]吡啶-1-基或2,2-二側氧基-八氫-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-1-基。
在某些實施例中，化合物具有結構式(II)：
(II)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基；
環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；
R
1為-N(R
5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-[C(R
4)
2]
1-2-、-[C(R
4)
2]
0-1-CH=、-N(R
5)-S(O)
2-、-S(O)
2-N(R
5)、-C(R
4)
2-N(R
5)-、-N(R
5)-C(R
4)
2-、-C(R
4)
2-S(O)
2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C
1-C
4烷基)-或-S(O)
2-C(R
4)
2-；
各R
2a獨立地為鹵基、-OH、-C
1-C
6烷基、-C
1-C
6鹵烷基、-C
1-C
6羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-OH、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-CN或-(C
0-C
4伸烷基)-飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH
3取代；
各R
3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R
6)
2；-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2；-C(O)-O-C
1-C
4烷基；-C(O)-N(R
6)
2；-S(O)
2-N(R
6)
2；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C
2-C
4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH
2CH
2-C(O)-O-CH
3；-N(R
6)-S(O)
2-CH
3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R
3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R
6)
2或-OH中之一或多者取代；
各R
4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R
6)
2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之-C
1-C
4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之O-C
1-C
4烷基；
或一個R
4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環；
或與相同碳原子結合之兩個R
4一起形成=CH
2-(C
0-C
3烷基)、C
3-C
6環烷基或C
4-C
7雜環基；
R
5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C
1-C
4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C
1-C
4烷基；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C
1-C
4烷基；
或R
5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環；
各R
6獨立地為氫或-C
1-C
4烷基；
R
7為-O-(C
3-C
7視情況經取代之環烷基)或-O-視情況經取代之飽和雜環基；
r為0、1、2、3、4或5；
n為0、1、2、3、4、5或6；且
「----」表示單鍵或雙鍵。
在某些實施例中，化合物具有結構式(III)：
(III)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基；
環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基；
R
1為-N(R
5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-[C(R
4)
2]
1-2-、-[C(R
4)
2]
0-1-CH=、-N(R
5)-S(O)
2-、-S(O)
2-N(R
5)、-C(R
4)
2-N(R
5)-、-N(R
5)-C(R
4)
2-、-C(R
4)
2-S(O)
2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C
1-C
4烷基)-或-S(O)
2-C(R
4)
2-；
各R
2獨立地為鹵基、-OH、-C
1-C
6烷基、-C
1-C
6鹵烷基、-C
1-C
6羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-OH、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-O-C
1-C
4羥烷基、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-N(R
6)
2或-(C
0-C
4伸烷基)飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH
3取代；
各R
3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R
6)
2；-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4烷基；-O-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2；-C(O)-O-C
1-C
4烷基；-C(O)-N(R
6)
2；-S(O)
2-N(R
6)
2；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C
2-C
4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH
2CH
2-C(O)-O-CH
3；-N(R
6)-S(O)
2-CH
3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R
3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R
6)
2或-OH中之一或多者取代；
各R
4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R
6)
2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之-C
1-C
4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R
6)
2中之一或多者取代之O-C
1-C
4烷基；
或一個R
4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環；
或與相同碳原子結合之兩個R
4一起形成=CH
2-(C
0-C
3烷基)、C
3-C
6環烷基或C
4-C
7雜環基；
R
5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C
1-C
4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C
1-C
4烷基；-S(O)
2-C
1-C
4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C
1-C
4烷基；
或R
5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環；
各R
6獨立地為氫或-C
1-C
4烷基；
m為0、1、2、3、4、5或6；
s為0、1、2、3、4或5；且
「----」表示單鍵或雙鍵。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，環B為苯基、-C(O)-苯基、1,3,4-噻二唑-2-基、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基、異㗁唑-3-基、1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2H-𠳭烯-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、異吲哚啉-5-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-5-基、吡啶基或嘧啶基。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，環B為哌啶-4-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-3-基、2-氧雜螺[3.5]壬-7-基、吲唑基或1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑基。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，至少一個R
3為氟、氯、-OH、=O、-CH
3、-CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、-CH(CH
3)
2、-CN、-CH
2CH
2-C(O)-O-CH
3、-C(O)-O-CH
2CH
3、-OCH
3、-O-CH
2CH
2-C(O)-N(R
6)
2、-N(R
6)
2、-CH
2-N(R
6)
2、-S(O)
2-N(R
6)
2、-N(R
6)-S(O)
2-CH
3、-S(O)
2CH
3、-C(O)-N(R
6)
2、-C((CH
3)
2)-OH、-C≡C-C((CH
3)
2)-OH或-CH
2CN。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，至少一個R
3為-C≡CH、-CH
2CF
3、-CH(OH)CHF
2、-CH(CH
3)CF
3、-OCH(CH
3)
2、-CH(CH
3)CH
2OH、-OCH(CH
3)CH
2OH、-S(O)
2CH(CH
3)
2、-OCH
2CH(CH
3)
2、-CF
3、-OCF
3、-CHF
2或-OCHF
2。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，至少一個R
3為1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基甲基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、1,2-二氫吡啶-6-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-1-基、4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基、異噻唑啶-2-基、吡唑基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡咯啶-1-基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌𠯤1-基、四氫哌喃-4-基、㗁唑啶-3-基、咪唑啶-1-基、環丙基或苯基，其中該一個R
3視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4羥烷基、C
1-C
4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基或-O-C
1-C
4烷基。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，當至少一個R
3為1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基甲基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、1,2-二氫吡啶-6-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-1-基、4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基、異噻唑啶-2-基、吡唑基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡咯啶-1-基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌𠯤1-基、四氫哌喃-4-基、㗁唑啶-3-基、咪唑啶-1-基、環丙基或苯基時，該至少一個R
3經至多三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、-CN、-C
1-C
4烷基、C
1-C
4羥烷基、C
1-C
4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-O-C
1-C
4烷基、-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基及-O-C
1-C
4羥烷基，其中至少一個取代基為-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基或-O-C
1-C
4羥烷基。
在式I、II或III中之任一者或其鹽之某些實施例中，至少一個R
3為氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、嗒𠯤-4-基、1,2-二氫吡𠯤-2-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、1,6-二氫嗒𠯤-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嘧啶-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、六氫嘧啶-1-基、2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基；且該一個R
3視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、-CN、-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-O-C
1-C
4烷基、-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基及-O-C
1-C
4羥烷基。
在式II化合物或其鹽之某些實施例中，R
7為視情況經取代之環丙氧基、視情況經取代之環丁氧基、視情況經取代之四氫呋喃-3-基氧基或視情況經取代之哌啶-4-基氧基。在此等實施例之一些態樣中，環丙氧基、環丁氧基、四氫呋喃-3-基氧基或哌啶-4-基氧基視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4羥烷基、C
1-C
4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R
6)
2、-(C
0-C
4伸烷基)-C(O)-O-C
1-C
4烷基、-O-C
1-C
4烷基、-C(O)-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4伸烷基-COOH、-S(O)
2-C
1-C
4烷基、-C(O)-N(R
6)-C
1-C
4羥烷基、-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2、-C(O)N(R
6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C
3-C
7環烷基及-O-C
1-C
4羥烷基。
在式I或III化合物或其鹽之某些實施例中，由
表示之該化合物之部分為：1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、1-氟-2-甲基異吲哚啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-羥基-1-甲基乙-1-基)吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)苯基、2-氟-4-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基、2-氟-4-(1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基、2-氟-4-(1-乙基-2-側氧基-1,2 二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-5-基)苯基、2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-6-基)苯基、2-氟-4-(2-胺甲醯基苯基)苯基、2-氟-4-(2-氰基苯基)苯基、2-氟-4-(2-乙氧羰基苯基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-6-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-5-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-6-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-3-甲基咪唑啶1yl)苯基、2-氟-4-(3-(1-羥基-1-甲基乙-1-基)吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-胺甲醯基苯基)苯基、2-氟-4-(3-胺甲醯基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-羧基苯基)苯基、2-氟-4-(3-羧基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-氰基苯基)苯基、2-氟-4-(3-氰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-乙氧羰基苯基)苯基、2-氟-4-(3-氟苯基)苯基、2-氟-4-(3-羥甲基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧羰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧基苯基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧基吡𠯤-2-基)苯基、2-氟-4-(3-甲基胺甲醯基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-甲基苯基)苯基、2-氟-4-(3-N,N-二甲基胺甲醯基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-胺甲醯基苯基)苯基、2-氟-4-(4-羧基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-氰基苯基)苯基、2-氟-4-(4-氰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-乙氧羰基苯基)苯基、2-氟-4-(4-氟苯基)苯基、2-氟-4-(4-甲氧羰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-甲氧基苯基)苯基、2-氟-4-(4-甲基苯基)苯基、2-氟-4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基、2-氟-4-(5-羥甲基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基、2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(吡唑-3-基)苯基、2-氟-4-(吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基、2-氟-4-(嘧啶-5-基)苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-5-(2-氧代基吡咯啶-1-基)苯基、2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯基、2-氟-5-乙基苯基、2-氟苯基、2-羥基吡啶-3-基、2-甲基-4-(2-胺甲醯基乙氧基)苯基、2-甲基-4-(2-氧代基吡咯啶-1-基)苯基、2-甲基-4-異丙基胺甲醯基苯基、2-甲基苯基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-5-基、2-側氧基-2H-𠳭烯-6-基、3-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基、3-(2-氧代基咪唑啶-1-基)苯基、3-(2-側氧基-㗁唑啶-3-基)苯基、3-(2-氧代基吡咯啶-1-基)苯基、3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基、3-(4-甲基哌𠯤1-基)苯基、3-(胺基磺醯基)苯基、3-(氰基甲基)苯基、3-(乙氧羰基)苯基、3-(甲基磺醯基)苯基、3-(嗎啉-4-基)苯基、3-(嗎啉-4-基甲基)苯基、3,5-二甲基苯基、3-胺基苯基羰基、3-胺甲醯基苯基、3-氰基苯基、3-環丙基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基-4-甲基磺醯基胺基苯基、3-甲基苯基、4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)苯基、4-(1,1-二側氧基硫代嗎啉-4-基)苯基、4-(1,2,3,4-四唑-5-基)苯基、4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基、4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基、4-(2-側氧基-㗁唑啶-3-基)苯基、4-(3-氧代基嗎啉-4-基)苯基、4-(3-氧代基哌𠯤1-基)苯基、4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基、4-(4-甲基哌𠯤1-基)苯基、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基、4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-(N,N-二甲基胺基甲基)苯基、4-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基、4-(吡咯啶-1-基)苯基、4-(四氫哌喃-4-基)苯基、4-氰基甲基苯基、4-二甲基胺基苯基、4-異丙基苯基、4-甲基胺甲醯基苯基、4-甲基苯基、4-甲基磺醯基苯基、4-三級丁基苯基、5-(2-甲氧羰基乙-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲氧基吡啶-3-基、7-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基、異㗁唑-3-基、苯基或嘧啶-5-基。
在式I、II或III化合物或其鹽之某些實施例中，環A為哌啶基、亞哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、氮雜環丁基、環己基、環戊基、環丁基、氮雜雙環[3.3.1]壬基或氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在式I、II或III化合物或其鹽之某些實施例中，各R
2或R
2a獨立地為-F、-OH、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CF
3、-CH
2CH
2OH、-CH
2CH(OH)CH
2OH、-CH(CH
3)
2、-CH(CH
3)-COOH、-COOH、-NH
2、-NH(CH
3)、-N(CH
3)
2-CH
2C(O)NH
2或氧雜環丁烷-3-基甲基。
在式I、II或III化合物或其鹽之某些實施例中，各R
2或R
2a獨立地為-F、-OH、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CF
3、-CH
2CH
2OH、-CH
2CH(OH)CH
2OH、-CH(CH
3)
2、-CH(CH
3)-COOH、-COOH、-NH
2、-NH(CH
3)、-N(CH
3)
2-CH
2C(O)NH
2、-C(O)NH
2、-CH
2CHF
2、-CH
2COOH、-CH
2CH
2F、CH
2C(O)NHCH
3、CH
2C(O)N(CH
3)
2、-CH
2CH(OH)CH
3、-CH(CH
3)CH
2OH、-CH
2CH
2OCH
3、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基、㗁唑-2-基甲基或氧雜環丁烷-3-基甲基。在此等實施例之某些態樣中，至少一個R
2或R
2a為-C(O)NH
2、-CH
2CHF
2、-CH
2COOH、-CH
2CH
2F、CH
2C(O)NHCH
3、CH
2C(O)N(CH
3)
2、-CH
2CH(OH)CH
3、-CH(CH
3)CH
2OH、-CH
2CH
2OCH
3、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基或㗁唑-2-基甲基。
在式II化合物之某些實施例中，至少一個R
2a為-CH
2CN。
在式I或II化合物或其鹽之某些實施例中，由
表示之該化合物之部分為：1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(2-羥乙基)哌啶-4-基、1-(2,3-二羥丙基)哌啶-4-基、1-(胺甲醯基甲基)哌啶-4-基、1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基、1,3-二甲基哌啶-4-基、1,4-二甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-甲基-1-氧代基哌啶-4-基、1-甲基-3,3-二氟哌啶-4-基、1-甲基-4-羥基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-亞基、1-甲基吡咯啶-3-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-甲基哌啶-4-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3-胺基環丁基、3-胺基吡咯啶-1-基、3-胺基哌啶-1-基、3-羧基哌啶-4-基、3-甲基哌啶-4-基、4-(二甲基胺基)環己基、4-(甲基胺基)環己基、4-胺基-4-甲基環己基、4-胺基環己基、4-羥基環己基、4-羥基哌啶-4-基、4-甲基哌𠯤1-基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、氧雜環丁-3-基、哌𠯤1-基、哌啶-4-基或哌啶-4-亞基。
在式I或II化合物或其鹽之某些實施例中，由
表示之該化合物之部分為：1-(2,2-二氟乙-1-基)哌啶-4-基、1-(2-羥基丙-1-基)哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙-1-基)哌啶-4-基、1-(3-羥基丙-2-基)哌啶-4-基、1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)哌啶-4-基、1-(N-甲基胺甲醯基甲基)哌啶-4-基、1-(㗁唑-5-基甲基)哌啶-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基或環己基。
在式II或III化合物或其鹽之某些實施例中，由
表示之該化合物之部分為1-(氰基甲基)哌啶-4-基。
在式I、II或III化合物或其鹽之某些實施例中，R
1為-N(CH
3)-、-NH-、-N(CH
2CH
2OH)-、-N(CH
2COOH)-、-N(CH
2CH
2COOH)-、-N(S(O)
2CH
3)-、-N(C(O)C(O)OH)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-C(CH
3)(OH)-、-C(CH
3)(F)-、-C(CH
2CH
3)(OH)-、-C(CF
3)(OH)-、-CH(CH
3)-、-CH(CH
2CH
3)-、-CH(OH)-、-CH(CH
2OH)-、-CH(=CH
2)-、-C(=N-OH)、-C(=N-OCH
3)、-CF
2-、-CHF-、-CH(OCH
3)-、-CH=、-CH
2-、-CH(NH
2)-、-CH(NHCH
3)-、-NH-S(O)
2-、-N(CH
2CN)-、-S(O)
2-NH-、-N(CH
2COOCH
3)-、-CH
2-S(O)
2-、-N(CH(CH
3)COOH)-、吡唑-4-基甲基伸胺基、環丙-1,1-二基及氧雜環丁烷-2,2-二基。
在式I、II或III化合物或其鹽之某些實施例中，R
1為-C(OH)(CHF
2)-、-C(NH
2)(CF
3)-、環氧乙烷-2,2-二基或1,3-二氧戊環-2,2-二基；或R
1與環A稠合以形成2-側氧基-八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、2-側氧基-六氫㗁唑并[5,4-c]吡啶-1-基或2,2-二側氧基-八氫-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-1-基。
在某些實施例中，化合物具有結構式(Ia)：
(Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
環B'為苯基、吡啶-3-基或1,3-二氫異苯并呋喃-5-基；
R
11為-S-、-S(O)
2-、-CF
2-、-C(F)(CH
3)-、-C(OH)(CH
3)-、-CH(CH
3)-或-C(O)-；
R
12a為氫、-CH
3、-CH
2CH
2OH或氧雜環丁烷-3-基甲基；
R
12b為氫或-CH
3；
若存在，各R
13獨立地為氟；視情況經-CN及-OH中之一或多者取代之C
1-C
4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C
2-C
4炔基；-C(O)N(R
6)
2；-C(O)O-C
1-C
4烷基；-N(R
6)
2；-S(O)
2N(R
6)
2；-SO
2-C
1-C
4烷基；視情況經氟、-CN、-C(O)N(R
6)、-COOH、-O-C
1-C
4烷基及C
1-C
4羥烷基中之一或多者取代之苯基；視情況經一或多個O-C
1-C
4烷基取代之吡啶基；視情況經-COOH、C
1-C
4羥烷基、-C(O)O-C
1-C
4烷基中之一或多者取代之吡唑基；視情況經O-C
1-C
4烷基取代之嘧啶基；經側氧基取代之1,2-二氫吡啶基；經側氧基取代之吡唑啶基，視情況進一步經C
1-C
4烷基取代；經側氧基取代之㗁唑啶基；經側氧基取代之吡咯啶基；經側氧基取代之噻唑啶基；經側氧基取代之硫代嗎啉基；嗎啉基；或環丙基；
各R
6獨立地為氫或C
1-C
4烷基；且
p為0、1或2。
在式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，p為2，且一個R
13為氟。
在式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，環B'為苯基。
在式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，各R
13獨立地為氟、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CN、-CH(CH
3)
2、-C≡C-C(CH
3)
2OH、-C(OH)(CH
3)CH
3、-C(CH
3)
3、-C(O)NH
2、-C(O)OCH
2CH
3、-N(CH
3)
2、-S(O)
2NH
2、-SO
2CH
3、1,1-二側氧基噻唑啶-2-基、1,1-二側氧基硫代嗎啉-4-基、2-氰基苯基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-4-基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-6-基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基、2-側氧基-3-甲基吡唑啶-1-基、2-氧代基㗁唑-3-基、2-氧代基吡咯啶-1-基、3-胺甲醯基苯基、3-羧基苯基、3-羧基吡唑-1-基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-羥甲基吡唑-1-基、3-甲氧基苯基、4-羧基吡唑-1-基、4-氰基苯基、4-甲氧羰基吡唑-1-基、4-甲氧基苯基、嗎啉-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基或環丙基。
在某些實施例中，化合物具有結構式(Ib)：
(Ib)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
21為-CH(CH
3)-、-CH(OH)-、-C(CH
3)(OH)-、C(=CH
2)-、N(CH
2C(O)OH)-、-S-或-S(O)
2-；
R
22為氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2OH或氧雜環丁-3-基甲基；
各R
23獨立地為氟；C
1-C
4烷基；視情況經羥基取代之C
2-C
4炔基；-N(R
6)
2；-O-C
1-C
4伸烷基-C(O)-N(R
6)
2；視情況經鹵基、-CN、C
1-C
4烷基、-O-C
1-C
4烷基、-C(O)N(R
6)
2及-C(O)-C
1-C
4烷基中之一或多者取代之苯基；視情況經-O-C
1-C
4烷基取代之吡啶基；視情況經-CN、-C
1-C
4烷基、-C
1-C
4羥烷基、-C(O)N(R
6)
2、-COOH及-C(O)-O-C
1-C
4烷基中之一或多者取代之吡唑基；經側氧基取代之㗁二唑基；嗎啉基；嗎啉基甲基；四氫哌喃基；吡咯啶基；嘧啶基；四唑基；視情況經C
1-C
4烷基取代之哌啶基；或環丙基；且
q為1或2。
在式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，q為2；且一個R
23為-CH
3或氟。
在式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中，各R
23獨立地為氟、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、-C≡C-C((CH
3)
2)OH、-N(CH
3)
2、-OCH
2CH
2C(O)NH
2、1,2,3,4-四唑-5-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-(N,N-二甲基胺甲醯基)吡唑-1-基、3-胺甲醯基苯基、3-胺甲醯基吡唑-1-基、3-羧基吡唑-1-基、3-氰基苯基、3-氰基吡唑-1-基、3-乙氧羰基苯基、3-氟苯基、3-羥甲基吡唑-1-基、3-甲氧羰基吡唑-1-基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-胺甲醯基苯基、4-氰基苯基、4-乙氧羰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧羰基吡唑-1-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲基哌啶-1-基、5-側氧基-1,2,4-㗁二唑-3-基、環丙基、氟、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、吡唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-1-基或四氫哌喃-4-基。
在某些實施例中，化合物具有結構式(IV)：
(IV)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X為C(CN)或N；
R
22為-CH
3、-CH
2CHF
2、-CH
2CH
2OH、-CH
2CH(CH
3)OH、-CH(CH
3)CH
2OH；且
R
23為嗎啉-4-基或-CF
3，其中該嗎啉基視情況經-CH
3取代，或其中該嗎啉基中之兩個非相鄰碳原子視情況一起形成與該嗎啉基橋連之飽和環。
在式IV化合物或其鹽之某些實施例中，R
23為-CF
3、嗎啉-4-基、3-甲基嗎啉-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基。
在式IV化合物或其鹽之某些實施例中，由
表示之該化合物之部分為：2-(嗎啉-4-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(3-甲基嗎啉-4-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-5-氟吡啶-4-基、2-三氟甲基-5-氟吡啶-4-基、2-氟-4-氰基-5-(3-甲基嗎啉-4-基)苯基、2-氟-4-氰基-5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)苯基、2-氟-4-氰基-5-(3-甲基嗎啉-4-基)苯基、2-氟-4-氰基-5-三氟甲基苯基、2-氟-4-氰基-5-(嗎啉-4-基)苯基或2-氟-4-氰基-5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基。
在某些實施例中，該化合物係選自表1中之化合物100-315中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該化合物係選自表2中之化合物316-315中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本發明化合物可增濃一種鏡像異構物。舉例而言，本發明之化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更大ee。
本發明化合物具有超過一個立體異構中心。因此，本發明化合物可增濃一或多種非鏡像異構物。舉例而言，本發明之化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更大de。在某些實施例中，本發明化合物在一或多個立體對稱中心處基本上具有一種異構組態，且在剩餘立體對稱中心處具有多種異構組態。
在某些實施例中，立體異構中心之鏡像異構物過量為至少40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee、92% ee、94% ee、95% ee、96% ee、98% ee或更大ee。
如本文所用，繪製之無立體化學之單鍵不指示化合物之立體化學。
如本文所用，散列或加粗的非楔形鍵指示相對而非絕對立體化學組態(例如並不區分既定非鏡像異構物之各鏡像異構物)。
如本文所用，散列或加粗楔形鍵指示絕對立體化學組態。
在一些實施例中，本發明係關於包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在某些實施例中，本發明化合物之治療製劑或醫藥組合物可經增濃以主要提供化合物之一種鏡像異構物。對映異構性增濃混合物可包含例如至少60莫耳%，或更佳至少75莫耳%、90莫耳%、95莫耳%或甚至99莫耳%之一種鏡像異構物。在某些實施例中，一種鏡像異構物增濃之化合物基本上不含另一鏡像異構物，其中基本上不含意謂相比於另一鏡像異構物的量，所述物質占小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%，例如在組合物或化合物混合物中。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98公克第一鏡像異構物及2公克第二鏡像異構物，則其將稱為含有98莫耳%第一鏡像異構物及僅2%第二鏡像異構物。
在某些實施例中，治療製劑或醫藥組合物可經增濃以主要提供本發明化合物之一種非鏡像異構物。非對映異構增濃混合物可包含例如至少60莫耳%，或更佳至少75、90、95或甚至99莫耳%之一種非鏡像異構物。
醫藥組合物
本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如人類，或非人類哺乳動物。當向諸如人類之個體投與時，組合物或化合物較佳以包含例如本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液，諸如水或生理緩衝食鹽水，或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯。在較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於投與人類、尤其用於侵入性投藥途徑(亦即，避開經由上皮障壁傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液無熱原質，或基本上無熱原質。可選擇賦形劑(例如)以實現試劑之延時延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可為單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。組合物亦可存在於適合於表面投與之溶液(諸如滴眼劑)中。
醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之藥劑，其用於(例如)穩定化合物(諸如本發明之化合物)、提高其溶解性或提高其吸收。此類生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑，低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之試劑)的選擇例如視組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入(例如)本發明化合物。脂質體(例如其包含磷脂或其他脂質)係生理學上可接受且可代謝之無毒載劑，其可相對簡單地製備及投與。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷之範疇內適合與個體之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
「醫藥學上可接受之鹽」或「鹽」在本文中用於指酸加成鹽或鹼加成鹽，其適用於治療患者或與該治療相容。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」意謂本發明化合物之任何無毒有機或無機鹽。形成適合鹽之說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀之金屬鹽。形成適合鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸，諸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、二酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、柳酸及磺基柳酸，以及磺酸，諸如對甲苯磺酸及甲磺酸。可形成單酸鹽或二酸鹽，且此類鹽可以水合、溶合或基本上無水形式存在。一般而言，本文所揭示之化合物的酸加成鹽更可溶於水及各種親水性有機溶劑中，且通常展現與其游離鹼形式相比更高的熔點。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。其他非醫藥學上可接受之鹽，例如草酸鹽，可用於例如分離本文所揭示之化合物以用於實驗室用途，或用於醫藥學上可接受之酸加成鹽的後續轉化。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」意謂本文所揭示之任何酸化合物之任何無毒有機或無機鹼加成鹽。形成適合鹽之說明性無機鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成適合鹽之說明性有機鹼包括脂族、脂環或芳族有機胺，諸如甲胺、三甲胺及甲吡啶或氨。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對個體無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)其他用於醫藥調配物中之無毒相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一者投與個體，包括例如經口(例如水性或非水性溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉末、顆粒、用於施用於舌頭之糊劑)；經口腔黏膜吸收(例如舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如子宮托、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括例如以無菌溶液或懸浮液形式進行肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內投與)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如施用於皮膚之貼片形式)；以及局部(例如施用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式或滴眼劑形式)。化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於投與之組合物的細節可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
調配物宜以單位劑型呈遞且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之個體、特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以製備單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。此量通常(以百分比計)在約1%至約99%活性成份，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及(視情況一或多種附屬成分締合之步驟。一般而言，藉由將本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密合併且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
適用於經口投與之本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基礎，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、凍乾物、粉末、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液的形式，或呈水包油或油包水液體乳液的形式，或呈酏劑或糖漿的形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)的形式及/或呈口腔洗滌及其類似形式，每一者含有作為活性成份之預定量的本發明之化合物。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。
為製備固體劑型用於經口投與(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒劑及類似者)，將活性成份與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及其混合物；及(10)錯合劑，諸如經改質及未經改質之環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備具有包衣及殼層(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣)。其亦可使用例如不同比例以提供所要釋放特徵之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。此等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可為其僅或優先在胃腸道之某些部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合物。
用於經直腸、經陰道或經尿道投與之醫藥組合物的調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種活性化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可以漱口劑或經口噴霧或經口軟膏形式呈現。
或者或另外，組合物可經調配經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經由此類裝置遞送可尤其適於遞送至膀胱、尿道、尿管、直腸或腸。
適用於陰道投與之調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於局部或經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之控制傳遞之額外優勢。此類劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。此流動之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、粉劑、溶液及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。例示性眼用調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號以及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用之方式併入本文中。視需要，液體眼用調配物具有類似於淚液、水性液或玻璃液之特性或與此類液體相容。較佳投與途徑為局部投與(例如，表面投與，諸如滴眼劑，或經由植入物投與)。
如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂通常藉由注射之除腸及局部投藥之外的投藥模式，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、眼內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
適合於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其用預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保預防微生物作用。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現延遲吸收。
可注射積存形式係藉由以諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物形成目標化合物之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備。
用於本發明之方法中，活性化合物可本身或以醫藥組合物形式給與，該醫藥組合物含有例如約0.1至約99.5% (更佳地，約0.5至約90%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑的組合。
亦可藉由可再裝填或生物可降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於受控藥物(包括蛋白質生物藥物)遞送之多種緩慢釋放聚合裝置。包括可生物降解及不可降解聚合物的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標位點持續釋放化合物之插入物。
醫藥組合物中活性成分之實際劑量可變化以獲得針對具體患者、組合物及投與模式，有效實現所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括：所採用之特定化合物或化合物之組合或其酯、鹽或醯胺的活性；投與途徑；投與時間；所採用之一或多種特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所採用一或多種特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；所治療個體之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。
一般技術之醫師或獸醫可容易確定及規定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之水準開始醫藥組合物或化合物給藥，且逐漸增加劑量直至實現所要作用。「治療有效量」意謂足以引起所要治療效果之化合物濃度。一般理解化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括但不限於個體病狀之嚴重程度、所治療之病症、化合物之穩定性及必要時與本發明之化合物一起投與的另一類型之治療劑。可藉由多次投與藥劑來遞送較大總劑量。確定功效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 第13版, 1814-1882，以引用的方式併入本文中)。
一般而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之適合日劑量將為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此有效劑量將一般視上述因素而定。
必要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為全天以適當時間間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在某些實施例中，活性化合物將每日投與一次。
在某些實施例中，本發明化合物可單獨投與或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用，片語「聯合投與」係指使得在先前投與之治療化合物於體內仍然有效時投與第二化合物(例如兩種化合物在個體中同時有效，可包括兩種化合物之協同效應)的兩種或更多種不同治療化合物之任何投與形式。舉例而言，不同治療性化合物可以同一調配物投與或以個別調配物同時或連續投與。在某些實施例中，不同治療性化合物彼此可在一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療化合物之組合作用。
在某些實施例中，相對於本發明化合物或一或多種額外治療劑之各個別投與，本發明化合物與一或多種額外治療劑之聯合投與提供改良之功效。在某些此類實施例中，聯合投與提供累加效應，其中累加效應係指單獨投與本發明化合物及一或多種額外治療劑的各效應的總和。
本發明包括本發明化合物的醫藥學上可接受之鹽用於本發明之組合物及方法中的用途。在某些實施例中，本發明涵蓋之鹽包括但不限於烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之涵蓋鹽包括但不限於L-精胺酸、苄苯乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥乙基)嗎啉、哌𠯤、鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，本發明之涵蓋鹽包括但不限於Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，係製備或結晶之溶劑中所固有的或外加於此類溶劑中的。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
治療方法
本文所述之化合物及組合物可用於治療特徵為異常CDK5過度活性之疾病或病狀，諸如腎臟疾病或病狀或纖毛疾病。CDK5抑制劑之投與將在與CDK5之上調相關之治療適應症中展示益處(亦即，相比於健康組織，患病組織中之CDK5蛋白質的含量增加)。
在一些實施例中，疾病或病狀為腎臟之疾病或病狀。在一些實施例中，腎臟疾病或病狀為囊性腎病、腎纖維化、糖尿病腎病變、實質性腎病及腎功能降低。在一些實施例中，腎臟疾病或病狀為慢性腎病、多囊性腎病、常染色體顯性多囊性腎病、常染色體隱性多囊性腎病或腎消耗病-髓質囊性腎病。在一些實施例中，該疾病為多囊性腎病。
在一些實施例中，疾病或病狀為纖毛疾病。在一些實施例中，纖毛疾病為神經退化性疾病、肝病、發炎、癌症或腫瘤。在一些實施例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，肝病為多囊性肝病。
腎病
腎臟疾病及病狀包括但不限於腎衰竭(亦稱為末期腎病或ESRD)、腎結石、多囊性腎病、囊性腎病、腎纖維化、糖尿病腎病變、實質性腎病、腎功能降低、慢性腎病、多囊性腎病、常染色體顯性多囊性腎病、常染色體隱性多囊性腎病及腎消耗病-髓質囊性腎病。在美國腎病之主要原因包括糖尿病、高血壓及腎絲球腎炎(一種損害腎過濾單元(腎小球)之疾病)。(https://www.kidney.org/atoz/content/kidneydiscauses)。
囊性腎病
囊性腎病係指廣泛範圍之遺傳、發育及獲得性病狀。隨著將囊性變化的腫瘤包括在內，已鑑定了超過40種分類及亞型。根據疾病分類，疾病之表現可自出生開始，或在成年後很晚出現。囊性疾病可涉及一或兩個腎且可或可不在其他異常存在下發生。在男性群體中發現較高的囊性腎病發生率且發病率隨年齡而增加。已在超過50%之50歲以上的患者中報導腎囊腫。通常，囊腫每年生長多達2.88 mm且引起相關疼痛及/或出血。
在囊性腎病中，最常見的為多囊性腎病；具有兩種普遍亞型：常染色體隱性及常染色體顯性多囊性腎病。主要在嬰兒及幼兒中診斷出常染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)。最常在成人期診斷出常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)。
腎纖維化
纖維化病症為常見的，有多種形式且可危及生命。不存在比伴隨所有慢性腎病之進行性纖維化更好的實例。腎纖維化為腎臟在損傷之後再生之能力有限的直接後果。腎瘢痕形成導致腎功能逐漸喪失，最終導致末期腎衰竭且需要透析或腎臟移植。[Hewitson: Fibrosis in the kidney: is a problem shared a problem halved? Fibrogenesis & Tissue Repair 2012 5(增刊1):S14]。
實質性腎病
腎實質為腎臟之功能部分，其包括腎皮質(腎臟之最外部分)及腎髓質。腎皮質含有大約1百萬個腎元(此等腎元具有腎小球，其為穿過腎臟之血液的主要過濾器，及調節流體以產生適當量/含量之尿液的腎小管)。腎髓質主要由小管/導管組成，該等小管/導管為允許尿液向前流動以排出之收集系統的起點。腎實質疾病描述損害腎臟之此等部分的醫學病狀。此等疾病可為先天性、遺傳性或獲得性的。原因各不相同，且包括多囊腎等遺傳病、父母遺傳的遺傳病、細菌及病毒感染、腎結石、高血壓、糖尿病、狼瘡性腎炎或與紫癜相關之腎炎等自體免疫疾病、藥物治療及其他原因。常見病徵包括手/足/眼睛腫脹(水腫)、高血壓、貧血、骨骼變化、尿血、腹脹。常見症狀包括食慾不振、搔癢、噁心及嘔吐、疲勞、關節疼痛、夜尿頻繁及眩暈。[https://www.nicklauschildrens.org/conditions/renal-parenchyma-diseases]
慢性腎病
慢性腎病，亦稱為慢性腎衰竭，描述腎功能之逐漸喪失。當慢性腎病達到晚期時，體內會積聚危險水準之流體、電解質及廢物。慢性腎病可能直至腎功能顯著受損才變得顯而易見。慢性腎病之治療集中於減緩腎損傷之進展，通常藉由控制潛在病因。慢性腎病可進展至末期腎衰竭，其在無人工過濾(透析)或腎移植之情況下為致命的。當疾病或病狀損害腎功能，導致腎損傷在數月或數年內惡化時，發生慢性腎病。引起慢性腎病之疾病及病狀包括但不限於糖尿病、高血壓、腎絲球腎炎、間質性腎炎、多囊性腎病、尿路長期阻塞(例如來自諸如前列腺腫大、腎結石及一些癌症之病狀)、囊泡性輸尿管逆流及復發性腎臟感染(亦稱為腎盂腎炎)。[https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/chronic-kidney-disease/symptoms-causes/syc-20354521]
腎消耗病 - 髓質囊性腎病
髓質囊性腎病(MCKD)及腎消耗病(NPH)係指具有相似腎臟形態的2種遺傳性疾病，其特徵為正常或縮小的腎臟中雙側小皮質髓質囊腫及腎小管間質硬化導致末期腎病(ESRD)。此等病症傳統上被視為複合物(NPH複合物)之一部分，因為其共用許多臨床及組織病理學特徵。主要差異為遺傳模式、ESRD發作之年齡及腎外表現。[https://emedicine.medscape.com/article/982359-overview]。
腎消耗病為影響兒童之腎臟遺傳病症。其歸類為髓質囊性腎病。該病症以常染色體隱性方式遺傳，且儘管罕見，但為兒童腎衰竭之最常見遺傳原因。其為纖毛疾病之一種形式。據估計，其發病率在美國為每百萬人0.9例，且在加拿大為50,000名新生兒中有1例。已鑑定腎消耗病之嬰兒、幼兒及青少年形式。儘管表徵範圍廣泛，但受腎消耗病影響之人群通常出現多尿症(產生大量尿液)、煩渴症(過量液體攝入)且在數月至數年之後出現末期腎病(一種需要透析或腎移植以存活之病狀)。一些罹患腎消耗病之個體亦患有所謂的「腎外症狀」，其可包括毯層視網膜變性、肝臟問題、眼球運動失用症及錐形骨骺(Saldino-Mainzer症候群)。腎消耗病之機制指示在囊性腎病中突變之所有蛋白質均在初級纖毛中表現其自身。NPHP基因突變引起信號傳導缺陷，導致平面細胞極性缺陷。纖毛理論表明NPHP涉及多個器官(視網膜變性、小腦發育不全、肝纖維化及智力障礙)。
髓質囊性腎病(MCKD)為一種常染色體顯性腎臟病症，其特徵為腎小管間質硬化導致末期腎病。由於囊腫的存在既非該疾病之早期診斷特徵，亦非該疾病之典型診斷特徵，且由於至少有4種不同基因突變可能產生病狀，因此已提議將常染色體顯性腎小管間質腎病(ADTKD)命名為附加有特定個體之潛在遺傳變異。重要的是，若在髓質集合管中發現囊腫，則其可導致腎臟萎縮，不同於多囊性腎病。存在兩種已知形式之髓質囊性腎病：黏蛋白-1腎病1(MKD1)及黏蛋白-2腎病/尿調素腎病(MKD2)。該疾病之第三種形式由於編碼腎素之基因(ADTKD-REN)中之突變而發生，且先前稱為2型家族性幼年型高尿酸血症腎病變。就髓質囊性腎病之病徵/症狀而言，該疾病不易於診斷且不常見。在此情況下，腎功能之喪失隨時間推移而緩慢發生，然而可在受影響個體中觀測到以下病徵/症狀：煩渴、遺尿、虛弱、食慾不振、搔癢、骨痛、臉色蒼白、噁心。一些患有此疾病之個體出現痛風，其在未治療時變為慢性且在大部分時間而非間歇地影響關節。
多囊性腎病
多囊性腎病(PKD)為一種遺傳病症，其中腎小管結構異常，導致腎臟內多個囊腫之發育及生長。此等囊腫可能在子宮內、嬰兒期、兒童期或成人期開始發展。囊腫為無功能小管，充滿泵入其中之液體，大小自微觀至巨大不等，壓碎相鄰的正常小管且最終使其亦無功能。PKD為美國最常見的遺傳疾病之一，影響超過600,000人。其為所有末期腎病中幾乎10%之病因。
多囊性腎病之病因
PKD由產生特定異常蛋白質之異常基因引起；此蛋白質對小管發育具有不良影響。PKD為兩種類型之泛稱，各自具有其自身的病理及遺傳原因：常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)及常染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)。異常基因存在於體內之所有細胞中；因此，囊腫可發生於肝、儲精囊及胰臟中。此遺傳缺陷亦可引起主動脈根動脈瘤及威利斯腦動脈環中之動脈瘤，其在破裂時可引起蛛膜下出血。
可自以下中之一者、一些或全部而疑似作出診斷：新發側腹疼痛或紅色尿液；陽性家族史；體檢時觸診到腫大腎臟；腹部聲波記錄之偶然發現；或在常規實驗室操作中偶然發現腎功能異常(BUN、血清肌酐或eGFR)。多囊性腎病可經由腹部CT掃描以及相同區域之MRI及超音波確定。體檢/測試可顯示肝臟腫大、心臟雜音及血壓升高。
併發症包括由腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)之活化所致之高血壓、頻繁囊腫感染、尿出血及腎功能下降。高血壓用血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)治療。感染用抗生素治療。腎功能下降用腎替代療法(RRT)：透析及/或移植治療。自疑似或確定性診斷開始，由經過委員會認證的腎病學家進行管理。不存在FDA批准之治療。然而，已展示輕度至中度膳食限制減緩常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)之進展。若在給定情況下疾病充分進展，腎病學家或其他從業者及患者將必須決定將使用何種形式之腎替代療法來治療末期腎病(腎衰竭，通常為慢性腎病4期或5期)。
纖毛疾病
纖毛疾病為細胞纖毛或纖毛錨定結構、基體或睫狀功能之遺傳病症。初級纖毛在引導發育過程中很重要，因此胚胎發育時異常的纖毛功能可導致一系列無論特定遺傳問題如何均可發生的畸形。此等發育障礙之臨床特徵的類似性意謂其形成可識別的症候群叢集，大致歸因於異常睫狀功能且因此稱為纖毛疾病。無論實際原因如何，其為定義症候群是否為纖毛疾病之一組特徵性特徵的叢集。
多囊性肝病
多囊性肝病(PLD)通常描述存在多個分散於整個正常肝組織中之囊腫。PLD通常與常染色體顯性多囊性腎病相關，患病率為1/400至1000，占所有末期腎病病例之8-10%。罕見得多的常染色體顯性多囊性肝病將在無任何腎臟參與之情況下進展。已描述與PRKCSH及SEC63之關聯。多囊性肝病以兩種形式出現：常染色體顯性多囊性腎病(具有腎囊腫)及常染色體顯性多囊性肝病(僅肝囊腫)。大部分PLD患者無症狀，在常規研究之後發現簡單囊腫。在確認肝臟中存在囊腫之後，可要求進行實驗室測試以檢查肝功能，包括膽紅素、鹼性磷酸酶、丙胺酸轉胺酶及凝血酶原時間。PLD患者通常肝臟腫大，將壓迫鄰近器官，導致噁心、呼吸問題及體能受限。疾病進展之分類考慮與囊腫之量及大小相比剩餘肝實質的量。許多患者無症狀且因此不為手術候選者。對於因囊腫而出現疼痛或併發症之患者，治療目標為減小囊腫的大小，同時保護功能正常的肝實質。可以手術方式或藉由使用抽吸硬化療法移除囊腫。
阿茲海默氏病
阿茲海默氏病(AD)為一種慢性神經退化性疾病，其通常開始緩慢且隨時間推移逐漸惡化。其為60-70%之癡呆病例之病因。最常見之早期症狀為難以記住最近發生的事。隨著疾病發展，症狀可包括語言問題、迷向(包括容易迷路)、情緒波動、動力喪失、無法自我照護及行為問題。隨著個人之病情惡化，其通常脫離家庭及社會。漸漸地，身體功能喪失，最終導致死亡。儘管進展速度可變化，但診斷後的典型預期壽命為三至九年。尚未充分瞭解阿茲海默氏病之病因。認為約70%之風險係遺傳自個人之父母，通常涉及許多基因。其他風險因素包括頭部損傷、抑鬱及高血壓病史。該疾病過程與大腦中之斑塊及神經原纖維纏結相關。可能的診斷係基於疾病史及認知測試以及醫學成像及血液測試，以排除其他可能的原因。初始症狀常常被誤認為正常衰老。明確診斷需要檢查腦組織。精神及身體鍛煉，及避免肥胖可降低AD風險；然而，支持此等建議之證據不足。不存在已顯示降低風險之藥物或補充劑。儘管一些治療可暫時改善症狀，但無治療停止或逆轉症狀進展。在2015年，全世界有大約2980萬人患有AD。其最常在超過65歲之人群中開始，但4-5%病例為早發型阿茲海默氏病。其影響約6%的65歲及更老齡人群。
帕金森氏病
帕金森氏病(PD)為中樞神經系統之長期退化性病症，其主要影響運動系統。隨著疾病惡化，非運動症狀變得更常見。症狀通常緩慢出現。在疾病早期，最明顯的症狀為顫抖、僵硬、行動遲緩及行走困難。亦可能出現思維及行為問題。癡呆在疾病之晚期階段變得常見。抑鬱及焦慮亦為常見的，在超過三分之一患有PD之人群中發生。其他症狀包括感覺、睡眠及情感問題。主要運動症狀統稱為「帕金森氏症」或「帕金森氏症候群」。咸信帕金森氏病之病因涉及遺傳及環境因素兩者。家庭成員受影響之人群自身更可能患上該疾病。接觸某些殺蟲劑之人群及先前頭部受傷之人群的風險亦增加，而吸菸者及喝咖啡或茶之人群的風險降低。該疾病之運動症狀係由黑質(中腦區域)中之細胞死亡而產生。此導致此腦區中之多巴胺不足。尚未充分瞭解此細胞死亡之原因，但其涉及蛋白質積聚至神經元中之路易體中。典型病例之診斷主要基於症狀，諸如神經成像之測試用於排除其他疾病。在2015年，PD在全球影響620萬人且導致約117,400例死亡。帕金森氏病通常發生於60歲以上的人群中，其中約1%的人受到影響。診斷之後的平均預期壽命為7至15年。
多發性硬化症
多發性硬化症(MS)為青少年神經功能障礙之主要病因。Pareek等人, J. Exp. Med. (2010), doi: 10.1084/jem.20100876。在MS中，免疫系統攻擊覆蓋神經纖維之保護鞘或髓鞘，藉此干擾大腦與身體之其餘部分之間的通訊；當保護髓鞘受損且神經纖維暴露時，沿著彼神經纖維傳輸之訊息可經減緩或阻斷。https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/symptoms-causes/syc-20350269 (上次訪問時間2021年7月1日)。MS為中樞神經系統之最常見的慢性脫髓鞘病症。Pareek等人, J. Exp. Med. (2010), doi: 10.1084/jem.20100876。MS之病徵及症狀可廣泛變化且包括肢體麻木或無力、震顫、缺乏協調、步態不穩、視力問題、言語不清、疲勞、眩暈及發麻或疼痛；最終疾病會引起神經之永久性損傷或惡化。https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/symptoms-causes/syc-20350269 (上次訪問時間2021年7月1日)。大多數MS患者會經歷復發緩解型病程，其中通常會部分或完全改善之新症狀或復發期持續數天或數週；復發之後為緩解期，其可能持續數月或數年。
Id.至少50%之復發緩解型MS患者在疾病發作之10-20年內出現症狀之穩定進展；此進展被稱為繼發性進行性MS，且此等患者之疾病進展速度差異極大。
Id.症狀惡化通常包括活動性及步態問題。
Id.一些MS患者經歷病徵及症狀之逐步發作及穩定進展而無復發，且此病程稱為原發性進行性MS。
Id.遺傳及環境因素之組合可導致MS的發展，其中風險因素包括年齡、性別、家族史、某些感染、人種、氣候、某些其他自體免疫疾病及吸菸。
Id.MS患者亦可出現其他問題，例如肌肉僵硬或痙攣、癱瘓(尤其在腿部)、精神變化(諸如健忘或情緒波動)、抑鬱及癲癇。
Id. 亨廷頓氏病
亨廷頓氏病為一種常染色體顯性神經退化性疾病，主要由產生含有異常長聚麩醯胺酸重複序列之突變抗細胞凋亡亨廷頓蛋白(mHTT)蛋白質引起。Allnutt等人, ACS Chemical Neuroscience (2020) 11:1218-1230。mHTT之過度裂解導致有毒片段之積聚，引起紋狀體神經元及運動皮層的退化。
Id.亨廷頓氏病為一種罕見的遺傳病，通常會導致運動、認知及精神障礙。https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/huntingtons-disease/symptoms-causes/syc-20356117 (上次訪問時間2021年7月1日)。運動障礙可包括不自主運動及影響自主運動，且包括不自主的抽動、肌肉僵硬、緩慢或異常眼球運動、步態受損以及言語或吞咽困難。
Id.認知減損包括難以組織、優先排序或集中注意力、缺乏靈活性、缺乏衝動控制、缺乏對自身行為及能力的認識、思維處理緩慢以及難以學習新資訊。
Id.精神障礙包括抑鬱症、強迫症、躁症及躁鬱症。
Id.人們通常在30多歲或40多歲時首次出現症狀，且可使用藥物來幫助控制症狀。
Id.
