JP2019508409A - Ddr1阻害剤としてのスピロインドリノン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の化合物が固体であるとき、当業者であれば、このような化合物並びにその溶媒和物及び塩が、異なる固体形態、特に異なる結晶形で存在することができ、それらすべてが本発明及び規定される式の範囲に含まれることが意図されていることを理解するであろう。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン(maloneic)酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成された、薬学的に許容される塩を指す。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、有機又は無機塩基で形成された薬学的に許容される塩を指す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン、N−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類の塩を含む。
ヘテロシクロアルキルの特定の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロリル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、4−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタニル、及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナニルである。
単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルである。
二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−オキサ−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニル又は3−チア−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。二環飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロリル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピロリル、ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロリル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、4−オキサ−7−アザ−スピロ[2.5]オクタニル、及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナニルである。
部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
ヘテロアリールの特定の例は、オキサジアゾリル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、及びピラゾロ[4,3−b]ピリジニルである。
単環式ヘテロアリールの特定の例は、オキサジアゾリル及びピリジニルである。
二環式ヘテロアリールの特定の例は、インダゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、及びピラゾロ[4,3−b]ピリジニルである。
[式中、
WはCHR2又はNであり;
XはCHR3又はNであり;
YはCHR4又はNであり;
ZはCHR5又はNであり;
但しW、X、Y及びZのうちNであるのは二つ以下であり,
Lは−(CHR7)m−(CHR8)n−(CO)q−であり;
R1は、-NR9R10、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの各々は、一又は複数のR1’で置換されていてもよく;
各R1’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−OR11、−C(O)−OR11、及び−C(O)−NHR11から選択されるか;
又はR1がC3−7シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、二つのR1’が一緒に−(CR12R13)s−又は−(CR12R13)t−O−(CR14R15)u−を形成しており;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R6は、N、O又はSから選択される2から5のヘテロ原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、R6は一又は複数のR6’で置換されていてもよく;
各R6’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)OCH3及び−C(O)NH2から選択され;
R7は、水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−(CH2)r−フェニル、−(CH2)r−ヘテロアリール、−(CH2)x−NR16R17であるか、又はR7はR10と共にC1−7アルキレンを形成しており;
R8は、水素、C1−7アルキル、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R9は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、アリール、C5−6シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、又は−CH2−CH2−NR18R19であり、C1−7アルキルは一又は複数のR9’で置換されていてもよく、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5−6シクロアルキルに縮環したアリール、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは一又は複数のR9”で置換されていてもよく;
各R9’は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ハロ−C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールから選択され;
各R9”は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−C(O)−NHC1−7アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びC1−7アルキル−ヘテロアリールから選択され;
R10は、水素、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル,ハロ−C1−7アルキルであるか、又はR10はR7と共にC1−7アルキレンを形成しており;
R11は、水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、又はC原子を介して結合したヘテロシクロアルキルであり;
R12、R13、R14及びR15は、各々が独立して、水素、ハロゲン及びC1−7アルキルから選択され;
R16及びR17は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR16及びR17は、それらが結合する窒素と一緒にR21により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R18及びR19は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR18及びR19は、それらが結合する窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R21は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキルであり;
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
qは0又は1であり;
rは0、1又は2であり;
sは2、3又は4であり;
tは1又は2であり;
uは1又は2であり;
vは0又は1であり;
wは0又は1であり;
xは、1又は2である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し;
但し、m=n=q=0である場合、R1は窒素環原子を介して結合したヘテロシクロアルキル又は−NR9R10ではなく;
R1が窒素環原子を介してLに結合したヘテロシクロアルキルであるか、又はR1が−NR9R10である場合、q=0であればm+n≧2であり;
1’−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1−(3−キノリル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン及びその塩は除かれる。
WはCHR2又はNであり;
XはCHR3であり;
YはCHR4であり;
ZはCHR5であり;
Lは−(CHR7)m−(CHR8)n−(CO)q−であり;
R1は、-NR9R10、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のR1’で置換されていてもよく;
各R1’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ又は−C(O)−C1−7アルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、又はC1−7アルコキシであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
R5は、水素又はハロゲンであり;
R6は、Nから選択される2から4のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールであり、R6は一つのR6’で置換されていてもよく;
R6’は、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)OH、又は−C(O)OCH3であり;
R7は、水素又は−CH2−モルホリニルであるか、又はR7は、R10と共にC1−7アルキレンを形成しており;
R8は水素であり;
R9は、シアノ、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロアリール、又はC5−6シクロアルキルに縮環したアリールであり、C1−7アルキルは、一又は複数のR9’で置換されていてもよく、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びC5−6 シクロアルキルに縮環したアリールは一又は複数のR9”で置換されていてもよく;
各R9’は、独立して、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシから選択され;
各R9”は、独立して、ハロゲン、C1−7アルキル及びハロ−C1−7アルキルから選択され;
R10は、水素又はC1−7アルキルであるか、又はR10は、R7と共にC1−7アルキレンを形成しており;
R11はC1−7アルキルであり;
mは0又は1であり;
nは1であり;
qは0又は1であり;
vは0又は1であり;
wは0又は1である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し;
但し、R1が窒素環原子を介してLに結合したヘテロシクロアルキルであるか、又はR1が−NR9R10である場合、q=0であればm+n≧2である。
[式中、A1、A2及びA3の一つはNであり、他の二つはCHであり;L、R1、W、X、Y及びZは上記に記載の通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
[式中、A1、A2及びA3の一つはNであり、他の二つはCHであり;R1、W及びXは上記に記載の通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明の特定の一実施態様では、WはCR2である。
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−5’−メトキシ−2’−オキソスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[5−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−メトキシ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
メチル 2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート;
2−[4−エチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジフルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
メチル 1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート;
(S)−4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−シアノ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[6−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−7−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
(rac、cis)−1−[2−[2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
N−tert−ブチル−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチルアセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[(2R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−メチル 4,4−ジフルオロ−1−(2−(4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
(S)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)アセトアミド;
1−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−(4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
(S)−4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
1−[2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−シクロプロピル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−オキソエチル)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−オキソエチル)−4−ブロモ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−1−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−5’−メトキシ−1’−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’−オン;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
2−[4−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−オキソエチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(2−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)−2−オキソエチル)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−(4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド;
2−(4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−[4−エトキシ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−[(2R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
3−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
2−[4−ヒドロキシ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
5’−クロロ−1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1’−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1’−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(−)−4−クロロ−1−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−4−クロロ−1−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(2−メチルチオモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−オキソエチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−1,3,6,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−4,5−ジクロロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−4,5−ジクロロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−1−[2−[3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル]−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−1−[2−[3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル]−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)又は(−)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)又は(+)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4’−ブロモ−1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2’−オキソスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(シアノメチル)−N−メチルアセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アセトアミド;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(1,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(2S)−1−[2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−3−モルホリン−4−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
4−クロロ−1−[2−(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[(3aR,6aS)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[(3aR,6aS)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−2−オキソエチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−1−[2−(7,7−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4’−ブロモ−2’−オキソスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4’−ブロモ−2’−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−クロロ−1−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
5−[4−クロロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(1−シアノシクロプロピル)アセトアミド;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−3−モルホリン−4−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)−2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−3−モルホリン−4−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)or(−)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−[3−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル]−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)又は(+)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−[3−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル]−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−1−[2−[(3R,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
4−ブロモ−1−[2−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−[(3R,4S)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
メチル 5−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボキシレート;
5−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(+)又は(−)−2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(−)又は(+)−2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4,5−ジクロロ−1−(2−オキソ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
及びその薬学的に許容される塩。
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
5’−クロロ−1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1’−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’−オン;及び
その薬学的に許容される塩。
本発明の一実施態様は、式(III)の化合物を任意選択的に保護された式R6COOHのカルボン酸とアミドカップリングさせて式(I)の化合物を生じさせることを含む、式(I)の化合物の製造のための方法に関し、ここでL、W、X、Y、Z、v、w、R1及びR6は本明細書に記載される通りである。
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法を提供する。
上述のように、式(I)の化合物とその薬学的に許容される塩は、価値のある薬理的特性を有し、ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)の阻害剤であることが分かっている。
AcOH=酢酸、ACN=アセトニトリル、BBr3=三臭化ホウ素、Boc=tert−ブチルオキシカルボニル、nBuLi=n−ブチルリチウム、CAS RN=化学抄録登録番号、CO=一酸化炭素、Cs2CO3=炭酸セシウム、CuCl=塩化銅(I)、CuCN=シアン化銅(I)、DCM=ジクロロメタン、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DME=1,2−ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’−ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、dppf=1,1 ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC=3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、h=時間、H2O=水、HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、HOBt=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート、HCl=塩化水素、分取りHPLC=調製用高速液体クロマトグラフィー、I2=ヨウ素、iPrMgCl=塩化イソプロピルマグネシウム、ISP=イオンスプレーポジティブ(モード)、ISN=イオンスプレーネガティブ(モード)、min=分、K2CO3=炭酸カリウム、KHCO3=重炭酸カリウム、KI=ヨウ化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K3PO4=リン酸カリウム、LiAlH4又はLAH=水素化アルミニウムリチウム、LiF=フッ化リチウム、LiHMDS=リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MeOH=メタノール、MgSO4=硫酸マグネシウム、MPLC=中性能液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、N2=窒素、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaNO2=亜硝酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、NEt3=トリエチルアミン、NH4OAc=酢酸アンモニウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、NH4HCO3=重炭酸アンモニウム、NMP=1−メチル−2−ピロリジノン、PG=保護基、Pd−C=活性炭素上のパラジウム、PdCl2(dppf)−CH2Cl2=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン複合体、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(OH)2=水酸化パラジウム、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PyBOP =(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、R=任意の基、RT=室温、S−PHOS=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、T3P=プロピルホスホン酸無水物、TBAI=テトラブチルアンモニウムヨージド、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’−テトラメチレンジアミン、X=ハロゲン、ZnCl2=塩化亜鉛、Zn(CN)2=シアン化亜鉛。
中間体INT1a(方法K)
2−{2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
ジオキサン(15mL)中、tert−ブチル 2−オキソ−1−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]メチル}−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(200mg、0.45mmol、中間体INT5b)の溶液に対し、ジオキサン(2mL)中HCl(4N)を加え、反応混合物を25℃で6時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、標題生成物を無色の液体(150mg、97%)として獲得し、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI):m/z=341.8[M+H]+。
2−{4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
1,2−ジクロロエタン(15mL)中、2−{1’−ベンジル−4−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(220mg、0.43mmol、中間体INT7b)の溶液に対し、1−クロロエチルクロロ炭酸塩(0.13mL、1.18mmol、CAS RN 50893−53−3)及びDIPEA(0.10mL、0.64mmol、CAS RN 7087−68−5)を0℃で加えた。反応混合物を、16時間加熱還流した。溶媒をエバポレートし、MeOH(10mL)を加えて反応混合物を再び3時間還流した。溶媒をエバポレートし、標題生成物を褐色の液体(160mg、88%)として獲得し、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。MS:m/z=519.8(M+H)+。
2−{4−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アセトアミド
無水MeOH(20mL)中、2−{1’−ベンジル−4−エテニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(200mg、0.44mmol、中間体INT13b)の溶液を、N2で15分間パージした。次いでPd/C(160mg、CAS RN 7440−05−3)を加え、反応混合物をH2雰囲気下において25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液ををストリッピングして標題化合物(150mg、93%)を得た。MS:m/z=370.0(M+H)+。
2−{4’−ブロモ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