當前證據表明，Cdk5-p35活性在亨廷頓氏症中具有神經保護性。Allnutt, 1224。已展示Cdk5-p35藉由在Ser434處磷酸化mHTT來減輕mHTT聚集，顯著減少聚麩醯胺酸裂解、積聚及後續毒性。
Id.亦已發現Cdk5之抑制與另一聚麩醯胺酸蛋白疾病之細胞，脊髓小腦共濟失調3型陽性細胞中片段聚集及細胞死亡的增加相關。
Id.此外，已展示Cdk5可在活體外及活體內回應於DNA損傷而在Ser1181及Ser1201處磷酸化mHTT，從而防止紋狀體神經元中聚麩醯胺酸誘導之p53介導之毒性及細胞死亡。
Id. 蛋白尿
蛋白尿為一種病理狀態，其中蛋白質存在於尿液中。白蛋白尿為一種蛋白尿。微量白蛋白尿在腎臟將少量白蛋白洩漏至尿液中時發生。在功能正常的身體中，白蛋白通常不存在於尿液中，因為其由腎臟保留於血液中。微量白蛋白尿係由24小時尿液收集(20至200 μg/min)或更通常地由在至少兩個場合之高濃度(30至300 mg/L)診斷。微量白蛋白尿可為糖尿病腎病變之先兆。高於此等值之白蛋白水準係稱作大量白蛋白尿。患有某些病狀(例如糖尿病腎病變)之個體可自微量白蛋白尿進展為大量白蛋白尿且隨著腎病達到晚期階段而達到腎病範圍(＞3.5公克/24小時)。
蛋白尿之病因
蛋白尿可與多種病狀相關，包括局灶性節段性腎小球硬化、IgA腎病變、糖尿病腎病變、狼瘡性腎炎、膜增生性腎絲球腎炎、進行性(新月形)腎絲球腎炎及膜性腎絲球腎炎。
A. 局灶性節段性腎小球硬化 (FSGS)
局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)為攻擊腎臟過濾系統(腎小球)，引起嚴重疤痕之疾病。FSGS為稱為腎病症候群之疾病的許多病因之一，其在血液中之蛋白質洩漏至尿液中(蛋白尿)時發生。原發性FSGS在未發現潛在病因時，通常以腎病症候群形式呈現。當發現潛在病因時，繼發性FSGS通常呈現為腎衰竭及蛋白尿。FSGS可為遺傳的；當前存在FSGS之遺傳形式的若干已知遺傳病因。
極少治療可用於FSGS患者。許多患者用類固醇療法治療，其中大部分具有極嚴重的副作用。一些患者已展現對免疫抑制藥物以及血壓藥物(其已展現降低尿液中之蛋白質水準)產生積極反應。迄今為止，尚無普遍接受的有效治療或治癒方法，且尚無FDA批准用於治療FSGS之藥物。因此，需要減少或抑制蛋白尿之更有效方法。
B. IgA 腎病
IgA腎病變(亦稱為IgA腎炎、IgAN、伯格氏病(Berger's disease)及併咽喉炎性腎絲球腎炎)為一種形式之腎絲球腎炎(腎臟之腎小球發炎)。IgA腎病變為全世界最常見的腎絲球腎炎。原發性IgA腎病變係藉由IgA抗體於腎小球中之沈積表徵。存在與腎絲球IgA沈積相關之其他疾病，最常見的為過敏性紫斑症(Henoch-Schönlein purpura，HSP)，許多人將其視為IgA腎病變之全身形式。過敏性紫斑症呈現出特徵性的紫斑性皮疹、關節炎及腹痛，且在年輕人(16-35歲)中更常發生。與IgA腎病變相比，HSP與更良性預後相關。在IgA腎病變中，25-30%之病例在20年時段期間緩慢進展為慢性腎衰竭。
C. 糖尿病腎病變
糖尿病腎病變(亦稱為基-威二氏症候群(Kimmelstiel-Wilson syndrome)及毛細管間腎絲球腎炎)為由腎小球中之毛細血管血管病引起的進行性腎病。其係藉由腎病症候群及彌漫性腎小球硬化表徵。其歸因於長期糖尿病且為透析之主要原因。糖尿病腎病變病程中最早可偵測之變化為腎小球增厚。在此階段，腎臟可能開始允許尿液中比正常更多的血清白蛋白。隨著糖尿病腎病變進展，增加數目之腎小球遭到結節性腎小球硬化破壞且尿液中排出之白蛋白的量增加。
D. 狼瘡性腎炎
狼瘡性腎炎為作為全身性紅斑狼瘡併發症之腎臟病症。狼瘡性腎炎在抗體及補體積聚於腎臟中，引起發炎時發生。其通常引起蛋白尿且可快速進展為腎衰竭。氮廢物積聚於血流中。全身性紅斑狼瘡引起腎臟內部結構之各種病症，包括間質性腎炎。狼瘡性腎炎影響10,000人中之大致3人。
E. 膜增生性腎絲球腎炎 I/II/III
膜增生性腎絲球腎炎為一種類型之腎絲球腎炎，其由腎絲球膜中之沈積及基底膜增厚，活化補體及損害腎小球引起。存在三種類型之膜增生性腎絲球腎炎。I型係由腎臟中之免疫複合體沈積引起且咸信與經典補體路徑有關。II型與I型類似，然而，咸信其與替代補體路徑有關。III型極罕見且其係藉由上皮下沈積物及I型疾病之典型病理學發現之混合物表徵。
基於免疫螢光顯微術，MPGN有兩種主要類型：免疫複合物介導及補體介導。低補體血症常見於所有類型之MPGN中。在免疫複合物介導之MPGN中，補體活化經由典型途徑發生且通常表現為正常或輕度降低之血清C3濃度及低血清C4濃度。在補體介導之MPGN中，由於替代途徑之活化，通常存在低血清C3及正常C4含量。然而，正常血清C3濃度不排除補體介導之MPGN，且在患有密度沈積病(DDD)或C3腎絲球腎炎(C3GN)之成人中發現正常C3濃度並不罕見。
C3腎絲球腎炎(C3GN)在光學顯微鏡(LM)上展示腎絲球腎炎，在免疫螢光顯微鏡(IF)上展示明亮C3染色及不存在C1q、C4及免疫球蛋白(Ig)，且在電子顯微鏡(EM)上展示腎小球膜及/或內皮下電子緻密沈積物。亦時常存在偶然膜內及上皮下沈積物。術語『C3腎絲球腎炎』通常用於包括C3GN及密度沈積病(DDD)，其均由補體之旁路途徑(AP)失調引起。C3GN及DDD在LM及IF研究中可能難以彼此區分。然而，EM在C3GN中展示腎小球膜及/或內皮下、膜內及上皮下沈積物，而在DDD中沿腎小球基底膜(GBM)及在腎小球膜中存在緻密嗜鋨沈積物。C3GN及DDD均由於在IF上缺乏免疫球蛋白染色而區別於免疫複合物介導之腎絲球腎炎。(Sethi等人, Kidney Int. (2012) 82(4):465-473)。
F. 進行性 ( 新月形 ) 腎絲球腎炎
進行性(新月形)腎絲球腎炎(PG)為腎臟症候群，如保持未治療，則在數月內進展為急性腎衰竭及死亡。在50%之病例中，PG與潛在疾病，諸如古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、全身性紅斑性狼瘡症或韋格納肉芽腫病(Wegener granulomatosis)相關；其餘病例為特發性的。不管根本原因，PG涉及對腎臟之腎小球的嚴重損傷，其中許多腎小球含有特徵性新月形疤痕。患有PG之患者具有血尿、蛋白尿且偶爾具有高血壓及水腫。臨床表現與腎病症候群一致，儘管蛋白尿之程度可偶爾超過3 g/24小時，其為與腎病症候群相關之範圍。未治療之疾病可進展為尿量減少(乏尿症)，其與腎功能不良相關。
G. 膜性腎絲球腎炎
膜性腎絲球腎炎(MGN)為腎臟之緩慢進行性疾病，主要影響30至50歲之間的患者，通常為高加索人。其可發展為腎病症候群。MGN係由循環免疫複合體引起。當前研究表明，大多數免疫複合物係經由抗體與抗原原位結合至腎絲球基底膜而形成。該等抗原可對於基底膜為內源性的，或自全身循環沈積。
H. 奧爾波特症候群 (Alport syndrome)
奧爾波特症候群為一種遺傳病症，每5,000-10,000名兒童中便有1人受到影響，其特徵為腎絲球腎炎、末期腎病及聽力損失。奧爾波特症候群亦可影響眼睛，但該等變化通常不影響視力，除非在晚年發生晶狀體變化。尿血係普遍存在的。蛋白尿為隨著腎病進展之一個特徵。
I. 高血壓腎病
高血壓腎病(高血壓腎硬化(HN或HNS)或高血壓腎病變(HN))為一種醫學病狀，其係指由慢性高血壓所致之腎臟損傷。HN可分成兩種類型：良性及惡性。良性腎硬化在超過60歲之個體中常見，而惡性腎硬化不常見，影響1-5%之高血壓個體，該等個體之舒張壓超過130 mm Hg。可能出現慢性腎病之病徵及症狀，包括食慾不振、噁心、嘔吐、搔癢、嗜睡或意識模糊、體重減輕及口腔異味。慢性高血壓對腎臟組織造成損害；此包括小血管、腎小球、腎小管及間質組織。組織硬化且變厚，稱為腎硬化。血管變窄意謂較少血液進入組織，且因此較少氧氣到達組織，從而導致組織死亡(局部缺血)。
J. 腎病症候群
腎病症候群為由腎損傷所致之一系列症狀。此包括尿液中之蛋白質、低血液白蛋白含量、高血糖脂質及顯著腫脹。其他症狀可包括體重增加、感覺疲倦及泡沫尿。併發症可包括血凝塊、感染及高血壓。病因包括許多腎病，諸如局灶節段性腎小球硬化、膜性腎病變及微小病變疾病。其亦可作為糖尿病或狼瘡併發症出現。潛在機制通常涉及對腎臟腎小球之損害。診斷通常基於尿液測試且有時基於腎活檢。其與腎病症候群之不同之處在於尿液中不存在紅血球。腎病症候群之特徵在於大量蛋白尿(兒童中每1.73 m2體表面積＞3.5 g，或每平方公尺體表面積每小時＞40 mg)、低白蛋白血症(＜2,5 g/dl)、高脂質血症及開始於面部之水腫。蛋白尿(尿液中之脂質)亦可發生，但對於腎病症候群之診斷並非必需的。亦在低分率鈉排泄下發生低鈉血症。腎病症候群之遺傳形式通常對類固醇及其他免疫抑制治療具有抗性。療法之目標為控制尿蛋白損失及腫脹，提供良好營養以允許兒童生長及預防併發症。早期及侵襲性治療用於控制病症。
K. 微小病變疾病
微小病變疾病(尤其亦稱為MCD、微小病變腎絲球病變及無病變疾病)為影響腎臟之疾病，其造成腎病症候群。微小病變疾病之臨床徵象為蛋白尿(蛋白質，主要為白蛋白異常排泄至尿液中)、水腫(軟組織由於水滯留而腫脹)、體重增加及低白蛋白血症(低血清白蛋白)。此等病徵被統稱為腎病症候群。微小病變疾病之第一臨床徵象通常為水腫與相關體重增加。腫脹可為輕度的，但患者可出現下半身水腫、眶周水腫、陰囊/陰唇區域腫脹以及更嚴重情況下之全身水腫。在老年人中，患者亦可出現急性腎損傷(受影響成年人中之20-25%)及高血壓。由於疾病過程，微小病變疾病患者亦處於血凝塊及感染之風險下。
L. 膜性腎病
膜性腎病係指免疫複合物沈積在腎小球基底膜(GBM)上，伴有GBM增厚。病因通常未知(特發性)，但次要原因包括藥物、感染、自體免疫疾病及癌症。表現包括隱匿性水腫發作及大量蛋白尿伴良性尿沉渣、正常腎功能以及正常或經升高血壓。膜性腎病係藉由腎活檢診斷。自發緩解係常見的。處於高進展風險下之患者的治療通常使用皮質類固醇及環磷醯胺或苯丁酸氮芥。
M. 感染後腎絲球腎炎
急性增生性腎絲球腎炎為腎小球之病症(腎絲球腎炎)或腎臟中之較小血管之病症。其為細菌感染之常見併發症，通常為12、4及1 (膿皰)型鏈球菌屬細菌之皮膚感染且亦在鏈球菌咽炎之後，出於此原因其亦被稱為感染後或鏈球菌感染後腎絲球腎炎。其可為未來白蛋白尿之風險因素。在成人中，在腎臟問題出現時仍可能存在感染之病徵及症狀，且亦使用術語感染相關腎絲球腎炎或細菌感染相關腎絲球腎炎。急性腎絲球腎炎在2013年導致全球19,000例死亡，低於1990年的24,000例死亡。急性增生性腎絲球腎炎(鏈球菌感染後腎絲球腎炎)係由鏈球菌屬細菌感染引起的，通常在感染後三週，通常為咽部或皮膚，考慮到產生抗體及補體蛋白所需的時間。該感染使腎臟中之血管產生炎症，此妨礙腎臟器官過濾尿液之能力。[需要引用]急性增生性腎絲球腎炎最常發生於兒童。
N. 薄基底膜病
薄基底膜病(TBMD，亦稱為良性家族性血尿及薄基底膜腎病或TBMN)與IgA腎病一起為無其他症狀之血尿的最常見原因。此疾病之唯一異常發現為腎臟之腎小球基底膜變薄。其重要性在於以下事實：其具有良性預後，患者終生維持正常腎功能。大多數薄基底膜病患者在尿分析時偶然發現有鏡下血尿。血壓、腎功能及尿蛋白排泄通常正常。輕度蛋白尿(小於1.5公克/天)及高血壓見於少數患者中。明顯血尿(frank hematuria)及腰痛應促使找尋其他病因，諸如腎結石或腰痛血尿症候群。此外，不存在全身性表現，因此存在聽覺減損或視覺減損應促使找尋諸如奧爾波特症候群之遺傳性腎炎。一些患有TBMD之個體被視為引起奧爾波特症候群之基因的攜帶者。
O. 腎小球膜增生性腎絲球腎炎
腎小球膜增生性腎絲球腎炎為一種主要與腎小球膜相關之腎絲球腎炎形式。有一些證據表明，介白素-10可在動物模型中對其進行抑制。[2]其由世界衛生組織(WHO)歸類為II型狼瘡性腎炎。腎小球中之腎小球膜細胞使用內吞作用來吸收及降解循環免疫球蛋白。此正常過程刺激腎小球膜細胞增殖及基質沈積。因此，在循環免疫球蛋白升高(亦即狼瘡及IgA腎病變)期間，將預期可見腎小球中腎小球膜細胞及基質之數目增加。此為腎炎症候群之特徵。
P. 澱粉樣變性 ( 原發性 )
澱粉樣變性為一組疾病，其中稱為澱粉樣原纖維之異常蛋白質積聚於組織中。[4] 症狀視類型而定且常為可變的。[2]其可包括腹瀉、體重減輕、感覺疲倦、舌頭腫大、出血、麻木、站立時感覺虛弱、腿部腫脹或脾臟腫大。[2]存在約30種不同類型之澱粉樣變性，其各自歸因於特定蛋白質錯誤摺疊。[5]一些為遺傳性的，而其他為獲得性的。[3]將其分組為局部及全身性形式。[2]四種最常見類型之全身性疾病為輕鏈(AL)、發炎(AA)、透析(Aβ2M)以及遺傳性及老齡(ATTR)。原發性澱粉樣變性係指未鑑定相關臨床病狀之澱粉樣變性。
Q. c1q 腎病變
C1q腎病變為一種罕見的腎小球疾病，在免疫螢光顯微鏡下注意到特徵性腎小球膜C1q沈積。其在組織學上經定義且未充分地理解。光學顯微鏡特徵為異質性的，且包含微小病變疾病(MCD)、局灶節段性腎小球硬化(FSGS)及增生性腎絲球腎炎。臨床表現亦為多種多樣的，且範圍介於兒童及成人之無症狀血尿或蛋白尿至明顯的腎炎或腎病症候群。診斷時之高血壓及腎機能不全為常見發現。最佳治療尚不清楚，且通常由潛在的光顯微病變指導。皮質類固醇為主要治療劑，免疫抑制劑僅用於類固醇耐藥病例。與MCD患者之有利結果相反，腎病症候群及FSGS之存在似乎預測不利結果。(Devasahayam等人, 「C1q Nephropathy: The Unique Underrecognized Pathological Entity」, Analytical Cellular Pathology, 第2015卷, 文章標識490413, 第5頁, 2015. https://doi.org/10.1155/2015/490413)。
R. 抗 GBM 疾病
抗腎絲球基底膜(GBM)疾病亦稱為古巴斯德氏病(Goodpasture's disease)，為在腎及肺中引起小血管發炎之罕見病狀。抗腎小球基底膜(GBM)抗體主要攻擊腎及肺，但全身性症狀(如不適、體重減輕、疲勞、發熱及發冷)亦為常見的，關節痛及疼痛亦常見。60至80%患有該病狀之患者經歷肺與腎受累，20至40%僅具有腎受累，且小於10%僅具有肺受累。肺症狀通常先於腎症狀且通常包括：咳血、胸痛(總體小於50%之病例)、咳嗽及呼吸短促。腎症狀通常包括尿血、尿蛋白、四肢或面部不明原因的腫脹、血液中尿素含量高及高血壓。GPS使得血液之漿細胞異常產生抗GBM抗體。抗GBM抗體攻擊肺泡及腎小球基底膜。此等抗體將其反應性抗原決定基結合至基底膜且活化補體級聯，導致經標記細胞死亡。亦涉及T細胞。其一般被視為II型過敏反應。
量測尿蛋白水準
尿液中之蛋白質水準可使用此項技術中已知之方法量測。直至最近，精確蛋白質量測需要24小時尿液收集。在24小時收集中，患者向容器中小便，其在去洗手間之間保持冷藏。在早晨第一次去洗手間之後，指示患者開始收集尿液。當天的其餘時間之每一滴尿液均收集於容器中。第二天早上，患者在醒來後加上第一次排尿且收集完成。
最近，研究人員發現單一尿液樣品可提供所需的資訊。在較新技術中，將尿液樣品中白蛋白的量相比於肌酐(正常肌肉分解之廢物)的量。所述量測係稱作尿液白蛋白-肌酐比(UACR)。每公克肌酐含有超過30毫克白蛋白(30 mg/g)之尿液樣品為可能存在問題之警告。若實驗室測試超過30 mg/g，則應在1至2週後進行另一UACR測試。若第二測試亦顯示高蛋白質水準，則該個體患有持續性蛋白尿，其為腎功能下降之跡象，且應進行額外測試以評估腎功能。
量測血液中肌酐量之測試亦將展示個體之腎臟是否有效地移除廢物。血液中過多的肌酐為個體具有腎損傷之跡象。醫師可使用肌酐量測結果來估計腎臟過濾血液之效率。此計算係稱作估算的腎小球濾過率或eGFR。當eGFR小於60毫升/分鐘(mL/min)時，存在慢性腎病。
CDK5
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)為首先由於其在調節細胞週期中之作用而發現的蛋白激酶家族。其亦涉及調節神經細胞之轉錄、mRNA加工及分化。其存在於所有已知真核生物中，且其在細胞週期中之調節功能為進化上保守的。
最近，CDK5已成為感覺途徑中必需的激酶。CDK5為大腦正常發育所必需，且欲進行活化，CDK5必須與CDK5R1或CDK5R2相關聯。Cdk5參與神經元成熟及遷移的過程，磷酸化絡絲蛋白信號傳導鏈之關鍵細胞內轉接子。此酶之失調與包括阿茲海默氏病在內的若干神經退化性疾病有關。其亦涉及侵襲性癌症，顯然係藉由降低肌動蛋白調節蛋白鈣調結合蛋白(caldesmon)之活性。最近的資料亦表明CDK5作為足細胞分化、增殖及形態之調節劑的作用，足細胞為高度特化及終末分化的腎小球細胞，在腎臟生理學中起重要作用，包括預防蛋白尿(Griffin等人,
Am J Pathol.(2004) 165(4):1175-1185)。亦已表明CDK5在其他非神經元組織中起作用(Dhavan R及Tsai LH,
Nat Rev Mol Cell Biol.(2001) 2:749-759)。
因此，在某些實施例中，本發明提供用於治療特徵為異常CDK5過度活性之疾病或病狀或降低罹患該疾病或病狀之風險的方法，其包含以下步驟：向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物(例如具有結構式(I)之化合物)或包含該化合物之醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病或病狀為腎臟之疾病或病狀。在此等實施例之一些態樣中，該疾病為多囊性腎病。在此等實施例之其他態樣中，該疾病為糖尿病腎病變、腎絲球腎炎、海曼腎炎(Heymann nephritis)。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為神經或神經退化性疾病。在此等實施例之一些態樣中，疾病或病狀為阿茲海默氏病、精神分裂症、癲癇症、帕金森氏病、ALS、多發性硬化症或亨廷頓氏病。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為影響血管或心臟的疾病或病狀(例如，由血凝塊或受限血流引起之疾病或病狀)。在此等實施例之一些態樣中，疾病或病狀為動脈粥樣硬化。在此等實施例之其他態樣中，疾病或病狀為缺血性中風。在此等實施例之更特定態樣中，疾病或病狀為局部缺血再灌注損傷。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為疼痛。在此等實施例之一些態樣中，該病狀為神經痛。在此等實施例之其他態樣中，該病狀為由骨癌所致之骨痛。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為癌症。在此等實施例之一些態樣中，癌症為腺癌、B細胞淋巴瘤、其他B細胞惡性腫瘤、乳癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、結腸直腸癌、皮質腎上腺瘤(corticosurrenaloma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、神經膠質瘤、肝細胞癌、鼻咽癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、腮腺圓柱瘤、前列腺癌、胸腺癌或子宮癌。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為病毒疾病。在此等實施例之一些態樣中，病毒疾病為HIV感染、HIV腦炎、其他HIV相關神經毒性、單純疱疹病毒感染或疱疹性角膜炎。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為多發性硬化症。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為眼部疾病。在此等實施例之一些態樣中，該疾病為青光眼或視網膜變性。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為糖尿病。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為全身性狼瘡。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為唾液腺功能障礙。在此等實施例之一些態樣中，該疾病為輻射誘導唾液腺功能障礙。
在一些實施例中，待藉由本發明之化合物或組合物治療之疾病或病狀為移植物抗宿主疾病。
待治療之個體
在本發明之一個態樣中，基於個體患有或處於罹患疾病或病狀之風險下選擇個體，該疾病或病狀之特徵為異常CDK5過度活性，諸如腎臟之疾病或病狀，諸如多囊性腎病。
患有腎臟疾病或病狀，或處於罹患腎臟疾病或病狀之風險下的個體包括患有糖尿病、高血壓或某些家族背景之個體。在美國，糖尿病為末期腎病(ESRD)之主要病因。在1型及2型糖尿病中，尿液中之白蛋白為腎功能惡化之最初跡象之一。隨著腎功能下降，尿液中白蛋白的量增加。罹患腎病之另一風險因素為高血壓。患有高血壓之個體的蛋白尿為腎功能下降之指標。若不控制高血壓，則個體可進展為完全腎衰竭。非洲裔美國人比高加索人更可能患有高血壓及自高血壓產生腎臟問題，即使在其血壓僅略微升高時亦如此。其他處於蛋白尿風險下之群體為美洲印第安人、西班牙裔/拉丁裔美國人、太平洋島民美國人、老年人及超重個體。
在本發明之一個態樣中，個體係基於其患有腎臟疾病或病狀，或處於罹患腎臟疾病或病狀之風險下而選擇。患有腎臟疾病或病狀或處於罹患腎臟疾病或病狀之風險下的個體為具有該病狀之一或多種症狀的個體。蛋白尿之症狀為熟習此項技術者已知且包括但不限於尿液中之大量蛋白質，此可使其在馬桶中看起來呈泡沫狀。大量蛋白質損失可導致水腫，其中可發生手部、腳部、腹部或面部腫脹。此等為大量蛋白質損失之跡象，且表明腎病已進展。在發生廣泛腎損傷之前，實驗室測試為弄清蛋白質是否在個體之尿液中的唯一方法。
方法對多種個體有效，包括哺乳動物，例如人類及其他動物，諸如實驗室動物，例如小鼠、大鼠、兔或猴，或馴養動物及農畜，例如貓、狗、山羊、綿羊、豬、母牛或馬。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。
實例
本發明進一步描述於以下實施例中，其不限制申請專利範圍中所描述之本發明範疇。
逆相HPLC純化(「製備型HPLC」)係在Waters C18管柱上，使用水及乙腈之混合物進行梯度溶離，使用甲酸或碳酸氫銨作為改質劑來進行。
實例 1 製備中間物
合成以下化學中間物且其適用於產生各種本發明化合物。熟習此項技術者將顯而易見的是，此實例中以及以下化合物合成實例中所述之某些中間物亦為本發明範疇內之化合物。
A. 7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 醇 
(2E)-3-(4- 胺基 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(350 g，1375 mmol，1當量)及參(2-甲氧基苯基)膦(8.37 g，27.5 mmol，0.02當量)於DMF (1.5 L)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (167 g，1651 mmol，1.2當量)、Pd(OAc)
2(9.26 g，41.3 mmol，0.03當量)及丙-2-烯酸乙酯(330.5 g，3301 mmol，2.4當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加水(9000 mL)來淬滅反應物。藉由過濾收集沈澱之固體且用EtOAc (2×1000 mL)洗滌。減壓濃縮所得混合物，得到呈棕色固體狀之(2E)-3-(4-胺基-6-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯(286 g，92%)。
7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 醇 .在環境溫度下向(2E)-3-(4-胺基-6-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯(120 g，1當量)於DIEA (2400 mL)中之溶液中添加DBU (161.2 g，2當量)。在120℃下攪拌所得混合物32小時。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物倒入冰/水中且過濾，隨後收集濾餅，得到呈淡棕色固體狀之7-氯-1,6-㖠啶-2-醇(80 g，84%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H)
B. 2,7- 二氯 -1,6- 㖠啶 
在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-1,6-㖠啶-2-醇(16 g，89 mmol，1當量)於氧氯化磷(50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DMF (0.1 mL)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物8小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。所得混合物用水(250 mL)稀釋且用DCM (2×250 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至3:1)溶離，得到呈白色固體狀之2,7-二氯-1,6-㖠啶(10.06 g，57%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
C. 2- 溴 -7- 氯 -1,6- 㖠啶。 
在室溫下向7-氯-1,6-㖠啶-2-醇(10 g，1當量)於DCE (100 mL)中之攪拌溶液中添加POBr
3(100 g)及DMF (405 mL，5.54 mmol，0.1當量)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用DCM (400 mL)稀釋，倒入冰水中且用DCM (2×400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至1:1)溶離，獲得呈灰白色固體狀之2-溴-7-氯-1,6-㖠啶(6 g，45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
D. 7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 硫醇 
在氮氣氛圍下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(1000 mg，5.024 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaSH (1408.41 mg，25.122 mmol，5當量)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用ACN (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，25% B-60% B梯度於25 min內；偵測器：245 nm，且在33% B處收集所需產物。減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之7-氯-1,6-㖠啶-2-硫醇(650 mg，66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85-13.82 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
E. 4-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 
4- 乙炔基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 g，469 mmol，1當量)及1-重氮基-2-氧代基丙基膦酸二甲酯(99.08 g，515.8 mmol，1.1當量)於MeOH (1000 mL)中之攪拌溶液中逐份添加K
2CO
3(97.20 g，703 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。過濾所得混合物，用乙醇(2×150 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (100:1至20:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(97 g，98%)。
4-(3- 異丙氧基 -3- 氧代基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在-78℃下在氮氣氛圍下向4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 g，477.808 mmol，1當量)於THF (1200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加含n-BuLi之己烷(49.51 mL，772.9 mmol，1.1當量)。在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。向混合物中逐滴饋入含氯甲酸異丙酯(64.41 g，525.589 mmol，1.1當量)之THF(100 mL)，隨後在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由TLC監測反應。在-78℃下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×400 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×500 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (50:1至30:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-(3-異丙氧基-3-氧代基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 g，85%)。
4-[3- 異丙氧基 -3- 側氧基 -1-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-(3-異丙氧基-3-氧代基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 g，406 mmol，1當量)、CuCl (1206.57 mg，12.188 mmol，0.03當量)及XantPhos (7052.04 mg，12.188 mmol，0.03當量)於THF (1200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加t-BuONa (2340.04 mg，24.375 mmol，0.06當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。向混合物中添加雙(頻哪醇根基)二硼(134.11 g，528.135 mmol，1.3當量)及MeOH (26034.54 mg，812.515 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc(2×1500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×1500 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (30:1至20:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-[3-異丙氧基-3-側氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 g，99%)。
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3- 異丙氧基 -3- 氧代基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向含4-[3-異丙氧基-3-側氧基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 g，1.50當量)、2-溴-7-氯-1,6-㖠啶(45 g，1當量)及KF (11.91 g，10當量)之1,4-二㗁烷(1000 mL)及H
2O (200 mL)中添加Pd(PPh
3)
4(7.1 g，0.30當量)。在75℃下在氬氣氛圍下攪拌所得混合物24小時。藉由添加鹽水(600 mL)淬滅反應物，用EtOAc (3×600 mL)萃取水層。用鹽水(3×500 mL)洗滌收集之有機層。該有機層經無水Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:EtOAc (20:1至5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3-異丙氧基-3-氧代基丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 g，71%)。
4-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 E).在環境溫度下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3-異丙氧基-3-氧代基丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 g，130 mmol)於丙酮(1.20 L)及水(0.40 L)中之攪拌溶液中添加脫水鋨酸鉀(VI) (14.4 g，39.1 mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(91.7 g，782 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物36小時。在0℃下藉由硫代硫酸鈉水溶液(300 mL，飽和)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併之有機分餾物用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用1-20%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36.0 g，73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H)。
F. 7- 氯 -2-(1- 甲基哌啶 -4- 羰基 )-1,6- 㖠啶。 
7- 氯 -2-( 哌啶 -4- 羰基 )-1,6- 㖠啶 .在0℃下向4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3750 mg，10 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (100 mL)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用DCM (3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之7-氯-2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(2600 mg，95%)。
7- 氯 -2-(1- 甲基哌啶 -4- 羰基 )-1,6- 㖠啶 ( 中間物 F).在室溫下向7-氯-2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(140 mg，0.508 mmol，1當量)及NaBH(OAc)
3(161.41 mg，0.762 mmol，1.50當量)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加HCHO (30.49 mg，1.015 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈棕黃色固體狀之7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(130 mg，88)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H)。
G. 2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯胺。 
在室溫下向2-氟-4-碘苯胺(10 g，42.191 mmol，1當量)及吡唑(4.31 g，63.3 mmol，1.50當量)於DMSO (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加8-羥基喹啉(0.92 g，6.3 mmol，0.15當量)、K
2CO
3(8.75 g，63.3 mmol，1.50當量)及CuI (1.21 g，6.35 mmol，0.15當量)。在120℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。使混合物冷卻至室溫。用氨水(3×200 mL)洗滌所得混合物。用EtOAc (4×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (20:1至4:1)溶離，得到呈紅色油狀之2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(7.0 g，94%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 5.27-5.25 (brs, 2H)。
藉由針對中間物G之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物來實現下表中所示之中間物的製備。
N. [1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇。 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| H |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲腈 |
| I |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 |
| J |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯 |
| K |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈 |
| L |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮 |
| M |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-3-甲基咪唑啶2-酮 |
| AG |  | (4-(3-胺基-4-氟苯基)哌𠯤1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮 |
| AH |  | 2-氟-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯胺 |
在0℃下在氮氣氛圍下向1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-甲酸甲酯(9 g，38.3 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiAlH
4(1.74 g，45.9 mmol，1.2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。在室溫下用水(1.7 mL)淬滅反應物，添加15% NaOH (水溶液) (1.7 mL)及水(5.1 mL)。過濾所得混合物，用EtOAc (3×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (50:1至10:1)溶離，得到呈白色固體狀之[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(7 g，88 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.19 (brs, 2H), 5.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物N之合成所述之方法及方案，以中間物I之合成中形成之副產物為起始物。
P. 2-(1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| O |  | (1-(4-胺基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇 |
在-78℃下在氮氣氛圍下向1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-甲酸甲酯(300 mg，1.275 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中添加溴(甲基)鎂(3.40 mL，10.200 mmol，8當量，3 M於乙醚中)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。在0℃下用飽和NH
4Cl (5 mL)淬滅反應物。所得混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]丙-2-醇(100 mg，33%)。
Q. 2- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基甲基 ) 苯胺 
4-( 溴甲基 )-2- 氟 -1- 硝基苯 .在80℃下在氮氣氛圍下向2-氟-4-甲基-1-硝基苯(5 g，32.231 mmol，1當量)於DCE (41.50 g，13.13當量)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (100 mg，2當量)及AIBN (0.64 g，3.868 mmol，0.12當量)。按原樣使用粗產物。
4-[(3- 氟 -4- 硝基苯基 ) 甲基 ] 嗎啉 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-(溴甲基)-2-氟-1-硝基苯(7 g，29.911 mmol，1當量)及嗎啉(7.82 g，89.734 mmol，3當量)於DCE (41.5 g)中之攪拌溶液中。所需產物可由LCMS偵測。用HCl (水溶液)將殘餘物酸化/鹼化/中和至pH 6。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[(3-氟-4-硝基苯基)甲基]嗎啉(1.2 g，17%)。
2- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基甲基 ) 苯胺 ( 中間物 Q).在環境溫度下向4-[(3-氟-4-硝基苯基)甲基]嗎啉(0.40 g，1.67 mmol)及鐵粉(0.65 g，11.7 mmol)於甲醇(12.0 mL)及水(1.20 mL)中之攪拌混合物中添加氯化銨(0.89 g，16.7 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物0.5小時。在冷卻至環境溫度後，減壓濃縮混合物且將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用1-8%甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.28 g，80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97-6.93 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.13-5.09 (brs, 2H), 3.63-3.59 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H)。
R. 6-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1- 甲基吡啶 -2- 酮 
3- 溴 -1- 甲基吡啶 -2- 酮 .在室溫下向3-溴-1H-吡啶-2-酮(10 g，57.472 mmol，1當量)及K
2CO
3(11.91 g，86.176 mmol，1.50當量)於DMF (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加CH
3I (12.24 g，86.208 mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (8×500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4/1至1/1)溶離，得到呈黃色油狀之3-溴-1-甲基吡啶-2-酮(8 g，74)。
6-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1- 甲基吡啶 -2- 酮 ( 中間物 R).在氮氣氛圍下向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(1.27 g，05 mmol，1當量)及6-溴-1-甲基吡啶-2-酮(1.51 g，08 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷(90 mL)及H
2O (30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(PPh
3)
4(0.37 g，00 mmol，0.06當量)及K
2CO
3(1.48 g，0.011 mmol，2當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(500 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (50:1至20:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之6-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基吡啶-2-酮(856.8 mg，73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.55 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.27-5.23 (brs, 2H), 3.49 (s, 3H)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物R之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
W. 5-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1- 甲基吡啶 -2- 酮 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| S |  | 3-(3-胺基-4-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| T |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮 |
| U |  | 6-(4-胺基-3-氟苯基)菸鹼腈 |
| V |  | 2-氟-4-(3-甲氧基吡𠯤-2-基)苯胺 |
| AI |  | 2-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯胺 |
| AJ |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| AK |  | 5-(4-胺基-3-氟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮 |
| AL |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| AM |  | 4-(4-胺基-3-氟苯基)-2-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮 |
向2-氟-4-碘苯胺(500 mg，2.110 mmol，1當量)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-酮(743.91 mg，3.164 mmol，1.50當量)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(728.88 mg，5.274 mmol，2.50當量)及Pd(PPh
3)
4(243.77 mg，0.211 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時之後，使所得混合物冷卻且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至1:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基吡啶-2-酮(400 mg，87%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物W之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
AB. 1-(3- 胺基 -4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -2- 酮 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| X |  | 2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯胺 |
| Y |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮 |
| Z |  | 5-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶-2(1 H)-酮 |
| AA |  | 6-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮 |
| AN |  | 2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺 |
| AO |  | 6-(4-胺基苯基)-2-甲氧基菸鹼腈 |
| AP |  | 2-環丙基-5-氟吡啶-4-胺 |
| AQ |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基吡𠯤-2(1H)-酮 |
| AR |  | 4-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮 |
| AS |  | 3-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| AT |  | 4-胺基-5-氟-2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯甲腈 |
| AU |  | 5-胺基-1',6-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮 |
| AV |  | 5-胺基-1',4-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮 |
| AW |  | 3-(4-胺基-3-甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| AX |  | 3-(4-胺基-2-乙基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| AY |  | 5-環丙基-2-氟苯胺 |
在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-氟苯胺(800 mg，4.210 mmol，1當量)及吡咯啶酮(394.14 mg，4.631 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(141.78 mg，0.632 mmol，0.15當量)、XantPhos (730.83 mg，1.263 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(2.74 mg，8.41 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用DCM/MeOH=10/1 (150 mL)稀釋所得混合物。藉由過濾來收集沈澱之固體。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，20% B-50% B梯度於30 min內；偵測器：220 nm。在34% B處收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之1-(3-胺基-4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(315 mg，38%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物AB之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
AD. 2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯胺 
| 化合物 | 結構 | 化合物名稱 |
| AC |  | 1-(3-胺基-4-甲基苯基)吡咯啶-2-酮 |
| AZ |  | (5-氟-2-(1-甲基環丙氧基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| BA |  | (1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| BB |  | 1-(3-胺基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮 |
在室溫下向5-溴-2-氟苯胺(1 g，5.263 mmol，1當量)及嗎啉(550.20 mg，6.315 mmol，1.20當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加K
3PO
4(3.35 g，15.782 mmol，3當量)、L-脯胺酸(363.54 mg，3.158 mmol，0.60當量)及CuI (300.69 mg，1.579 mmol，0.30當量)。在120℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物產物(管柱，C18, 330 g；移動相：A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：25% B至60% B於25 min內；偵測器，220 nm，監測器，254 nm，在33% B處收集所需產物))，得到呈淡棕色固體狀之2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯胺(190 mg，18 %)。
下表中所示之中間物AC的製備遵循針對中間物AD之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
AE. 3-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 㗁二唑 -5- 酮 
| 化合物 | 結構 | 化合物名稱 |
| BC |  | 4-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 |
| BD |  | 3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| BE |  | 2-氟-5-(2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯胺 |
| BF |  | 4-(4-胺基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 |
| BG |  | 2-氟-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤1-基)苯胺 |
| BH |  | (S)-(4-(3-胺基-4-氟苯基)嗎啉-2-基)甲醇 |
| BI |  | (R)-(4-(3-胺基-4-氟苯基)嗎啉-2-基)甲醇 |
| BJ |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)吡咯啶-3-醇 |
| BK |  | (R)-2-氟-5-(3-甲基(N-嗎啉基))苯胺 |
| BL |  | (S)-2-氟-5-(3-甲基(N-嗎啉基))苯胺 |
| BM |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮 |
| BN |  | 1-(4-胺基-2-乙基-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶2-酮 |
| BO |  | 1-(3-胺基-4-氟苯基)氧雜環丁-3-醇 |
| BP |  | 4-(3-胺基-4-氟苯基)-1-甲基哌𠯤2-酮 |
| BQ |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)咪唑啶-2-酮 |
| BR |  | 1-(4-(3-胺基-4-氟-2-甲基苯基)哌𠯤1-基)乙-1-酮 |
| BS |  | (R)-2-氟-5-(2-甲基(N-嗎啉基))苯胺 |
| BT |  | (S)-2-氟-5-(2-甲基(N-嗎啉基))苯胺 |
| BU |  | 4-(3-胺基-4-氟苯基)哌𠯤2-酮 |
| BV |  | 1-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶2-酮 |
| BW |  | (R)-2-(4-(3-胺基-4-氟苯基)嗎啉-2-基)乙-1-醇 |
| BX |  | (S)-2-(4-(3-胺基-4-氟苯基)嗎啉-2-基)乙-1-醇 |
| BY |  | 2,6-二氟-3-(N-嗎啉基)苯胺 |
| BZ |  | 2,4-二氟-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CA |  | 1-(6-(3-胺基-4-氟苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮 |
| CB |  | 2-氟-4-甲基-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CC |  | 5-(2,2-二甲基(N-嗎啉基))-2-氟苯胺 |
| CD |  | 1-(4-(3-胺基-4-氟苯基)哌𠯤1-基)乙-1-酮 |
| CE |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)㗁唑啶-2-酮 |
| CF |  | (4-(3-胺基-4-氟苯基)哌𠯤1-基)(環丙基)甲酮 |
| CG |  | 4-(3-胺基-4-氟苯基)嗎啉-3-酮 |
| CH |  | 4-(3-胺基-4-氟苯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物 |
| CI |  | 1-(4-(4-胺基-3-氟苯基)哌𠯤1-基)乙-1-酮 |
| CJ |  | 2-氟-4-(甲基磺醯基)-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CK |  | 2-氟-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯胺 |
| CL |  | 2-氟-3-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CM |  | 2-氟-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤1-基)苯胺 |
| CN |  | (S)-1-(4-胺基-3-氟苯基)哌啶-3-甲醯胺 |
| CO |  | (R)-1-(4-胺基-3-氟苯基)哌啶-3-甲醯胺 |
| CP |  | 4-(4-胺基-3-氟苯基)嗎啉-3-酮 |
| CQ |  | 2-氟-4-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CR |  | 2-胺基-5-(3-甲基-2-氧代基咪唑啶-1-基)苯甲腈 |
| CS |  | 2-氟-5-(4-甲基哌𠯤1-基)苯胺 |
| CT |  | 3-氟-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CU |  | 2-氟-5-(哌𠯤1-基)苯胺 |
| CV |  | 2-氟-4-(哌𠯤1-基)苯胺 |
| CW |  | 2-氟-5-(哌啶-1-基)苯胺 |
| CX |  | 1-(4-(3-胺基-4-氯苯基)哌𠯤1-基)乙-1-酮 |
| CY |  | 3-(甲基磺醯基)-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| CZ |  | 6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-胺 |
| DA |  | 2-氯-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| DB |  | 3-甲基-5-(N-嗎啉基)苯胺 |
| DC |  | 4-氟-N 1,N 1-二甲基苯-1,3-二胺 |
4- 胺基 -3- 氟 -N- 羥基苯羰醯亞胺醯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-胺基-3-氟苯甲腈(1 g，7.346 mmol，1當量)及Na
2CO
3(4.28 g，40.403 mmol，5.50當量)於乙醇(20 mL)及H
2O(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加羥胺鹽酸鹽(2.55 g，36.730 mmol，5當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。將產物以粗物質形式用於下一步驟。
3-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-4H-1,2,4- 㗁二唑 -5- 酮 ( 中間物 AE).在室溫下在氮氣氛圍下向4-胺基-3-氟-N-羥基苯羰醯亞胺醯胺(2.60 g，15.370 mmol，1當量)及DBU (2.60 g，17.079 mmol，1.11當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌混合物中逐份添加CDI (3.74 g，23.055 mmol，1.50當量)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱：Spherical C18，20~40 μm，80 g；移動相A：水(加上0.05%甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~25%，15 min；25%~45%，15 min；45%~95%，15 min；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物在30% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之3-(4-胺基-3-氟苯基)-4H-1,2,4-㗁二唑-5-酮(730 mg，24)。
AF. 2- 氟 -4-(1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯胺 
在室溫下在氮氣氛圍下向4-胺基-3-氟-N-羥基苯羰醯亞胺醯胺(來自中間物AE之合成之步驟1的粗產物，500 mg，2.956 mmol，1當量)於原甲酸三甲酯(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL，13.463 mmol，4.55當量)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之2-氟-4-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯胺(220 mg，42%)。
DD. 5- 氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
將2-氯-5-氟吡啶-4-胺(8.00 g，54.6 mmol，1當量)、嗎啉(14.27 g，163.8 mmol，3當量)及DIEA (21.17 g，163.8 mmol，3當量)之溶液在230℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-胺(4 g，37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 4H)。
下表中所示之中間物的製備遵循如針對中間物DD之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物，在120-230℃範圍內之溫度下。
DK. 5- 氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 
| 化合物 | 結構 | 化合物名稱 |
| DE |  | 1-(4-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)哌𠯤1-基)乙-1-酮 |
| DF |  | 5-氟-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)吡啶-4-胺 |
| DG |  | 5-氟-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-胺 |
| DH |  | 2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-氟吡啶-4-胺 |
| DI |  | 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟吡啶-4-胺 |
| DJ |  | 2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-5-氟吡啶-4-胺 |
在室溫下向含有嗎啉(1.18 g，13.6 mmol，2當量)之5 mL小瓶中添加2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1.00 g，6.78 mmol，1當量)。在200℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之5-氟-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(620 mg，46%)。
下表中所示之中間物的製備遵循如針對中間物DK之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物，在100-200℃範圍內之溫度下。
DO. 5- 氟 -2-(4- 甲磺醯基哌 𠯤 1- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
| 化合物 | 結構 | 化合物名稱 |
| DL |  | 3-氟-6-(N-嗎啉基)吡啶-2-胺 |
| DM |  | 1-(4-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)哌𠯤1-基)乙-1-酮 |
| DN |  | 5-氟-2-(哌啶-1-基)吡啶-4-胺 |
將2-氯-5-氟吡啶-4-胺(200.0 mg，1.365 mmol，1當量)、1-甲磺醯基哌𠯤(1.12 g，6.82 mmol，5當量)及DIEA (529.1 mg，4.094 mmol，3當量)於DMSO (0.10 mL)中之混合物在200℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:8)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-氟-2-(4-甲磺醯基哌𠯤1-基)吡啶-4-胺(114.3 mg，31%)。
DP. 1-[4-[(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙酮 
將2-氯-5-氟吡啶-4-胺(500.0 mg，3.412 mmol，1當量)、1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮(977.1 mg，6.824 mmol，2當量)及t-BuONa (819.7 mg，8.530 mmol，2.50當量)於DMSO (1 mL)中之混合物在150℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330；移動相A：水(10MMOL/L NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：70 ml/min；梯度：0%-0% B，8 min，10%-40% B梯度於30 min內；98%-98% B，8 min，偵測器：220 nm。在30% B處收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮，得到粗物質。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 40:1)純化，得到呈白色固體狀之1-[4-[(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基]乙酮(45 mg，5%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物DP之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
DT. 5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| DQ |  | 5-氟-2-異丙氧基吡啶-4-胺 |
| DR |  | 3-氟-2-異丙氧基吡啶-4-胺 |
| DS |  | 5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)吡啶-4-胺 |
在室溫下向2-氯-5-氟吡啶-4-胺(200.0 mg，1.365 mmol，1當量)於甲醇(1 mL)中之攪拌溶液中添加CH
3ONa (2 mL，30%)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱120 g；移動相A：水(10 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：70mL/min；梯度：5%至20%於30 min內；254/220 nm。在15% B處收集含有所需產物之分餾物，且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之5-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(60 mg，31%)。
DU. 2- 環丁氧基 -5- 氟吡啶 -4- 胺 
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-5-氟吡啶-4-胺(200.0 mg，1.365 mmol，1當量)及t-BuONa (393.5 mg，4.094 mmol，3當量)於環丁醇(0.5 mL)中之攪拌溶液中。在150℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱120 g；移動相A：水(10MMoL/L NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：70mL/min；梯度：20%至50%於30 min內；254/220 nm。在30% B處收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 5:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-環丁氧基-5-氟吡啶-4-胺(100 mg，40%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物DU之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
DY. 1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-N,N- 二甲基吡唑 -3- 甲醯胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| DV |  | 5-氟-2-異丁氧基吡啶-4-胺 |
| DW |  | (S)-5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-胺 |
| DX |  | (R)-5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-胺 |
1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 ) 吡唑 -3- 甲酸 .在0℃下向500 mL密封管中添加含1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-甲酸甲酯(5.17 g，22.0 mmol，1當量)及LiOH (0.26 kg，11 mol，500當量)之THF (60 mL)及H
2O (30 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；流動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；流動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；B之梯度：5%，15 min；5%~95%，3 min；95%，5 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在5% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-甲酸(5g，100%)。
1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-N,N- 二甲基吡唑 -3- 甲醯胺 .在0℃下在氮氣氛圍下向1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-甲酸(2.00 g，9.04 mmol，1當量)及HATU (5.16 g，13.6 mmol，1.50當量)於DMF (40 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TEA (2.74 g，27.1 mmol，2.99當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈棕色固體狀之1-(4-胺基-3-氟苯基)-N,N-二甲基吡唑-3-甲醯胺(500 mg，22%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物DY之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
EE. 3- 乙基 -2- 氟苯胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| DZ |  | 1-(4-胺基-3-氟苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺 |
| EA |  | (2-(二甲基胺甲醯基)-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| EB |  | 3-胺基-4-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺 |
| EC |  | 3-胺基-4-氟-N-甲基苯甲醯胺 |
| ED |  | (5-氟-2-異丙基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
3- 乙烯基 -2- 氟苯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向3-溴-2-氟苯胺(3000.0 mg，15.788 mmol，1當量)及乙烯基
酸(1702.1 mg，23.682 mmol，1.50當量)於DMF (35 mL)及H
2O (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加K
2CO
3(3273.0 mg，23.682 mmol，1.50當量)及Pd(PPh
3)
4(912.2 mg，0.789 mmol，0.05當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用石油醚及乙醚(5×50 mL)萃取。合併之有機層用乙醚(5×5 30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈棕色油狀之3-乙烯基-2-氟苯胺(1500 mg，69%)。
3- 乙基 -2- 氟苯胺 .將3-乙烯基-2-氟苯胺(1500 mg，10.94 mmol)及Pd/C (30.0 mg，0.282 mmol，0.03當量)於MeOH中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌6小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用EtOAc及乙醚(3×5 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。所得混合物用乙醚(4×50 mL)萃取。合併之有機層用EtOAc (3×5 30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之3-乙基-2-氟苯胺(1050 mg)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物EE之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
EJ. 2- 氟 -5-( 氧雜環己烷 -3- 基 ) 苯胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| EF |  | 3-(4-胺基-3-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 |
| EG |  | 2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基-5-氟苯甲腈 |
| EH |  | (5-氟-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| EI |  | 2-氟-5-異丙基苯胺 |
5-(5,6- 二氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-2- 氟苯胺 .將2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(500.0 mg，2.380 mmol，1當量)、2-氟-5-碘苯胺(676.9 mg，2.856 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl
2(348.3 mg，0.476 mmol，0.2當量)及Cs
2CO
3(1550.9 mg，4.760 mmol，2當量)於二㗁烷(8 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用DCM (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈淡棕色固體狀之5-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-氟苯胺(300 mg，65%)。
2- 氟 -5-( 氧雜環己烷 -3- 基 ) 苯胺 .將5-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-2-氟苯胺(230.0 mg，1.000 mmol，1當量)及Pd/C (319.3 mg，3.000 mmol，3當量)於MeOH (20 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈棕色固體狀之2-氟-5-(氧雜環己烷-3-基)苯胺(166 mg，85%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物EJ之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
EP. 2- 乙基 -5- 氟吡啶 -4- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| EK |  | (2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| EL |  | 4-胺基-5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲腈 |
| EM |  | 2-氟-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯胺 |
| EN |  | 2-氟-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯胺 |
| EO |  | 4-胺基-5-氟-2-異丙基苯甲腈 |
2- 乙烯基 -5- 氟吡啶 -4- 胺 .將2-氯-5-氟吡啶-4-胺(500.0 mg，3.412 mmol，1當量)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(788.2 mg，5.118 mmol，1.50當量)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(359.2 mg，0.512 mmol，0.15當量)及CsF (777.4 mg，5.118 mmol，1.50當量)溶解於含H
2O (2 mL)之二㗁烷(20 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色油狀之2-乙烯基-5-氟吡啶-4-胺(213 mg，45%)。
2- 乙基 -5- 氟吡啶 -4- 胺 .將2-乙烯基-5-氟吡啶-4-胺(200.0 mg，1.448 mmol，1當量)及Pd/C (70.0 mg，0.658 mmol，0.45當量)於MeOH (8 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。所需產物可由LCMS偵測。過濾所得混合物，用EtOAc (5×8 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (0:1)溶離，得到呈無色油狀之2-乙基-5-氟吡啶-4-胺(77.5 mg，38%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物EP之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
ER. 2- 氟 -5- 異丙氧基苯胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| EQ |  | 5-乙基-2-氟苯胺 |
將3-胺基-4-氟苯酚(1.00 g，7.87 mmol)、2-碘丙烷(2.01 g，11.8 mmol，1.5當量)及K
2CO
3(2.17 g，15.7 mmol，2當量)於ACN (10 mL)中之攪拌溶液/混合物在80℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用呈暗黃色油狀之石油醚/EtOAc (4:1)溶離。所需產物可由LCMS偵測。經由製備型HPLC純化，得到呈暗黃色油狀之2-氟-5-異丙氧基苯胺(340 mg，26%)。
ES. 4- 氯 -2- 氟 -5- 異丙氧基苯胺 
1- 氯 -5- 氟 -2- 異丙氧基 -4- 硝基苯 .將2-氯-4-氟-5-硝基苯酚(300.0 mg，1.566 mmol，1當量)、2-碘丙烷(399.4 mg，2.349 mmol，1.50當量)及K
2CO
3(432.9 mg，3.133 mmol，2當量)於ACN (5 mL)中之混合物在80℃下在空氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。獲得呈黃色固體狀之1-氯-5-氟-2-異丙氧基-4-硝基苯(320 mg，87%)。
4- 氯 -2- 氟 -5- 異丙氧基苯胺 .將1-氯-5-氟-2-異丙氧基-4-硝基苯(100.0 mg，0.428 mmol，1當量)、Fe (239.0 mg，4.280 mmol，10當量)及NH
4Cl (457.9 mg，8.561 mmol，20當量)於MeOH (5 mL)中之混合物在80℃下在空氣氛圍下攪拌1小時。過濾所得混合物，用MeOH (3×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-氯-2-氟-5-異丙氧基苯胺(80 mg，92%)。
ET. 4- 胺基 -5- 氟 -N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 
N-(2- 溴 -5- 氟吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .向2-溴-5-氟吡啶-4-甲酸(14.00 g，63.64 mmol，1當量)於t-BuOH (100 mL)中之溶液中添加DPPA (35.03 g，127.27 mmol，2當量)及Et
3N (19.32 g，190.9 mmol，3當量)，將反應混合物在100℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至9:1)溶離，得到粗產物。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化粗產物：管柱：C18矽膠；移動相：ACN/水(0.1% NH
4HCO
3)，20分鐘內20%至60%梯度；偵測器：UV 254 nm，得到呈棕色固體狀之N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(6 g，32%)。
4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸甲酯 .將N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.718 mmol，1當量)、Pd(OAc)
2(77.1 mg，0.344 mmol，0.2當量)、XantPhos (397.5 mg，0.687 mmol，0.4當量)及Et
3N (521.4 mg，5.153 mmol，3當量)於MeOH (20 mL)及DCE (20 mL)中之混合物在75℃下在CO氛圍下攪拌1.5天。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(335 mg，72%)。
4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 氟吡啶 -2- 甲酸 .將4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(170.0 mg，0.629 mmol，1當量)及LiOH (75.3 mg，3.145 mmol，5當量)於THF (6 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。所需產物可由LCMS偵測。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc (6×80 mL)萃取，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-甲酸(115 mg，67%)。