25℃のACN(3mL)中、2−{4’−ブロモ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(300mg、0.554mmol)の撹拌された溶液に対し、H2O(3mL)中、硝酸セリウムアンモニウム(668mg、1.218mmol、CAS RN 16774−21−3)の溶液を加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(3×100mL)中10%のMeOHで抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜12%のMeOH/DCM)で精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(73mg、34%)として得た。MS(ESI):m/z=392.1[M+H]+。
THF(300mL)中、4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン(6g、28.30mmol、CAS RN 99365−48−7)の撹拌された溶液に対し、NaHCO3(21.4g、254.717mmol、CAS RN 144−55−8)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(16.4mL、71.32mmol、CAS RN 24424−99−5)を25℃で加え、反応混合物を80℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を、焼結した漏斗を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を、H2O(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(2−4% EtOAc/n−ヘキサン)により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(6.7g、76%)として得た。MS(ESI):m/z=312.2[M+H]+。
THF(83mL)中、tert−ブチル 4−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(3.3g、10.577mmol)の撹拌された溶液に対し、炭酸カリウム(4.39g、31.731mmol)及びパラホルムアルデヒド(7.62g、253.85mmol、CAS RN 30525−89−4)を20℃で加え、反応混合物を20℃で30分間撹拌した。反応混合物を、氷上に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(30−33% EtOAc/n−ヘキサン)により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(1.57g、40%)として得た。MS(ESI):m/z=372.2[M+H]+。
ACN(20mL)中、tert−ブチル 4−ブロモ−3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(1.05g、2.823mmol)の撹拌された溶液に対し、DIPEA(3mL、16.935mmol、CAS RN 7087−68−5)を、続いて−25℃のDCM(10mL)中、トリフリン酸無水物(1mL、5.93mmol、CAS RN 358−23−6)を加え、反応混合物を−25℃で1時間撹拌した。次いでACN(10mL)中、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.43mL、2.823mmol、CAS RN 20781−20−8)を反応混合物に−25℃で加えた。反応混合物を−25℃で15分間、次いで25℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その結果得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(15〜20% EtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色の液体(395mg、28%)として得た。この生成物を、そのままで次の工程に使用した。
DCM(6mL)中、tert−ブチル 4’−ブロモ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−カルボキシレート(590mg、1.173mmol)の撹拌された溶液に対し、0℃のジオキサン(6mL)中のHClを加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。溶液をエバポレートし、その結果得られた残留物を、DCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液をエバポレートして、所望の化合物をオフホワイトの固体(359mg、76%)として得た。MS(ESI):m/z=403.0[M+H]+。
DMF(7mL)中、4’−ブロモ−1−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−2’−オン(350mg、0.868mmol)の撹拌された溶液に対し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(25mg、1.042mmol、CAS RN 7646−69−7)を0℃で加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(153mg、0.868mmol、CAS RN 170655−44−4)を25℃で加え、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3〜5%のMeOH/DCM)により精製し、標題化合物をオフホワイトの固体(301mg、64%)として得た。MS(ESI):m/z=541.9[M+H]+。
2−(4−クロロ−2−オキソ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アセトアミド
1,2−ジクロロエタン(30mL、CAS RN 107−06−2)中、2−{1’−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(3g、6.64mmol)の溶液に対し、1−クロロエチルクロロ炭酸塩(2.88mL、26.60mmol、CAS RN 50893−53−3)及びDIPEA(1.65mL、9.978mmol、CAS RN 7087−68−5)を0℃で加えた。反応混合物を、85℃で16時間加熱した。溶媒をエバポレートし、MeOH(30mL)を加え、反応混合物を3時間還流した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、アミンで官能化されたシリカゲルクロマトグラフィー(2〜3%のMeOH/DCM)を用いて精製し、所望の化合物を褐色の固体(1.8g、75%)として得た。MS(EI):m/z=360.1[M−H]-。
THF(5mL)中、マロン酸ジメチル(0.39mL、3.429mmol、CAS RN 108−59−8)の撹拌された溶液に対し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(171.4mg、4.286mmol、CAS RN 7646−69−7)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで再び0℃に冷却し、1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(500mg、2.86mmol、CAS RN 2106−49−2)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜12%のEtOAc/n−ヘキサン)を用いて精製し、標題化合物をオフホワイトの固体(550mg、67%)として得た。MS(EI):m/z=286.0[M−H]−。
ホルマリン(37−41%、3mL、CAS RN 50−00−0)中、1,3−ジメチル 2−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)プロパンジオアート(300mg、1.045mmol)の混合物に対し、水(1mL)中K2CO3(216.69mg、1.568mmol)の溶液を加えた。その結果得られた混合物を60℃で16時間加熱した。反応の完了後、混合物を、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5〜7%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(210mg、83%)として得た。MS:m/z=242.0(M+H)+。
ACN(50mL)中、メチル 2−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)プロパ−2−エノアート(5g、20.747mmol)及びベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル(trimethylsilanylmethyl)−アミン(7.96mL、31.12mmol、CAS RN 111300−06−2)の撹拌された溶液に対し、LiF(0.54g、20.747mmol、CAS RN 7789−24−4)を0℃でl加えた。反応物を25℃に温めて16時間撹拌した。反応の完了後、EtOAc(100mL)で希釈し、5NのHCl(20mL)及び飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜7%のEtOAc/n−ヘキサン)で乾燥させ、所望の化合物(3.5g、45.1%)を得た。MS:m/z=375.2(M+H)+。
THF(175mL)中、メチル 1−ベンジル−3−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(3.5g、9.35mmol)の撹拌された溶液に対し、H2O(85mL)、鉄粉末(5.22g、93.46mmol、CAS RN 7439−89−6)、NH4Cl(5g、93.47mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。濾液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の化合物をオフホワイトの固体(2.8g、96%)として得た。MS:m/z=313.2(M+H)+。
DMF(40mL)中、1’−ベンジル−4−クロロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−2−オン(2.8g、8.974mmol)の撹拌された溶液に対し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(430mg、10.769mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アセトアミド(1.42g、8.077mmol、CAS RN 170655−44−4)を0℃で加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。混合有機層を、水(3×50mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、その結果得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜25%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体(2.8g、77%)として得た。MS:m/z=452.2(M+H)+。
2−(1−ベンジル−5’−メトキシ−2’−オキソスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−1’−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
ジオキサン(1mL)中、1−ベンジル−5’−メトキシスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(68mg、210μmol、中間体INT1c)の懸濁液に対し、水素化ナトリウム(10.1mg、231μmol;鉱油中55%)を加え、混合物をRTで1時間撹拌した。暗色の溶液に対し、2−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(40.6mg、231μmol、CAS RN 170655−44−4)を加え、撹拌をRTで5時間継続した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで二度抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、エバポレートした。化合物を、DCM:MeOHの勾配(100:0から90:10)で溶出するMPLC系を用いる12gのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を褐色のゴム(0.050g;51.4%)として得た。MS(ESI):m/z=461.18[M−H]−。
メチル 2−(1’−ベンジル−4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)アセテート
1’−ベンジル−4−クロロ−5−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン(1g、2.9mmol、中間体INT12c)、メチル 2−ブロモ酢酸(466mg、288μL、3.05mmol、CAS RN 96−32−2)及びCs2CO3(2.7g、8.29mmol)を、DMF(15mL)に溶解し、RTでアルゴン雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで抽出し、水(3×100mL)で洗浄した。有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を、シリカゲルで処理し、濃縮した。粗化合物を、DCM:MeOHの勾配(100:0から90:10)で溶出するMPLC系を用いた40gのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を収集し、真空中で濃縮して黄色の固体(1.07g、88.5%)を得た。MS(ESI):m/z=417.3[M+H]+。
1’−ベンジル−5−メトキシスピロ[1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
−78℃のTHF(80mL)中、5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.85g、11.3mmol、CAS RN 178393−14−1)の懸濁液に対し、LiHMDS(50.3mL、50.3mmol、THF中1Mの溶液)を滴下し、褐色の溶液をこの温度で30分間撹拌した後、N−ベンジル−2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン塩酸塩(3g、11.2mmol、CAS RN 10429−82−0)を一回で加えた。次いで冷却槽を取り除き、混合物をRTまで温めた。暖房を設置し、明褐色の懸濁液を還流下で24時間撹拌した。明褐色の反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAcで二度抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理し、エバポレートした。化合物を、n−ヘプタン:EtOAcの勾配(100:0から0:100)で溶出するMPLC系を用いる40gのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含む生成物を混合した。エバポレーションの間に形成された沈殿物を濾別し、標題生成物を明褐色の固体(0.288g;8%)として得た。MS(ESI):m/z=324.17[M+H]+。
2−{1’−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−3−(モルホリン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド
無水THF(30mL)中、2−{1’−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−3−(モルホリン−4−イル)プロパン酸(230mg、0.48mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩(128mg、0.95mmol、CAS RN 373−88−6)の溶液に対し、T3P(0.60mL、0.95mmol、EtOAc中50%溶液、CAS RN 68957−94−8)及びDIPEA(0.23mL、1.43mmol、CAS RN 7087−68−5)を窒素雰囲気下において25℃で加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いでEtOAc(60mL)で希釈し、H2O(40mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物をシリカゲル(20〜30%のEtOAc/n−ヘキサン)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物(250mg、93%)を黄色の粘液として得た。MS(EI):m/z=565.2[M+H]+。
DCM(70mL)中、1’−ベンジル−4−クロロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン(600mg、1.83mmol、INT5c)及び2−プロピン酸 tert−ブチルエステル(0.27mL、2.02mmol、CAS RN 13831−03−3)の撹拌された溶液に対し、DCM(10mL)中、PPh3(530mg、2.02mmol、CAS RN 603−35−0)の溶液を0℃で滴下した。次いで反応混合物を25℃に温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その結果得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20〜30%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製し、標題生成物(370mg、44%)を黄色の固体として得た。MS(EI):m/z=453.0[M+H]+。
DMF(15mL)中、tert−ブチル 2−{1’−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}プロパ−2−エノアート(370mg、0.82mmol)の撹拌された溶液に対し、モルホリン(0.14mL、1.64mmol、CAS RN 868689−63−8)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(50〜60%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製して標題生成物(320mg、72%)を黄色の液体として得た。MS(EI):m/z=540.2[M+H]+。
乾燥DCM(20mL)中、tert−ブチル 2−{1’−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−3−(モルホリン−4−イル)プロパノエイト(320mg、0.59mmol)の溶液に対し、0℃のTFA(4mL、CAS RN 407−25−0)をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TFA及びDCMをエバポレートして標題生成物(250mg、87%)を褐色の液体として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。MS(EI):m/z=584.0[M+H]+。
2−{1’−[(1H−インダゾール−5−イル)カルボニル]−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}酢酸
DCM(30mL)中、tert−ブチル 2−{1’−[(1H−インダゾール−5−イル)カルボニル]−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}アセテート(690mg、1.45mmol、中間体INT1d)の溶液に対し、TFA(4mL、CAS RN 76−05−1)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残った固体をエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて標題生成物(590mg、97%)を褐色の粘性液体として得た。MS(EI):m/z=419.2[M+H]+。
2−(4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)酢酸
ジオキサン(2mL)及び水(2mL)中、エチル 2−(4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)アセテート(240mg、514μmol、中間体INT2d)の溶液に対し、水酸化リチウム一水和物(27mg、643μmol)を加え、透明な黄色の溶液をRTで2.75時間撹拌した。ジオキサンをエバポレーションによって除去し、残った水溶液を水(2mL)で希釈した後、1MのHClを含む水(643μL、643μmol)を滴下した。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して標題生成物を無色の固体として得た(0.146g;64.7%)。MS(ESI):m/z=439.12[M+H]+。
a)4−ブロモ−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
10%のNaOH水溶液(300mL)を25℃の4−ブロモ−7−フルオロ−3−ヒドラゾノ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(3.3g、12.79mmol)に加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、次いで塩酸を用いてpH2に酸性化した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出し、混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空化でエバポレートした。その結果得られた粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25〜31%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製し、所望の化合物を明褐色の固体(1.9g、65%)として得た。MS(ESI):m/z=228.2[M−H]−。
酢酸(150mL、CAS RN 64−19−7)中、4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオン(4g,16.39mmol)の撹拌された溶液に対し、ヒドラジン水和物(15.93mL、327.87mmol、CAS RN 10217−52−4)を50℃で加え、反応混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷上に注いだ。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空化で乾燥させて標題化合物を明黄色の固体として得た(3.3g、78%)。MS(ESI):m/z=257.8[M+H]+。
濃縮H2SO4(51mL)の撹拌された溶液に対し、N−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−[ヒドロキシイミノ]−アセトアミド(12.6g、48.27mmol)を60℃で少しずつ加え、反応混合物を85℃で20分間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、氷上に注ぎ、その結果得られた固体を濾別した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(35〜45%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製し、所望の生成物を黄色の固体(5.1g、45%)として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ 7.20−7.24(1H,m)、7.44−7.49(1H,m)、11.68(1H,s)。
水(40mL)中、抱水クローラル(6.28g、37.97mmol、CAS RN 302−17−0)の撹拌された溶液に対し、Na2SO4(43.73g、473.68mmol、CAS RN 7757−82−6)を25℃で加え、反応混合物を35℃に加熱した。次いで5−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン(6.5g、34.21mmol、CAS RN 2924−09−6)、水(40mL)及び濃縮HCl(6.5mL)の温めた混合物、続いて水(20mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(8.08g、116.32mmol、CAS RN 5470−11−1)を35℃の反応混合物に加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物を、濾過し、乾燥させ、トルエンと共沸し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た(7.6g、85%)。MS(ESI):m/z=263.1[M−H]−。
1’−ベンジル−4−エテニル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン
トルエン(20mL)中、1’−ベンジル−4−ブロモ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン(800mg、2.15mmol、中間体INT3c)の溶液に対し、LiCl(274mg、6.46mmol、CAS RN 7447−41−8)及びトリブチル(ビニル)スズ(1.26mL、4.3mmol、CAS RN 7486−35−3)を加えた。次いでこれを窒素で20分間25℃でパージした。この混合物に対し、Pd(PPh3)4(249mg、0.22mmol、CAS RN 14221−01−3)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。25℃に冷却した後、混合物をセライト床を通して濾過し、残留物をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートした。その結果得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(70〜100%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製して所望の生成物(417mg、61%)を褐色の固体として得た。MS(EI)m/z=518.8[M+H]+。
1’−ベンジル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル
DMF(8mL)中、1’−ベンジル−4−ブロモ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン(900mg、2.42mmol、中間体INT3c)の撹拌された溶液に対し、Zn(CN)2(569mg、4.84mmol、CAS RN 557−21−1)、dppf(268mg、0.48mmol、CAS RN 12150−46−8)及び亜鉛粉末(39mg、0.61mmol、CAS RN 7440−66−6)を加え、混合物をアルゴンで15分間パージした。次いでPd2(dba)3(443mg、0.48mmol、CAS RN 12364−51−3)を加え、反応混合物を再びアルゴンで10分間パージした。反応混合物を100℃に加熱し、この温度で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、セライト床を通して濾過し、次いでEtOAc(2×30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50〜70%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製して、標題生成物(416mg、52%)を黄色の固体として得た。MS(EI):m/z=318.3[M+H]+。
1’−ベンジル−4−シクロプロピル−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン
トルエン(17mL)及び水(1mL)中、1’−ベンジル−4−ブロモ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン(790mg、2.13mmol、中間体INT3c)の溶液に対し、シクロプロピルボロン酸(475mg、5.53mmol、CAS RN 411235−57−9)、K3PO4(1.49g、7.02mmol、CAS RN 7778−53−2)を加え、この溶液をアルゴンで20分間パージした。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(101mg、0.36mmol、CAS RN 2622−14−2)及びPd(OAc)2(38mg、0.17mmol、CAS RN 3375−31−3)を加え、反応混合物をさらに10分間再び脱気した。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次いで25℃に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、水(30mL)及びブライン(20mL)で水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(10〜25%のEtOAc/n−ヘキサン)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を褐色の固体として得た(603mg、85%)。MS(EI):m/z=333.0[M+H]+。
メチル 1’−ベンジル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート
MeOH(21.4mL)及びEtOAc(10.7mL)中、1’−ベンジル−4−ブロモ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン(1.4g、3.77mmol、INT3c)の溶液に対し、TEA(788μL、5.66mmol)を加えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン 塩化パラジウム(II)(140mg、170μmol、CAS RN 95464−05−4)を、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、オートクレーブ内において、一酸化炭素(106mg、3.77mmol、CAS RN 630−08−0)雰囲気下で20バールで110℃で20時間加熱した。RTに冷却した後、反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、DCM:MeOHの勾配(100:0から90:10)で溶出するMPLC系を用いた40gのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た(762mg、57.7%)。MS(EI):m/z=351.2[M+H]+.