N-[5- 氟 -2-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-甲酸(80.0 mg，0.312 mmol，1當量)及HATU (178.1 mg，0.468 mmol，1.50當量)於DMA (2 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌20分鐘。在室溫下在空氣氛圍下向攪拌溶液中添加甲胺鹽酸鹽(63.2 mg，0.937 mmol，3當量)及TEA (158.0 mg，1.561 mmol，5當量)。將混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。所需產物可由LCMS偵測。用EtOAc (3×80 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×40 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色粗固體狀之N-[5-氟-2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(148 mg，按原樣使用)。
4- 胺基 -5- 氟 -N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 .將N-[5-氟-2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(120.0 mg，0.446 mmol，1當量)及TFA (1 mL，13.5 mmol，30.2當量)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌5小時。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色粗固體狀之4-胺基-5-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(100 mg，按原樣使用)。
EU. 6- 氟 -2- 甲基 -3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯胺 
將3-溴-6-氟-2-甲基苯胺(300.0 mg，1.470 mmol，1當量)、嗎啉(128.1 mg，1.470 mmol，1當量)、Pd2(dba)3 (269.3 mg，0.294 mmol，0.20當量)、BINAP (366.2 mg，0.588 mmol，0.40當量)及2-甲基丙-2-醇鈉(423.9 mg，4.411 mmol，3當量)於甲苯(8 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化，得到呈棕色固體狀之6-氟-2-甲基-3-(嗎啉-4-基)苯胺(264 mg，85%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物EV之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
EW. 5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| EV |  | 4-胺基-2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-氟苯甲腈 |
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(9.00 g，55.5 mmol，1當量)於ACN (180 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Selectfluor (43.27 g，122.1 mmol，2.20當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2天。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。在室溫下用飽和NaHCO
3(水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(2×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(2 g，20%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 2H)。
EX. 5- 氟 -1- 甲基吲唑 -6- 胺 
5- 氟 -1- 甲基 -6- 硝基吲唑 .在0℃下在氮氣氛圍下經1小時向5-氟-6-硝基-1H-吲唑(200.0 mg，1.104 mmol，1當量)及K
2CO
3(228.9 mg，1.656 mmol，1.50當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液/混合物中逐滴逐份添加碘甲烷(235.1 mg，1.656 mmol，1.50當量)。所需產物可由LCMS偵測。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-氟-1-甲基-6-硝基吲唑(110 mg，51%)。
5- 氟 -1- 甲基吲唑 -6- 胺 .將5-氟-1-甲基-6-硝基吲唑(110.0 mg，0.564 mmol，1當量)、Fe (157.4 mg，2.818 mmol，5當量)於HOAc (5 mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時。所需產物可由LCMS偵測。過濾所得混合物，用EtOAc (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之5-氟-1-甲基吲唑-6-胺(80 mg，86%)。
EY. 5- 胺基 -6- 氟 -1- 甲基 -3-[[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1,3- 苯并二唑 -2- 酮 
5- 溴 -6- 氟 -1,3- 二氫 -1,3- 苯并二唑 -2- 酮 .在0℃下向4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(12.00 g，58.528 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加CDI (8.54 g，52.675 mmol，0.9當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3×300 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上3.2g NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：90 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，25% B-60% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在38% B處收集且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-溴-6-氟-1,3-二氫-1,3-苯并二唑-2-酮(10 g，74%)。
6- 溴 -5- 氟 -1- 甲基 -3H-1,3- 苯并二唑 -2- 酮及 5- 溴 -6- 氟 -1- 甲基 -3H-1,3- 苯并二唑 -2- 酮 .在室溫下向5-溴-6-氟-1,3-二氫-1,3-苯并二唑-2-酮(500.0 mg，2.164 mmol，1當量)及K
2CO
3(897.4 mg，6.493 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CH
3I (614.4 mg，4.329 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。藉由TLC監測反應。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-溴-5-氟-1-甲基-3H-1,3-苯并二唑-2-酮(200 mg，38%)及5-溴-6-氟-1-甲基-3H-1,3-苯并二唑-2-酮(220 mg，41%)。
5- 溴 -6- 氟 -1- 甲基 -3-[[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1,3- 苯并二唑 -2- 酮 .在室溫下向5-溴-6-氟-1-甲基-3H-1,3-苯并二唑-2-酮(2.30 g，9.39 mmol，1當量)及K
2CO
3(3.89 g，28.2 mmol，3當量)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SEM-Cl (1.88 g，11.3 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (3×1000 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之5-溴-6-氟-1-甲基-3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-2-酮(1.7 g，48%)。
N-(6- 氟 -1- 甲基 -2- 側氧基 -3-[[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1,3- 苯并二唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向25 mL密封管中添加含5-溴-6-氟-1-甲基-3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-2-酮(220.0 mg，0.586 mmol，1當量)、BocNH
2(82.4 mg，0.703 mmol，1.2當量)、Cs
2CO
3(573.0 mg，1.759 mmol，3當量)及XPhos Pd G3 (99.2 mg，0.117 mmol，0.2當量)之二㗁烷(4 mL)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1.5小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，87%)。
5- 胺基 -6- 氟 -1- 甲基 -3-[[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1,3- 苯并二唑 -2- 酮 .在室溫下向N-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.486 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (381.2 mg，1.458 mmol，3當量)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-胺基-6-氟-1-甲基-3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-2-酮(80 mg，53%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物EY之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
FD. 4- 胺基 -2- 乙基 -5- 氟苯甲腈 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| EZ |  | 5-胺基-6-氟-3-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮 |
| FA |  | 5-胺基-6-氟-1-異丙基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮 |
| FB |  | 5-胺基-6-氟-3-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮 |
| FC |  | 5-胺基-6-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮 |
N-(4- 溴 -5- 乙基 -2- 氟苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-5-乙基-2-氟苯胺(163.8 mg，0.751 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(1.50 mL，7.51 mmol)中之攪拌混合物中逐份添加二碳酸二-三級丁酯(1639.3 mg，7.511 mmol，10當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。所得粗混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
N-(4- 氰基 -5- 乙基 -2- 氟苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-(4-溴-5-乙基-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.629 mmol，1當量)及Zn(CN)
2(147.6 mg，1.257 mmol，2當量)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(PPh
3)
4(145.3 mg，0.126 mmol，0.20當量)。在120℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。在減壓下在烘箱中乾燥所得油狀物且按原樣使用。
4- 胺基 -2- 乙基 -5- 氟苯甲腈 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-(4-氰基-5-乙基-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(145.0 mg，0.549 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.2 mL)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。在減壓下在烘箱中乾燥所得固體且按原樣使用。
FE. 4- 氯 -5- 乙基 -2- 氟苯胺 
在0℃下在氮氣氛圍下向5-乙基-2-氟苯胺(1.00 g，7.19 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NCS (1.06 g，7.90 mmol，1.1當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10/1至5/1)溶離，得到呈紫色固體狀之4-氯-5-乙基-2-氟苯胺(441 mg，35%)。
FF. 2- 氟 -4-(6- 甲氧基嗒 𠯤 -4- 基 ) 苯胺 
4-(6- 氯嗒 𠯤 -4- 基 )-2- 氟苯胺 .向5-溴-3-氯-2,3-二氫嗒𠯤(1.00 g，5.12 mmol，1當量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(1.46 g，6.16 mmol，1.20當量)於H
2O (5 mL)及1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(0.89 g，0.77 mmol，0.15當量)及KF (2.08 g，0.036 mmol，7當量)。在75℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時後，減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈棕色固體狀之4-(6-氯嗒𠯤-4-基)-2-氟苯胺(1.1g，96%)。
2- 氟 -4-(6- 甲氧基嗒 𠯤 -4- 基 ) 苯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-(6-氯嗒𠯤-4-基)-2-氟苯胺(1.10 g，4.92 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加甲醇鈉(1.33 g，24.6 mmol，5.01當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (20:1至1:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之2-氟-4-(6-甲氧基嗒𠯤-4-基)苯胺(640 mg，59%)。
FG. 2- 三級丁基 -5- 氟吡啶 -4- 胺 
N-(2- 三級丁基 -5- 氟吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在-78℃下在氮氣氛圍下向CuCN (2.62 g，29.2 mmol，5當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液/混合物中逐滴逐份添加三級丁基(氯)鎂(58 mL，10當量，1M)。將混合物在-78℃下攪拌1小時且在-78℃下添加N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.7 g，5.8 mmol，1當量)後維持2小時。將所得混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH
3.H
2O (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (200×mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (12:1至10:1)溶離，得到呈黃色油狀之N-(2-三級丁基-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，17%)。
2- 三級丁基 -5- 氟吡啶 -4- 胺 .將N-(2-三級丁基-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(260.0 mg，0.969 mmol，1當量)及TFA (0.40 mL)於DCM中之混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色油狀之2-三級丁基-5-氟吡啶-4-胺(126 mg，77%)。
FH. 4- 胺基 -5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈 
將4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(200.0 mg，0.775 mmol，1當量)、Pd(PPh
3)
4(89.6 mg，0.078 mmol，0.10當量)及Zn(CN)
2(182.1 mg，1.550 mmol，2當量)於DMF (5 mL)中之混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所需產物可由LCMS偵測。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物FH之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
FJ. 3-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 醇 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| FI |  | 4-胺基-5-氟-2-異丙氧基苯甲腈 |
N-[5- 氟 -2-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在-78℃下在氮氣氛圍下向N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1000.0 mg，3.435 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi (550.1 mg，8.588 mmol，2.50當量)。在-78℃下經2小時向以上混合物中添加3-氧雜環丁烷酮(618.8 mg，8.588 mmol，2.50當量)。在-78℃下再攪拌所得混合物2小時。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10 mM NH
4HCO
3)，10%至40%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之N-[5-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，51%)。
3-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 醇 .將N-[5-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.352 mmol，1當量)及TBAF (459.9 mg，1.759 mmol，5當量)於THF (2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈白色固體狀之3-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇(60 mg，93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 2H)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物FJ之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
FL. 5- 氟 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| FK |  | 3-(3-胺基-4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-醇 |
N-[5- 氟 -2-[3-( 甲烷磺醯基氧基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將N-[5-氟-2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(400.00 mg，1.407 mmol，1當量)、MsCl (322.35 mg，2.814 mmol，2當量)及TEA (711.89 mg，7.035 mmol，5當量)於DCM (10 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-[5-氟-2-[3-(甲烷磺醯基氧基)氧雜環丁烷-3-基]吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(316 mg，61.98%)。
N-[5- 氟 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將N-[5-氟-2-[3-(甲烷磺醯基氧基)氧雜環丁烷-3-基]吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.552 mmol，1當量)及Pd/C (11.8 mg，0.110 mmol，0.20當量)於MeOH (5 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (5×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化，得到呈白色固體狀之N-[5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(77 mg，52%)。獲得呈副產物形式之(5-氟-2-(1-羥基丙-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯。
5- 氟 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 -4- 胺 .將N-[5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(78.0 mg，0.291 mmol，1當量)及TBAF (380.1 mg，1.454 mmol，5當量)於THF (2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由製備型TLC(DCM/MeOH 15:1)純化殘餘物，獲得呈棕色油狀之5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-4-胺(40 mg，82%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物FL之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
FN. 4- 胺基 -5- 氟 -2- 異丙氧基吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| FM |  | 2-氟-5-(氧雜環丁烷-3-基)苯胺 |
將5-氟-2-異丙氧基吡啶-4-胺(150.0 mg，0.881 mmol，1當量)及MCPBA (456.3 mg，2.644 mmol，3當量)於DCM (20 mL)中之混合物在50℃下在空氣氛圍下攪拌隔夜。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120；移動相A：水(10MMOL/L NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：70 ml/min；梯度：0%-0% B，8 min，0%-20% B梯度於20 min內；98%-98% B，8 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在5% B處收集且減壓濃縮，得到粗物質。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
FO. 2-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -4- 胺 
N-(5- 氟 -2- 甲醯基吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .將N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.718 mmol，1當量)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(120.6 mg，0.172 mmol，0.1當量)及甲酸鈉(350.4 mg，5.153 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之混合物在70℃下在一氧化碳氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用水(100 mL)淬滅反應物。用EtOAc (100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由逆相急驟層析(管柱：矽膠-CS管柱330 g；移動相A：石油醚，移動相B：EtOAc；流動速率：60 mL/min；梯度：0% B至30% B於40 min內；254/280 nm)純化。含有所需產物之分餾物係在21% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之N-(5-氟-2-甲醯基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(142 mg，34%)。
N-[2-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將含N-(5-氟-2-甲醯基吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(130.0 mg，0.541 mmol，1當量)之DAST (2 mL)在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。反應物在0℃下用冰水淬滅。用EtOAc (30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-(二氟甲基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(108 mg，76%)。
2-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -4- 胺 .將含N-[2-(二氟甲基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(108.0 mg，0.412 mmol，1當量)之TFA (2 mL)及DCM (10 mL)之混合系統在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀之2-(二氟甲基)-5-氟吡啶-4-胺(60 mg，90%)。
FP. 5-( 二氟甲基 )-2- 氟苯胺 
4-( 二氟甲基 )-1- 氟 -2- 硝基苯 .在0℃下向50 mL圓底燒瓶中添加4-氟-3-硝基苯甲醛(1.00 g，5.91 mmol，1當量)及DAST (10.00 g，62.04 mmol，10.49當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由TLC監測反應。在0℃下藉由添加飽和NH
4Cl (水溶液) (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×200 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:2)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基苯(1 g，88%)。
5-( 二氟甲基 )-2- 氟苯胺 .在室溫下向4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基苯(400.0 mg，2.093 mmol，1當量)於AcOH (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Fe (935.1 mg，16.74 mmol，8當量)。在70℃下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用NaHCO
3(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀之5-(二氟甲基)-2-氟苯胺(240 mg，71%)。
FQ. 4- 胺基 -5- 氟 -2-(3- 羥基氧雜環丁 -1- 基 ) 苯甲腈 
將4-胺基-2-氯-5-氟苯甲腈(500.0 mg，2.931 mmol，1當量)、氧雜環丁-3-醇(428.5 mg，5.863 mmol，2當量)、XPhos Pd G3 (496.3 mg，0.586 mmol，0.20當量)、Cs
2CO
3(1910.2 mg，5.863 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(5 mL)之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:2)溶離，得到呈淡棕色固體狀之4-胺基-5-氟-2-(3-羥基氧雜環丁-1-基)苯甲腈(447 mg，74%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物FQ之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
FU. 4- 胺基 -5- 氟 -2-(4- 甲磺醯基哌 𠯤 1- 基 ) 苯甲腈 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| FR |  | (S)-(5-氟-2-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| FS |  | (R)-(5-氟-2-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯 |
| FT |  | 4-胺基-5-氟-2-(3-羥基氧雜環丁-1-基)苯甲腈 |
將4-胺基-2-氯-5-氟苯甲腈(300.0 mg，1.759 mmol，1當量)、1-甲磺醯基哌𠯤(346.6 mg，2.111 mmol，1.20當量)、XantPhos PD G3 (33369 mg，0.352 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(1146.1 mg，3.518 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈棕色固體狀之4-胺基-5-氟-2-(4-甲磺醯基哌𠯤1-基)苯甲腈(80 mg，15%)。
FV. 1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-3- 甲基 -1,3- 二氮雜環己烷 -2- 酮 
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氟-4-碘苯胺(100.0 mg，0.422 mmol，1當量)及1-甲基-1,3-二氮雜環己烷-2-酮(72.2 mg，0.633 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中逐份添加t-BuONa (121.6 mg，1.266 mmol，3當量)及RockPhos (9.9 mg，0.021 mmol，0.05當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，25% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在37% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(4-胺基-3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜環己烷-2-酮(15 mg，16%)。
FW. 2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 )-4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯胺 
4- 溴 -2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯胺 .在0℃下向2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯胺(15.00 g，76.44 mmol，1當量)及NBS (16.33 g，91.75 mmol，1.20當量)於DCM (1 L)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物4小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色油狀之4-溴-2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯胺(15 g，71%)。
2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 )-4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯胺(130.0 mg，0.473 mmol，1當量)及吡唑(48.3 mg，0.709 mmol，1.50當量)於DMSO (5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加CuI (27.0 mg，0.142 mmol，0.30當量)、K3PO4 (300.9 mg，1.418 mmol，3當量)及L-脯胺酸(32.6 mg，0.284 mmol，0.60當量)。在100℃下在大氣壓下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈棕色固體狀之2-氟-5-(嗎啉-4-基)-4-(吡唑-1-基)苯胺(80 mg，65%)。
FX. 2-(3- 胺基 -4- 氟苯基 ) 丙 -2- 醇 
2-(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 丙 -2- 醇 .在-78℃下在氮氣氛圍下向3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.00 g，4.29 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (13.30 mL，115.4 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物5小時。在0℃下藉由添加飽和NH
4Cl (水溶液) (10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈無色油狀之2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇(600 mg，60%)。
N-[2- 氟 -5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇(600.0 mg，2.574 mmol，1當量)及BocNH
2(361.9 mg，3.089 mmol，1.20當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OAc)
2(115.6 mg，0.515 mmol，0.20當量)、XantPhos (595.8 mg，1.030 mmol，0.40當量)及Cs
2CO
3(2516.2 mg，7.723 mmol，3當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-[2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(550 mg)。
2-(3- 胺基 -4- 氟苯基 ) 丙 -2- 醇 .在室溫下向N-[2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(300.0 mg，1.114 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (873.8 mg，3.342 mmol，3當量) 。在60℃下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之2-(3-胺基-4-氟苯基)丙-2-醇(120 mg，64%)。
FY. 5- 氟 -N2- 異丙基 -N2- 甲基吡啶 -2,4- 二胺 
在120℃下在氮氣氛圍下將N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.859 mmol，1當量)、N-甲基-2-丙胺(314.4 mg，4.294 mmol，5當量)、CuI (32.7 mg，0.172 mmol，0.2當量)、K3PO4 (546.9 mg，2.576 mmol，3當量)及N1,N2-雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙二醯胺(216.4 mg，0.515 mmol，0.6當量)於DMSO (7 mL)中之混合物攪拌隔夜。所需產物可由LCMS偵測。在室溫下向混合物中添加水(100 mL)。用EtOAc (1×200 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 2:1)純化，得到呈黃色粗油狀之5-氟-N2-異丙基-N2-甲基吡啶-2,4-二胺(20 mg，13%)。
FZ. 5- 胺基 -1- 乙基 -4- 氟吡啶 -2- 酮 
5- 溴 -1- 乙基 -4- 氟吡啶 -2- 酮 .將5-溴-4-氟-1H-吡啶-2-酮(1.00 g，5.21 mmol，1當量)、碘乙烷(0.97 g，6.22 mmol，1.20當量)及K
2CO
3(2.16 g，15.6 mmol，3當量)於DMSO (8 mL)中之混合物在100℃下在空氣氛圍下攪拌2小時。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀之5-溴-1-乙基-4-氟吡啶-2-酮(926 mg，81%)。
N-(1- 乙基 -4- 氟 -6- 氧代基吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .將5-溴-1-乙基-4-氟吡啶-2-酮(700.0 mg，3.181 mmol，1當量)、BocNH
2(447.2 mg，3.817 mmol，1.20當量)、RockPhos (298.2 mg，0.636 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(2073.0 mg，6.362 mmol，2當量)於二㗁烷(8 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
5- 胺基 -1- 乙基 -4- 氟吡啶 -2- 酮 .在室溫下在空氣氛圍下向N-(1-乙基-4-氟-6-氧代基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.390 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL)。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。所得粗混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物FZ之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
GD. 4- 胺基 -5- 氟 -2- 甲氧基苯甲腈 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| GA |  | 4-胺基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 |
| GB |  | 5-胺基-4-氟-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮 |
| GC |  | 4-胺基-5-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮 |
1- 溴 -5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 硝基苯 .在室溫下向2-溴-4-氟-5-硝基苯酚(500.0 mg，2.119 mmol，1當量)及K
2CO
3(585.6 mg，4.237 mmol，2當量)於ACN (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加碘甲烷(451.1 mg，3.178 mmol，1.50當量)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
4- 溴 -2- 氟 -5- 甲氧基苯胺 .在室溫下向1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(600.0 mg，2.400 mmol，1當量)及NH
4Cl (2.57 g，48.0 mmol，20當量)於MeOH (7 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Fe (1.34 g，24.0 mmol，10當量)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈棕色固體狀之4-溴-2-氟-5-甲氧基苯胺(450 mg，85%)。
4- 胺基 -5- 氟 -2- 甲氧基苯甲腈 .在室溫下向4-溴-2-氟-5-甲氧基苯胺(200.0 mg，0.909 mmol，1當量)及Cs
2CO
3(1184.6 mg，3.636 mmol，4當量)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中添加Zn(CN)
2(320.2 mg，2.727 mmol，3當量)及Pd(PPh
3)
4(210.1 mg，0.182 mmol，0.20當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-胺基-5-氟-2-甲氧基苯甲腈(130 mg，86%)。
GE. 4- 胺基 -5- 氟 -2-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲腈 
1-(3- 胺基 -4- 氟苯基 ) 哌啶 -4- 醇 .在室溫下向2-氟-5-碘苯胺(1.00 g，4.22 mmol，1當量)及哌啶-4-醇(853.5 mg，8.438 mmol，2當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加K3PO4 (2.69 g，12.7 mmol，3當量)、CuI (241.1 mg，1.266 mmol，0.3當量)及L-脯胺酸(291.5 mg，2.531 mmol，0.6當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。過濾所得混合物，用DCM (2×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，25% B-55% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物在32% B處收集且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之1-(3-胺基-4-氟苯基)哌啶-4-醇(612 mg，69%)。
1-(5- 胺基 -2- 溴 -4- 氟苯基 ) 哌啶 -4- 醇 .在0℃下向1-(3-胺基-4-氟苯基)哌啶-4-醇(50.0 mg，0.238 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (46.6 mg，0.262 mmol，1.10當量)。在室溫下在空氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (100/1至10/1)溶離，得到呈棕色固體狀之1-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)哌啶-4-醇(341 mg，71%)。
4- 胺基 -5- 氟 -2-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲腈 .在室溫下在氮氣氛圍下向1-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)哌啶-4-醇(200.0 mg，0.692 mmol，1當量)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Zn(CN)
2(162.5 mg，1.383 mmol，2當量)及Pd(PPh
3)
4(79.9 mg，0.069 mmol，0.10當量)。在130℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH4NO3)；移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，35% B-65% B梯度於30 min內；偵測器：220 nm。在47% B處收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-胺基-5-氟-2-(4-羥基哌啶-1-基)苯甲腈(60 mg，37%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物GE之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
GH. 2- 乙基 -3,5- 二氟吡啶 -4- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| GF |  | 4-胺基-5-氟-2-(3-羥基哌啶-1-基)苯甲腈 |
| GG |  | 4-胺基-5-氟-2-(N-嗎啉基)苯甲腈 |
2-(3,5- 二氟吡啶 -4- 基 ) 異吲哚 -1,3- 二酮 .在室溫下向3,5-二氟吡啶-4-胺(4.00 g，30.7 mmol，1當量)於AcOH (50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加鄰苯二甲酸酐(18.22 g，123.0 mmol，4當量)。在120℃下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
4-(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 )-3,5- 二氟吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 .在室溫下向250 mL圓底燒瓶中添加含2-(3,5-二氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(8.00 g，30.7 mmol，1當量)及MCPBA (10.61 g，61.49 mmol，2當量)之DCM (100 mL)。在℃下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (15:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)-3,5-二氟吡啶-1-鎓-1-醇鹽(7 g，82%)。
2- 氯 -3,5- 二氟吡啶 -4- 胺 .在室溫下向2-(2-氯-3,5-二氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(1.00 g，3.39 mmol，1當量)於EtOAc (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NH
2NH
2.H
2O (1.70 g，33.9 mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-氯-3,5-二氟吡啶-4-胺(480 mg，86%)。
2- 乙烯基 -3,5- 二氟吡啶 -4- 胺 .在室溫下向25 mL密封管中添加含2-氯-3,5-二氟吡啶-4-胺(250.0 mg，1.519 mmol，1當量)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(280.8 mg，1.823 mmol，1.2當量)、K
2CO
3(630.0 mg，4.558 mmol，3當量)及Pd(PPh
3)
4(351.2 mg，0.304 mmol，0.2當量)之二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.50 mL)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-乙烯基-3,5-二氟吡啶-4-胺(200 mg，84%)。
2- 乙基 -3,5- 二氟吡啶 -4- 胺 .在室溫下向2-乙烯基-3,5-二氟吡啶-4-胺(200.0 mg，1.281 mmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd/C (27.3 mg，0.256 mmol，0.20當量)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈白色固體狀之2-乙基-3,5-二氟吡啶-4-胺(190 mg，94%)。
GI. 3,5- 二氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
N-( 三級丁氧基羰基 )-N-(2- 氯 -3,5- 二氟吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向2-氯-3,5-二氟吡啶-4-胺(50.0 mg，0.304 mmol，1當量)及Boc
2O (132.6 mg，0.608 mmol，2當量)於二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DMAP (37.1 mg，0.304 mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈白色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(2-氯-3,5-二氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，81%)。
N-[3,5- 二氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向25 mL密封管中添加含N-(三級丁氧基羰基)-N-(2-氯-3,5-二氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，0.247 mmol，1當量)、嗎啉(25.8 mg，0.296 mmol，1.2當量)、Cs
2CO
3(241.2 mg，0.740 mmol，3當量)及XPhos Pd G3 (41.8 mg，0.049 mmol，0.2當量)之二㗁烷(3 mL)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-[3,5-二氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(72 mg，93%)。
3,5- 二氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 .在室溫下向N-[3,5-二氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.238 mmol，1當量)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TBAF (124.4 mg，0.476 mmol，2當量)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之3,5-二氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-胺(35 mg，68%)。
GJ. 2-[(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 丙 -1- 醇 
(2S)-2-([4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 ] 氧基 ) 丙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.718 mmol，1當量)及(2S)-2-羥基丙酸甲酯(357.6 mg，3.435 mmol，2當量)於DMA (10 mL，107.55 mmol，62.62當量)中之攪拌混合物中添加CuI (327.1 mg，1.718 mmol，1當量)及t-BuONa (495.2 mg，5.153 mmol，3當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (6:1)溶離，得到呈白色固體狀之(2S)-2-([4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-基]氧基)丙酸甲酯(460 mg，85%)。
(2S)-2-[(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 甲酸甲酯 .將(2S)-2-([4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-基]氧基)丙酸甲酯(400.0 mg，1.273 mmol，1當量)於DCM (10 mL)及TFA (4 mL)中之溶液在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到粗產物。所得粗混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
2-[(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 丙 -1- 醇 .將(2S)-2-[(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)氧基]丙酸甲酯(200.0 mg，0.934 mmol，1當量)及LiAlH
4(70.9 mg，1.867 mmol，2當量)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈白色固體狀之2-[(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)氧基]丙-1-醇。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
GK. 3- 胺基 -4- 氟 -N,N- 二甲基苯磺醯胺 
3- 溴 -4- 氟 -N,N- 二甲基苯磺醯胺 .在室溫下向3-溴-4-氟苯磺醯氯(600.0 mg，2.194 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加二甲胺(148.4 mg，3.291 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈白色固體狀之3-溴-4-氟-N,N-二甲基苯磺醯胺(600 mg，97%)。
N-[5-( 二甲基磺醯胺基 )-2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向3-溴-4-氟-N,N-二甲基苯磺醯胺(600.0 mg，2.127 mmol，1當量)及Cs
2CO
3(2078.7 mg，6.380 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加BocNH
2(299.0 mg，2.552 mmol，1.20當量)及XPhos Pd G3 (540.0 mg，0.638 mmol，0.30當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離，得到呈淡棕色固體狀之N-[5-(二甲基磺醯胺基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，74%)。
3- 胺基 -4- 氟 -N,N- 二甲基苯磺醯胺 .在室溫下向N-[5-(二甲基磺醯胺基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.785 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL，13.463 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
GL. 2- 氟 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 苯胺 
2- 溴 -1- 氟 -4-( 異丙基硫基 ) 苯 .在室溫下向3-溴-4-氟苯硫酚(600.0 mg，2.898 mmol，1當量)及K
2CO
3(801.0 mg，5.795 mmol，2當量)於ACN (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加2-碘丙烷(738.9 mg，4.347 mmol，1.50當量)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。藉由H-NMR監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。由此產生呈黃色油狀之2-溴-1-氟-4-(異丙基硫基)苯(600 mg，83%)。
N-[2- 氟 -5-( 異丙基硫基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向2-溴-1-氟-4-(異丙基硫基)苯(500.0 mg，2.007 mmol，1當量)及Cs
2CO
3(1961.7 mg，6.021 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加BocNH
2(282.1 mg，2.408 mmol，1.20當量)及XPhos Pd G3 (509.6 mg，0.602 mmol，0.30當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離，得到呈淡棕色固體狀之N-[2-氟-5-(異丙基硫基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，70%)。
N-[2- 氟 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向N-[2-氟-5-(異丙基硫基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.701 mmol，1當量)於DCM (3 mL，47.2 mmol，67.34當量)中之攪拌溶液中逐份添加m-CPBA (241.9 mg，1.402 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈淡黃色油狀之N-[2-氟-5-(丙烷-2-磺醯基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，67%)。
2- 氟 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 苯胺 .在室溫下向N-[2-氟-5-(丙烷-2-磺醯基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(150.0 mg，0.473 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
GM. 3- 胺基 -4- 氟 -N,N- 二甲基苯磺醯胺 
3- 溴 -4- 氟 -N,N- 二甲基苯磺醯胺 .在室溫下向3-溴-4-氟苯磺醯氯(600.0 mg，2.194 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加二甲胺(148.4 mg，3.291 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈白色固體狀之3-溴-4-氟-N,N-二甲基苯磺醯胺(600 mg，97%)。
N-[5-( 二甲基磺醯胺基 )-2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向3-溴-4-氟-N,N-二甲基苯磺醯胺(600.0 mg，2.127 mmol，1當量)及Cs
2CO
3(2078.7 mg，6.380 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加BocNH
2(299.0 mg，2.552 mmol，1.2當量)及XPhos Pd G3 (540.0 mg，0.638 mmol，0.30當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離，得到呈淡棕色固體狀之N-[5-(二甲基磺醯胺基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，74%)。
3- 胺基 -4- 氟 -N,N- 二甲基苯磺醯胺 .在室溫下向N-[5-(二甲基磺醯胺基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.785 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
GN. 4- 胺基 -5- 氟 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲腈 
4- 溴 -2- 氟 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯胺 .將2-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(100.0 mg，0.513 mmol，1當量)及NBS (100.3 mg，0.564 mmol，1.10當量)於DCM (4 mL)中之混合物在0℃下攪拌10分鐘。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 5:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之4-溴-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(75 mg，53%)。
4- 胺基 -5- 氟 -2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲腈 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(400.0 mg，1.460 mmol，1當量)及Zn(CN)
2(342.9 mg，2.920 mmol，2當量)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(PPh
3)
4(168.7 mg，0.146 mmol，0.10當量)。在130℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~50%，10 min；50%~70%，12 min；70%~95%，10 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在60% B處收集且減壓濃縮。此產生呈白色固體狀之4-胺基-5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(300 mg，93%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物42之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
GP. 3- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| GO |  | 4-胺基-2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲腈 |
4-(2- 氯 -3- 氟吡啶 -4- 基 ) 嗎啉 .向微波小瓶(20 mL)中添加含2-氯-3-氟-4-碘吡啶(1.00 g，3.89 mmol，1當量)、嗎啉(372.3 mg，4.273 mmol，1.10當量)、CuI (74.0 mg，0.388 mmol，0.1當量)、L-脯胺酸(89.5 mg，0.777 mmol，0.2當量)及K3PO4 (1.65 g，7.77 mmol，2當量)之DMSO (20 mL)，經由密封管將混合物在90℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，NH
4HCO
3/水，20%至40%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)嗎啉(143 mg)。
N-[3- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .向微波小瓶(10 mL)中添加含4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)嗎啉(130.0 mg，0.600 mmol，1當量)、胺基甲酸三級丁酯(140.6 mg，1.200 mmol，2當量)、XantPhos (104.2 mg，0.180 mmol，0.3當量)、Pd(OAc)
2(20.2 mg，0.090 mmol，0.15當量)及Cs
2CO
3(391.0 mg，1.200 mmol，2當量)之二㗁烷(2 mL)，將混合物在100℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用DCM (3×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈白色油狀之N-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(40 mg，22%)。
3- 氟 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 .將N-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.168 mmol，1當量)、TFA (0.5 mL)及DCM (2.5 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(25 mg，75%)。
GQ. 3-( 嗎啉 -4- 基 ) 環己 -1- 胺 
3-( 嗎啉 -4- 基 ) 環己 -1- 酮 .在室溫下攪拌環己烯酮(5.00 g，52.0 mmol，1當量)及嗎啉(45.30 g，52.01 mmol，1當量)於乙醇(30 ml)中之混合物5小時。藉由LCMS監測反應。反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
N-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 亞環己基 ] 羥胺 .在0℃下向3-(嗎啉-4-基)環己-1-酮(9.50 g，51.8 mmol，1當量)及碳酸鉀(1.43 g，10.4 mmol，0.20當量)於乙醇(30 ml)中之攪拌混合物中添加羥胺鹽酸鹽(4.00 g，57.5 mmol，1.11當量)後維持30分鐘，且升溫至室溫後維持16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮混合物，得到粗產物。在室溫下攪拌粗產物、THF (100 mL)及己烷(100 mL)持續5小時。過濾所得混合物，用THF:己烷=1:1 (100 mL)洗滌濾餅。濾餅不經進一步純化即用於下一步驟。
3-( 嗎啉 -4- 基 ) 環己 -1- 胺 .在0℃下向250 mL圓底燒瓶中添加N-[3-(嗎啉-4-基)亞環己基]羥胺(2.50 g，12.6 mmol，1當量)、THF (100 mL)及LiAlH
4(957.2 mg，25.22 mmol，2當量)，將反應物升溫至室溫且回流16小時。藉由LCMS監測反應。將混合物冷卻至0℃且用15% NaOH溶液淬滅。混合物經過濾且用MeOH (100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗產物。
GR. 3- 氟 -2- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
6- 氯 -3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(1000.0 mg，6.306 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Selectfluor (2457.2 mg，6.936 mmol，1.10當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用DCM (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(260 mg，23%)。
3- 氟 -2- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向6-氯-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-胺(200.0 mg，1.133 mmol，1當量)及嗎啉(9867.7 mg，113.263 mmol，100當量)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中逐份添加XPhos Pd G3 (95.9 mg，0.113 mmol，0.10當量)及Cs
2CO
3(738.1 mg，2.265 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-60% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物在48% B處收集且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之3-氟-2-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-胺(100 mg，39%)。
GS. 3-(4- 胺基 -2- 乙基 -5- 氟苯基 )-1- 甲基吡啶 -2- 酮 
4- 溴 -5- 乙基 -2- 氟苯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向5-乙基-2-氟苯胺(300.0 mg，2.156 mmol，1當量)及NBS (460.4 mg，2.587 mmol，1.20當量)之攪拌混合物中逐滴添加DCM (9 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由H-NMR監測反應。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈紫色油狀之4-溴-5-乙基-2-氟苯胺(193.9 mg，41.)。
3-(4- 胺基 -2- 乙基 -5- 氟苯基 )-1- 甲基吡啶 -2- 酮 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-5-乙基-2-氟苯胺(100.0 mg，0.459 mmol，1當量)及1-甲基-2-氧代基吡啶-3-基酸(105.2 mg，0.688 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中逐滴/逐份添加Pd(PPh
3)
4(53.0 mg，0.046 mmol，0.10當量)、K
2CO
3(126.8 mg，0.917 mmol，2當量)及水(0.4 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，20% B-40% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在33% B處收集且減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之3-(4-胺基-2-乙基-5-氟苯基)-1-甲基吡啶-2-酮(65 mg，58%)。
GT. 1-[4-(3- 胺基 -5- 乙基 -4- 氟苯基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙烯酮 
1-[4-(3- 胺基 -5- 氯 -4- 氟苯基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙酮 .向5-溴-3-氯-2-氟苯胺(500.0 mg，2.228 mmol，1當量)及1-(哌𠯤1-基)乙酮(342.6 mg，2.673 mmol，1.2當量)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(615.7 mg，4.455 mmol，2當量)、CuI (127.3 mg，0.668 mmol，0.3當量)及L-脯胺酸(153.9 mg，1.337 mmol，0.6當量)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，5%至60%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈棕色固體狀之1-[4-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)哌𠯤1-基]乙酮(150 mg，25%)。
N-[5-(4- 乙醯基哌 𠯤 1- 基 )-3- 氯 -2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .向1-[4-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)哌𠯤1-基]乙酮(160.0 mg，0.589 mmol，1當量)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加Boc
2O (642.6 mg，2.944 mmol，5當量)及Et
3N (11.9 mg，0.118 mmol，0.20當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。向所得混合物中添加10 ml水且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
N-[5-(4- 乙醯基哌 𠯤 1- 基 )-3- 乙烯基 -2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[5-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3-氯-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(270.0 mg，0.726 mmol，1當量)於IPA (3 mL)及H
2O (0.6 mL)中之溶液中添加三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧硼𠮿(176.0 mg，1.089 mmol，1.50當量)、Cs
2CO
3(709.8 mg，2.178 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl
2(106.3 mg，0.145 mmol，0.20當量)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用DCM (2×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-[5-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3-乙烯基-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg)。
N-[5-(4- 乙醯基哌 𠯤 1- 基 )-3- 乙基 -2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在氮氣氛圍下在25 mL 2頸圓底燒瓶中向N-[5-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3-乙烯基-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(150.0 mg，0.413 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (219.6 mg，2.064 mmol，5當量)。在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣球將混合物氫化2小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。過濾所得混合物，用DCM (2×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之N-[5-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3-乙基-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(140 mg，93%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
1-[4-(3- 胺基 -5- 乙基 -4- 氟苯基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙酮 .向N-[5-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3-乙基-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(140.0 mg，0.383 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)，在室溫下攪拌混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之1-[4-(3-胺基-5-乙基-4-氟苯基)哌𠯤1-基]乙酮(100 mg，98%)。
GU. 5-(2- 乙氧基吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯胺 
向4-溴-2-乙氧基吡啶(200 mg，0.99 mmol，1當量)、3-胺基-4-氟苯基酸(0.184 g，1.19 mmol，1.2當量)、Na2CO3 (0.315 g，2.97 mmol，3當量)及PdCl2(dppf) (0.072 g，0.099 mmol，0.1當量)之混合物中添加3:1二㗁烷:水(3.3 mL)。將反應混合物脫氣且在80℃下攪拌。將粗反應混合物稀釋於EtOAc中且用鹽水洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。使用矽膠層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化粗反應物，得到呈白色固體狀之5-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-氟苯胺(112 mg，49%)。
GV. 1-[4-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 ] 乙酮 
4-[4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 ]-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在-78℃下在氮氣氛圍下將N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.718 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液用丁基鋰(275.0 mg，4.294 mmol，2.50當量)處理2小時，接著在-78℃下逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸三級丁酯(410.7 mg，2.061 mmol，1.20當量)。藉由LCMS監測反應。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(1×2 100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，14%)。
4-[4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 氟吡啶 -2- 基 ]-4- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下向4-[4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-基]-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.729 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST (2 mL)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用DCM (3×200 mL)萃取。合併之有機層用水(1×1 200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-[4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-基]-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，83%)。不純，按原樣用於下一步驟。
5- 氟 -2-(4- 氟哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 .在室溫下向4-[4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-基]-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.605 mmol，1當量)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加THF (4.5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱120 g；移動相A：水(10MMoL/L NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：60mL/min；梯度：0%至5%於30 min內；254/220 nm。含有所需產物之分餾物係在5% B處收集且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-氟-2-(4-氟哌啶-4-基)吡啶-4-胺(120 mg，93%)。產物不純。不純，按原樣用於下一步驟。
1-[4-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 ] 乙酮 .在室溫下在空氣氛圍下向5-氟-2-(4-氟哌啶-4-基)吡啶-4-胺(120.0 mg，0.563 mmol，1當量)及乙酸酐(28.7 mg，0.281 mmol，0.50當量)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(170.8 mg，1.688 mmol，3當量)。在50℃下在空氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱120 g；移動相A：水(10MMoL/L NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：60mL/min；梯度：10%至30%於30 min內；254/220 nm。含有所需產物之分餾物係在20% B處收集且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之1-[4-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-基]乙酮(80 mg，56%)。
GW. 5-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1- 甲基 -6- 氧代基吡啶 -2- 甲腈 
5- 溴 -2- 氰基吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 .在0℃下向5-溴吡啶-2-甲腈(2500.0 mg，13.661 mmol，1當量)及過氧化脲(2698.6 mg，28.687 mmol，2.10當量)於DCM (50 mL)中之混合物中逐滴添加三氟乙酸酐(5737.5 mg，27.321 mmol，2當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。將所得混合物倒入0.5 M HCl溶液(100 mL)中且用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-氰基吡啶-1-鎓-1-醇鹽(2600 mg，96%)。