2−{1’−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
DMF(10mL)中、2−{1’−ベンジル−4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(400mg、0.80mmol、中間体INT12b)の溶液に対し、BBr3(3mL、DCM中1Mの溶液、CAS RN 10294−33−4)を加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。DCM(20mL)を、飽和NH4HCO3溶液でクエンチした反応混合物に加え、層を分離した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートして標題生成物を黄色の固体(280mg、72%)として得た。MS(ESI):m/z=448.4[M+H]+.
2−{1’−ベンジル−4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
ACN(30mL)中、2−{1’−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(150mg、0.34mmol、中間体INT5g)の溶液に対し、Cs2CO3(218mg、0.67mmol、CAS RN 534−17−8)を加え、混合物を25℃で5分間撹拌した。ヨードエタン(0.5mL、ACN中1M、CAS RN 75−03−6)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その結果得られた粗生成物を、シリカゲル(40〜50%のEtOAc/n−ヘキサン)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を褐色の固体として得た(135mg、84%)。MS(ESI):m/z=476.0[M+H]+。
1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
DCM(14mL)中、1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸(1.4g、5.645mmol)の撹拌された溶液に対し、ジオキサン溶液(14mL)中4MのHclを加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応の完了後、これをエバポレートして乾燥させ、ペンタンで粉砕して標題化合物をオフホワイトの固体として得た(920mg、99%)。MS(ESI):m/z=163.0[M−H]−
DCM(50mL)中、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(2g、14.706mmol、CAS RN 20090−69−1)の撹拌された溶液に対し、無水酢酸(2.96mL、29.412mmol)と、続いてトリエチルアミン(6.15mL、44.118mmol)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物をエバポレーした。粗生成物を、シリカゲル(23〜26%のEtOAc/n−ヘキサン)上でのクロマトグラフィーにより精製し、化合物をオフホワイトの固体(2.49g、91%)として得た。MS(ESI):m/z=186.1[M+H]+。
シールド管内の、クロロホルム(50mL)中、N−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)アセトアミド(2.5g、13.51mmol)の撹拌された溶液に対し、酢酸カリウム(955mg、9.73mmol)、無水酢酸(4.59mL、48.65mmol)及び亜硝酸イソアミル(4.57mL、34.054mmol)を25℃で加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応の完了後、反応物をH2Oでクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10〜15%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(2.1g、82%)として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
THF(15mL)中、1−(5−クロロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−1−イル)−エタノン(1.5g、7.65mmol)の撹拌された溶液に対し、8%の水性HCl(14.46mL)を50℃で加え、反応混合物をを30分間還流した。反応の完了後、25℃に冷却し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物をオフホワイトの固体(1.1g、93%)として得た。MS(ESI):m/z=153.0[M−H]−。
THF(20mL)中、5−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(2.5g、16.234mmol)の撹拌された溶液に対し、ジヒドロピラン(2.22mL、24.351mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(28mg、0.162mmol)を0℃で加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応の完了後、DCM(2×100mL)で抽出し、混合有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、その結果得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜12%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製して所望の化合物を明黄色の液体(2.6g、67%)として得た。この生成物を、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
DMF(40mL)及びMeOH(40mL)中、5−クロロ−1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(2.6g、10.924mmol)の撹拌された溶液に対し、TEA(6.06mL、43.697mmol)を加え、その結果得られた溶液を窒素で15分間パージした。次いでPd(OAc)2(49mg、0.218mmol)及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(180mg、0.437mmol、CAS RN 6737−42−4)を加え、その結果得られた反応混合物を、オートクレーブ内において70℃で16時間一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、その結果得られた濾液をエバポレートした。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(26〜30%のEtOAc/n−ヘキサン)により精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(2g、70%)として得た。MS(ESI):m/z=263.1[M+H]+。
THF(9mL)、H2O(3mL)及びMeOH(3mL)中、メチル 1−(オキサン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート(1g、3.817mmol)の撹拌された溶液に対し、LiOH.H2O(480mg、11.45mmol)を加え、反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応の完了後、混合物をエバポレートして乾燥させた。残留物を、水で希釈し、1NのHCl水溶液で中和し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合有機層を、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートして、標題化合物をオフホワイトの固体(900mg、100%)として得た。MS(ESI):m/z=249.1[M+H]+。
3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン塩酸塩
0℃のDCM(5mL)中、tert−ブチル 3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(210mg、0.775mmol)の撹拌された溶液に対し、ジオキサン(2mL、CAS RN 38078−09−0)中4MのHClを加え、溶液を25℃で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒をエバポレートして、HCl塩としての所望の化合物を褐色の粘性液体(130mg、98%)として獲得し、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
0℃のDCM(5mL)中、tert−ブチル 3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.743mmol、MFCD11848057)の撹拌された溶液に対し、N,N−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.15mL、1.115mmol、CAS RN 38078−09−0)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。有機層を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、15〜20%のEtOAc/n−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を明黄色の液体(198mg、98%)として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
(3R,4S)−4−フルオロ−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸
DCM(0.3mL)中、(3R,4S)−tert−ブチル 3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(40.6mg、175μmol)の溶液に対し、TFA(199mg、135μL、1.75mmol)を加え、混合物をRTで2.5時間撹拌した。反応混合物を、完全にエバポレートして化合物をそのTFA塩として獲得し、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
ギ酸(3.83g、3.19mL、83.2mmol)及びホルムアルデヒドの37%水溶液(3.38g、3.1mL、41.6mmol)中、(3R,4R)−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.6g、2.77mmol、CAS RN 859212−58−1)の溶液に対し、THF(2.77mL、2.77mmol)中、ヒドリドシアノホウ酸ナトリウム1Mの溶液を滴下した。反応混合物をRTで2.5時間撹拌し、次いでNaOHの1M溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水性層をDCMで二度抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。化合物を、DCM:MeOHの勾配(100:0から90:10)で溶出するMPLC系を用いた4gのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイル(0.448g;70.1%)を得た。MS(ESI):m/z=213.2[M+H]+.
−78℃のDCM(6mL)中、(3R,4S)−tert−ブチル 3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.3mmol)の溶液に対し、N,N−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(315mg、258μL、1.95mmol)を加え、溶液をこの温度で2.75時間撹拌した。冷却槽を取り除き、溶液をRTで26時間撹拌させた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びDCMに注ぎ、層を分離した。水性層をDCMで二度抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、褐色の固体(0.140g;46.3%)を得た。MS(ESI):m/z=232.16[M+H]+。
2−{1’−[(1H−インダゾール−5−イル)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
DMF(25mL)中、2−{2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(120mg、0.37mmol、中間体INT1a)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(60mg、0.37mmol、CAS RN 61700−61−6)の溶液に対し、HBTU(210mg、0.55mmol、CAS RN 94790−37−1)及びDIPEA(0.24mL、1.47mmol、CAS RN 7087−68−5)を加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。DMFをエバポレートした。残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、水(30mL)で洗浄した。混合有機部分を、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートした。その結果得られた粗物質を、分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製し、標題生成物(40mg、22%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/z=486.3[M+H]+.
2−[4−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
無水DCM(10mL)中、2−{4−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(229mg、0.64mmol、中間体INT4a)及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(104mg、0.64mmol、CAS RN 952182−02−4)の溶液に対し、PyBOP(497mg、0.96mmol、CAS RN 128625−52−5)及びDIPEA(0.21mL、1.28mmol、CAS RN 7087−68−5)を、N2雰囲気下において25℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた粗生成物を、シリカゲル(50〜80%のEtOAc/n−ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物(43mg、13%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/z=503.2[M−H]−。
2−[5−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
無水DMF(10mL)中、2−{5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アセトアミド(121mg、0.29mmol、中間体INT6a)及び1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(47mg、0.28mmol、CAS RN 952182−02−4)の溶液に対し、HOBt(58mg、0.43mmol、CAS RN 2592−95−2)、EDC(81mg、0.42mmol、CAS RN 25952−53−8)及びDIPEA(83mg、0.432mmol、CAS RN 7087−68−5)を、N2雰囲気において25℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、EtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物を、分取HPLC(NH4OAc/ACN)により精製し、標題生成物(28mg、17%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/z=567.0[M+H]+。
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトアミド
無水THF(15mL)中、2−{1’−[(1H−インダゾール−5−イル)カルボニル]−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ−[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}酢酸(200mg、0.48mmol、中間体INT1e)及び1−トリフルオロメチル−シクロプロピルアミン塩酸塩(154mg、0.96mmol、CAS RN 112738−68−8)の溶液に対し、T3P(0.6mL、0.96mmol、EtOAc中50%溶液、CAS RN 68957−94−8)及びDIPEA(0.24mL、1.4 3mmol、CAS RN 7087−68−5)を、N2雰囲気下において25℃で加えた。混合物を50℃で16時間撹拌した。これをEtOAc(40mL)で希釈し、水(40mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗物質を分取HPLCにより精製し、標題生成物(29mg、12%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/z=526.3[M+H]+。
2−[1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−5’−メトキシ−2’−オキソスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
MeOH(1mL)及びEtOAc(0.5mL)中、2−(1−ベンジル−5’−メトキシ−2’−オキソスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−1’(2’H)−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(48mg、104μmol、中間体INT1b)の溶液に対し、炭素上パラジウム10%(11mg、10.4μmol)を加え、懸濁液を水素雰囲気下において1.7バールで5.5時間水素化した。得られた混合物をミクロフィルターで濾過し、濾液をエバポレートした。中間体をDMF(0.5mL)に溶解し、1H−インダゾール−5−カルボン酸(16.8mg、104μmol、CAS RN 61700−61−6)、HBTU(39.4mg、104μmol、CAS RN 94790−37−1)及びNEt3(43.4μL、311μmol)を加えた。透明な溶液を、RTで20時間撹拌した。生成物を、ACN:水(0.1%のNEt3を含有)の勾配(20:80から98:2)を用いる分取HPLC(Gemini NXカラム)で精製し、標題生成物を無色の固体(0.016g;29.8%)として得た。MS(ESI):m/z=517.18[M+H]+。
メチル 2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート
メチル 2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート(43mg、79μmol、中間体INT9a)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(20.4mg、125μmol、CAS RN 952182−02−4)、HATU(47.6mg、125μmol、CAS RN 148893−10−1)を、DCM(750μL)に懸濁し、TEA(359μmol)を加えた。懸濁液は、DMF(100μL)を加えた後黄色の溶液となった。反応混合物をRTで72時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した。濾液を分取HPLCにより精製し、明黄色の固体(43mg、63.1%)を得た。MS(ESI):m/z=545.2[M+H]+。
(S)−メチル 4,4−ジフルオロ−1−(2−(4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキシレート
2−(4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)酢酸(30mg、71.5μmol、中間体INT5e)をDCM(1.2mL)に懸濁した。塩化オキサリル(13.6mg、9.39μl、107μmol、CAS RN 79−37−8)を加え、続いてDMF(5.66mg、6μL、77.5μmol)を加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、DCM(2mL)中、(S)−メチル 4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキシレート塩酸塩(23mg、114μmol、CAS RN 126111−14−6)及びTEA(34.7mg、47.7μL、343μmol)の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を、RTで一晩アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、白色の固体(1.7mg、4.2%)を得た。MS(ESI):m/z=567.3[M+H]+。
2−[4−(ヒドロキシメチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソ−スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
メチル 1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート(22.1mg、40.7μmol、実施例15)をTHF(3mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。LiAlH4(3.86mg、102μmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。水(200μL)と、それに続いて4MのNaOH溶液(200μL)とを加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで濾過し、THFで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗固形物を分取HPLCにより精製し、白色の固体(1.4mg、6.7%)を得た。MS(ESI):m/z=516.2[M+H]+。
(−)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン
及び
(+)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン
ラセミ 4−クロロ−5−フルオロ−1−(2−オキソ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン(20mg、33.7μmol、実施例99)を、EtOH(0.5%のNH4OAcを含有する):n−ヘプタン(40:60)のアイソクラチックな混合物を用いた分取キラルHPLC(Chiralpak−AD column)により分離した。
4−クロロ−5−フルオロ−1−(2−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)酢酸(40mg、87.4μmol、INT12e)を、DMF(1mL)に溶解した。HOBT(20.1mg、131μmol)及びEDC(25.1mg、131μmol)を加え、反応溶液をさらに10分間撹拌した。(3aR,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(19.4mg、175μmol、CAS RN 1037834−39−1)と、それに続いてTEA(35.4mg、48.7μL、349μmol)とを加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、分取HPLCにより精製して明褐色の固体(25mg、51.9%)を得た。MS(ESI):m/z=551.2[M+H]+。
メチル 5−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボキシレート
DCM(15mL)中、メチル 5−[(4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]メチル}−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1−(オキサン−2−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシレート(600mg、0.884mmol)の撹拌された溶液に対し、TFA(6mL、CAS RN 76−05−1)を加え、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物を、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物をオフホワイトの固体(450mg、85%)として得た。MS(EI):m/z=595.9[M+H]+。
無水THF(20mL)中、メチル 3−ヨード−1H−インダゾール−5−カルボキシレート(2g、6.623mmol、CAS RN 885271−25−0)の溶液に対し、ジヒドロピラン(0.91mL、9.934mmol、CAS RN 110−87−2)及び4−メチルベンゼンスルホン酸を加えた。H2O(13mL、0.066mmol、CAS RN 6192−52−5)を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜25%のEtOAc/n−ヘキサン)で精製し、所望の化合物をオフホワイトの固体(2.2g、86%)として得た。MS(EI):m/z=386.9[M+H]+。
THF(30mL)、MeOH(10mL)及び水(10mL)の混合物中、メチル 3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキシレート(2.2g、5.699mmol)の撹拌された溶液に対し、LiOH.H2O(717mg、17.098mmol)を25℃で加え、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、残った水性層を1Nの水性HClを用いてpH2に酸性化し、その結果得られた固体を、濾過し、EtOAc(2×10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体(2.0g、95%)として得た。MS(EI):m/z=371.0[M−H]−。
DMF(4mL)中、2−{4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(2g、5.089mmol、INT17a)及び3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2g、5.344mmol)の溶液に対し、EDC.HCl(1.1g、5.598mmol、CAS RN 7087−68−5)、HOBt(722mg、5.344mmol、CAS RN 7087−68−5)及びDIPEA(2.7mL、15.267mmol、CAS RN 7087−68−5)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。DMFをエバポレートし、残留物をEtOAc(150mL)に溶解して水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その結果得られた粗生成物を、3〜4%のMeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物(3.6g、95%)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/z=747.8[M+H]+。
DMF(15mL)及びMeOH(15mL)中、2−(4−クロロ−5−フルオロ−1’−{[3−ヨード−1−(オキサン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド(1.5g、2.01mmol)の撹拌された溶液に対し、TEA(1.12mL、8.032mmol)を加え、反応混合物を窒素で15分間パージした。次いでPd(OAc)2(9mg、0.04mmol、CAS RN 3375−31−3)及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(33mg、0.08mmol、CAS RN 6737−42−4)を加え、反応混合物を80℃で16時間CO雰囲気(80 psi)下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCM(50mL)中10%のMeOHで洗浄し、濾液をエバポレートした。その結果得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜3%のMeOH/DCM)に注ぎ、所望の化合物を褐色の粘性固体(910mg、67%)として得た。MS(EI):m/z=679.9[M+H]+.