5- 溴 -6- 側氧基 -1H- 吡啶 -2- 甲腈 .在0℃下向5-溴-2-氰基吡啶-1-鎓-1-醇鹽(1000.0 mg，5.025 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4221.0 mg，20.100 mmol，4當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物32小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4NCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5% B至40% B於30 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在21% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之5-溴-6-側氧基-1H-吡啶-2-甲腈(600 mg，60%)。
5- 溴 -1- 甲基 -6- 氧代基吡啶 -2- 甲腈 .在室溫下向5-溴-6-側氧基-1H-吡啶-2-甲腈(240.0 mg，1.206 mmol，1當量)及K
2CO
3(200.0 mg，1.447 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加CH
3I (171.2 mg，1.206 mmol，1當量)、XantPhos (16.0 mg，0.028 mmol，0.40當量)及K
2CO
3(200.0 mg，1.447 mmol，1.20當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物48小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4NCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：25% B至55% B於30 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在45% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-溴-1-甲基-6-氧代基吡啶-2-甲腈(200 mg，78%)。
5-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-1- 甲基 -6- 氧代基吡啶 -2- 甲腈 .在室溫下在氮氣氛圍下向1-甲基-6-氧代基吡啶-2-甲腈(170.0 mg，1.267 mmol，1當量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(360.6 mg，1.521 mmol，1.20當量)於DMF (4 mL)及H
2O (1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(PPh
3)
4(146.45 mg，0.127 mmol，0.10當量)及K
2CO
3(350.31 mg，2.535 mmol，2當量)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物6小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH4NCO3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：30% B至65% B於30 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在40% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基-6-氧代基吡啶-2-甲腈(130 mg，42%)。
GX. 1-[4-(4- 胺基 -3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙烯酮 
2-[2-(4- 乙醯基哌 𠯤 1- 基 )-3,5- 二氟吡啶 -4- 基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮 .在室溫下向25 mL密封管中添加含2-(2-氯-3,5-二氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(1.00 g，3.39 mmol，1當量)、1-(哌𠯤1-基)乙酮(0.52 g，4.1 mmol，1.2當量)、Cs
2CO
3(3.32 g，10.2 mmol，3當量)及XPhos Pd G3 (0.57 g，0.68 mmol，0.2當量)之二㗁烷(10 mL)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物0.5小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-[2-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3,5-二氟吡啶-4-基]異吲哚-1,3-二酮。
1-[4-(4- 胺基 -3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙酮 .在室溫下向2-[2-(4-乙醯基哌𠯤1-基)-3,5-二氟吡啶-4-基]異吲哚-1,3-二酮(110.0 mg，0.285 mmol，1當量)於乙醇(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NH
2NH
2.H
2O (142.5 mg，2.847 mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 12:1)純化，得到呈黃色固體狀之1-[4-(4-胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)哌𠯤1-基]乙酮(55 mg，75%)。
GY. 1-[4-(4- 胺基 -6- 乙基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙酮 
2- 乙烯基 -3- 氟吡啶 -4- 胺 .將2-氯-3-氟吡啶-4-胺(1000.0 mg，6.824 mmol，1當量)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1261.2 mg，8.188 mmol，1.20當量)、Pd(PPh
3)
4(1577.0 mg，1.365 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(4446.5 mg，13.647 mmol，2當量)於二㗁烷(8 mL)中之混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈暗黃色油狀之2-乙烯基-3-氟吡啶-4-胺(660 mg，70%)。
2- 乙基 -3- 氟吡啶 -4- 胺 .在氮氣氛圍下在100 mL圓底燒瓶中向2-乙烯基-3-氟吡啶-4-胺(660.0 mg，4.778 mmol，1當量)於5 mL MeOH中之溶液中添加Pd/C (10%, 2542.2 mg)。混合物使用氫氣球在室溫下在氫氣氛圍下氫化16小時，經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:3)溶離，得到呈黃色固體狀之2-乙基-3-氟吡啶-4-胺(580 mg，87%)。
2-(2- 乙基 -3- 氟吡啶 -4- 基 ) 異吲哚 -1,3- 二酮 .將2-乙基-3-氟吡啶-4-胺(580.0 mg，4.138 mmol，1當量)及鄰苯二甲酸酐(1838.8 mg，12.414 mmol，3當量)於AcOH (20 mL)中之混合物在120℃下在空氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色油狀之2-(2-乙基-3-氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(430 mg，38%)。
4-(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 )-2- 乙基 -3- 氟吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 .將2-(2-乙基-3-氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(430.0 mg，1.591 mmol，1當量)及mCPBA (823.7 mg，4.773 mmol，3當量)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色油狀之4-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)-2-乙基-3-氟吡啶-1-鎓-1-醇鹽(320 mg，70%)。
2-(6- 氯 -2- 乙基 -3- 氟吡啶 -4- 基 ) 異吲哚 -1,3- 二酮 .將4-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)-2-乙基-3-氟吡啶-1-鎓-1-醇鹽(320.0 mg，1.118 mmol，1當量)及POCl
3(1714.0 mg，11.179 mmol，10當量)之混合物在110℃下在空氣氛圍下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色油狀之2-(6-氯-2-乙基-3-氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(200 mg，59%)。
6- 氯 -2- 乙基 -3- 氟吡啶 -4- 胺 .將2-(6-氯-2-乙基-3-氟吡啶-4-基)異吲哚-1,3-二酮(170.0 mg，0.558 mmol，1當量)及水合肼(85%) (279.3 mg，5.579 mmol，10當量)於EtOH (10 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈白色固體狀之6-氯-2-乙基-3-氟吡啶-4-胺(90 mg，92%)。
1-[4-(4- 胺基 -6- 乙基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 1- 基 ] 乙酮 .將6-氯-2-乙基-3-氟吡啶-4-胺(92.0 mg，0.527 mmol，1當量)、1-(哌𠯤1-基)乙酮(675.4 mg，5.269 mmol，10當量)及DIEA (204.3 mg，1.581 mmol，3當量)之混合物在200℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色油狀之1-[4-(4-胺基-6-乙基-5-氟吡啶-2-基)哌𠯤1-基]乙酮(100 mg，71%)。
GZ. 2- 乙基 -3- 氟 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
將6-氯-2-乙基-3-氟吡啶-4-胺(125.0 mg，0.716 mmol，1當量)、嗎啉(623.7 mg，7.159 mmol，10當量)及DBU (327.0 mg，2.148 mmol，3當量)之混合物在230℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
HA. 4- 乙炔基 -2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯胺 
2-[4- 溴 -2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯胺(400.0 mg，1.454 mmol，1當量)及鄰苯二甲醯亞胺(641.8 mg，4.362 mmol，3當量)於AcOH (20 mL，349.0 mmol，240當量)中之攪拌混合物中。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10/1至2/1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之2-[4-溴-2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯基]異吲哚-1,3-二酮(406 mg，69%)。
2-[2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 )-4-[2-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 苯基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[4-溴-2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯基]異吲哚-1,3-二酮(400.0 mg，0.987 mmol，1當量)及乙炔基三甲基矽烷(193.9 mg，1.974 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(8 mL，94.4 mmol，95.7當量)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(dppf)Cl
2(72.2 mg，0.099 mmol，0.1當量)及CuI (37.6 mg，0.197 mmol，0.2當量)。在室溫下向以上混合物中逐滴添加TEA (400.0 mg，3.953 mmol，4當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用1-50%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.360 g，86%)。
2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 )-4-[2-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 苯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[2-氟-5-(嗎啉-4-基)-4-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯基]異吲哚-1,3-二酮(360.0 mg，0.854 mmol，1當量)及NH
2NH
2.H
2O (427.5 mg，8.540 mmol，10當量)於EtOH (12 mL，206.562 mmol)中之攪拌混合物中。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5/1至1/1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-氟-5-(嗎啉-4-基)-4-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯胺(130 mg，52%)。
4- 乙炔基 -2- 氟 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-氟-5-(嗎啉-4-基)-4-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯胺(100.0 mg，0.342 mmol，1當量)及TBAF (178.8 mg，0.684 mmol，2當量)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=4/1)純化，得到呈黃色固體狀之4-乙炔基-2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯胺(53 mg，70%)。
HB. 4- 胺基 -5- 氟 -2-[8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 苯甲腈 
N-(5- 氯 -4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-胺基-2-氯-5-氟苯甲腈(1.00 g，5.86 mmol，1當量)及Boc
2O (2559.0 g，11.725 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加DMAP (71.6 mg，0.586 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由H-NMR監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (7:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，95%)。
N-(4- 氰基 -2- 氟 -5-[8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.739 mmol，1當量)及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(100.3 mg，0.887 mmol，1.20當量)於二㗁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3 (125.1 mg，0.148 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(481.5 mg，1.478 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之N-(4-氰基-2-氟-5-[8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，62%)。
4- 胺基 -5- 氟 -2-[8- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 苯甲腈 .在室溫下向N-(4-氰基-2-氟-5-[8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基)胺基甲酸三級丁酯(160.0 mg，0.461 mmol，1當量)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之4-胺基-5-氟-2-[8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯甲腈(80 mg，75%)。
HC. 4- 胺基 -5- 氟 -2-[(3S)-3- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 苯甲腈 
N-( 三級丁氧基羰基 )-N-(5- 氯 -4- 氰基 -2- 氟苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-胺基-2-氯-5-氟苯甲腈(500.0 mg，2.931 mmol，1當量)及TEA (889.9 mg，8.794 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Boc
2O (3198.8 mg，14.657 mmol，5當量)。在110℃下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (9:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，46%)。
N-[4- 氰基 -2- 氟 -5-[(3S)-3- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向N-(三級丁氧基羰基)-N-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(400.0 mg，1.079 mmol，1當量)及(3S)-3-甲基嗎啉(218.2 mg，2.157 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Cs
2CO
3(1054.4 mg，3.236 mmol，3當量)及XPhos Pd G3 (182.6 mg，0.216 mmol，0.20當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離，得到呈白色固體狀之N-[4-氰基-2-氟-5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，41%)。
4- 胺基 -5- 氟 -2-[(3S)-3- 甲基嗎啉 -4- 基 ] 苯甲腈 .在室溫下向N-[4-氰基-2-氟-5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.298 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TBAF (233.9 mg，0.895 mmol，3當量)。在100℃下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (40:1)溶離，得到呈灰色固體狀之4-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]苯甲腈(60 mg，86%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物56之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
HE. 5- 氟 -2-(3- 甲基氧雜環己烷 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| HD |  | (S)-4-胺基-5-氟-2-(3-甲基(N-嗎啉基))苯甲腈 |
N-[5- 氟 -2-(4- 羥基 -3- 甲基氧雜環己烷 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，3.44 mmol，1當量)於THF(15 mL)中之溶液在-78℃下在氮氣氛圍下用正丁基鋰(550.1 mg，8.588 mmol，2.50當量)處理2小時，接著在-78℃下在氮氣氛圍下持續2小時逐滴添加3-甲基氧雜環己烷-4-酮(980.2 mg，8.588 mmol，2.50當量)。藉由LCMS監測反應。其為先導反應。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(1×1 100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[5-氟-2-(4-羥基-3-甲基氧雜環己烷-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，36%)。
N-[5- 氟 -2-(3- 甲基 -3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[5-氟-2-(4-羥基-3-甲基氧雜環己烷-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(400.0 mg，1.226 mmol，1當量)於苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加柏傑士試劑(Burgess reagent) (876.2 mg，3.677 mmol，3當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[5-氟-2-(3-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，53%)。
N-[5- 氟 -2-(3- 甲基氧雜環己烷 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[5-氟-2-(3-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.973 mmol，1當量)於MeOH (6 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (20.7 mg，0.195 mmol，0.20當量)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (1:1)溶離。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[5-氟-2-(3-甲基氧雜環己烷-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(230 mg，76%)。
5- 氟 -2-(3- 甲基氧雜環己烷 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺 .在室溫下向N-[5-氟-2-(3-甲基氧雜環己烷-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(220.0 mg，0.709 mmol，1當量)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-氟-2-(3-甲基氧雜環己烷-4-基)吡啶-4-胺(180 mg，120%)。不經進一步純化即按原樣使用。
HF. 4-(5- 乙氧基嘧啶 -2- 基 )-2- 氟苯胺 
N-[2- 氟 -4-(5- 羥基嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.97 mmol，1當量)及t2-溴嘧啶-5-醇(0.88 g，3.9 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷(16 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(PPh
3)
4(342.7 mg，0.297 mmol，0.10當量)、H
2O (4)及K
2CO
3(819.7 mg，5.931 mmol，2當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~35%，10 min；35%~75%，12 min；75%~95%，10 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮。此產生呈淡黃色固體狀之N-[2-氟-4-(5-羥基嘧啶-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，17%)。
N-[4-(5- 乙氧基嘧啶 -2- 基 )-2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[2-氟-4-(5-羥基嘧啶-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(250.0 mg，0.819 mmol，1當量)及碘乙烷(121.0 mg，1.638 mmol，2當量)於DMF (8 mL)中之攪拌混合物中逐份添加K
2CO
3(226.3 mg，1.638 mmol，2當量)。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用DCM (3×30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~55%，10 min；55%~75%，12 min；75%~95%，10 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在65% B處收集且減壓濃縮。此產生呈白色固體狀之N-[4-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，73%)。
4-(5- 乙氧基嘧啶 -2- 基 )-2- 氟苯胺 .將N-[4-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.600 mmol，1當量)及TFA (1 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌5分鐘。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，120 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：65 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~45%，10 min；45%~75%，12 min；75%~95%，10 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在69% B處收集且減壓濃縮。此產生呈白色固體狀之4-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-氟苯胺(130 mg，93%)。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物58之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
HH. 4-(2- 乙氧基吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| HG |  | 2-((4-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇 |
N-[4-(2- 乙氧基吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(800.0 mg，2.372 mmol，1當量)及4-溴-2-乙氧基吡啶(575.2 mg，2.847 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加K
2CO
3(655.8 mg，4.745 mmol，2當量)、Pd(PPh
3)
4(548.3 mg，0.474 mmol，0.20當量)及H
2O (2 mL)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~35%，10 min；35%~75%，12 min；75%~95%，10 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮。此產生呈淡黃色油狀之N-[4-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(750 mg，95%)。
4-(2- 乙氧基吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯胺 .將N-[4-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(750.0 mg，2.256 mmol，1當量)及TFA (1 mL)於DCM (10 mL)中之化合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌5分鐘。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~55%，10 min；55%~75%，12 min；75%~95%，10 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在65% B處收集且減壓濃縮。此產生呈白色固體狀之4-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-氟苯胺(550 mg，105%)。按原樣使用。
下表中所示之中間物的製備遵循針對中間物59之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物。
HK. 6- 氟 -1- 甲基吲唑 -5- 胺 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| HI |  | 4-胺基-5-氟-1'-甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮 |
| HJ |  | 5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺 |
N-(6- 氟 -1- 甲基吲唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-6-氟-1-甲基吲唑(30.0 mg，0.131 mmol，1當量)及胺基甲酸三級丁酯(23.0 mg，0.196 mmol，1.50當量)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加XPhos Pd G3 (22.2 mg，0.026 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(85.4 mg，0.262 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (2×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，40% B-75% B梯度於25 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在58% B處收集且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之N-(6-氟-1-甲基吲唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(332 mg，96%)。
6- 氟 -1- 甲基吲唑 -5- 胺 .在0℃下向N-(6-氟-1-甲基吲唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(332.0 mg，1當量)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (3 mL)。在0℃下攪拌反應混合物16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g，移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，8 min，25%-55% B梯度於25 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在39% B處收集且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之6-氟-1-甲基吲唑-5-胺(189.6 mg，92%)。
HL. 4-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 
5- 氟 -2-( 哌 𠯤 1- 基 ) 吡啶 -4- 胺 .在室溫下向50 mL密封管中添加2-氯-5-氟吡啶-4-胺(4.00 g，27.3 mmol，1當量)及哌𠯤(6.00 g，69.7 mmol，2.55當量)。在200℃下攪拌純反應物2小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
4-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向5-氟-2-(哌𠯤1-基)吡啶-4-胺(4.00 g，20.4 mmol，1當量)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中逐滴添加Boc
2O (8.90 g，40.8 mmol，2當量)及TEA (4.13 g，40.8 mmol，2當量)。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至1:1)溶離，得到呈淡棕色固體狀之4-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.9 g，65%)。
HM. 1-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 胺 
在室溫下向N-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.651 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。殘餘物/粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱，C18，120g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：10% B至30% B於20 min內；偵測器，220 nm，監測器，254 nm，在20% B處收集所需產物)，得到呈黃色油狀之1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-胺(100 mg，74%)。
HW. 2-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-2- 甲基丙酸 
| 中間物 | 結構 | 化合物名稱 |
| HN |  | 5-氟-2-(1-甲基環丙氧基)吡啶-4-胺 |
| HO |  | 1-(4-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮 |
| HP |  | 5-氟-2-異丙基吡啶-4-胺 |
| HQ |  | 5-氟-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶-4-胺 |
| HR |  | 4-胺基-5-氟-N,N-二甲基吡啶甲醯胺 |
| HS |  | 5-氟-N 2-異丙基吡啶-2,4-二胺 |
| HT |  | (R)-5-氟-2-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-4-胺 |
| HU |  | (S)-5-氟-2-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-4-胺 |
| HV |  | 2-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)丙-1-醇 |
2-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-2- 甲基丙腈 .在0℃下在氮氣氛圍下向2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(1000.0 mg，4.672 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (280.3 mg，11.680 mmol，2.50當量, 60%)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時且在0℃下在氮氣氛圍下逐滴添加MeI (1657.9 mg，11.680 mmol，2.50當量)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由H-NMR監測反應。所需產物可藉由H-NMR偵測。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH4NCO3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於30 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在35% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙腈(900 mg，80%)。
N-[4-(1- 氰基 -1- 甲基乙基 )-2- 氟苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向2-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙腈(200.0 mg，0.826 mmol，1當量)及胺基甲酸三級丁酯(116.1 mg，0.991 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(37.1 mg，0.165 mmol，0.20當量)、XantPhos (191.2 mg，0.330 mmol，0.40當量)及Cs
2CO
3(538.3 mg，1.652 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色油狀之N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(210 mg，91%)。
2-(4- 胺基 -3- 氟苯基 )-2- 甲基丙酸 .在室溫下向N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯(160.0 mg，0.575 mmol，1當量)於H
2O (5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (5 mL)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1%甲酸)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 B至35 B於7 min內；220 nm；RT1：6.78；RT2：；注射體積：ml；運行數目：；)。減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-(4-胺基-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(75 mg，66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.7, 8.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.40 (s, 6H)。
HX. 2-[1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 ) 吡唑 -3- 基 ]-2- 甲基丙酸乙酯 
2-(1-[[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 ] 吡唑 -3- 基 ) 乙酸乙酯 .在室溫下在空氣氛圍下向2-(1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(1.00 g，6.49 mmol，1當量)及DIEA (4.19 g，32.4 mmol，5當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加SEMCl (1.19 g，7.14 mmol，1.10當量)。攪拌所得混合物1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(10 mM NH
4HCO
3)，50%至75%梯度於20 min內；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色油狀之2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)乙酸乙酯(1.35 g，73%)。
2- 甲基 -2-(1-[[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 ] 吡唑 -3- 基 ) 丙酸乙酯 .將2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)乙酸乙酯(1.35 g，4.75 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液在0℃下在空氣氛圍下持續5分鐘，接著在0℃下逐滴添加NaH (0.28 g，12 mmol，2.50當量)。在0℃下經0.5小時向以上混合物中逐滴添加MeI (1.68 g，11.9 mmol，2.50當量)。在室溫下再攪拌所得混合物2小時。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗產物2-甲基-2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)丙酸乙酯(700 mg，47%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
2- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸乙酯 .在室溫下在空氣氛圍下向2-甲基-2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)丙酸乙酯(700.0 mg，2.240 mmol，1當量)及TFA (5 mL)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中持續2小時。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 7。所得混合物用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗產物2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)丙酸乙酯(200 mg，49%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
2-[1-(4- 胺基 -3- 氟苯基 ) 吡唑 -3- 基 ]-2- 甲基丙酸乙酯 .將2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)丙酸乙酯(110.0 mg，0.604 mmol，1當量)、2-氟-4-碘苯胺(157.4 mg，0.664 mmol，1.10當量)、CuI (11.5 mg，0.060 mmol，0.10當量)、L-脯胺酸(13.9 mg，0.121 mmol，0.20當量)及K3PO4 (384.4 mg，1.811 mmol，3當量)於DMSO (5 mL)中之混合物在120℃下在空氣氛圍下攪拌16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]-2-甲基丙酸乙酯(90 mg，51%)。
HY. 1-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,2- 二氟乙醇 
N-[2-(2,2- 二氟乙醯基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將N-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，3.44 mmol，1當量)及n-BuLi (550.1 mg，8.588 mmol，2.50當量)於THF (20 mL)中之溶液在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在-78℃下經30分鐘向以上混合物中逐滴添加2,2-二氟乙酸甲酯(0.95 g，8.6 mmol，2.50當量)。在-78℃下攪拌所得混合物4小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加飽和NH
4Cl (水溶液) (50 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱120 g；移動相A：水(10 MMoL/L NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50%於40 min內；254/220 nm。含有所需產物之分餾物係在35% B處收集且減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之N-[2-(2,2-二氟乙醯基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(800 mg，80%)。
N-[2-(2,2- 二氟 -1- 羥乙基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將N-[2-(2,2-二氟乙醯基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(176.0 mg，0.606 mmol，1當量)及NaBH
4(68.8 mg，1.819 mmol，3當量)於MeOH (5 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 4:1)純化，得到呈白色固體狀之N-[2-(2,2-二氟-1-羥乙基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，56%)。
1-(4- 胺基 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-2,2- 二氟乙醇 .將N-[2-(2,2-二氟-1-羥乙基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.684 mmol，1當量)於TFA (4 mL)及DCM (10 mL)中之溶液在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。此產生呈白色固體狀之1-(4-胺基-5-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
HZ. 4- 氟 -6-( 氧雜環己烷 -4- 基氧基 ) 吡啶 -3- 胺 
5- 溴 -4- 氟 -2-( 氧雜環己烷 -4- 基氧基 ) 吡啶 .在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-4-氟-1H-吡啶-2-酮(100.0 mg，0.521 mmol，1當量)，5-溴-4-氟-1H-吡啶-2-酮(100.0 mg，0.521 mmol，1當量)及PPh3 (273.2 mg，1.042 mmol，2當量)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (210.8 mg，1.042 mmol，2當量)。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化，得到呈粉紅色固體狀之5-溴-4-氟-2-(氧雜環己烷-4-基氧基)吡啶(127 mg，88%)。
N-[4- 氟 -6-( 氧雜環己烷 -4- 基氧基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將5-溴-4-氟-2-(氧雜環己烷-4-基氧基)吡啶(350.0 mg，1.268 mmol，1當量)、BocNH
2(178.2 mg，1.521 mmol，1.20當量)、RockPhos (59.4 mg，0.127 mmol，0.10當量)及Cs
2CO
3(1239.1 mg，3.803 mmol，3當量)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。所需產物可由LCMS偵測。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
4- 氟 -6-( 氧雜環己烷 -4- 基氧基 ) 吡啶 -3- 胺 .在室溫下在空氣氛圍下向N-[4-氟-6-(氧雜環己烷-4-基氧基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.224 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。攪拌所得混合物2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-氟-6-(氧雜環己烷-4-基氧基)吡啶-3-胺(40 mg，84%)。
IA. 5- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -4- 胺 
N-[5- 氟 -2-( 羥甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(573.0 mg，2.120 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加LiAlH
4(120.7 mg，3.180 mmol，1.50當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所需產物可由LCMS偵測。使混合物返回至室溫。反應物在室溫下用水(10 mL)淬滅且用水稀釋至100 mL。用EtOAc (2×250 mL)萃取所得混合物，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:2)溶離，得到呈黃色油狀之N-[5-氟-2-(羥甲基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(373 mg，73%)。
2-( 溴甲基 )-5- 氟吡啶 -4- 胺 .在0℃下在氮氣氛圍下向N-[5-氟-2-(羥甲基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(373.0 mg，1.540 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之攪拌混合物中逐份添加PBr3 (500.1 mg，1.848 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所需產物可由LCMS偵測。使混合物返回至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-(溴甲基)-5-氟吡啶-4-胺(169 mg，54%)。
N-[2-( 溴甲基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將2-(溴甲基)-5-氟吡啶-4-胺(80.0 mg，0.390 mmol，1當量)、Boc
2O (425.8 mg，1.951 mmol，5當量)及DMAP (19.1 mg，0.156 mmol，0.40當量)於THF (4 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 4:1)純化，得到呈黃色粗固體狀之N-[2-(溴甲基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(80 mg，35%)。
N-[5- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .將N-[2-(溴甲基)-5-氟吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg)、N-[2-(溴甲基)-5-氟吡啶-4-基]-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg)、2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(214.0 mg)及CuI (100.0 mg)於NMP (4 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2×80 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 3:1)純化，得到呈黃色粗固體狀之N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(20 mg，14%)。
5- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -4- 胺 .將N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，0.136 mmol，1當量)及TFA (1 mL，13.463 mmol，99.04當量)於DCM (1 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色粗固體狀之5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-胺(44 mg，167%)。按原樣使用。
實例 2 製備化合物 100 
7-[(2- 氟苯基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 醇 .在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加含7-氯-1,6-㖠啶-2-醇(3 g，16.612 mmol，1當量)、2-氟苯胺(2.03 g，18.273 mmol，1.10當量)、Pd(OAc)
2(0.37 g，1.661 mmol，0.10當量)、XantPhos (1.92 g，3.322 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(16.24 g，49.837 mmol，3當量)之二㗁烷(40 mL)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×400 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (12:1)溶離，得到呈棕色固體狀之7-[(2-氟苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-醇(3.2g, 75%)。
2- 氯 -N-(2- 氟苯基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加含7-[(2-氟苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-醇(3.20 g，12.537 mmol，1當量)、PPh
3(9.86 g，37.610 mmol，3當量)及CCl
4(5.79 g，37.610 mmol，3當量)之DCE (40 mL)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用NaHCO
3淬滅反應物。用DCM (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(2-氟苯基)-1,6-㖠啶-7-胺(1.2g, 35%)。
4-([7-[(2- 氟苯基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向25 mL密封管中添加2-氯-N-(2-氟苯基)-1,6-㖠啶-7-胺(100 mg，0.365 mmol，1當量)及4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(86.13 mg，0.402 mmol，1.10當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。此產生呈黃色固體狀之4-([7-[(2-氟苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-基](甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，51%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
N7-(2- 氟苯基 )-N2- 甲基 -N2-( 哌啶 -4- 基 )-1,6- 㖠啶 -2,7- 二胺 ( 化合物 100).在室溫下向4-([7-[(2-氟苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-基](甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.177 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(3 mL，98.736 mmol，557.30當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由TLC監測反應。在室溫下用NaHCO
3淬滅反應物。用DCM (3×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×15 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上3.2g NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：90 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-50% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在45% B處收集且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之N7-(2-氟苯基)-N2-甲基-N2-(哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2,7-二胺(39.1 mg)。
實例 3 製備化合物 101 及 112 
4-[(2- 甲氧基 -2- 氧代基乙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(10 g，49.930 mmol，1當量)及2-溴乙酸甲酯(6.11 g，39.941 mmol，0.80當量)之攪拌混合物中逐份添加DIEA (19.36 g，149.795 mmol，3當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由TLC監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5/1至1/1)溶離，得到呈淺黃色油狀之4-[(2-甲氧基-2-氧代基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4 g，29%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) (2- 甲氧基 -2- 氧代基乙基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(1.12 g，5.627 mmol，0.90當量)及4-[(2-甲氧基-2-氧代基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.70 g，6.242 mmol，1當量)之攪拌混合物中逐份添加DIEA (2.42 g，18.724 mmol，3當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，50% B-75% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在70% B處收集且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (2-甲氧基-2-氧代基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，29%)。
2-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (2-甲氧基-2-氧代基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(20 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。藉由LCMS監測反應。此產生呈黃色固體狀之2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(600 mg)。
2-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸甲酯 ( 化合物 112).在室溫下在氮氣氛圍下向2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(500 mg，1.493 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(340.40 mg，1.643 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(50.29 mg，0.224 mmol，0.15當量)、XantPhos (259.24 mg，0.448 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(973.18 mg，2.987 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，50% B-70% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在65% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(200 mg，26%)。
[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 101).在室溫下向2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(10 mg，0.020 mmol，1當量)於THF及H
2O中之攪拌溶液中添加LiOH (1.42 mg，0.059 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由TLC監測反應。用檸檬酸將混合物/殘餘物酸化至pH 4。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(10 mg)，得到呈淡黃色固體狀之[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙酸(2 mg，21%)。
化合物111、120、125、126、176及178係藉由如針對化合物101之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 4 製備化合物 119 。 
2-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸甲酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)(哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(來自化合物101之合成的步驟3，120 mg，0.358 mmol，1當量)及HCHO (16.14 mg，0.538 mmol，1.50當量)於THF (15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TEA (72.54 mg，0.717 mmol，2當量)及NaBH(OAc)
3(113.95 mg，0.538 mmol，1.50當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，40% B-55% B梯度於15 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在45% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(90 mg，72%)。
2-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ](1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(100 mg，0.287 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(65.34 mg，0.315 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(9.65 mg，0.043 mmol，0.15當量)、XantPhos (49.76 mg，0.086 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(186.81 mg，0.573 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，60% B-95% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在90% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(50 mg，34%)。
[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ](1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 119).在室溫下向2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(200 mg，0.385 mmol，1當量)於THF (25 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiOH (46.09 mg，1.925 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淺綠色固體狀之甲酸；[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙酸(150.4 mg，71%)。
化合物132及170係遵循如針對化合物119之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 5 製備化合物 144 。 
2-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )(1- 乙基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)(哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(來自化合物101之合成的步驟3，300 mg，0.896 mmol，1當量)及TEA (272.02 mg，2.688 mmol，3當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加碘乙烷(139.75 mg，0.896 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-55% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在48% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)(1-乙基哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(180 mg，55%)。
2-[(1- 乙基哌啶 -4- 基 )[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (1-乙基哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯(180 mg，0.496 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(113.07 mg，0.546 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(16.71 mg，0.074 mmol，0.15當量)、XantPhos (86.11 mg，0.149 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(323.25 mg，0.992 mmol，2當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-60% B梯度於25 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在55% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[(1-乙基哌啶-4-基)[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]乙酸甲酯(200 mg，76%)。
[(1- 乙基哌啶 -4- 基 )[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 144).在室溫下向2-[(1-乙基哌啶-4-基)[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]乙酸甲酯(200 mg，0.375 mmol，1當量)於THF (25 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiOH (44.88 mg，1.874 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之[(1-乙基哌啶-4-基)[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]乙酸；甲酸(111.0 mg，52%)。
化合物143、145及147係遵循如針對化合物144之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 6 製備化合物 155 
2-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )[(1s,4s)-4-( 甲基胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯 .在0℃下向2-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)[(1s,4s)-4-胺基環己基]胺基]乙酸甲酯(來自化合物126之合成的倒數第二中間物，300 mg，0.613 mmol，1當量)於CH
3I (217.45 mg，1.532 mmol，1.50當量)中之攪拌溶液中逐份添加DIEA (396 mg，3.064 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物6小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：15% B至45% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在28% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之2-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)[(1s,4s)-4-(甲基胺基)環己基]胺基]乙酸甲酯(100 mg，32%)。
[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )[(1s,4s)-4-( 甲基胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 155).在室溫下向2-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)[(1s,4s)-4-(甲基胺基)環己基]胺基]乙酸甲酯(100 mg，0.199 mmol，1當量)於THF(5 mL)及H
2O(1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH (14.27 mg，0.596 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物60分鐘。減壓濃縮所得混合物。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5µm，19×150mm)。減壓濃縮，得到呈白色固體狀之[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)[(1s,4s)-4-(甲基胺基)環己基]胺基]乙酸(1.3 mg，1%)。
實例 7 製備化合物 182 。 
2-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ][(1s,4s)-4-( 二甲基胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯 .在0℃下向2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1s,4s)-4-胺基環己基]胺基]乙酸甲酯(來自化合物126之合成的倒數第二中間物，320 mg，0.616 mmol，1當量)於CH
3OH (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(261.06 mg，1.232 mmol，2當量)及HCHO (0.20 mL，6.571 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物6小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：15% B至45% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在28% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈淺綠色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基]乙酸甲酯(100 mg，30%)。
[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ][(1s,4s)-4-( 二甲基胺基 ) 環己基 ] 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 182).在0℃下向2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基]乙酸甲酯(100 mg，0.183 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH (13.12 mg，0.548 mmol，3當量)及H
2O (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(mg)，得到呈淡黃色固體狀之[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基]乙酸(4.7 mg，5%)。
化合物160係遵循如針對化合物182之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 8 製備化合物 102 。 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(2 g，10.049 mmol，1當量)中添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.01 g，10.036 mmol，1當量)及DIEA (2.60 g，20.117 mmol，2當量)。在100℃下加熱黏性混合物16小時。所需產物可由LCMS偵測。反應混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B至70% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在62% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(3 g，82%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.413 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(102.79 mg，0.496 mmol，1.20當量)、XantPhos (47.84 mg，0.083 mmol，0.20當量)、Cs
2CO
3(404.06 mg，1.240 mmol，3當量)及Pd(OAc)
2(9.28 mg，0.041 mmol，0.10當量)。在100℃下攪拌所得混合物16小時。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。向混合物中添加EtOAc (100 mL)且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B至70% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在65% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(215 mg，97%)。
[1-(3- 氟 -4-[[2-( 哌啶 -4- 基胺基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ] 苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 102).在環境溫度下向TFA (3 mL)於DCM (12 mL)中之溶液中添加4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.394 mmol，1當量)。隨後在環境溫度下攪拌混合物2小時。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。混合物用NaHCO
3(水溶液)鹼化至pH 8且減壓濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡綠色固體狀之[1-(3-氟-4-[[2-(哌啶-4-基胺基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(33.2 mg，19%)。
化合物104、166、172、173、179及604係遵循如針對化合物102之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 9 製備化合物 103 及 105 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )[2-( 氧雜環己烷 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(來自化合物102之合成的步驟1，100 mg，0.276 mmol，1當量)於DMF (5 mL，64.609 mmol，234.44當量)於DMF (15 mL，193.826 mmol，175.83當量)中之攪拌溶液中添加NaH (34.39 mg，1.433 mmol，1.3當量)。在氮氣氛圍下攪拌所得混合物30分鐘。在室溫下向以上混合物中添加2-(2-溴乙氧基)㗁烷(345.73 mg，1.654 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (20:1至3:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)[2-(氧雜環己烷-2-基氧基)乙基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，65%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ][2-( 氧雜環己烷 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)[2-(氧雜環己烷-2-基氧基)乙基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.448 mmol，1當量)、[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(111.40 mg，0.538 mmol，1.2當量)、XantPhos (51.85 mg，0.090 mmol，0.2當量)及Cs
2CO
3(291.96 mg，0.896 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Pd(OAc)
2(20.12 mg，0.090 mmol，0.2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4CO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，5% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][2-(氧雜環己烷-2-基氧基)乙基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，51%)。
2-[[7-([2- 氟 -4-[5-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙醇 ( 化合物 103) 及 2-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙醇 ( 化合物 105).在室溫下在氮氣氛圍下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][2-(氧雜環己烷-2-基氧基)乙基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.113 mmol，1當量)於DCM (15 mL，235.951 mmol，2081.96當量)中之攪拌溶液中添加TFA (45 mL，605.837 mmol，5345.73當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用ACN (10 mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。
殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4CO
3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-75% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在38% B處收集且減壓濃縮，得到所需產物(35 mg混合物)。混合物藉由對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5µm；移動相A：HEX:DCM=3:1(0.2% IPA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30 B至30 B於25 min內；220/254 nm；17.7 min處之分餾物經收集且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[5-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙醇(9.8 mg，18%)。22.2 min處之分餾物經收集且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙醇(3.9 mg，7%)。
化合物545係遵循如針對化合物103及105之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 10 製備化合物 106 
4-[N-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲磺醯胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(來自化合物102之合成的步驟1，250 mg，0.689 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (55.11 mg，1.378 mmol，2當量, 60%)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。接著添加MsCl (236.77 mg，2.067 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B至70% B於20 min內；偵測器，220 nm，監測器，254 nm，在70% B處收集所需產物)，得到呈黃色油狀之4-[N-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲磺醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，66%)。
4-[N-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲磺醯胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[N-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲磺醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.454 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(88.40 mg，0.499 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (52.49 mg，0.091 mmol，0.20當量)、Cs
2CO
3(295.57 mg，0.907 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(10.18 mg，0.045 mmol，0.10當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用DCM (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B至70% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在69% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之4-[N-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲磺醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，76%)。
N-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-N-( 哌啶 -4- 基 ) 甲磺醯胺 ( 化合物 106).在室溫下向4-[N-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲磺醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.086 mmol，1當量)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL，13.463 mmol，156.62當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(30 mg)，得到呈黃色固體狀之N-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)甲磺醯胺(12.8 mg，31%)。
實例 11 製備化合物 109 
4-[N-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2- 甲氧基 -2- 氧代基乙醯胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(來自化合物102之合成的步驟1，50 mg，0.138 mmol，1當量)及TEA (27.89 mg，0.276 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氯酸草醯甲酯(25.32 mg，0.207 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。用DCM (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B至80% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在74% B處收集所需產物)，得到呈粉紅色固體狀之4-[N-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲氧基-2-氧代基乙醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，91%)。
[[1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ](7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[N-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲氧基-2-氧代基乙醯胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.891 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(189.46 mg，1.069 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (103.12 mg，0.178 mmol，0.20當量)、Cs
2CO
3(580.65 mg，1.782 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(20.01 mg，0.089 mmol，0.10當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物5小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：30% B至70% B於30 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在57% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之[[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基](7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)胺甲醯基]甲酸(100 mg，19%)。
[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸 ( 化合物 109).在室溫下向[[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基](7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)胺甲醯基]甲酸(100 mg，1當量)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(50 mg)，得到呈黃色固體狀之[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)(哌啶-4-基)胺甲醯基]甲酸(24.1 mg，29%)。
實例 12 製備化合物 110 
2-[[(1r,4r)-4- 羥基環己基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向(1r,4r)-4-胺基環己-1-醇(5 g，43.412 mmol，1當量)及2-溴乙酸甲酯(6.64 g，0.043 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (11.22 g，0.087 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (20:1至15:1)溶離，得到呈白色固體狀之2-[[(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸甲酯(3 g，37%)。
2-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )[(1r,4r)-4- 羥基環己基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下向2-[[(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸甲酯(2 g，10.682 mmol，1當量)及2,7-二氯-1,6-㖠啶(1.06 g，5.341 mmol，0.50當量)於THF (2 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (1.38 g，10.678 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (20:1至5:1)溶離，得到呈黃色油狀之2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)[(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸甲酯(200 mg，36%)。
2-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ][(1r,4r)-4- 羥基環己基 ] 胺基 ] 乙酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)[(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸甲酯(300 mg，0.858 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(195.47 mg，0.943 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (148.86 mg，0.257 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(558.84 mg，1.715 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(28.88 mg，0.129 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在46% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸甲酯(200 mg，45%)。
[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ][(1r,4r)-4- 羥基環己基 ] 胺基 ] 乙酸 ( 化合物 110).在室溫下向2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸甲酯(120 mg，0.231 mmol，1當量)於THF (10 mL)及H
2O (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (27.60 mg，1.153 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，得到呈綠色固體狀之[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基][(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基]乙酸(71.5 mg，73%)。
實例 13 製備化合物 114 及 116 
4- 胺基 -5,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 .在0℃下向4-氧代基哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(4 g，15.547 mmol，1當量)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加NH
4OAc (3.60 g，46.641 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由TLC監測反應。所得混合物用DCM (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之4-胺基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(3.8 g，95%)。
4- 胺基哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 .在0℃下向4-胺基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(3.80 g，14.826 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH(OAc)
3(7.86 g，37.086 mmol，2.50當量)及HOAc (10 mL，174.515 mmol，11.77當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用DCM/MeOH (10:1) (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之4-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(1.2 g，31%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 .在室溫下向4-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(500 mg，1.936 mmol，1當量)及2,7-二氯-1,6-㖠啶(192.62 mg，0.968 mmol，0.5當量)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (250.16 mg，1.936 mmol，1當量)。在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在50% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(500 mg，61%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯 .在環境溫度下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(0.50 g，1.19 mmol)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(0.27 g，1.31 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加XantPhos (0.21 g，0.36 mmol)、碳酸銫(0.77 g，2.38 mmol)及乙酸鈀(40.0 mg，0.18 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至環境溫度且過濾。用乙酸乙酯(3×10.0 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析純化殘餘物。收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.27 g，38%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 甲酸甲酯 .在0℃下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯(270 mg，0.456 mmol，1當量)於MeOH (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。殘餘產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在45% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸甲酯(150 mg，66%)。粗產物(150 mg)藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5µm；移動相A：MTBE (10mM NH
3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：15 B至15 B於20 min內；220/254 nm；RT1：12.224；RT2：14.576)，得到(3S,4S)-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸甲酯及(3R,4R)-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸甲酯(各為60 mg)。
(3S,4S)-4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 甲酸 ( 化合物 116).在室溫下向(3S,4S)-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸甲酯(60 mg，0.122 mmol，1當量)於THF (2 mL)及H
2O (10 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (14.62 mg，0.610 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(60 mg)，得到呈黃色固體狀之(3S,4S)-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸(33.8 mg，57%)。
(3R,4R)-4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 甲酸 ( 化合物 114).在室溫下向(3R,4R)-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸甲酯(60 mg，0.122 mmol，1當量)於THF (10 mL)及H
2O (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (14.62 mg，0.610 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(60 mg)，得到呈黃色固體狀之(3R,4R)-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸(29.3 mg，50%)。
實例 14 製備化合物 131 
4- 胺基 -5,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1,3- 二甲酸 1- 苯甲酯 3- 甲酯 .在室溫下向4-氧代基哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(3 g，10.299 mmol，1當量)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加NH
4OAc (2.38 g，30.896 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用DCM (3×300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之4-胺基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(2.8 g，93%)。
4- 胺基哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 苯甲酯 3- 甲酯 .在0℃下向4-胺基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(2.80 g，9.645 mmol，1當量)於ACN (45 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH(OAc)
3(8.18 g，38.578 mmol，4當量)及HOAc (30 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：15% B至35% B於20 min內；偵測器，220 nm，監測器，254 nm，在32% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之4-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(1.6 g，56%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 苯甲酯 3- 甲酯 .在室溫下向4-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(800 mg，2.737 mmol，1當量)及DIEA (707.37 mg，5.473 mmol，2當量)於THF (2 mL)中之攪拌混合物中添加2,7-二氯-1,6-㖠啶(653.60 mg，3.284 mmol，1.20當量)。在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在42% B處收集所需產物)，得到4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(140 mg，11%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 苯甲酯 3- 甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(140 mg，0.308 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(76.52 mg，0.369 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(10.36 mg，0.046 mmol，0.15當量)、XantPhos (53.42 mg，0.092 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(200.54 mg，0.616 mmol，2當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：30% B至60% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在48% B處收集所需產物)，得到呈綠色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(110 mg，57%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 甲酸甲酯 .在室溫下在氫氣氛圍下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(110 mg，0.176 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (9.36 mg，0.088 mmol，0.50當量)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用MeOH (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
順式 -4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 甲酸 ( 化合物 131).在室溫下在氮氣氛圍下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸甲酯(60 mg，0.122 mmol，1當量)於THF (5 mL)及H
2O (1 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (14.62 mg，0.610 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(30 mg)，得到呈淡黃色固體狀之順式-4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-3-甲酸(7 mg，12%)。
實例 15 製備化合物 140 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(646.06 mg，3.015 mmol，1.20當量)及2,7-二氯-1,6-㖠啶(500 mg，2.512 mmol，1當量)於THF(2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DIEA (974.05 mg，7.537 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下在110℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4NO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，55% B-95% B梯度於30 min內；偵測器：245 nm。含有所需產物之分餾物係在83% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，17%)。
7- 氯 -N-(4- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,6- 㖠啶 -2- 胺 .在室溫下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，0.451 mmol，1當量)於ClCH
2CH
2Cl (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA(1 mL，13.463 mmol，29.85當量)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4NO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，35% B-65% B梯度於30 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在59% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之7-氯-N-(4-甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-胺(50 mg，40%)。
7- 氯 -N-(1,4- 二甲基哌啶 -4- 基 )-1,6- 㖠啶 -2- 胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-N-(4-甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-胺(50 mg，0.181 mmol，1當量)及NaBH(OAc)
3(76.58 mg，0.361 mmol，2當量)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中添加CH
3COOH (21.70 mg，0.361 mmol，2當量)及HCHO (10.85 mg，0.361 mmol，2當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4NO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，35% B-75% B梯度於30 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在59% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之7-氯-N-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-胺(20 mg，38%)。
[1-[4-([2-[(1,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-3- 氟苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 140).在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-N-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-胺(20 mg，0.069 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(18.53 mg，0.089 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (11.94 mg，0.021 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(44.82 mg，0.138 mmol，2當量)及乙酸鈀(3.09 mg，0.014 mmol)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm)，得到呈白色固體狀之[1-[4-([2-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-3-氟苯基]吡唑-3-基]甲醇(5.1 mg，14%)。
化合物313及318係遵循如針對化合物140之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 16 製備化合物 162 
4-[( 胺甲醯基甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯：在環境溫度下向4-胺基哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.00 g，12.8 mmol)於N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加2-溴乙醯胺(1.41 g，10.2 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。將所得混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：C18管柱330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：33% B至45% B於20 min內；偵測器：UV 254/220 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.00 g，53%)。
4-[( 胺甲醯基甲基 )(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯：在環境溫度下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(0.70 g，3.52 mmol)於N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加4-[(胺甲醯基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.23 g，4.22 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物48小時。將所得混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：C18管柱330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B-70% B梯度於20 min內；偵測器：UV 254/220 nm。含有所需產物之分餾物係在64% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.70 g，43%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )( 氰基甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯：在0℃下向4-[(胺甲醯基甲基)(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.70 g，1.54 mmol)及三氟乙酸酐(0.65 g，3.08 mmol)於二氯甲烷(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.47 g，4.63 mmol)。使反應溶液緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用1-50%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.50 g，74%)。
4-[( 氰基甲基 )[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)(氰基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(120 mg，0.275 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(62.75 mg，0.303 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(9.27 mg，0.041 mmol，0.15當量)、XantPhos (47.79 mg，0.083 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(179.39 mg，0.551 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，60% B-90% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在85% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[(氰基甲基)[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(120 mg，72%)。
2-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ] 乙腈 ( 化合物 162).在氮氣氛圍下在100 mL圓底燒瓶中向4-[(氰基甲基)[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(100 mg)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg)。混合物使用氫氣球在室溫下在氫氣氛圍下氫化48小時，經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙腈(7.8 mg)。
實例 17 製備化合物 287 及 309 
4- 甲基吡唑 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向甲吡唑(2.50 g，30.448 mmol，1當量)及二碳酸二-三級丁酯(7.31 g，33.5 mmol於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加DMAP (371.98 mg，3.045 mmol，0.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。所得混合物用DCM (100 mL)稀釋，所得混合物用稀鹽酸(100 mL，0.5 N)、水(100 mL)、飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之4-甲基吡唑-1-甲酸三級丁酯(5.20 g，93%)。
4-[(1H- 吡唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在環境溫度下向4-甲基吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，21.9 mmol)於四氯化碳(80 mL)中之攪拌溶液中添加AIBN (0.36 g，2.19 mmol)及NBS (4.30 g，24.1 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物16小時。將所得混合物冷卻至環境溫度。向以上混合物中添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.59 g，32.9 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(8.50 g，65.9 mmol)。將所得混合物在環境溫度下再攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：C18管柱330 g；移動相A：水(加上0.05%甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度：10% B至35% B於20 min內；偵測器：UV 254/220 nm。含有所需產物之分餾物係在30% B處收集且減壓濃縮，獲得呈黃色固體狀之4-[(1H-吡唑-4-基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.99 g，36%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) (1H- 吡唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .將4-[(1H-吡唑-4-基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，3.567 mmol，1當量)、2,7-二氯-1,6-㖠啶(0.71 g，3.567 mmol，1當量)及DIEA (1.38 g，10.700 mmol，3當量)於DMF (20 mL)中之混合物在℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。所得混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：Spherical C18，20~40 μm，330 g；移動相A：水(10 mM NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度(B%)：5%，5 min；5%~35%，15 min；35%~75%，18 min；75%~95%，15 min；95%，5 min；偵測器：220 nm。收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)(1H-吡唑-4-基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(245 mg，15%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ([[1-( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (1H-吡唑-4-基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(225 mg，0.508 mmol，1當量)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.85 g，10.2 mmol於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸(17.49 mg，0.102 mmol，0.20當量)。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (100:1至30:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) ([[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]甲基])胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(165 mg，61%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]([[1-( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在環境溫度下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)([[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]甲基])胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.095 mmol)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(21.6 mg，0.11 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈀(3.19 mg，0.014 mmol)、XantPhos (16.5 mg，0.028 mmol)及碳酸銫(61.8 mg，0.19 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至環境溫度，用水(20.0 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×20.0 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，根據LCMS之62%純度，75%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
[1-[3- 氟 -4-([2-[ 哌啶 -4- 基 (1H- 吡唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 287).在室溫下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]([[1-(氧雜環己烷-2-基)吡唑-4-基]甲基])胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(12 mg)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[哌啶-4-基(1H-吡唑-4-基甲基)胺基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(3.4 mg)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) (1H- 吡唑 -4- 基甲基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 309).在0℃下向[1-[3-氟-4-([2-[哌啶-4-基(1H-吡唑-4-基甲基)胺基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(4 mg，08 mmol，1當量)及HCHO (0.01 mL，0.333 mmol，35.06當量)於MeOH (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加NaBH
3CN (0.73 mg，0.012 mmol，1.49當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[(1-甲基哌啶-4-基) (1H-吡唑-4-基甲基)胺基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(1.4 mg，34%)。
實例 18 製備化合物 124 
4-( 溴亞甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在-20℃下在氮氣氛圍下向(溴甲基)三苯基溴化鏻(15321.66 mg，35.132 mmol，1.4當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液/混合物中逐滴/逐份添加LiHMDS (7558.01 mg，45.169 mmol，1.8當量)。在-20℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。在-20℃下，向以上混合物中逐滴添加4-氧代基哌啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，25.094 mmol，1當量)。在室溫下再攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (20:1至5:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，36%)。
4-[(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 亞甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.50 g，9.052 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.45 g，13.578 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷中之攪拌溶液/混合物中添加Pd(dppf)Cl
2(0.66 g，0.905 mmol，0.10當量)及KOAc (2.67 g，27.157 mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，41%)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 亞甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .2,7-二氯-1,6-㖠啶(1.98 g，9.948 mmol，1當量)、4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.43 g，19.896 mmol，2當量)、Pd(PPh
3)
4(2.30 g，1.990 mmol，0.20當量)於二㗁烷(100 mL)中及Na
2CO
3(2.11 g，19.896 mmol，2當量)於H
2O (10 mL，555.084 mmol，55.80當量)中之混合物，且將此所得混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌40小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加H
2O (100 mL)。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:EtOAc (4:1至2:1)溶離，得到呈淡黃色油狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，65%純度，36%)。
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 亞甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.278 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(54.16 mg，0.306 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷中之攪拌溶液/混合物中添加Pd(OAc)
2(9.36 mg，0.042 mmol，0.15當量)及XantPhos (48.24 mg，0.083 mmol，0.3當量)及Cs
2CO
3(181.09 mg，0.556 mmol，2當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈淡棕色固體狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，57%)。
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氫氣氛圍下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.160 mmol，1當量)於乙醇中之攪拌溶液/混合物中添加Pd/C (1.70 mg，0.016 mmol，0.1當量)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。接著在50℃下在氫氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。過濾所得混合物，用乙醇(3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，粗產物)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 124).在室溫下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg)於DCM中之攪拌溶液/混合物中添加TFA (0.50 mL)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(40 mg)，得到呈紅色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基甲基)-1,6-㖠啶-7-胺；三氟乙酸(9 mg)。
實例 19 製備化合物 130 
在室溫下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.200 mmol，1當量)於ClCH
2CH
2Cl (6 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (0.60 mL，8.078 mmol，40.44當量)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-亞基甲基)-1,6-㖠啶-7-胺(3.1 mg，3%)。
實例 20 製備化合物 150 
7- 氯 -2-( 哌啶 -4- 亞基甲基 )-1,6- 㖠啶 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物124步驟3，200 mg)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(0.5% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-(哌啶-4-亞基甲基)-1,6-㖠啶(90 mg，62%)。
7- 氯 -2-[(1- 甲基哌啶 -4- 亞基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-(哌啶-4-亞基甲基)-1,6-㖠啶(300 mg，1.155 mmol，1當量)及HCHO (52.02 mg，1.733 mmol，1.5當量)於THF (30 mL，370.290 mmol，320.60當量)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(367.19 mg，1.733 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(0.5% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-[(1-甲基哌啶-4-亞基)甲基]-1,6-㖠啶(130 mg，41%)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[(1- 甲基哌啶 -4- 亞基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[(1-甲基哌啶-4-亞基)甲基]-1,6-㖠啶(54 mg，0.197 mmol，1當量)、[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(44.96 mg，0.217 mmol，1.10當量)、XantPhos (34.24 mg，0.059 mmol，0.3當量)及Cs
2CO
3(128.54 mg，0.395 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Pd(OAc)
2(6.64 mg，0.030 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(10 mM NH
4CO
3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[(1-甲基哌啶-4-亞基)甲基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(5.8 mg，6%)。
實例 21 製備化合物 209 及 240 
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )( 羥基 ) 甲基 ]-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物124步驟4，25 mg，1當量)及NMO (15 mg，2.50當量)於丙酮(1.50 mL)中之攪拌混合物中添加K
2OsO
4.2H
2O(2 mg，0.10當量)及H
2O(0.15 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 100:1)純化，得到呈黃色固體狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(26mg)。
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 羥基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 醇 ( 化合物 209).在0℃下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。在減壓下在烘箱中乾燥所得固體，得到呈黃色固體狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]哌啶-4-醇(6.7 mg)。
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 羥基 ) 甲基 ]-1- 甲基哌啶 -4- 醇 ( 化合物 240).在室溫下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]哌啶-4-醇(82 mg，3.286 mmol，1當量)及HCHO (27.30 mg，4.272 mmol，2當量)於DCM(5 mL)中之攪拌混合物中添加NaBH(OAc)
3(53.40 mg，0.329 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)(羥基)甲基]-1-甲基哌啶-4-醇(27.3mg)。
實例 22 製備化合物 164 
1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在N
2氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物124步驟3，430 mg，1.195 mmol，1當量)於DMSO (40 mL)中之溶液中逐滴添加含t-BuONa (172.26 mg，1.792 mmol，1.50當量)及三甲基(側氧基)-l^[6]-硫基碘化鎓(394.46 mg，1.792 mmol，1.50當量)之DMSO (20 mL)。將此所得混合物升溫至70℃且在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加DCM (100 mL)及H
2O (100 mL)。所得混合物用DCM (5×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:EtOAc (4:1)溶離，得到呈淡黃色半固體狀之1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(288 mg，64%)。
1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 .向5 mL微波小瓶中裝入1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(37.40 mg，0.100 mmol，1當量)、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(17.72 mg，0.100 mmol，1當量)、Pd(OAc)
2(3.37 mg，0.015 mmol，0.15當量)、XantPhos (17.36 mg，0.030 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(65.18 mg，0.200 mmol，2當量)及二㗁烷(2 mL，23.608 mmol，236.01當量)，且經由密封管將此所得混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌2小時。可藉由LCMS偵測到所需產物且不進行處理。
2-[6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -1- 基 ]-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .將1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(150 mg，0.291 mmol，1當量)於DCM (20 mL，314.601 mmol，1079.30當量)及TFA (2 mL，26.926 mmol，92.38當量)中之混合物在室溫下攪拌1.5小時。用飽和NaHCO
3(水溶液)將反應混合物鹼化至pH 9，接著用DCM (5×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之2-[6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(150 mg，96%)，其不經進一步純化。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[6- 甲基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -1- 基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .將2-[6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(150 mg，0.282 mmol，1當量, 78%)、HCHO (34.36 mg，0.423 mmol，1.50當量, 37%)於THF (10 mL)及NaBH(OAc)
3(89.74 mg，0.423 mmol，1.50當量)中之混合物在室溫下攪拌1小時。藉由在室溫下添加H
2O (20 mL)淬滅反應物，且用DCM (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5µm；移動相A：水(10 mM NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：40 B至60 B於7 min內；254/220 nm；RT1: 6.5 min，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[6-甲基-6-氮雜螺[2.5]辛-1-基]-1,6-㖠啶-7-胺(54.9 mg，45%)。
實例 23 製備化合物 141 及 149 
4-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.399 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(84.86 mg，0.479 mmol，1.2當量)於無水1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌混合物中添加Cs
2CO
3(260.07 mg，0.798 mmol，2當量)、Pd(OAc)
2(13.44 mg，0.060 mmol，0.15當量)及Xantphos (69.28 mg，0.120 mmol，0.3當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。過濾所得混合物，用DCM及MeOH (10:1)之溶液洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH，40:1)純化，得到呈黃色固體狀之4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，67%)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-( 哌啶 -4- 羰基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 141).在0℃下向4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg)於DCM (18 mg)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用飽和NaHCO
3(水溶液)鹼化至pH 8。用DCM (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-胺(100 mg)。
(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 化合物 149).在0℃下向N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-胺(100 mg，0.240 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH
4(18.17 mg，0.480 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (哌啶-4-基)甲醇(80 mg，79%)。
實例 24 製備化合物 247 及 254 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 羥基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.532 mmol，1當量)於MeOH(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH
4(30.20 mg，0.798 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：40% B至85% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在68% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，64%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 羥基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.191 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(271.44 mg，1.310 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(40.10 mg，0.179 mmol，0.15當量)、XantPhos (206.72 mg，0.357 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(776.03 mg，2.382 mmol，2當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-60% B梯度於25 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在55% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](羥基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，42%)。
[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]( 哌啶 -4- 基 ) 甲醇 .在0℃下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](羥基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g，移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：5%-5% B，8 min，45% B-70% B梯度於20 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在65% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)甲醇(180 mg)。
(R)- 及 (S)-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ](1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 ( 化合物 247 及 254).在0℃下在氮氣氛圍下向[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)甲醇(90 mg，0.201 mmol，1當量)及HCHO (0.50 mL，13.655 mmol，68.05當量)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaBH(OAc)
3(63.79 mg，0.301 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用DCM (3×300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，35% B-65% B梯度於25 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在65% B處收集且減壓濃縮，得到40 mg外消旋體。外消旋體係藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (10 mM NH
3-MeOH)，移動相B：EtOH:DCM=1:1；流動速率：19 mL/min；梯度(%)：60 B至60 B於12 min內；偵測器：220/254 nm)。獲得[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](1-甲基哌啶-4-基)甲醇之經分離鏡像異構物。
化合物247在6.254 min處溶離為黃色固體。化合物254在9.587 min處溶離為黃色固體。
化合物241及243係遵循如針對化合物247及254之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 25 製備化合物 252 及 255 
在室溫下在氮氣氛圍下向[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)甲醇(化合物247，步驟3，90 mg，0.201 mmol，1當量)及2-碘-乙醇(69.02 mg，0.401 mmol，2當量)於DMF (6 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TEA (60.92 mg，0.602 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上5 mM甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，36% B-70% B梯度於25 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在66% B處收集且減壓濃縮，得到70 mg外消旋體。外消旋體係藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (10 mM NH
3-MeOH)，移動相B：EtOH:DCM=1:1；流動速率：20 mL/min；梯度(%)：60 B至60 B於13 min內；偵測器：220/254 nm)。獲得2-(4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](羥基)甲基]哌啶-1-基)乙醇之經分離鏡像異構物。
化合物252在10.754 min處溶離為黃色固體。化合物255在8.52 min處溶離為黃色固體。
實例 26 製備化合物 250 及 251 
3'- 氟 -4'-[[2-( 哌啶 -4- 羰基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ]-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲腈 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[7-([3-氰基-3-氟-[1,1-聯苯]-4-基]胺基)-1,6-㖠啶-2-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(經由與化合物141，步驟1類似的方法製備，100 mg，1當量)於DCM(3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA(0.30 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10/1至1/1)溶離，得到呈黃色固體狀之3'-氟-4'-[[2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(20 mg，24%)。
3'- 氟 -4'-([2-[1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲腈 .在室溫下向3'-氟-4'-[[2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(86 mg，0.190 mmol，1當量)及2-碘-乙醇(39.31 mg，0.229 mmol，1.2當量)於DMF(2.50 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (38.55 mg，0.381 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱，C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在45% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之3'-氟-4'-([2-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(70 mg，74%)。
(R)- 及 (S)-3'- 氟 -4'-[(2-[ 羥基 [1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ) 胺基 ]-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲腈 ( 化合物 250 及 251).在室溫下向3'-氟-4'-([2-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-羰基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(70 mg，0.141 mmol，1當量)於MeOH (2 mL)中之攪拌混合物中添加NaBH
4(8.02 mg，0.212 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10 min內30%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到55 mg外消旋體。外消旋體藉由SFC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(加上10 mM NH
3)，移動相B：EtOH:DCM=1:1；流動速率：17 mL/min；梯度：等度90 B於12 min內；偵測器：UV 220/254 nm；RT1：6.247 min；室溫2：9.324 min。
化合物250 - 產量：20.4 mg。化合物251 - 產量：21.9 mg
實例 27 製備化合物 217 
將N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-胺(80 mg，0.192 mmol，1當量)、甲醛溶液(20.27 mg，0.250 mmol，1.30當量, 37%)及三乙醯氧基硼氫化鈉(122.14 mg，0.576 mmol，3當量)於THF (2 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈橙色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-胺(46.6 mg，56%)。
化合物607及609係遵循如針對化合物217之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 28 製備化合物 175 及 176 
在0℃下向N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-胺(150 mg，0.348 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaBH
4(26.37 mg，0.697 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，20% B-40% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在33% B處收集且減壓濃縮，得到120 mg外消旋體。外消旋體係藉由對掌性HPCL在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5µm，行動相A：Hex (10 mM NH
3)，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：60 B至60 B於18 min內；220/254 nm；RT1：5.664；RT2：9.823)。獲得(R)-及(S)-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
化合物175 -
產量：50.9 mg。化合物176 - 產量：46.3 mg。
化合物344、347、419、527、537、779、783、787、788、789、791、796、797及800係遵循如針對化合物175及176之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 29 製備化合物 292 
1-(3- 氟 -4-[[2-(1- 甲基哌啶 -4- 羰基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ] 苯基 ) 吡唑 -3- 甲酸 .在0℃下向1-(3-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-甲酸甲酯(經由與化合物217類似的程序製備，80 mg，0.164 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH (19.61 mg，0.819 mmol，5當量)及H
2O (2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：25% B至55% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在38% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之1-(3-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-甲酸(55 mg，70%)。
1-[3- 氟 -4-([2-[ 羥基 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 甲酸 .在室溫下向1-(3-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-甲酸(55 mg，0.116 mmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH
4(5.26 mg，0.139 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5µm，19×150mm)。減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[3-氟-4-([2-[羥基(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-甲酸(14.6 mg，26%)。
實例 30 製備化合物 387 及 391 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 甲氧基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (羥基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物247步驟1，120 mg，0.318 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaH (11.43 mg，0.476 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。在0℃下在氮氣氛圍下向混合物中添加CH
3I (90.15 mg，0.635 mmol，2.0當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由TLC純化，用石油醚:EtOAc (10:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(73 mg，58%)。
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) ( 甲氧基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在25℃下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基) (甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.179 mmol，1當量)、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(47.47 mg，0.268 mmol，1.5當量)、BrettPhos Pd G3 (32.37 mg，0.036 mmol，0.20當量)及Alphos (58.23 mg，0.071 mmol，0.40當量)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DBU (81.58 mg，0.536 mmol，3當量)。在66℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由TLC純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)(甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(55 mg，57%)。
(R)- 及 (S)-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[ 甲氧基 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 387 及 391).在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基) (甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(55 mg，0.103 mmol，1當量)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (5 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由TLC監測反應。減壓濃縮所得混合物。用DCM (15 mL)稀釋所得混合物。向混合物中添加Et
3N (10 mL)。將所得混合物攪拌1小時且減壓濃縮。混合物用THF (15 mL，246.860 mmol)稀釋且向其中添加HCHO (3.72 mg，0.124 mmol，1.2當量)、NaBH(OAc)
3(30.64 mg，0.145 mmol，1.4當量)。將所得混合物攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NaHCO
3(水溶液)淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 5:1)純化殘餘物，得到20 mg外消旋體。外消旋體係藉由SFC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5µm；移動相A：Hex (10 mM NH
3)，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：25 B至25 B於20 min內；220/254 nm；RT1：16.404 min；RT2：18.501 min。獲得(R)-及(S)-(N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[甲氧基(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶-7-胺。
化合物387 - 在16.4 min處溶離；產量：3.2 mg。化合物391 - 在18.5 min處溶離；產量：5.4 mg。
實例 31 製備化合物 165 
4-[ 胺基 (7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.387 mmol，1當量)及四乙氧基鈦(88.32 mg，0.387 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加NH
3(氣體)於MeOH (0.17 mL，1.190 mmol，3.07當量)中之溶液。在80℃下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮所得混合物。在0℃下向含粗產物4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-伸亞醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(280 mg，粗物質)之MeOH (20 mL)中逐份裝入NaBH
4(30.82 mg，0.815 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 5:1)純化，得到呈黃色泡沫狀之4-[胺基(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，24%)。
2-[ 胺基 ( 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 165).在室溫下向4-[胺基(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.097 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加ZnBr
2(217.56 mg，0.966 mmol，10當量)。在50℃下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：(水加上0.5%甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，10% B-30% B梯度於25 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在18% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[胺基(哌啶-4-基)甲基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-二甲酸銨(28.8 mg)。
化合物395及400係遵循如針對化合物165之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 32 製備化合物 196 、 205 及 216 
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4070 mg，10.829 mmol，1當量)於THF (140 mL)中之攪拌溶液中添加CH
3MgBr (3873.80 mg，32.486 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (60:1)溶離，得到呈棕色油狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4200 mg，98%)。
4-[1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg，0.663 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(152.81 mg，0.862 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (115.16 mg，0.199 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(432.32 mg，1.327 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(29.79 mg，0.133 mmol，0.20當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物6小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。過濾所得混合物，用EtOAc (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：40% B至95% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在95% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之4-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，84%)。