5−[(4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]メチル}−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
THF(3mL)、MeOH(1mL)及び水(1mL)中、メチル 5−[(4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)−カルバモイル]メチル}−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボキシレート(600mg、1.008mmol、実施例161)の撹拌された溶液に対し、LiOH.H2O(43mg、1.008mmol)を25℃で加え、反応混合物を25℃で48時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、残りの水層を、1Nの水性HClを用いてpH2に酸性化し、その結果得られた固体を焼結ガラスを通して濾過した。固体を、EtOAc(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体(440mg、75%)として得た。MS(EI):m/z=581.8[M+H]+.
DDR1のIn vitro結合アッセイ
本発明の化合物のDDR1タンパク質に対する効果を評価するために、in vitro結合競合アッセイを実施した。
このアッセイは、キナーゼ活性部位を含むDDR1タンパク質の細胞内ドメインに基づいている。組み換えタンパク質は、Eu標識した抗GST抗体によって認識されうるGSTタグをさらに担持している。FRETドナーアクセプター対を形成できるように、活性部位に結合するトレーサー化合物を色素で標識する。ユーロピウム錯体によって吸収される励起エネルギー(350nmのフラッシュライト又はパルスレーザ)は、適切な蛍光色素が近くにある場合そこに転移される。トレーサー分子と競合的に結合する化合物は、結合したトレーサー分子を置換し、FRETシグナルを用量依存的に減少させる。長時間のEu励起状態により、内部蛍光の寄与の大部分が既に減衰している状態で、ドナー及びアクセプターの発光を時間ゲートモードで測定することができる。これにより、高い感受性、優れた再現性及び高いデータ品質がもたらされる。このような感度の高い検出方法により、20nM未満のタンパク質濃度が可能である。
Claims (42)
- 式(I)
[式中、
WはCHR2又はNであり;
XはCHR3又はNであり;
YはCHR4又はNであり;
ZはCHR5又はNであり;
但しW、X、Y及びZのうちNであるのは二つ以下であり,
Lは−(CHR7)m−(CHR8)n−(CO)q−であり;
R1は、-NR9R10、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のR1’で置換されていてもよく;
各R1’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−OR11、−C(O)−OR11、及び−C(O)−NHR11から選択されるか;
又は、R1がC3−7シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである場合、二つのR1’が一緒に−(CR12R13)s−又は−(CR12R13)t−O−(CR14R15)u−を形成しており;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−7アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−C(O)−C1−7アルコキシ又は−C(O)−アミノであり;
R6は、N、O又はSから選択される2から5のヘテロ原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、R6は一又は複数のR6’で置換されていてもよく;
各R6’は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)OCH3及び−C(O)NH2から選択され;
R7は、水素、C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、−(CH2)r−フェニル、−(CH2)r−ヘテロアリール、−(CH2)x−NR16R17であるか、又はR7はR10と共にC1−7アルキレンを形成しており;
R8は、水素、C1−7アルキル、又はハロ−C1−7アルキルであり;
R9は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、アリール、C5−6シクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、又は−CH2−CH2−NR18R19であり、C1−7アルキルは一又は複数のR9’で置換されていてもよく、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5−6シクロアルキルに縮環したアリール、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールは一又は複数のR9”で置換されていてもよく;
各R9’は、独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ハロ−C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールから選択され;
各R9”は、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、−CH2−C(O)−NHC1−7アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びC1−7アルキル−ヘテロアリールから選択され;
R10は、水素、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル,ハロ−C1−7アルキルであるか、又はR10はR7と共にC1−7アルキレンを形成しており;
R11は、水素、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、又はC原子を介して結合したヘテロシクロアルキルであり;
R12、R13、R14及びR15は、各々が独立して、水素、ハロゲン及びC1−7アルキルから選択され;
R16及びR17は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR16及びR17は、それらが結合する窒素と一緒に、R21により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R18及びR19は、独立して、水素及びC1−7アルキルから選択されるか、又はR18及びR19は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し;
R21は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキルであり;
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
qは0又は1であり;
rは0、1又は2であり;
sは2、3又は4であり;
tは1又は2であり;
uは1又は2であり;
vは0又は1であり;
wは0又は1であり;
xは、1又は2である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって;
但し、m=n=q=0である場合、R1は窒素環原子を介して結合したヘテロシクロアルキル又は−NR9R10ではなく;
R1が窒素環原子を介してLに結合したヘテロシクロアルキルであるか、又はR1が−NR9R10である場合、q=0であればm+n≧2であり;
1’−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−1−(3−キノリル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン及びその塩は除かれる、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 本発明の特定の一実施態様ではWがCR2である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 本発明の特定の一実施態様ではXがCR3である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- 本発明の特定の一実施態様ではYがCR4である、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- ZがCR5である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Lが、−CH2−、−CH2−C(O)−、−CH(CH2−モルホリニル)−C(O)−、−CH(R7)−C(O)−又は−CH2−CH2−C(O)−であり;R7がR10と共にエチレンを形成している、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、−NR9R10、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮環したヘテロアリールであり、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は一又は複数のR1’で置換されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、−NR9R10、フェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、5−アザスピロ[2.5]オクタニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタニル、ジヒドロインドリル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、又はテトラヒドロピロロ[3,2−c]ピリジニルであり、−NR9R10以外の各々は、一つ、二つ、三つ又は四つのR1’で置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 各R1’が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7アルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルコキシ−C1−7アルキル、オキソ、アミノ及び−C(O)−OR11から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 各R1’が、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、−CH2F、−CF3、−CH2−CF3、シクロプロピル、モルホリニル−CH2−、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシ−メチル、オキソ、ジメチルアミノ及び−C(O)−OCH3から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R2が、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル、ハロ−C1−7アルキル、ヒドロキシ−C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、及び−C(O)−C1−7アルコキシである、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、−CF3、−CH2OH、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及び−C(O)−OCH3である、請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、又はC1−7アルコキシである、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメトキシである、請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4が、水素又はハロゲンである、請求項1から14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R5が、水素又はハロゲンである、請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R6が、2、3又は4の窒素原子を含む二環式ヘテロアリールであり、R6は一又は複数のR6’で置換されていてもよい、請求項1から16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R6が、インダゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、又は1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R6’が、−NH2、−C(O)NH2、−C(O)OH、又は−C(O)OCH3である、請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R7が、水素、−CH2−モルホリニルであるか、又はR10と共にC1−7アルキレンを形成している、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R8が水素である、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R9が、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール又はC5−6シクロアルキルに縮環したアリールであり、C1−7アルキルは、一つ、二つ、又は三つのR9’で置換されていてもよく、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びC5−6シクロアルキルに縮環したアリールは、一つ又は二つのR9”で置換されていてもよい、請求項1から21のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R9が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキセタニル−メチル、オキサゾリル、ジヒドロインデニル又はテトラヒドロナフタレニルであり、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルは、一つ、二つ、又は三つのR9’で置換されていてもよく、シクロプロピル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキサゾリル、ジヒドロインデニル及びテトラヒドロナフタレニルは、一つ又は二つのR9”で置換されていてもよい、請求項1から22のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 各R9’が、独立して、ハロゲン、シアノ、オキセタニル又はヒドロキシから選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 各R9”が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1−7アルキル及びハロ−C1−7アルキルから選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R10が、水素、C1−7アルキルであるか、又はR7と共にC1−7アルキレンを形成している、請求項1から25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R11がC1−7−アルキルである、請求項1から26のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R16とR17が、それらが結合する窒素と一緒にモルホリニルを形成する、請求項1から27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- mが1である、請求項1から28のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- nが0又は1である、請求項1から29のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- qが0又は1である、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−5’−メトキシ−2’−オキソスピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[5−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−メトキシ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
メチル 2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート;
2−[4−エチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジフルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
メチル 1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボキシレート;