1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙醇 ( 化合物 196).在室溫下向N-[4-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基磺醯基]-1-甲基環己基]胺基甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.327 mmol，1當量)於DCM(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA(20 mL，20%)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH4NCO3，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：30% B至65% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在46% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇；甲酸(230mg，91.43%)。
(R)- 及 (S)-1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇 ( 化合物 205 及 216) ：
在0℃下向1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇(20 mg，0.046 mmol，1當量)及HCHO (2.78 mg，0.093 mmol，2當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(19.60 mg，0.092 mmol，2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5µm，19×150mm)。減壓濃縮，得到100 mg外消旋體。外消旋體係藉由SFC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5µm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (10mM NH
3-MEOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30 B至30 B於22 min內；220/254 nm；RT1：11.279；RT2: 17.825；注射體積：1.35 mL；運行數目：3；得到(R)-及(S)-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇。
化合物205 - 在11.279 min處溶離；產量：14.0 mg。化合物216 - 在17.825 min處溶離；產量：14.8 mg
化合物389、392及816係遵循如針對化合物196之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 33 製備化合物 345 
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4070 mg，10.829 mmol，1當量)於THF (140 mL)中之攪拌溶液中添加CH
3MgBr (3873.80 mg，32.486 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (60:1)溶離，得到呈棕色油狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4200 mg，98%)。
4-[(1R)-1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.60 g，11.7 mmol)係藉由SFC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，5×25cm，10 μm；移動相A：CO
2，移動相B：MeOH:ACN=1:1 (2 mM NH
3-MeOH)；流動速率：200 mL/min；梯度：50% B；220 nm；RT1：6.1；RT2：12.02；注射體積：15 mL；運行數目：5；收集12.02分鐘時之分餾物且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-[(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1670 mg，36%)。(較慢溶離異構物)。
(1R)-1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇 .在0℃下在空氣氛圍下向4-[(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1670 mg，4.261 mmol，1當量)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA(8 mL，98.744 mmol，23.17當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。在室溫下向DCM (20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TEA (13.72 mL，98.707 mmol，23.16當量)。5分鐘後添加福馬林(255.90 mg，8.523 mmol，2當量，33%)及NaBH(OAc)
3(1083.77 mg，5.114 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (6:1)溶離，得到呈淡黃色油狀之(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(1300 mg，99%)。
(1R)-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1-[7-( 苯胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 乙醇 ( 化合物 345).在室溫下在氮氣氛圍下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(40 mg，0.131 mmol，1當量)及苯胺(14.62 mg，0.157 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(1.50 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(4.40 mg，0.020 mmol，0.15當量)、XantPhos (22.71 mg，0.039 mmol，0.3當量)及Cs
2CO
3(85.23 mg，0.262 mmol，2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 5:1)純化，得到呈黃色固體狀之(1R)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[7-(苯胺基)-1,6-㖠啶-2-基]乙醇(16.5 mg，34%)。
化合物320、325、335、341、342、346、348、350、351、351、352、354、355、356、358、366、367、369、370、371、372、373、377、383、388、393、397、399、402、404、405、406、407、408、409、411、412、413、434、436、439、440、441、442、443、444、445、449、450、451、452、453、454、460、464、465、466、468、471、473、474、475、477、478、479、480、481、483、484、485、486、487、488、489、491、492、493、495、496、497、498、500、501、503、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、522、525、526、529、530、531、532、533、534、535、536、540、542、543、544、546、547、549、550、552、553、554、556、557、558、559、560、561、564、566、571、573、574、577、578、583、584、587、588、589、590、591、592、593、594、597、598、599、600、601、606、611、617、620、622、624、627、629、633、635、643、644、647、661、663、664、665、666、668、670、671、672、673、674、675、676、677、679、682、683、684、685、687、688、693、697、698、699、700、704、710、713、716、717、722、728、736、742、746、748、749、750、758、806以及中間物AG：
(製備化合物360 (替代起始材料)；實例35)，及AH：
(製備化合物414；實例37)係遵循如針對化合物345之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 34 製備化合物 359 及 363 
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 氟乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在-78℃下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.510 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST (2 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NaHCO
3(水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 5:1)純化，得到呈黃色固體狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-氟乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，45%)。
7- 氯 -2-[1- 氟 -1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 .在室溫下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-氟乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.254 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。此產生呈淡黃色固體狀之7-氯-2-[1-氟-1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(70 mg，94%)。
7- 氯 -2-[1- 氟 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 .在室溫下向7-氯-2-[1-氟-1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(70 mg，0.238 mmol，1當量)及NaBH(OAc)
3(75.75 mg，0.357 mmol，1.50當量)於THF (4 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加HCHO (14.31 mg，0.477 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (15:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之7-氯-2-[1-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(50 mg，68%)。
(R)- 及 (S)-2-[1- 氟 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .在室溫下向7-氯-2-[1-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(60 mg，0.195 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(37.99 mg，0.214 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中逐份添加XantPhos (33.84 mg，0.058 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(127.03 mg，0.390 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(6.56 mg，0.029 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (15:1)溶離，得到外消旋體。藉由對掌性SFC純化外消旋體，得到2-[(1S)-1-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺及2-[(1R)-1-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺。
化合物363 - 產量：14.1 mg。化合物359: 產量：8.9 mg。
化合物459、462、563、568、575、576、582及585係遵循如針對化合物359及363之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 35 製備化合物 362 
在0℃下向1-[3-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-4-甲酸甲酯(化合物367, 50 mg，0.099 mmol，1當量)於H
2O (2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加LiOH (7.12 mg，0.297 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用HCl (水溶液)將混合物/殘餘物中和至pH 7。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之1-[3-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-4-甲酸(33.6 mg，69%)。
化合物324、360及437係遵循如針對化合物362之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 36 製備化合物 364 
將3-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-[1,1-聯苯]-3-甲酸(化合物360，50 mg，0.100 mmol，1當量)、TEA (20.21 mg，0.200 mmol，2當量)、NH
4HCO
3(39.48 mg，0.499 mmol，5當量)及HATU (56.97 mg，0.150 mmol，1.50當量)於DMF (3 mL)中之混合物在40℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。所得混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之(R)-3'-氟-4'-((2-(1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1,6-㖠啶-7-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(10.4 mg，21%)。
化合物613係遵循如針對化合物364之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 37 製備化合物 414 
在室溫下在空氣氛圍下持續2小時向(1R)-1-(7-[[2-氟-4-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(45 mg，0.078 mmol，1當量)於DCM (3 mL，78.650 mmol，1008.11當量)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (3 mL，40.389 mmol，517.69當量)。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 7。所得混合物以EtOAc (3 x 5 mL)萃取EtOAc (3 x 5 mL)，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(20.9 mg)，得到呈淡黃色固體狀之(1R)-1-(7-[[2-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(14.4 mg，41%)。
化合物476、602、612、659、737、741及810係藉由如針對化合物414之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 38 製備化合物 186 及 188 
2-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 丙二酸 1- 三級丁酯 3- 乙酯 .在室溫下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(7 g，35.171 mmol，1當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加丙二酸1-三級丁酯3-乙酯(13.24 g，70.341 mmol，2當量)及Cs
2CO
3(22.92 g，70.341 mmol，2當量)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。反應混合物用水(500 mL)淬滅，反應混合物用水(500 mL)稀釋及用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。合併之有機層用水(5×300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用3~10%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈棕色油狀物之2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)丙二酸1-三級丁酯3-乙酯(7.5 g，60%)。
2-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 .在0℃下向2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)丙二酸1-三級丁酯3-乙酯(1.60 g，4.561 mmol，1當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL，134.630 mmol，29.52當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc (100 mL)稀釋所得混合物。用鹽水(2×100 mL)洗滌所得混合物。有機層經無水Na
2SO
4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙酸乙酯(1.2 g)。
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2- 乙氧基 -2- 氧代基乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下向2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙酸乙酯(5.30 g，21.142 mmol，1當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中，0.76 g，31.714 mmol，1.50當量)。攪拌混合物30分鐘。添加4-碘哌啶-1-甲酸三級丁酯(9.87 g，31.720 mmol，1.50當量)，且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物用水(500 mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。合併之有機層用水(5×200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用1~3%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈棕色油狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-乙氧基-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.6 g)。
4-[2-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 乙氧基 -1- 氧代基丙 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-乙氧基-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.305 mmol，1當量)於DMF (35 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (119.82 mg，2.996 mmol，1.3當量, 60%)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。向混合物中添加CH
3I (490.65 mg，3.457 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至3:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-[2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-乙氧基-1-氧代基丙-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，77%)。
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-乙氧基-1-氧代基丙-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.786 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加2N NaOH (20 mL)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物36小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。用鹽水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至3:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，74%)。
4-[1-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(510 mg，1.357 mmol，1當量)、[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(309.24 mg，1.492 mmol，1.1當量)、XantPhos (235.51 mg，0.407 mmol，0.3當量)及Cs
2CO
3(884.11 mg，2.713 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OAc)
2(45.69 mg，0.204 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM HOAc)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(445 mg，60%)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，0.823 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用鹽水(50 mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物/殘餘物鹼化至pH 8。用DCM (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (10:1至3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(300 mg，81%)。
(R)- 及 (S)-[1-[3- 氟 -4-([2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 186 及 188).在室溫下在氮氣氛圍下向[1-[3-氟-4-([2-[1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(300 mg，0.672 mmol，1當量)及HCHO (26.22 mg，0.873 mmol，1.3當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH(OAc)
3(213.59 mg，18 mmol，1.5當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上0.05% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到外消旋產物。外消旋體係藉由製備型對掌性層析(Prep-Chiral)在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，20×250 mm，5 μm；移動相A：Hex (8 mmol/L NH
3∙MeOH)，移動相B：EtOH:DCM=1:1；流動速率：20 mL/min；梯度：38 B至38 B於20 min內；220/254 nm；RT1: 13.916 min；RT2: 16.349 min；注射體積：0.5 mL；運行數目：10；得到(R)-及(S)- [1-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇。
化合物186 - 在16.349 min處溶離；產量：43.7 mg。化合物188 - 在13.916 min處溶離；
產量：48.4 mg。
化合物204、244、246、310、311、314、315、319、322、333、339、823及825係藉由如針對化合物186及188之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 39 製備化合物 410 
7- 氯 -2-[1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 .在室溫下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物188；步驟5，700 mg，1.862 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (30 mL，403.891 mmol，216.89當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用DCM (3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之7-氯-2-[1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(500 mg，97%)。
7- 氯 -2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 .在0℃下向7-氯-2-[1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(500 mg，1.813 mmol，1當量)及HCHO (362.92 mg，3.626 mmol，2當量, 30%)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH
3CN (227.87 mg，3.626 mmol，2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：45% B至95% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在75% B處收集所需產物)，得到呈棕色固體狀之7-氯-2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(250 mg，47%)。
3'- 氟 -4'-([2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲醯胺 ( 化合物 410).在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(198.10 mg，0.684 mmol，1當量)及4-胺基-3-氟-[1,1-聯苯]-3-甲醯胺(157.38 mg，0.684 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(46.04 mg，0.205 mmol，0.30當量)、XantPhos (237.31 mg，0.410 mmol，0.60當量)及Cs
2CO
3(445.43 mg，1.367 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 5:1)純化殘餘物，得到粗產物，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之3'-氟-4'-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(14.6 mg，4%)。
化合物368、386、428、463、469、482、490、502、524、528、551、555、562、567、579、581、603、605、608、610、615、616、621、623、625、626、631、632、638、639、640、642、645、646、650、651、652、657、662、667、680、681、686、689、690、691、692、694、695、696、701、706、708、712、718、719、720、724、726、729、730、733、740、744、753及757係遵循如針對化合物410之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 40 製備化合物 139 
4-[2- 乙氧基 -1-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-2- 氧代基乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-乙氧基-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物188，步驟3，300 mg，0.691 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(157.58 mg，0.760 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(23.28 mg，0.104 mmol，0.15當量)、XantPhos (120.01 mg，0.207 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(450.51 mg，1.383 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，45% B-80% B梯度於30 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在75% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-[2-乙氧基-1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，47%)。
4-[1-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-2- 羥乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[2-乙氧基-1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.083 mmol，1當量)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加LiAlH
4(3.77 mg，0.099 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。藉由TLC監測反應。在室溫下用水(0.3 mL)淬滅反應物。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由TLC純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30 mg，64%)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙烯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 .在室溫下向4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 mg)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由TLC監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[1-(哌啶-4-基)乙烯基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(3.3 mg)。
實例 41 製備化合物 168 
2-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[2-乙氧基-1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物139，步驟1，300 mg，0.496 mmol，1當量)於DCM (10 mL，157.300 mmol，317.06當量)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL，13.463 mmol，27.14當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(0.5% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(160 mg，63%)。
2-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(160 mg，0.317 mmol，1當量)及HCHO (14.28 mg，0.476 mmol，1.50當量)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(107.53 mg，0.507 mmol，1.60當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(0.5% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(111 mg，67%)。
2-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(100 mg，0.193 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiAlH
4(18.30 mg，0.482 mmol，2.5當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(0.5% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(55 mg，59%)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙烯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 .在室溫下向2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(55 mg)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(0.5% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，33% B-45% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之三氟乙酸；[1-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙烯基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(7.1 mg)。
實例 42 製備化合物 142 
在室溫下向4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物139，步驟2，15 mg)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由TLC監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之2-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)乙醇；甲酸(2.1 mg)。
實例 43 製備化合物 312 及 316 
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 環丙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.535 mmol，1當量)及t-BuOK (90.04 mg，0.802 mmol，1.5當量)於THF (30 mL，370.290 mmol，692.22當量)中之攪拌溶液中逐份添加三甲基氧化鋶碘(176.58 mg，0.802 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×150 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)環丙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，72%)。
4-[1-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 環丙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)環丙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.335 mmol，1當量), [1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(83.33 mg，0.402 mmol，1.20當量)、XantPhos (58.17 mg，0.101 mmol，0.3當量)及Cs
2CO
3(218.38 mg，0.670 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Pd(OAc)
2(11.29 mg，0.050 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]環丙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，48%)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[1-( 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 316).在氮氣氛圍下向4-[1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]環丙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.179 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。用DCM (10 mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 9。用DCM (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[1-(哌啶-4-基)環丙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(50 mg，60%)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 312).向[1-[3-氟-4-([2-[1-(哌啶-4-基)環丙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(60 mg，0.131 mmol，1當量)、HCHO (4.71 mg，0.157 mmol，1.20當量)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH(OAc)
3(41.60 mg，0.196 mmol，1.50當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。藉由製備型HPLC純化粗產物(30 mg)，得到呈白色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)環丙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(16 mg，25%)。
實例 44 製備化合物 169 及 291 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 二氟甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .將4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.532 mmol，1當量)於DAST (5 mL)中之化合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。將所得混合物添加至50 mL冷飽和NaHCO
3(水溶液)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 50:1)純化，得到呈黃色泡沫狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)二氟甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，61%)。
4-[ 二氟 (7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)二氟甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.327 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(63.68 mg，0.359 mmol，1.10當量)於無水1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(11 mg，0.049 mmol，0.15當量)、XantPhos (56.72 mg，0.098 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(212.93 mg，0.654 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。過濾所得混合物，用DCM及MeOH (10:1)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc，2:1)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之4-[二氟(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，73%)。
2-[ 二氟 ( 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 169).在室溫下向4-[二氟(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.241 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加溴化鋅(543.56 mg，2.414 mmol，10當量)。在50℃下攪拌所得混合物16小時。所得混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[二氟(哌啶-4-基)甲基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(33.9 mg，32%)。
2-[ 二氟 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 291).在0℃下向2-[二氟(哌啶-4-基)甲基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(30 mg，0.068 mmol，1當量)及甲醛溶液(6.16 mg，0.205 mmol，3當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(43.50 mg，0.205 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。所得混合物用飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-[二氟(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(13.3 mg)。
實例 45 製備化合物 375 及 381 
將N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-胺(33 mg，0.077 mmol，1當量)、羥胺鹽酸鹽(13.32 mg，0.192 mmol，2.50當量)及吡啶(2 mL)之混合物在50℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化粗產物(33 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[(1E)-(羥亞胺基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶-7-胺(7.1 mg，21%)及N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[(1Z)-(羥亞胺基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶-7-胺(4.8 mg，14%)。
化合物357及361係遵循如針對化合物375及381之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 46 製備化合物 365 
7- 氯 -2-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(120. mg，0.414 mmol，1當量)及t-BuOK (185.88 mg，1.657 mmol，4當量)於t-BuOH (5 mL)中之攪拌混合物中添加三甲基(側氧基)-λ6-硫基碘化鎓(364.56 mg，1.657 mmol，4當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)氧雜環丁烷-2-基]-1,6-㖠啶(60 mg，粗物質)。
N-(2- 氟 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 )-2-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 365).在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)氧雜環丁烷-2-基]-1,6-㖠啶(60 mg，0.189 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(40.14 mg，0.227 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中添加Cs
2CO
3(123.02 mg，0.378 mmol，2當量)、XantPhos (32.77 mg，0.057 mmol，0.30當量)及Pd(OAc)
2(6.36 mg，0.028 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物(60 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)氧雜環丁烷-2-基]-1,6-㖠啶-7-胺(7.6 mg，8%)。
實例 47 製備化合物 343 及 349 
1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇 .在0℃下在氮氣氛圍下向7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(0.10 g，0.35 mmol)及氟化銫(65.5 mg，0.43 mmol)於乙二醇二甲醚(4 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.12 g，0.86 mmol)。在環境溫度下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物48小時。將反應物用水(20.0 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20.0 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×10.0 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.13 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
2,2,2- 三氟 -1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙醇 .向微波小瓶(10 mL)中添加含1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(124 mg，0.345 mmol，1當量)、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(67.17 mg，0.379 mmol，1.1當量)、XantPhos (59.83 mg，0.103 mmol，0.3當量)、Pd(OAc)
2(11.61 mg，0.052 mmol，0.15當量)及Cs
2CO
3(224.59 mg，0.689 mmol，2當量)之二㗁烷(5 mL)，經由密封管將所得混合物在100℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。用DCM (100×mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(100 mg，57%)。
(R)-2,2,2- 三氟 -1-(7-((2- 氟 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇及 (S)-2,2,2- 三氟 -1-(7-((2- 氟 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 ( 化合物 343 及 349).2,2,2-三氟-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(0.10 g)係藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:二氯甲烷=3:1 (加上10 mM NH
3/MeOH)，移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；梯度：等度25% B於13 min內；偵測器：UV 254/220 nm。
化合物343 - 在10.83 min處溶離；產量：30.4 mg。化合物349 - 在7.84 min處溶離；產量：32.5 mg
化合物390、394、396、398、401、403、432及435係遵循如針對化合物343及349之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 48 製備化合物 215 
7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 甲酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(1700 mg，8.54 mmol，1當量)及TEA (2.59 g，25.6 mmol，3當量)於THF (40 mL)及MeOH (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(383.5 mg，1.708 mmol，0.20當量)及DPPP (2113.7 mg，5.125 mmol，0.60當量)。在60℃下在CO氛圍下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之7-氯-1,6-㖠啶-2-甲酸甲酯(700mg，37%)。
7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 甲酸甲酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-1,6-㖠啶-2-甲酸甲酯(700 mg，3.144 mmol，1當量)、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(668.52 mg，3.773 mmol，1.20當量)及Cs
2CO
3(2048.90 mg，6.288 mmol，2當量)於二㗁烷(40 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(141.18 mg，0.629 mmol，0.2當量)及XantPhos (1091.59 mg，1.887 mmol，0.6當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-甲酸甲酯(450 mg，39%)。
7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 甲酸 .在室溫下向7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-甲酸甲酯(450 mg，1.238 mmol，1當量)於THF (20 mL，246.860 mmol，199.33當量)及H
2O (5 mL，277.542 mmol，224.10當量)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH (148.29 mg，6.192 mmol，5當量)。在60℃下攪拌所得混合物16小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化，得到呈紅色固體狀之7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-甲酸(270 mg，62%)。
N-[1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-甲酸(270 mg，0.773 mmol，1當量)及N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(431.88 mg，2.319 mmol，3當量) DMF (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HATU (382.05 mg，15 mmol，1.3當量)及TEA (234.64 mg，2.319 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.5小時。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，37%)。
2-(3- 胺基吡咯啶 -1- 羰基 )-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 215).在室溫下向N-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.155 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。真空濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱：Spherical C18，20~40 μm，120 g；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度(B%)：5%~25%，10 min；25%~37%，17 min；37%~95%；2 min；95%，5 min；偵測器：254 nm；室溫：42 min。含有所需產物之分餾物係在37% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺；甲酸(51.9 mg，73%)。
實例 49 製備化合物 242 
7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 甲酸 .在室溫下向7-氯-1,6-㖠啶-2-甲酸甲酯(化合物215，步驟1，400 mg，1.797 mmol，1當量)於THF (40 mL)及H
2O (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加LiOH (172.11 mg，7.187 mmol，4當量)。在50℃下攪拌所得混合物3小時。用HCl (水溶液)將混合物中和至pH 7。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/EtOAc (1:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之7-氯-1,6-㖠啶-2-甲酸(200 mg，43%)。
N-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 羰基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下向7-氯-1,6-㖠啶-2-甲酸(250 mg，1.198 mmol，1當量)及N-(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(480.06 mg，2.397 mmol，2當量)於DMF (12 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TEA (363.82 mg，3.595 mmol，3當量)及HATU (683.54 mg，1.798 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc溶離，得到呈黃色固體狀之N-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，25%)。
N-[1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 羰基 ) 哌啶 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.512 mmol，1當量)、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(108.79 mg，0.614 mmol，1.20當量)及Pd(OAc)
2(22.98 mg，0.102 mmol，0.2當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加XantPhos (177.64 mg，0.307 mmol，0.6當量)及Cs
2CO
3(266.74 mg，0.819 mmol，1.6當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1.5小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(120mg，35%)。
2-(3- 胺基哌啶 -1- 羰基 )-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 242).在室溫下向N-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(60 mg，0.113 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。真空濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。真空濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱：Spherical C18，20~40 μm，120 g；移動相A：水(10 mM NH
4HCO
3及0.05% NH
3∙H
2O)，移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度(B%)：5%~25%，13 min；25%~37%，17 min；37%~95%；2 min；95%，5 min；偵測器：42 min；室溫：30 min。含有所需產物之分餾物係在37% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-胺基哌啶-1-羰基)-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(72.1 mg，92%)。
實例 50 製備化合物 207 
2-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 丙二酸 1,3- 二乙酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(1200 mg，1當量)及丙二酸二乙酯(1940 mg，2當量)於DMF中之攪拌混合物中逐滴添加Cs
2CO
3(4000 mg，2當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。在減壓下在烘箱中乾燥所得油狀物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至60% B於40 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在58% B處收集所需產物)。此產生呈白色固體狀之2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯(1400 mg)。
7- 氯 -2- 甲基 -1,6- 㖠啶 .在0℃下在氮氣氛圍下向2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯(1.60 g，4.97 mmol)於THF (45.0 mL)及水(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(1.00 g，25.0 mmol)。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-甲基-1,6-㖠啶(650 mg)。
2-( 溴甲基 )-7- 氯 -1,6- 㖠啶 .在80℃下在氮氣氛圍下向7-氯-2-甲基-1,6-㖠啶(550 mg，1當量)於CCl
4(17 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (1140 mg，2當量)及BPO (155 mg，0.20當量)。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化，得到呈白色固體狀之2-(溴甲基)-7-氯-1,6-㖠啶(150 mg)。
4-[[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲基 ] 硫基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-(溴甲基)-7-氯-1,6-㖠啶(150 mg，1當量)及4-硫基哌啶-1-甲酸三級丁酯(153 mg，1.20當量)於DMF中之攪拌混合物中逐滴添加NaH (21 mg，1.50當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。在減壓下在烘箱中乾燥所得油狀物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱，C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至60% B於40 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在58% B處收集所需產物)。此產生呈白色固體狀之4-[[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲基]硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg)。
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲磺醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-[[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲基]硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加m-CPBA (168 mg，3當量)。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱，C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在45% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲磺醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(133 mg)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 甲磺醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲磺醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(64 mg，1.30當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(8 mg，0.15當量)、XantPhos (41 mg，0.30當量)及K
2CO
3(65 mg，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至60% B於30 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在58% B處收集所需產物)，得到呈棕黃色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]甲磺醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(62 mg)。
[1-[3- 氟 -4-([2-[( 哌啶 -4- 磺醯基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 207).在0℃下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]甲磺醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。在減壓下在烘箱中乾燥所得固體，得到呈黃色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[(哌啶-4-磺醯基)甲基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(18 mg)。
實例 51 製備化合物 208 
4-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 .在-5℃下向冷卻至-5℃之2 M HCl (7.5 mL)及DCM (20 mL)之混合物中添加NaOCl (約10%溶液，6.50 mL，10.075 mmol，3.35當量)，接著將反應混合物在-5℃下攪拌30分鐘。向以上反應混合物中添加7-氯-1,6-㖠啶-2-硫醇(591 mg，35 mmol，1當量)且在-5℃下攪拌此所得混合物60分鐘。藉由添加1 M Na
2SO
3淬滅過量氯直至混合物之黃綠顏色消失。接著將反應混合物轉移至分液漏斗，且將有機層快速分離且收集於燒瓶中之冰水中。用DCM (2×50 mL)快速萃取水相。有機萃取物經合併且經Na
2SO
4乾燥。將混合物過濾至哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(671.71 mg，3.606 mmol，1.20當量)及DIPEA (1.17 g，9.016 mmol，3當量)於DCM (20 mL)中之冷(-30℃)攪拌溶液中。將反應混合物再攪拌1小時，在鹽-冰浴中冷卻。藉由添加H
2O (100 mL)淬滅反應物且用DCM (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚:EtOAc (2:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(420 mg，33%)。
4-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基磺醯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 .向20 mL微波小瓶中裝入[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(175.65 mg，0.848 mmol，1當量)、4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.848 mmol，1當量)、二㗁烷(15 mL，177.061 mmol，208.88當量)、Pd(OAc)
2(28.55 mg，0.127 mmol，0.15當量)、XantPhos (147.15 mg，0.254 mmol，0.30當量)及K
3PO
4(539.80 mg，2.543 mmol，3當量)，接著將所得混合物在60℃下在N
2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加DCM (200 mL)及H
2O (100 mL)。用鹽水(2×50 mL)洗滌有機層且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，40%至55%梯度於15 min內；偵測器，UV 220 nm，得到呈淡黃色固體狀之4-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基磺醯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(75 mg，15%)。
[1-(3- 氟 -4-[[2-( 哌 𠯤 -1- 磺醯基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ] 苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 208).將4-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基磺醯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.129 mmol，1當量)、DCM (25 mL，393.251 mmol，3060.23當量)及TFA (2.50 mL，33.658 mmol，261.92當量)之混合物在0℃下攪拌2小時。在0℃下藉由添加飽和NaHCO
3(水溶液，20 mL)淬滅反應物。用DCM (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之[1-(3-氟-4-[[2-(哌𠯤-1-磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(28.4 mg，45%)。
化合物248係遵循如針對化合物208之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 52 製備化合物 245 
在0℃下向[1-(3-氟-4-[[2-(哌𠯤-1-磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(85 mg，0.176 mmol，1當量)及HCHO (10.56 mg，0.352 mmol，2當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(74.52 mg，1.186 mmol，6.75當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5µm，19×150mm)。減壓濃縮，得到呈橙色固體狀之[1-(3-氟-4-[[2-(4-甲基哌𠯤1-基磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(28.7 mg，32%)。
實例 53 製備化合物 203 
7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 磺酸 2,3,4,5,6- 五氟苯酯 .在-5℃下向冷卻至-5℃之2 M HCl (7.5 mL)及DCM (20 mL)之混合物中添加NaOCl (約10%溶液，6.50 mL，10.075 mmol，3.35當量)，接著將反應混合物在-5℃下攪拌30分鐘。向以上反應混合物中添加7-氯-1,6-㖠啶-2-硫醇(591 mg，35 mmol，1當量)且將此所得混合物在-5℃下攪拌60分鐘。藉由添加1 M Na
2SO
3淬滅過量氯直至混合物之黃綠顏色消失。接著將反應混合物轉移至分液漏斗，且將有機層快速分離且收集於燒瓶中之冰水中。用DCM (2×50 mL)快速萃取水相。有機萃取物經合併且經Na
2SO
4乾燥。在-30℃下將濾液添加至五氟苯酚(0.184 g，1.01 mmol)及三乙胺(0.15 g，1.50 mmol)於二氯甲烷(20.0 mL)中之預冷卻攪拌溶液中。將所得反應混合物在-30℃下再攪拌1小時。將反應混合物分別用水(60.0 mL)、10% KH2PO4水溶液(2×30.0 mL)、飽和NaHCO
3(2×30.0 mL)、水(30.0 mL)及鹽水(30.0 mL)洗滌。有機分餾物經無水硫酸鈉乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.41 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
7- 氯 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,6- 㖠啶 -2- 磺醯胺 .將粗7-氯-1,6-㖠啶-2-磺酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(610 mg，1.485 mmol，1當量)、1-甲基哌啶-4-胺(186.57 mg，1.634 mmol，1.10當量)、DIPEA (575.88 mg，4.456 mmol，3當量)及MeCN (20.09 mL，489.397 mmol，257.34當量)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，20%至30%梯度於10 min內；偵測器，UV 220 nm，得到呈淡黃色固體狀之7-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-磺醯胺(250 mg，49%)。
7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,6- 㖠啶 -2- 磺醯胺 ( 化合物 203).向20 mL微波小瓶中裝入7-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-磺醯胺(250 mg，0.734 mmol，1當量)、[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(151.99 mg，0.734 mmol，1當量)、二㗁烷(15 mL，177.061 mmol，241.39當量)、Pd(OAc)
2(24.70 mg，0.110 mmol，0.15當量)、XantPhos (127.33 mg，0.220 mmol，0.30當量)及K
3PO
4(467.09 mg，2.201 mmol，3當量)，接著將所得混合物在100℃下在N
2氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加EtOAc (150 mL)及H
2O (100 mL)。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,6-㖠啶-2-磺醯胺(13.7 mg，3%)。
實例 54 製備化合物 107 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 硫基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2,7-二氯-1,6-㖠啶(1 g，5.024 mmol，1當量)及4-硫基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.31 g，6.029 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA(1.30 g，10.049 mmol，2當量)、XantPhos (581.44 mg，15 mmol，0.20當量)及Pd
2(dba)
3CHCl
3(520.07 mg，0.502 mmol，0.10當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (20:1至10:1)溶離，得到呈灰白色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，94%)。
4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 硫基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.263 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(51.30 mg，0.290 mmol，1.1當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (30.46 mg，0.053 mmol，0.2當量)、Cs
2CO
3(171.53 mg，0.526 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(5.91 mg，0.026 mmol，0.1當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用DCM (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B至70% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在65% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，80%)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-( 哌啶 -4- 基硫基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 107).在室溫下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.096 mmol，1當量)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(40 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶-7-胺(17.2 mg，42%)。
化合物108、118、129及133係藉由如針對化合物107之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 55 製備化合物 134 及 136 
7- 氯 -2-( 哌啶 -4- 基硫基 )-1,6- 㖠啶 .在室溫下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.632 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2 mL，26.926 mmol，10.23當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在42% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之7-氯-2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶(650 mg，88%)。
3-[[2-( 哌啶 -4- 基硫基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 134) 及 3- 胺基 -N-[2-( 哌啶 -4- 基硫基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 136).在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶(150 mg，3.286 mmol，1當量)及3-胺基苯甲醯胺(88 mg，4.272 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(18 mg，0.329 mmol，0.15當量)、XantPhos (93 mg，0.657 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(351 mg，6.572 mmol，2當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[[2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯甲醯胺；甲酸(7.9 mg)及呈白色固體狀之3-胺基-N-[2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶-7-基]苯甲醯胺；甲酸(14 mg)。
實例 56 製備化合物 138 
2-[4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 硫基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醇 .在室溫下向7-氯-2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶(化合物134，步驟1，120 mg，3.286 mmol，1當量)及2-碘-乙醇(89 mg，4.272 mmol，1.20當量)於THF (5 mL，0.657 mmol)中之攪拌混合物中添加TEA (87 mg，0.329 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：20% B至50% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在45% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之2-[4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-基]乙醇(100mg)。
2-(4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 硫基 ] 哌啶 -1- 基 ) 乙醇 ( 化合物 138).在室溫下在氮氣氛圍下向2-[4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-基]乙醇(60 mg，3.286 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(77 mg，4.272 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL，0.038 mmol)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(13 mg，0.329 mmol，0.15當量)、XantPhos (65 mg，0.657 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(242 mg，6.572 mmol，4當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之2-(4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]硫基]哌啶-1-基)乙醇(6.5 mg)。
實例 57 製備化合物 121 
N-[(1s,4s)-4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 硫基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向7-氯-1,6-㖠啶-2-硫醇(100 mg，1當量)及N-[(1r,4r)-4-羥基環己基]胺基甲酸三級丁酯(548.47 mg，5當量)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中之逐滴添加DEAD (177.55 mg，2當量)及PPh
3(267.35 mg，2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM NH
4NO
3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，55% B-95% B梯度於30 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在95% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之N-[(1s,4s)-4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg)。
N-[(1s,4s)-4-[(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 硫基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向N-[(1s,4s)-4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.305 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(70.17 mg，0.396 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (52.88 mg，0.091 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(198.50 mg，0.609 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(10.26 mg，0.046 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。過濾所得混合物，用EtOAc (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：50% B至95% B於20 min內；偵測器，254 nm及220 nm，在95% B處收集所需產物)。減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之N-[(1s,4s)-4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)硫基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg，67%)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[[(1s,4s)-4- 胺基環己基 ] 硫基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 121).在室溫下向N-[(1s,4s)-4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)硫基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.206 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(12 mL，394.943 mmol，1919.60當量)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[[(1s,4s)-4-胺基環己基]硫基]-1,6-㖠啶-7-胺(24.7 mg，27%)。
化合物122、135、153、157、159及161係遵循如針對化合物121之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 58 製備化合物 138 
7- 氯 -2-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 硫基 ]-1,6- 㖠啶 .在0℃下在氮氣氛圍下向7-氯-1,6-㖠啶-2-硫醇(6 g，30.511 mmol，1當量)及1-甲基-4-哌啶醇(17.57 g，152.555 mmol，5當量)於THF (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DEAD (10.63 g，61.022 mmol，2當量)及PPh
3(14.40 g，54.920 mmol，1.80當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM TFA)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，30% B-65% B梯度於30 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-1,6-㖠啶(3 g，33%)。
3'- 氟 -4'-([2-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 硫基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲腈 ( 化合物 138).在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-1,6-㖠啶(200 mg，3.286 mmol，1當量)及4-胺基-3-氟-[1,1-聯苯]-3-甲腈(159 mg，4.272 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(23 mg，0.329 mmol，0.15當量)、XantPhos (118.40 mg，0.657 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(445 mg，6.572 mmol，2當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之3'-氟-4'-([2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-[1,1'-聯苯]-3-甲腈(77 mg)。
實例 59 製備化合物 115 及 117 
4-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基亞磺醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下向4-[(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物107，步驟2，1 g，1.921 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (265.16 mg，1.537 mmol，0.80當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NaHSO
3(水溶液)淬滅反應物。用DCM (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：30% B至60% B於20 min內；偵測器，220 nm，監測器，254 nm，在60% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基亞磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，43%)及呈黃色固體狀之4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，9%)。
(R)- 及 (S)-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[ 哌啶 -4- 亞磺醯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 115 及 117).在室溫下向4-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基亞磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(120 mg) (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5µm)，得到P1及P2之混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(70 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[(R)-哌啶-4-亞磺醯基]-1,6-㖠啶-7-胺(21 mg)及呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[(S)-哌啶-4-亞磺醯基]-1,6-㖠啶-7-胺(18 mg)。
化合物115 - 在14.727 min處溶離；產量：21 mg。化合物117 - 在18.838 min處溶離；產量：18 mg。
實例 60 製備化合物 123 
4-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基磺醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(化合物108，步驟2，400 mg，0.726 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (250.71 mg，1.453 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：30% B至60% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在56% B處收集所需產物)，得到呈黃色固體狀之4-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基磺醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，47%)。
[1-(3- 氟 -4-[[2-( 哌啶 -4- 磺醯基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ] 苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 ( 化合物 123).在室溫下向4-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基磺醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.343 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL，13.463 mmol，39.22當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：15% B至40% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在32% B處收集所需產物)，得到呈橙色固體狀之[1-(3-氟-4-[[2-(哌啶-4-磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(70 mg，42%)。
化合物113、151、171、174、180、181、197、199、200、206、210、212及234係遵循如針對化合物123之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 61 製備化合物 127 
在室溫下向[1-(3-氟-4-[[2-(哌啶-4-基硫基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(化合物108，90 mg，0.200 mmol，1當量)及TEA (40.43 mg，0.400 mmol，2當量)於THF (10 mL，123.430 mmol，617.89當量)中之攪拌混合物中逐滴添加NaBH(OAc)
3(63.51 mg，0.300 mmol，1.50當量)及HCHO (7.80 mg，0.260 mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(60 mg)，得到呈白色固體狀之[1-[3-氟-4-([2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]吡唑-3-基]甲醇(29.3 mg，31%)。
化合物128及148係遵循如針對化合物127之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 62 製備化合物 158 
4-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基磺醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)硫基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.316 mmol，1當量)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加m-CPBA (681.36 mg，3.948 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。藉由TLC監測反應。所得混合物用DCM (3×300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，35% B-80% B梯度於30 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在72% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，64%)。
7- 氯 -2-( 哌啶 -4- 磺醯基 )-1,6- 㖠啶 .在室溫下向4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(7 g)於DCM (80 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用DCM (3×1000 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×500 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。此產生呈淡黃色固體狀之7-氯-2-(哌啶-4-磺醯基)-1,6-㖠啶(5.5 g)。
7- 氯 -2-(1- 甲基哌啶 -4- 基磺醯基 )-1,6- 㖠啶 .在室溫下向7-氯-2-(哌啶-4-磺醯基)-1,6-㖠啶(1 g，3.207 mmol，1當量))及HCHO (0.13 g，04 mmol，1.3當量)於THF (30 mL)中之攪拌混合物中添加NaBH(OAc)
3(1.02 g，4.811 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，30%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶(980 mg，93%)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基磺醯基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 158).在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶(60 mg，0.184 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(35.89 mg，0.203 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(6.20 mg，0.028 mmol，0.15當量)、XantPhos (31.97 mg，0.055 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(120 mg，0.368 mmol，2當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3×300 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶-7-胺(29.2 mg，33%)。
化合物156、288、289、290、376、378、379、380、382、384及385係遵循如針對化合物158之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 63 製備化合物 183 
3,4'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 胺 .將2-氟-4-碘苯胺(0.5 g，2.11 mmol，1當量)、4-氟苯基酸(0.47 g，3.359 mmol，1.592當量)及XPhos Pd G3 (129 mg，0.152 mmol，0.072當量)於二㗁烷(10 mL，0.211 M, 20 Vol)中之混合物用N
2鼓泡，接著向其中裝入K
3PO
4(1.5 g，7.066 mmol，3.35當量)及水(2 mL，1.055 M, 4 Vol)。加熱至100℃後維持4小時。冷卻至室溫，分離各層，接著將有機物經由矽藻土過濾，用EtOAc溶離。將濾液真空濃縮至SiO
2上且經由急驟層析(ISCO 40 g，0-100% EtOAc/庚烷)純化。獲得呈黃色固體狀之3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-胺(382.4 mg，1.86 mmol，產率88 %)。
N-{3,4'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 }-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基磺醯基 )-1,6- 㖠啶 -7- 胺 ( 化合物 183).將7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶(化合物158，步驟3，30.6 mg，0.094 mmol，1當量)、3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-胺(27.3 mg，0.133 mmol，1.416當量)及BrettPhos Pd G3 (5 mg，06 mmol，0.059當量)於二㗁烷(0.5 mL，0.188 M, 16.34 Vol)中之混合物用N
2鼓泡，接著向其中裝入MTBD (0.102 g，0.1 mL，0.664 mmol，7.074當量)。在60℃下攪拌4小時。LCMS展示產物質量形成。冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOAc溶離且真空濃縮。經由急驟層析(ISCO 4 g，0-20% MeOH/DCM)純化。獲得不純產物。再次純化(ISCO 4 g，0-100% MeOH/EtOAc)。獲得呈黃色固體狀之N-{3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶-7-胺(6.4 mg，0.013 mmol，產率13.779%)。
化合物201、202、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239及293係遵循如針對化合物183之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
化合物184、185、191、192、193、218、219、220、221、222、223、256、257、258、259、260、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308及374係遵循如針對化合物183之合成之第二步所述之方法及方案，以市售苯胺為起始物而合成。
實例 64 製備化合物 198 
將1-(3-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-甲酸甲酯(100 mg，0.191 mmol，1當量)及LiOH (45.65 mg，1.906 mmol，10當量)於THF (20 mL)及水(4 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-氟-4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(16.3 mg，17%)。
化合物194係遵循如針對化合物198之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 65 製備化合物 317 
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(3-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-甲酸(60 mg，0.118 mmol，1當量)及HATU (89.37 mg，0.235 mmol，2當量)於DMF(3 mL)中之攪拌混合物中添加NH
4HCO
3(46.45 mg，0.588 mmol，5當量)及TEA (35.68 mg，0.353 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。藉由製備型HPLC純化粗產物(mg)，得到呈黃色固體狀之1-(3-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-基磺醯基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-甲醯胺(16.4 mg，27%)。
實例 66 製備化合物 814 
(R)-1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 .在室溫下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇(200 mg，0.69 mmol)及TEA (208.1 mg，2.06 mmol，3當量)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-碘-乙醇(176.8 mg，1.028 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙醇(130 mg，56%)。
5- 氟 -4-([2-[(1R)-1- 羥基 -1-[1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲腈 .在室溫下向25 mL密封管中添加含(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙醇(130.00 mg，0.387 mmol，1當量)、4-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈(102.8 mg，0.465 mmol，1.2當量)、DavePhos (91.4 mg，0.232 mmol，0.60當量)、Cs
2CO
3(378.38 mg，1.161 mmol，3當量)及Pd
2(dba)
3(106.3 mg，0.116 mmol，0.30當量)之2-甲基THF (3 mL)及H
2O (0.3 mL)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 9:1)，接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈。
化合物755、782、786、801、805、809、815及820係遵循如針對化合物814之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 67 製備化合物 541 
在室溫下在氮氣氛圍下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙醇(40 mg，0.119 mmol，實例66，步驟1)及5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-胺(28.2 mg，0.143 mmol，1.2當量)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加Cs
2CO
3(77.6 mg，0.238 mmol，2當量)及XantPhos (27.6 mg，0.048 mmol，0.40當量)、Pd(OAc)
2(5.4 mg，0.024 mmol，0.20當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之(1R)-1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙醇；甲酸(13 mg，20%)。
化合物446、448、457、458、517、520、565、569、570、572、580、586、595、630、634、637、641、656、669及678係遵循如針對化合物541之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 68 製備化合物 596 
在室溫下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(600 mg，1.96 mmol，實例33，步驟3)及5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(353.4 mg，1.962 mmol，1當量)於2-Me-THF (5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs
2CO
3(1917.8 mg，5.886 mmol，3當量)、DavePhos (308.9 mg，0.785 mmol，0.40當量)及Pd
2(dba)
3(359.3 mg，0.392 mmol，0.20當量)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，接著藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(1R)-1-(7-[[5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(522.2 mg，59%)。
化合物721、735、739、743、745、751、752、754、756、759、760、762、765、768、771、772、775、776、778、780、781、784、790、792、793、794、795、798、802、804、807、808、811、812、813、819及824係遵循如針對化合物596之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 69 製備化合物 803 
(1R)-1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙醇 .在室溫下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇(100.0 mg，0.343 mmol)及氧雜環丁烷-3-甲醛(59.0 mg，0.685 mmol，2當量)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(109.0 mg，0.514 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (15/1至5/1)溶離，得到呈黃色油狀之(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]乙醇(100 mg，81%)。
5- 氟 -4-([2-[(1R)-1- 羥基 -1-[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-2-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲腈 .在室溫下在空氣氛圍下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]乙醇(60.0 mg，0.166 mmol，1當量)及4-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈(47.7 mg，0.216 mmol，1.30當量)於H
2O (0.20 mL)及2-甲基四氫呋喃(2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DavePhos (13.1 mg，0.033 mmol，0.20當量)、Pd
2(dba)
3(15.2 mg，0.017 mmol，0.10當量)及Cs
2CO
3(108.1 mg，0.332 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=9/1)純化殘餘物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之5-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-[1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基]乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈(62.8 mg，69%)。
化合物799、817、818及822係藉由如針對化合物803之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 70 製備化合物 523 
在0℃下在氮氣氛圍下向2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](哌啶-4-基)胺基]乙醇(6.0 mg，0.013 mmol，實例9)及HCHO (0.6 mg，0.019 mmol，1.50當量)於THF (2 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TEA (25.4 mg，0.251 mmol，20當量)及NaBH(OAc)
3(4.0 mg，0.019 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下用甲酸淬滅反應物。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之2-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基](1-甲基哌啶-4-基)胺基]乙醇；甲酸(4.2 mg，62%)。
實例 71 製備化合物 763 
在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(200 mg，0.690 mmol)及4-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈(152.7 mg，0.690 mmol，1當量)於2-甲基四氫呋喃(8 mL)及H
2O (0.8 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd
2(dba)
3(126.4 mg，0.138 mmol，0.20當量)、DavePhos (108.7 mg，0.276 mmol，0.40當量)及Cs
2CO
3(449.8 mg，1.380 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-氟-4-[[2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)苯甲腈(130 mg，32%)。
化合物447、766、769及773係遵循如針對化合物763之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 72 製備化合物 470 
在室溫下在氮氣氛圍下向(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(50.0 mg，0.164 mmol，1當量)及3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(21.4 mg，0.245 mmol，1.5當量)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd
2(dba)
3(15.0 mg，0.016 mmol，0.10當量)、BINAP (20.4 mg，0.033 mmol，0.20當量)及t-BuONa (31.4 mg，0.327 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到粗產物(30 mg)。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之(1R)-1-[7-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-1,6-㖠啶-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(14.6 mg，25%)。
實例 73 製備化合物 821 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲氧基-2-氧代基乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400.0 mg，0.953 mmol，實例38，步驟3)於THF (10 mL)及H
2O (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (114.1 mg，4.763 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(315mg，91%)。
4-[[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在空氣氛圍下向4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(295.0 mg，0.815 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(202.7 mg，0.978 mmol，1.20當量)於H
2O (0.8 mL)及2-甲基四氫呋喃(8 mL)中之攪拌混合物中添加Pd
2(dba)
3(74.6 mg，0.082 mmol，0.10當量)、DavePhos (64.2 mg，0.163 mmol，0.20當量)及Cs
2CO
3(531.2 mg，1.630 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 30:1)純化，得到呈黃色固體狀之4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，92%)。
[1-(3- 氟 -4-[[2-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ] 苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 甲醇 .在0℃下在空氣氛圍下向4-[[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400.0 mg，0.751 mmol，1當量)於DCM (10 mL，157.30 mmol，209.45當量)中之攪拌溶液中逐份添加TFA (1 mL，13.46 mmol，17.93當量)。在0℃下在空氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。用EtOAc (5×100 mL)萃取水層。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之[1-(3-氟-4-[[2-(哌啶-4-基甲基)-1,6-㖠啶-7-基]胺基]苯基)吡唑-3-基]甲醇(170 mg，52%)。
實例 74 製備化合物 472 
4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 二氟甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下攪拌4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.330 mmol，1當量)及DAST (5 mL)之混合物。用冷飽和NaHCO
3(水溶液)淬滅反應物。用DCM (100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (50:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)二氟甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，76%)。
7- 氯 -2-[ 二氟 ( 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 .將4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)二氟甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(140.0 mg，0.352 mmol，1當量)、TFA (1 mL)及DCM (5 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物，得到粗產物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
7- 氯 -2-[ 二氟 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 .將7-氯-2-[二氟(哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶(300.0 mg，1.008 mmol，1當量)、NaBH(OAc)
3(320.3 mg，1.511 mmol，1.50當量)、HCHO (151.3 mg，2.015 mmol，2當量, 40%)及THF (5 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。用DCM (100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (20:1)溶離，得到呈白色半固體狀之7-氯-2-[二氟(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶(90 mg，29%)。
3-[4-([2-[ 二氟 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 )-3- 氟苯基 ]-1- 甲基吡啶 -2- 酮 .向微波小瓶(10 mL)中添加含7-氯-2-[二氟(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶(60.0 mg，0.192 mmol，1當量)、3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基吡啶-2-酮(46.2 mg，0.212 mmol，1.10當量)、XantPhos (33.4 mg，0.058 mmol，0.30當量)、Pd(OAc)
2(6.5 mg，0.029 mmol，0.15當量)及Cs
2CO
3(125.4 mg，0.385 mmol，2當量)之二㗁烷(2 mL)，將所得混合物在100℃下在密封管中攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。在室溫下淬滅反應物。用DCM (100×mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-[4-([2-[二氟(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)-3-氟苯基]-1-甲基吡啶-2-酮(35 mg，37%)。
化合物518及521係藉由如針對化合物472之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 75 製備化合物 539 及 548 
在0℃下向(7-[[2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(70.0 mg，0.155 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (124.9 mg，0.775 mmol，5當量)、XantPhos (28.7 mg，0.050 mmol，0.40當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10分鐘。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH 5:1)純化殘餘物，得到外消旋體。外消旋體藉由SFC在以下條件下分離(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：35，移動相B：27.125；流動速率：20 mL/min；梯度：25 B至25 B於23 min內；220/254 nm)。獲得2-(氟(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-N-(2-氟-5-(N-嗎啉基)苯基)-1,6-㖠啶-7-胺之經分離鏡像異構物。
化合物548在5.6 min處溶離為淡黃色固體(2.4 mg，8%)。化合物539在15.718 min處溶離為淡黃色固體(2 mg，7%)。
實例 76 製備化合物 467 
4-[(1E)-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )[(2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ) 亞胺基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .向微波小瓶(20 mL)中添加含4-(7-氯-1,6-㖠啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.330 mmol，1當量)、三級丁烷亞磺醯胺(806.2 mg，6.652 mmol，5當量)及Ti(Oi-Pr)4 (756.2 mg，2.661 mmol，2當量)之THF (5 mL)，經由密封管將混合物在90℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[(1E)-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，78%)。
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,2,2- 三氟 -1-[(2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯基 ) 胺基 ] 乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-[(1E)-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500.0 mg，1.044 mmol，1當量)及CsF (198.2 mg，1.305 mmol，1.25當量)於DME (10 mL)中之攪拌溶液/混合物中逐滴逐份添加TMSCF3 (371.0 mg，2.609 mmol，2.50當量)。藉由LCMS監測反應。在室溫下用水淬滅反應物。用DCM (200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，12%)。
2- 甲基 -N-[2,2,2- 三氟 -1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺 .將4-[2,2,2-三氟-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯、ZnBr
2(37.7 mg，0.168 mmol，2當量)及DCM (1 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物，得到粗產物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
2- 甲基 -N-[2,2,2- 三氟 -1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺 .將2-甲基-N-[2,2,2-三氟-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(49.0 mg，0.083 mmol，1當量)、DIPEA (10.7 mg，0.083 mmol，1當量)、NaBH(OAc)
3(35.2 mg，0.166 mmol，2當量)、HCHO (9.4 mg，0.125 mmol，1.5當量, 40%)及THF (1 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。用DCM (50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (12:1)溶離，得到呈黃色固體狀之2-甲基-N-[2,2,2-三氟-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(10 mg，20%)。
2-[1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺； 甲酸 .將2-甲基-N-[2,2,2-三氟-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(10 mg，0.017 mmol，1當量)、DCM (0.5 mL)及二㗁烷(1.5 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-[1-胺基-2,2,2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(3.5 mg，42%)。
實例 77 製備化合物 456 
在-78℃下在氮氣氛圍下向1-[4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]乙酮(80.0 mg，0.198 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (141.5 mg，1.187 mmol，6當量)。在-10℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4小時。藉由在-30℃下添加飽和HCl (水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之2-[4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]丙-2-醇(16.2 mg，19%)。
實例 78 製備化合物 417 
順式 -3- 胺基 -4-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及順式 -4- 胺基 -3-[(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向3,4-二胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(865.4 mg，4.019 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (916.6 mg，8.039 mmol，2當量)及2,7-二氯-1,6-㖠啶(800.0 mg，4.019 mmol，1當量)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (50:1至7:1)溶離，得到呈淡黃色固體狀之順式-3-胺基-4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，14%)及呈淡黃色固體狀之順式-4-胺基-3-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，8%)。
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2- 側氧基 - 六氫咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 .在0℃下向3-胺基-4-[(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120.0 mg，0.318 mmol，1當量)及三光氣(47.1 mg，0.159 mmol，0.50當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (96.4 mg，0.953 mmol，3當量)。在相同溫度下攪拌所得混合物2小時。在室溫下將反應物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上10 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：85 mL/min；梯度：5%-5% B，13 min，40% B-70% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在60% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-側氧基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(110 mg，86%)。
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )- 六氫 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 .在0℃下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-側氧基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(110.0 mg，0.272 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用飽和NaHCO
3(水溶液)鹼化至pH 8。用DCM (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上10 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：5%-5% B，13 min，15% B-40% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在25% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-六氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(60 mg，73%)。
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-5- 甲基 - 六氫咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 .在0℃下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-六氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(60.0 mg，0.198 mmol，1當量)及甲醛溶液(11.9 mg，0.395 mmol，2當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)
3(62.80 mg，0.296 mmol，1.50當量)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。所得混合物用飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，120 g；移動相A：水(加上10 mM NH
4HCO
3)；移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：5%-5% B，13 min，20% B-50% B梯度於20 min內；偵測器：254 nm。含有所需產物之分餾物係在35% B處收集且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-5-甲基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(50 mg，80%)。
順式 -1-[7-([2- 氟 -4-[3-( 羥甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 胺基 )-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 六氫咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 .在室溫下在氮氣氛圍下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-5-甲基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(60.0 mg，0.189 mmol，1當量)及[1-(4-胺基-3-氟苯基)吡唑-3-基]甲醇(78.3 mg，0.378 mmol，2當量)於無水1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加Cs
2CO
3(246.1 mg，0.755 mmol，4當量)、XantPhos (32.8 mg，0.057 mmol，0.30當量)及Pd(OAc)
2(6.4 mg，0.028 mmol，0.15當量)。在110℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。過濾所得混合物，用DCM及MeOH (10:1)之共溶液洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之順式-1-[7-([2-氟-4-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-5-甲基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(16.4 mg，18%)。
化合物418、420、423及425係藉由如針對化合物417之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 79 製備化合物 426 
順式 -2,2- 二側氧基 - 六氫 -1H-2λ6-[1,2,5] 噻二唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向順式-3,4-二胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，6.967 mmol，1當量)於吡啶(30 mL，372.706 mmol，53.49當量)中之攪拌溶液中添加磺醯胺(0.80 g，8.361 mmol，1.20當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。殘餘物/粗產物係藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，330 g；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：0% B至20% B於40 min內；偵測器，200 nm，監測器，220 nm，在20% B處收集所需產物)，得到呈黃色油狀之順式-2,2-二側氧基-六氫-1H-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(800 mg，41%)。
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,2- 二側氧基 - 六氫 -2λ6-[1,2,5] 噻二唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯及 (3aR,7aS)-3-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,2- 二側氧基 - 六氫 -2λ6-[1,2,5] 噻二唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向順式-2,2-二側氧基-六氫-1H-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.721 mmol，1當量)及2,7-二氯-1,6-㖠啶(143.5 mg，0.721 mmol，1當量)於DMSO (8 mL)中之攪拌混合物中添加K
2CO
3(149.5 mg，1.082 mmol，1.50當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOEt(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=50:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2,2-二側氧基-六氫-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(60 mg，19%)及呈黃色固體狀之(3aR,7aS)-3-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2,2-二側氧基-六氫-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(120 mg，38%)。
(3aR,7aS)-3-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2,2- 二側氧基 - 六氫 -2λ6-[1,2,5] 噻二唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 .在60℃下在氮氣氛圍下持續3小時向順式-3-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2,2-二側氧基-六氫-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(90.0 mg，0.205 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(39.9 mg，0.225 mmol，1.10當量)於二㗁烷(0.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加AlPhos (33.4 mg，0.041 mmol，0.20當量)、DBU (93.4 mg，0.614 mmol，3當量)及BrettPhos Pd G3 (18.6 mg，0.020 mmol，0.10當量)。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (CHCl
3/MeOH 30:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(3aR,7aS)-3-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-2,2-二側氧基-六氫-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(80 mg，67%)。
順式 -1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )- 六氫 -3H-2λ6-[1,2,5] 噻二唑并 [3,4-c] 吡啶 -2,2- 二酮 .將順式-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-2,2-二側氧基-六氫-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.052 mmol，1當量)及TFA (1 mL，13.463 mmol，260.57當量)於DCM (5 mL)中之溶液在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。用飽和NaHCO
3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。合併之有機層用EtOAc (3×5 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到粗產物。粗產物混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
順式 -1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-5- 甲基 - 六氫 -2λ6-[1,2,5] 噻二唑并 [3,4-c] 吡啶 -2,2- 二酮 .將順式-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-六氫-3H-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-2,2-二酮(20.0 mg，0.042 mmol，1當量)、HCHO (2.5 mg，0.083 mmol，2當量)及NaBH(OAc)
3(13.2 mg，0.062 mmol，1.50當量)於THF (1.5 mL)中之溶液在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之順式-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-5-甲基-六氫-2λ6-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-2,2-二酮(3 mg，7%)。
化合物424係藉由如針對化合物426之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 80 製備化合物 421 
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 四氫 -3aH- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸三級丁酯 .在室溫下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-側氧基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(220.0 mg，0.545 mmol，1當量，實例80，步驟2)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (19.6 mg，0.817 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在室溫下經1分鐘向以上混合物中逐滴添加CH
3I (92.8 mg，0.654 mmol，1.20當量)。在室溫下再攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：50% B至80% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在72% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-四氫-3aH-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(200 mg，88%)。
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 六氫咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 .在室溫下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-四氫-3aH-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(200.0 mg，0.479 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL，13.463 mmol，28.13當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3-甲基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(140 mg，92%)。
順式 -1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3,5- 二甲基 - 四氫 -3aH- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 .在室溫下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3-甲基-六氫咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(140.0 mg，0.441 mmol，1當量)及NaBH(OAc)
3(140.1 mg，0.661 mmol，1.50當量)於THF (6 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加HCHO (26.46 mg，0.881 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物/粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化(管柱：C18，120 g；移動相A：水/0.05% NH
4HCO
3，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：30% B至60% B於20 min內；偵測器，254 nm，監測器，220 nm，在56% B處收集所需產物)，得到呈白色固體狀之順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3,5-二甲基-四氫-3aH-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(120 mg，82%)。
順式 -1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-3,5- 二甲基 - 四氫 -3aH- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮 .在室溫下在氮氣氛圍下向順式-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-3,5-二甲基-四氫-3aH-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(60 mg，0.181 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(38.5 mg，0.217 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌混合物中添加Cs
2CO
3(117.8 mg，0.362 mmol，2當量)、XantPhos (31.4 mg，0.054 mmol，0.30當量)及Pd(OAc)
2(6.1 mg，0.027 mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(40 mg)，得到呈棕色固體狀之順式-1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-3,5-二甲基-四氫-3aH-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(21.5 mg，25%)。
實例 81 製備化合物 422 
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 二氧戊環 -2- 基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .向微波小瓶(10 mL)中添加含7-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氧戊環-2-基]-1,6-㖠啶(5.0 mg，0.015 mmol，1當量)、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(2.9 mg，0.016 mmol，1.10當量)、XantPhos (2.6 mg，0.004 mmol，0.30當量)、Cs
2CO
3(9.8 mg，0.030 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(0.5 mg，0.002 mmol，0.15當量)之二㗁烷(2 mL)，經由密封管將所得混合物在100℃下攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氧戊環-2-基]-1,6-㖠啶-7-胺(22.6 mg，45%)。
7- 氯 -2-[2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1,3- 二氧戊環 -2- 基 ]-1,6- 㖠啶 .將7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1,6-㖠啶(50.0 mg，0.173 mmol，1當量)、乙二醇(2 mL)、環己烷(2 mL)及PTSA (29.7 mg，0.173 mmol，1當量)之混合物在100℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氧戊環-2-基]-1,6-㖠啶(40 mg，69%)。
實例 82 製備化合物 538 
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氟-3-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯甲腈(30.0 mg，0.074 mmol，1當量)及帕金氏催化劑(Parkin's catalyst) (3.2 mg，0.007 mmol，0.1當量)於THF (3 mL)中之攪拌混合物中逐份添加水(0.30 mL)。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物16小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之4-氟-3-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯甲醯胺(10.6 mg)。
化合物785係遵循如針對化合物538之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 83 製備化合物 619 
向25 mL圓底燒瓶中添加氧雜環丁烷-3-甲酸(23.1 mg，0.226 mmol，3當量)、DMF (5 mL)、HATU (37.2 mg，0.098 mmol，1.30當量)、TEA (152.5 mg，1.507 mmol，20當量)及(1R)-1-(7-[[2-氟-5-(哌𠯤1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(35.0 mg，0.075 mmol，1當量)，在室溫下在密封管中攪拌混合物2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用EtOAc (3×50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之(1R)-1-[7-([2-氟-5-[4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤1-基]苯基]胺基)-1,6-㖠啶-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(5.8 mg)。
化合物654係遵循如針對化合物619之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 84 製備化合物 504 
在室溫下向(1R)-1-(7-[[2-氟-5-(哌𠯤1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(30.0 mg，0.065 mmol，1當量)於水(4 mL)中之攪拌溶液中逐份添加脲(77.6 mg，1.291 mmol，20當量)。在100℃下攪拌所得混合物16小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之4-[4-氟-3-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]哌𠯤-1-甲醯胺(8.7 mg，27%)。
實例 85 製備化合物 461 
4-[(1R)-1-(7-[[2- 氟 -4-(1- 甲基 -2- 氧代基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺 .在室溫下向3-[3-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮(120.0 mg，0.253 mmol，1當量)於水(10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加異氰酸酯基三甲基矽烷(583.9 mg，5.068 mmol，20當量)。在100℃下攪拌所得混合物16小時。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取且經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 7:1)純化殘餘物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-[(1R)-1-(7-[[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代基吡啶-3-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]哌啶-1-甲醯胺。
3-[3- 氟 -4-([2-[(1R)-1- 羥基 -1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ]-1- 甲基吡啶 -2- 酮 .在室溫下向25 mL密封管中添加含(1R)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇(100.0 mg，0.343 mmol，1當量)、3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-甲基吡啶-2-酮(89.8 mg，0.411 mmol，1.2當量)、XantPhos (79.3 mg，0.137 mmol，0.4當量)、Cs
2CO
3(335.0 mg，1.028 mmol，3當量)及Pd(OAc)
2(15.4 mg，0.069 mmol，0.2當量)之二㗁烷(5 mL)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 7:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[3-氟-4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮(120 mg，74%)。
實例 86 製備化合物 494 
7- 氯 -2-[(1S)-1-(1- 乙基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(50.0 mg，0.181 mmol，1當量，實例39，步驟2)及NaBH(OAc)
3(57.6 mg，0.272 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加乙醛(12.0 mg，0.272 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，120 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~30%，6 min；30%~55%，20 min；55%~95%；95%~95%，6 min，偵測器：220 nm。在47% B處收集含有所需產物之分餾物且減壓濃縮。此產生呈淡棕色油狀之7-氯-2-[1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(34.8 mg，63%)。
2-[1-(1- 乙基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-N-[2- 氟 -4-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(30.0 mg，0.099 mmol，1當量)及2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(32.3 mg，0.148 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷(2.50 mL，28.375 mmol，298.87當量)中之攪拌混合物中添加XantPhos (34.3 mg，0.059 mmol，0.6當量)、Pd(OAc)
2(6.7 mg，0.030 mmol，0.3當量)及Cs
2CO
3(64.3 mg，0.197 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 7:1)純化殘餘物，得到粗產物，其藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈淡黃色固體狀之2-[1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]-N-[2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(53 mg，33%)。
實例 87 製備化合物 499 及 519 
2-[4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醇 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[(1S)-1-(哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(300.0 mg，1.088 mmol，1當量)及TEA (330.3 mg，3.263 mmol，3當量)於THF (48 mL)中之攪拌混合物中逐份添加2-碘-乙醇(280.6 mg，1.632 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，120 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~30%，3 min；30%~55%，20 min；55%~95%，0 min；95%~95%，15 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在37% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之2-[4-[(1S)-1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-基]乙醇；甲烷(270 mg，74%)。
2-[4-[1-(7-[[2- 氟 -4-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醇 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-[4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-基]乙醇(109.7 mg，0.343 mmol，1當量)及2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(112.3 mg，0.514 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(54.9 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc)
2(23.1 mg，0.103 mmol，0.3當量)、XantPhos (119.1 mg，0.206 mmol，0.6當量)及Cs
2CO
3(223.5 mg，0.686 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10MMOL/L NH
4HCO
3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：55 B至75 B於8 min內；220/254 nm；RT1：6.5 min)，得到呈淡黃色固體狀之2-[4-[(1S)-1-(7-[[2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-基]乙醇(20 mg，12%)。
2-[4-[(1S)-1-(7-[[2- 氟 -4-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醇及 2-[4-[(1R)-1-(7-[[2- 氟 -4-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙醇 .2-[4-[1-(7-[[2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-基]乙醇(40.0 mg)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6×50mm 3μm；移動相：Hex (0.2%IPAmine):(EtOH:DCM=1:1)=30:70，流動速率：1 mL/min；RT1 1.17min:；RT2:2.34 min；)，得到呈淡黃色固體狀之2-[4-[(1S)-1-(7-[[2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-基]乙醇(14 mg) (RT1：1.17min)及呈淡黃色固體狀之2-[4-[(1R)-1-(7-[[2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙基]哌啶-1-基]乙醇(13 mg) (RT2：2.34 min)。
實例 88 製備化合物 431 
2-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2- 甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)亞乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300.0 mg，0.802 mmol，1當量，實例91，步驟4)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加m-CPBA (318.5 mg，1.845 mmol，2.30當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。用DCM (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加上5 mM甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：5%-5% B，10 min，45% B-70% B梯度於30 min內；偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在65% B處收集且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(220 mg，70%)。
2-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2- 甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(120.0 mg，0.308 mmol，1當量)及2-氟-4-(吡唑-1-基)苯胺(60.0 mg，0.339 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(10.37 mg，0.046 mmol，0.15當量)、XantPhos (53.4 mg，0.092 mmol，0.30當量)及Cs
2CO
3(200.6 mg，0.616 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到呈黃色固體狀之2-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(100 mg，61%)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[2- 甲基 -1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -2- 基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .在室溫下向2-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-2-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(12.0 mg)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NH
4HCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[2-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基]-1,6-㖠啶-7-胺(4.3 mg)。
實例 89 製備化合物 429 
4-[1-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙烯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-2-羥乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(360.0 mg，0.676 mmol，1當量，與實例40步驟3類似地製備)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.50 mL，14.002 mmol，20.72當量)。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。將Boc
2O (221.3 mg，1.014 mmol，1.50當量)及NaHCO
3(207.8 mg，2.474 mmol，3.66當量)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (20:1)溶離，得到呈黃色固體狀之4-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(340 mg，98%)。