(S)−4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−シアノ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[6−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−7−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
(rac、cis)−1−[2−[2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
N−tert−ブチル−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチルアセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[(2R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4,5−ジクロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
1−[2−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3−フルオロ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−メチル 4,4−ジフルオロ−1−(2−(4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
(S)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(3−メチルオキセタン−3−イル)アセトアミド;
1−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチルスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−(4−メチル−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
(S)−4−メチル−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;
N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセトアミド;
1−[2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセチル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−シクロプロピル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−オキソエチル)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(S)−4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)モルホリノ)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−オキソエチル)−4−ブロモ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−1−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−(2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−5’−メトキシ−1’−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’−オン;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
2−[4−ブロモ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−ブロモ−1−(2−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−オキソエチル)−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−(2−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)−2−オキソエチル)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−(4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−(2−(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド;
2−(4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−[4−エトキシ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−[(2R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]アセトアミド;
3−[1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4−メチル−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
2−[4−ヒドロキシ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
5’−クロロ−1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1’−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−2−オキソ−エチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(1−ピペリジル)エチル]スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1’−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(−)−4−クロロ−1−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−4−クロロ−1−[2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−イル]−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(2−メチルチオモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−2−オキソエチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−1,3,6,7,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−4,5−ジクロロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−4,5−ジクロロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)−1−[2−[3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル]−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−1−[2−[3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]ピロール−1−イル]−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(+)又は(−)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)又は(+)−4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)モルホリン−4−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4’−ブロモ−1−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2’−オキソスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−(オキセタン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(シアノメチル)−N−メチルアセトアミド;
2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−メチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アセトアミド;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(1,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(2S)−1−[2−[4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−3−モルホリン−4−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
4−クロロ−1−[2−(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エチル]−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[(3aR,6aS)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[(3aR,6aS)−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル]−2−オキソエチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−(3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−1−[2−(7,7−ジフルオロ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[1−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボニル)−4’−ブロモ−2’−オキソスピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4’−ブロモ−2’−オキソ−1−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[アゼチジン−3,3’−インドール]−1’−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4−クロロ−1−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
5−[4−クロロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
1−[2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル;
1−[2−(3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(1−シアノシクロプロピル)アセトアミド;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1−[2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−オキソ−2−[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)−2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−3−モルホリン−4−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)−2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−3−モルホリン−4−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド;
(+)又は(−)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−[3−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル]−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
(−)又は(+)−4−ブロモ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−[3−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル]−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−1−[2−[(3R,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−5−フルオロ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
2−[4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1−イル]−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
4−ブロモ−1−[2−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−クロロ−5−フルオロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−1−[2−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−2−オキソエチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−[(3R,4S)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
4−ブロモ−1−[2−[(2S)−4,4−ジフルオロ−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2−オン;
メチル 5−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボキシレート;
5−[4−クロロ−5−フルオロ−2−オキソ−1−[2−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エチル]スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
2−[4−クロロ−2−オキソ−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(+)又は(−)−2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
(−)又は(+)−2−[4−クロロ−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−オキソスピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−1−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド;
4,5−ジクロロ−1−(2−オキソ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1’−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
からなる群より選択される、請求項1から31のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩。 - 請求項34に記載の方法により得られる、請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防における使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防のための方法。
- 腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 腎臓状態、肝臓状態、炎症状態、血管状態、心血管状態、線維性疾患、がん並びに急性及び慢性臓器移植片拒絶反応の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、請求項1から32のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 上に記載された発明。
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VACHAL, PETR ET AL.: "1,3,8-Triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones as Efficacious Pan-Inhibitors of Hypoxia-Inducible Factor Pr", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55 (7), JPN6021005402, 2012, pages 2945 - 2959, ISSN: 0004447598 * |
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