4-[2-(7-[[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 環氧乙烷 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .向4-[1-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(330.0 mg，0.641 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加MCPBA (221.3 mg，1.283 mmol，2當量))。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌6小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在0℃下藉由添加Na
2S
2O
3(10 mL)及NaHCO
3(10 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 40:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[2-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)環氧乙烷-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，35%)。
N-[2- 氟 -4-( 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ]-2-[2-( 哌啶 -4- 基 ) 環氧乙烷 -2- 基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .在0℃下向4-[2-(7-[[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)環氧乙烷-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，0.019 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.10 mL，1.346 mmol，71.44當量)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。用DCM (3×3 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用DCM (3×10 ml)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物(10 mg)，得到呈黃色固體狀之N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[2-(哌啶-4-基)環氧乙烷-2-基]-1,6-㖠啶-7-胺(5.9mg，73%)。
實例 90 製備化合物 430 
在0℃下向N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-2-[2-甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基]-1,6-㖠啶-7-胺(10.0 mg，0.023 mmol，1當量)及HCHO (0.10 mL，2.731 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加NaBH(OAc)
3(7.4 mg，0.035 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[2,6-二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基]-N-[2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基]-1,6-㖠啶-7-胺(4.2 mg)。
化合物427係遵循如針對化合物430之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 91 製備化合物 438 
在0℃下向(1R)-1-(7-[[4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(80.0 mg，0.170 mmol，1當量)於ACN (3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TMSI (136.1 mg，0.680 mmol，4當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH (5:1)溶離，接著藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-[4-([2-[(1R)-1-羥基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]嘧啶-2-醇(21.9 mg，28%)。
實例 92 製備化合物 455 
7- 氯 -2-(1- 乙氧基乙烯基 )-1,6- 㖠啶 .在室溫下向2-溴-7-氯-1,6-㖠啶(100.0 mg，0.411 mmol，1當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(222.5 mg，0.616 mmol，1.50當量)於DMF (3 mL)及ACN (3 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(14.4 mg，0.021 mmol，0.05當量)、8-羥基喹啉(15.4 mg，0.106 mmol，0.20當量)及K
2CO
3(147.0 mg，1.064 mmol，2當量)。在75℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用EtOAc (3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1,6-㖠啶(700 mg，73%)。
1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙酮 .在室溫下向7-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)-1,6-㖠啶(700.0 mg，2.983 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (5 mL，4.00 mmol)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈白色固體狀之1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙酮(420 mg，68%)。
1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 環己基乙醇 .在-25℃下向1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙酮(20.0 mg，0.097 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加溴(環己基)鎂(27.2 mg，0.145 mmol，1.50當量)。在-25℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (3:1)溶離，得到呈白色固體狀之1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-環己基乙醇(200mg，71%)。
1- 環己基 -1-[7-[(2- 氟 -4- 甲基苯基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 乙醇 .在室溫下向1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-環己基乙醇(7000 mg，0.241 mmol，1當量)及2-氟-4-甲基苯胺(36.2 mg，0.289 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (55.7 mg，0.096 mmol，0.40當量)、Cs
2CO
3(156.9 mg，0.481 mmol，2當量)及Pd(OAc)
2(10.8 mg，0.048 mmol，0.20當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物0.5小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。過濾所得混合物，用EtOAc (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-環己基-1-[7-[(2-氟-4-甲基苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-基]乙醇(70 mg，77%)。
實例 93 製備化合物 618 
2-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-2-[1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 乙酸甲酯 .在0℃下在氮氣氛圍下向2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙酸甲酯(1.60 g，6.761 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%, 0.4 g，10 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應物1小時。接著添加8-碘-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(4.25 g，15.8 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，120 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；B之梯度：5%，8 min，5%~30%，2 min；30%~60%，20 min；60%~95%，3 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在47% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃綠色固體狀之2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙酸甲酯(1.02 g，40%)。
7- 氯 -2-[1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基甲基 ]-1,6- 㖠啶 .在0℃下在氮氣氛圍下向2-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙酸甲酯(2.40 g，6.37 mmol，1當量)於THF (15 mL)及H
2O (15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加LiOH (0.76 g，32 mmol，5.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。用HCl (水溶液)將殘餘物酸化至pH 5。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20~40 μm，80 g；移動相A：水(加上10 mM NH4CO3)；移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；B之梯度：5%，6 min，5%~35%，10 min；35%~75%，12 min；75%~95%，3 min，偵測器：220 nm。含有所需產物之分餾物係在40% B處收集且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基]-1,6-㖠啶(1.19g，59%)。
7- 氯 -2-[1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 羰基 ]-1,6- 㖠啶 .在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基]-1,6-㖠啶(1.19 g，3.73 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之攪拌混合物中逐份添加SeO
2(1.66 g，14.9 mmol，4當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之7-氯-2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羰基]-1,6-㖠啶(320mg，26%)。
1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1-[1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 乙醇 .在-50℃下在氮氣氛圍下向7-氯-2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羰基]-1,6-㖠啶(320 mg，0.962 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (3 M, 0.65 mL，2當量)。在-50℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH
4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (5×20 mL)萃取水層。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡棕色固體狀之1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙醇(321 mg，96%)。
1-[1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ]-1-(7-[[5- 氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙醇 .在室溫下在氮氣氛圍下向1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)-1-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙醇(30.0 mg，0.086 mmol，1當量)及5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-胺(20.4 mg，0.103 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(5.8 mg，0.026 mmol，0.30當量)、XantPhos (29.9 mg，0.052 mmol，0.60當量)及Cs
2CO
3(56.0 mg，0.172 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 25:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙醇(400 mg，94%)。
4-[1-(7-[[5- 氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 環己 -1- 酮 .將1-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙醇(400.0 mg)於乙酸(12 mL)及水(4 mL)中之溶液在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]環己-1-酮(280mg)。
4-[1-(7-[[5- 氟 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 )-1- 羥乙基 ] 環己 -1- 醇 .在0℃下向50 mL圓底燒瓶中添加4-[1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]環己-1-酮(80.0 mg，0.172 mmol，1當量)、MeOH (8 mL)及NaBH
4(19.5 mg，0.515 mmol，3當量)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。用HCl (水溶液)將混合物/殘餘物酸化至pH 5。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-[1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]環己-1-醇(25 mg，31%)。外消旋混合物係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IF，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (10mM NH3-MEOH)，移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；梯度：30 B至30 B於12 min內；220/254 nm；RT1：7.385 min；RT2：9.623 min；)，得到呈白色固體狀之4-[(1S)-1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]環己-1-醇(8.3mg) (RT2：9.623min)。
化合物648係遵循如針對化合物618之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 94 製備化合物 636 
在室溫下在氮氣氛圍下向4-[1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,5-㖠啶-2-基)-1-羥乙基]環己-1-酮(70.0 mg，0.150 mmol，1當量，實例98，步驟6)及乙酸銨(58.0 mg，0.752 mmol，5當量)於MeOH (1.5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氰基硼氫化鈉(18.9 mg，0.301 mmol，2當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(4-胺基環己基)-1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,5-㖠啶-2-基)乙醇(60mg，86%)。外消旋混合物係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離(管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (10mM NH3-MEOH)，移動相B：IPA；流動速率：20 mL/min；梯度：20 B至20 B於28 min內；220/254 nm；RT1：10.399 min；RT2：15.418 min)，得到呈白色固體狀之(1R)-1-(4-胺基環己基)-1-(7-[[5-氟-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基]-1,6-㖠啶-2-基)乙醇(9.8mg，20%) (RT2：13.441 min)。
化合物660係遵循如針對化合物636之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 95 製備化合物 761 及 777 
7- 氯 -2- 乙基 -1,6- 㖠啶 .向1-戊烯-3-酮(1.488 g，17.685 mmol，1.5當量)、2-氯-5-碘吡啶-4-胺(3 g，11.79 mmol，1當量)、NaHCO
3(2.971 g，35.37 mmol，3當量)於DMA (39.3 mL，0.3 M, 13.1 Vol)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(0.265 g，1.179 mmol，0.1當量)。將反應混合物脫氣且用氮氣再填充，且在70℃下攪拌8.5小時。將粗混合物冷卻至室溫且添加DBU (7.179 g，7.05 mL，1.019 g/mL，47.159 mmol，4當量)。將混合物脫氣且加熱至110℃後維持15小時。反應混合物在DCM中稀釋且用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。有機層經分離且使用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物：CombiFlash 0-75% EtOAc/庚烷。含有所需產物之分餾物經合併且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之7-氯-2-乙基-1,6-㖠啶(1.54 g，68%)。
2-(1- 溴乙基 )-7- 氯 -1,6- 㖠啶 .向7-氯-2-乙基-1,6-㖠啶(2.098 g，10.892 mmol，1當量)及NBS (2.423 g，13.615 mmol，1.25當量)於CCl
4(36.3 mL，0.3 M, 17.3 Vol)中之溶液中添加AIBN (0.089 g，0.545 mmol，0.05當量)。將反應混合物脫氣且用氮氣再填充，且接著加熱至回流後維持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用亞硫酸氫鉀飽和水溶液洗滌。有機層經分離且用水洗滌。有機層經分離且使用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物：CombiFlash 15% EtOAc/庚烷。含有所需產物之分餾物經合併且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-(1-溴乙基)-7-氯-1,6-㖠啶(2.76 g，74%)。
4-[1-(7- 氯 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 乙基 ]-1- 甲基哌啶 -4- 醇 .在-78℃下向2-(1-溴乙基)-7-氯-1,6-㖠啶(1 g，3.683 mmol，1當量)及1-甲基哌啶-4-酮(0.417 g，0.45 mL，0.92 g/mL，3.683 mmol，1當量)於THF (36.8 mL，0.1 M, 36.8 Vol)中之脫氣混合物中逐滴添加nBuLi (1.47 mL，2.5 M, 3.683 mmol，1當量)。5分鐘後，在-78℃下用碳酸氫鈉淬滅反應物。將淬滅之反應混合物升溫至室溫且用DCM稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。有機層經分離且使用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物：CombiFlash 0-30% MeOH + 0.5% NH
4OH/DCM。含有所需產物之分餾物經合併且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇(0.63 g，56%)。
4-(1-{7-[(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 } 乙基 )-1- 甲基哌啶 -4- 醇 .向4-[1-(7-氯-1,6-㖠啶-2-基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇(108.4 mg，0.354 mmol，1當量)、Cs
2CO
3(0.231 g，0.23 mL，1.018 g/mL，0.709 mmol，2當量)、XantPhos (0.062 g，0.106 mmol，0.3當量)於二㗁烷(1.18 mL，0.3 M, 10.9 Vol)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(0.012 g，0.053 mmol，0.15當量)。將反應混合物脫氣，用氮氣再填充且在100℃下攪拌。在攪拌8小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且接著過濾以移除Pd及無機物。用乙酸乙酯洗滌濾液。將濾液稀釋於乙酸乙酯中且用鹽水洗滌。所得有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物：含有所需產物之分餾物經合併且減壓濃縮，得到使用CombiFlash 0-30% MeOH + 0.5% NH
4OH/DCM純化，得到呈白色固體狀之4-(1-{7-[(2-氟-4-甲氧基苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-基}乙基)-1-甲基哌啶-4-醇(40.2 mg，42%)。
(R)-4-(1-{7-[(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 胺基 ]-1,6- 㖠啶 -2- 基 } 乙基 )-1- 甲基哌啶 -4- 醇 .4-(1-{7-[(2-氟-4-甲氧基苯基)胺基]-1,6-㖠啶-2-基}乙基)-1-甲基哌啶-4-醇係藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (10 mM NH3-MeOH)，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：45 B至45 B於10 min內；220/254 nm。
化合物777在7.05 min處溶離；產量：9.1 mg。化合物761在8.61 min處溶離；產量：10.2 mg。
化合物433、614、628、649、653、655、658、702、705、711、714、723、725、727、731、732、734、738、747、764、767、770及774係遵循如針對化合物761及777之合成所述之方法及方案，以適當材料為起始物而合成。
實例 96 製備化合物 703 、 707 、 709 及 715 
3-[3- 氟 -4-([2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 .在室溫下在空氣氛圍下向7-氯-2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶(250.0 mg，0.863 mmol，1當量)及3-(4-胺基-3-氟苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(304.7 mg，1.035 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中逐份添加Pd(OAc)
2(58.1 mg，0.259 mmol，0.3當量)、Cs
2CO
3(562.1 mg，1.725 mmol，2當量)及XantPhos (299.5 mg，0.518 mmol，0.6當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，95%)。
N-[2- 氟 -4-( 哌啶 -3- 基 ) 苯基 ]-2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 胺 .在0℃下在空氣氛圍下向3-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(630 mg)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加TFA (4 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO
3(水溶液)將殘餘物中和至pH 8。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=8/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-[2-氟-4-(哌啶-3-基)苯基]-2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-胺(450mg)。
3-[3- 氟 -4-([2-[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ]-1,6- 㖠啶 -7- 基 ] 胺基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲醯胺 .在室溫下在空氣氛圍下向N-[2-氟-4-(哌啶-3-基)苯基]-2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-胺(500.0 mg，1.117 mmol，1當量)於H
2O (20 mL)中之攪拌混合物中逐份添加脲(670.9 mg，11.171 mmol，10當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用DCM (5×100 mL)萃取水層。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]哌啶-1-甲醯胺(300 mg，55%)。
(S)-3-(3- 氟 -4-((2-((R)-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺、 (R)-3-(3- 氟 -4-((2-((R)-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺、 (S)-3-(3- 氟 -4-((2-((S)-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺及 (R)-3-(3- 氟 -4-((2-((S)-1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1,6- 㖠啶 -7- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺 .呈立體異構物之混合物形式之3-[3-氟-4-([2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-1,6-㖠啶-7-基]胺基)苯基]哌啶-1-甲醯胺係經由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；移動相A：Hex (10mM NH3-MeOH)，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：65 B至65 B於28 min內；220/254 nm)純化，得到兩個峰(A：RT1：19.212；B：RT2：26.162)。峰值A使用對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；移動相A：HEX:DCM=3:1 (0.2% IPA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20 B至20 B於26 min內；220/254 nm)分離，在RT1：19.938及RT2：23.637 min處得到兩種純化合物。同時，峰B使用對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；移動相A：HEX:DCM=3:1 (10mM NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20 B至20 B於23 min內；220/254 nm)分離，在RT1:16.64及RT2：19.82 min處得到兩種純化合物。
例示性本發明化合物之NMR及MS資料包括於圖1及圖2中。
實例 97 CDK5 及 CDK2 遷移率變動分析
經由CDK5/p25及視情況CDK2/CycA2之酶活性的變化來量測化合物效力。酶CDK5/p25及CDK2/CycA2來源於Carna Biosciences (分別為目錄號04-106及04-103)。將測試化合物儲備液稀釋於100% DMSO中且在384孔盤中使用TECAN EVO200 (TECAN)連續稀釋3倍。星形孢菌素在所有分析中用作參考對照化合物。
使用Echo550 (Labcyte Inc)將20 nL化合物轉移至384孔盤(Greiner 781201)中。酶、ATP及10 mM MgCl
2在室溫下與化合物一起在分析緩衝液(50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、0.05% BSA、2 mM DTT)中預培育30分鐘。添加肽受質(用於CDK5/p25之FL肽29 (Perkin Elmer)；用於CDK2/CycA2之FL肽18 (Perkin Elmer))以引發反應。最終試樣含有0.154 nM CDK5/p25或1.25 nM CDK2/CycA2、10 µM (對於CDK5/p25)或37 μM (對於CDK2/CycA2) ATP及1.5 μM適當肽受質。最終DMSO濃度為≤1%。
在室溫下培育CDK5/p25反應物60分鐘。在室溫下培育CDK2/CycA2反應物120分鐘。藉由添加含有0.5 M EDTA之70 μL停止緩衝液來淬滅反應物。使用EZ Reader (Perkin Elmer)分析樣品。
結果表示為%媒劑，其中%媒劑 = 100 × (U - C2)/(C1 - C2)，其中U為樣品之信號，C1為高對照(未添加化合物之信號)之平均值，且C2為低對照(用緩衝液替代酶之信號)之平均值。藉由使用如下定義之4參數擬合將抑制百分比擬合為化合物濃度之函數來確定IC
50。
Y =底部 + (頂部-底部)/(1+10
((LogIC50-X)* 希爾斜率 ))，其中X為化合物濃度之對數，Y為X處之%媒劑或反應，頂部及底部為與Y相同單位的平穩段，且希爾斜率無單位，且IC
50為半最大抑制濃度。
表1. 例示性化合物之抑制活性及特異性
對於CDK2及CDK5活性：「A」=小於10 nM；「B」=在10 nM與100 nM之間；「C」=在大於100 nM與小於或等於1 µM之間；且「D」=大於1 µM。對於特異性：「+++」=針對CDK5之活性比針對CDK2高100倍以上；「++」=針對CDK5之活性比針對CDK2高10倍以上且小於或等於100倍；且「+」=針對CDK5之活性比針對CDK2高10倍或更少。
參考文獻併入
| # | CDK5 IC 50 | CDK2 IC 50 | CDK5/ CDK2 |
| 100 | C | D | ++ |
| 101 | B | D | ++ |
| 102 | A | C | ++ |
| 103 | B | C | ++ |
| 104 | B | C | ++ |
| 105 | B | C | ++ |
| 106 | D | D | + |
| 107 | A | B | ++ |
| 108 | A | B | ++ |
| 109 | D | D | + |
| 110 | C | D | + |
| 111 | C | D | ++ |
| 112 | C | D | ++ |
| 113 | B | C | ++ |
| 114 | D | D | + |
| 115 | A | B | ++ |
| 116 | C | D | + |
| 117 | C | D | + |
| 118 | A | A | ++ |
| 119 | A | C | +++ |
| 120 | D | D | + |
| 121 | A | B | + |
| 122 | A | B | ++ |
| 123 | B | C | ++ |
| 124 | B | C | ++ |
| 125 | C | D | ++ |
| 126 | B | D | +++ |
| 127 | A | B | +++ |
| 128 | A | D | +++ |
| 129 | A | B | ++ |
| 130 | B | D | ++ |
| 131 | C | D | ++ |
| 132 | A | B | ++ |
| 133 | A | B | ++ |
| 134 | A | B | ++ |
| 135 | A | B | ++ |
| 136 | C | C | + |
| 137 | A | B | ++ |
| 138 | A | B | ++ |
| 139 | A | C | +++ |
| 140 | C | D | + |
| 141 | A | B | ++ |
| 142 | C | D | + |
| 143 | B | D | +++ |
| 144 | A | C | +++ |
| 145 | D | D | + |
| 146 | A | B | +++ |
| 147 | A | C | ++ |
| 148 | B | C | ++ |
| 149 | B | D | ++ |
| 150 | B | D | ++ |
| 151 | A | D | +++ |
| 152 | A | C | ++ |
| 153 | A | B | ++ |
| 154 | B | C | ++ |
| 155 | C | D | ++ |
| 156 | A | C | ++ |
| 157 | A | B | ++ |
| 158 | A | C | +++ |
| 159 | A | C | ++ |
| 160 | D | D | + |
| 161 | B | C | ++ |
| 162 | C | D | ++ |
| 163 | A | C | ++ |
| 164 | C | D | ++ |
| 165 | B | C | ++ |
| 166 | C | C | + |
| 167 | A | C | +++ |
| 168 | A | C | +++ |
| 169 | A | B | ++ |
| 170 | A | C | ++ |
| 171 | A | C | ++ |
| 172 | D | D | + |
| 173 | D | D | + |
| 174 | A | C | ++ |
| 175 | A | C | +++ |
| 176 | C | C | + |
| 177 | B | D | ++ |
| 178 | C | D | + |
| 179 | C | D | ++ |
| 180 | C | D | + |
| 181 | C | D | + |
| 182 | D | D | ++ |
| 183 | A | D | +++ |
| 184 | A | B | ++ |
| 185 | C | D | + |
| 186 | B | D | ++ |
| 187 | B | C | ++ |
| 188 | A | C | +++ |
| 189 | B | D | ++ |
| 190 | A | D | +++ |
| 191 | A | C | ++ |
| 192 | A | B | ++ |
| 193 | A | B | +++ |
| 194 | A | B | ++ |
| 196 | A | C | ++ |
| 197 | B | C | ++ |
| 198 | A | C | +++ |
| 199 | C | C | + |
| 200 | A | B | ++ |
| 201 | A | D | +++ |
| 202 | A | D | +++ |
| 203 | C | D | + |
| 204 | C | D | ++ |
| 205 | C | D | ++ |
| 206 | C | D | + |
| 207 | C | D | + |
| 208 | B | C | + |
| 209 | C | D | ++ |
| 210 | B | D | ++ |
| 211 | A | C | +++ |
| 212 | C | D | + |
| 213 | B | D | ++ |
| 214 | B | C | ++ |
| 215 | C | D | + |
| 216 | A | B | ++ |
| 217 | A | A | ++ |
| 218 | A | B | ++ |
| 219 | A | C | +++ |
| 220 | A | A | + |
| 221 | A | C | +++ |
| 222 | A | B | ++ |
| 223 | A | C | +++ |
| 224 | A | C | ++ |
| 225 | A | C | +++ |
| 226 | A | C | +++ |
| 227 | A | C | +++ |
| 228 | A | D | +++ |
| 229 | A | D | +++ |
| 230 | A | D | +++ |
| 231 | A | D | +++ |
| 232 | A | C | +++ |
| 233 | A | C | +++ |
| 234 | A | D | +++ |
| 235 | A | D | +++ |
| 236 | A | C | +++ |
| 237 | B | D | +++ |
| 238 | A | D | +++ |
| 239 | A | C | +++ |
| 240 | C | D | ++ |
| 241 | A | C | +++ |
| 242 | C | D | ++ |
| 243 | B | D | ++ |
| 244 | B | D | +++ |
| 245 | C | C | + |
| 246 | C | D | ++ |
| 247 | B | D | ++ |
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| 249 | A | C | ++ |
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| 251 | B | D | ++ |
| 252 | A | C | +++ |
| 253 | B | C | ++ |
| 254 | A | C | +++ |
| 255 | C | D | ++ |
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| 259 | A | B | ++ |
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| 261 | A | C | +++ |
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| 820 | B | D | +++ |
| 821 | B | D | ++ |
| 822 | A | C | +++ |
| 823 | C | D | ++ |
本文中所引用之所有美國專利案以及美國及PCT專利申請公開案皆以引用之方式併入本文中。
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前述書面說明書足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。本發明不限於所提供之實例的範疇，因為所述實例意欲作為本發明之一個態樣的單個說明，且其他功能上等效之實施例亦在本發明之範疇內。熟習此項技術者將根據前文描述顯而易知除本文所示及所述之修改之外的本發明之各種修改，且該等修改在隨附申請專利範圍之範疇內。本發明之各實施例未必涵蓋本發明之優勢及目標。
SEQ ID NO:1
以下為實例97中所用之CDK5蛋白質的胺基酸序列。
圖 1展示本發明之例示性化合物100-414之NMR及MS資料。
圖 2展示本發明之額外例示性化合物415-823之NMR及MS資料。
<![CDATA[<110> 美商金翅雀生技公司(GOLDFINCH BIO, INC.)]]>
<![CDATA[<120> CDK5之經取代1,6-㖠啶抑制劑]]>
<![CDATA[<130> GFX-02026]]>
<![CDATA[<140> TW 110125255]]>
<![CDATA[<141> 2021-07-09]]>
<![CDATA[<150> 63/050,378]]>
<![CDATA[<151> 2020-07-10]]>
<![CDATA[<160> 1 ]]>
<![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
<![CDATA[<210> 1]]>
<![CDATA[<211> 292]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 未鑑別資訊]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 未鑑別資訊：CDK5蛋白質序列]]>
<![CDATA[<400> 1]]>
Met Gln Lys Tyr Glu Lys Leu Glu Lys Ile Gly Glu Gly Thr Tyr Gly
1 5 10 15
Thr Val Phe Lys Ala Lys Asn Arg Glu Thr His Glu Ile Val Ala Leu
20 25 30
Lys Arg Val Arg Leu Asp Asp Asp Asp Glu Gly Val Pro Ser Ser Ala
35 40 45
Leu Arg Glu Ile Cys Leu Leu Lys Glu Leu Lys His Lys Asn Ile Val
50 55 60
Arg Leu His Asp Val Leu His Ser Asp Lys Lys Leu Thr Leu Val Phe
65 70 75 80
Glu Phe Cys Asp Gln Asp Leu Lys Lys Tyr Phe Asp Ser Cys Asn Gly
85 90 95
Asp Leu Asp Pro Glu Ile Val Lys Ser Phe Leu Phe Gln Leu Leu Lys
100 105 110
Gly Leu Gly Phe Cys His Ser Arg Asn Val Leu His Arg Asp Leu Lys
115 120 125
Pro Gln Asn Leu Leu Ile Asn Arg Asn Gly Glu Leu Lys Leu Ala Asp
130 135 140
Phe Gly Leu Ala Arg Ala Phe Gly Ile Pro Val Arg Cys Tyr Ser Ala
145 150 155 160
Glu Val Val Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Asp Val Leu Phe Gly Ala
165 170 175
Lys Leu Tyr Ser Thr Ser Ile Asp Met Trp Ser Ala Gly Cys Ile Phe
180 185 190
Ala Glu Leu Ala Asn Ala Gly Arg Pro Leu Phe Pro Gly Asn Asp Val
195 200 205
Asp Asp Gln Leu Lys Arg Ile Phe Arg Leu Leu Gly Thr Pro Thr Glu
210 215 220
Glu Gln Trp Pro Ser Met Thr Lys Leu Pro Asp Tyr Lys Pro Tyr Pro
225 230 235 240
Met Tyr Pro Ala Thr Thr Ser Leu Val Asn Val Val Pro Lys Leu Asn
245 250 255
Ala Thr Gly Arg Asp Leu Leu Gln Asn Leu Leu Lys Cys Asn Pro Val
260 265 270
Gln Arg Ile Ser Ala Glu Glu Ala Leu Gln His Pro Tyr Phe Ser Asp
275 280 285
Phe Cys Pro Pro
290
Claims (31)
- 一種其具有結構式(I)之化合物：(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基； 環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； R 1為-N(R 5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-[C(R 4) 2] 1-2-、-[C(R 4) 2] 0-1-CH=、-N(R 5)-S(O) 2-、-S(O) 2-N(R 5)、-C(R 4) 2-N(R 5)-、-N(R 5)-C(R 4) 2-、-C(R 4) 2-S(O) 2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C 1-C 4烷基)-或-S(O) 2-C(R 4) 2-； 各R 2獨立地為鹵基、-OH、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 1-C 6羥烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-OH、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-O-C 1-C 4烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-O-C 1-C 4烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-O-C 1-C 4羥烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-N(R 6) 2或-(C 0-C 4伸烷基)飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH 3取代； 各R 3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R 6) 2；-C 1-C 4烷基；-O-C 1-C 4烷基；-O-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2；-C(O)-O-C 1-C 4烷基；-C(O)-N(R 6) 2；-S(O) 2-N(R 6) 2；-S(O) 2-C 1-C 4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C 2-C 4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH 2CH 2-C(O)-O-CH 3；-N(R 6)-S(O) 2-CH 3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R 3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R 6) 2或-OH中之一或多者取代； 各R 4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R 6) 2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R 6) 2中之一或多者取代之-C 1-C 4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R 6) 2中之一或多者取代之O-C 1-C 4烷基； 或一個R 4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環； 或與相同碳原子結合之兩個R 4一起形成=CH 2-(C 0-C 3烷基)、C 3-C 6環烷基或C 4-C 7雜環基； R 5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C 1-C 4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C 1-C 4烷基；-S(O) 2-C 1-C 4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C 1-C 4烷基； 或R 5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環； 各R 6獨立地為氫或-C 1-C 4烷基； m為0、1、2、3、4、5或6； n為0、1、2、3、4、5或6；且 「----」表示單鍵或雙鍵，其中： 滿足以下條件中之一或多者： a. 環B為哌啶-4-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-3-基、2-氧雜螺[3.5]壬-7-基、吲唑基或1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑基； b. 一個R 3為-CH 2CF 3、-CH(OH)CHF 2、-CH(CH 3)CF 3、-OCH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2OH、-OCH(CH 3)CH 2OH、-S(O) 2CH(CH 3) 2、-OCH 2CH(CH 3) 2、-OCH 2CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCF 3、-CHF 2或-OCHF 2； c. 一個R 3為芳基、雜芳基或雜環基，其中該一個R 3經至多三個獨立地選自以下之取代基取代：-C(O)-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4伸烷基-COOH、-S(O) 2-C 1-C 4烷基、-C(O)-N(R 6)-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2、-C(O)N(R 6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C 3-C 7環烷基及-O-C 1-C 4羥烷基，其中至少一個取代基為-C(O)-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4伸烷基-COOH、-S(O) 2-C 1-C 4烷基、-C(O)-N(R 6)-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2、-C(O)N(R 6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C 3-C 7環烷基或-O-C 1-C 4羥烷基； d. 一個R 3為氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、嗒𠯤-4-基、1,2-二氫吡𠯤-2-基、1,6-二氫嘧啶-5-基、1,6-二氫嗒𠯤-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嘧啶-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、六氫嘧啶-1-基、2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基，其中該一個R 3視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-O-C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 4烷基、-C(O)-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4伸烷基-COOH、-S(O) 2-C 1-C 4烷基、-C(O)-N(R 6)-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2、-C(O)N(R 6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C 3-C 7環烷基及-O-C 1-C 4羥烷基； e. 一個R 2為-C(O)NH 2、-CH 2CN、-CH 2CHF 2、-CH 2COOH、-CH 2CH 2F、CH 2C(O)NHCH 3、CH 2C(O)N(CH 3) 2、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基或㗁唑-2-基甲基； f. R 1為-C(OH)(CHF 2)-、-C(NH 2)(CF 3)-、環氧乙烷-2,2-二基或1,3-二氧戊環-2,2-二基；及/或 g. R 1與環A稠合以形成2-側氧基-八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、2-側氧基-六氫㗁唑并[5,4-c]吡啶-1-基或2,2-二側氧基-八氫-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-1-基。
- 一種具有結構式(II)之化合物：(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基； 環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； R 1為-N(R 5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-[C(R 4) 2] 1-2-、-[C(R 4) 2] 0-1-CH=、-N(R 5)-S(O) 2-、-S(O) 2-N(R 5)、-C(R 4) 2-N(R 5)-、-N(R 5)-C(R 4) 2-、-C(R 4) 2-S(O) 2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C 1-C 4烷基)-或-S(O) 2-C(R 4) 2-； 各R 2a獨立地為鹵基、-OH、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 1-C 6羥烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-OH、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-O-C 1-C 4烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-O-C 1-C 4烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-O-C 1-C 4羥烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-CN或-(C 0-C 4伸烷基)-飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH 3取代； 各R 3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R 6) 2；-C 1-C 4烷基；-O-C 1-C 4烷基；-O-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2；-C(O)-O-C 1-C 4烷基；-C(O)-N(R 6) 2；-S(O) 2-N(R 6) 2；-S(O) 2-C 1-C 4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C 2-C 4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH 2CH 2-C(O)-O-CH 3；-N(R 6)-S(O) 2-CH 3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基，其中R 3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R 6) 2或-OH中之一或多者取代； 各R 4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R 6) 2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R 6) 2中之一或多者取代之-C 1-C 4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R 6) 2中之一或多者取代之O-C 1-C 4烷基； 或一個R 4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環； 或與相同碳原子結合之兩個R 4一起形成=CH 2-(C 0-C 3烷基)、C 3-C 6環烷基或C 4-C 7雜環基； R 5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C 1-C 4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C 1-C 4烷基；-S(O) 2-C 1-C 4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C 1-C 4烷基； 或R 5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環； 各R 6獨立地為氫或-C 1-C 4烷基； R 7為-O-(C 3-C 7視情況經取代之環烷基)或-O-視情況經取代之飽和雜環基； r為0、1、2、3、4或5； n為0、1、2、3、4、5或6；且 「----」表示單鍵或雙鍵。
- 如請求項2之化合物，其中至少一個R 2a為-CH 2CN。
- 如請求項2或3之化合物，其中R 7為視情況經取代之環丙氧基、視情況經取代之環丁氧基、視情況經取代之四氫呋喃-3-基氧基或視情況經取代之哌啶-4-基氧基。
- 如請求項4之化合物，其中環丙氧基、環丁氧基、四氫呋喃-3-基氧基或哌啶-4-基氧基視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、-CN、-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-O-C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 4烷基、-C(O)-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4伸烷基-COOH、-S(O) 2-C 1-C 4烷基、-C(O)-N(R 6)-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2、-C(O)N(R 6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C 3-C 7環烷基及-O-C 1-C 4羥烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中由表示之該化合物之部分為：1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(2-羥乙基)哌啶-4-基、1-(2,3-二羥丙基)哌啶-4-基、1-(胺甲醯基甲基)哌啶-4-基、1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基、1,3-二甲基哌啶-4-基、1,4-二甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-甲基-1-氧代基哌啶-4-基、1-甲基-3,3-二氟哌啶-4-基、1-甲基-4-羥基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-亞基、1-甲基吡咯啶-3-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-甲基哌啶-4-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3-胺基環丁基、3-胺基吡咯啶-1-基、3-胺基哌啶-1-基、3-羧基哌啶-4-基、3-甲基哌啶-4-基、4-(二甲基胺基)環己基、4-(甲基胺基)環己基、4-胺基-4-甲基環己基、4-胺基環己基、4-羥基環己基、4-羥基哌啶-4-基、4-甲基哌𠯤1-基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基,氧雜環丁-3-基、哌𠯤1-基、哌啶-4-基或哌啶-4-亞基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中由表示之該化合物之部分為：1-(2,2-二氟乙-1-基)哌啶-4-基、1-(2-羥基丙-1-基)哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙-1-基)哌啶-4-基、1-(3-羥基丙-2-基)哌啶-4-基、1-(N,N-二甲基胺甲醯基甲基)哌啶-4-基、1-(N-甲基胺甲醯基甲基)哌啶-4-基、1-(㗁唑-5-基甲基)哌啶-4-基、1-胺甲醯基哌啶-4-基、1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基或環己基。
- 一種具有結構式(III)之化合物：(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為單環或雙環環烷基或單環或雙環飽和雜環基； 環B為單環或雙環芳基、單環或雙環雜芳基或單環或雙環雜環基； R 1為-N(R 5)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-[C(R 4) 2] 1-2-、-[C(R 4) 2] 0-1-CH=、-N(R 5)-S(O) 2-、-S(O) 2-N(R 5)、-C(R 4) 2-N(R 5)-、-N(R 5)-C(R 4) 2-、-C(R 4) 2-S(O) 2-、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-C 1-C 4烷基)-或-S(O) 2-C(R 4) 2-； 各R 2獨立地為鹵基、-OH、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 1-C 6羥烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-OH、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-O-C 1-C 4烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-O-C 1-C 4烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-O-C 1-C 4羥烷基、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-N(R 6) 2或-(C 0-C 4伸烷基)飽和雜環基，其中該飽和雜環基視情況經鹵基、-OH或-CH 3取代； 各R 3獨立地為鹵基；-CN；-OH；-N(R 6) 2；-C 1-C 4烷基；-O-C 1-C 4烷基；-O-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2；-C(O)-O-C 1-C 4烷基；-C(O)-N(R 6) 2；-S(O) 2-N(R 6) 2；-S(O) 2-C 1-C 4烷基；視情況經一或多個-OH取代之C 2-C 4炔基；1,2,4-三唑-1-基甲基；嗎啉基甲基；環丙基；=O；-CH 2CH 2-C(O)-O-CH 3；-N(R 6)-S(O) 2-CH 3；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；或視情況經取代之雜環基；其中R 3之任何烷基部分視情況經鹵基、-CN或-N(R 6) 2或-OH中之一或多者取代； 各R 4獨立地為氫；鹵基；-OH；-CN；-N(R 6) 2；視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R 6) 2中之一或多者取代之-C 1-C 4烷基；或視情況經-OH、鹵基、-CN或-N(R 6) 2中之一或多者取代之O-C 1-C 4烷基； 或一個R 4與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的環烷基或雜環基環； 或與相同碳原子結合之兩個R 4一起形成=CH 2-(C 0-C 3烷基)、C 3-C 6環烷基或C 4-C 7雜環基； R 5為氫；視情況經-CN、-OH、-COOH、C(O)-O-C 1-C 4烷基或吡唑基中之一或多者取代之C 1-C 4烷基；-S(O) 2-C 1-C 4烷基；-C(O)C(O)OH；-COOH；或-C(O)-O-C 1-C 4烷基； 或R 5與環A中之環碳原子一起形成與環A螺稠合、稠合或橋連的雜環基環； 各R 6獨立地為氫或-C 1-C 4烷基； m為0、1、2、3、4、5或6； s為0、1、2、3、4或5；且 「----」表示單鍵或雙鍵。
- 如請求項2至8中任一項之化合物或鹽，其中由表示之該式II化合物之部分，或由
表示之該式III化合物之部分為1-(氰基甲基)哌啶-4-基。
- 如請求項1或6至9中任一項之化合物或鹽，其中由表示之式I或式III化合物之部分為：1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、1-氟-2-甲基異吲哚啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、2-(1-羥基-1-甲基乙-1-基)吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基)苯基、2-氟-4-(1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基、2-氟-4-(1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基、2-氟-4-(1-乙基-2-側氧基-1,2 二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-5-基)苯基、2-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-6-基)苯基、2-氟-4-(2-胺甲醯基苯基)苯基、2-氟-4-(2-氰基苯基)苯基、2-氟-4-(2-乙氧羰基苯基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-5-基)苯基、2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-6-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-5-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-6-基)苯基、2-氟-4-(2-側氧基-3-甲基咪唑啶1yl)苯基、2-氟-4-(3-(1-羥基-1-甲基乙-1-基)吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-胺甲醯基苯基)苯基、2-氟-4-(3-胺甲醯基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-羧基苯基)苯基、2-氟-4-(3-羧基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-氰基苯基)苯基、2-氟-4-(3-氰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-乙氧羰基苯基)苯基、2-氟-4-(3-氟苯基)苯基、2-氟-4-(3-羥甲基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧羰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧基苯基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧基吡𠯤-2-基)苯基、2-氟-4-(3-甲基胺甲醯基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(3-甲基苯基)苯基、2-氟-4-(3-N,N-二甲基胺甲醯基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-胺甲醯基苯基)苯基、2-氟-4-(4-羧基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-氰基苯基)苯基、2-氟-4-(4-氰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-乙氧羰基苯基)苯基、2-氟-4-(4-氟苯基)苯基、2-氟-4-(4-甲氧羰基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(4-甲氧基苯基)苯基、2-氟-4-(4-甲基苯基)苯基、2-氟-4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基、2-氟-4-(5-羥甲基吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基、2-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、2-氟-4-(吡唑-1-基)苯基、2-氟-4-(吡唑-3-基)苯基、2-氟-4-(吡啶-3-基)苯基、2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基、2-氟-4-(嘧啶-5-基)苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基、2-氟-5-(2-氧代基吡咯啶-1-基)苯基、2-氟-5-(嗎啉-4-基)苯基、2-氟-5-乙基苯基、2-氟苯基、2-羥基吡啶-3-基、2-甲基-4-(2-胺甲醯基乙氧基)苯基、2-甲基-4-(2-氧代基吡咯啶-1-基)苯基、2-甲基-4-異丙基胺甲醯基苯基、2-甲基苯基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-5-基、2-側氧基-2H-𠳭烯-6-基、3-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基、3-(2-氧代基咪唑啶-1-基)苯基、3-(2-側氧基-㗁唑啶-3-基)苯基、3-(2-氧代基吡咯啶-1-基)苯基、3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基、3-(4-甲基哌𠯤1-基)苯基、3-(胺基磺醯基)苯基、3-(氰基甲基)苯基、3-(乙氧羰基)苯基、3-(甲基磺醯基)苯基、3-(嗎啉-4-基)苯基、3-(嗎啉-4-基甲基)苯基、3,5-二甲基苯基、3-胺基苯基羰基、3-胺甲醯基苯基、3-氰基苯基、3-環丙基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基-4-甲基磺醯基胺基苯基、3-甲基苯基、4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)苯基、4-(1,1-二側氧基硫代嗎啉-4-基)苯基、4-(1,2,3,4-四唑-5-基)苯基、4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基、4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基、4-(2-側氧基-㗁唑啶-3-基)苯基、4-(3-氧代基嗎啉-4-基)苯基、4-(3-氧代基哌𠯤1-基)苯基、4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基、4-(4-甲基哌𠯤1-基)苯基、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基、4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-(N,N-二甲基胺基甲基)苯基、4-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基、4-(吡咯啶-1-基)苯基、4-(四氫哌喃-4-基)苯基、4-氰基甲基苯基、4-二甲基胺基苯基、4-異丙基苯基、4-甲基胺甲醯基苯基、4-甲基苯基、4-甲基磺醯基苯基、4-三級丁基苯基、5-(2-甲氧羰基乙-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基、5-甲氧基吡啶-3-基、7-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基、異㗁唑-3-基、苯基或嘧啶-5-基。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或鹽，其中環B為苯基、-C(O)-苯基、1,3,4-噻二唑-2-基、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基、異㗁唑-3-基、1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2H-𠳭烯-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、異吲哚啉-5-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-5-基、吡啶基、嘧啶基、哌啶-4-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁-3-基、2-氧雜螺[3.5]壬-7-基、吲唑基或1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑基。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R 3為氟、氯、-OH、=O、-CH 3、-CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、-CH(CH 3) 2、-CN、-CH 2CH 2-C(O)-O-CH 3、-C(O)-O-CH 2CH 3、-OCH 3、-O-CH 2CH 2-C(O)-N(R 6) 2、-N(R 6) 2、-CH 2-N(R 6) 2、-S(O) 2-N(R 6) 2、-N(R 6)-S(O) 2-CH 3、-S(O) 2CH 3、-C(O)-N(R 6) 2、-C((CH 3) 2)-OH、-C≡C-C((CH 3) 2)-OH、-C≡CH、-CH 2CN、-CH 2CF 3、-CH(OH)CHF 2、-CH(CH 3)CF 3、-OCH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2OH、-OCH(CH 3)CH 2OH、-S(O) 2CH(CH 3) 2、-OCH 2CH(CH 3) 2、-OCH 2CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCF 3、-CHF 2或-OCHF 2。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R 3為1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基甲基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、1,2-二氫吡啶-6-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-1-基、4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基、異噻唑啶-2-基、吡唑基、吡𠯤-2-基、吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡咯啶-1-基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌𠯤1-基、四氫哌喃-4-基、㗁唑啶-3-基、咪唑啶-1-基、環丙基或苯基，其中該一個R 3視情況且獨立地經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、=O、-OH、-CN、-C 1-C 4烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4鹵烷基、-COOH、-C(O)-N(R 6) 2、-(C 0-C 4伸烷基)-C(O)-O-C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 4烷基、-C(O)-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4伸烷基-COOH、-S(O) 2-C 1-C 4烷基、-C(O)-N(R 6)-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2、-C(O)N(R 6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C 3-C 7環烷基及-O-C 1-C 4羥烷基，其中至少一個取代基為-C(O)-C 1-C 4烷基、-C 1-C 4伸烷基-COOH、-S(O) 2-C 1-C 4烷基、-C(O)-N(R 6)-C 1-C 4羥烷基、-C 1-C 4伸烷基-C(O)-N(R 6) 2、-C(O)N(R 6)飽和雜環基、-C(O)飽和雜環基、-C(O)-C 3-C 7環烷基或-O-C 1-C 4羥烷基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或鹽，其中各R 2或R 2a獨立地為-F、-OH、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(OH)CH 2OH、-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)-COOH、-COOH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2-CH 2C(O)NH 2、-C(O)NH 2、-CH 2CHF 2、-CH 2COOH、-CH 2CH 2F、CH 2C(O)NHCH 3、CH 2C(O)N(CH 3) 2、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH(CH 3)CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-3-基甲基、㗁唑-2-基甲基或氧雜環丁烷-3-基甲基。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或鹽，其中： R 1為-N(CH 3)-、-NH-、-N(CH 2CH 2OH)-、-N(CH 2COOH)-、-N(CH 2CH 2COOH)-、-N(S(O) 2CH 3)-、-N(C(O)C(O)OH)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(CH 3)(OH)-、-C(CH 3)(F)-、-C(CH 2CH 3)(OH)-、-C(CF 3)(OH)-、-CH(CH 3)-、-CH(CH 2CH 3)-、-CH(OH)-、-CH(CH 2OH)-、-CH(=CH 2)-、-C(=N-OH)、-C(=N-OCH 3)、-CF 2-、-CHF-、-CH(OCH 3)-、-CH=、-CH 2-、-CH(NH 2)-、-CH(NHCH 3)-、-NH-S(O) 2-、-N(CH 2CN)-、-S(O) 2-NH-、-N(CH 2COOCH 3)-、-CH 2-S(O) 2-、-N(CH(CH 3)COOH)-、吡唑-4-基甲基伸胺基、環丙-1,1-二基、氧雜環丁烷-2,2-二基、-C(OH)(CHF 2)-、-C(NH 2)(CF 3)-、環氧乙烷-2,2-二基或1,3-二氧戊環-2,2-二基；或 R 1與環A稠合以形成2-側氧基-八氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-2-基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、2-側氧基-六氫㗁唑并[5,4-c]吡啶-1-基或2,2-二側氧基-八氫-[1,2,5]噻二唑并[3,4-c]吡啶-1-基。
- 如請求項1之化合物，其具有結構式(IV)：(IV)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為C(CN)或N； R 22為-CH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(CH 3)OH、-CH(CH 3)CH 2OH；且 R 23為嗎啉-4-基或-CF 3，其中該嗎啉基視情況經-CH 3取代，或其中該嗎啉基中之兩個非相鄰碳原子視情況一起形成與該嗎啉基橋連之飽和環。
- 如請求項16之化合物或鹽，其中R 23為-CF 3、嗎啉-4-基、3-甲基嗎啉-4-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基。
- 如請求項16之化合物或鹽，其中由表示之該化合物之部分為：2-(嗎啉-4-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(3-甲基嗎啉-4-基)-5-氟吡啶-4-基、2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-5-氟吡啶-4-基、2-三氟甲基-5-氟吡啶-4-基、2-氟-4-氰基-5-(3-甲基嗎啉-4-基)苯基、2-氟-4-氰基-5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)苯基、2-氟-4-氰基-5-(3-甲基嗎啉-4-基)苯基、2-氟-4-氰基-5-三氟甲基苯基、2-氟-4-氰基-5-(嗎啉-4-基)苯基或2-氟-4-氰基-5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基。
- 如請求項1、2或6中任一項之化合物，其中該化合物選自圖2中之化合物415至823中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物；及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療特徵為異常CDK5過度活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物或如請求項20之組合物的步驟。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為選自囊性腎病、腎纖維化、糖尿病腎病變、實質性腎病及腎功能降低之腎臟疾病或病狀。
- 如請求項21之方法，其中該腎臟疾病或病狀為慢性腎病、多囊性腎病、常染色體顯性多囊性腎病、常染色體隱性多囊性腎病、腎消耗病-髓質囊性腎病、糖尿病腎病變、腎絲球腎炎或海曼腎炎(Heymann nephritis)。
- 如請求項23之方法，其中該疾病為多囊性腎病。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、精神分裂症、癲癇症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、ALS、多發性硬化症或亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為動脈粥樣硬化、缺血性中風或局部缺血再灌注損傷。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為疼痛。
- 如請求項27之方法，其中該疼痛為神經痛或癌症相關骨痛。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為選自以下之癌症：腺癌、B細胞淋巴瘤、其他B細胞惡性腫瘤、乳癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、結腸直腸癌、皮質腎上腺瘤(corticosurrenaloma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、神經膠質瘤、肝細胞癌、鼻咽癌、非小細胞肺癌、骨肉瘤、腮腺圓柱瘤、前列腺癌、胸腺癌及子宮癌。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為選自以下之病毒感染或病毒相關病狀：HIV感染、HIV腦炎、其他HIV相關神經毒性、單純疱疹病毒感染及疱疹性角膜炎。
- 如請求項21之方法，其中該疾病或病狀為青光眼、視網膜變性、糖尿病、全身性狼瘡、唾液腺功能障礙或移植物抗宿主疾病。
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